ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine sacubitril 24,3 mg şi valsartan 25,7 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine sacubitril 48,6 mg şi valsartan 51,4 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine sacubitril 97,2 mg şi valsartan 102,8 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate Comprimat filmat, biconvex, de formă ovală, cu margini teşite, de culoare alb-violetă, fără linie mediană, marcat cu „NVR” pe o față şi „LZ” pe cealaltă față. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate Comprimat filmat, biconvex, de formă ovală, cu margini teşite, de culoare galben pal, fără linie mediană, marcat cu „NVR” pe o față şi „L1” pe cealaltă față. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate Comprimat filmat, biconvex, de formă ovală, cu margini teşite, de culoare roz pal, fără linie mediană, marcat cu „NVR” pe o față şi „L11” pe cealaltă față. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 15,1 mm x 6,0 mm. 2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Insuficiență cardiacă la adulți Entresto este indicat la pacienții adulți în tratamentul insuficienței cardiace simptomatice cronice, cu fracție de ejecție redusă (vezi pct. 5.1). Insuficiență cardiacă la copii și adolescenți Entresto este indicat la copii și adolescenți cu vârsta de peste 1 an pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice simptomatice, cu disfuncție sistolică ventriculară stângă (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Considerații generale Entresto nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau cu un blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA). Din cauza riscului posibil de apariţie a angioedemului la administrarea concomitentă cu un inhibitor ECA, administrarea Entresto trebuie începută după trecerea a minimum 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu inhibitorul ECA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5). Valsartanul din Entresto are o biodisponibilitate mai mare decât valsartanul din alte medicamente de pe piață (vezi pct. 5.2). Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să utilizeze doza următoare, la momentul stabilit. Insuficiență cardiacă la adulți Doza iniţială recomandată de Entresto este de un comprimat de 49 mg/51 mg de două ori pe zi, cu excepția situațiilor prezentate mai jos. Doza trebuie dublată la 2-4 săptămâni, până se ajunge la doza țintă de un comprimat de 97 mg/103 mg de două ori pe zi, în funcție de tolerabilitatea pacientului (vezi pct. 5.1). Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică [TAS] ≤95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau oprirea administrării Entresto (vezi pct. 4.4). În studiul PARADIGM-HF, Entresto a fost administrat în asociere cu alte tratamente pentru insuficiența cardiacă, în locul unui inhibitor ECA sau al altui BRA (vezi pct. 5.1). Există experiență limitată la pacieții cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau un BRA sau care utilizează doze mici din aceste medicamente. Prin urmare, la acești pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 24 mg/26 mg de două ori pe zi și ajustarea treptată a dozei (dublarea la interval de 3-4 săptămâni) (vezi „TITRATION” de la pct. 5.1). Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu valori plasmatice ale potasiului de >5,4 mmol/l sau cu TAS <100 mmHg (vezi pct. 4.4). Trebuie avută în vedere o doză inițială de 24 mg/26 mg de două ori pe zi la pacienții cu TAS ≥100 - 110 mmHg. Insuficiență cardiacă la copii și adolescenți Tabelul 1 prezintă doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți. Doza recomandată trebuie administrată oral, de două ori pe zi. Doza trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni, în funcție de tolerabilitatea pacientului. 3 Entresto comprimate filmate nu este adecvat pentru copiii cu greutate corporală sub 40 kg. Entresto granule este disponibil pentru acești pacienți. Tabelul 1 Recomandarea de titrare a dozei Greutatea corporală a pacientului A se administra de două ori pe zi Jumătate din doza inițială* Doza inițială Doză intermediară Doza-țintă 3,1 mg/kg# 0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 0,8 mg/kg# 2,3 mg/kg# 24 mg/26 mg Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală sub 40 kg Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de minimum 40 kg și sub 50 kg Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de minimum 50 kg *Se recomandă jumătate din doza inițială pacienților cărora nu li s-a administrat tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li se administrează doze mici din aceste medicamente, pacienților care au insuficiență renală [rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] <60 ml/min/1,73 m2] și pacienților care au insuficiență hepatică moderată (vezi populațiile speciale). #0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg și 3,1 mg/kg se referă la cantitatea combinată a sacubitril și valsartan și se administrează sub formă de granule. 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 49 mg/51 mg 24 mg/26 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg La pacienții cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li se administrează doze mici din aceste medicamente, se recomandă jumătate din doza inițială. La pacienții copii și adolescenți cu o greutate cuprinsă între minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi (administrată sub formă de granule). După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută până la nivelul dozei inițiale standard conform cu titrarea recomandată a dozei din Tabelul 1 și ajustată la fiecare 3-4 săptămâni. De exemplu, un pacient copil, cu greutatea corporală de 25 kg, căruia nu i s-a administrat anterior un inhibitor ECA, trebuie să înceapă cu administrarea a jumătate din doza inițială standard, care corespunde la 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg), de două ori pe zi, administrată sub formă de granule. După rotunjirea la cel mai apropiat număr de capsule întregi, aceasta corespunde la 2 capsule a 6 mg/6 mg sacubitril/valsartan, de două ori pe zi. Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu o valoare serică a potasiului >5,3 mmol/l sau cu TAS în percentila <5 corespunzătoare pentru vârsta pacientului. În cazul în care pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (TAS percentila <5 corespunzătoare pentru vârsta pacientului, hipotensiune arterială simptomatică, hiperkaliemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor medicamentelor concomitente, reducerea temporară a dozei sau oprirea tratamentului cu Entresto (vezi pct. 4.4). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Doza trebuie să aibă în vedere funcția renală a pacientului vârstnic. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) 60-90 ml/min/1,73 m2). Trebuie avută în vedere administrarea a jumătate din doza inițială la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe 30-60 ml/min/1,73 m2). Deoarece există experiență clinică foarte limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 5.1), Entresto trebuie utilizat cu precauție și se recomandă administrarea a jumătate din doza inițială. La pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală de minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi (administrată sub formă de granule). După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută urmând titrarea recomandată a dozei la intervale de 2-4 săptămâni. 4 Nu există experiență la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu se recomandă utilizarea Entresto. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se administrează Entresto la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasele Child-Pugh A). Există experiență clinică limitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) sau cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST)/alanin aminotransferazei (ALT) mai mari decât dublul limitei superioare normale. Entresto trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți și doza recomandată este jumătate din doza inițială (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienții copii și adolescenți cu greutate corporală de minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi (administrată sub formă de granule). După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută urmând titrarea recomandată a dozei la intervale de 2-4 săptămâni. Entresto este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Entresto la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind administrarea. Mod de administrare Administrare orală. Entresto poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite cu un pahar cu apă. Nu se recomandă divizarea sau sfărâmarea comprimatelor. 4.3 Contraindicaţii • • • • • • • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Entresto nu trebuie administrat la mai puţin de 36 ore de la întreruperea tratamentului cu un inhibitor ECA. Antecedente cunoscute de angioedem legate de administrarea anterioară a tratamentului cu un inhibitor ECA sau un BRA (vezi pct. 4.4). Angioedem ereditar sau idiopatic (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și colestază (vezi pct. 4.2). Trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) • • Administrarea sacubitril/valsartan concomitent cu un inhibitor ECA este contraindicată din cauza riscului crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.3). Administrarea sacubitril/valsartan nu trebuie începută la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze a tratamentului cu un inhibitor ECA. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este oprit, tratamentul cu inhibitorul ECA nu trebuie început la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). Nu este recomandată administrarea sacubitril/valsartan concomitent cu inhibitori direcţi ai reninei, cum este aliskiren (vezi pct. 4.5). Administrarea sacubitril/valsartan concomitent cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 şi 4.5). 5 • Entresto conține valsartan. Prin urmare, nu trebuie administrat concomitent cu un alt medicament care conține BRA (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Hipotensiune arterială Tratamentul trebuie inițiat doar dacă TAS este ≥100 mmHg pentru pacienți adulți sau în percentila ≥5 corespunzătoare pentru vârsta pacientului la copii și adolescenți. Pacienții cu TAS sub aceste valori nu au fost studiați (vezi pct. 5.1). În timpul studiilor clinice (vezi pct. 4.8), au fost raportate cazuri de hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii adulți trataţi cu sacubitril/valsartan, mai ales la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă, pacienți cu boală renală și pacienți cu TAS scăzută (<112 mmHg). La începerea tratamentului sau în timpul creșterii dozei de sacubitril/valsartan, trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială. Dacă apare hipotensiune arterială, se recomandă scăderea temporară a dozei sau oprirea administrării sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.2). Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de diuretice, dozei de antihipertensive administrate concomitent şi tratamentul altor cauze ale hipotensiunii (de exemplu, hipovolemie). Este posibilă apariţia hipotensiunii arteriale dacă pacientul prezintă depleţie de volum, de exemplu, în urma tratamentului cu diuretice, restricţiei consumului de sare, diareei sau vărsăturilor. Depleţia de sodiu şi/sau volum trebuie corectată înainte de începerea tratamentului cu sacubitril/valsartan. Cu toate acestea, trebuie evaluată cu atenţie o astfel de acţiune de corecţie, luându-se în calcul riscul de supraîncărcare de volum. Insuficiență renală Evaluarea pacienților cu insuficiență cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcției renale. Pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată prezintă un risc mai ridicat de apariție a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2). Există experiență clinică foarte limitată la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG estimată <30 ml/min/1,73 m2), acești pacienți prezentând cel mai crescut risc de apariție a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2). Nu există experiență la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu se recomandă administrarea sacubitril/valsartan. Deteriorarea funcției renale Administrarea sacubitril/valsartan poate fi asociată cu afectarea funcţiei renale. Riscul poate crește în continuare din cauza deshidratării sau administrării concomitente de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (vezi pct. 4.5). Reducerea treptată a dozei trebuie avută în vedere la pacienţii care au dezvoltat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a funcţiei renale. Hiperpotasemie Tratamentul nu trebuie inițiat dacă concentrațiile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l la pacienții adulți și >5,3 mmol/l la pacienții copii și adolescenți. Administrarea sacubitril/valsartan poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a hiperpotasemiei, deși poate apărea și hipopotasemia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorilor potasiului plasmatic, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc, cum sunt insuficienţă renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, care au un regim alimentar cu conţinut ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagoniști de mineralocorticoizi (vezi pct. 4.2). Dacă pacienții prezintă hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, se recomandă ajustarea medicației administrate concomitent sau scăderea temporară sau oprirea administrării. Dacă valorile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului. 6 Angioedem A fost raportată apariţia angioedemului la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan. Dacă apare angioedemul, administrarea sacubitril/valsartan trebuie întreruptă imediat şi trebuie asigurate tratament şi monitorizare adecvate până la remiterea completă şi susţinută a semnelor şi simptomelor acestuia. Administrarea medicamentului nu trebuie reluată. În cazurile de angioedem confirmat, în care edemul a fost limitat la nivelul feţei şi buzelor, acesta a fost, în general, rezolvat, fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în atenuarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot cauza obstrucţia căilor respiratorii, trebuie administrat prompt tratament adecvat, de exemplu, soluţie cu adrenalină 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) şi/sau măsurile necesare pentru asigurarea unor căi aeriene libere. Nu au fost studiaţi pacienţi cu antecedente de angioedem. Deoarece aceştia pot prezenta un risc mai mare de apariţie a angioedemului, se recomandă precauţie dacă sacubitril/valsartan este utilizat la aceşti pacienţi. Sacubitril/valsartan este contraindicat la pacienţii cu antecedente de angioedem aferent unui tratament anterior cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cu angioedem ereditar sau idiopatic (vezi pct. 4.3). Pacienţii de rasă neagră prezintă susceptibilitate crescută în ceea ce priveşte apariţia angioedemului (vezi pct. 4.8). Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, inclusiv valsartan (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale, greață, vărsături și diaree. Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de sacubitril/valsartan și trebuie inițiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor. Pacienţi cu stenoza arterei renale Sacubitril/valsartan poate creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză bilaterală sau unilaterală a arterei renale. Trebuie procedat cu precauţie la pacienţii cu stenoza arterei renale şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale. Pacienți cu clasă funcțională New York Heart Association (NYHA) IV Trebuie procedat cu precauție la inițierea administrării sacubitril/valsartan la pacienții cu clasă funcțională NYHA IV din cauza experienței clinice limitate la această grupă de pacienți. Peptida natriuretică de tip B (BNP) BNP nu este un biomarker adecvat al insuficienței cardiace la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan deoarece este un substrat al neprilizinei (vezi pct. 5.1). Pacienți cu insuficiență hepatică Există experiență clinică limitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) sau cu valori AST/ALT mai mari decât dublul limitei superioare normale. La acești pacienți, expunerea poate fi crescută și siguranța nu este stabilită. Prin urmare, Entresto trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2). Sacubitril/valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3). 7 Tulburări psihice Evenimentele psihice, precum halucinațiile, paranoia și tulburările de somn, în contextul evenimentelor psihotice, au fost asociate cu administrarea sacubitril/valsartan. Dacă un pacient prezintă astfel de evenimente, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu sacubitril/valsartan. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per de doza 97 mg/103 mg, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni care duc la o contraindicaţie Inhibitori ECA Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu inhibitori ECA este contraindicată deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei (NEP) şi ECA poate creşte riscul apariţiei angioedemului. Sacubitril/valsartan nu trebuie administrat la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze din inhibitorul ECA. Tratamentul cu inhibitorul ECA nu trebuie început la mai puţin de 36 ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Aliskiren Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată asocierea sacubitril/valsartan cu inhibitori direcți ai reninei, cum este aliskiren (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu aliskiren poate fi asociată cu o frecvență mai ridicată a apariției reacțiilor adverse cum sunt hipotensiune arterială, hiperpotasemie și funcție renală redusă (inclusiv insuficiență renală acută) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Interacţiuni care duc la nerecomandarea utilizării concomitente Sacubitril/valsartan conține valsartan. Prin urmare, nu trebuie administrat concomitent cu un alt medicament care conține BRA (vezi pct. 4.4). Interacţiuni care necesită măsuri de precauție Substraturi OATP1B1 și OATP1B3, de exemplu, statine Datele in vitro indicată faptul că sacubitril inhibă transportorii OATP1B1 şi OATP1B3. Prin urmare, Entresto poate creşte expunerea sistemică a substraturilor OATP1B1 şi OATP1B3, cum sunt statinele. Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan a crescut Cmax a atorvastatinei şi a metaboliţilor acesteia cu până la de 2 ori şi ASC cu până la de 1,3 ori. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sacubitril/valsartan se administrează concomitent cu statine. Nu a fost observată nicio interacțiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic atunci când simvastatina și Entresto au fost administrate concomitent. 8 Inhibitori PDE5, inclusiv sildenafil Adăugarea unei doze unice de sildenafil la tratamentul cu sacubitril/valsartan, la starea de echilibru, la pacienţii cu hipertensiune arterială, a fost asociată cu o reducere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale comparativ cu administrarea sacubitril/valsartan în monoterapie. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie atunci când se începe administrarea sildenafil sau a altui inhibitor PDE5 la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan. Potasiu Administrarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (triamteren, amilorid), antagoniştilor de mineralocorticoizi (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă), suplimentelor de potasiu, substituenților de sare care conţin potasiu sau altor medicamente (cum este heparina), poate duce la creşteri ale potasemiei şi creatininemiei. Se recomandă monitorizarea potasemiei dacă sacubitril/valsartan este administrat concomitent cu aceste substanţe (vezi pct. 4.4). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2) La pacienţii vârstnici, pacienţii cu depleţie de volum (inclusiv cei cărora li se administrează tratament cu diuretice) sau pacienţii cu funcţie renală compromisă, administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan şi AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale. Prin urmare, monitorizarea funcţiei renale este recomandată atunci când se începe sau se modifică tratamentul la pacienţii care utilizează sacubitril/valsartan şi care utilizează concomitent AINS (vezi pct. 4.4). Litiu S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ECA sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv sacubitril/valsartan. Prin urmare, această asociere nu este recomandată. În cazul în care asocierea se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor plasmatice ale litiului. Dacă se administrează şi un diuretic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească. Furosemid Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan și furosemid nu a avut efect asupra farmacocineticii sacubitril/valsartan, dar a scăzut Cmax și ASC ale furosemid cu 50%, respectiv 28%. Deși un a avut loc o scădere relevantă a volumului de urină, excreția urinară a sodiului a scăzut în 4 ore și 24 ore de la administrarea concomitentă. Doza zilnică medie de furosemid a fost nemodificată comparativ cu valoarea inițială până la sfârșitul studiului PARADIGM-HF la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan. Nitrați, de exemplu, nitroglicerină Nu a existat nicio interacțiune între sacubitril/valsartan și nitroglicerina administrată intravenos în ce privește scăderea tensiunii arteriale. Administrarea concomitentă de nitroglicerină și sacubitril/valsartan a fost asociată cu o diferență de tratament de frecvență cardiacă de 5 bpm comparativ cu administrarea de nitroglicerină în monoterapie. Un efect similar asupra frecvenței cardiace poate apărea atunci când sacubitril/valsartan este administrat concomitent cu nitrați cu administrare sublinguală, orală sau transdermică. În general, nu este necesară ajustarea dozei. 9 Transportori OATP și MRP2 Metaboliţii activi ai sacubitril (LBQ657) şi valsartan sunt substraturi OATP1B1, OATP1B3, OAT1 şi OAT3; valsartan este şi un substrat MRP2. Prin urmare, administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu inhibitori ai OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (de exemplu, rifampicină, ciclosporină), OAT1 (de exemplu, tenofovir, cidofovir) sau MRP2 (de exemplu, ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la LBQ657 sau valsartan. Trebuie procedat cu precauţie atunci când se începe sau se încheie tratamentul concomitent cu astfel de medicamente. Metformină Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu metformină a scăzut cu 23% atât Cmax, cât și ASC ale metforminei. Relevanța clinică a acestor date este necunoscută. Prin urmare, atunci când se începe tratamentul cu sacubitril/valsartan la pacienții cărora li se administrează metformină, trebuie evaluat statusul clinic al pacientului. Fără interacţiuni semnificative Nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic atunci când sacubitril/valsartan a fost administrat concomitent cu digoxină, warfarină, hidroclorotiazidă, amlodipină, omeprazol, carvedilol sau o combinaţie de levonorgestrel/etinil estradiol. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Administrarea sacubitril/valsartan în primul trimestru de sarcină nu este recomandată și este contraindicată în trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3). Valsartan Dovezile epidemiologice privind riscul teratogenicității după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuși, nu poate fi exclusă o creștere ușoară a riscului. Dat fiind că nu există date epidemiologice controlate privind riscul asociat administrării BRA, pot exista riscuri similare asociate cu această clasă de medicamente. Dacă tratamentul continuu cu BRA nu este considerat esențial, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil stabilit de siguranță privind administrarea în timpul sarcinii. Atunci când este stabilită sarcina, tratamentul cu BRA trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie inițat tratament alternativ. Se cunoaște că expunerea la tratamentul cu BRA în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcție renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) și toxicitate la nou-născut (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). Dacă a avut loc expunere la BRA începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea cu ultrasunete a funcției renale și a craniului. Copiii ale căror mame au utilizat BRA trebuie monitorizați atent pentru a se depista apariția hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3). Sacubitril Nu există date obținute din administrarea sacubitril la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). 10 Sacubitril/valsartan Nu există date obținute din administrarea sacubitril/valsartan la femeile gravide. Studiile la animale cu Entresto au evidențiat toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Datele limitate arată că sacubitril şi metabolitul său activ LBQ657 se excretă în laptele uman în cantităţi foarte mici, cu o doză relativă estimată pentru sugari de 0,01% pentru sacubitril şi 0,46% pentru metabolitul activ LBQ657, atunci când sunt administrate femeilor care alăptează, în doză de 24 mg/26 mg sacubitril/valsartan, de două ori pe zi. În timpul acelorași determinări, valsartan s-a aflat sub limita de detecţie. Nu sunt suficiente date cu privire la efectele sacubitril/valsartan asupra nou- născuţilor/sugarilor. Din cauza riscului posibil de apariţie a reacţiilor adverse asupra nou- născuţilor/sugarilor alăptaţi, Entresto nu este recomandat la femeile care alăptează. Fertilitatea Nu există date disponibile privind efectele sacubitril/valsartan asupra fertilităţii umane. Nu a fost demonstrată afectarea fertilităţii în studiile la şobolan, masculi şi femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Sacubitril/valsartan are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere faptul că, ocazional, pot apărea ameţeli sau fatigabilitate. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate la adulți în timpul tratamentului cu sacubitril/valsartan au fost hipotensiunea arterială (17,6%), hiperpotasemia (11,6%) și insuficiența renală (10,1%) (vezi pct. 4.4). La pacienții tratați cu sacubitril/valsartan, s-a raportat angioedemul (0,5%) (vezi descrierea anumitor reacții adverse). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi apoi după frecvenţă, cu cele mai frecvente menţionate mai întâi, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 11 Tabelul 2 Lista reacţiilor adverse Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Hipersensibilitate Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Hiperpotasemie* Categoria de frecvenţă Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Rare Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Hipopotasemie Hipoglicemie Hiponatremie Halucinații** Tulburări de somn Paranoia Ameţeli Cefalee Sincopă Ameţeli posturale Mioclonii Vertij Hipotensiune arterială* Hipotensiune arterială ortostatică Tuse Frecvente Diaree Frecvente Greaţă Frecvente Gastrită Foarte rare Angioedem intestinal Prurit Mai puţin frecvente Erupții cutanate tranzitorii Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Angioedem* Insuficienţă renală* Foarte frecvente Insuficienţă renală (insuficienţă renală, insuficienţă renală acută) Fatigabilitate Astenie Frecvente Frecvente Frecvente Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare * Descrierea anumitor reacții adverse. ** Inclusiv halucinații auditive și vizuale. Descrierea anumitor reacții adverse Angioedem A fost raportat angioedem la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan. În PARADIGM-HF, angioedemul a fost raportat la 0,5% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan, comparativ cu 0,2% la pacienții tratați cu enalapril. O incidență mai mare a angioedemului a fost observată la pacienții de rasă neagră tratați cu sacubitril/valsartan (2,4%) și enalapril (0,5%) (vezi pct. 4.4). Hiperpotasemie și concentrații crescute ale potasiului În PARADIGM-HF, au fost raportate hiperpotasemia și concentrații plasmatice ale potasiului >5,4 mmol/l la 11,6% și 19,7% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan, respectiv la 14,0% și 21,1% dintre pacienții tratați cu enalapril. 12 Tensiune arterială În PARADIGM-HF, au fost raportate hipotensiune arterială și hipotensiune arterială sistolică relevantă din punct de vedere clinic (<90 mmHg și scădere față de valoarea inițială >20 mmHg) la 17,6% și la 4,76% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan comparativ cu 11,9% și 2,67% dintre pacienții tratați cu enalapril. Insuficiență renală În PARADIGM-HF, insuficiența renală a fost raportată la 10,1% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan și la 11,5% dintre pacienții tratați cu enalapril. Copii și adolescenți În studiul PANORAMA-HF, siguranța sacubitril/valsartan a fost evaluată într-un studiu randomizat, controlat activ, cu durata de 52 săptămâni, la 375 pacienți copii și adolescenți cu insuficiență cardiacă (IC), cu vârsta de la 1 lună până la <18 ani, comparativ cu enalapril. Cei 215 pacienți care au trecut la extensia în regim deschis, pe termen lung, a studiului (PANORAMA-HF OLE) au fost tratați pentru o perioadă mediană de 2,5 ani, timp de până la 4,5 ani. Profilul de siguranță observat în ambele studii a fost similar cu cel observat la pacienții adulți. Datele de siguranță la pacienții cu vârstă de la 1 lună până la <1 an sunt limitate. Sunt disponibile date limitate de siguranță la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică moderată sau insuficiență renală moderată până la severă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Au fost studiate şi au fost bine tolerate o doză unică de 583 mg sacubitril/617 mg valsartan şi doze multiple de 437 mg sacubitril/463 mg valsartan (14 zile) la voluntari adulți sănătoşi. Hipotensiunea arterială este cel mai probabil simptom al supradozajului cauzat de efectele sacubitril/valsartan de scădere a tensiunii arteriale. Trebuie asigurat tratament simptomatic. Este improbabil ca acest medicament să fie eliminat prin hemodializă din cauza potenţialului său mare de legare de proteine (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină; blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA), alte asocieri, codul ATC: C09DX04 13 Mecanism de acţiune Sacubitril/valsartan prezintă mecanismul de acţiune al unui inhibitor simultan al neprilizinei şi al receptorilor angiotensinei, inhibând simultan neprilizina (endopeptidază neutră; NEP) prin intermediul LBQ657, metabolitul activ al precursorului sacubitril, şi blocând receptorul de tip 1 al angiotensinei II prin intermediul valsartan. Beneficiile cardiovasculare complementare ale sacubitril/valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt atribuite potenţării peptidelor care sunt degradate de neprilizină, cum sunt peptidele natriuretice (PN), de LBQ657 şi de inhibarea simultană de către valsartan a efectelor ale angiotensinei II. PN îşi exercită efectele prin activarea receptorilor legaţi de membrană şi cuplaţi la guanilil ciclază, determinând concentraţii crescute ale guanozinei monofosfat ciclice 2 (cGMP), ceea ce poate determina vasodilaţia, natriureza şi diureza, o rată de filtrare glomerulară crescută şi flux sanguin renal crescut, inhibarea eliberării reninei şi a aldosteronului, reducerea activităţii simpatice şi efecte antihipertrofice şi antifibrotice. Valsartan inhibă efectele negative cardiovasculare şi renale ale angiotensinei II, blocând selectiv receptorul AT1 şi, de asemenea, inhibând eliberarea aldosteronului dependent de angiotensina II. Aceasta împiedică activarea susținută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron care poate duce la vasoconstricție, retenție de sodiu la nivel renal și retenție de lichide, activarea creșterii și proliferării celulare și remodelare cardiovasculară maladaptativă ulterioară. Efecte farmacodinamice Efectele farmacodinamice ale sacubitril/valsartan au fost evaluate după administrarea de doze unice şi doze multiple la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care sunt conforme cu inhibarea simultană a neprilizinei şi blocarea SRAA. În cadrul unui studiu controlat cu valsartan, cu durata de 7 zile, la pacienţi cu fracţie de ejecţie redusă (ICFEr), administrarea sacubitril/valsartan a dus la o creştere a natriurezei, o valoare a cGMP crescută în urină şi concentraţii plasmatice scăzute ale peptidei netriuretice proatriale din regiunea mediană (MR-proANP) şi ale peptidei natriuretice prohormon N-terminal de la nivel cerebral (NT-proBNP) comparativ cu valsartan. Într-un studiu cu durata de 21 zile la pacienţi cu ICFEr, sacubitril/valsartan a crescut semnificativ ANP şi cGMP în urină şi cGMP plasmatic şi a scăzut NT-proBNP plasmatic, valorile de aldosteron şi endotelină-1 comparativ cu valorile iniţiale. De asemenea, receptorul AT1 a fost blocat, aşa cum a fost demonstrat de o activitate plasmatică crescută a reninei şi de concentraţii plasmatice crescute de renină. În studiul PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan a scăzut valoarea NT-proBNP plasmatic şi a crescut BNP plasmatic şi cGMP din urină comparativ cu enalapril. În studiul PANORAMA-HF, s-a observat o scădere a NT-proBNP în săptămânile 4 și 12 pentru sacubitril/valsartan (40,2% și 49,8%) și enalapril (18,0% și 44,9%) comparativ cu momentul inițial. Nivelurile NT-proBNP au continuat să scadă pe durata studiului, cu o scădere de 65,1% pentru sacubitril/valsartan și 61,6% pentru enalapril în săptămâna 52, comparativ cu momentul inițial. BNP nu este un biomarker adecvat al insuficienței cardiace la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan deoarece este un substrat de neprilizinei (vezi pct. 4.4). NT-proBNP nu este un substrat de neprilizină și este, prin urmare, un biomarker mai adecvat. Într-un studiu clinic complex, privind intervalul QTc, la subiecţi sănătoşi, de sex masculin, dozele unice de sacubitril/valsartan 194 mg sacubitril/206 mg valsartan şi 583 mg sacubitril/617 mg valsartan nu au avut efect asupra repolarizării cardiace. Neprilizina este una dintre multele enzime implicate în clearance-ul β-amiloidului (Aβ) de la nivel cerebral şi din lichidul cefalorahidian (LCR). Administrarea sacubitril/valsartan 194 mg sacubitril/206 mg valsartan o dată pe zi timp de două săptămâni la subiecţi sănătoşi a fost asociată cu creşterea la nivelul lichidului cefalorahidian a Aβ1-38 comparativ cu subiecţii sănătoşi trataţi cu placebo; nu au existat modificări ale concentraţiilor Aβ1-40 şi 1-42 la nivelul lichidului cefalorahidian. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor date (vezi pct. 5.3). 14 Eficacitate şi siguranţă clinică În unele publicații, se face referire la concentrațiile 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg și 97 mg/103 mg ca fiind 50 mg, 100 mg sau 200 mg. PARADIGM-HF PARADIGM-HF a fost un studiu pivot, multinaţional, randomizat, dublu-orb, de fază 3, la 8 442 pacienţi, care a comparat sacubitril/valsartan cu enalapril, ambele administrate la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică, clasele II-IV NYHA, şi fracție redusă de ejecție (fracţie de ejecţie ventriculară stângă [FEVS] ≤40%, ulterior modificată la ≤35%) pe lângă alt tratament pentru insuficienţa cardiacă. Criteriul final principal a fost combinaţia dintre deces din cauze cardiovasculare (CV) sau spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (IC). Pacienții cu TAS <100 mmHg, insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m2) și insuficiență hepatică severă au fost excluși în faza de screening și, prin urmare, nu au fost studiați prospectiv. Înainte de participarea la studiu, pacienţii au fost trataţi corespunzător cu tratamentul standard care a inclus inhibitori ECA/BRA (>99%), beta blocante (94%), antagonişti de mineralocorticoizi (58%) şi diuretice (82%). Durata mediană de urmărire a fost de 27 luni și pacienţii au fost trataţi timp de până la 4,3 ani. Pacienţilor li s-a cerut să întrerupă administrarea tratamentului existent cu inhibitor ECA sau BRA şi să înceapă o perioadă secvenţială, unic oarbă, în care li s-a administrat tratament cu enalapril 10 mg, de două ori pe zi, urmat de tratament unic orb cu sacubitril/valsartan 100 mg, de două ori pe zi, cu creşterea dozei la 200 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.8 privind întreruperea administrării medicamentului în această perioadă). Apoi au fost randomizaţi pentru o perioadă dublu-orb a studiului, în care li s-a administrat fie sacubitril/valsartan 200 mg, fie enalapril 10 mg, de două ori pe zi [sacubitril/valsartan (n=4 209); enalapril (n=4 233)]. Vârsta medie a populaţiei studiate a fost de 64 ani şi 19% dintre participanţi au avut 75 ani sau peste. La randomizare, 70% dintre pacienţi au fost în clasa NYHA II, 24% au fost în clasele NYHA III și 0,7% au aparținut clasei IV. Valoarea medie a FEVS a fost de 29%, existând 963 (11,4%) pacienți cu FEVS inițial de >35% și ≤40%. În grupul în care s-a administrat sacubitril/valsartan, 76% dintre pacienţi au rămas, la sfârşitul studiului, la doza ţintă de 200 mg, de două ori pe zi, (doza medie zilnică de 375 mg). În grupul în care s-a administrat enalapril, 75% dintre pacienţi au rămas, la sfârşitul studiului, la doza ţintă de 10 mg, de două ori pe zi (doza medie zilnică de 18,9 mg). Sacubitril/valsartan a fost superior faţă de enalapril, reducând riscul decesului din cauze cardiovasculare sau al spitalizărilor din cauza insuficienţei cardiace la 21,8% comparativ cu 26,5% la pacienții tratați cu enalapril. Scăderile riscului absolut au fost de 4,7% pentru obiectivul compus de deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare din cauza insuficienței cardiace, 3,1% numai pentru deces din cauze cardiovasculare și 2,8% numai pentru spitalizare din cauza insuficienței cardiace. Scăderea riscului relativ a fost de 20% faţă de enalapril (vezi Tabelul 3). Acest efect a fost observat devreme şi s-a menţinut pe întreaga durată a studiului (vezi Figura 1). Ambele componente au contribuit la reducerea riscului. Moartea subită a reprezentat 45% din decesele din cauze cardiovasculare şi a scăzut cu 20% la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan comparativ cu pacienţii trataţi cu enalapril (rata de risc [RR] 0,80, p=0,0082). Insuficiența de pompă a inimii a reprezentat 26% din numărul deceselor cardiovasculare şi a scăzut cu 21% la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan comparativ cu pacienţii trataţi cu enalapril (RR 0,79, p=0,0338). Această reducere a riscului a fost observată constant în toate subgrupurile, incluzând: sex, vârstă, rasă, geografie, clasă NYHA (II/III), fracţie de ejecţie, funcţie renală, antecedente de diabet zaharat sau hipertensiune arterială, tratament anterior pentru insuficienţa cardiacă şi fibrilaţii atriale. 15 Sacubitril/valsartan a îmbunătățit supraviețuirea, cu o reducere semnificativă de 2,8% a mortalității din toate cauzele (sacubitril/valsartan 17%, enalapril 19,8%). Reducerea riscului relativ a fost de 16% comparativ cu enalapril (vezi Tabelul 3). Tabelul 3 Efectul tratamentului pentru criteriul final principal compus, componentele sale şi mortalitatea din toate cauzele într-o perioadă mediană de urmărire de 27 luni Enalapril N=4 212♯ n (%) Risc relativ (IÎ 95%) Reducere a riscului relativ valoare p *** Sacubitril/ valsartan N=4 187♯ n (%) 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73, 0,87) 20% Criteriu final principal compus, deces din cauze cardiovasculare şi spitalizări din cauza insuficienţei cardiace* Componentele individuale ale criteriului final primar compus Deces din cauze cardiovasculare** Prima spitalizare din cauza insuficienţei cardiace Criteriu final secundar Mortalitate din toate cauzele 537 (12,83) 711 (16,98) 558 (13,33) 835 (19,82) 693 (16,45) 658 (15,62) 0,80 (0,71, 0,89) 20% 0,79 (0,71, 0,89) 21% 0,84 (0,76, 0,93) 16% 0,0000002 0,00004 0,00004 0,0005 *Criteriul final principal a fost definit ca fiind timpul până la primul eveniment sub forma decesului din cauze CV sau spitalizare din cauza insuficienţei cardiace. **Decesul din cauze CV include toţi pacienţii care au decedat până la data centralizării datelor, indiferent de spitalizările anterioare. ***Valoare p unilaterală ♯ Set complet de analize Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru criteriul final principal compus şi componenta deces din cauze CV TITRATION TITRATION a fost un studiu privind siguranţa şi tolerabilitatea, cu durata de 12 săptămâni, la 538 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (clasa NYHA II–IV) şi disfuncţie sistolică (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤35%), cărora nu li s-a administrat niciodată tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li s-au administrat doze variabile de inhibitori ECA sau BRA anterior înrolării în studiu. Pacienţilor li s-a administrat o doză iniţială de sacubitril/valsartan de 50 mg de două ori pe zi, care a fost crescută până la 100 mg de două ori pe zi, apoi până la doza ţintă de 200 mg de două ori pe zi, în cadrul unei scheme de dozare de 3 sau 6 săptămâni. 16 Timpulpînăla primuldecesdin cauzeCV sauspitalizaredin cauzainsuficiențeicardiaceînPARADIGM-HF004030Enalapril(N=4212)Entresto(N=4187)P<0.0001RR (95%IÎ):0.798 (0.731, 0.871)2010180360540720Timpul de la randomizare (zile)90010801260EstimareKM a rateicumulatede eşec(%)4187392236633018225715448962494212EntrestoNr. de pacienți cu risc38833579292221231488853236EnalaprilTimpul până la deces din cauze CV în PARADIGM-HF004030Enalapril (N=4212)Entresto(N=4187)P<0.0001RR (95%IÎ):0.799 (0.715, 0.893)2010180360540720Timpul de la randomizare (zile))90010801260EstimareKM a rateicumulatede eşec(%)41874056389132822478171610052804212Entresto40513860323124101726994279EnalaprilNr.de pacienți cu risc Un număr mai mare de pacienţi cărora nu li s-a administrat niciodată tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li s-a administrat tratamentul la o doză mai mică (echivalentul a <10 mg enalapril/zi) au putut atinge şi menţine doza de sacubitril/valsartan 200 mg când aceasta a fost crescută pe durata a 6 săptămâni (84,8%) comparativ cu 3 săptămâni (73,6%). Per total, 76% dintre pacienți au atins și menținut o doză-țintă de sacubitril/valsartan 200 mg de două ori pe zi, fără întreruperea dozei sau scăderea acesteia într-o perioadă de 12 săptămâni. Copii şi adolescenţi PANORAMA-HF PANORAMA-HF, un studiu de fază 3, a fost un studiu multinațional, randomizat, dublu-orb, care a comparat sacubitril/valsartan și enalapril la 375 pacienți copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <18 ani, cu insuficiență cardiacă datorată disfuncției sistolice sistemice a ventriculului stâng (FEVS ≤45% sau fracție de scurtare ≤22,5%). Obiectivul principal a fost de a determina dacă sacubitril/valsartan a fost superior enalaprilului la pacienții copii cu IC, pe o durată de tratament de 52 săptămâni, pe baza unui obiectiv final de clasificare globală. Obiectivul final principal global a fost derivat prin clasificarea pacienților (rezultat de la cel mai slab la cel mai bun) pe baza evenimentelor clinice, cum sunt exitus, inițierea suportului vital mecanic, includerea pe lista pentru transplant cardiac urgent, agravarea IC, măsurări ale capacității funcționale (scorurile NYHA/ROSS) și simptomele IC raportate de pacient (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Pacienții cu ventricul drept sistemic sau ventricul unic și pacienții cu cardiomiopatie restrictivă sau hipertrofică au fost excluși din studiu. Doza țintă de întreținere sacubitril/valsartan a fost de 2,3 mg/kg de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <1 an și 3,1 mg/kg de două ori pe zi la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și <18 ani, cu o doză maximă de 200 mg de două ori pe zi. Doza țintă de menținere a enalaprilului a fost de 0,15 mg/kg de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <1 an și 0,2 mg/kg de două ori pe zi la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și <18 ani, cu o doză maximă de 10 mg de două ori pe zi. În cadrul studiului, 9 pacienți au avut vârsta cuprinsă între 1 lună și <1 an, 61 pacienți au avut vârsta cuprinsă între 1 an și <2 ani, 85 pacienți au avut vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani și 220 pacienți au avut vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani. La momentul inițial, 15,7% dintre pacienți au fost clasa I NYHA/ROSS, 69,3% au fost clasa II, 14,4% au fost clasa III și 0,5% au fost clasa IV. Valoarea medie a FEVS a fost de 32%. Cele mai frecvente cauze care au stat la baza insuficienței cardiace au fost legate de cardiomiopatie (63,5%). Înainte de participarea la studiu, pacienții au fost tratați cel mai frecvent cu inhibitori ECA/BRA (93%), beta-blocante (70%), antagoniști ai aldosteronului (70%) și diuretice (84%). Cotele Mann-Whitney ale obiectivului final primar pentru clasificare globală au fost de 0,907 (IÎ 95% 0,72, 1,14), numeric în favoarea sacubitril/valsartan (vezi Tabelul 4). Sacubitril/valsartan și enalapril au prezentat îmbunătățiri relevante clinic comparabile ale obiectivelor finale secundare ale clasei NYHA/ROSS și ale modificării scorului PGIS comparativ cu valoarea inițială. La săptămâna 52, modificările clasei funcționale NYHA/ROSS față de valoarea inițială au fost: îmbunătățite la 37,7% și 34,0%; neschimbate în 50,6% și 56,6%; agravate la 11,7% și 9,4% dintre pacienții care au primit sacubitril/valsartan, respectiv enalapril. În mod similar, modificările scorului PGIS față de valoarea inițială au fost: îmbunătățite la 35,5% și 34,8%; nemodificate în 48,0% și 47,5%; agravate la 16,5% și 17,7% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan, respectiv enalapril. NT proBNP a fost redus substanțial față de valoarea inițială în ambele grupuri de tratament. Amploarea reducerii NT-proBNP la administrarea Entresto a fost similară cu cea observată la pacienții adulți cu insuficiență cardiacă din studiul PARADIGM-HF. Deoarece sacubitril/valsartan a îmbunătățit rezultatele și a redus NT-proBNP în PARADIGM-HF, reducerile NT-proBNP cuplate cu îmbunătățirile simptomatice și funcționale față de momentul inițial observate în PANORAMA-HF au fost considerate o bază rezonabilă pentru a deduce beneficiile clinice la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență cardiacă. Au fost prea puțini pacienți cu vârsta sub 1 an pentru a evalua eficacitatea sacubitril/valsartan la această grupă de vârstă. 17 Tabelul 4 Efectul tratamentului pentru obiectivul final principal pentru clasificare globală în PANORAMA-HF Obiectivul final principal pentru clasificare globală Sacubitril/valsartan N=187 Probabilitatea unui rezultat favorabil (%)* 52,4 Enalapril N=188 Probabilitatea unui rezultat favorabil (%)* 47,6 Efectul tratamentului Cote Mann-Whitney** (IÎ 95%) 0,907 (0,72, 1,14) * Probabilitatea unui rezultat favorabil sau probabilitatea Mann-Whitney (MWP) privind un tratament dat a fost estimată pe baza procentajului de punctaj în comparații pe perechi a scorului global între pacienții tratați cu sacubitril/valsartan față de pacienții tratați cu enalapril (fiecare scor mai mare se consideră un punct și fiecare scor egal se consideră o jumătate de punct). **Cotele Mann-Whitney au fost calculate conform MWP estimat pentru enalapril împărțit la MWP estimat pentru sacubitril/valsartan, cu cote <1 în favoarea sacubitril/valsartan și >1 în favoarea enalapril. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Valsartanul conținut de sacubitril/valsartan are o biodisponibilitate mai mare decât valsartanul din alte comprimate puse pe piață; 26 mg, 51 mg și 103 mg de valsartan în sacubitril/valsartan sunt echivalente cu valsartan 40 mg, 80 mg, respectiv 160 mg valsartanul din alte medicamente puse pe piață. Adulți Absorbţie După administrarea orală, sacubitril/valsartan se disociază în valsartan și precursorul sacubitril. Sacubitril este în continuare metabolizat în metabolitul activ LBQ657. Acestea ating concentraţii plasmatice maxime în 2 ore, 1 oră, respectiv 2 ore. Biodisponibiliatea orală absolută a sacubitril şi valsartan este estimată la peste 60%, respectiv 23%. După administrarea dozei de sacubitril/valsartan de două ori pe zi, concentraţiile sacubitril, LBQ657 şi valsartan la starea de echilibru sunt atinse în trei zile. La starea de echilibru, sacubitril şi valsartan nu se acumulează în mod semnificativ în timp de LBQ657 se acumulează de 1,6 ori. Administrarea împreună cu alimente nu are un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerilor sistemice ale sacubitril, LBQ657 şi valsartan. Sacubitril/valsartan poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuţie Sacubitril, LBQ657 și valsartan se leagă la un nivel ridicat de proteinele plasmatice (94-97%). Pe baza comparaţiei expunerilor plasmatice şi în lichidul cefalorahidian, LBQ657 trece bariera hematoencefalică într-o măsură limitată (0,28%). Volumul aparent mediu de distribuţie al valsartan și sacubitril a fost de 75 litri până la respectiv 103 litri. Metabolizare Sacubitril este convertit în LBQ657 de carboxilesterazele 1b și 1c; LBQ657 nu este metabolizat în continuare într-o măsură semnificativă. Valsartan este metabolizat la nivel minim, deoarece numai aproximativ 20% din doză se regăseşte sub formă de metaboliţi. A fost identificat un metabolit hidroxil al valsartanului în plasmă, la concentraţii reduse (<10%). Deoarece metabolismul sacubitril şi valsartan mediat de enzimele CYP450 este minim, nu se anticipează ca administrarea concomitentă cu medicamente care au impact asupra enzimelor CYP450 să aibă impact asupra farmacocineticii. Studiile in vitro privind metabolizarea indică faptul că potențialul de interacțiune cu medicamente pe bază de enzime CYP450 este redus, dat fiind că metabolizarea sacubitril/valsartan prin enzimele CYP450 este limitată. Sacubitril/valsartan nu induce sau inhibă enzimele CYP450. 18 Eliminare După administrarea orală, 52-68% din sacubitril (în principal, sub formă de LBQ657) şi ~13% din valsartan şi metaboliţii săi se elimină în urină; 37-48% din sacubitril (în principal, sub formă de LBQ657) şi 86% din valsartan şi metaboliţii săi se elimină în materiile fecale. Sacubitril, LBQ657 şi valsartan se elimină din plasmă, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică (T½) de aproximativ 1,43 ore, 11,48 ore, respectiv 9,90 ore. Liniaritate/Non-liniaritate Farmacocinetica sacubitril, LBQ657 şi valsartan a fost aproximativ liniară în intervalul de dozare al sacubitril/valsartan de 24 mg sacubitril/26 mg valsartan la 97 mg sacubitril/103 mg valsartan. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Expunerea la LBQ657 şi valsartan este crescută la pacienţii cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă cu 42%, respectiv 30%, comparativ cu subiecţii mai tineri. Insuficiență renală A fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la LBQ657 la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă, și la expunerea la valsartan la pacienții cu insuficiență renală severă. Expunerea la LBQ657 la pacienții cu insuficiență renală moderată (30 ml/min/1,73 m2 ≤ RFGe <60 ml/min/1,73 m2) și severă (15 ml/min/1,73 m2 ≤ RFGe <30 ml/min/1,73 m2) a fost de 1,4, respectiv 2,2 ori mai mare comparativ cu pacienții cu insuficiență renală ușoară (60 ml/min/1,73 m2 ≤ RFGe <90 ml/min/1,73 m2), acesta fiind cel mai mare grup de pacienți înrolați în PARADIGM-HF. Expunerea la valsartan a fost similară la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă comparativ cu pacienții cu insuficiență renală ușoară. Nu au fost efectuate studii la pacienţii care efectuează dializă. Cu toate acestea, LBQ657 şi valsartan se leagă la un nivel ridicat de proteinele plasmatice şi, prin urmare, este improbabil ca acestea să fie eliminate eficient prin dializă. Insuficiență hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, expunerile sacubitril au crescut de 1,5 şi 3,4 ori, cele ale LBQ657 au crescut de 1,5 şi 1,9 ori şi ale valsartan au crescut de 1,2 şi 2,1 ori, comparativ cu expunerile subiecţilor sănătoşi. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, expunerile concentrațiilor libere de LBQ657 au crescut cu 1,47, respectiv 3,08 ori, iar expunerile concentrațiilor libere de valsartan au crescut de 1,09, respectiv 2,20 ori, comparativ cu subiecți sănătoși compatibili. Sacubitril/valsartan nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (vezi pct. 4.3 și 4.4). Efectul genului Farmacocinetica sacubitril/valsartan (sacubitril, LBQ657 şi valsartan) este similară la subiecţi bărbaţi şi femei. Copii și adolescenți Farmacocinetica sacubitril/valsartan a fost evaluată la pacienți copii și adolescenți cu insuficiență cardiacă cu vârsta de la 1 lună până la <1 an și de la 1 an până la <18 ani și a indicat faptul că profilul farmacocinetic al sacubitril/valsartan la pacienții copii și adolescenți și cei adulți este similar. 19 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice (inclusiv studii privind componentele sacubitril și valsartan și/sau sacubitril/valsartan) nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi fertilitatea. Fertilitatea, reproducerea şi dezvoltarea Tratamentul cu sacubitril/valsartan în timpul organogenezei a dus la un nivel crescut al letalităţii embriofetale, la şobolan, la doze ≥49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg și zi (≤0,72 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) şi la iepure, la doze de ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi (2 ori şi 0,03 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC a valsartan, respectiv a LBQ657). Acesta este teratogen conform incidenţei reduse a hidroencefaliei fetale, asociate cu doze materne toxice, observate la iepure, la o doză de sacubitril/valsartan de ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi. Au fost observate anomalii cardiovasculare (în principal, cardiomegalie) la fetușii de iepure, la doze non-toxice pentru mamă (1,46 mg sacubitril/1,54 mg valsartan/kg și zi). S-a observat o creștere ușoară a două variații scheletice la făt (sternebre anormale, osificare bipartită a sternebrelor) la iepuri, la administrarea unei doze de sacubitril/valsartan de 4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi. Reacțiile adverse embriofetale ale sacubitril/valsartan sunt atribuite activităţii de blocare a receptorilor angiotensinei (vezi pct. 4.6). Tratamentul cu sacubitril în timpul organogenezei a determinat letalitate și toxicitate embrio-fetală (masă corporală fetală scăzută și malformații ale scheletului) la iepuri, la doze asociate cu toxicitatea maternă (500 mg/kg și zi; de 5,7 ori doza maximă recomandată la om pe baza ASC LBQ657). S-a observat o ușoară întârziere generalizată a osificării la doze de >50 mg/kg și zi. Aceasta nu este considerată adversă. Nu s-au observat dovezi ale toxicității embrio-fetale sau teratogenitate la șobolanii tratați cu sacubitril. Valoarea la care nu s-au observat reacții adverse embrio-fetale pentru sacubitril a fost de minimum 750 mg/kg și zi la șobolan și 200 mg/kg și zi la iepure (2,2 ori doza maximă recomandată la om pe baza ASC LBQ657). Studiile privind dezvoltarea prenatală şi postnatală la şobolan, efectuate cu sacubitril, la doze mari de până la 750 mg/kg şi zi (2,2 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) şi valsartan la doze de până la 600 mg/kg şi zi (0,86 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) indică faptul că tratamentul cu sacubitril/valsartan administrat în timpul organogenezei, sarcinii şi alăptării poate afecta dezvoltarea şi supravieţuirea puilor. Alte date preclinice Sacubitril/valsartan Efectele sacubitril/valsartan asupra concentraţiilor β-amiloidului în lichidul cefalorahidian şi creier au fost evaluate la maimuţe cynomolgus tinere (2-4 ani), cu administrarea sacubitril/valsartan (24 mg sacubitril/26 mg valsartan/kg și zi) timp de două săptămâni. În acest studiu, clearance-ul Aβ din lichidul cefalorahidian la maimuţele cynomolgus a fost redus, crescând valorile Aβ1-40, 1-42 şi 1-38 din lichidul cefalorahidian; nu a existat o creştere corespondentă a valorilor Aβ în creier. Au fost observate creşteri ale valorilor Aβ1-40 şi 1-42 în lichidul cefalorahidian într-un studiu la om, cu durata de două săptămâni, la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1). Suplimentar, într-un studiu de toxicologie la maimuţele cynomolgus tratate cu sacubitril/valsartan la o doză de 146 mg sacubitril/154 mg valsartan/kg și zi timp de 39 săptămâni, nu au existat dovezi privind prezența plăcilor amiloide în creier. Cu toate acestea, conținutul amiloid nu a fost măsurat cantitativ în acest studiu. 20 Sacubitril La șobolanii tineri tratați cu sacubitril (zilele 7 la 70 după naștere), a existat o scădere a dezvoltării masei osoase și a alungirii oaselor corespunzătoare vârstei, la un nivel aproximativ dublu al expunerii ASC la metabolitul activ al sacubitril, LBQ657, la doza de 3,1 mg/kg de două ori zilnic, de sacubitril/valsartan pentru copii și adolescenți. Mecanismul acestor constatări la șobolanii tineri și, în consecință, relevanța la populația de copii și adolescenți sunt necunoscute. Un studiu efectuat la șobolanii adulți a evidențiat un efect tranzitoriu minim asupra densității minerale osoase, dar nu și asupra oricăror altor parametri relevanți pentru creșterea osoasă, ceea ce a sugerat că sacubitril nu are un efect relevant la nivel osos la pacienții adulți în condiții normale. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interferență ușoară și tranzitorie a sacubitril în faza inițială a vindecării fracturilor la adulți. Datele clinice la pacienții copii și adolescenți (studiul PANORAMA-HF) nu au evidențiat faptul că sacubitril/valsartan are un impact asupra greutății corporale, înălțimii, circumferinței capului și incidenței fracturilor. Densitatea osoasă nu a fost măsurată în studiu. Datele pe termen lung la pacienții copii și adolescenți (PANORAMA-HF OLE) nu au evidențiat dovezi ale efectelor adverse ale sacubitril/valsartan asupra creșterii (osoase) sau incidenței fracturilor. Valsartan La șobolanii tineri tratați cu valsartan (zilele 7 la 70 după naștere), doze mici de 1 mg/kg și zi au produs modificări renale ireversibile persistente care au constat în nefropatie tubulară (uneori însoțită de necroză epitelială tubulară) și dilatare pelviană. Aceste modificări renale reprezintă un efect farmacologic exagerat anticipat care convertește inhibitorii enzimei și blocanții de tip 1 ai angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă șobolanii sunt tratați în primele 13 zile de viață. Această perioadă coincide cu 36 săptămâni de gestație la om, care ocazional se poate prelungi până la 44 săptămâni de la concepție la om. Maturizarea renală funcțională este un proces în curs în primii ani de viață la om. Ca urmare, nu poate fi exclusă o relevanță clinică la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 1 an, în timp ce datele preclinice nu indică existența unei probleme de siguranță pentru pacienți copii și adolescenți cu vârsta de peste 1 an. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză cu substituţie redusă Crospovidonă, tip A Stearat de magneziu Talc Dioxid de siliciu coloidal anhidru Învelişul filmat Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate Hipromeloză, tip substituție 2910 (3 mPa·s) Dioxid de titan (E171) Macrogol (4000) Talc Oxid roşu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) 21 Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate Hipromeloză, tip substituție 2910 (3 mPa·s) Dioxid de titan (E171) Macrogol (4000) Talc Oxid roşu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate Hipromeloză, tip substituție 2910 (3 mPa·s) Dioxid de titan (E171) Macrogol (4000) Talc Oxid roşu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC/PVDC. Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28, 56 sau 196 comprimate filmate și ambalaje multiple conţinând 196 (7 ambalaje a câte 28) comprimate filmate. Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28, 56, 168 sau 196 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 168 (3 ambalaje a câte 56) sau 196 (7 ambalaje a câte 28) comprimate filmate. Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28, 56, 168 sau 196 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 168 (3 ambalaje a câte 56) sau 196 (7 ambalaje a câte 28) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 22 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate EU/1/15/1058/001 EU/1/15/1058/008-010 EU/1/15/1058/017-018 Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate EU/1/15/1058/002-004 EU/1/15/1058/011-013 EU/1/15/1058/019-020 Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate EU/1/15/1058/005-007 EU/1/15/1058/014-016 EU/1/15/1058/021-022 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 19 noiembrie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 iunie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 23 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 6 mg/6 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise Entresto 15 mg/16 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Entresto 6 mg/6 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise Fiecare capsulă conține patru granule, echivalentul a sacubitril 6,1 mg și valsartan 6,4 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). Entresto 15 mg/16 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise Fiecare capsulă conține zece granule, echivalentul a sacubitril 15,18 mg și valsartan 16,07 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Granule ambalate în capsule care trebuie deschise (granule în capsule) Granulele sunt de culoare albă până la ușor galbenă și rotunde, cu formă biconvexă și de aproximativ 2 mm în diametru. Acestea sunt furnizate într-o capsulă dură care trebuie deschisă înainte de administrare. Entresto 6 mg/6 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise Capsula constă într-un capac de culoare albă, marcat cu „04” cu roșu, și un corp transparent, marcat „NVR” cu roșu. Atât pe corpul capsulei, cât și pe capac, este inscripționată o săgeată. Entresto 15 mg/16 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise Capsula constă într-un capac de culoare galbenă, marcat cu „10” cu roșu, și un corp transparent, marcat „NVR” cu roșu. Atât pe corpul capsulei, cât și pe capac, este inscripționată o săgeată. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Insuficiență cardiacă la copii și adolescenți Entresto este indicat la copii și adolescenți cu vârsta de peste 1 an pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice simptomatice, cu disfuncție sistolică ventriculară stângă (vezi pct. 5.1). 24 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Considerații generale Entresto nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau un blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA). Din cauza riscului posibil de apariţie a angioedemului la administrarea concomitentă cu un inhibitor ECA, administrarea Entresto trebuie începută după trecerea a minimum 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu inhibitorul ECA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5). Valsartanul din Entresto are o biodisponibilitate mai mare decât valsartanul din alte medicamente de pe piață (vezi pct. 5.2). Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să utilizeze doza următoare, la momentul stabilit. Insuficiență cardiacă la copii și adolescenți Tabelul 1 prezintă doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți. Doza recomandată trebuie administrată oral, de două ori pe zi. Doza trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni, în funcție de tolerabilitatea pacientului. Cea mai mică doză recomandată este de 6 mg/6 mg. Dozele pot fi rotunjite în sus sau în jos la cea mai apropiată combinație de capsule întregi de 6 mg/6 mg și/sau 15 mg/16 mg. La rotunjirea dozei în sus sau în jos în timpul fazei de titrare a dozei, trebuie avută în vedere asigurarea unei creșteri progresive a dozei-țintă. Pentru pacienții cu o greutate corporală mai mare de 40 kg, se poate utiliza Entresto comprimate filmate. Tabelul 1 Titrarea recomandată a dozei Greutatea corporală a pacientului A se administra de două ori pe zi Doza inițială Doză intermediară Doza-țintă Jumătate din doza inițială* 0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 0,8 mg/kg# 3,1 mg/kg# 2,3 mg/kg# 24 mg/26 mg Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală sub 40 kg Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de minimum 40 kg și sub 50 kg Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de minimum 50 kg *Se recomandă jumătate din doza inițială pacienților cărora nu li s-a administrat tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li se administrează doze mici din aceste medicamente, pacienților care au insuficiență renală [rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] <60 ml/min/1,73 m2] și pacienților care au insuficiență hepatică moderată (vezi populațiile speciale). #0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg și 3,1 mg/kg se referă la cantitatea combinată a sacubitril și valsartan și se administrează sub formă de granule. 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 49 mg/51 mg 24 mg/26 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg La pacienții cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li se administrează doze mici din aceste medicamente, se recomandă jumătate din doza inițială. La pacienții copii și adolescenți cu o greutate cuprinsă între minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi (administrată sub formă de granule). După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută până la nivelul dozei inițiale standard conform cu titrarea recomandată a dozei în Tabelul 1 și ajustată la fiecare 3-4 săptămâni. 25 De exemplu, un pacient copil, cu greutatea corporală de 25 kg, căruia nu i s-a administrat anterior un inhibitor ECA, trebuie să înceapă cu administrarea a jumătate din doza inițială standard, care corespunde la 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg), de două ori pe zi, administrată sub formă de granule. După rotunjirea la cel mai apropiat număr de capsule întregi, aceasta corespunde la 2 capsule a 6 mg/6 mg sacubitril/valsartan, de două ori pe zi. Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu o valoare serică a potasiului >5,3 mmol/l sau cu tensiune arterială sistolică (TAS) în percentila <5 corespunzătoare pentru vârsta pacientului. În cazul în care pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (TAS percentila <5 corspunzătoare pentru vârsta pacientului, hipotensiune arterială simptomatică, hiperkaliemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor medicamentelor concomitente, reducerea temporară a dozei sau oprirea tratamentului cu Entresto (vezi pct. 4.4). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (RFGe 60-90 ml/min/1,73 m2). Trebuie avută în vedere administrarea a jumătate din doza inițială la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe 30-60 ml/min/1,73 m2). Deoarece există experiență clinică foarte limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 5.1), Entresto trebuie utilizat cu precauție și se recomandă administrarea a jumătate din doza inițială. La pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi. După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută urmând titrarea recomandată a dozei la intervale de 2-4 săptămâni. Nu există experiență la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu se recomandă administrarea Entresto. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se administrează Entresto la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasele Child-Pugh A). Există experiență clinică limitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) sau cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST)/alanin aminotransferazei (ALT) mai mari decât dublul limitei superioare normale. Entresto trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți și doza recomandată este jumătate din doza inițială (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienții copii și adolescenți cu greutate corporală de minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi. După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută urmând titrarea recomandată a dozei la intervale de 2-4 săptămâni. Entresto este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Entresto la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind administrarea. 26 Mod de administrare Administrare orală. Entresto granule se administrează prin deschiderea capsulei și presărarea conținutului pe o cantitate mică de alimente moi (1 până la 2 lingurițe). Alimentele care conțin granulele trebuie consumate imediat. Pacienții pot primi fie capsule de 6 mg/6 mg (capac alb), fie capsule de 15 mg/16 mg (capac galben) sau ambele pentru a ajunge la dozele necesare (vezi pct. 6.6). Capsula nu trebuie înghițită. Învelișurile goale trebuie aruncate după utilizare și nu trebuie înghițite. 4.3 Contraindicaţii • • • • • • • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Entresto nu trebuie administrat la mai puţin de 36 ore de la întreruperea tratamentului cu un inhibitor ECA. Antecedente cunoscute de angioedem legate de administrarea anterioară a tratamentului cu un inhibitor ECA sau un BRA (vezi pct. 4.4). Angioedem ereditar sau idiopatic (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și colestază (vezi pct. 4.2). Trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) • • • Administrarea sacubitril/valsartan concomitent cu un inhibitor ECA este contraindicată din cauza riscului crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.3). Administrarea sacubitril/valsartan nu trebuie începută la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze a tratamentului cu un inhibitor ECA. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este oprit, tratamentul cu inhibitorul ECA nu trebuie început la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). Nu este recomandată administrarea sacubitril/valsartan concomitent cu inhibitori direcţi ai reninei, cum este aliskiren (vezi pct. 4.5). Administrarea sacubitril/valsartan concomitent cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Entresto conține valsartan. Prin urmare, nu trebuie administrat concomitent cu un alt medicament care conține BRA (vezi pct. 4.2 şi 4.5). 27 Hipotensiune arterială Tratamentul trebuie inițiat doar dacă TAS este ≥100 mmHg pentru pacienți adulți sau percentila ≥5 corespunzătoare pentru vârsta pacientului la copii și adolescenți. Pacienții cu TAS sub aceste valori nu au fost studiați (vezi pct. 5.1). În timpul studiilor clinice (vezi pct. 4.8), au fost raportate cazuri de hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii adulți trataţi cu sacubitril/valsartan, mai ales la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă, pacienți cu boală renală și pacienți cu TAS scăzută (<112 mmHg). La începerea tratamentului sau în timpul creșterii dozei de sacubitril/valsartan, trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială. Dacă apare hipotensiune arterială, se recomandă scăderea temporară a dozei sau oprirea administrării sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.2). Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de diuretice, dozei de antihipertensive administrate concomitent şi tratamentul altor cauze ale hipotensiunii (de exemplu, hipovolemie). Este posibilă apariţia hipotensiunii arteriale dacă pacientul prezintă depleţie de volum, de exemplu, în urma tratamentului cu diuretice, restricţiei consumului de sare, diareei sau vărsăturilor. Depleţia de sodiu şi/sau volum trebuie corectată înainte de începerea tratamentului cu sacubitril/valsartan. Cu toate acestea, trebuie evaluată cu atenţie o astfel de acţiune de corecţie, luându-se în calcul riscul de supraîncărcare de volum. Insuficiență renală Evaluarea pacienților cu insuficiență cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcției renale. Pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată prezintă un risc mai ridicat de apariție a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2). Există experiență clinică foarte limitată la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG estimată <30 ml/min/1,73 m2), acești pacienți prezentând cel mai crescut risc de apariție a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2). Nu există experiență la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu se recomandă administrarea sacubitril/valsartan. Deteriorarea funcției renale Administrarea sacubitril/valsartan poate fi asociată cu afectarea funcţiei renale. Riscul poate crește în continuare din cauza deshidratării sau administrării concomitente de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (vezi pct. 4.5). Reducerea treptată a dozei trebuie avută în vedere la pacienţii care au dezvoltat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a funcţiei renale. Hiperpotasemie Tratamentul nu trebuie inițiat dacă concentrațiile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l la pacienții adulți și >5,3 mmol/l la pacienții copii și adolescenți. Administrarea sacubitril/valsartan poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a hiperpotasemiei, deși poate apărea și hipopotasemia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorilor potasiului plasmatic, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc, cum sunt insuficienţă renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, care au un regim alimentar cu conţinut ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagoniști de mineralocorticoizi (vezi pct. 4.2). Dacă pacienții prezintă hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, se recomandă ajustarea medicației administrate concomitent sau scăderea temporară sau oprirea administrării. Dacă valorile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului. Angioedem A fost raportată apariţia angioedemului la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan. Dacă apare angioedemul, administrarea sacubitril/valsartan trebuie întreruptă imediat şi trebuie asigurate tratament şi monitorizare adecvate până la remiterea completă şi susţinută a semnelor şi simptomelor acestuia. Administrarea medicamentului nu trebuie reluată. În cazurile de angioedem confirmat, în care edemul a fost limitat la nivelul feţei şi buzelor, acesta a fost, în general, rezolvat, fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în atenuarea simptomelor. 28 Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot cauza obstrucţia căilor respiratorii, trebuie administrat prompt tratament adecvat, de exemplu, soluţie cu adrenalină 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) şi/sau măsurile necesare pentru asigurarea unor căi aeriene libere. Nu au fost studiaţi pacienţi cu antecedente de angioedem. Deoarece aceştia pot prezenta un risc mai mare de apariţie a angioedemului, se recomandă precauţie dacă sacubitril/valsartan este utilizat la aceşti pacienţi. Sacubitril/valsartan este contraindicat la pacienţii cu antecedente de angioedem aferent unui tratament anterior cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cu angioedem ereditar sau idiopatic (vezi pct. 4.3). Pacienţii de rasă neagră prezintă susceptibilitate crescută în ceea ce priveşte apariţia angioedemului (vezi pct. 4.8). Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, inclusiv valsartan (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale, greață, vărsături și diaree. Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de sacubitril/valsartan și trebuie inițiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor. Pacienţi cu stenoza arterei renale Similar oricărui medicament care acţionează asupra SRAA, sacubitril/valsartan poate creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză bilaterală sau unilaterală a arterei renale. Trebuie procedat cu precauţie la pacienţii cu stenoza arterei renale şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale. Pacienți cu clasă funcțională New York Heart Association (NYHA) IV Trebuie procedat cu precauție la inițierea administrării sacubitril/valsartan la pacienții cu clasă funcțională NYHA IV din cauza experienței clinice limitate la această grupă de pacienți. Peptida natriuretică de tip B (BNP) BNP nu este un biomarker adecvat al insuficienței cardiace la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan deoarece este un substrat al neprilizinei (vezi pct. 5.1). Pacienții cu insuficiență hepatică Există experiență clinică limitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) sau cu valori AST/ALT mai mari decât dublul limitei superioare normale. La acești pacienți, expunerea poate fi crescută și siguranța nu este stabilită. Prin urmare, Entresto trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2). Sacubitril/valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3). Tulburări psihice Evenimentele psihice, precum halucinațiile, paranoia și tulburările de somn, în contextul evenimentelor psihotice, au fost asociate cu administrarea sacubitril/valsartan. Dacă un pacient prezintă astfel de evenimente, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu sacubitril/valsartan. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doza de 97 mg/103 mg, adică practic „nu conţine sodiu”. 29 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni care duc la o contraindicaţie Inhibitori ECA Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu inhibitori ECA este contraindicată deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei (NEP) şi ECA poate creşte riscul apariţiei angioedemului. Sacubitril/valsartan nu trebuie administrat la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze din inhibitorul ECA. Tratamentul cu inhibitorul ECA nu trebuie început la mai puţin de 36 ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Aliskiren Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată asocierea sacubitril/valsartan cu inhibitori direcți ai reninei, cum este aliskiren (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu aliskiren poate fi asociată cu o frecvență mai ridicată a apariției reacțiilor adverse cum sunt hipotensiune arterială, hiperpotasemie și funcție renală redusă (inclusiv insuficiență renală acută) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Interacţiuni care duc la nerecomandarea utilizării concomitente Sacubitril/valsartan conține valsartan. Prin urmare, nu trebuie administrat concomitent cu un alt medicament care conține BRA (vezi pct. 4.4). Interacţiuni care necesită măsuri de precauție Substraturi OATP1B1 și OATP1B3, de exemplu, statine Datele in vitro indicată faptul că sacubitril inhibă transportorii OATP1B1 şi OATP1B3. Prin urmare, Entresto poate creşte expunerea sistemică a substraturilor OATP1B1 şi OATP1B3, cum sunt statinele. Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan a crescut Cmax a atorvastatinei şi a metaboliţilor acesteia cu până la de 2 ori şi ASC cu până la de 1,3 ori. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sacubitril/valsartan se administrează concomitent cu statine. Nu a fost observată nicio interacțiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic atunci când simvastatina și Entresto au fost administrate concomitent. Inhibitori PDE5, inclusiv sildenafil Adăugarea unei doze unice de sildenafil la tratamentul cu sacubitril/valsartan, la starea de echilibru, la pacienţii cu hipertensiune arterială, a fost asociată cu o reducere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale comparativ cu administrarea sacubitril/valsartan în monoterapie. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie atunci când se începe administrarea sildenafil sau a altui inhibitor PDE5 la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan. Potasiu Administrarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (triamteren, amilorid), antagoniştilor de mineralocorticoizi (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă), suplimentelor de potasiu, substituenților de sare care conţin potasiu sau altor medicamente (cum este heparina), poate duce la creşteri ale potasemiei şi creatininemiei. Se recomandă monitorizarea potasemiei dacă sacubitril/valsartan este administrat concomitent cu aceste substanţe (vezi pct. 4.4). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2) La pacienţii vârstnici, pacienţii cu depleţie de volum (inclusiv cei cărora li se administrează tratament cu diuretice) sau pacienţii cu funcţie renală compromisă, administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan şi AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale. Prin urmare, monitorizarea funcţiei renale este recomandată atunci când se începe sau se modifică tratamentul la pacienţii care utilizează sacubitril/valsartan şi care utilizează concomitent AINS (vezi pct. 4.4). 30 Litiu S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ECA sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv sacubitril/valsartan. Prin urmare, această asociere nu este recomandată. În cazul în care asocierea se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor plasmatice ale litiului. Dacă se administrează şi un diuretic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească. Furosemid Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan și furosemid nu a avut efect asupra farmacocineticii sacubitril/valsartan, dar a scăzut Cmax și ASC ale furosemid cu 50%, respectiv 28%. Deși un a avut loc o scădere relevantă a volumului de urină, excreția urinară a sodiului a scăzut în 4 ore și 24 ore de la administrarea concomitentă. Doza zilnică medie de furosemid a fost nemodificată comparativ cu valoarea inițială până la sfârșitul studiului PARADIGM-HF la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan. Nitrați, de exemplu, nitroglicerină Nu a existat nicio interacțiune între sacubitril/valsartan și nitroglicerina administrată intravenos în ce privește scăderea tensiunii arteriale. Administrarea concomitentă de nitroglicerină și sacubitril/valsartan a fost asociată cu o diferență de tratament de frecvență cardiacă de 5 bpm comparativ cu administrarea de nitroglicerină în monoterapie. Un efect similar asupra frecvenței cardiace poate apărea atunci când sacubitril/valsartan este administrat concomitent cu nitrați cu administrare sublinguală, orală sau transdermică. În general, nu este necesară ajustarea dozei. Transportori OATP și MRP2 Metaboliţii activi ai sacubitril (LBQ657) şi valsartan sunt substraturi OATP1B1, OATP1B3, OAT1 şi OAT3; valsartan este şi un substrat MRP2. Prin urmare, administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu inhibitori ai OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (de exemplu, rifampicină, ciclosporină), OAT1 (de exemplu, tenofovir, cidofovir) sau MRP2 (de exemplu, ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la LBQ657 sau valsartan. Trebuie procedat cu precauţie atunci când se începe sau se încheie tratamentul concomitent cu astfel de medicamente. Metformină Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu metformină a scăzut cu 23% atât Cmax, cât și ASC ale metforminei. Relevanța clinică a acestor date este necunoscută. Prin urmare, atunci când se începe tratamentul cu sacubitril/valsartan la pacienții cărora li se administrează metformină, trebuie evaluat status-ul clinic al pacientului. Fără interacţiuni semnificative Nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic atunci când sacubitril/valsartan a fost administrat concomitent cu digoxină, warfarină, hidroclorotiazidă, amlodipină, omeprazol, carvedilol sau o combinaţie de levonorgestrel/etinil estradiol. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Administrarea sacubitril/valsartan în primul trimestru de sarcină nu este recomandată și este contraindicată în trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3). 31 Valsartan Dovezile epidemiologice privind riscul teratogenicității după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuși, nu poate fi exclusă o creștere ușoară a riscului. Dat fiind că nu există date epidemiologice controlate privind riscul asociat administrării BRA, pot exista riscuri similare asociate cu această clasă de medicamente. Dacă tratamentul continuu cu BRA nu este considerat esențial, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil stabilit de siguranță privind administrarea în timpul sarcinii. Atunci când este stabilită sarcina, tratamentul cu BRA trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie inițat tratament alternativ. Se cunoaște că expunerea la tratamentul cu BRA în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcție renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) și toxicitate la nou-născut (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). Dacă a avut loc expunere la BRA începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea cu ultrasunete a funcției renale și a craniului. Copiii ale căror mame au utilizat BRA trebuie monitorizați atent pentru a se depista apariția hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3). Sacubitril Nu există date obținute din administrarea sacubitril la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Sacubitril/valsartan Nu există date obținute din administrarea sacubitril/valsartan la femeile gravide. Studiile la animale cu Entresto au evidențiat toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Datele limitate arată că sacubitril şi metabolitul său activ LBQ657 se excretă în laptele uman în cantităţi foarte mici, cu o doză relativă estimată pentru sugari de 0,01% pentru sacubitril şi 0,46% pentru metabolitul activ LBQ657, atunci când sunt administrate femeilor care alăptează, în doză de 24 mg/26 mg sacubitril/valsartan, de două ori pe zi. În timpul acelorași determinări, valsartan s-a aflat sub limita de detecţie. Nu sunt suficiente date cu privire la efectele sacubitril/valsartan asupra nou- născuţilor/sugarilor. Din cauza riscului posibil de apariţie a reacţiilor adverse asupra nou- născuţilor/sugarilor alăptaţi, Entresto nu este recomandat la femeile care alăptează. Fertilitatea Nu există date disponibile privind efectele sacubitril/valsartan asupra fertilităţii umane. Nu a fost demonstrată afectarea fertilităţii în studiile la şobolan, masculi şi femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Sacubitril/valsartan are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere faptul că, ocazional, pot apărea ameţeli sau fatigabilitate. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate la adulți în timpul tratamentului cu sacubitril/valsartan au fost hipotensiunea arterială (17,6%), hiperpotasemia (11,6%) și insuficiența renală (10,1%) (vezi pct. 4.4). La pacienții tratați cu sacubitril/valsartan, s-a raportat angioedemul (0,5%) (vezi descrierea anumitor reacții adverse). 32 Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi apoi după frecvenţă, cu cele mai frecvente menţionate mai întâi, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 2 Lista reacţiilor adverse Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Hipersensibilitate Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Hiperpotasemie* Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare * Descrierea anumitor reacții adverse. ** Inclusiv halucinații auditive și vizuale. Categoria de frecvenţă Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Rare Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Hipopotasemie Hipoglicemie Hiponatremie Halucinații** Tulburări de somn Paranoia Ameţeli Cefalee Sincopă Ameţeli posturale Mioclonii Vertij Hipotensiune arterială* Hipotensiune arterială ortostatică Tuse Frecvente Diaree Frecvente Greaţă Frecvente Gastrită Foarte rare Angioedem intestinal Prurit Mai puţin frecvente Erupții cutanate tranzitorii Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Angioedem* Insuficienţă renală* Foarte frecvente Insuficienţă renală (insuficienţă renală, insuficienţă renală acută) Fatigabilitate Astenie Frecvente Frecvente Frecvente 33 Descrierea anumitor reacții adverse Angioedem A fost raportat angioedem la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan. În PARADIGM-HF, angioedemul a fost raportat la 0,5% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan, comparativ cu 0,2% la pacienții tratați cu enalapril. O incidență mai mare a angioedemului a fost observată la pacienții de rasă neagră tratați cu sacubitril/valsartan (2,4%) și enalapril (0,5%) (vezi pct. 4.4). Hiperpotasemie și concentrații crescute ale potasiului În PARADIGM-HF, au fost raportate hiperpotasemia și concentrații plasmatice ale potasiului >5,4 mmol/l la 11,6% și 19,7% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan, respectiv la 14,0% și 21,1% dintre pacienții tratați cu enalapril. Tensiune arterială În PARADIGM-HF, au fost raportate hipotensiune arterială și hipotensiune arterială sistolică relevantă din punct de vedere clinic (<90 mmHg și scădere față de valoarea inițială >20 mmHg) la 17,6% și la 4,76% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan comparativ cu 11,9% și 2,67% dintre pacienții tratați cu enalapril. Insuficiență renală În PARADIGM-HF, insuficiența renală a fost raportată la 10,1% dintre pacienții tratați cu sacubitril/valsartan și la 11,5% dintre pacienții tratați cu enalapril. Copii și adolescenți În studiul PANORAMA-HF, siguranța sacubitril/valsartan a fost evaluată într-un studiu randomizat, controlat activ, cu durata de 52 săptămâni, la 375 pacienți copii și adolescenți cu insuficiență cardiacă (IC), cu vârsta de la 1 lună până la <18 ani, comparativ cu enalapril. Cei 215 pacienți care au trecut la extensia în regim deschis, pe termen lung, a studiului (PANORAMA-HF OLE) au fost tratați pentru o perioadă mediană de 2,5 ani, timp de până la 4,5 ani. Profilul de siguranță observat în ambele studii a fost similar cu cel observat la pacienții adulți. Datele de siguranță la pacienții cu vârstă de la 1 lună până la <1 an au fost limitate. Sunt disponibile date limitate de siguranță la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică moderată sau insuficiență renală moderată până la severă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Au fost studiate şi au fost bine tolerate o doză unică de 583 mg sacubitril/617 mg valsartan şi doze multiple de 437 mg sacubitril/463 mg valsartan (14 zile) la voluntari adulți sănătoşi. Hipotensiunea arterială este cel mai probabil simptom al supradozajului cauzat de efectele sacubitril/valsartan de scădere a tensiunii arteriale. Trebuie asigurat tratament simptomatic. Este improbabil ca acest medicament să fie eliminat prin hemodializă din cauza potenţialului său mare de legare de proteine (vezi pct. 5.2). 34 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină; blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA), alte asocieri, codul ATC: C09DX04 Mecanism de acţiune Sacubitril/valsartan prezintă mecanismul de acţiune al unui inhibitor simultan al neprilizinei şi al receptorilor angiotensinei, inhibând simultan neprilizina (endopeptidază neutră; NEP) prin intermediul LBQ657, metabolitul activ al precursorului sacubitril, şi blocând receptorul de tip 1 al angiotensinei II prin intermediul valsartan. Beneficiile cardiovasculare complementare ale sacubitril/valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt atribuite potenţării peptidelor care sunt degradate de neprilizină, cum sunt peptidele natriuretice (PN), de LBQ657 şi de inhibarea simultană de către valsartan a efectelor ale angiotensinei II. PN îşi exercită efectele prin activarea receptorilor legaţi de membrană şi cuplaţi la guanilil ciclază, determinând concentraţii crescute ale guanozinei monofosfat ciclice 2 (cGMP), ceea ce poate determina vasodilaţia, natriureza şi diureza, o rată de filtrare glomerulară crescută şi flux sanguin renal crescut, inhibarea eliberării reninei şi a aldosteronului, reducerea activităţii simpatice şi efecte antihipertrofice şi antifibrotice. Valsartan inhibă efectele negative cardiovasculare şi renale ale angiotensinei II, blocând selectiv receptorul AT1 şi, de asemenea, inhibând eliberarea aldosteronului dependent de angiotensina II. Aceasta împiedică activarea susținută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron care poate duce la vasoconstricție, retenție de sodium la nivel renal și retenție de lichide, activarea creșterii și proliferării celulare și remodelare cardiovasculară maladaptativă ulterioară. Efecte farmacodinamice Efectele farmacodinamice ale sacubitril/valsartan au fost evaluate după administrarea de doze unice şi doze multiple la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care sunt conforme cu inhibarea simultană a neprilizinei şi blocarea SRAA. În cadrul unui studiu controlat cu valsartan, cu durata de 7 zile, la pacienţi cu fracţie de ejecţie redusă (ICFEr), administrarea sacubitril/valsartan a dus la o creştere a natriurezei, o valoare a cGMP crescută în urină şi concentraţii plasmatice scăzute ale peptidei netriuretice proatriale din regiunea mediană (MR-proANP) şi ale peptidei natriuretice prohormon N-terminal de la nivel cerebral (NT-proBNP) comparativ cu valsartan. Într-un studiu cu durata de 21 zile la pacienţi cu ICFEr, sacubitril/valsartan a crescut semnificativ ANP şi cGMP în urină şi cGMP plasmatic şi a scăzut NT-proBNP plasmatic, valorile de aldosteron şi endotelină-1 comparativ cu valorile iniţiale. De asemenea, receptorul AT1 a fost blocat, aşa cum a fost demonstrat de o activitate plasmatică crescută a reninei şi de concentraţii plasmatice crescute de renină. În studiul PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan a scăzut valoarea NT-proBNP plasmatic şi a crescut BNP plasmatic şi cGMP din urină comparativ cu enalapril. În studiul PANORAMA-HF, s-a observat o scădere a NT-proBNP în săptămânile 4 și 12 pentru sacubitril/valsartan (40,2% și 49,8%) și enalapril (18,0% și 44,9%) comparativ cu momentul inițial. Nivelurile NT-proBNP au continuat să scadă pe durata studiului, cu o scădere de 65,1% pentru sacubitril/valsartan și 61,6% pentru enalapril în săptămâna 52, comparativ cu momentul inițial. BNP nu este un biomarker adecvat al insuficienței cardiace la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan deoarece este un substrat de neprilizinei (vezi pct. 4.4). NT-proBNP nu este un substrat de neprilizină și este, prin urmare, un biomarker mai adecvat. Într-un studiu clinic complex, privind intervalul QTc, la subiecţi sănătoşi, de sex masculin, dozele unice de sacubitril/valsartan 194 mg sacubitril/206 mg valsartan şi 583 mg sacubitril/617 mg valsartan nu au avut efect asupra repolarizării cardiace. 35 Neprilizina este una dintre multele enzime implicate în clearance-ul β-amiloidului (Aβ) de la nivel cerebral şi din lichidul cefalorahidian (LCR). Administrarea sacubitril/valsartan 194 mg sacubitril/206 mg valsartan o dată pe zi timp de două săptămâni la subiecţi sănătoşi a fost asociată cu creşterea la nivelul lichidului cefalorahidian a Aβ1-38 comparativ cu subiecţii sănătoşi trataţi cu placebo; nu au existat modificări ale concentraţiilor Aβ1-40 şi 1-42 la nivelul lichidului cefalorahidian. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor date (vezi pct. 5.3). Eficacitate şi siguranţă clinică În unele publicații, se face referire la concentrațiile 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg și 97 mg/103 mg ca fiind 50 mg, 100 mg sau 200 mg. PARADIGM-HF PARADIGM-HF a fost un studiu pivot, multinaţional, randomizat, dublu-orb, de fază 3, la 8 442 pacienţi, care a comparat sacubitril/valsartan cu enalapril, ambele administrate la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică, clasele II-IV NYHA, şi fracție redusă de ejecție (fracţie de ejecţie ventriculară stângă [FEVS] ≤40%, ulterior modificată la ≤35%) pe lângă alt tratament pentru insuficienţa cardiacă. Criteriul final principal a fost combinaţia dintre deces din cauze cardiovasculare (CV) sau spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (IC). Pacienții cu TAS <100 mmHg, insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m2) și insuficiență hepatică severă au fost excluși în faza de screening și, prin urmare, nu au fost studiați prospectiv. Înainte de participarea la studiu, pacienţii au fost trataţi corespunzător cu tratamentul standard care a inclus inhibitori ECA/BRA (>99%), beta blocante (94%), antagonişti de mineralocorticoizi (58%) şi diuretice (82%). Durata mediană de urmărire a fost de 27 luni şi pacienţii au fost trataţi timp de până la 4,3 ani. Pacienţilor li s-a cerut să întrerupă administrarea tratamentului existent cu inhibitor ECA sau BRA şi să înceapă o perioadă secvenţială, unic oarbă, în care li s-a administrat tratament cu enalapril 10 mg, de două ori pe zi, urmat de tratament unic orb cu sacubitril/valsartan 100 mg, de două ori pe zi, cu creşterea dozei la 200 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.8 privind întreruperea administrării medicamentului în această perioadă). Apoi au fost randomizaţi pentru o perioadă dublu-orb a studiului, în care li s-a administrat fie sacubitril/valsartan 200 mg, fie enalapril 10 mg, de două ori pe zi [sacubitril/valsartan (n=4 209); enalapril (n=4 233)]. Vârsta medie a populaţiei studiate a fost de 64 ani şi 19% dintre participanţi au avut 75 ani sau peste . La randomizare, 70% dintre pacienţi au fost în clasa NYHA II, 24% au fost în clasele NYHA III și 0,7% au aparținut clasei IV. Valoarea medie a FEVS a fost de 29%, existând 963 (11,4%) pacienți cu FEVS inițial de >35% și ≤40%. În grupul în care s-a administrat sacubitril/valsartan, 76% dintre pacienţi au rămas, la sfârşitul studiului, la doza ţintă de 200 mg, de două ori pe zi, (doza medie zilnică de 375 mg). În grupul în care s-a administrat enalapril, 75% dintre pacienţi au rămas, la sfârşitul studiului, la doza ţintă de 10 mg, de două ori pe zi (doza medie zilnică de 18,9 mg). Sacubitril/valsartan a fost superior faţă de enalapril, reducând riscul decesului din cauze cardiovasculare sau al spitalizărilor din cauza insuficienţei cardiace la 21,8% comparativ cu 26,5% la pacienții tratați cu enalapril. Scăderile riscului absolut au fost de 4,7% pentru obiectivul compus de deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare din cauza insuficienței cardiace, 3,1% numai pentru deces din cauze cardiovasculare și 2,8% numai pentru spitalizare din cauza insuficienței cardiace. Scăderea riscului relativ a fost de 20% faţă de enalapril (vezi Tabelul 3). Acest efect a fost observat devreme şi s-a menţinut pe întreaga durată a studiului (vezi Figura 1). Ambele componente au contribuit la reducerea riscului. Moartea subită a reprezentat 45% din decesele din cauze cardiovasculare şi a scăzut cu 20% la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan comparativ cu pacienţii trataţi cu enalapril (rata de risc [RR] 0,80, p=0,0082). Insuficiența de pompă a inimii a reprezentat 26% din numărul deceselor cardiovasculare şi a scăzut cu 21% la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan comparativ cu pacienţii trataţi cu enalapril (RR 0,79, p=0,0338). 36 Această reducere a riscului a fost observată constant în toate subgrupurile, incluzând: sex, vârstă, rasă, geografie, clasă NYHA (II/III), fracţie de ejecţie, funcţie renală, antecedente de diabet zaharat sau hipertensiune arterială, tratament anterior pentru insuficienţa cardiacă şi fibrilaţii atriale. Sacubitril/valsartan a îmbunătățit supraviețuirea, cu o reducere semnificativă de 2,8% a mortalității din toate cauzele (sacubitril/valsartan 17%, enalapril 19,8%). Reducerea riscului relativ a fost de 16% comparativ cu enalapril (vezi Tabelul 3). Tabelul 3 Efectul tratamentului pentru criteriul final principal compus, componentele sale şi mortalitatea din toate cauzele într-o perioadă mediană de urmărire de 27 luni Enalapril N=4 212♯ n (%) Risc relativ (IÎ 95%) Reducere a riscului relativ valoare p *** Sacubitril/ valsartan N=4 187♯ n (%) 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73, 0,87) 20% Criteriu final principal compus, deces din cauze cardiovasculare şi spitalizări din cauza insuficienţei cardiace* Componentele individuale ale criteriului final primar compus Deces din cauze cardiovasculare** Prima spitalizare din cauza insuficienţei cardiace Criteriu final secundar Mortalitate din toate cauzele 558 (13,33) 711 (16,98) 537 (12,83) 693 (16,45) 835 (19,82) 658 (15,62) 0,80 (0,71, 0,89) 20% 0,79 (0,71, 0,89) 21% 0,84 (0,76, 0,93) 16% 0,0000002 0,00004 0,00004 0,0005 *Criteriul final principal a fost definit ca fiind timpul până la primul eveniment sub forma decesului din cauze CV sau spitalizare din cauza insuficienţei cardiace. **Decesul din cauze CV include toţi pacienţii care au decedat până la data centralizării datelor, indiferent de spitalizările anterioare. ***Valoare p unilaterală ♯ Set complet de analize Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru criteriul final principal compus şi componenta deces din cauze CV 37 Timpulpînăla primuldecesdin cauzeCV sauspitalizaredin cauzainsuficiențeicardiaceînPARADIGM-HF004030Enalapril(N=4212)Entresto(N=4187)P<0.0001RR (95%IÎ):0.798 (0.731, 0.871)2010180360540720Timpul de la randomizare (zile)90010801260EstimareKM a rateicumulatede eşec(%)4187392236633018225715448962494212EntrestoNr. de pacienți cu risc38833579292221231488853236EnalaprilTimpul până la deces din cauze CV în PARADIGM-HF004030Enalapril (N=4212)Entresto(N=4187)P<0.0001RR (95%IÎ):0.799 (0.715, 0.893)2010180360540720Timpul de la randomizare (zile))90010801260EstimareKM a rateicumulatede eşec(%)41874056389132822478171610052804212Entresto40513860323124101726994279EnalaprilNr.de pacienți cu risc TITRATION TITRATION a fost un studiu privind siguranţa şi tolerabilitatea, cu durata de 12 săptămâni, la 538 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (clasa NYHA II–IV) şi disfuncţie sistolică (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤35%), cărora nu li s-a administrat niciodată tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li s-au administrat doze variabile de inhibitori ECA sau BRA anterior înrolării în studiu. Pacienţilor li s-a administrat o doză iniţială de sacubitril/valsartan de 50 mg de două ori pe zi, care a fost crescută până la 100 mg de două ori pe zi, apoi până la doza ţintă de 200 mg de două ori pe zi, în cadrul unei scheme de dozare de 3 sau 6 săptămâni. Un număr mai mare de pacienţi cărora nu li s-a administrat niciodată tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li s-a administrat tratamentul la o doză mai mică (echivalentul a <10 mg enalapril/zi) au putut atinge şi menţine doza de sacubitril/valsartan 200 mg când aceasta a fost crescută pe durata a 6 săptămâni (84,8%) comparativ cu 3 săptămâni (73,6%). Per total, 76% dintre pacienți au atins și menținut o doză-țintă de sacubitril/valsartan 200 mg de două ori pe zi, fără întreruperea dozei sau scăderea acesteia într-o perioadă de 12 săptămâni. Copii şi adolescenţi PANORAMA-HF PANORAMA-HF, un studiu de fază 3, a fost un studiu multinațional, randomizat, dublu-orb, care a comparat sacubitril/valsartan și enalapril la 375 pacienți copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <18 ani cu insuficiență cardiacă datorată disfuncției sistolice sistemice a ventriculului stâng (FEVS ≤45% sau fracție de scurtare ≤22,5%). Obiectivul principal a fost de a determina dacă sacubitril/valsartan a fost superior enalaprilului la pacienții copii cu IC, pe o durată de tratament de 52 săptămâni, pe baza unui obiectiv final de clasificare globală. Obiectivul final principal global a fost derivat prin clasificarea pacienților (rezultat de la cel mai slab la cel mai bun) pe baza evenimentelor clinice, cum sunt exitus, inițierea suportului vital mecanic, includerea pe lista pentru transplant cardiac urgent, agravarea IC, măsurări ale capacității funcționale (scorurile NYHA/ROSS) și simptomele IC raportate de pacient (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Pacienții cu ventricul drept sistemic sau ventricul unic și pacienții cu cardiomiopatie restrictivă sau hipertrofică au fost excluși din studiu. Doza țintă de întreținere pentru sacubitril/valsartan a fost de 2,3 mg/kg de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <1 an și 3,1 mg/kg de două ori pe zi la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și <18 ani, cu o doză maximă de 200 mg de două ori pe zi. Doza țintă de întreținere pentru enalapril a fost de 0,15 mg/kg de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <1 an și 0,2 mg/kg de două ori pe zi la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și <18 ani, cu o doză maximă de 10 mg de două ori pe zi. În cadrul studiului, 9 pacienți au avut vârsta cuprinsă între 1 lună și <1 an, 61 pacienți ai avut vârsta cuprinsă între 1 an și <2 ani, 85 pacienți au avut vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani și 220 pacienți au avut vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani. La momentul inițial, 15,7% dintre pacienți au fost clasa I NYHA/ROSS, 69,3% au fost clasa II, 14,4% au fost clasa III și 0,5% au fost clasa IV. Valoarea medie a FEVS a fost de 32%. Cele mai frecvente cauze care au stat la baza insuficienței cardiace au fost legate de cardiomiopatie (63,5%). Înainte de participarea la studiu, pacienții au fost tratați cel mai frecvent cu inhibitori ECA/BRA (93%), beta-blocante (70%), antagoniști ai aldosteronului (70%) și diuretice (84%). 38 Cotele Mann-Whitney ale obiectivului final primar pentru clasificare globală au fost de 0,907 (IÎ 95% 0,72, 1,14), numeric în favoarea sacubitril/valsartan (vezi Tabelul 4). Sacubitril/valsartan și enalapril au prezentat îmbunătățiri relevante clinic comparabile, ale obiectivelor finale secundare ale clasei NYHA/ROSS și ale modificării scorului PGIS, comparativ cu valoarea inițială. La săptămâna 52, modificările clasei funcționale NYHA/ROSS față de valoarea inițială au fost: îmbunătățite la 37,7% și 34,0%; neschimbate în 50,6% și 56,6%; agravate la 11,7% și 9,4% dintre pacienți pentru sacubitril/valsartan, respectiv enalapril. În mod similar, modificările scorului PGIS față de valoarea inițială au fost: îmbunătățite la 35,5% și 34,8%; nemodificate în 48,0% și 47,5%; agravate la 16,5% și 17,7% dintre pacienții tratați sacubitril/valsartan, respectiv enalapril. NT proBNP a fost redus substanțial față de valoarea inițială în ambele grupuri de tratament. Amploarea reducerii NT-proBNP la administrarea Entresto a fost similară cu cea observată la pacienții adulți cu insuficiență cardiacă din PARADIGM-HF. Deoarece sacubitril/valsartan a îmbunătățit rezultatele și a redus NT-proBNP în PARADIGM-HF, reducerile NT-proBNP cuplate cu îmbunătățirile simptomatice și funcționale față de momentul inițial observate în PANORAMA-HF au fost considerate o bază rezonabilă pentru a deduce beneficiile clinice la pacienții cu insuficiență cardiacă la copii și adolescenți. Au fost prea puțini pacienți cu vârsta sub 1 an pentru a evalua eficacitatea sacubitril/valsartan la această grupă de vârstă. Tabelul 4 Efectul tratamentului pentru obiectivul final principal pentru clasificare globală în PANORAMA-HF Obiectivul final principal pentru clasificare globală Sacubitril/valsartan N=187 Probabilitatea unui rezultat favorabil (%)* 52,4 Enalapril N=188 Probabilitatea unui rezultat favorabil (%)* 47,6 Efectul tratamentului Cote Mann- Whitney** (IÎ 95%) 0,907 (0,72, 1,14) * Probabilitatea unui rezultat favorabil sau probabilitatea Mann-Whitney (MWP) privind un tratament dat a fost estimată pe baza procentajului de punctaj în comparații pe perechi a scorului global între pacienții tratați cu sacubitril/valsartan față de pacienții tratați cu enalapril (fiecare scor mai mare se consideră un punct și fiecare scor egal se consideră o jumătate de punct). **Cotele Mann Whitney au fost calculate conform MWP estimat pentru enalapril împărțit la MWP estimat pentru sacubitril/valsartan, cu cote <1 în favoarea sacubitril/valsartan și >1 în favoarea enalapril. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Valsartanul conținut de sacubitril/valsartan are o biodisponibilitate mai mare decât valsartanul din alte comprimate puse pe piață; 26 mg, 51 mg și 103 mg de valsartan în sacubitril/valsartan sunt echivalente cu valsartan 40 mg, 80 mg, respectiv 160 mg valsartanul din alte medicamente puse pe piață. Copii și adolescenți Farmacocinetica sacubitril/valsartan a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență cardiacă cu vârsta de la 1 lună până la <1 an și de la 1 an până la <18 ani și a indicat faptul că profilul farmacocinetic al sacubitril/valsartan la pacienții copii și adolescenți și la cei adulți este similar. Adulți Absorbţie După administrarea orală, sacubitril/valsartan se disociază în valsartan și precursorul sacubitril. Sacubitril este în continuare metabolizat în metabolitul activ LBQ657. Acestea ating concentraţii plasmatice maxime în 2 ore, 1 oră, respectiv 2 ore. Biodisponibiliatea orală absolută a sacubitril şi valsartan este estimată la peste 60%, respectiv 23%. 39 După administrarea dozei de sacubitril/valsartan de două ori pe zi, concentraţiile sacubitril, LBQ657 şi valsartan la starea de echilibru sunt atinse în trei zile. La starea de echilibru, sacubitril şi valsartan nu se acumulează în mod semnificativ în timp de LBQ657 se acumulează de 1,6 ori. Administrarea împreună cu alimente nu are un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerilor sistemice ale sacubitril, LBQ657 şi valsartan. Sacubitril/valsartan poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuţie Sacubitril, LBQ657 și valsartan se leagă la un nivel ridicat de proteinele plasmatice (94-97%). Pe baza comparaţiei expunerilor plasmatice şi în lichidul cefalorahidian, LBQ657 trece bariera hematoencefalică într-o măsură limitată (0,28%). Volumul aparent mediu de distribuţie al valsartan și sacubitril a fost de 75 litri până la respectiv 103 litri. Metabolizare Sacubitril este convertit în LBQ657 de carboxilesterazele 1b și 1c; LBQ657 nu este metabolizat în continuare într-o măsură semnificativă. Valsartan este metabolizat la nivel minim, deoarece numai aproximativ 20% din doza se regăseşte sub formă de metaboliţi. A fost identificat un metabolit hidroxil al valsartanului în plasmă, la concentraţii reduse (<10%). Deoarece metabolismul sacubitril şi valsartan mediat de enzimele CYP450 este minim, nu se anticipează ca administrarea concomitentă cu medicamente care au impact asupra enzimelor CYP450 să aibă impact asupra farmacocineticii. Studiile in vitro privind metabolizarea indică faptul că potențialul de interacțiune cu medicamente pe bază de enzime CYP450 este redus, dat fiind că metabolizarea sacubitril/valsartan prin enzimele CYP450 este limitată. Sacubitril/valsartan nu induce sau inhibă enzimele CYP450. Eliminare După administrarea orală, 52-68% din sacubitril (în principal, sub formă de LBQ657) şi ~13% din valsartan şi metaboliţii săi se elimină în urină; 37-48% din sacubitril (în principal, sub formă de LBQ657) şi 86% din valsartan şi metaboliţii săi se elimină în materiile fecale. Sacubitril, LBQ657 şi valsartan se elimină din plasmă, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică (T½) de aproximativ 1,43 ore, 11,48 ore, respectiv 9,90 ore. Liniaritate/Non-liniaritate Farmacocinetica sacubitril, LBQ657 şi valsartan a fost aproximativ liniară în intervalul de dozare al sacubitril/valsartan de 24 mg sacubitril/26 mg valsartan la 97 mg sacubitril/103 mg valsartan. Grupe speciale de pacienţi Insuficiență renală A fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la LBQ657 la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă, și la expunerea la valsartan la pacienții cu insuficiență renală severă. Expunerea la LBQ657 la pacienții cu insuficiență renală moderată (30 ml/min/1,73 m2 ≤ RFGe <60 ml/min/1,73 m2) și severă (15 ml/min/1,73 m2 ≤ RFGe <30 ml/min/1,73 m2) a fost de 1,4, respectiv 2,2 ori mai mare comparativ cu pacienții cu insuficiență renală ușoară (60 ml/min/1,73 m2 ≤ RFGe <90 ml/min/1,73 m2), acesta fiind cel mai mare grup de pacienți înrolați în PARADIGM-HF. Expunerea la valsartan a fost similară la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă comparativ cu pacienții cu insuficiență renală ușoară. Nu au fost efectuate studii la pacienţii care efectuează dializă. Cu toate acestea, LBQ657 şi valsartan se leagă la un nivel ridicat de proteinele plasmatice şi, prin urmare, este improbabil ca acestea să fie eliminate eficient prin dializă. 40 Insuficiență hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, expunerile sacubitril au crescut de 1,5 şi 3,4 ori, cele ale LBQ657 au crescut de 1,5 şi 1,9 ori şi ale valsartan au crescut de 1,2 şi 2,1 ori, comparativ cu expunerile subiecţilor sănătoşi. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, expunerile concentrațiilor libere de LBQ657 au crescut cu 1,47, respectiv 3,08 ori, iar expunerile concentrațiilor libere de valsartan au crescut de 1,09, respective 2,20 ori, comparativ cu subiecți sănătoși compatibili. Sacubitril/valsartan nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (vezi pct. 4.3 și 4.4). Efectul sexului Farmacocinetica sacubitril/valsartan (sacubitril, LBQ657 şi valsartan) este similară la subiecţi bărbaţi şi femei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice (inclusiv studii privind componentele sacubitril și valsartan și/sau sacubitril/valsartan) nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi fertilitatea. Fertilitatea, reproducerea şi dezvoltarea Tratamentul cu sacubitril/valsartan în timpul organogenezei a dus la un nivel crescut al letalităţii embriofetale, la şobolan, la doze ≥49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg și zi (≤0,72 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) şi la iepure, la doze de ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi (2 ori şi 0,03 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC a valsartan, respectiv a LBQ657). Acesta este teratogen conform incidenţe reduse a hidroencefaliei fetale, asociate cu doze materne toxice, observate la iepure, la o doză de sacubitril/valsartan de ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi. Au fost observate anomalii cardiovasculare (în principal, cardiomegalie) la fetușii de iepure, la doze non-toxice pentru mamă (1,46 mg sacubitril/1,54 mg valsartan/kg și zi). S-a observat o creștere ușoară a două variații scheletice la făt (sternebre anormale, osificare bipartită a sternebrelor) la iepuri, la administrarea unei doze de sacubitril/valsartan de 4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg și zi. Reacțiile adverse embriofetale ale sacubitril/valsartan sunt atribuite activităţii de blocare a receptorilor angiotensinei (vezi pct. 4.6). Tratamentul cu sacubitril în timpul organogenezei a determinat letalitate și toxicitate embrio-fetală (masă corporală fetală scăzută și malformații ale scheletului) la iepuri, la doze asociate cu toxicitatea maternă (500 mg/kg și zi; de 5,7 ori doza maximă recomandată la om pe baza ASC LBQ657). S-a observat o ușoară întârziere generalizată a osificării la doze de >50 mg/kg și zi. Aceasta nu este considerată adversă. Nu s-au observat dovezi ale toxicității embrio-fetale sau teratogenitate la șobolanii tratați cu sacubitril. Valoarea la care nu s-au observat reacții adverse embrio-fetale pentru sacubitril a fost de minimum 750 mg/kg și zi la șobolan și 200 mg/kg și zi la iepure (2,2 ori doza maximă recomandată la om pe baza ASC LBQ657). Studiile privind dezvoltarea prenatală şi postnatală la şobolan, efectuate cu sacubitril, la doze mari de până la 750 mg/kg şi zi (2,2 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) şi valsartan la doze de până la 600 mg/kg şi zi (0,86 ori doza maximă recomandată la om în funcţie de ASC) indică faptul că tratamentul cu sacubitril/valsartan administrat în timpul organogenezei, sarcinii şi alăptării poate afecta dezvoltarea şi supravieţuirea puilor. 41 Alte date preclinice Sacubitril/valsartan Efectele sacubitril/valsartan asupra concentraţiilor β-amiloidului în lichidul cefalorahidian şi creier au fost evaluate la maimuţe cynomolgus tinere (2-4 ani), cu administrarea sacubitril/valsartan (24 mg sacubitril/26 mg valsartan/kg și zi) timp de două săptămâni. În acest studiu, clearance-ul Aβ din lichidul cefalorahidian la maimuţele cynomolgus a fost redus, crescând valorile Aβ1-40, 1-42 şi 1-38 din lichidul cefalorahidian; nu a existat o creştere corespondentă a valorilor Aβ în creier. Au fost observate creşteri ale valorilor Aβ1-40 şi 1-42 în lichidul cefalorahidian într-un studiu la om, cu durata de două săptămâni, la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1). Suplimentar, într-un studiu de toxicologie la maimuţele cynomolgus tratate cu sacubitril/valsartan la o doză de 146 mg sacubitril/154 mg valsartan/kg și zi timp de 39 săptămâni, nu au existat dovezi privind prezența plăcilor amiloide în creier. Cu toate acestea, conținutul amiloid nu a fost măsurat cantitativ în acest studiu. Sacubitril La șobolanii tineri tratați cu sacubitril (zilele 7 la 70 după naștere), a existat o scădere a dezvoltării masei osoase și a alungirii oaselor corespunzătoare vârstei la un nivel de aproximativ dublu al expunerii ASC la metabolitul activ al sacubitril, LBQ657, la doza clinică de 3,1 mg/kg de două ori zilnic de sacubitril/valsartan pentru copii și adolescenți. Mecanismul acestor constatări la șobolanii tineri și, în consecință, relevanța la populația de copii și adolescenți sunt necunoscute. Un studiu efectuat la șobolanii adulți a evidențiat un efect tranzitoriu minim asupra densității minerale osoase, dar nu și asupra oricăror altor parametri relevanți pentru creșterea osoasă, ceea ce a sugerat că sacubitril nu are un efect relevant la nivel osos la pacienții adulți în condiții normale. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interferență ușoară și tranzitorie a sacubitril în faza inițială a vindecării fracturilor la adulți. Datele clinice la pacienții copii și adolescenți (studiul PANORAMA-HF) nu au evidențiat faptul că sacubitril/valsartan are un impact asupra greutății corporale, înălțimii, circumferinței capului și incidenței fracturilor. Densitatea osoasă nu a fost măsurată în studiu. Datele pe termen lung la pacienții copii și adolescenți (PANORAMA-HF OLE) nu au evidențiat dovezi ale efectelor adverse ale sacubitril/valsartan asupra creșterii (osoase) sau incidenței fracturilor. Valsartan La șobolanii tineri tratați cu valsartan (zilele 7 la 70 după naștere), doze mici de 1 mg/kg și zi au produs modificări renale ireversibile persistente care au constat în nefropatie tubulară (uneori însoțită de necroză epitelială tubulară) și dilatare pelviană. Aceste modificări renale reprezintă un efect farmacologic exagerat anticipat care convertește inhibitorii enzimei și blocanții de tip 1 ai angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă șobolanii sunt tratați în primele 13 zile de viață. Această perioadă coincide cu 36 săptămâni de gestație la om, care ocazional se poate prelungi până la 44 săptămâni de la concepție la om. Maturizarea renală funcțională este un proces în curs în primii ani de viață la om. Ca urmare, nu poate fi exclusă o relevanță clinică la pacienți copii și adolescenți cu vârsta sub 1 an, în timp ce datele preclinice nu indică existența unei probleme de siguranță pentru pacienți copii și adolescenți cu vârsta de peste 1 an. 42 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul granulei Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Talc Învelișul filmat Copolimer bazic butilat metacrilat Talc Acid stearic Laurilsulfat de sodiu Componenţa învelișului capsulei Entresto 6 mg/6 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Entresto 15 mg/16 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Cerneală de inscripționare Shellac Propilenglicol Oxid roșu de fer (E172) Soluție de amoniac (concentrată) Hidroxid de potasiu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 43 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PA/Al/PVC Entresto 6 mg/6 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise Mărime de ambalaj: 60 capsule Entresto 15 mg/16 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise Mărime de ambalaj: 60 capsule 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Utilizarea la copii și adolescenți Pacienții și aparținătorii trebuie instruiți să deschidă cu atenție capsula(ele) pentru a evita vărsarea sau dispersarea conținutului capsulei în aer. Se recomandă să se țină capsula în poziție verticală cu capacul colorat în sus și să se tragă capacul de pe corpul capsulei. Conținutul capsulei trebuie presărat pe 1 până la 2 lingurițe de alimente moi într-un recipient mic. Alimentele care conțin granule trebuie consumate imediat. Învelișurile goale ale capsulei trebuie aruncate imediat. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Entresto 6 mg/6 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise EU/1/15/1058/023 Entresto 15 mg/16 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise EU/1/15/1058/024 44 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 19 noiembrie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 iunie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 45 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 46 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Comprimate filmate Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Novartis Farma S.p.A Via Provinciale Schito 131 80058 Torre Annunziata (NA) Italia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Germania LEK farmacevtska družba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D Lendava 9220 Slovenia Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Granule ambalate în capsule care trebuie deschise Lek farmacevtska družba d.d. Verovskova Ulica 57 1526 Ljubljana Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Germania Novartis Farmaceutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania 47 Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 48 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 49 A. ETICHETAREA 50 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON A UNITĂŢII COMERCIALE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate sacubitril/valsartan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat 24 mg/26 mg conţine sacubitril 24,3 mg și valsartan 25,7 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 14 comprimate filmate 20 comprimate filmate 28 comprimate filmate 56 comprimate filmate 196 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 51 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1058/001 EU/1/15/1058/008 EU/1/15/1058/009 EU/1/15/1058/010 EU/1/15/1058/018 28 comprimate filmate 14 comprimate filmate 20 comprimate filmate 56 comprimate filmate 196 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate, forma abreviată este acceptată, dacă acest lucru este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 52 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate sacubitril/valsartan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat 24 mg/26 mg conţine sacubitril 24,3 mg și valsartan 25,7 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Ambalaj colectiv: 196 (7 cutii a 28) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) DATA DE EXPIRARE 7. 8. EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 53 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1058/017 196 comprimate filmate (7 ambalaje a câte 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate, forma abreviată este acceptată, dacă acest lucru este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 54 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate sacubitril/valsartan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat 24 mg/26 mg conţine sacubitril 24,3 mg și valsartan 25,7 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 28 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv. A nu se comercializa. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 55 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1058/017 196 comprimate filmate (7 ambalaje a câte 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate, forma abreviată este acceptată, dacă acest lucru este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 56 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 24 mg/26 mg comprimate sacubitril/valsartan 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 57 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON A UNITĂŢII COMERCIALE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate sacubitril/valsartan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat 49 mg/51 mg conţine sacubitril 48,6 mg și valsartan 51,4 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 14 comprimate filmate 20 comprimate filmate 28 comprimate filmate 56 comprimate filmate 168 comprimate filmate 196 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 58 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1058/002 EU/1/15/1058/003 EU/1/15/1058/011 EU/1/15/1058/012 EU/1/15/1058/019 EU/1/15/1058/020 28 comprimate filmate 56 comprimate filmate 14 comprimate filmate 20 comprimate filmate 168 comprimate filmate 196 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate, forma abreviată este acceptată, dacă acest lucru este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 59 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 60 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate sacubitril/valsartan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat 49 mg/51 mg conţine sacubitril 48,6 mg și valsartan 51,4 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Ambalaj colectiv: 168 (3 cutii a 56) comprimate filmate Ambalaj colectiv: 196 (7 cutii a 28) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) DATA DE EXPIRARE 7. 8. EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 61 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1058/004 EU/1/15/1058/013 168 comprimate filmate (3 ambalaje a câte 56) 196 comprimate filmate (7 ambalaje a câte 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate, forma abreviată este acceptată, dacă acest lucru este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 62 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate sacubitril/valsartan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat 49 mg/51 mg conţine sacubitril 48,6 mg și valsartan 51,4 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 28 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv. A nu se comercializa. 56 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv. A nu se comercializa. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 63 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1058/004 EU/1/15/1058/013 168 comprimate filmate (3 ambalaje a câte 56) 196 comprimate filmate (7 ambalaje a câte 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate, forma abreviată este acceptată, dacă acest lucru este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 64 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 49 mg/51 mg comprimate sacubitril/valsartan 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 65 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON A UNITĂŢII COMERCIALE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate sacubitril/valsartan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat 97 mg/103 mg conţine sacubitril 97,2 mg și valsartan 102,8 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 14 comprimate filmate 20 comprimate filmate 28 comprimate filmate 56 comprimate filmate 168 comprimate filmate 196 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 66 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1058/005 EU/1/15/1058/006 EU/1/15/1058/014 EU/1/15/1058/015 EU/1/15/1058/021 EU/1/15/1058/022 28 comprimate filmate 56 comprimate filmate 14 comprimate filmate 20 comprimate filmate 168 comprimate filmate 196 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate, forma abreviată este acceptată, dacă acest lucru este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 67 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 68 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate sacubitril/valsartan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat 97 mg/103 mg conţine sacubitril 97,2 mg și valsartan 102,8 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Ambalaj colectiv: 168 (3 cutii a 56) comprimate filmate Ambalaj colectiv: 196 (7 cutii a 28) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) DATA DE EXPIRARE 7. 8. EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 69 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1058/007 EU/1/15/1058/016 168 comprimate filmate (3 ambalaje a câte 56) 196 comprimate filmate (7 ambalaje a câte 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate, forma abreviată este acceptată, dacă acest lucru este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 70 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate sacubitril/valsartan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat 97 mg/103 mg conţine sacubitril 97,2 mg și valsartan 102,8 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 28 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv. A nu se comercializa. 56 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv. A nu se comercializa. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 71 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1058/007 EU/1/15/1058/016 168 comprimate filmate (3 ambalaje a câte 56) 196 comprimate filmate (7 ambalaje a câte 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate, forma abreviată este acceptată, dacă acest lucru este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 72 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 97 mg/103 mg comprimate sacubitril/valsartan 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 73 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON A UNITĂŢII COMERCIALE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 6 mg/6 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise sacubitril/valsartan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține 4 granule echivalentul a sacubitril 6,1 mg și valsartan 6,4 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Granule ambalate în capsule care trebuie deschise 60 capsule fiecare conținând 4 granule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Deschideți capsula și presărați conținutul pe alimente. Nu înghițiți capsulele. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 74 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/15/1058/023 60 capsule fiecare conținând 4 granule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Entresto 6 mg/6 mg granule 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 75 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 6 mg/6 mg granule în capsule sacubitril/valsartan 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Nu înghițiţi capsulele. 76 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON A UNITĂŢII COMERCIALE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 15 mg/16 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise sacubitril/valsartan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține 10 granule echivalentul a sacubitril 15,18 mg și valsartan 16,07 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Granule ambalate în capsule care trebuie deschise 60 capsule fiecare conținând 10 granule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Deschideți capsula și presărați conținutul pe alimente. Nu înghițiți capsulele. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 77 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1058/024 60 capsule fiecare conținând 10 granule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Entresto 15 mg/16 mg granule 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 78 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Entresto 15 mg/16 mg granule în capsule sacubitril/valsartan 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Nu înghițiţi capsulele. 79 B. PROSPECTUL 80 Prospect: Informaţii pentru pacient Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate sacubitril/valsartan Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Entresto şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Entresto Cum să luaţi Entresto Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Entresto Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Entresto şi pentru ce se utilizează Entresto este un medicament pentru inimă care conține un inhibitor al receptorului angiotensinei și neprilizinei. Acesta eliberează două substanțe active, sacubitril și valsartan. Entresto este utilizat pentru tratarea unui tip de insuficienţă cardiacă de lungă durată la adulţi, copii și adolescenți (cu vârsta de un an și peste această vârstă). Acest tip de insuficienţă cardiacă apare atunci când inima este slăbită şi nu poate pompa suficient sânge la plămâni şi restul organismului. Cele mai frecvente simptome ale insuficienţei cardiace sunt senzație de lipsă de aer, oboseală şi umflare a gleznelor. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Entresto Nu luaţi Entresto • dacă sunteţi alergic la sacubitril, valsartan sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă luaţi un alt tip de medicament numit inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (de exemplu, enalapril, lisinopril sau ramipril), care este utilizat pentru tratarea tensiunii arteriale mari sau insuficienţei cardiace. Dacă aţi luat un inhibitor ECA, lăsaţi să treacă 36 ore de la ultima doză administrată înainte de a începe să luaţi Entresto (vezi „Entresto împreună cu alte medicamente”). dacă aţi avut vreodată o reacţie numită angioedem (umflare rapidă sub piele în zona feţei, gâtului, brațelor și picioarelor, care poate amenința viața dacă umflarea la nivelul gâtului blochează căile aeriene) atunci când luaţi un inhibitor ECA sau un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA) (cum sunt valsartan, telmisartan sau irbesartan). dacă ați avut în trecut angioedem, care este ereditar sau de cauză necunoscută (idiopatic). • • • 81 • dacă aveţi diabet zaharat sau o funcție afectată a rinichilor şi sunteţi tratat cu un medicament care conține aliskiren și care scade tensiunea arterială (vezi „Entresto împreună cu alte medicamente”). dacă aveți boală severă de rinichi. dacă sunteţi gravidă în mai mult de 3 luni (vezi „Sarcina și alăptarea”). • • Dacă oricare dintre cele de mai sus vi se potriveşte, nu luaţi Entresto şi adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi sau când luați Entresto, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale: • dacă sunteţi tratat cu un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA) sau aliskiren (vezi „Nu luaţi Entresto”). dacă aţi avut vreodată angioedem (vezi „Nu luaţi Entresto” și pct. 4 „Reacții adverse posibile”). dacă aveți dureri abdominale, greață, vărsături sau diaree după ce ați luat Entresto. Medicul dumneavoastră va decide cu privire la continuarea tratamentului. Nu întrerupeți administrarea Entresto din proprie inițiativă. dacă aveţi tensiune arterială mică sau luaţi orice alte medicamente care scad tensiunea arterială (de exemplu, un medicament care crește producerea de urină ( diuretic)) sau aveţi vărsături sau diaree, mai ales dacă aveți vârsta de 65 ani sau peste sau dacă aveți boală de rinichi sau tensiune arterială mică. dacă aveţi o boală a rinichilor. dacă sunteți deshidratat. dacă artera dumneavoastră renală s-a îngustat. dacă aveți o boală a ficatului. dacă prezentați halucinații, paranoia sau modificări ale somnului în timp ce luați Entresto. dacă aveți hiperkaliemie (valori mari de potasiu în sânge). dacă suferiți de insuficiență cardiacă, clasificată în clasa IV NYHA (nu puteți efectua nicio activitate fizică fără disconfort, și puteți avea simptome chiar și stare de repaus). • • • • • • • • • • Dacă oricare dintre cele de mai sus vi se potriveşte, spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua Entresto. Este posibil ca, în timpul tratamentului cu Entresto, medicul dumneavoastră să verifice, la intervale regulate, cantitatea de potasiu și sodiu din sângele dumneavoastră. În plus, medicul dumneavoastră vă poate verifica tensiunea arterială la începutul tratamentului și la creșterea dozelor. Copii şi adolescenţi Nu administrați acest medicament la copii și adolescenți cu vârsta sub 1 an deoarece nu a fost studiat la această categorie de vârstă. Pentru copiii cu vârsta de un an și peste această vârstă, cu o greutate corporală sub 40 kg, acest medicament va fi administrat sub formă de granule (în loc de comprimate). Entresto împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Poate fi necesară modificarea dozei, luarea altor măsuri de precauţie sau chiar oprirea administrării unuia dintre medicamente. Acest lucru are o importanţă deosebită în cazul următoarelor medicamente: • inhibitori ECA. Nu luaţi Entresto împreună cu inhibitori ECA. Dacă aţi luat un inhibitor ECA, lăsaţi să treacă 36 ore de la ultima doză administrată înainte de a începe să luaţi Entresto (vezi „Nu luaţi Entresto”). Dacă opriţi administrarea Entresto, lăsaţi să treacă 36 ore de la ultima doză administrată de Entresto înainte de a începe să luaţi un inhibitor ECA. alte medicamente utilizate pentru a trata insuficienţa cardiacă sau pentru a scădea tensiunea arterială, cum sunt blocanți ai receptorilor angiotensinei sau aliskiren (vezi „Nu luaţi Entresto”). unele medicamente cunoscute sub denumirea de statine care sunt utilizate pentru a scădea valorile mari ale colesterolului (de exemplu, atorvastatin). • • 82 • • • • • • • sildenafil, tadalafil, vardenafil sau avanafil, care sunt medicamente utilizate pentru a trata disfuncţia erectilă sau tensiunea pulmonară crescută. medicamente care cresc cantitatea de potasiu din sânge. Acestea includ suplimente de potasiu, substitute de sare care conţin potasiu, medicamente care economisesc potasiul şi heparină. analgezice de tipul cunoscut sub denumirea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (Cox-2). Dacă luaţi unul dintre aceste medicamente, este posibil ca medicul dumneavoastră să dorească să vă verifice funcţia rinichilor atunci când începeţi sau vi se modifică tratamentul (vezi „Atenţionări şi precauţii”). litiu, un medicament utilizat pentru a trata unele tipuri de boli psihice. furosemid, un medicament care aparține tipului de medicamente cunoscute sub denumirea de diuretice, care sunt utilizate pentru a crește cantitatea de urină pe care o produceți. nitroglicerină, un medicament utilizat pentru a trata angina pectorală. unele tipuri de antibiotice (grupa rifamicină), ciclosporină (utilizată pentru a preveni respingerea organelor transplantate) sau medicamente antivirale cum este ritonavir (utilizat pentru a trata HIV/SIDA). metformină, medicament utilizat pentru a trata diabetul zaharat. • Dacă oricare dintre cele de mai sus vi se potriveşte, spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua Entresto. Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Sarcina Trebuie să spuneți medicului dumneavoastră dacă credeți că sunteți (sau ați putea deveni) gravidă. În mod normal, medicul dumneavoastră vă va recomanda să opriți administrarea acestui medicament înainte de a rămâne gravidă sau imediat ce ați aflat că sunteți gravidă și vă va prescrie un alt medicament în loc de Entresto. Acest medicament nu este recomandat în primele luni de sarcină și nu trebuie luat atunci când sarcina are peste 3 luni deoarece poate avea efecte nocive grave asupra copilului dumneavoastră dacă este utilizat după a treia lună de sarcină. Alăptarea Entresto nu este recomandat pentru mamele care alăptează. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau sunteţi pe punctul de a începe alăptarea. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Înainte de a conduce un vehicul, de a folosi utilaje sau echipamente sau de a derula alte activități care necesită concentrare, asigurați-vă că știți cum vă afectează Entresto. Dacă vă simţiţi ameţit sau foarte obosit în timpul administrării acestui medicament, nu conduceţi vehicule, nu mergeţi pe bicicletă sau nu folosiţi alte unelte sau utilaje. Entresto conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doza de 97 mg/103 mg, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi Entresto Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. 83 Adulți De obicei, veţi începe cu administrarea unui comprimat de 24 mg/26 mg sau 49 mg/51 mg de două ori pe zi (un comprimat dimineaţa şi un comprimat seara). Medicul dumneavoastră va decide doza dumneavoastră iniţială exactă în funcţie de medicamentele pe care le-aţi luat anterior și de tensiunea dumneavoastră arterială. Medicul dumneavoastră vă va ajusta doza la intervale de 2-4 săptămâni în funcţie de cum răspundeţi la tratament până se stabileşte doza optimă pentru dumneavoastră. Doza ţintă recomandată uzuală este de 97 mg/103 mg de două ori pe zi (un comprimat dimineaţa şi un comprimat seara). Copii și adolescenți (cu vârsta de 1 an şi peste) Medicul dumneavoastră (sau al copilului dumneavoastră) va decide doza inițială în funcție de greutatea corporală și de alți factori, inclusiv medicamentele administrate anterior. Medicul va ajusta doza la intervale de 2-4 săptămâni până când se găsește cea mai bună doză. Entresto trebuie administrat de două ori pe zi (un comprimat dimineața și un comprimat seara). Entresto comprimate filmate nu sunt destinate utilizării la copiii care cântăresc mai puțin de 40 kg. Pentru acești pacienți, este disponibil Entresto granule. Pacienții care iau Entresto pot prezenta tensiune arterială mică (amețeli, stare de amețeală), o valoare mare a potasiului din sânge (care este depistat atunci când medicul efectuează analize ale sângelui) sau funcție redusă a rinichilor. Dacă apare oricare dintre acestea, medicul dumneavoastă poate reduce doza din orice alt medicament pe care îl luați, vă poate reduce temporar doza de Entresto sau poate întrerupe tratamentul dumneavoastră cu Entresto. Înghiţiţi comprimatele cu un pahar cu apă. Puteţi lua Entresto cu sau fără alimente. Nu se recomandă divizarea sau sfărâmarea comprimatelor. Dacă luaţi mai mult Entresto decât trebuie Dacă aţi luat din greşeală prea multe comprimate Entresto sau dacă altcineva a luat comprimatele dumneavoastră, contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Dacă prezentaţi ameţeli severe şi/sau leşin, spuneţi medicului dumneavoastră cât mai repede posibil și întindeți-vă. Dacă uitaţi să luaţi Entresto Se recomandă să luaţi medicamentul la aceeaşi oră din zi. Totuşi, dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi doza următoare la ora programată. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi Entresto Întreruperea tratamentului cu Entresto poate duce la agravarea bolii dumneavoastră. Nu întrerupeţi administrarea medicamentului dacă medicul dumneavoastră nu vă recomandă acest lucru. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele reacții adverse pot fi grave. • Opriţi administrarea Entresto şi solicitați imediat asistență medicală dacă aţi observat orice umflare a feţei, buzelor, limbii şi/sau gâtului, ceea ce poate cauza dificultăţi la respirație sau înghițire. Acestea pot fi semne ale angioedemului (o reacție adversă mai puțin frecventă – poate afecta până la 1 din 100 persoane). 84 Alte reacţii adverse posibile: Dacă oricare dintre reacţiile adverse enumerate mai jos devin grave, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. Foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane) • tensiune arterială mică, care poate cauza apariția unor simptome de amețeală (hipotensiune arterială) valoare crescută a potasiului din sânge, care apare la o analiză a sângelui (hiperkaliemie) funcție scăzută a rinichilor (insuficiență renală) • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • • • • • • tuse ameţeli diaree cantitate scăzută a globulelor roșii din sânge, în urma unei analize a sângelui (anemie) oboseală (fatigabilitate) incapacitatea rinichilor de a funcționa adecvat (insuficiență renală) (acută) valoare scăzută a potasiului din sânge, care apare la o analiză a sângelui (hipokaliemie) durere de cap leșin (sincopă) slăbiciune (astenie) stare de rău (greaţă) tensiune arterială mică (amețeli, stare de amețeală) atunci când treceţi de la poziţia şezând la poziţia verticală gastrită (durere de stomac, greață) senzaţie de învârtire (vertij) cantitate scăzută a zahărului din sânge, în urma unei analize a sângelui (hipoglicemie) • • • Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • • • reacție alergică, însoțită de erupții pe piele și mâncărime (hipersensibilitate) amețeli atunci când se trece din poziţia şezând în poziţia verticală (amețeli posturale) valoare mică de sodiu în sânge, în urma unei analize a sângelui (hiponatremie) Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane) • • vedeți, auziți sau simțiți lucruri care nu există (halucinații) modificări ale somnului (tulburări de somn) Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane) • • paranoia angioedem intestinal: o umflare la nivelul intestinului, care se manifestă cu simptome precum durere abdominală, greață, vărsături și diaree Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) • contracții musculare involuntare, bruşte (mioclonii) Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 85 5. Cum se păstrează Entresto Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Nu utilizaţi acest medicament dacă observați că ambalajul este deteriorat sau prezintă semne că s-a umblat la el. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Entresto • Substanţele active sunt sacubitril şi valsartan. o Fiecare comprimat filmat 24 mg/26 mg conţine sacubitril 24,3 mg şi valsartan 25,7 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). Fiecare comprimat filmat 49 mg/51 mg conţine sacubitril 48,6 mg şi valsartan 51,4 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). Fiecare comprimat filmat 97 mg/103 mg conţine sacubitril 97,2 mg şi valsartan 102,8 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). o o • • • Celelalte componente ale nucleului comprimatului sunt celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză cu substituţie redusă, crospovidonă, stearat de magneziu, talc şi dioxid de siliciu coloidal anhidru (vezi sfârșitul pct. 2 „Entresto conține sodiu”). Învelişul comprimatelor de 24 mg/26 mg şi 97 mg/103 mg conţine hipromeloză, dioxid de titan (E171), Macrogol (4000), talc, oxid roşu de fer (E172) şi oxid negru de fer (E172). Învelişul comprimatelor de 49 mg/51 mg conţine hipromeloză, dioxid de titan (E171), Macrogol (4000), talc, oxid roşu de fer (E172) şi oxid galben de fer (E172). Cum arată Entresto şi conţinutul ambalajului Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate sunt comprimate ovale, de culoare alb-violet, cu „NVR” inscripţionat pe o parte şi „LZ” pe cealaltă parte. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate sunt comprimate ovale, de culoare galben pal, cu „NVR” inscripţionat pe o parte şi „L1” pe cealaltă parte. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate sunt comprimate ovale, de culoare roz-pal, cu „NVR” inscripţionat pe o parte şi „L11” pe cealaltă parte. Dimensiunile aproximative ale comprimatului 15,1 mm x 6,0 mm. Comprimatele sunt disponibile în ambalaje conținând 14, 20, 28, 56, 168 sau 196 comprimate și în ambalaje colective conținând 7 cutii, fiecare conținând câte 28 comprimate. Comprimatele de 49 mg/51 mg și 97 mg/103 mg sunt, de asemenea, disponibile în ambalaje colective conținând 3 ambalaje, fiecare conținând 56 comprimate). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 86 Fabricantul Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Novartis Farma S.p.A Via Provinciale Schito 131 80058 Torre Annunziata (NA) Italia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Germania LEK farmacevtska družba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D Lendava 9220 Slovenia Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 87 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 88 Prospect: Informaţii pentru utilizator Entresto 6 mg/6 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise Entresto 15 mg/16 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise sacubitril/valsartan Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte ca dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) să începeți să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră). Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Entresto şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte ca dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) să luaţi Entresto Cum să luaţi Entresto Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Entresto Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Entresto şi pentru ce se utilizează Entresto este un medicament pentru inimă care conține un inhibitor al receptorului angiotensinei și neprilizinei. Acesta eliberează două substanțe active, sacubitril și valsartan. Entresto este utilizat pentru tratarea unui tip de insuficienţă cardiacă de lungă durată la copii și adolescenți (cu vârsta de un an și peste această vârstă). Acest tip de insuficienţă cardiacă apare atunci când inima este slăbită şi nu poate pompa suficient sânge la plămâni şi restul organismului. Cele mai frecvente simptome ale insuficienţei cardiace sunt senzație de lipsă de aer, oboseală şi umflare a gleznelor. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte ca dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) să luaţi Entresto Nu luaţi Entresto • dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) sunteţi alergic la sacubitril, valsartan sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) luaţi un alt tip de medicament numit inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (de exemplu, enalapril, lisinopril sau ramipril), care sunt utilizate pentru tratarea tensiunii arteriale mari sau insuficienţei cardiace. Dacă aţi luat un inhibitor ECA, lăsaţi să treacă 36 ore de la ultima doză administrată înainte de a începe să luaţi Entresto (vezi „Entresto împreună cu alte medicamente”). dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aţi avut vreodată o reacţie numită angioedem (umflare rapidă sub piele în zona feţei, gâtului, brațelor și picioarelor, care poate amenința viața dacă umflarea la nivelul gâtului blochează căile aeriene) atunci când luaţi un inhibitor ECA sau un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA) (cum sunt valsartan, telmisartan sau irbesartan). dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) ați avut în trecut angioedem, care este ereditar sau de cauză necunoscută (idiopatic). • • • 89 • • • dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveţi diabet zaharat sau o funcție afectată a rinichilor şi sunteţi tratat cu un medicament care conține aliskiren și care scade tensiunea arterială (vezi „Entresto împreună cu alte medicamente”). dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveți boală severă de rinichi. dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) sunteţi gravidă în mai mult de 3 luni (vezi „Sarcina și alăptarea”). Dacă oricare dintre cele de mai sus vi se potriveşte, nu luaţi Entresto şi adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi sau când luați Entresto, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale: • dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) sunteţi tratat cu un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA) sau aliskiren (vezi „Nu luaţi Entresto”). dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aţi avut vreodată angioedem (vezi „Nu luaţi Entresto” și pct. 4 „Reacții adverse posibile”). dacă aveți dureri abdominale, greață, vărsături sau diaree după ce ați luat Entresto. Medicul dumneavoastră va decide cu privire la continuarea tratamentului. Nu întrerupeți administrarea Entresto din proprie inițiativă. dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveţi tensiune arterială mică sau luaţi orice alte medicamente care scad tensiunea arterială (de exemplu, un medicament care crește producerea de urină (diuretic)) sau aveţi vărsături sau diaree, mai ales dacă aveți vârsta de 65 ani sau peste sau dacă aveți boală de rinichi sau tensiune arterială mică. dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveţi o boală a rinichilor. dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) sunteți deshidratat. dacă artera renală a dumneavoastră (sau a copilului dumneavoastră) s-a îngustat. dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveți o boală a ficatului. dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) prezentați halucinații, paranoia sau modificări ale somnului în timp ce administrați Entresto. dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveți hiperkaliemie (valori mari de potasiu în sânge). dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) suferiți de insuficiență cardiacă, clasificată ca clasa IV NYHA (nu puteți efectua nicio activitate fizică fără disconfort, și puteți avea simptome chiar și stare de repaus). • • • • • • • • • • Dacă oricare dintre cele de mai sus vi se potriveşte, spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua Entresto. Este posibil ca, în timpul tratamentului cu Entresto, medicul dumneavoastră să verifice, la intervale regulate, cantitatea de potasiu și sodiu din sângele dumneavoastră. În plus, medicul dumneavoastră vă poate verifica tensiunea arterială la începutul tratamentului și la creșterea dozelor. Copii (cu vârsta sub un an) Nu se recomandă utilizarea la vârsta de sub un an. Există experiență limitată privind utilizarea la copiii din această categorie de vârstă. Entresto comprimate filmate este disponibil pentru copiii cu greutate corporală de peste 40 kg. Entresto împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Poate fi necesară modificarea dozei, luarea altor măsuri de precauţie sau chiar oprirea administrării unuia dintre medicamente. Acest lucru are o importanţă deosebită în cazul următoarelor medicamente: • inhibitori ECA. Nu luaţi Entresto împreună cu inhibitori ECA. Dacă aţi luat un inhibitor ECA, lăsaţi să treacă 36 ore de la ultima doză administrată înainte de a începe să luaţi Entresto (vezi „Nu luaţi Entresto”). Dacă opriţi administrarea Entresto, lăsaţi să treacă 36 ore de la ultima doză administrată de Entresto înainte de a începe să luaţi un inhibitor ECA. 90 • • • • • • • • • alte medicamente utilizate pentru a trata insuficienţa cardiacă sau pentru a scădea tensiunea arterială, cum sunt blocanți ai receptorilor angiotensinei sau aliskiren (vezi „Nu luaţi Entresto”). unele medicamente cunoscute sub denumirea de statine care sunt utilizate pentru a scădea valorile mari ale colesterolului (de exemplu, atorvastatin). sildenafil, tadalafil, vardenafil sau avanafil, care sunt medicamente utilizate pentru a trata disfuncţia erectilă sau tensiunea pulmonară crescută. medicamente care cresc cantitatea de potasiu din sânge. Acestea includ suplimente de potasiu, substitute de sare care conţin potasiu, medicamente care economisesc potasiul şi heparină. analgezice de tipul cunoscut sub denumirea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (Cox-2). Dacă luaţi unul dintre aceste medicamente, este posibil ca medicul dumneavoastră să dorească să vă verifice funcţia rinichilor atunci când începeţi sau vi se modifică tratamentul (vezi „Atenţionări şi precauţii”). litiu, un medicament utilizat pentru a trata unele tipuri de boli psihice. furosemid, un medicament care aparține tipului de medicamente cunoscute sub denumirea de diuretice, care sunt utilizate pentru a crește cantitatea de urină pe care o produceți. nitroglicerină, un medicament utilizat pentru a trata angina pectorală. unele tipuri de antibiotice (grupa rifamicină), ciclosporină (utilizată pentru a preveni respingerea organelor transplantate) sau medicamente antivirale cum este ritonavir (utilizat pentru a trata HIV/SIDA). metformină, medicament utilizat pentru a trata diabetul zaharat. • Dacă oricare dintre cele de mai sus vi se potriveşte, spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua Entresto. Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Sarcina Trebuie să spuneți medicului dumneavoastră dacă credeți că dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) sunteți (sau ați putea deveni) gravidă. În mod normal, medicul dumneavoastră vă va recomanda să opriți administrarea acestui medicament înainte de a rămâne gravidă sau imediat ce ați aflat că sunteți gravidă și vă va prescrie un alt medicament în loc de Entresto. Acest medicament nu este recomandat în primele luni de sarcină și nu trebuie luat atunci când sarcina are peste 3 luni deoarece poate avea efecte nocive grave asupra copilului dumneavoastră dacă este utilizat după a treia lună de sarcină. Alăptarea Entresto nu este recomandat pentru mamele care alăptează. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau sunteţi pe punctul de a începe alăptarea. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Înainte de a conduce un vehicul, de a folosi utilaje sau echipamente sau de a derula alte activități care necesită concentrare, asigurați-vă că știți cum vă afectează Entresto. Dacă vă simţiţi ameţit sau foarte obosit în timpul administrării acestui medicament, nu conduceţi vehicule, nu mergeţi pe bicicletă sau nu folosiţi alte unelte sau utilaje. Entresto conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doza de 97 mg/103 mg, adică practic „nu conţine sodiu”. 91 3. Cum să luaţi Entresto Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră (sau al copilului dumneavoastră) va decide doza inițială în funcție de greutatea corporală și de alți factori, inclusiv medicamentele administrate anterior. Medicul va ajusta doza la fiecare 2-4 săptămâni până când se găsește cea mai bună doză. Entresto trebuie administrat de două ori pe zi (o dată dimineața și o dată seara). Vezi instrucțiunile privind utilizarea pentru modul de preparare și administrare a Entresto granule. Pacienții care iau Entresto pot prezenta tensiune arterială mică (amețeli, stare de amețeală), o valoare mare a potasiului din sânge (care este depistat atunci când medicul efectuează analize ale sângelui) sau funcție redusă a rinichilor. Dacă apare oricare dintre acestea, medicul dumneavoastă poate reduce doza din orice alt medicament pe care dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) îl luați, vă poate reduce temporar doza de Entresto sau poate întrerupe tratamentul dumneavoastră cu Entresto. Dacă luaţi mai mult Entresto decât trebuie Dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aţi luat din greşeală prea multe granule Entresto sau dacă altcineva a luat granulele dumneavoastră, contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) prezentaţi ameţeli severe şi/sau leşin, spuneţi medicului dumneavoastră cât mai repede posibil și întindeți-vă. Dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) uitaţi să luaţi Entresto Se recomandă să luaţi medicamentul la aceeaşi oră din zi. Totuşi, dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) uitaţi să luaţi o doză, luaţi doza următoare la ora programată. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) încetaţi să luaţi Entresto Întreruperea tratamentului cu Entresto poate duce la agravarea bolii dumneavoastră. Nu întrerupeţi administrarea medicamentului dacă medicul dumneavoastră nu vă recomandă acest lucru. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele reacții adverse pot fi grave. • Opriţi administrarea Entresto şi solicitați imediat asistență medicală dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aţi observat orice umflare a feţei, buzelor, limbii şi/sau gâtului, ceea ce poate cauza dificultăţi la respirație sau înghițire. Acestea pot fi semne ale angioedemului (o reacție adversă mai puțin frecventă – poate afecta până la 1 din 100 persoane). Alte reacţii adverse posibile: Dacă oricare dintre reacţiile adverse enumerate mai jos devin grave, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 92 Foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane) • tensiune arterială mică, care poate cauza apariția unor simptome de amețeală (hipotensiune arterială) valoare crescută a potasiului din sânge, care apare la o analiză a sângelui (hiperkaliemie) funcție scăzută a rinichilor (insuficiență renală) • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • • • • • • tuse ameţeli diaree cantitate scăzută a globulelor roșii din sânge, în urma unei analize a sângelui (anemie) oboseală (fatigabilitate) incapacitatea rinichilor de a funcționa adecvat (insuficiență renală) (acută) valoare scăzută a potasiului din sânge, care apare la o analiză a sângelui (hipokaliemie) durere de cap leșin (sincopă) slăbiciune (astenie) stare de rău (greaţă) tensiune arterială mică (amețeli, stare de amețeală) atunci când treceţi de la poziţia şezând la poziţia verticală gastrită (durere de stomac, greață) senzaţie de învârtire (vertij) cantitate scăzută a zahărului din sânge, în urma unei analize a sângelui (hipoglicemie) • • • Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • • • reacție alergică, însoțită de erupții pe piele și mâncărime (hipersensibilitate) amețeli atunci când se trece din poziţia şezând în poziţia verticală (amețeli posturale) valoare mică de sodiu în sânge, în urma unei analize a sângelui (hiponatremie) Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane) • • vedeți, auziți sau simțiți lucruri care nu există (halucinații) modificări ale somnului (tulburări de somn) Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane) • • paranoia angioedem intestinal: o umflare la nivelul intestinului, care se manifestă cu simptome precum durere abdominală, greață, vărsături și diaree Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) • contracții musculare involuntare, bruşte (mioclonii) Raportarea reacţiilor adverse Dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 93 5. Cum se păstrează Entresto Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Nu utilizaţi acest medicament dacă observați că ambalajul este deteriorat sau prezintă semne că s-a umblat la el. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Entresto • Substanțele active sunt sacubitril și valsartan. o o Fiecare Entresto 6 mg/6 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise (granule în capsule) conține patru granule echivalente cu sacubitril 6,1 mg și valsartan 6,4 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). Fiecare Entresto 15 mg/16 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise (granule în capsule) conține zece granule echivalente cu sacubitril 15,18 mg și valsartan 16,07 mg (sub formă de complex de săruri de sodiu sacubitril valsartan). Celelalte componente ale granulelor sunt celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru și talc. Componentele învelișului sunt copolimer bazic butilat metacrilat, talc, acid stearic și laurilsulfat de sodiu (vezi sfârșitul pct. 2 la „Entresto conține sodiu”). Componentele învelişului capsulei sunt hipromeloză, dioxid de titan (E171), oxid (galben) de fer (E172) (numai pentru Entresto 15 mg/16 mg) și cerneală de inscripționare. Componentele cernelii de inscripționare sunt shellac, propilenglicol, oxid (roșu) de fer (E172), soluție de amoniac (concentrată) și hidroxid de potasiu. • • • • Cum arată Entresto şi conţinutul ambalajului Entresto 6 mg/6 mg granule sunt de culoare albă până la galben deschis, rotunde, de aproximativ 2 mm diametru și furnizate într-o capsulă. Capsula constă într-un capac de culoare albă, marcat cu „04” cu roșu, și un corp transparent, marcat „NVR” cu roșu. Atât pe corpul capsulei, cât și pe capac, este inscripționată o săgeată. Entresto 15 mg/16 mg granule sunt de culoare albă până la galben deschis, rotunde, de aproximativ 2 mm diametru și furnizate într-o capsulă. Capsula constă într-un capac de culoare galbenă, marcat cu „10” cu roșu, și un corp transparent, marcat „NVR” cu roșu. Atât pe corpul capsulei, cât și pe capac, este inscripționată o săgeată. Entresto 6 mg/6 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise și Entresto 15 mg/16 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise sunt furnizate în ambalaje conținând 60 capsule. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Lek farmacevtska družba d.d. Verovskova Ulica 57 1526 Ljubljana Slovenia 94 Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Germania Novartis Farmaceutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 95 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 96 Instrucțiuni de administrare pentru Entresto 6 mg/6 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise și Entresto 15 mg/16 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise Pentru a vă asigura că administrați corect Entresto granule copilului dumneavoastră, este important să urmați aceste instrucțiuni. Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală vă vor arăta cum să faceți acest lucru. Adresaţi-vă acestora dacă aveți întrebări. Entresto granule sunt conținute în capsule și sunt disponibile în două concentrații: granule de 6 mg/6 mg și granule de 15 mg/16 mg. Capsulele sunt ambalate în blistere. Este posibil să administrați una sau ambele concentrații, în funcție de doza de care are nevoie copilul dumneavoastră. Puteți vedea diferența dintre cele două concentrații după culoarea capacului capsulei și inscripționarea de pe acesta. • • Capsula care conține granulele de 6 mg/6 mg are un capac alb cu numărul 04 imprimat pe ea. Capsula care conține granulele de 15 mg/16 mg are un capac galben cu numărul 10 imprimat pe ea. Capsulele care conțin Entresto granule trebuie deschise înainte de utilizare. NU înghițiți întreaga capsulă. NU înghițiți învelișurile goale ale capsulelor. Dacă utilizați ambele concentrații de Entresto granule, asigurați-vă că utilizați numărul corect de capsule din fiecare concentrație, conform instrucțiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Pasul 1 • Spălați-vă și uscați-vă mâinile. Pasul 2 • Așezați următoarele obiecte pe o suprafață plană curată: o Un castron mic, o ceașcă sau o lingură cu o cantitate mică de alimente moi care îi plac copilulului. o Blister(e), cu capsule care conțin granule Entresto. • Verificați că aveți concentrația(iile) corectă(e) de Entresto granule. 97 Pasul 3 • Împingeți blisterele pentru a îndepărta capsula(ele). Pasul 4 Pentru a deschide capsula: • Țineți capsula în poziție verticală (cu capacul colorat în partea de sus), astfel încât granulele să fie în partea de jos a capsulei. • Țineți capsula peste mâncarea moale. • Strângeți ușor mijlocul capsulei și trageți ușor pentru a separa cele două capete ale capsulei. Aveți grijă să nu vărsați conținutul. Pasul 5 • Goliți toate granulele din capsulă pe alimente. • Asigurați-vă că nu pierdeți niciun fel de granule. Repetați pașii 4 și 5 dacă aveți nevoie de mai mult de o capsulă pentru a obține doza prescrisă. Pasul 6 Administrați imediat copilului hrana cu granule, asigurându-vă că acesta o mănâncă pe toată. Asigurați-vă că copilul nu mestecă granulele pentru a evita schimbarea gustului. Pasul 7 Aruncați învelișurile goale ale capsulei. 98 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 99 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru sacubitril/valsartan, concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Având în vedere datele disponibile în literatura de specialitate privind excreţia sacubitril şi valsartan în laptele matern uman, PRAC consideră că excreția sacubitril în laptele matern uman este cel puțin o posibilitate rezonabilă. Având în vedere datele disponibile în literatura de specialitate privind miocloniile, raportările spontane incluzând unele cazuri având o relaţie temporală strânsă cu administrarea tratamentului sau reapariţia reacţiei adverse la reluarea tratamentului, PRAC consideră că o relaţie de cauzalitate între sacubitril/valsartan şi mioclonii este cel puțin o posibilitate rezonabilă. PRAC a concluzionat că informațiile referitoare la medicament pentru medicamentele care conţin sacubitril/valsartan trebuie modificate în consecinţă. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru sacubitril/valsartan, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul care conține/medicamentele care conțin sacubitril/valsartan este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 100