ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cerdelga 21 mg capsule Cerdelga 84 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Cerdelga 21 mg capsule Fiecare capsulă conţine eliglustat 21 mg (sub formă de tartrat). Excipient cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză 27 mg (sub formă de monohidrat). Cerdelga 84 mg capsule Fiecare capsulă conţine eliglustat 84,4 mg (sub formă de tartrat). Excipient cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză 106 mg (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Cerdelga 21 mg capsule Capsule cu capac opac de culoare alb perlat, şi corp opac de culoare albă perlat, imprimate cu „GZ04”, în negru pe corpul capsulei. Mărimea capsulei este „mărimea 4” (dimensiuni 14 x 5 mm). Cerdelga 84 mg capsule Capsule cu capac opac, de culoare albastru-verzui perlat, şi corp opac, de culoare albă perlat, imprimate cu „GZ02”, în negru, pe corpul capsulei. Mărimea capsulei este „mărimea 2” (dimensiuni 18 x 6,4 mm). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulți Cerdelga este indicat pentru tratamentul de lungă durată la pacienţii adulţi cu boala Gaucher de tip 1 (BG1), care sunt metabolizatori lenţi (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6. Copii şi adolescenţi (de la 6 la <18 ani) cu greutate ≥15 kg 2 Cerdelga este indicat la copii și adolescenți cu BG1 cu vârsta de 6 ani și peste, cu o greutate corporală minimă de 15 kg, care sunt stabili sub terapie de substituție enzimatică (TSE) și care sunt CYP2D6 ML, MI sau MR. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Cerdelga trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în gestionarea bolii Gaucher. Selectarea pacientului Înainte de inițierea tratamentului cu Cerdelga, pacienții trebuie să fie genotipați pentru CYP2D6 pentru a determina statusul metabolizatorului CYP2D6. Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienții care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) prin intermediul CYP2D6 sau metabolizatori de tip nedeterminat (vezi pct. 4.4). Doze Adulți La MI şi MR prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi. La ML prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată o dată pe zi. Copii şi adolescenţi (de la 6 la <18 ani) cu greutate ≥ 15 kg Tabel 1: Copii şi adolescenţi (de la 6 la <18 ani) cu greutate ≥ 15 kg Greutate ≥ 50 kg CYP2D6 MR și MI 84 mg de două ori pe zi 25 la < 50 kg 84 mg de două ori pe zi 15 la < 25 kg 42 mg de două ori pe zi CYP2D6 ML 84 mg o dată pe zi 42 mg o dată pe zi 21 mg o dată pe zi Cerdelga se administrează pe cale orală la copiii care pot înghiți capsula intactă. Doză omisă Dacă este omisă o doză, doza prescrisă trebuie administrată la următorul moment planificat; doza următoare nu trebuie dublată. Pacienţi vârstnici Există o experiență limitată privind tratamentul cu eliglustat la vârstnici. Datele indică faptul că nu este considerată necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.1 și 5.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Table 2: Pacienţi cu insuficienţă hepatică Tipul de metabolizatori CYP2D6 MR Insuficienţă hepatică Inhibitori Ajustarea dozei Ușoară (clasificare Child- Pugh clasa A) Moderată (clasificare Child- Pugh clasa B) Eliglustat în monoterapie Eliglustat în monoterapie Nu este necesară ajustarea dozei Nu este recomandat (vezi pct. 5.2) 3 Tipul de metabolizatori CYP2D6 Insuficienţă hepatică Inhibitori Ajustarea dozei Severă (clasificare Child-Pugh clasa C) Ușoară (clasificare Child- Pugh clasa A) sau moderată (clasificare Child-Pugh clasa B) Ușoară (clasificare Child- Pugh clasa A) MI sau ML Oricare Pacienţi cu insuficienţă renală Table 3: Pacienţi cu insuficienţă renală Eliglustat în monoterapie Eliglustat + orice inhibitor CYP Eliglustat + inhibitor CYP2D6 puternic sau moderat Eliglustat + inhibitor CYP2D6 slab; sau inhibitor CYP3A puternic, moderat sau slab N/A Contraindicat (vezi pct. 4.3 și 5.2) Contraindicat (vezi pct. 4.3 și 5.2) Trebuie avută în vedere o doză pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2) Nu este recomandat (vezi pct. 5.2) Tipul de metabolizatori CYP2D6 MR MI sau ML Insuficienţă renală Ajustarea dozei Ușoară, moderată sau severă Boală renală în stadiu terminal (BRST) Ușoară, moderată sau severă, or BSRT Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 și 5.2) Nu este recomandat (vezi pct. 4.4 și 5.2) Nu este recomandat (vezi pct. 4.4 și 5.2) Copii (cu vârsta < 6 ani) cu greutate < 15 kg Datele privind siguranța și eficacitatea eliglustatului sunt limitate la copii cu vârsta sub 6 ani. Nu există date care să susțină utilizarea eliglustat la copii cu greutatea sub 15 kg. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1. Mod de administrare Cerdelga trebuie administrat pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi, preferabil cu apă, şi nu trebuie zdrobite sau dizolvate. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5). Amestecarea conținutului capsulei (pulbere de eliglustat) cu alimente sau băuturi nu a fost studiată. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Cerdelga este contraindicată la pacienţi care sunt MI sau MR prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A şi pacienţi care sunt ML prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic al CYP3A (vezi pct. 4.5). Cerdelga este contraindicat la MR prin intermediul CYP2D6, cu insuficiență hepatică severă și la MR 4 prin intermediul CYP2D6, cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, la care se administrează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 (vezi pct. 4.2 și 5.2). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţi cu afecţiuni cardiace preexistente Utilizarea eliglustat la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente nu a fost evaluată în cadrul studiilor clinice. Deoarece se anticipează că eliglustat poate provoca prelungirea uşoară a intervalelor pe ECG la concentraţii plasmatice semnificativ crescute, utilizarea eliglustat trebuie evitată la pacienţii cu afecţiuni cardiace (insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic acut recent, bradicardie, bloc cardiac, aritmii ventriculare), cu sindrom de interval QT prelungit şi în asociere cu medicamente antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină) şi clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol). Pacienți cu insuficiență hepatică și utilizare concomitentă cu alte medicamente Administrarea concomitentă de eliglustat cu inhibitori ai CYP2D6 sau CYP3A4 la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică ușoară poate determina creșterea în continuare a concentrațiilor plasmatice de eliglustat, mărimea efectului depinzând de enzima inhibată și de potența inhibitorului. La MR CYP2D6 cu insuficiență hepatică ușoară, la care se administrează un inhibitor slab al CYP2D6 sau un inhibitor puternic, moderat sau slab al CYP3A, este recomandată o doză unică zilnic (de exemplu dacă luați o doză de 84 mg de două ori pe zi, ajustați la 84 mg o dată pe zi) (vezi pct. 4.2 și 5.2). Pacienți cu insuficiență renală Sunt disponibile date limitate sau nu sunt disponibile date la MR, MI și ML prin intermediul CYP2D6, cu boală renală în stadiu terminal, precum și la MI sau la ML prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă; utilizarea eliglustat la acești pacienți nu este recomandată (vezi pct. 4.2 și 5.2). Monitorizarea răspunsului clinic Anumiţi pacienţi netrataţi anterior au prezentat o scădere a volumului splinei cu mai puţin de 20% (rezultate sub-optimale) după 9 luni de tratament (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, trebuie avute în vedere monitorizarea pentru o ameliorare suplimentară sau o modalitate alternativă de tratament. La pacienţii cu boală stabilă, la care se schimbă tratamentul de la terapia de substituţie enzimatică la eliglustat, trebuie efectuată supravegherea progresiei bolii (de exemplu după 6 luni, cu supraveghere la intervale regulate ulterior), în funcţie de toţi parametrii bolii, pentru a se evalua stabilitatea bolii. Pentru fiecare pacient în parte care prezintă un răspuns sub-optimal, trebuie avute în vedere reluarea terapiei de substituţie enzimatică sau o modalitate alternativă de tratament. Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Eliglustat este metabolizat, în principal, de către CYP2D6 şi, într-o măsură mai mică, de către CYP3A4. Administrarea concomitentă a substanţelor care influenţează activitatea CYP2D6 sau a CYP3A4 poate afecta concentraţiile plasmatice ale eliglustat. Eliglustat este un inhibitor in vitro al glicoproteinei P şi CYP2D6; administrarea concomitentă a eliglustat cu substanţe care sunt substrat al glicoproteinei P sau al CYP2D6 poate creşte concentraţia plasmatică a acestor substanţe. 5 Lista medicamentelor incluse la pct. 4.5 nu este cuprinzătoare şi medicului prescriptor i se recomandă să citească Rezumatul caracteristicilor produsului pentru toate celelalte medicamente prescrise, cu scopul de a afla posibile interacţiuni medicamentoase cu eliglustat. Medicamente care pot creşte expunerea la eliglustat Cerdelga este contraindicat la pacienţii care sunt MI sauMR prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A, şi la pacienţii care sunt ML prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic al CYP3A (vezi pct. 4.3). Utilizarea eliglustat în aceste situaţii determină concentraţii plasmatice semnificativ crescute de eliglustat. Inhibitori ai CYP2D6 la MI şi MR După administrarea repetată a eliglustat în doze de 84 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, adăugarea paroxetinei, un inhibitor puternic al CYP2D6, administrată repetat în doză de 30 mg, o dată pe zi, a determinat o creştere de 7,3 ori a valorii Cmax şi, respectiv, de 8,9 ori a valorii ASC0-12 pentru eliglustat. La MI şi MR, atunci când se administrează concomitent un inhibitor puternic al CYP2D6 (de exemplu paroxetină, fluoxetină, chinidină, bupropionă), se recomandă o doză zilnică unică de 84 mg eliglustat (luată o dată pe zi). Pentru administrarea unei doze de 84 mg eliglustat, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, se anticipează că utilizarea concomitentă a inhibitorilor moderaţi ai CYP2D6 (de exemplu duloxetină, terbinafină, moclobemidă, mirabegron, cinacalcet, dronedaronă) creşte expunerea la eliglustat de aproximativ până la 4 ori. La MI şi MR, inhibitorii moderaţi ai CYP2D6 trebuie utilizaţi cu prudenţă. Inhibitori ai CYP2D6 la MR cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată Vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.4. Inhibitori ai CYP2D6 la MR cu insuficiență hepatică severă Vezi pct. 4.2 și 4.3. Inhibitori ai CYP3A la MI şi MR După administrarea repetată a eliglustat în doze de 84 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, adăugarea ketoconazolului, un inhibitor puternic al CYP3A, administrat repetat în doză de 400 mg, o dată pe zi, a determinat o creştere de 3,8 ori a valorii Cmax şi, respectiv, de 4,3 ori a valorii ASC0-12 pentru eliglustat; se aşteaptă efecte similare şi pentru alţi inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu claritromicină, ketoconazol, itraconazol, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol, voriconazol, telitromicină, conivaptan, boceprevir). La MI şi MR, inhibitorii puternici ai CYP3A trebuie utilizaţi cu prudenţă. Pentru administrarea eliglustat în doze de 84 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, se anticipează că utilizarea concomitentă a inhibitorilor moderaţi ai CYP3A (de exemplu eritromicină, ciprofloxacină, fluconazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidină) creşte expunerea la eliglustat de aproximativ până la 3 ori. La MI şi MR, inhibitorii moderaţi ai CYP3A trebuie utilizaţi cu prudenţă. Inhibitori ai CYP3A la MR cu insuficiență hepatică ușoară Vezi pct. 4.2 și 4.4. Inhibitori ai CYP3A a MR cu insuficiență hepatică moderată sau severă Vezi pct. 4.2 și 4.3 Inhibitori ai CYP3A la ML Pentru administrarea eliglustat în doze de 84 mg, o dată pe zi, la pacienţi care sunt metabolizatori lenţi, se anticipează că utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A (de exemplu ketoconazol, claritromicină, itraconazol, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, 6 posaconazol, voriconazol, telitromicină, conivaptan, boceprevir) creşte valorile Cmax şi ASC0-24 pentru eliglustat de 4,3 ori şi, respectiv, de 6,2 ori. La ML, este contraindicată utilizarea inhibitorilor puternici ai CYP3A. Pentru administrarea eliglustat în doze de 84 mg, o dată pe zi, la pacienţi care sunt metabolizatori lenţi, se anticipează că utilizarea concomitentă a inhibitorilor moderaţi ai CYP3A (de exemplu eritromicină, ciprofloxacină, fluconazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidină) creşte valorile Cmax şi ASC0-24 pentru eliglustat de 2,4 ori şi, respectiv, de 3,0 ori. La ML, nu este recomandată utilizarea concomitentă cu eliglustat a inhibitorilor moderaţi ai CYP3A. La ML, este necesară prudenţă în cazul utilizării inhibitorilor slabi ai CYP3A (de exemplu amlodipină, cilostazol, fluvoxamină, goldenseal, izoniazidă, ranitidină, ranolazină). Inhibitori ai CYP2D6 utilizaţi simultan cu inhibitori ai CYP3A La MI şi MR: Pentru administrarea eliglustat în doze de 84 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, se anticipează că utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2D6 şi a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte de până la 17 ori valoarea Cmax şi, respectiv, de 25 ori valoarea ASC0-12. La MI şi MR, este contraindicată administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A. Produsele pe bază de grepfrut conţin una sau mai multe substanţe care inhibă CYP3A şi pot creşte concentraţiile plasmatice ale eliglustat. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut. Medicamente care pot scădea expunerea la eliglustat Inductori puternici ai CYP3A După administrarea repetată a eliglustat în doze de 127 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, adăugarea rifampicinei (un inductor puternic al CYP3A, precum şi al transportorului de eflux glicoproteina P), administrată repetat în doză de 600 mg, o dată pe zi, a determinat o scădere de aproximativ 85% a expunerii la eliglustat. După administrarea repetată de eliglustat în doze de 84 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care sunt metabolizatori lenţi, adăugarea rifampicinei, administrată repetat în doză de 600 mg, o dată pe zi, a determinat o scădere de aproximativ 95% a expunerii la eliglustat. La MI, MR şi ML, nu este recomandată utilizarea unui inductor puternic al CYP3A (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină şi sunătoare) împreună cu eliglustat. Medicamente la care eliglustat poate creşte expunerea Substraturi ale glicoproteinei P După administrarea unei doze unice de 0,25 mg digoxină, un substrat al glicoproteinei P, administrarea concomitentă de eliglustat în doze de 127 mg, de două ori pe zi, a determinat o creştere de 1,7 ori a valorii Cmax şi, respectiv, de 1,5 ori a valorii ASC0-ultima concentraţie cuantificabilă pentru digoxină. Pot fi necesare doze mai mici de medicamente care sunt substraturi ale glicoproteinei P (de exemplu digoxină, colchicină, dabigatran, fenitoină, pravastatin). Substaturi ale CYP2D6 După administrarea unei doze unice de 50 mg metoprolol, un substrat al CYP2D6, administrarea concomitentă de eliglustat în doze repetate de 127 mg, de două ori pe zi, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorii Cmax şi, respectiv, de 2,1 ori a valorii ASC pentru metoprolol. Pot fi necesare doze mai mici de medicamente care sunt substraturi ale CYP2D6. Acestea includ anumite antidepresive (antidepresive triciclice, de exemplu nortriptilină, amitriptilină, imipramină şi desipramină), fenotiazine, dextrometorfan şi atomoxetină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 7 Datele provenite din utilizarea eliglustat la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Cerdelga în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă eliglustat/ metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat excreţia eliglustat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Cerdelga, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La şobolan, s-au observat efecte asupra testiculului şi inhibarea reversibilă a spermatogenezei (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte relevanţa acestor rezultate pentru om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Cerdelga poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, la pacienții care prezintă amețeală după administrarea acestuia. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cea mai frecvent raportată reacţie adversă la eliglustat este dispepsia, raportată la aproximativ 6% dintre pacienţii incluși în studii clinice cumulate, și la 10,5% (pentru ambele cohorte) dintre pacienții copii și adolescenți din studiul ELIKIDS. Per total, profilul de siguranță al eliglustat la pacicenții copii și adolescenți observat în contextul dezvoltării clinice a fost în concordanță cu profilul de siguranță stabilit la adulți. Lista tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă [(foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000)]. Reacţiile adverse din studii clinice desfășurate pe perioade îndelungate, raportate la minimum 4 pacienţi sunt prezentate în Tabelul 4. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 4: Lista tabelară a reacțiilor adverse Aparate, sisteme și organe Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastrointestinale Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculoscheletice și ale țesutului 8 Frecvente Cefalee*, amețeală*, disgeuzie Palpitații Iritație faringiană, tuse Dispepsie, durere în etajul abdominal superior*, diaree*, greață, constipație, durere abdominală*, boală de reflux gastroesofagian, distensie abdominală*, gastrită, disfagie, vărsături*, xerostomie, flatulență Xerodermie, urticarie* Artralgie, dureri la nivelul extremităților*, conjunctiv Tulburări generale și la nivelul locului de administrare * În studiul pivot, placebo-controlat, incidenţa reacţiei adverse a fost egală sau mai mare pentru Fatigabilitate dorsalgie* placebo decât pentru eliglustat. Copii și adolescenți În studiul ELIKIDS la copii și adolescenți, Cohorta 1 (eliglustat în monoterapie), cele mai frecvente reacții adverse au fost dispepsia (9,8%) și pielea uscată (3,6%). În Cohorta 2 (terapie asociată elglustat/imiglucerază), cele mai frecvente reacții adverse au fost cefaleea, dispepsia, gastrita și fatigabilitatea (fiecare manifestată la 16,7% (1/6) dintre pacienți). Din cei 57 de pacienți înrolați, 53 (93%, 48/51 în Cohorta 1) au prezentat cel puțin un eveniment advers determinat de tratament (TEAE), fără diferențe semnificative în funcție de grupa de vârstă, sex sau tip de BG. Niciun pacient nu a întrerupt definitiv tratamentul din cauza TEAE. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cadrul unui studiu de fază I pentru stabilirea dozei, efectuat la subiecți sănătoși, a apărut cea mai mare concentraţie plasmatică de eliglustat observată până în prezent, la un subiect care a luat o doză echivalentă cu doza recomandată pentru pacienții cu BG1, multiplicată de aproximativ 21 de ori. La momentul înregistrării celei mai mari concentraţii plasmatice (de 59 ori mai mare decât în condiţii terapeutice normale), subiectul a prezentat ameţeală asociată cu dezechilibru, hipotensiune arterială, bradicardie, greaţă şi vărsături. În eventualitatea unui supradozaj acut, pacientul trebuie monitorizat atent şi trebuie să i se administreze tratament simptomatic şi de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, diferite produse pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16AX10 Mecanism de acţiune Eliglustat este un inhibitor puternic şi specific al glucozilceramid-sintetazei, care acţionează ca terapie de reducere a substratului (TRS) în BG1. Obiectivul TRS este reducerea vitezei de sinteză a substratului principal, glucozilceramida (GL-1), pentru a echivala viteza sa diminuată de catabolism la pacienţii cu BG1, prevenind astfel acumularea glucozilceramidei şi ameliorând manifestările clinice. Efecte farmacodinamice În studiile clinice efectuate la pacienţi netrataţi anterior pentru BG1, valorile concentraţiei plasmatice a GL-1 au fost crescute la majoritatea acestor pacienţi şi au scăzut după tratamentul cu eliglustat. În plus, în cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu BG1 stabilizaţi cu terapie de substituţie enzimatică (TSE) (de exemplu, care au atins deja obiectivele terapeutice cu TSE înainte de iniţierea 9 tratamentului cu eliglustat), valorile concentraţiei plasmatice a GL-1 au fost normale la cei mai mulţi pacienţi şi au scăzut după tratamentul cu eliglustat. Eficacitate şi siguranţă clinică Schemele recomandate ale dozelor (vezi pct. 4.2) se bazează pe modele fie ale datelor de FC/FD obţinute din schemele de stabilire treptată a dozei, utilizate în studiile clinice la MI şi MR, fie ale datelor de FC fiziologică la ML. Studiu pivot cu eliglustat la pacienţii netrataţi anterior pentru BG1 – Studiul 02507(ENGAGE) Studiul 02507 a fost un studiu clinic multicentric, placebo-controlat, dublu-orb, randomizat, efectuat la 40 de pacienţi cu BG1. În grupul la care s-a administrat eliglustat, 3 (15%) pacienţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 42 mg eliglustat de două ori pe zi în perioada analizei primare cu durata de 9 luni, iar 17 (85%) pacienţi au fost trataţi cu o doză care a fost crescută treptat până la 84 mg de două ori pe zi, pe baza concentraţiei plasmatice minime. Tabelul 5: Modificare de la momentul iniţial până în luna a 9-a (perioada analizei primare), la pacienţi cu BG1 care nu au fost trataţi anterior şi care au fost trataţi cu eliglustat în studiul 02507 Placebo (n=20) a Eliglustat (n=20) a Diferenţă (Eliglustat – Placebo) [IÎ 95%] Modificare procentuală a volumului splinei MN (%) (criteriu final principal de evaluare) 2,26 -27,77 (g/dl) -0,54 0,69 -30,0 [-36,8; -23,2] 1,22 [0,57; 1,88] Modificare absolută a valorii hemoglobinei (g/dl) (criteriu final secundar de evaluare) (mmol/l) -0,34 0,43 0,76 [0,35,1,17] Modificare procentuală a volumului ficatului MN (%) (criteriu final secundar de evaluare) Modificare procentuală a numărului de trombocite (%) (criteriu final secundar de evaluare) 1,44 -5,20 -9,06 32,00 -6,64 [-11,37; -1,91] 41,06 [23,95; 58,17] Valoarea pb <0,0001 0,0006 0,0072 <0,0001 MN = Multipli ai valorii normale, IÎ = Interval de încredere a La momentul iniţial, volumele medii ale splinei au fost 12,5 MN şi, respectiv, de 13,9 MN pentru grupurile la care s-a administrat placebo şi, respectiv, eliglustat, iar volumele medii ale ficatului au fost 1,4 MN pentru ambele grupuri. Valorile medii ale hemoglobinei au fost de 12,8 g/dl (7,954 mmol/l) şi, respectiv, de 12,1 g/dl (7,51 mmol/l), iar numărul de trombocite a fost de 78,5 x 109/l şi, respectiv, de 75,1 x 109/l. b Estimările şi valorile p se bazează pe un model ANCOVA. * Toți pacienții au trecut la tratamentul cu eliglustat după luna 9 în cadrul studiului. În timpul perioadei de tratament deschis de lungă durată cu eliglustat (etapa de extensie a studiului), toți pacienţii cu date complete care au continuat tratamentul cu eliglustat au prezentat îmbunătăţiri suplimentare pe tot parcursul etapei de extensie. Rezultatele (modificarea față de valoarea inițială) obținute după 18 luni, 30 de luni și 4,5 ani de expunere la tratamentul cu eliglustat din perspectiva următoarelor criterii finale de evaluare au fost: modificarea absolută a valorilor hemoglobinei 1,1 g/dl (1,03) [0,68 mmol/, (0,64); n=39], 1,4 g/dl (0,93) [0,87 mmol/l (0.58); n=35] și 1,4 g/dl (1,31) [0,87 mmol/, (0.81); n=12]; creșterea medie a numărului de trombocite (mm3) 58,5% (40,57%) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35] și 86,8% (54,20%) [n=12]; scăderea medie a volumului splinei (MN) 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] și 65,6% (7,43%) [n=13], precum și scăderea medie a volumului ficatului (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32] și 23,4% (10,59%) [n=13]. 10 Rezultate clinice de lungă durată la pacienţii cu BG1, care nu au fost trataţi anterior – studiul 304 Studiul 304 a fost un studiu multicentric, deschis, cu un singur braţ, efectuat cu eliglustat la 26 de pacienţi dintre care19 au finalizat 4 ani de tratament. Dintre aceşti pacienţi 15 (79%) au fost trataţi cu o doză crescută treptat până la 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi; 4 (21%) pacienţi au continuat tratamentul cu 42 mg de două ori pe zi. În studiu, 18 pacienți au finalizat 8 ani de tratament. Din cei 18 pacienți un pacient (6%) a beneficiat de o creștere ulterioară a dozei până la 127 mg administrat de două ori pe zi: 14 (78%) pacienți au continuat tratamentul cu eliglustat 84 mg, administrat de două ori pe zi: 3 (17%) pacienți au continuat tratamentul cu 42 mg, administrat de două ori pe zi. În anul 8, pentru 16 pacienți s-a efectuat o analiză a criteriului final de evaluare a eficacității tratamentului. Eliglustat a demonstrat îmbunătăţiri susţinute ale volumelor organelor şi ale parametrilor hematologici în timpul perioadei de tratament cu durata de 8 ani (vezi Tabelul 6). Tabelul 6: Modificare de la momentul iniţial până în al 8-lea an, în studiul 304 N 15 16 Volumul splinei (MN) Valoarea hemoglobinei (g/dl) (mmol/l) Volumul ficatului (MN) Număr de trombocite (x109/l) 15 16 MN = Multipli ai valorii normale Valoarea inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială (medie) Deviație standard 17,34 11,33 7,04 1,60 67,53 -67,9% 2,08 1,29 -31,0% 109,8% 17,11 1,75 1,09 13,51 114,73 Studiul pivot efectuat cu eliglustat la pacienţi cu BG1, care au schimbat tratamentul de la TSE – studiul 02607 (ENCORE) Studiul 02607 a fost un studiu clinic multicentric, de non-inferioritate, controlat cu tratament activ, deschis, randomizat, efectuat la 159 de pacienţi stabilizaţi anterior cu TSE. În grupul la care s-a administrat eliglustat, 34 (32%) de pacienţi au fost trataţi cu o doză crescută treptat până la 84 mg eliglustat de două ori pe zi şi 51 (48%) de pacienţi cu până la 127 mg de două ori pe zi în timpul perioadei de analiză primară cu durata de 12 luni, iar 21 (20%) de pacienţi au continuat să fie trataţi cu 42 mg de două ori pe zi. Pe baza datelor agregate obţinute pentru toate dozele evaluate în acest studiu, eliglustat a întrunit criteriul stabilit pentru acest studiu, de a fi declarat non-inferior imiglucerazei în a menţine pacientul stabil. După 12 luni de tratament, procentul de pacienţi care au întrunit criteriul final principal compus de evaluare (compus din toate cele patru componente menţionate în Tabelul 7) a fost de 84,8% [interval de încredere 95% 76,2% - 91,3%] pentru grupul tratat cu eliglustat, comparativ cu 93,6% [interval de încredere 95% 82,5% - 98,7%], pentru grupul tratat cu imiglucerază. Dintre pacienţii care nu au întrunit criteriile de stabilitate pentru fiecare componentă în parte, 12 din 15 pacienţi trataţi cu eliglustat şi 3 din 3 pacienţi trataţi cu imiglucerază s-au menţinut în obiectivele terapeutice pentru BG1. Nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între grupuri pentru niciunul dintre cei patru parametri individuali ai bolii (vezi Tabelul 7). 11 Tabelul 7: Modificări faţă de la momentul iniţial la luna a 12-a (perioada de analiză primară) la pacienţii cu BG1 care au trecut la tratamentul cu eliglustat, în studiul 02607 Imiglucerază (N=47)** Medie [IÎ 95%] Eliglustat (N=99) Medie [IÎ 95%] Volumul splinei Procent de pacienţi cu volum stabil al splinei*a Modificare procentuală a volumului splinei MN (%)* 100% 95,8% -3,01 [-6,41; 0,40] -6,17 [-9,54; -2,79] Valoarea hemoglobinei Procent de pacienţi cu valoare stabilă a hemoglobineia 100% 94,9% Modificare absolută a valorii hemoglobinei (g/dl) 0,038 [-0,16; 0,23] -0,21 [-0,35; -0,07] (mmol/l) 0,024 [-0,099; 0,14] -0,13 [-0,22; 0,043] Volumul ficatului Procent de pacienţi cu volum stabil al ficatuluia Modificare procentuală a volumului ficatului MN (%) 93,6% 96,0% 3,57 [0,57; 6,58] 1,78 [-0,15; 3,71] Număr de trombocite 92,9% 100% Procent de pacienţi cu număr stabil de trombocitea Modificare procentuală a numărului de trombocite (%) MN = Multipli ai valorii normale, IÎ = interval de încredere * Sunt excluşi pacienţii cu splenectomie totală. ** Toți pacienții au trecut la tratamentul cu eliglustat după 52 săptămâni a Criteriile de stabilitate bazate pe modificările de la momentul iniţial până la 12 luni: o scădere a valorii hemoglobinei ≤1,5 g/dl (0,93 mmol/l), o scădere a numărului de trombocite ≤25%, o creştere a volumului ficatului ≤20% şi o creştere a volumului splinei ≤25%. Numărul total de pacienți (N)= Populația per protocol 2,93 [-0,56; 6,42] 3,79 [0,01; 7,57] În timpul perioadei de tratament deschis, de lungă durată cu eliglustat (etapa de extensie), procentul de pacienţi cu date complete, care au întrunit criteriul final compus de evaluare a stabilităţii s-a menţinut la 84,6% după 2 ani, la 84,4% (n=109) după 3 ani și la 91,1% (n=45) după 4 ani. În etapa de extensie, majoritatea cazurilor de întrerupere a tratamentului au fost determinate de trecerea la administrarea produsului comercial, începând cu anul 3. Parametrii de boală individuali care constau în volumul splinei, volumul ficatului, valorile hemoglobinei şi numărul de trombocite au rămas stabili pe parcursul celor 4 ani (vezi Tabelul 8). 12 Tabelul 8: Modificări de la luna a 12-a (perioada de analiză primară) până la luna 48 în cazul pacienților cu boală Gaucher de tip 1 aflați în perioada de tratament de lungă durată cu eliglustat, în studiul 02607 Anul 2 Anul 3 Anul 4 Imiglucerază /Eliglustata Medie [IÎ 95%] Eliglustatb Medie [IÎ 95%]) Imiglucerază /Eliglustata Medie [IÎ 95%] Eliglustatb Medie [IÎ 95%] Imiglucerază /Eliglustata Medie [IÎ 95%] Eliglustatb Medie [IÎ 95%] Pacienți la începutul anului (N) Pacienți la finalul anului (N) Pacienți cu date disponibile (N) 51 46 39 Volumul splinei 101 98 97 46 42 16 98 96 93 42 21 3 96 44 42 Pacienți cu volum stabil al splinei (%)* 31/33 (93,9) [0,798, 0,993] 69/72 (95,8) [0,883, 0,991] 12/12 (100,0) [0,735, 1,000] 65/68 (95,6) [0,876, 0,991] 2/2 (100,0) [0,158, 1,000] 28/30 (93,3) [0,779, 0,992] Modificarea volumului splinei MN (%)* Valoarea hemoglobinei Pacienți cu valoare stabilă a hemoglobinei (%) -3,946[-8,80, -6,814[-10,61, -3,02] -10,267[-20,12, -0,42] -7,126[-11,70, -2,55] -27,530[-89,28, -13,945[- 0,91] 34,22] 20,61, -7,28] 38/39 (97,4) 95/97 (97,9) 16/16 (100,0) 90/93 (96,8) 3/3 (100,0) 42/42 (100,0) [0,865, 0,999] [0,927, 0,997] [0,794, 1,000] [0,909, 0,993] (0,292, 1,000] [0,916, 1,000] Modificarea valorii hemoglobinei față de momentul initial (g/dl) 0,034[-0,31, -0,112[-0,26, 0,04] 0,363[-0,01, 0,74] -0,103[-0,27, 0,07] 0,383[-1,62, 2,39] 0,290[0,06, 0,38] 0,53] (mmol/l) 0,021[-0,19, - -0,077[-0,16, -0,025] 0,23[-0,006;-0,46] -0,064[-0,17; 0,043] 0,24 [-1,01; 1,48] 0,18 [0,0374; 0,24] -0,33] Volumul ficatului Pacienți cu volum stabil al ficatului (%) Modificarea volumului ficatului față de momentul initial MN (%) Numărul de trombocite Pacienți cu număr stabil de trombocite (%) Modificarea numărului de trombocite (%) 38/39 (97,4) 94/97 (96,9) 15/16 (93,8) 87/93 (93,5) 3/3 (100,0) 40/42 (95,2) (0,865, 0,999) (0,912, 0,994) [0,698, 0,998] (0,865, 0,976) [0,292, 1,000] [0,838, 0,994] 0,080[-3,02, 2,486[0,50, 4,47] -4,908[-11,53, 1,71] 3,018[0,52, 5,52] -14,410[-61,25, -1,503[-5,27, 3,18] 32,43] 2,26] 33/39 (84,6) 92/97 (94,8) 13/16 (81,3) 87/93 (93,5) 3/3 (100,0) 40/42 (95,2) [0,695, 0,941] [0,884, 0,983] [0,544, 0,960] [0,865, 0,976] [0,292, 1,000] [0,838, 0,994] -0,363[-6,60, 2,216[-1,31, 5,74] 0,719[-8,20, 9,63] 5,403[1,28, 9,52] -0,163[-35,97, 35,64] 7,501[1,01, 5,88] 13,99] Criteriu final compus de evaluare a stabilității Pacienți stabili pe tratamentul cu eliglustat (%) 30/39 (76,9) 85/97 (87,6) 12/16 (75,0) [0,607, 0,889] [0,794, 0,934] [0,476, 0,927] 80/93 (86,0) [0,773, 0,923] 3/3 (100,0) 38/42 (90,5) [0,292, 1,000] [0,774, 0,973] MN = Multipli ai valorii normale, IÎ = interval de încredere * Exclude pacienții cu splenectomie totală. a Imiglucerază/Eliglustat – Randomizați initial la imiglucerază b Eliglustat - Randomizați inițial la eliglustat 13 Experienţă clinică la ML sau MUR prin intermediul CYP2D6 Experienţa privind tratamentul cu eliglustat la pacienţii care sunt ML sau MUR este limitată. În perioadele de analiză primară din cele trei studii clinice, au fost trataţi cu eliglustat un total de 5 ML şi 5 MUR. Toţi pacienţii ML au fost trataţi cu eliglustat administrat în doză de 42 mg de două ori pe zi, iar patru dintre aceşti pacienţi (80%) au prezentat un răspuns clinic adecvat. Majoritatea MUR (80%) au fost trataţi cu o doză crescută treptat până la 127 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi, dintre care toţi au prezentat un răspuns clinic adecvat. Pacientul MUR care a fost tratat cu o doză de 84 mg, administrată de două ori pe zi, nu a prezentat un răspuns adecvat. La pacienţii care sunt ML, expunerile anticipate pentru doza de 84 mg eliglustat, administrată o dată pe zi, sunt de aşteptat să fie similare cu expunerile observate la MI prin intermediul CYP2D6, pentru doza de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi. Este posibil ca pacienţii care sunt MUR să nu atingă concentraţii adecvate pentru a obţine efect terapeutic. Nu se pot face recomandări privind dozele pentru MUR. Efecte asupra patologiei sistemului osos scheletic După 9 luni de tratament în cadrul studiului 02507, infiltrarea măduvei osoase cu celule Gaucher, determinată cu ajutorul scorului de infiltrare a măduvei osoase (Bone Marrow Burden, BMB) evaluat prin IRM la nivelul coloanei lombare şi femurului) a scăzut în medie cu 1,1 puncte la pacienții tratați cu eliglustat (n=19) comparativ cu absența modificării în cazul pacienților care au primit placebo (n=20). Cinci pacienți tratați cu eliglustat (26%) au obținut o scădere de cel puţin 2 puncte a scorului BMB total. După 18 luni și 30 de luni de tratament cu Cerdelga, scorul BMB a scăzut în medie cu 2,2 puncte (n=18) și respectiv 2,7 puncte (n=15) în cazul pacienților randomizați inițial la eliglustat comparativ cu o scădere medie de 1 punct (n=20) și 0,8 puncte (n=16) în cazul pacienților randomizați inițial la placebo. După 18 luni de tratament cu eliglustat în etapa de extensie deschisă, scorul T mediu (DS) al densității minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare a crescut de la -1,14 (1,0118) la momentul inițial (n=34) la -0,918 (1,1601) (n=33) în intervalul valorilor normale. După 30 de luni și 4,5 ani de tratament, scorul T a crescut în continuare la -0,722 (1,1250) (n=27) și respectiv -0,533 (0,8031) (n=9). Rezultatele studiului 304 indică faptul că ameliorarea patologiei scheletice se menţine sau continuă să se îmbunătăţească în timpul a cel puţin 8 ani de tratament cu eliglustat. În studiul 02607, scorurile T și Z care măsoară densitatea masei osoase a coloanei vertebrale lombare și a femurului s-au menținut în cadrul intervalului valorilor normale la pacienții tratați cu eliglustat, timp de până la 4 ani. Evaluare electrocardiografică Nu s-au observat efecte semnificative din punct de vedere clinic de prelungire a intervalului QTc pentru eliglustat, administrat în doze unice de până la 675 mg. Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă prin metoda Fridericia (QTcF) a fost evaluat în cadrul unui studiu cu doză unică, randomizat, încrucişat, controlat cu placebo şi cu tratament activ (moxifloxacină 400 mg), efectuat la 47 de subiecţi sănătoşi. În cadrul acestui studiu cu capacitate demonstrată de a depista efecte minore, limita superioară a intervalului de încredere 95% unidirecţional pentru cel mai mare interval QTcF ajustat față de placebo şi corectat în raport cu valoarea iniţială a fost sub 10 msec, limita de interes din punct de vedere reglementar. Deși nu a existat niciun efect aparent asupra frecvenţei cardiace, în cazul modificării intervalelor PR, QRS şi QTc față de momentul inițial, modificare corectată în raport cu placebo, au fost observate creșteri legate de concentrație. Pe baza modelelor de tip FC/FD, este de aşteptat ca valori ale concentraţiei plasmatice a eliglustat de 11 ori mai mari decât valoarea Cmax anticipată la om să provoace creşteri 14 medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) ale intervalelor PR, QRS şi QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) şi, respectiv, de 12,3 (14,2) msec. Vârstnici În studiile clinice au fost înrolaţi un număr limitat de pacienţi cu vârsta de 65 ani (n=10) şi peste. Nu au fost observate diferenţe semnificative între profilurile de eficacitate şi siguranţă observate la pacienţii vârstnici față de cei mai tineri. Copii şi adolescenţi Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani) Studiul EFC13738 (ELIKIDS) este un studiu multicentric, de fază 3, deschis, cu două cohorte, în desfășurare, pentru evaluarea siguranței și farmacocineticii (FC) eliglustat în monoterapie (Cohorta 1) sau în asociere cu imiglucerază (Cohorta 2) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani, cu BG1 și BG3. Cohorta 1 a înrolat pacienți cu BG1 și BG3 cărora li s-a administrat TSE timp de cel puțin 24 de luni și care au atins obiective terapeutice prespecificate în ceea ce privește valoarea hemoglobinei (vârste cuprinse între 2 și < 12 ani: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l); pentru vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l) pentru femei și ≥ 12,0 g/dl (7,452 mmol/l) pentru bărbați), număr de trombocite (≥ 100000/mm3), și volumul splinei (< 10,0 MN) și volumul ficatului (< 1,5 MN), și nu au avut boală pulmonară asociată bolii Gaucher, boală severă a oaselor, sau trombocitopenie persistentă. Cohorta 2 a înrolat pacienți cu BG1 și BG3 care, în pofida tratamentului continuu cu TSE timp de ≥ 36 luni, prezentau cel puțin o manifestare clinică severă a BG (de exemplu boală pulmonară, boală osoasă simptomatică sau trombocitopenie persistentă). Au existat 51 pacienți în Cohorta 1 (n=46 BG1 și n=5 BG3) și 6 în Cohorta 2 (n=3 BG1 și n=3 BG3). Pacienților li s-a administrat doza conform fenotipului prezis CPY2D6 (MR, MI, ML) și categoriei de greutate, cu o potențială creștere a dozei din cauza creșterii greutății corporale și a expunerii farmacocinetice mai scăzute (pe baza rezultatelor analizelor farmacocinetice individuale și subgrupurilor). În studiu nu a fost înrolat niciun pacient sub 15 kg la momentul inițial. În timpul perioadei de 52 de săptămâni, 28 de pacienți (49,2%) au prezentat cel puțin o creștere a dozei. Profilul de siguranță al eliglustat observat în acest studiu este în concordanță cu profilul de siguranță al eliglustat la adulți și nu au fost identificate reacții adverse noi (vezi pct. 4.8). Principalele criterii de evaluare a eficacității pentru Cohorta 1 au inclus modificarea față de momentul inițial până la 52 de săptămâni (perioada de analiză primară) pentru hemoglobină (g/dl), trombocite (%), volumul splinei (%) și volumul ficatului (%). Majoritatea pacienților din studiu (96%) tratați cu eliglustat în monoterapie și-au menținut parametrii clinici asociați cu boala Gaucher (Tabelul 9) în limitele obiectivelor terapeutice prespecificate pentru intrarea în studiu. Dintre cei trei pacienți cu vârsta sub 6 ani tratați cu eliglustat în monoterapie, doi au trecut la imiglucerază. Din 51 de pacienți, 47 din Cohorta 1 au fost menținuți în monoterapie cu eliglustat pe parcursul a 52 de săptămâni. Patru pacienți (n=2 BG1, n=2 BG3) au necesitat trecerea la imiglucerază din cauza scăderii parametrilor clinici asociați cu boala Gaucher. Dintre cei 4 pacienți, unul (BG3) a întrerupt studiul și 3 au început tratamentul de urgență. În plus, unul dintre cei 3 pacienți (BG1) care au inițiat terapia de salvare s-a retras din studiu în timpul perioadei de analiză primară. Dintre cei cinci pacienți cu BG3 tratați cu eliglustat în monoterapie, unul a întrerupt studiul din cauza COVID-19 și 2 pacienți s-au calificat pentru terapia de urgență; dintre cei doi care s-au calificat pentru terapia de urgență, unul a întrerupt studiul și celălalt a finalizat PAP în terapia de urgență, așa cum s-a menționat mai sus. Datele privind eficacitatea eliglustatului în monoterapie la copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani (n=3) și cu BG3 (n=5) sunt limitate; nu se poate trage nicio concluzie semnificativă clinic. Criteriul principal de evaluare a eficacității pentru pacienții din Cohorta 2 a fost procentul de pacienți cu îmbunătățire a manifestărilor severe (evidențelor severe) care au făcut ca pacientul să fie eligibil 15 pentru includere în Cohorta 2 după 52 de săptămâni de tratament. Pentru eficacitatea terapiei combinate, 4 din 6 pacienți nu au îndeplinit criteriul final principal; nu se poate trage nicio concluzie cu privire la utilizarea terapiei combinate la copii și adolescenți. Tabelul 9 Modificări de la momentul inițial până la 52 de săptămâni (perioada de analiză primară) la pacienții cu BG tratați cu eliglustat în monoterapie (Cohorta 1) în studiul EFC13738 Vârsta (ani) [n] Parametri clinici asociați cu boala Gaucher 2 to < 6 [n = 3] Valoarea hemoglobinei (g/dl) Media (SD) la momentul inițial 12,5 (0,76) Media (SD) în săptămâna 52 Modificare medie (SD) 11,93 (0,60) (mmol/l) 7,61 (0,47) 7,41 (0,37) Număr de trombocite (x109/L) Volumul splinei (MN) Volumul ficatului (MN) 261,50 (59,33) 229,33 (90,97) 3,84 (1,37) 1,22 (0,27) 5,61 (2,56) 1,43 (0,02) -0,32 g/dl (0,20) -0,25 mmol/l (0,01) -12,19% (26,05) 42,12% (16,64) 21,23% (26,97) Valoarea hemoglobinei (g/dl) 13,70 (1,17) 13,21 (1,22) -0,49 g/dl (1,17) (mmol/L) 8,51 (0,73) 8,2 (0,76) -0,3 mmol/L (0,73) Număr de trombocite (x109/l) Volumul splinei (MN) Volumul ficatului (MN) 216,40 (51,80) 231,73 (71,62) 3,01 (0,86) 1,02 (0,20) 2,93 (0,82) 1,03 (0,16) 7,25% (20,50) 0,11% (19,52) 2,22% (13,86) Valoarea hemoglobinei (g/dl) 13,75 (0,97) 13,37 (1,20) -0,38 g/dl (1,01) (mmol/l) 8,54 (0,60) 8,3 (0,75) -0,24 mmol/l (0,63) Număr de trombocite (x109/l) Volumul splinei (MN) Volumul ficatului (MN) 210,64 (49,73) 177,11 (50,92) 3,48 (1,78) 0,93 (0,16) 3,41 (1,65) 0,92 (0,18) -14,36% (20,67) 1,79% (26,11) -1,47% (10,39) BG1: n = 2 BG3: n = 1 6 to < 12 [n = 15] BG1: n = 14 BG3: n = 1 12 to < 18 [n = 33] BG1: n = 30 BG3: n = 3 Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu eliglustat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Gaucher de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Perioada mediană pentru a atinge concentraţii plasmatice maxime este cuprinsă între 1,5 şi 6 ore de la administrarea dozei, cu o biodisponibilitate orală scăzută (<5%), din cauza metabolizării semnificative la primul pasaj hepatic. Eliglustat este un substrat al transportorului de eflux al gp P. Alimentele nu au un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii eliglustat. După administrarea repetată a unor doze de 84 mg eliglustat, de două ori pe zi, la non-metabolizatori lenți și o dată pe zi la metabolizatori lenți, starea de echilibru a fost atinsă după 4 zile, în condițiile unui indice de acumulare cu valori triple sau mai mici. Distribuţie Eliglustat se leagă în proporţie moderată de proteinele plasmatice umane (76 - 83%) şi se distribuie, în principal, în plasmă. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie a fost de 816 l, ceea ce sugerează o distribuţie largă în ţesuturi la om. Studiile non-clinice au demonstrat o distribuţie largă a eliglustat în ţesuturi, inclusiv în măduva osoasă. Metabolizare 16 Eliglustat este metabolizat extensiv, cu un clearance crescut, în special de către CYP2D6 şi, într-o proporţie mai mică, de către CYP3A4. Căile metabolice principale ale eliglustat implică oxidarea secvenţială a radicalului de octanoil, urmată de oxidarea radicalului 2,3-dihidro-1,4-benzodioxan, sau o combinaţie a celor două căi, care determină obţinerea mai multor metaboliţi oxidativi. Eliminare După administrarea orală, cea mai mare parte a dozei administrate se excretă în urină (41,8%) şi fecale (51,4%), în principal sub formă de metaboliţi. După administrarea intravenoasă, clearance-ul corporal total al eliglustat a fost de 86 l/oră. După administrarea orală repetată a unor doze de 84 mg eliglustat, de două ori pe zi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al eliglustat este de aproximativ 4-7 ore la non-ML şi 9 ore la ML. Caracteristici pentru grupe specifice de pacienți Fenotip CYP2D6 Analiza farmacocinetică populaţională evidenţiază faptul că fenotipul CYP2D6 prezis pe baza genotipului este cel mai important factor care afectează variabilitatea farmacocineticii. Persoanele cu un fenotip prezis de metabolizator lent prin intermediul CYP2D6 (aproximativ 5 - 10% din populaţie) prezintă concentraţii de eliglustat mai mari decât metabolizatorii intermediari sau rapizi prin intermediul CYP2D6. Sex, greutate corporală, vârstă şi rasă Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, sexul, greutatea corporală, vârsta şi rasa au avut un impact limitat sau nu au avut niciun impact asupra farmacocineticii eliglustat. Copii și adolescenți La pacienții copii și adolescenți tratați cu scheme de tratament în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2), expunerile la starea de echilibru (Cmax și ASC) au fost comparabile și în limitele observate la pacienții adulți. Insuficiență hepatică: Efectele insuficienței hepatice ușoare și moderate au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază 1 cu doză unică. După administrarea unei singure doze de 84 mg, valorile Cmax și ASC pentru eliglustat au fost de 1,2 ori și de 1,2 ori mai mari la metabolizatorii rapizi prin intermediul CYP2D6 (MR) cu insuficiență hepatică ușoară și de 2,8 ori și de 5,2 ori mai mari la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu MR prin intermediul CYP2D6 sănătoși. După administrarea repetată a unei doze de eliglustat 84 mg de două ori pe zi, valorile prezise ale Cmax și ASC0-12 sunt de 2,4 ori și de 2,9 ori mai mari la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică ușoară și de 6,4 ori și de 8,9 ori mai mari la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu MR prin intermediul CYP2D6 sănătoși. După administrarea repetată a unei doze de eliglustat 84 mg o dată pe zi, valorile prezise ale Cmax și AUC0-24 sunt de 3,1 și de 3,2 ori mai mari la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu MR prin intermediul CYP2D6 sănătoși la care se administrează eliglustat 84 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2 și 4.4). Expunerea la starea de echilibru farmacocinetic nu a putut fi prezisă la MI și la ML prin intermediul CYP2D6, cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, ca urmare a faptului că există date limitate sau nu există date privind administrarea în doză unică. Efectul insuficienței hepatice severe nu a fost studiat la subiecți cu fenotip CYP2D6 (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.4). 17 Insuficiență renală: Efectul insuficienței renale severe a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I cu doză unică. După administrarea unei singure doze de 84 mg, valorile Cmax și ASC pentru eliglustat au fost similare la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență renală severă și la MR prin intermediul CYP2D6 sănătoși. Au fost disponibile date limitate sau nu au fost disponibile date la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și la MI sau la ML prin intermediul CYP2D6, cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Principalele organe ţintă pentru eliglustat în cadrul studiilor de toxicologie sunt tractul gastro-intestinal, organele limfoide, ficatul - doar la şobolan, şi aparatul reproducător - doar la şobolanul mascul. Efectele eliglustat în cadrul studiilor de toxicologie au fost reversibile şi nu a existat nicio dovadă de toxicitate întârziată sau recurentă. În cadrul studiilor cu administrare cronică efectuate la şobolan şi câine, valorile limitelor de siguranţă au variat între 8 ori şi 15 ori pentru expunerea plasmatică totală şi între 1 şi 2 ori pentru expunerile plasmatice la medicamentul nelegat (fracția liberă). Eliglustat nu a avut efecte asupra funcţiilor sistemului nervos central (SNC) sau aparatului respirator. În studii non-clinice, s-au observat efecte cardiace dependente de concentraţie: inhibarea canalelor ionice cardiace la om, inclusiv a canalelor de potasiu, sodiu şi calciu, la concentraţii mai mari sau egale cu de 7 ori valoarea Cmax prezisă la om; efecte mediate de canalele ionice de sodiu, în cadrul unui studiu al electrofiziologiei fibrelor Purkinje de câine, efectuat ex-vivo (valori duble față de Cmax plasmatică prezisă pentru fracția liberă a medicamentului la om); şi prelungirea intervalelor QRS şi PR, în cadrul unor studii de telemetrie efectuate la câine şi de conducere cardiacă efectuate la câinele anesteziat, cu efecte observate la concentraţii de 14 ori mai mari decât valoarea prezisă a Cmax plasmatice totale la om, sau de 2 ori mai mari decât valoarea prezisă a Cmax pentru fracția liberă a medicamentului la om. Eliglustat nu a fost mutagen în cadrul unei baterii standard de teste de genotoxicitate şi nu a arătat niciun potenţial carcinogen în testele biologice standard efectuate pe durata vieţii la şoarece şi şobolan. În cadrul studiilor privind carcinogenitatea, valorile expunerii la eliglustat au fost de aproximativ 4 şi 3 ori mai mari la şoarece şi, respectiv, la şobolan decât valoarea prezisă medie a expunerii plasmatice totale la om sau mai mari cu un factor de multiplicare mai mic de 1 decât expunerea plasmatică la fracția liberă a medicamentului. Nu au fost observate efecte asupra parametrilor spermei la şobolanul mascul matur, pentru doze non-toxice la nivel sistemic. La şobolan, a fost observată inhibarea reversibilă a spermatogenezei, în cazul unor expuneri la eliglustat de 10 ori mai mari decât valoarea prezisă a expunerii la om pe baza ASC, în condițiile administrării unei doze toxice la nivel sistemic. În cadrul unor studii de toxicitate, cu doze repetate, au fost observate degenerarea epiteliului seminifer şi hipoplazia segmentară a testiculului pentru expuneri de 10 ori mai mari decât valoarea prezisă a expunerii la om pe baza ASC. La şobolan, a fost observată traversarea placentei de către eliglustat şi metaboliţii săi. La 2 ore şi la 24 de ore după administrarea dozei, 0,034% şi, respectiv, 0,013 % din doza marcată a fost depistată în ţesutul fetal. La şobolan, în cazul administrării unor doze toxice pentru mamă, fetuşii au prezentat o incidenţă mai mare de apariţie a dilatărilor la nivelul ventriculilor cerebrali, a unui număr anormal de coaste sau vertebre lombare, iar mai multe oase au prezentat osificare deficitară. Dezvoltarea embriofetală la şobolan şi iepure nu a fost afectată pentru expuneri până la cea relevantă din punct de vedere clinic (pe baza ASC). Un studiu privind alăptarea, efectuat la şobolan, a arătat că 0,23% din doza marcată a trecut la pui în perioada de 24 ore de la administrarea dozei, ceea ce indică excreţia în lapte a eliglustat şi/sau a metaboliţilor săi. 18 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Capsula conţine Celuloză microcristalină (E460) Lactoză monohidrat Hipromeloză 15 mPa.S, 2910 Dibehenat de glicerol Învelişul capsulei Capsule 21 mg Gelatină (E441) Silicat de aluminiu şi potasiu (E555) Dioxid de titan (E171) Capsule 84 mg Gelatină Silicat de aluminiu şi potasiu (E555) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Indigotină (E132) Cerneala de inscripţionare Șerlac Oxid negru de fer (E172) Propilenglicol (E1520) Soluție de amoniac, concentrată (E527) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Cerdelga 21 mg capsule 2 ani Cerdelga 84 mg capsule 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din PETG/COC.PETG/PCTFE-aluminiu Cerdelga 21 mg capsule Fiecare blister conţine 14 capsule. 19 Fiecare cutie conţine 56 capsule. Mărime de ambalaj: 56 capsule în 4 blistere a câte 14 capsule fiecare. Cerdelga 84 mg capsule Fiecare blister tip portofel conţine 14 capsule. Fiecare cutie conţine 14, 56 sau 196 capsule. Mărimi de ambalaj: 14 capsule în 1 blister tip portofel, 56 capsule în 4 blistere tip portofel a câte 14 capsule fiecare sau 196 capsule în 14 blistere tip portofel a câte 14 capsule fiecare. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Țările de Jos 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Cerdelga 21 mg capsule EU/1/14/974/004 56 capsule Cerdelga 84 mg capsule EU/1/14/974/001 56 capsule EU/1/14/974/002 196 capsule EU/1/14/974/003 14 capsule 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 19 ianuarie 2015 Data ultimei reautorizări: 16 decembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 20 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 21 A. FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Cerdelga 21 mg capsule Patheon France 40 Boulevard de Champaret Bourgoin Jallieu 38300 Franța Cerdelga 84 mg capsule Sanofi Winthrop Industrie 30-36 avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Franța Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambares et Lagrave 33565 Carbon Blanc cedex Franța Genzyme Ireland, Ltd IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road, Waterford Irlanda Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. 22 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de începerea comercializării Cerdelga în fiecare Stat Membru, Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă (DAPP) trebuie să agreeze conţinutul şi formatul programului educaţional, inclusiv căile de comunicare, modul de distribuire şi orice alte aspecte ale programului, cu Autoritatea Naţională Competentă. Programul educațional are ca scop reducerea la minimum a motivelor de îngrijorare specifice privind siguranța. DAPP trebuie să se asigure că, în fiecare Stat Membru în care se comercializează Cerdelga, tuturor profesioniştilor din domeniul sănătăţii, pentru care se anticipează că vor prescrie Cerdelga, le este asigurat accesul la/ li se furnizează materiale educaționale pentru medici. 1. Materiale educaționale pentru medici: • Rezumatul Caracteristicilor Produsului • Ghidul pentru medicii prescriptori • Cardul pacientului Ghidul pentru medicii prescriptori trebuie să conţină următoarele mesaje cheie: o Cerdelga este indicat pentru tratamentul de lungă durată la pacienți adulți cu boală Gaucher de tip 1 (BG1). Cerdelga este indicat, de asemenea, la copii și adolescenți cu BG1 cu vârsta de 6 ani și peste, cu o greutate corporală minimă de 15 kg, care sunt stabili sub terapie de substituție enzimatică (TSE) și care sunt metabolizatori lenți (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR). o Înainte de iniţierea tratamentului cu Cerdelga, trebuie efectuată genotiparea CYP2D6 a pacienţilor, pentru determinarea tipului de metabolizator prin intermediul CYP2D6. Cerdelga este indicat la pacienţii care sunt ML, MI sau MR prin intermediul CYP2D6. o Pentru pacienții adulți: la pacienţii care sunt MI sau MR prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi. La pacienţii care sunt ML, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată o dată pe zi. o Pentru pacienții copii și adolescenți: la pacienţii care sunt MI, MR sau ML prin intermediul CYP2D6 doza recomandată este următoarea: Greutate ≥ 50 kg 25 până la < 50 kg ≥15 până la < 25 kg CYP2D6 MR și MI 84 mg de două ori pe zi 84 mg de două ori pe zi 42 mg de două ori pe zi CYP2D6 ML 84 mg o dată pe zi 42 mg o dată pe zi 21 mg o dată pe zi o Pacienţii trebuie informaţi că trebuie să evite consumul de grepfrut sau suc de grepfrut. o Administrarea eliglustat este contraindicată la pacienţii care sunt MI sau MR prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un 23 inhibitor puternic sau moderat al CYP3A. De asemenea, administrarea eliglustat este contraindicată la pacienţii care sunt ML prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic al CYP3A. Utilizarea eliglustat în aceste situaţii determină concentraţii plasmatice semnificativ crescute de eliglustat. Acest fapt poate provoca creşteri uşoare ale intervalelor PR, QRS şi QTc. o Utilizarea eliglustat împreună cu inductori puternici ai CYP3A scade semnificativ expunerea la eliglustat, ceea ce poate diminua eficacitatea terapeutică; prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă. Utilizarea eliglustat împreună cu un inhibitor moderat al CYP3A nu este recomandată la metabolizatorii lenți (ML). o Se recomandă administrarea unei doze de eliglustat 84 mg o dată pe zi în cazul administrării concomitente cu un inhibitor CYP2D6 puternic la MI și MR. o Se recomandă prudență în cazul utilizării inhibitorilor moderați ai CYP2D6 la MI și la MR. Se recomandă prudență în cazul utilizării inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A la MI și la MR. Se recomandă prudență în cazul utilizării inhibitorilor slabi ai CYP3A la ML. o Cerdelga este contraindicat la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică severă. Cerdelga este contraindicat la metabolizatorii rapizi prin intermediul CYP2D6 (MR) cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, la care se administrează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6. o Trebuie avută în vedere administrarea unei doze de eliglustat 84 mg o dată pe zi la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică ușoară, la care se administrează un inhibitor slab al CYP2D6 sau un inhibitor puternic, moderat sau slab al CYP3A. o Cerdelga nu se recomandă la MI sau ML prin intermediul CYP2D6, cu insuficiență hepatică de orice grad. DAPP trebuie să se asigure că, în fiecare Stat Membru în care se comercializează Cerdelga, tuturor pacienţilor/aparținătorilor care se preconizează că vor utiliza Cerdelga le este furnizat un pachet de informare. 2. Pachetul de informare conține • Prospectul • Cardul pacientului Cardul pacientului trebuie să conţină următoarele elemente cheie: Informaţii pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii: o o o Acest pacient utilizează eliglustat (Cerdelga) pentru tratamentul bolii Gaucher de tip 1. Eliglustat nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care pot influenţa enzimele ficatului care joacă un rol în metabolizarea eliglustat. În plus, calitatea funcției hepatice sau renale a pacientului poate influența metabolizarea eliglustat. Utilizarea eliglustat împreună cu astfel de medicamente sau la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală poate, fie să diminueze eficacitatea eliglustat, fie să crească valorile eliglustat în sângele pacientului. Informaţii pentru pacient/aparținători: o Adresaţi-vă întotdeauna medicului care v-a prescris eliglustat înainte de a începe să utilizaţi alte medicamente. 24 o Nu consumaţi produse din grepfrut. • Obligaţii pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare DAPP trebuie să finalizeze în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: Descriere Pentru a investiga siguranţa de lungă durată a administrării eliglustat la pacienţii cărora li se prescrie eliglustat, DAPP trebuie să creeze un sub-registru la registrul pentru boala Gaucher International Collaborative Gaucher Group (ICGG), pentru a colecta date privind siguranţa, în conformitate cu protocolul aprobat. Data de finalizare Q3 2025 25 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 26 A. ETICHETAREA 27 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cerdelga 21 mg capsule eliglustat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine eliglustat 21 mg (sub formă de tartrat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsule 56 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 28 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Țările de Jos 12. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/974/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Cerdelga 21 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 29 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cerdelga 84 mg capsule eliglustat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine eliglustat 84 mg (sub formă de tartrat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsule 14 capsule 56 capsule 196 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 30 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Țările de Jos 12. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/974/001 56 capsule EU/1/14/974/002 196 capsule EU/1/14/974/003 14 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Cerdelga 84 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 31 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ INTERMEDIAR PENTRU UN BLISTER: CUTIE TIP PORTOFEL 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cerdelga 84 mg capsule eliglustat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine eliglustat 84 mg (sub formă de tartrat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Apăsaţi în jos (1) în timp ce trageţi blisterul (2). 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 32 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Țările de Jos 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/974/001 56 capsule EU/1/14/974/002 196 capsule EU/1/14/974/003 14 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Cerdelga 84 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 33 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cerdelga 21 mg capsule eliglustat 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 34 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER / PORTOFEL 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cerdelga 84 mg capsule eliglustat 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 35 B. PROSPECTUL 36 Prospect: Informaţii pentru pacient Cerdelga 21 mg capsule Cerdelga 84 mg capsule eliglustat Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor - persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Cerdelga şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Cerdelga Cum să luaţi Cerdelga Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Cerdelga Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Cerdelga şi pentru ce se utilizează Cerdelga conține substanța activă eliglustat și este utilizat pentru tratamentul de lungă durată la pacienţi adulţi și copii cu vârsta de 6 ani și peste, cu greutate de cel puțin 15 kg, cu boala Gaucher de tip 1. Cerdelga pentru utilizare la copii este destinat acelor copii a căror boală este ținută sub control prin terapie de substituție enzimatică. Medicul va determina dacă Cerdelga este adecvat pentru dumneavoastră sau copilul dumneavoastră înainte să începeți să îl luați, printr-un test de laborator obișnuit. Boala Gaucher de tip 1 este o afecţiune rară, ereditară, în care o substanţă denumită glucozilceramidă nu este metabolizată eficient de organismul dumneavoastră. În consecinţă, glucozilceramida se acumulează în splina, ficatul şi oasele dumneavoastră. Acumularea sa împiedică funcţionarea corectă a acestor organe. Cerdelga conţine substanţa activă eliglustat, care scade producţia de glucozilceramidă, prevenind astfel acumularea acesteia. La rândul său, acest lucru ajută organele afectate să funcţioneze mai bine. Viteza de metabolizare a acestui medicament diferă de la persoană la persoană. În consecinţă, cantitatea de medicament din sânge poate diferi de la pacient la pacient, ceea ce poate influenţa modul în care un pacient răspunde la tratament. Cerdelga este destinată administrării la pacienţi ai căror organism metabolizează acest medicament cu o viteză normală (cunoscuţi ca metabolizatori intermediari sau metabolizatori rapizi) sau cu viteză mică (cunoscuţi ca metabolizatori lenţi). Boala Gaucher de tip 1 este o afecţiune pe care o veţi avea toată viaţa şi trebuie să continuaţi să luaţi acest medicament aşa cum v-a prescris medicul dumneavoastră, pentru a obţine cele mai mari beneficii din administrarea acestui medicament. 37 - - - - • • • • • • • • • 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Cerdelga Nu luaţi Cerdelga - Dacă sunteţi alergic la eliglustat sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă sunteți un metabolizator intermediar sau rapid şi luaţi medicamente cunoscute ca inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2D6 (de exemplu chinidină şi terbinafină) împreună cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A (de exemplu eritromicină şi itraconazol). Asocierea dintre aceste medicamente va influenţa capacitatea organismului dumneavoastră de a metaboliza Cerdelga şi acest fapt poate duce la concentraţii mai mari ale substanţei active în sânge (vezi pct. „Cerdelga împreună cu alte medicamente”, pentru o listă extinsă de medicamente). Dacă sunteți un metabolizator lent şi luaţi medicamente cunoscute ca inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu itraconazol). Astfel de medicamente vor influenţa capacitatea organismului dumneavoastră de a metaboliza Cerdelga şi acest fapt poate duce la concentraţii mai mari ale substanţei active în sânge (vezi pct. „Cerdelga împreună cu alte medicamente”, pentru o listă extinsă de medicamente). Dacă sunteți un metabolizator rapid și aveți funcția ficatului scăzută sever. Dacă sunteți un metabolizator rapid și aveți funcția ficatului scăzută ușor sau moderat și utilizați un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Cerdelga, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă: • sunteţi tratat în prezent sau urmează să începeţi un tratament cu oricare dintre medicamentele enumerate la pct. „Cerdelga împreună cu alte medicamente”. aţi avut infarct miocardic sau aveţi insuficienţă cardiacă. aveţi un ritm lent al bătăilor inimii. aveţi un ritm al bătăilor inimii neregulat sau anormal, inclusiv o afecţiune cardiacă denumită sindrom de interval QT prelungit. aveţi orice alte probleme cu inima. luaţi un medicament antiaritmic (utilizat pentru tratarea bătăilor neregulate ale inimii), precum chinidină, amiodaronă sau sotalol. sunteți un metabolizator rapid și aveți funcția ficatului scăzută moderat. sunteți un metabolizator intermediar sau lent și aveți funcția ficatului scăzută, oricare este gradul de scădere. sunteți un metabolizator intermediar sau lent și aveți funcția rinichiului scăzută. sunteți un pacient cu boală renală în stadiu terminal (BRST). Copii şi adolescenţi Cerdelga nu este destinat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 6 ani sau cu greutatea sub 15 kg. Cerdelga împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Medicamente care atunci când sunt administrate concomitent nu trebuie luate împreună cu Cerdelga Cerdelga nu trebuie utilizat împreună cu anumite tipuri de medicamente. Aceste medicamente pot influenţa capacitatea organismului dumneavoastră de a metaboliza Cerdelga şi acest fapt poate duce la concentraţii mai mari de Cerdelga în sânge. Aceste medicamente sunt cunoscute ca inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2D6 şi inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A. În aceste categorii sunt incluse multe medicamente, iar efectele pot fi diferite de la persoană la persoană, în funcţie de modul în care organismul dumneavoastră metabolizează Cerdelga. Vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră despre aceste medicamente înainte de a începe să luaţi Cerdelga. Medicul dumneavoastră va stabili ce medicamente puteţi utiliza în funcţie de cât de repede metabolizează organismul dumneavoastră eliglustatul. 38 Medicamente care pot creşte concentraţia de Cerdelga din sânge, cum sunt: • paroxetină, fluoxetină, fluvoxamină, duloxetină, bupropionă, moclobemidă – medicamente antidepresive (utilizate în tratarea depresiei) dronedaronă, chinidină, verapamil – medicamente antiaritmice (utilizate în tratarea bătăilor neregulate ale inimii) ciprofloxacină, claritromicină, eritromicină, telitromicină – medicamente antibiotice (utilizate în tratarea infecţiilor) terbinafină, itraconazol, fluconazol, posaconazol, voriconazol – medicamente antifungice (utilizate în tratarea infecţiilor cu ciuperci) mirabegron – utilizat în tratarea hiperactivităţii vezicii urinare cinacalcet – medicament calcimimetic (utilizat la unii pacienţi care efectuează şedinţe de dializă şi în anumite tipuri de cancer) atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir – medicamente antiretrovirale (utilizate în tratarea infecţiei cu HIV) cobicistat – utilizat pentru a ameliora efectele antiretroviralelor (utilizate în tratarea infecţiei cu HIV) aprepitant – medicament antiemetic (utilizat pentru diminuarea vărsăturilor) diltiazem – medicament antihipertensiv (utilizat pentru creşterea fluxului sanguin şi scăderea frecvenţei bătăilor inimii) conivaptan – medicament diuretic (utilizat pentru creşterea concentraţiilor scăzute de sodiu în sânge) boceprevir, telaprevir – medicament antiviral (utilizat în tratarea hepatitei C) imatinib – medicament anticanceros (utilizat în tratarea cancerului) amlodipină, ranolazină – utilizate în tratarea anginei pectorale cilostazol – utilizat în tratarea durerilor sub formă de crampe de la nivelul picioarelor, care apar când mergeţi, fiind provocate de circulaţia insuficientă a sângelui la nivelul picioarelor izoniazidă – utilizată în tratarea tuberculozei cimetidină, ranitidină – medicamente antiacide (utilizate în tratarea indigestiei) goldenseal – (cunoscut şi sub denumirea de Hydrastis canadensis) un preparat pe bază de plante care se obţine fără prescripţie medicală, utilizat pentru uşurarea digestiei. • • • • • • • • • • • • • • • • • Medicamente care pot scădea concentraţia de Cerdelga din sânge: • • rifampicină, rifabutină – medicamente antibiotice (utilizate în tratarea infecţiilor) carbamazepină, fenobarbital, fenitoină – antiepileptice (utilizate în tratarea epilepsiei şi a convulsiilor) sunătoare – (cunoscută şi sub denumirea de Hypericum perforatum) un preparat pe bază de plante eliberat fără prescripţie medicală, utilizat pentru tratarea depresiei şi a altor afecţiuni. • Cerdelga poate creşte concentraţia următoarelor tipuri de medicamente în sânge: • dabigatran – medicament anticoagulant (utilizat pentru subţierea sângelui) • fenitoină – medicament antiepileptic (utilizat în tratarea epilepsiei şi a convulsiilor) • nortriptilină, amitriptilină, imipramină, desipramină – medicamente antidepresive (utilizate în tratarea depresiei) fenotiazine – medicamente antipsihotice (utilizate în tratarea schizofreniei şi psihozei) digoxină – utilizată în tratarea insuficienţei cardiace şi a fibrilaţiei atriale colchicină – utilizată în tratarea gutei metoprolol – utilizat pentru scăderea tensiunii arteriale şi/sau a frecvenţei bătăilor inimii dextrometorfan – medicament pentru tuse atomoxetină – utilizată în tratarea tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenţie (ADHD) pravastatină – utilizată pentru scăderea valorilor colesterolului şi prevenirea afecţiunilor inimii. • • • • • • • Cerdelga împreună cu alimente şi băuturi Evitaţi consumul de grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece poate creşte concentraţia de Cerdelga în 39 sângele dumneavoastră. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă spuneţi medicului dumneavoastră; acesta va discuta cu dumneavoastră dacă puteţi lua acest medicament în timpul sarcinii. La animale, s-a demonstrat că substanţa activă din acest medicament trece în cantităţi foarte mici în laptele matern. Nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu acest medicament. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Nu se cunosc efecte asupra fertilităţii la doze normale. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Cerdelga poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje la pacienții care prezintă amețeală după administrare. Cerdelga conţine lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. 3. Cum să luaţi Cerdelga Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cerdelga este disponibil în 2 concentrații diferite. Capsulele care conțin 84 mg eliglustat sunt de culoare albastru-verzui și alb, iar capsulele care conțin 21 mg eliglustat sunt de culoare complet albă. Când administrați acest medicament copilului dumneavoastră, vă rugăm să vă asigurați că acesta ia doza corectă. Cerdelga va fi utilizată pe cale orală la copii care pot înghiți capsula intactă. Capsulele de Cerdelga trebuie luate întregi cu apă în fiecare zi la aceeași oră. Medicamentul fi luat cu sau fără alimente. Pacienții care își iau doza zilnică împărțită în două administrări pe zi, trebuie să ia o capsulă dimineața și o capsulă seara. Nu deschideţi, nu zdrobiţi, nu dizolvaţi şi nu mestecaţi capsula înainte de a o înghiţi. Dacă nu puteţi să înghiţiţi capsula întreagă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Amestecarea conținutului capsulei (pulbere de eliglustat) cu alimente sau băuturi nu a fost studiată. Doza recomandată pentru adulți: Dacă sunteţi metabolizator intermediar sau metabolizator rapid: Înghiţiţi o capsulă de 84 mg întreagă, de două ori pe zi, cu apă. Puteţi lua medicamentul cu sau fără alimente. Luaţi o capsulă dimineaţa şi o capsulă seara. Dacă sunteţi metabolizator lent: Înghiţiţi o capsulă de 84 mg întreagă, o dată pe zi, cu apă. Puteţi lua medicamentul cu sau fără alimente. Luaţi o capsulă în fiecare zi, în acelaşi moment al zilei. Doza recomandată pentru copii: Cantitatea din acest medicament pe care o ia copilul dumneavoastră depinde de greutatea sa corporală și de modul în care metabolizează medicamentul. Medicul va stabili acest lucru înainte de începerea tratamentului. 40 Greutate La sau peste 50 kg 25 kg până la mai puțin de 50 kg 15 kg până la mai puțin de 25 kg Dacă copilul dumneavoastră este metabolizator intermediar sau metabolizator rapid O capsulă de 84 mg (albastru-verzui și alb) de două ori pe zi O capsulă de 84 mg (albastru-verzui și alb) de două ori pe zi Două capsule de 21 mg (albe) de două ori pe zi Dacă copilul dumneavoastră este metabolizator lent O capsulă de 84 mg (albastru-verzui de și alb) o dată pe zi Două capsule de 21 mg (albe) o dată pe zi O capsulă de 21 mg (albă) o dată pe zi Continuaţi să luaţi Cerdelga în fiecare zi, pentru cât timp vă spune medicul dumneavoastră. Cum se scoate capsula de 21 mg Rupeți folia care acoperă capsula cu degetul mare sau degetul arătător și împingeți capsula afară. Cum se scoate blisterul din cutia tip portofel pentru capsula de 84 mg În timp ce apăsaţi cu degetul mare şi arătătorul la un capăt al cutiei tip portofel (1), trageţi uşor blisterul în afară, pentru a deschide cutia tip portofel (2). Dacă luaţi mai mult Cerdelga decât trebuie Dacă luaţi mai multe capsule decât vi s-a spus, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Este posibil să aveţi ameţeală, asociată cu pierderea echilibrului, bătăi lente ale inimii, greaţă, vărsături şi senzaţie de leşin. Dacă uitaţi să luaţi Cerdelga Luaţi următoarea capsulă la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi Cerdelga Nu încetaţi să luaţi Cerdelga fără a discuta cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • • • • • • • • • • • • Durere de cap Amețeli Modificare a simțului gustativ (disgeuzie) Palpitații Iritație în gât Tuse Arsuri la stomac (dispepsie) Durere de stomac (durere în partea superioară a abdomenului) Diaree Senzaţie de rău (greaţă) Constipație Durere abdominală Reflux acid (reflux gastroesofagian) 41 • • • • • • • • • • • Balonare (distensie abdominală) Inflamație la stomac (gastrită) Dificultate la înghițire (disfagie) Vărsături Uscăciune la nivelul gurii Gaze (flatulență) Uscăciune la nivelul pielii Pete pe piele în relief (urticarie) Dureri articulare (artralgii) Durere la nivelul brațelor, picioarelor sau spatelui Oboseală (fatigabilitate). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Cerdelga Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie, cutia tip portofel şi blister după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Cerdelga Substanţa activă este eliglustat (sub formă de tartrat). Cerdelga 21 mg capsule Fiecare capsulă conţine eliglustat 21 mg. Celelalte componente sunt: • • • În capsulă: celuloză microcristalină (E460), lactoză monohidrat (vezi pct. 2, la „Cerdelga conţine lactoză”), hipromeloză 15 mPa.S, 2910 şi dibehenat de glicerol. În învelişul capsulei: gelatină (E441), silicat de aluminiu şi potasiu (E555), dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172). În cerneala de inscripţionare: şerlac, oxid negru de fer (E172), propilenglicol (E1520) şi soluție de amoniac, concentrată (E527). Cerdelga 84 mg capsule Fiecare capsulă conţine eliglustat 84 mg. Celelalte componente sunt: 42 • • • În capsulă: celuloză microcristalină (E460), lactoză monohidrat (vezi pct. 2, la „Cerdelga conţine lactoză”), hipromeloză şi dibehenat de glicerol. În învelişul capsulei: gelatină (E441), silicat de aluminiu şi potasiu (E555), dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172) şi indigotină (E132). În cerneala de inscripţionare: şerlac, oxid negru de fer (E172), propilenglicol (E1520) şi soluție de amoniac, concentrată (E527). Cum arată Cerdelga şi conţinutul ambalajului Cerdelga 21 mg capsule Capsulele de Cerdelga 21 mg au un capac opac de culoare alb perlat şi corp opac de culoare albă perlat, imprimate cu „GZ04” cu cerneală neagră pe capsulă. Mărime de ambalaj: cutie cu 56 capsule în 4 blistere a câte 14 capsule fiecare. Cerdelga 84 mg capsule Capsulele de Cerdelga 84 mg au un capac opac de culoare albastru-verzui perlat şi corp opac de culoare albă perlat, imprimate cu „GZ02” cu cerneală neagră pe capsulă. Mărimi de ambalaj: 14 capsule în blister tip portofel, în cutie cu 56 capsule în 4 blistere tip portofel a câte 14 capsule fiecare sau 196 capsule în 14 blistere tip portofel a câte 14 capsule fiecare. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Țările de Jos Fabricantul Cerdelga 21 mg capsule Patheon Franța 40 Boulevard de Champaret Bourgoin Jallieu 38300 Franța Cerdelga 84 mg capsule Sanofi Winthrop Industrie 30-36 avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Franța Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambares et Lagrave 33565 Carbon Blanc cedex Franța Genzyme Ireland Ltd IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Irlanda 43 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: + 32 2 710 54 00 България Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480 Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13 Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30 Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 1600 Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40 Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel: +36 1 505 0050 Malta Sanofi S.r.l. Tel: +39 02 39394275 Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: + 47 67 10 71 00 Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: + 43 1 80 185 - 0 Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00 España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400 France Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23 Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00 Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600 Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: + 358 201 200 300 44 Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800 536 389 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741 Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50 Acest prospect a fost revizuit în . Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, linkuri către alte site-uri despre boli rare şi tratamente. 45