1 ANEXAI REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 2 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucruva permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct.4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VYDURA 75mg liofilizat oral 2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare liofilizat oral conține sulfat de rimegepant, echivalent cu rimegepant 75mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct.6.1. 3.FORMA FARMACEUTICĂ Liofilizat oral Liofilizatul oral este de culoare alb până la alb-gălbui, circular, cu diametrul de 14mm și marcat cu simbolul. 4.DATE CLINICE 4.1Indicații terapeutice VYDURA este indicat pentru  Tratamentul fazei acute a migrenei cu sau fără aurăla adulți;  Tratamentul preventiv al migrenei episodice la adulții care prezintă cel puțin 4atacuri de migrenă pe lună. 4.2Doze și mod de administrare Doze Tratamentul fazei acute a migrenei Doza recomandată este de rimegepant 75mg o dată pezi, după cum este necesar. Profilaxia migrenei Doza recomandată este de rimegepant 75mg o dată la două zile. Doza maximă pe zi este de rimegepant 75mg. VYDURA poate fi administrat cu sau fără alimente. Medicamente concomitente Trebuie evitată o altă doză de rimegepant în decurs de 48de ore atunci când este administrată concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 sau cu inhibitori puternici ai gp-P (vezi pct.4.5). 3 Grupe speciale de pacienți Vârstnici (cu vârsta de 65de ani și mai mult) Există o experiență limitată în ceea ce privește administrarea de rimegepant la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult. Nu este necesară nicio ajustare a dozei, deoarece farmacocinetica rimegepant nu este afectată de vârstă (vezi pct.5.2). Insuficiență renală Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Insuficiența renală severă a condus la o creștere >2ori a ASC în stare nelegată, dar la o creștere mai mică de 50% a ASC totale (vezi pct.5.2). Se recomandă prudență în cursul utilizării frecvente la pacienții cu insuficiență renală severă. Rimegepant nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nici la pacienții care efectuează dializă. Trebuie evitatăutilizarea rimegepant la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (CLcr<15 ml/minut). Insuficiență hepatică Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasaA conform clasificării Child‑Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child‑Pugh). Concentrațiile plasmatice (ASC în stare nelegată) ale rimegepant au fost semnificativ mai mari la subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasaC conform clasificării Child‑Pugh) (vezi pct.5.2). Trebuie evitată utilizarea rimegepant la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea VYDURA la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare VYDURA este pentru administrare orală. Liofilizatul oral trebuie pus pe limbă sau sub limbă. Acesta se va dezintegra în gură și poate fi luat fără lichide. Pacienții trebuie sfătuiți să folosească mâinile uscate atunci când deschid blisterul și să consulte prospectul pentru instrucțiuni complete. 4.3Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct.6.1. 4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Reacțiile de hipersensibilitate, inclusiv dispneeși erupții cutanate, au apărut la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu rimegepant în studiile clinice (vezi pct.4.8). Reacțiile de hipersensibilitate, inclusiv hipersensibilitate gravă, pot apărea la câteva zile după administrare. Dacă apare o reacție de hipersensibilitate, tratamentul cu rimegepant trebuie întrerupt și trebuie inițiată o terapie adecvată. Nu se recomandă VYDURA: - la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct.4.2); - la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (CLcr <15 ml/minut) (vezi pct.4.2); - pentru utilizare concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct.4.5); - pentru utilizare concomitentă cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (vezi pct.4.5). Cefalee indusă de utilizarea excesivă a medicamentelor (CUEM) Utilizarea excesivă a oricărui tip de medicamente pentru cefalee poate determina agravarea acesteia. Dacă se manifestă sau se suspicionează această situație, trebuie obținute recomandări din partea medicului și tratamentul trebuie oprit. Diagnosticul de CUEM trebuie suspicionat la pacienții care 4 prezintă cefalee frecvent sau zilnic, în ciuda (sau din cauza) utilizării cu regularitate a medicamentelor pentru cefaleea acută. 4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Rimegepant este un substrat al CYP3A4, al glicoproteineiP (gp-P) și al transportorilor de eflux pentru proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP) (vezi pct.5.2). Inhibitori ai CYP3A4 Inhibitorii CYP3A4 măresc concentrațiile plasmatice de rimegepant. Administrarea concomitentă de rimegepant cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, itraconazol, ritonavir) nu este recomandată (vezi pct.4.4). Administrarea concomitentă de rimegepant cu itraconazol a dus la o creștere semnificativă a expunerii la rimegepant (ASC de 4ori și C max de 1,5 ori). Administrarea concomitentă de rimegepant cu medicamente care inhibă moderat CYP3A4 (de exemplu, diltiazem, eritromicină, fluconazol) poate crește expunerea la rimegepant. Administrarea concomitentă de rimegepant cu fluconazol a dus la creșterea expunerii la rimegepant (ASC de 1,8ori), fără efect relevant asupra C max . Trebuie evitată o altă doză de rimegepant în decurs de 48de ore atunci când este administrată concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, fluconazol) (vezi pct. 4.2). Inductori ai CYP3A4 Inductorii CYP3A4 micșorează concentrațiile plasmatice ale rimegepant. Administrarea concomitentă de VYDURA cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenobarbital, rifampicină,sunătoare (Hypericum perforatum)) sau cu inductori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, bosentan, efavirenz, modafinil) nu este recomandată (vezi pct.4.4). Efectul inducției CYP3A4 poate dura până la 2 săptămâni după întreruperea inductorului puternic sau moderat al CYP3A4. Administrarea concomitentă de rimegepant cu rifampicină a dus la o scădere semnificativă (ASC redusă cu 80% și C max cu 64%) a expunerii la rimegepant, ceea ce poate duce la pierderea eficacității. Inhibitori doar ai gp‑P și BCRP Inhibitorii gp-P și ai transportorilor de eflux pentru BCRP pot crește concentrațiile plasmatice ale rimegepant. Trebuie evitată o altă doză de VYDURA în decurs de 48de ore atunci când este administrată concomitent cu inhibitori puternici ai gp-P (de exemplu, ciclosporină, verapamil, chinidină)(vezi pct.4.2). Administrarea concomitentă de rimegepant cu ciclosporină (un inhibitor puternic al gp-P și BCRP) sau cu chinidină (un inhibitor selectiv al gp-P) a condus la o creștere semnificativă de amploare similară a expunerii la rimegepant (ASC și C max cu > 50%, dar mai puțin de două ori). 4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea rimegepantului la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale demonstrează că rimegepant nu este embriocid și nu a fost observat niciun potențial teratogen în caz de expuneri relevante din punct de vedere clinic. Efecte adverse asupra dezvoltării embriofetale (scăderea greutății corporale fetale și variații crescute ale scheletului la șobolan)au fost observate numai la niveluri de expunere asociate cu toxicitatea maternă (de aproximativ 200ori mai mari decât expunerile clinice) după administrarea de rimegepant în timpul sarcinii (vezi pct.5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea VYDURA în timpul sarcinii. 5 Alăptarea Într-un studiu cu un singur centru efectuat pe 12femei care alăptau tratate cu o doză unică de rimegepant 75mg, au fost observate concentrații minime de rimegepant în laptele matern. Procentul relativ al unei doze materne estimat că ar ajunge la sugar este mai mic de 1%. Nu există date privind efectele asupra producției de lapte. Trebuie să se ia în considerare beneficiile alăptării asupra dezvoltării și sănătății, împreună cu necesitatea clinică a mamei de a lua VYDURA și orice potențiale reacții adverse ale rimegepant sau ale afecțiunii preexistente a mamei asupra copilului alăptat. Fertilitatea Studiile la animale nu au evidențiat niciun impact relevant din punct de vedere clinic asupra fertilității feminine și masculine (vezi pct.5.3) 4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje VYDURA nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Cea mai frecventă reacție adversă a fost greața pentru tratamentul fazei acute (1,2%) și pentru profilaxia migrenei (1,4%). Majoritatea reacțiilor au fost ușoare sau moderate ca severitate. Hipersensibilitatea, inclusiv dispnee și erupție cutanată severă, a apărut la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse sunt prezentate în Tabelul1 în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Frecvența reacțiilor adverse corespunzătoare pentru fiecare medicament este definită pe baza următoarei convenții (CIOMSIII): foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥ 1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000). Tabelul1Lista reacțiilor adverse Aparate, sisteme și organeReacții adverse Frecvență Tratamentul fazei acute Tulburări ale sistemului imunitarHipersensibilitate, inclusiv dispnee și erupție cutanată severă Mai puțin frecvente Tulburări gastro-intestinaleGreațăFrecvente Profilaxia Tulburări gastro-intestinaleGreațăFrecvente Siguranța pe termen lung Siguranța pe termen lung a rimegepantului a fost evaluată în două studii de extensie înregim deschis, cu durata de un an; la 1662pacienți s-a administrat rimegepant timp de cel puțin 6 luni și la 740 s-a administrat rimegepant timp de 12luni pentrutratamentul fazei acute sau tratamentul profilactic. Descrierea reacțiilor adverse selectate Reacții de hipersensibilitate Hipersensibilitatea, inclusiv dispnee și erupție cutanată severă, a apărut la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați în studiile clinice. Reacțiile de hipersensibilitate pot apărea la câteva zile după administrare și a existat un caz de hipersensibilitate gravă întârziată. 6 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după punerea pe piață a medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9Supradozaj Există o experiență clinică limitată referitoare la supradozajul cu rimegepant. Nu au fost raportate simptome de supradozaj. Tratamentul supradozajului cu rimegepant constă în măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Nu este disponibil un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu rimegepant. Este puțin probabil ca rimegepant să fie eliminat în mod semnificativ prin dializă, din cauza legării ridicate de proteinele serice. 5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, antagoniști ai peptidei legate de gena calcitoninei (CGRP), cod ATC: N02CD06 Mecanism de acțiune Rimegepant se leagă selectiv cu afinitate ridicată de receptorul peptidei legate de gena calcitoninei umane (CGRP) și antagonizează funcția receptorului CGRP. Relația dintre activitatea farmacodinamică și mecanismul(ele) prin care rimegepant își exercită efectele clinice este necunoscută. Eficacitate clinică: tratamentul fazei acute Eficacitatea VYDURA pentru tratamentul fazei acute a migrenei cu și fără aură la adulți a fost studiată în trei studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (Studiile 1-3). Pacienții au fost instruiți să trateze o migrenă de intensitate a durerii de cap moderată până la severă. Medicamentele de urgență (de exemplu, antiinflamatoare nesteroidiene, paracetamol și/sau un antiemetic) au fost permise la 2 ore după tratamentul inițial. Alte forme de medicamente de urgență, cum ar fi triptanii, nu au fost permise în decurs de 48de ore de la tratamentul inițial. Aproximativ 14% dintre pacienți luau medicamente pentru prevenirea migrenei la momentul inițial. Niciunul dintre pacienții din Studiul1 nu a primit medicamente preventive concomitente care acționează pe calea peptidei legate de gena calcitoninei. Analizele primare de eficacitate au fost efectuate la pacienții care au tratat o migrenă cu durere moderată până la severă. Absența durerii a fost definită ca o reducere a durerii de cap moderată sau severă la lipsa durerii de cap, iar absența celui mai deranjant simptom (MBS) a fost definită ca absența MBS autoidentificată (adică fotofobie, fonofobie sau greață). Printre pacienții care au selectat un MBS, cel mai frecvent simptom selectat a fost fotofobia (54%), urmată de greață (28%) și fonofobie (15%). În Studiul1, procentul de pacienți care au obținut starea de absență a durerii și absență a MBS la 2 ore după o singură doză a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic la pacienții cărora li s-a administrat VYDURA comparativ cu cei care au primit placebo (Tabelul2). În plus, efectele semnificative din punct de vedere statistic ale VYDURA comparativ cu placebo au fost demonstrate pentru criteriile finale de eficacitate suplimentare privind ameliorarea durerii la 2ore, absența menținută a durerii de la 2 până la 48de ore, utilizarea medicației de urgență în decurs de 24de ore și 7 capacitatea de funcționare normală la 2ore după administrarea dozei. Ameliorarea durerii a fost definită ca o reducere a durerii cauzate de migrenă de la severitate moderată sau severă la ușoară sau deloc. Studiile pivot 2 și 3 cu atac unic, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, au fost desfășurate la pacienți cu migrenă cărora li s-a administrat o formă de dozaj bioechivalentă de rimegepant 75mg. Tabelul2: Criterii finale de eficacitate privind migrena pentru studiile privind tratamentul fazei acute Studiul1Studiul2Studiul3 VYDURA 75mg PlaceboRigemepant 75mg PlaceboRigemepant 75mg Placebo Absența durerii la 2ore n/N*142/66974/682105/53764/535104/54377/541 % respondenți21,210,919,612,019,214,2 Diferența comparativ cu placebo (%) 10,37,64,9 Valoareap<0,0001 a 0,0006 a 0,0298 a Absența MBS la 2ore n/N*235/669183/682202/537135/535199/543150/541 % respondenți35,126,837,625,236,627,7 Diferența comparativ cu placebo (%) 8,312,48,9 Valoareap0,0009 a <0,0001 a 0,0016 a Ameliorarea durerii la 2 ore n/N*397/669295/682312/537229/535304/543247/541 % respondenți59,343,358,142,856,045,7 Diferența comparativ cu placebo (%) 16,115,310,3 Valoareap<0,0001 a <0,0001 a 0,0006 a Absența menținută a durerii de la 2 până la 48deore n/N*90/66937/68253/53732/53563/54339/541 % respondenți13,55,49,96,011,67,2 Diferența comparativ cu placebo (%) 8,03,94,4 Valoareap<0,0001 a 0,0181 b 0,0130 b *n=numărul de respondenți / N=numărul de pacienți din respectivul grup de tratament a Valoareap semnificativă în testarea ierarhică b Valoareap nominală în testarea ierarhică MBS: cel mai deranjant simptom Figura 1 prezintă procentul de pacienți care au obținut starea de absență a durerii cauzate de migrenă în decurs de 2ore după tratament în Studiul1. 8 Figura1: Procentul de pacienți care au obținut starea de absență a durerii în decurs de 2ore în Studiul1 P r o c e n t d e a t i n g e r e a s t ă r i i d e a b s e n ț ă a d u r e r i i 0ore0,5ore1,0oră1,5ore2,0ore Durata în ore de la administrarea dozei Figura 2 prezintă procentul de pacienți care au obținut starea de absență a MBS în decurs de 2ore în Studiul1. Figura2: Procentul de pacienți care au obținut starea de absență a MBS în decurs de 2ore în Studiul1 P r o c e n t d e a t i n g e r e a s t ă r i i d e a b s e n ț ă a M B S 0ore0,5ore1,0oră1,5ore2,0ore Durata în ore de la administrarea dozei VYDURA 75mg Placebo VYDURA 75mg Placebo 9 Incidența fotofobiei și fonofobiei a fost redusă la 2ore după administrarea de VYDURA 75mg în comparație cu placeboîn toate cele 3studii. Eficacitate clinică: profilaxie Eficacitatea rimegepant a fost evaluată ca tratament profilactic al migrenei într-un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul4). Studiul4 a inclus adulți de sex masculin și feminin cu un istoric de migrenă de cel puțin 1an (cu sau fără aură). Pacienții au avut un istoric de 4 până la 18atacuri de migrenă de intensitate moderată până la severă a durerii pe o perioadă de 4săptămâni în cele 12săptămâni dinaintea vizitei de screening. Pacienții au avut o medie de 10,9zile cu dureri de cap în timpul perioadei de observație de 28de zile, care a inclus o medie de 10,2zile cu migrenă înainte de randomizarea în studiu. Studiul a randomizat pacienții pentru a primi rimegepant 75mg (N=373) sau placebo (N=374) timp de până la 12 săptămâni. Pacienții au fost instruiți să ia tratament randomizat o dată la două zile (EOD) pentru perioada de tratament de 12săptămâni. Pacienților li s-a permis să utilizeze alte tratamente pentru faza acută a migrenei (de exemplu, triptani, antiinflamatoare nesteroidiene, paracetamol, antiemetice) după cum era necesar. Aproximativ 22% dintre pacienți luau medicamente pentru prevenirea migrenei la momentul inițial. Pacienților li s-a permis să continue un studiu de extensie în regim deschis pentru încă 12luni. Criteriul primar de evaluare a eficacității pentru Studiul4 a fost modificarea față de valoarea inițială a numărului mediu de zile lunare cu migrenă (MMD) în săptămânile9 până la 12 ale fazei de tratament în regim dublu-orb. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus obținerea unei reduceri de ≥ 50% față de valoarea inițială în ceea ce privește zilele lunare cu migrenă moderată sau severă. Rimegepant 75mg administrat EOD a demonstrat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic pentru criteriile finale cheie de eficacitate comparativ cu placebo, așa cum este rezumat în Tabelul3 și prezentat grafic în Figura3. Tabelul3: Criterii finale cheie de eficacitate pentru Studiul4 Rimegepant 75mg EOD Placebo EOD Zilele lunare cu migrenă (MMD)săptămânile9 până la 12 N=348N=347 Modificare față de nivelul inițial-4,3-3,5 Modificare comparativ cu placebo-0,8 Valoareap0,010 a ≥50% Reducere a MMD moderată sau severăsăptămânile9 până la 12 N=348N=347 % respondenți 49,141,5 Diferența comparativ cu placebo7,6 Valoareap0,044 a a Valoareap semnificativă în testarea ierarhică 10 Figura3: Modificare față de valoarea inițială în ceea ce privește zilele lunare cu migrenă din Studiul4 Momentul inițialLuna 1Luna 2Luna 3 N cu date Placebo 347346329313 Rimegepant 75mg 348348332314 Eficacitate pe termen lung Pacienților care au participat la Studiul4 li s-a permis să continue un studiu de extensie în regim deschis pentru încă 12luni. Eficacitatea a fost menținută timp de până la 1an într-o extensie a unui studiu în regim deschis, în care pacienții au primit rimegepant 75mg o dată la două zile plus după cum a fost necesar în zilele de administrare neprogramate (Figura4). O porțiune alcătuită din 203pacienți repartizați la rimegepant a finalizat perioada de tratament cu durata totală de 16luni. La acești pacienți, reducerea medie globală față de valoarea inițială a numărului deMMD calculată ca medie pe parcursul perioadei de tratament cu durata de 16luni a fost de 6,2zile. Figura4: Graficul longitudinal al modificării numărului mediu de zile lunare cu migrenă (MMD) din perioada de observație întimp pe parcursul tratamentului cu rimegepant în regim dublu-orb (lunile1 până la 3) și pe parcursul tratamentului cu rimegepant în regim deschis (lunile4 până la 16) M o d i f i c a r e f a ț ă d e v a l o a r e a i n i ț i a l ă î n c e e a c e p r i v e ș t e z i l e l e l u n a r e c u m i g r e n ă Moment ul inițial 12345678910111213141516 Luna N cu date Rimegepant 75mg 348348332314276276265252253248239236225218213209203 M o d i f i c a r e f a ț ă d e v a l o a r e a i n i ț i a l ă î n c e e a c e p r i v e ș t e z i l e l e l u n a r e c u m i g r e n ă Placebo (N=347) Rimegepant (N=348) Tratament în regim dublu-orb lunile1 până la 3 Rimegepant 75mg în regim deschis lunile4 până la 16 11 Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu VYDURA la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicația de tratament profilactic al durerilor de cap cauzate de migrenă (vezi pct.4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu VYDURA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul fazei acute a migrenei (vezi pct.4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2Proprietăți farmacocinetice Absorbție După administrarea orală, rimegepant este absorbit cu concentrația maximă la 1,5ore. După o doză supraterapeutică de 300mg, biodisponibilitatea orală absolută a rimegepant a fost de aproximativ 64%. Efectul alimentelor După administrarea de rimegepant în condiții de hrănire cu omasă bogată în grăsimi sau cu conținut scăzut de grăsimi, T max a fost întârziat cu 1 până la 1,5ore. O masă bogată în grăsimi a redus C max cu 41 până la 53% și ASC cu 32 până la 38%. O masă cu conținut scăzut de grăsimi a redus C max cu 36% și ASC cu 28%. Rimegepant a fost administrat fără a ține cont de alimente în studiile clinice de siguranță și eficacitate. Distribuție Volumul de distribuție la starea de echilibru al rimegepant este de 120l. Legarea rimegepant de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%. Metabolizare Rimegepant este metabolizat în principal de către CYP3A4 și, în mai mică măsură, de CYP2C9. Rimegepant este forma principală(~77%), fără metaboliți majori (adică >10%) detectați în plasmă. Pe baza studiilor in vitro, rimegepant nu este un inhibitor al CYP1A2, 2B6,2C8, 2C9, 2C19, 2D6 sau UGT1A1 la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, rimegepant este un inhibitor slab al CYP3A4 cu inhibare dependentă de timp. Rimegepant nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Eliminare Timpul de înjumătățire prin eliminare al rimegepant este de aproximativ 11ore la subiecții sănătoși. După administrarea orală de [ 14 C]-rimegepant la subiecții de sex masculin sănătoși, 78% din radioactivitatea totală a fost recuperată în fecale și 24% în urină. Rimegepant nemodificat este componenta unică majoră în fecalele excretate (42%) și în urină (51%). Transportori In vitro, rimegepant este un substrat al P-gp și al transportorilor de eflux pentru BCRP. Inhibitorii gp-P și ai transportorilor de eflux pentru BCRP pot crește concentrațiile plasmatice de rimegepant (vezi pct. 4.5). Rimegepant nu este un substrat al OATP1B1 sau OATP1B3. Având în vedere clearance-ul său renal scăzut, rimegepant nu a fost evaluat ca substrat al OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 sau MATE2-K. 12 Rimegepant nu este un inhibitor al gp-P, BCRP, OAT1 sau MATE2-K la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Este un inhibitor slab al OATP1B1 și OAT3. Rimegepant este un inhibitor al OATP1B3, OCT2 și MATE1. Administrarea concomitentă de rimegepant cu metformină, un substrat al transportorului pentru MATE1, nu a avut niciun impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii metforminei sau asupra utilizării glucozei. Nu sunt de așteptat interacțiuni cu medicamente clinice pentru rimegepant cu OATP1B3 sau OCT2, la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Liniaritate/Non-liniaritate Rimegepant prezintă creșteri ale expunerii mai mari decât proporționale cu doza după administrarea orală unică, ceea ce pare să fie legat de o creștere dependentă de doză a biodisponibilității. Vârstă, sex, greutate, rasă, etnie Nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica rimegepantului în funcție de vârstă, sex, rasă/etnie, greutate corporală, starea migrenei sau genotipulCYP2C9. Insuficiență renală Într-un studiu clinic dedicat, care a comparat farmacocinetica rimegepant la subiecții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei estimat [CLcr] 60‑89 ml/minut), moderată (CLcr 30‑59 ml/minut) și severă (CLcr 15‑29ml/minut) cu farmacocinetica rimegepant la subiecții normali (grup de control cumulat format din persoane sănătoase), a fost observată o creștere cu mai puțin de 50% a expunerii totale la rimegepant după o doză unică de 75mg. ASC a rimegepant în stare nelegată a fost de 2,57ori mai mare la subiecții cu insuficiență renală severă. VYDURA nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (CLcr <15ml/minut). Insuficiență hepatică Într-un studiu clinic dedicat, care a comparat farmacocinetica rimegepant la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă cu farmacocinetica rimegepant la subiecții normali (grup de control cu perechi corespondente formate din persoane sănătoase), expunerea la rimegepant (ASC în stare nelegată) după o doză unică de 75mg a fost de 3,89ori mai mare la subiecții cu insuficiență severă (clasaC conform clasificării Child‑Pugh). Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerea la rimegepant la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child‑Pugh) și moderată (clasaB conform clasificării Child‑Pugh) comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. 5.3Date preclinice de siguranță Datele non‑clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om asociat cu rimegepant pe baza studiilor convenționale farmacologice privindevaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, fototoxicitatea, funcția de reproducere sau dezvoltarea sau potențialul carcinogen. Efectele legate de rimegepant la doze mai mari în studiile cu doze repetate au inclus lipidoza hepatică la șoarece și șobolan, hemoliza intravasculară la șobolan și maimuță și emeza la maimuță. Aceste constatări au fost observate numai la expuneri considerate ca depășind suficient expunerea maximă la om, ceea ce indică o relevanță mică pentru utilizareaclinică (≥12 ori [șoarece] și ≥ 49 ori [șobolan] pentru lipidoza hepatică, ≥95 ori [șobolan] și ≥9 ori [maimuță] pentru hemoliza intravasculară și ≥ 37 ori pentru emeză [maimuță]). Într-un studiu privind fertilitatea la șobolan, efectele legate de rimegepant au fost observate numai la doza mare de 150mg/kg/zi (scăderea fertilității și creșterea pierderii pre-implantare) care a produs toxicitate maternă și expuneri sistemice ≥95 ori expunerea maximă la om. Administrarea orală de rimegepant în timpul organogenezei a condus la efecte fetale la șobolan, dar nu și la iepure. La 13 șobolan, scăderea greutății corporale fetale și creșterea incidenței variațiilor fetale au fost observate numai la cea mai mare doză, de 300mg/kg/zi, care a produs toxicitate maternă la expuneri de aproximativ 200ori mai mari decât expunerea maximă la om. În plus, rimegepant nu a avut efecte asupra dezvoltării prenatale și postnatale la șobolan la doze de până la 60mg/kg/zi (≥ 24 ori expunerea maximă la om) sau asupra creșterii, dezvoltării sau performanței reproductive la șobolanul tȃnăr la doze de până la 45mg/kg/zi (≥ 14 ori expunerea maximă la om). 6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1Lista excipienților gelatină manitol (E421) aromă de mentă sucraloză 6.2Incompatibilități Nu este cazul. 6.3Perioada de valabilitate 4 ani 6.4Precauții speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5Natura și conținutul ambalajului Blistere unidoză confecționate din clorură de polivinil (PVC), poliamidă orientată (OPA) și folie de aluminiu și sigilate cu folie de aluminiu care poate fi dezlipită. Mărimi de ambalaj: Doză unitară 2x 1 liofilizate orale. Doză unitară 8 x 1 liofilizate orale. Doză unitară 16x 1 liofilizate orale. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 14 8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1645/001 EU/1/22/1645/002 EU/1/22/1645/003 9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări:25 aprilie 2022 10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 15 ANEXAII A.FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B.CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C.ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D.CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 16 A.FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei HiTech Health Limited 5-7 Main Street Blackrock Co. Dublin A94 R5Y4 Irlanda Millmount Healthcare Limited Block-7, City North Business Campus Stamullen Co. Meath K32 YD60 Irlanda Pfizer Ireland PharmaceuticalsUnlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare W12 HX57 Irlanda Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele șiadresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B.CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală. C.ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul(7) din Directiva2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6luni după autorizare. D.CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LAUTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 17 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:  la cererea Agenției Europene pentru Medicamente;  la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 18 ANEXAIII ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 19 A. ETICHETAREA 20 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON / 75mg 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vydura 75mg liofilizat oral rimegepant 2.DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare liofilizat oral conține sulfat de rimegepant, echivalent cu rimegepant 75mg. 3.LISTA EXCIPIENȚILOR 4.FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 2 x 1 liofilizate orale 8 x 1 liofilizate orale 16 x 1 liofilizate orale 5.MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. Folosiți mâinile uscate, dezlipiți folia de pe partea din spate a unui blister și scoateți cu grijă liofilizatul oral. Nu împingeți liofilizatul oral prin folie.Așezați-l imediat sub limbă sau pe limbă, unde se va dizolva în câteva secunde. Nu este nevoiede băutură sau de apă. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6.ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 21 10.PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1645/001 (ambalaj de 2bucăți) EU/1/22/1645/002 (ambalaj de 8bucăți) EU/1/22/1645/003 (ambalaj de 16 bucăți) 13.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAȚII ÎN BRAILLE VYDURA 75mg 17.IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 22 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATǍ BLISTERE / 75mg 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vydura 75mg liofilizat oral rimegepant 2.NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Pfizer (logo) 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5.ALTE INFORMAȚII Dezlipiți 23 B. PROSPECTUL 24 Prospect: Informații pentru pacient VYDURA 75mg liofilizat oral rimegepant Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct.4 pentru modul deraportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. - Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct.4. Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este VYDURA și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați VYDURA 3. Cum să luați VYDURA 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează VYDURA 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1.Ce este VYDURA și pentru ce se utilizează VYDURA conține ingredientulactiv rimegepant, care oprește activitatea unei substanțe din organism numită peptidă legată de gena calcitoninei (CGRP). Persoanele cu migrenă pot avea niveluri crescute de CGRP. Rimegepant se atașează de receptorul pentru CGRP, reducând capacitatea CGRPde a se atașa și ea de receptor. Acest lucru reduce activitatea CGRP și are două efecte: 1) poate opri un atac de migrenă activ și 2) poate scădea numărul de atacuri de migrenă care apar atunci când medicamentul este luat preventiv. VYDURA este utilizat pentru tratarea și prevenirea atacurilor de migrenă la adulți. 2.Ce trebuie să știți înainte să luați VYDURA Nu luați VYDURA - dacă sunteți alergic la rimegepant sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct.6). Atenționări și precauții Înainte să luați VYDURA, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă vă aflați în oricare dintre următoarele situații: - dacă aveți probleme severe de ficat - dacă aveți o funcție renală redusă sau efectuați dializă renală 25 În timpul tratamentului cu VYDURA, încetați să luați acest medicament și spuneți imediat medicului dumneavoastră: - dacă prezentați orice simptom al unei reacții alergice, de exemplu, dificultăți de respirație sau erupție cutanată severă. Aceste simptomepot apărea la câteva zile după administrare. Copii și adolescenți VYDURA nu trebuie administrat copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18ani, deoarece nu a fost încă studiat la această grupă de vârstă. VYDURA împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Această cerință se datorează faptului că unele medicamente pot afecta modul în care acționează VYDURA sau faptului că VYDURA poate afecta modul în care acționează alte medicamente. În continuare prezentăm o listă de exemple de medicamente care ar trebui evitate atunci când luați VYDURA: - itraconazol și claritromicină (medicamente utilizate pentru tratarea infecțiilor fungice și bacteriene). - ritonavir și efavirenz (medicamente utilizate pentru tratarea infecțiilor cu HIV). - bosentan (un medicament utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale). - sunătoare (un remediu din plante utilizat pentru tratarea depresiei). - fenobarbital (un medicamentutilizat pentru tratarea epilepsiei). - rifampicină (un medicament utilizat pentru tratarea tuberculozei). - modafinil (un medicament utilizat pentru tratarea narcolepsiei). Nu luați VYDURA mai mult de o dată la fiecare 48de ore împreună cu: - fluconazol și eritromicină (medicamente utilizate pentru tratarea infecțiilor fungice și bacteriene). - diltiazem, chinidină și verapamil (medicamente utilizate pentru a trata ritmul anormal al inimii, durerea în piept (angina pectorală) sau hipertensiunea arterială). - ciclosporină (un medicament utilizat pentru a preveni respingerea organelor după un transplant de organe). Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistuluipentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Este de preferat să se evite utilizarea VYDURA în timpul sarcinii, deoarece efectele acestui medicament asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza acest medicament. Dumneavoastră și medicul dumneavoastră trebuie să decideți dacă veți utiliza VYDURA în timpul alăptării. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu se preconizează ca VYDURA să afecteze capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 3.Cum să luați VYDURA Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Doza pe care trebuie să o luați Pentru prevenirea migrenei, doza recomandată este de un liofilizat oral (rimegepant 75mg) o dată la două zile. 26 Pentru tratamentul unui atac de migrenă odată ce a început, doza recomandată este de un liofilizat oral (rimegepant 75mg) după cum este necesar, nu mai mult de o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de un liofilizat oral (rimegepant 75mg) pe zi. Cum să luați acest medicament VYDURA este pentru administrare orală. Liofilizatul oral poate fi luat cu sau fără alimente sau apă. Instrucțiuni: Folosiți mâinile uscate atunci când deschideți. Dezlipiți folia de acoperire a unui blister și scoateți cu grijă liofilizatul oral. Nuîmpingeți liofilizatul oral prin folie. De îndată ce blisterul este deschis, scoateți liofilizatul oral și puneți-l pe limbă sau sub limbă, unde se va dizolva. Nu este nevoie de băutură sau de apă. Nu depozitați liofilizatul oral în afara blisterului pentru utilizare în viitor. Dacă luați mai mult VYDURA decât trebuie Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului sau mergeți imediat la cel mai apropiat spital. Luați ambalajul medicamentului și acest prospect cu dumneavoastră. Dacă uitați să luați VYDURA Dacă luați VYDURA pentru prevenirea migrenei și omiteți o doză, pur și simplu luați doza următoare la ora obișnuită. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4.Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Opriți administrarea VYDURA și contactați-l imediat pe medicul dumneavoastră dacă prezentați semne ale unei reacții alergicecum ar fi erupția pe piele severă sau senzația de lipsă de aer. Reacțiile alergice la VYDURA sunt mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100persoane). O reacție adversă frecventă (poate afecta până la 1 din 10persoane) este greața. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național deraportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 27 5.Cum se păstrează VYDURA Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la o temperatură de peste 30°C. A se păstra în blisterul original, pentru a fi protejat de umiditate. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6.Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține VYDURA - Substanța activă este rimegepant. Fiecare liofilizat oral conține rimegepant 75mg (sub formă de sulfat). - Celelalte componente sunt: gelatină, manitol, aromă de mentă și sucraloză. Cum arată VYDURA și conținutul ambalajului Liofilizatele orale VYDURA 75mg sunt de culoare alb până la alb-gălbui, circulare și marcate cu simbolul . Mărimi deambalaj:  2 x 1 blistere perforate pentru doză unitară de liofilizat oral.  8 x 1 blistere perforate pentru doză unitară de liofilizat oral.  16 x 1 blistere perforate pentru doză unitară de liofilizat oral. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul HiTech Health Limited 5-7 Main Street Blackrock Co. Dublin A94 R5Y4 Irlanda Millmount Healthcare Limited Block-7, City North Business Campus Stamullen Co. Meath K32 YD60 Irlanda Pfizer Ireland PharmaceuticalsUnlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare 28 W12 HX57 Irlanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +370 5 251 4000 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел: +359 2 970 4333 Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00 Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel.: +356 21344610 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Ελλάς Α.Ε. Τηλ.: +30 210 6785800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: +386 (0)1 52 11 400 Ireland Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Tel: +1800 633363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500 29 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ.: +357 22817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775 Acest prospect a fost revizuit în . Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu.