ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Caprelsa 100 mg comprimate filmate Caprelsa 300 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Caprelsa 100 mg comprimate Fiecare comprimat filmat conţine vandetanib 100 mg. Caprelsa 300 mg comprimate Fiecare comprimat filmat conţine vandetanib 300 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Caprelsa 100 mg comprimate Comprimatul Caprelsa 100 mg este un comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă, marcat cu ‘Z100’ pe una dintre feţe. Caprelsa 300 mg comprimate Comprimatul Caprelsa 300 mg este un comprimat filmat cu formă ovală, biconvex, de culoare albă, marcat cu ‘Z300’ pe una dintre feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Caprelsa este indicat în tratamentul neoplasmului medular tiroidian (NMT) mutant cu rearanjare în cursul transfecției (RET Rearranged during Transfection) agresiv şi simptomatic la pacienţi cu forma de boală local avansată, inoperabilă sau cu forma de boală metastazată. Caprelsa este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 5 ani şi peste. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul NMT, în utilizarea medicamentelor antineoplazice şi în evaluarea electrocardiogramei (ECG). Status RET (Rearranged during Transfection) Deoarece activitatea Caprelsa, pe baza datelor disponibile, este considerată insuficientă la pacienții fără mutație RET identificată, prezența unei mutații RET trebuie determinată printr-un test validat înainte de inițierea tratamentului cu Caprelsa. La stabilirea statusului mutației RET, probele de țesut trebuie obținute, dacă este posibil, la momentul inițierii tratamentului și nu la momentul stabilirii diagnosticului. Doze la pacienţi adulţi cu NMT Doza recomandată este de 300 mg o dată pe zi, administrată cu sau fără alimente, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă se omite o doză, trebuie administrată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Dacă au mai rămas mai puţin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să utilizeze doza omisă. Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă (două doze simultan) pentru a compensa o doză uitată. 2 Ajustări ale dozei la pacienţi adulţi cu NMT Intervalul QTc trebuie evaluat cu atenţie înaintea iniţierii tratamentului. În cazul apariţiei unui eveniment de gradul 3, conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTCAE), sau de toxicitate mai mare sau a prelungirii intervalului QTc pe ECG, administrarea de vandetanib trebuie oprită, cel puţin temporar, şi reiniţiată cu o doză mai mică atunci când toxicitatea s-a remis sau s-a ameliorat până la gradul 1 CTCAE (vezi pct. 4.4). Doza zilnică de 300 mg poate fi redusă la 200 mg (2 comprimate de 100 mg) şi apoi la 100 mg, dacă este necesar. Pacientul trebuie monitorizat adecvat. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică de 19 zile, este posibil ca reacţiile adverse, inclusiv prelungirea intervalului QTc, să nu se remită rapid (vezi pct. 4.4). Doze la copii şi adolescenţi cu NMT Doza la copii şi adolescenţi trebuie să se bazeze pe aria suprafeţei corporale şi este exprimată în mg/m2. Copiilor şi adolescenţilor trataţi cu Caprelsa şi persoanelor care îi îngrijesc trebuie să li se înmâneze ghidul de administrare, iar la prescrierea iniţială şi la fiecare ajustare ulterioară a dozei, aceştia trebuie informaţi despre doza corectă care trebuie administrată. Schemele de tratament recomandate şi modificările dozei sunt prezentate în tabelul 1. Tabelul 1: nomograma administrării la copii şi adolescenţi cu NMT Doza iniţială (mg)a Aria suprafeţei corporale (m2) Creşterea dozei (mg)b atunci când este bine tolerată, după 8 săptămâni de administrare a dozei iniţiale 0,7 - <0,9 0,9 - <1,2 1,2 - <1,6 ≥ 1,6 100 în fiecare a doua zi 100 zilnic 100 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100- 200-100 200 zilnic 300 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100- 200-100 200 zilnic Scăderea dozei (mg) c - 100 în fiecare a doua zi 100 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100- 200-100 a Doza iniţială este doza cu care trebuie început tratamentul. b Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost investigate în studiile clinice la copii şi adolescenţi. c Pacienţii cu o reacţie adversă care necesită scăderea dozei trebuie să înceteze administrarea de vandetanib timp de cel puţin o săptămână. Ulterior, administrarea poate fi reluată cu doza redusă, atunci când reacţiile adverse s-au remis complet. Ajustări ale dozei la copii şi adolescenţi cu NMT  În cazul unui eveniment de gradul 3 CTCAE, de toxicitate mai mare sau de prelungire a intervalului QTc pe ECG, administrarea vandetanibului trebuie oprită, cel puţin temporar, şi reluată cu doza redusă, atunci când toxicitatea s-a remis sau s-a ameliorat până la gradul 1 CTCAE.  Pacienţii trataţi cu doza iniţială (a în Tabelul 1), trebuie să reînceapă administrarea cu doza redusă (c în Tabelul 1).  Pacienţii trataţi cu o doză crescută (b în Tabelul 1), trebuie să reînceapă administrarea cu doza iniţială (a în Tabelul 1). Dacă apar un alt eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor terminologiei comune pentru evenimentele adverse (CTCAE), de toxicitate mai mare, sau prelungirea intervalului QTc pe ECG, administrarea Caprelsa trebuie oprită cel puţin temporar şi reluată cu doza redusă (c în Tabelul 1), atunci când toxicitatea s-a remis sau s-a ameliorat până la gradul 1 CTCAE.  Dacă apare încă un eveniment de gradul 3 CTCAE, de toxicitate mai mare sau prelungirea intervalului QTc pe ECG, administrarea de vandetanib trebuie oprită permanent. 3 Pacientul trebuie monitorizat în mod adecvat. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică de 19 zile, este posibil ca reacţiile adverse, inclusiv prelungirea intervalului QTc, să nu se remită rapid (vezi pct. 4.4). Durata tratamentului Vandetanibul poate fi administrat până la progresia bolii sau până când beneficiile continuării tratamentului nu mai depăşesc riscul, considerând prin aceasta severitatea evenimentelor adverse (vezi pct. 4.8) în corelaţie cu gradul de stabilizare clinică a statusului tumorii. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Caprelsa nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 5 ani. Siguranţa şi eficacitatea utilizării Caprelsa la copii cu vârsta sub 5 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Nu există experienţă la copii şi adolescenţi cu NMT ereditar, cu vârsta sub 9 ani (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 18 ani, doza trebuie stabilită în conformitate cu nomograma din Tabelul 1. Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost utilizate în studiile clinice la copii şi adolescenţi. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale pentru pacienţii vârstnici. Datele clinice pentru vandetanib la pacienţii cu NMT cu vârsta peste 75 de ani sunt limitate. Insuficienţă renală la pacienţii adulţi cu NMT Un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari cu forme uşoare, moderate şi severe de insuficienţă renală a arătat că expunerea la vandetanib după administrarea unei singure doze creşte până la de 1,5 ori la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, până la de 1,6 ori la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei ≥ 30 şi < 50 ml/min) şi până la de 2 ori la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance sub 30 l/min) la momentul iniţial (vezi pct. 5.2). Datele clinice sugerează că la pacienţii cu forme uşoare de insuficienţă renală nu este necesară nicio modificare a dozei iniţiale. Datele privind administrarea dozei de 300 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate: doza a trebuit scăzută la 200 mg la 5 din 6 pacienţi din cauza unei reacţii adverse de prelungire a intervalului QT. Doza iniţială trebuie redusă la 200 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată; totuşi, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării dozei de 200 mg (vezi pct. 4.4). Vandetanibul nu este recomandat pentru utilizare pacienţilor cu insuficienţă renală severă, deoarece datele disponibile la această grupă de pacienţi sunt limitate, iar siguranţa şi eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite. Insuficienţă renală la copii şi adolescenţi cu NMT Nu există experienţă privind utilizarea vandetanibului la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală. Având în vedere datele disponibile la pacienţii adulți cu insuficiență renală:  Nu este recomandată nicio modificare a dozei iniţiale la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală uşoară.  Doza scăzută, aşa cum este specificată în Tabelul 1, trebuie utilizată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală moderată. Va fi necesar ca medicul să stabilească tratamentul pentru fiecare pacient în parte, în special la copii şi adolescenţi cu aria suprafeţei corporale mică.  Vandetanibul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Utilizarea vandetanibului nu este recomandată la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), acest criteriu nefiind aplicabil pacienţilor cu sindrom Gilbert şi celor cu valori ale alanin aminotransferazei (ALAT), aspartat aminotransferazei (ASAT) sau fosfatazei alcaline (ALP) mai mari decât 2,5 ori LSVN, sau mai mari decât 5,0 ori LSVN dacă au fost evaluate de către medic ca fiind legate de metastaze hepatice), deoarece datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate, iar siguranţa şi eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4). 4 Datele farmacocinetice provenite de la voluntari sugerează că nu este necesară nicio modificare a dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Caprelsa este pentru administrare orală. Pentru pacienţii care au dificultăţi la înghiţire, comprimatele care conţin vandetanib pot fi dispersate într-o jumătate de pahar cu apă necarbogazoasă. Nu trebuie utilizate alte tipuri de lichide. Comprimatul va fi pus în apă, fără a fi zdrobit, se va amesteca până la dispersarea completă (aproximativ 10 minute), iar dispersia rezultată va fi înghiţită imediat. Orice reziduu rămas în pahar va fi amestecat cu jumătate de pahar cu apă şi înghiţit. De asemenea, lichidul poate fi administrat prin tub nazogastric sau tub de gastrostomă. 4.3 Contraindicaţii  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  Sindrom congenital de interval QTc prelungit.  Pacienţi cu interval QTc peste 480 msec.  Administrarea concomitentă de vandetanib cu următoarele medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalul QTc şi/sau care induc torsada vârfurilor: arsenic, cisapridă, eritromicină administrată intravenos (i.v.), toremifen, mizolastină, moxifloxacină, antiaritmice din Clasa IA şi III (vezi pct. 4.5).  Alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Având în vedere riscurile asociate, este importantă limitarea tratamentului cu vandetanib la pacienţii care realmente necesită acest tratament, adică cei cu o evoluţie simptomatică-agresivă a bolii. Numai boala simptomatică sau numai boala progresivă nu reprezintă un criteriu suficient pentru iniţierea tratamentului cu vandetanib. Frecvenţa de variaţie a concentraţiilor plasmatice ale unor biomarkeri cum sunt calcitonina (CTN) şi/sau antigenul carcinoembrionar (CEA), precum şi viteza cu care se modifică volumul tumoral pe perioada de observaţie pot ajuta nu numai la identificarea pacienţilor care necesită tratamentul, dar şi a momentului optim pentru iniţierea tratamentului cu vandetanib. Prelungire a intervalului QTc şi torsada vârfurilor Administrarea de vandetanib în doză de 300 mg se asociază cu prelungirea semnificativă, dependentă de concentraţie a intervalului QTc (medie 28 msec, mediana 35 msec). Prima prelungire a intervalului QTc apare mai frecvent în primele 3 luni de tratament, dar poate apărea pentru prima dată şi după acest interval. Timpul de înjumătăţire plasmatică a vandetanibului (19 zile) face deosebit de problematică această prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.8). În cazul administrării unei doze de 300 mg pe zi în tratamentul NMT, la 11% dintre pacienţii incluşi într-un studiu de fază III a fost observată pe ECG o valoare a QTc de peste 500 msec. Prelungirea QTc pe traseul ECG pare să fie dependentă de doză. Torsada vârfurilor şi tahicardia ventriculară au fost raportate mai puţin frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat doza de 300 mg vandetanib zilnic. Riscul de torsadă a vârfurilor poate creşte la pacienţii cu dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu vandetanib nu trebuie iniţiat la pacienţii al căror interval QTc pe ECG este mai mare de 480 msec. Vandetanibul nu trebuie administrat la pacienţii care au antecedente de torsada vârfurilor. Vandetanibul nu a fost studiat la pacienţii cu aritmii ventriculare sau infarct miocardic recent. La iniţierea tratamentului, la 1, 3, 6 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului şi ulterior la interval de 3 luni, timp de cel puţin un an după aceea, trebuie efectuat un ECG şi trebuie determinate concentraţiile plasmatice de potasiu, calciu, magneziu şi hormon de stimulare a tiroidei (TSH). Această schemă de monitorizare trebuie aplicată în perioada de după reducerea dozei din cauza prelungirii QTc şi după întreruperea administrării pentru mai mult de două săptămâni. De asemenea, examenele ECG şi testele de sânge trebuie efectuate conform indicaţiilor clinice în această perioadă şi după. Trebuie continuată monitorizarea frecventă a 5 intervalului QTc pe ECG. Concentraţiile plasmatice ale potasiului, magneziului şi calciului trebuie menţinute în limitele valorilor normale, pentru a reduce riscul de prelungire a QTc pe ECG. Monitorizarea suplimentară a QTc, electroliţilor şi funcţiei renale este necesară în special în caz de diaree, amplificare a diareei/deshidratării, dezechilibru electrolitic şi/sau insuficienţă a funcţiei renale. În cazul în care valoarea QTc este crescută marcat, dar rămâne sub 500 msec, trebuie solicitat consult cardiologic. Este contraindicată sau nu se recomandă administrarea de vandetanib împreună cu substanţe cunoscute că prelungesc intervalul QTc pe ECG (vezi pct 4.3 şi 4.5). Nu se recomandă utilizarea concomitentă a vandetanibului cu ondansetron (vezi pct. 4.5). Pacienţii care dezvoltă o singură valoare a intervalului QTc ≥ 500 msec trebuie să întrerupă administrarea de vandetanib. Administrarea poate fi reluată cu o doză mai mică după ce revenirea intervalului QTc la valoarea dinainte de începerea tratamentului a fost confirmată, iar corectarea unui posibil dezechilibru electrolitic a fost realizată. Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă SEPR (Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă-SLPR) SEPR este un sindrom determinat de edemul vasogen subcortical, diagnosticat prin IRM cerebral şi observat rareori în timpul tratamentului cu vandetanib asociat cu chimioterapie. SEPR a fost observat, de asemenea, la pacienţii trataţi cu vandetanib în monoterapie. Acest sindrom trebuie luat în considerare la orice pacient care prezintă convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie şi status mintal modificat. IRM cerebral trebuie efectuat la orice pacient care prezintă convulsii, confuzie sau status mintal modificat. Reacții adverse cutanate severe (RACS) și alte reacţii cutanate S-au raportat RACS, inclusiv necroliza epidermică toxică (NET) și sindromul Stevens-Johnson (SSJ), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale, în asociere cu tratamentul cu vandetanib. La momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și monitorizați atent pentru reacții cutanate. În cazul suspiciunii de SSJ sau NET, tratamentul cu vandetanib trebuie oprit, iar pacientul trebuie trimis la o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă se confirmă SSJ sau NET, tratamentul cu vandetanib trebuie întrerupt permanent și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz). Reacții de fotosensibilitate au fost observate la pacienții cărora li s-a administrat vandetanib. Trebuie luate măsuri de precauţie în ceea ce priveşte expunerea la soare, prin purtarea de haine protectoare şi/sau aplicarea de creme cu factor de protecţie solară, din cauza riscului potenţial de reacţii de fototoxicitate asociate cu tratamentul cu vandetanib. Reacţiile cutanate uşoare până la moderate pot fi abordate terapeutic prin tratament simptomatic sau prin reducerea dozei ori prin întreruperea tratamentului. Diaree Diareea este atât un simptom asociat bolii, cât şi o reacţie adversă cunoscută la vandetanib. Pentru tratamentul diareii, sunt recomandate medicamentele antidiareice uzuale. Intervalul QTc şi electrolitemia trebuie monitorizate mai frecvent. Dacă se dezvoltă diaree severă (gradul 3-4 CTCAE), administrarea de vandetanib trebuie întreruptă până se ameliorează diareea. După ameliorare, tratamentul trebuie reluat cu o doză mai mică (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Hemoragie Se recomandă prudenţă la administrarea de vandetanib pacienţilor cu metastaze cerebrale, deoarece la aceşti pacienţi s-au raportat cazuri de hemoragie intracraniană. 6 Insuficienţă cardiacă Insuficienţa cardiacă a fost observată la pacienţii trataţi cu vandetanib. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate fi necesară întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului. Este posibil ca insuficienţa cardiacă să nu fie reversibilă la întreruperea administrării de vandetanib. Unele cazuri au fost letale. Hipertensiune arterială Hipertensiunea arterială, incluzând crizele hipertensive, a fost observată la pacienţii trataţi cu vandetanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru hipertensiune arterială şi controlaţi terapeutic în mod adecvat. Dacă hipertensiunea arterială nu poate fi controlată terapeutic, nu trebuie reluată administrarea de vandetanib până când hipertensiunea arterială nu este stabilizată prin tratament. Poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct. 4.8). Complicații privind vindecarea plăgilor Nu s-au efectuat studii oficiale privind efectul vandetanibului asupra vindecării plăgilor. La pacienții tratați cu medicamente care inhibă calea de semnalizare a factorului de creştere endotelială vasculară (FCEV), poate apărea vindecarea deficitară a plăgilor, care a fost raportată și la pacienții tratați cu vandetanib. Cu toate că dovezile privind o perioadă optimă a întreruperii tratamentului înainte de o intervenție chirurgicală programată sunt foarte limitate, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării vandetanibului cu cel puțin 4 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală electivă, în funcție de raportul beneficiu-risc individual. Decizia de a relua administrarea vandetanibului după o procedură chirurgicală majoră trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii. Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării vandetanib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism. Insuficienţă renală Insuficienţa renală a fost raportată la pacienţii trataţi cu vandetanib (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Pot fi necesare întreruperi ale dozelor, ajustări sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2). Expunerea la vandetanib este crescută la pacienții cu insuficiență a funcţiei renale. Doza inițială de vandetanib trebuie redusă la 200 mg la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei ≥30 până la <50 ml/minut), iar intervalul QT trebuie monitorizat atent. Nu se recomandă administrarea de vandetanib la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance sub 30 ml/minut) (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Nu sunt disponibile informații pentru pacienții cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Utilizarea de vandetanib nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale), deoarece datele referitoare la aceşti pacienţi sunt limitate, iar siguranţa şi eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite. Datele farmacocinetice provenite de la voluntari nu sugerează necesitatea modificării dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Creşteri ale concentraţiilor plasmatice de alanin-aminotransferază Creşteri ale concentraţiilor plasmatice de alanin-aminotransferază se observă frecvent la pacienţii trataţi cu vandetanib. Majoritatea creşterilor concentraţiilor plasmatice se remit în timpul tratamentului, iar altele se remit, de obicei, după o întrerupere de 1-2 săptămâni a terapiei. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei. Boală pulmonară interstiţială 7 Boala pulmonară interstiţială(BPI) a fost observată la pacienţii trataţi cu vandetanib şi unele cazuri au fost letale. Dacă un pacient prezintă simptome respiratorii cum sunt dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu vandetanib trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată prompt investigarea acestora. Dacă BPI este confirmată, administrarea de vandetanib trebuie întreruptă definitiv şi pacientul trebuie tratat adecvat. Inductori ai CYP3A4 Trebuie evitată utilizarea concomitentă de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, sunătoarea, carbamazepina, fenobarbitalul) (vezi pct. 4.5). TNC (troponina cardiacă) sub 500 pg/ml Nu au fost determinate beneficiile tratamentului cu vandetanib la pacienţii cu valori ale TNC sub 500 pg/ml; prin urmare, utilizarea medicamentului la pacienţii cu valori ale TNC < 500 pg/ml trebuie atent evaluată, din cauza riscurilor asociate tratamentului cu vandetanib. Copii şi adolescenţi Pe baza măsurării înălţimii la toate vizitele, toţi copiii şi adolescenţii dintr-un studiu pediatric au demonstrat o creştere liniară în timpul tratamentului cu vandetanib. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi. Cardul de avertizare pentru pacient Toţi medicii care prescriu Caprelsa trebuie să cunoască Informaţiile pentru Medici şi ghidurile de tratament. Medicul prescriptor trebuie să discute cu pacientul despre riscurile tratamentului cu Caprelsa. La fiecare prescripţie, pacientului îi va fi înmânat Cardul de avertizare pentru pacient. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacocinetice Efectul vandetanibului asupra altor medicamente La subiecţi sănătoşi, expunerea la midazolam (substrat al CYP3A4) nu a fost influenţată atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o singură doză de vandetanib de 800 mg. Vandetanibul este un inhibitor al transportorului de cationi organici 2 (OCT2). La subiecţii sănătoşi cu OCT2 de tip sălbatic, ASC(0-t) şi Cmax ale metforminei (substrat al OCT2) au crescut cu 74% şi, respectiv cu 50%, în timp ce ClR a scăzut cu 52% atunci când metformina a fost administrată concomitent cu vandetanib. Se recomandă monitorizarea clinică şi/sau de laborator adecvată la pacienţii cărora le este administrat metformină concomitent cu vandetanib, iar aceşti pacienţi pot necesita o doză redusă de metformină. La subiecţi sănătoşi, ASC(0-t) şi Cmax ale digoxinei (substratul glicoproteinei P) au crescut cu 23% şi, respectiv, 29% atunci când a fost administrată concomitent, din cauza inhibării gp-P indusă de vandetanib. Mai mult, efectul bradicardic al digoxinei poate creşte riscul de prelungire a intervalului QTc şi apariţie a torsadei vârfurilor. Prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică (de exemplu ECG) şi/sau de laborator adecvată la pacienţii cărora le este administrată digoxină concomitent cu vandetanib, iar aceşti pacienţi pot necesita o doză redusă de digoxină. (Pentru monitorizarea utilizării de vandetanib vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare şi pct. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). În ceea ce priveşte alte substraturi ale gp-P, cum este dabigatranul, este recomandată monitorizarea clinică în cazul utilizării concomitente cu vandetanib. Efectul altor medicamente asupra vandetanibului La subiecţi sănătoşi, nu a fost observată nicio interacţiune semificativă din punct de vedere clinic între vandetanib (o doză unică de 300 mg) şi un inhibitor puternic al CYP3A4, itraconazolul (doze repetate de 200 mg, administrate o dată pe zi). La subiecţii sănătoşi de sex masculin, expunerea la vandetanib a fost redusă cu 40% când acesta a fost administrat concomitent cu un inductor puternic al CYP3A4, 8 rifampicina. Administrarea concomitentă de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată. La subiecţi sănătoşi, Cmax a vandetanibului a fost redusă cu 15%, în timp ce ASC (0-t) a vandetanibului nu a fost influenţată, atunci când acesta este administrat concomitent cu omeprazol. Nici Cmax şi nici ASC(0-t) ale vandetanibului nu au fost influenţate atunci când acesta este administrat concomitent cu ranitidina. Prin urmare, nu este necesară modificarea dozei de vandetanib atunci când vandetanibul este administrat concomitent cu omeprazol sau ranitidină. Interacţiuni farmacodinamice Excreţia biliară a vandetanibului nemodificat reprezintă una dintre căile de eliminare ale vandetanibului. Vandetanibul nu este un substrat al proteinei 2 care determină rezistenţa medicamentoasă multiplă (PRM 2), glucoproteinei-P (gp-P) sau proteinei care induce rezistenţa la tratamentul neoplasmului mamar (PRNM). Medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc S-a demonstrat că vandetanibul prelungeşte intervalul QTc pe ECG; mai puţin frecvent s-au raportat cazuri de torsadă a vârfurilor. De aceea, administrarea concomitentă de vandetanib şi medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QTc şi/sau care induc torsada vârfurilor este fie contraindicată, fie nerecomandată, în funcţie de terapiile alternative existente.   Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3): cisapridă, eritromicină utilizată intravenos (i.v.), toremifen, mizolastină, moxifloxacină, arsenic, antiartimice din clasa IA şi III Administrare concomitentă nerecomandată: metadonă, haloperidol, amisulpridă, clorpromazină, sulpiridă, zuclopentixol, halofantrină, pentamidină şi lumefantrină. Dacă nu există alternative terapeutice adecvate, asocierile nerecomandate cu vandetanib se pot efectua în condiţiile monitorizării suplimentare a intervalului QTc pe ECG, evaluării electroliţilor şi controlului suplimentar la apariţia sau agravarea diareii. Rezultatele unui studiu de interacţiune farmacodinamică şi farmacocinetică au indicat că administrarea concomitentă cu ondansetron la pacienţii sănătoşi a părut să aibă un efect mic asupra farmacocineticii vandetanibului, dar a avut un mic efect aditiv asupra prelungirii intervalului QTc cu aproximativ 10 msec. Prin urmare, administrarea concomitentă de ondansetron cu vandetanib nu este recomandată. Dacă ondansetronul este administrat cu vandetanib, sunt necesare monitorizarea atentă a electrolitemiei şi a ECG, precum şi o abordare terapeutică agresivă a oricăror anomalii. Antagonişti ai vitaminei K Din cauza riscului trombotic crescut observat la pacienţii cu neoplasm, utilizarea anticoagulantelor este frecventă. Având în vedere variabilitatea intra-individuală ridicată a răspunsului terapeutic la anticoagulante şi posibilitatea interacţiunii între antagoniştii vitaminei K şi chimioterapie, se recomandă o frecvenţă crescută a monitorizării INR (raportul internaţional standardizat), dacă se decide tratamentul pacientului cu antagonişti ai vitaminei K. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace pe toată durata tratamentului şi timp de minimum patru luni de la ultima administrare. Sarcina Datele cu privire la utilizarea vandetanibului în timpul sarcinii sunt limitate. Având în vedere acţiunile sale farmacologice, vandetanibul a demonstrat efecte semnificative în toate stadiile reproductive la femela de şobolan (vezi pct. 5.3). Dacă vandetanibul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu vandetanib, ea trebuie informată asupra riscului potenţial pentru anomalii fetale sau 9 pentru pierderea sarcinii. Tratamentul trebuie continuat la gravidă numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt. Alăptarea Nu există date cu privire la utilizarea de vandetanib la femeile care alăptează. Vandetanibul şi/sau metaboliţii săi sunt eliminaţi în lapte la şobolan şi se regăsesc în plasma puilor după administrarea la femelele de şobolan care alăptau (vezi pct. 5.3). Alăptarea este contraindicată în timpul terapiei cu vandetanib. Fertilitatea La şobolan, vandetanibul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor, dar a afectat fertilitatea femelelor (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele asupra funcţiei de reproducere la copii şi adolescenţi trataţi cu vandetanib. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele vandetanibului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, au fost raportate fatigabilitate şi vedere înceţoşată, iar acei pacienţi care prezintă aceste simptome trebuie să fie precauţi în timp ce conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament au fost diareea, erupţia cutanată tranzitorie, greaţa, hipertensiunea arterială şi cefaleea. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Au fost identificate următoarele reacţii adverse în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţii trataţi cu vandetanib pentru NMT și în perioada de după punerea pe piață. Frecvenţa acestora este prezentată în tabelul 2, reacţiile adverse conform ghidului Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe Medicale (CIOMS III), folosind convenţia MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi termenul preferat şi apoi clasificate în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele de apariţie a reacţiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvență necunoscută Foarte frecvente Tabelul 2: Reacţii adverse şi clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Frecvente Rinofaringită, bronşită, infecţii ale tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar Pneumonie, sepsis, gripă, cistită, sinuzită, laringită, foliculită, furuncul, infecţie fungică, pielonefrită Apendicită, infecţie stafilococică, diverticulită, celulită, abces al peretelui abdominal Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Scădere a apetitului alimentar, Hipocalcemie Malnutriţie Hipotiroidie Hipokaliemie, hipercalcemie, hiperglicemie, deshidratare, hiponatriemie 10 Frecvente Foarte frecvente Tabelul 2: Reacţii adverse şi clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, parestezie, dizestezie, ameţeli Insomnie, depresie Anxietate Mai puţin frecvente Convulsii, clonus, edem cerebral Frecvență necunoscută Tremor, letargie, pierdere a conştienţei, tulburări de echilibru, disgeuzie Tulburări de vedere, vedere cu halou, fotopsie, glaucom, conjunctivită, xeroftalmie, keratopatie Tulburări oculare Vedere înceţoşată, modificări structrale ale corneei (incluzând depozite corneene şi opacitate corneană) Tulburări cardiace Prelungire a intervalului QT pe ECG (*)(**) Cataractă, tulburări de acomodare Insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă acută, tulburări cardiace de frecvenţă şi ritm, tulburări de conducere cardiacă, aritmie ventriculară şi stop cardiac Insuficienţă repiratorie, pneumonie de aspiraţie Pancreatită, peritonită, ileus, perforaţie intestinală, incontinenţă fecală Dermatită buloasă Anevrisme și disecții arteriale Sindrom Stevens- Johnson/Necroliză epidermică toxică (***), eritem polimorf Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături, dispepsie Reacţie de fotosensibilitate, erupţie cutanată tranzitorie şi alte reacţii cutanate (inclusiv acnee, xerodermie, dermatită, prurit), tulburări la nivelul unghiilor Criză hipertensivă, afecţiuni cerebrovasculare ischemice Epistaxis, hemoptizie, pneumonită Colită, xerostomie, stomatită, disfagie, constipaţie, gastrită, hemoragie gastro- intestinală Colelitiază Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, alopecie 11 Frecvente Foarte frecvente Tabelul 2: Reacţii adverse şi clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări renale şi ale căilor urinare Proteinurie, nefrolitiază Mai puţin frecvente Cromaturie, anurie Disurie, hematurie, insuficienţă renală, polakiurie, micţiune imperioasă Febră Frecvență necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Astenie, fatigabilitate, durere, edem Prelungire a intervalului QT pe ECG Deficit al procesului de vindecare Creştere a valorii hemoglobinei, creştere a concentraţiei plasmatice a amilazei Creştere a valorilor serice ale ALT şi AST, scădere în greutate, creştere a creatininemiei * 13,4% dintre pacienţii trataţi cu vandetanib au avut un interval QTc (Bazett) ≥ 500 msec, comparativ cu 1,0% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Prelungirea QTcF a fost > 20 msec la peste 91% dintre pacienţi, > 60 msec la 35%, > 100 ms la 1,7%. La 8% dintre pacienţi s-a redus doza din cauza prelungii intervalului QTc. ** inclusiv două decese la pacienţi cu QTc > 550 msec (unul determinat de sepsis şi unul din cauza insuficienţei cardiace) *** vezi pct. 4.4 Descrierea reacțiilor adverse selectate Evenimentele cum sunt torsada vârfurilor, boala pulmonară interstiţială (uneori letale) şi SEPR (SLPR) au apărut la pacienţii trataţi cu vandetanib în monoterapie. Se anticipează că acestea vor fi reacţii adverse mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu vandetanib pentru NMT. Evenimentele oculare, cum este vederea înceţoşată, sunt frecvente la pacienţii trataţi cu vandetanib pentru NMT. Examinările programate cu lampa cu fantă au descoperit opacităţi corneene (cheratopatii în vârtej) la pacienţii trataţi; cu toate acestea, examinările de rutină cu lampa cu fantă nu sunt obligatorii la pacienţii trataţi cu vandetanib. La diverse durate de expunere, valorile mediane ale hemoglobinei la pacienţii trataţi cu vandetanib au fost cu 0,5-1,5 g/dl mai mari, în comparaţie cu valoarea de la iniţierea terapiei. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. Copii şi adolescenţi Datele din studiile clinice la copii şi adolescenţi, efectuate cu vandetanib în tratamentul NMT (vezi pct. 5.1), obţinute în timpul dezvoltării medicamentului, sunt limitate la 16 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 ani şi 17 ani, cu carcinom medular tiroidian ereditar (studiul IRUSZACT0098). Cu toate că mărimea studiul este mică, având în vedere raritatea NMT la copii, este considerat reprezentativ pentru populaţia ţintă. Rezultatele privind siguranţa din acest studiu sunt concordante cu profilul de siguranţă al vandetanibului la pacienţii adulţi cu NMT. Nu sunt disponibile date de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi. 12 4.9 Supradozaj Nu există niciun tratament specific în caz de supradozaj cu vandetanib şi simptomele posibile ale supradozajului nu au fost stabilite. În studiile efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi, în cazul administrării de doze repetate de 300 mg sau mai mari, a fost observată o creştere a frecvenţei şi severităţii unor reacţii adverse, cum sunt erupţia cutanată tranzitorie, diareea şi hipertensiunea arterială. În plus, trebuie luată în considerare posibilitatea prelungirii QTc şi a producerii torsadei vârfurilor. Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost utilizate în studiile clinice la copii şi adolescenţi. Reacţiile adverse asociate cu supradozajul se vor trata simptomatic; în special diareea severă trebuie abordată terapeutic adecvat. În caz de supradozaj, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie luate măsuri adecvate pentru a se asigura că nu s-a produs o reacţie adversă, adică se va monitoriza ECG pe o perioadă de 24 de ore, pentru a se determina prelungirea intervalului QTc. Reacţiile adverse asociate cu supradozajul pot fi prelungite, din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al vandetanibului (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01EX04 Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Vandetanibul este un inhibitor puternic al receptorului-2 al factorului vascular de creştere endotelială (RFVCE-2, cunoscut şi sub denumirea de receptorul care conţine domeniul de inserare a kinazei [RDK]), al receptorului factorului de creştere endotelială (RFCE) şi al tirozin-kinazelor RET. De asemenea, vandetanibul este un inhibitor sub-micromolar al receptorului endotelial vascular 3 al tirozinkinazei. Vandetanibul inhibă migrarea, proliferarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale stimulate de FVCE, precum şi formarea de noi vase sanguine, în modelele in vitro de angiogeneză. Suplimentar, vandetanibul inhibă receptorul stimulat de factorul de creştere endotelială (FCE) al tirozin-kinazei în celulele tumorale şi celulele endoteliale. In vitro, vandetanibul inhibă proliferarea şi supravieţuirea celulară dependente de RFCE. De asemenea, vandetanibul inhibă atât RET de tip sălbatic, cât şi majoritatea formelor de RET de tip mutant, activate, şi inhibă semnificativ proliferarea liniilor celulare NMT in vitro. In vivo, administrarea de vandetanib la şoarecii atimici a redus angiogeneza tumorală, permeabilitatea vasculară tumorală, densitatea microvasculară tumorală şi a inhibat creşterea tumorală într-o varietate de modele de xenogrefă tumorală umană. Vandetanibul a inhibat şi creşterea xenogrefelor tumorale de NMT in vivo. Mecanismul exact de acţiune al vandetanibului în NMT local avansat sau metastazat nu este cunoscut. Eficacitate clinică la adulţi Datele clinice din NMT Un studiu placebo-controlat, dublu-orb, randomizat (studiul 58) a fost efectuat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea utilizării dozei de vandetanib 300 mg în comparaţie cu administrarea de placebo. Acest studiu a inclus 331 pacienţi cu neoplasm medular tiroidian (NMT) local avansat inoperabil sau metastazat. Au fost incluşi numai pacienţii cu valori ale TNC ≥ 500 pg/ml (unităţi convenţionale) sau ≥ 146,3 pmol/l (unităţi internaţionale standard). Dintre pacienţii incluşi în studiu, 10 pacienţi trataţi cu vandetanib şi 4 la care s-a administrat placebo (4% dintre toţi pacienţii) au prezentat un scor al statusului de performanţă conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (SP OMS) 13 ≥ 2, iar 28 de pacienţi trataţi cu vandetanib (12,1%) şi 10 pacienţi la care s-a administrat placebo (10,1%) au prezentat disfuncţie cardiacă. Disfuncţia cardiacă a fost definită ca pacienţi cu anomalii cardiovasculare anterioare. Criteriul de evaluare principal al studiului a fost să demonstreze o ameliorare a supravieţuirii fără progresie (SFP) în cazul tratamentului cu vandetanib, în comparaţie cu administrarea de placebo. Criteriile de evaluare secundare au fost evaluarea ratei de răspuns obiectiv total (RRO), rata de control al bolii (RCB) definită drept răspuns parţial (RP) sau răspuns complet (RC) sau boala stabilă, cu durata de cel puţin 24 de săptămâni (BS), durata răspunsului (DR), timpul până la agravarea durerii, bazat pe scala celei mai severe dureri, Inventarul Prescurtat al Durerii (BPI), şi supravieţuirea generală (SG). Criteriul principal de evaluare SFP, RRO şi RCB au fost bazate pe evaluarea anonimizată, independentă, centralizată a datelor de imagistică. De asemenea, un criteriu final secundar de evaluare a fost răspunsul biochimic în cazul tratamentului cu vandetanib în comparaţie cu administrarea placebo, acesta fiind determinat prin măsurarea valorilor TNC şi ACE. Pacienţii au fost trataţi cu vandetanib sau li s-a administrat placebo până la progresia obiectivată a bolii. La momentul progresiei obiectivate a bolii, bazată pe evaluarea investigatorului, pacienţii au întrerupt tratamentul orb al studiului şi li s-a oferit opţiunea de a li se administra vandetanib în regim deschis. Douăzeci şi opt dintre cei 231 de pacienţi (12,1%) trataţi cu vandetanib şi 3 din cei 99 (3,0%) la care s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers. La paisprezece dintre cei 28 de pacienţi (50%) la care s-a oprit tratamentul cu vandetanib din cauza unui eveniment advers, terapia a fost întreruptă fără o reducere a dozei. La cinci din 6 pacienţi (83%) cu insuficienţă renală moderată care au fost trataţi cu vandetanib s-a înregistrat o reducere a dozei la 200 mg, ca urmare a apariţiei unei reacţii adverse; la 1 pacient a fost necesară o reducere suplimentară a dozei, la 100 mg. Rezultatul analizei primare a SFP a arătat o ameliorare a SFP, semnificativă statistic, la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu vandetanib, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo (riscul relativ (RR) = 0,46; interval de încredere (IÎ) 95%= 0,31-0,69; p=0,0001). SFP mediană pentru pacienţii randomizaţi în lotul de tratament cu vandetanib nu a fost atinsă; totuşi, pe baza modelării statistice a datelor observată până la a 43-a percentilă, SFP mediană este estimată a fi de 30,5 luni, cu un interval de încredere 95% 25,5 până la 36,5 luni. SFP mediană pentru pacienţii randomizaţi pentru a li se administra placebo a fost de 19,3 luni. La 12 luni, numărul de pacienţi în viaţă şi fără progresie a bolii a fost de 192 (83%) în grupul de tratament cu vandetanib şi de 63 (63%) în grupul la care s-a administrat placebo. În braţul de tratament cu vandetanib, la un total de 73 de pacienţi (32%) boala a progresat: la 64 (28%) dintre ei progresia a fost definită pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), iar la 9 (4%) dintre ei prin deces, în absenţa progresiei bolii. La restul de 158 (68%) de pacienţi, datele au fost cenzurate la analiza SFP. În braţul la care s-a administrat placebo, la un total de 51 de pacienţi (51%) boala a progresat: la 46 (46%) dintre ei progresia a fost definită pe baza RECIST, iar la 5 (5%) dintre ei prin deces, în absenţa progresiei bolii. La restul de 49 (49%) de pacienţi, datele au fost cenzurate la analiza SFP. 14 Figura 1: Diagrama Kaplan Meier a SFP luni 0 6 12 18 24 30 36 n-vandetanib 231 196 169 140 40 1 0 100 13 n-placebo ____ vandetanib 300 mg, ------ placebo, axa y =SPF, axa x=timpul exprimat în luni, n-vandetanib = număr de pacienţi la risc-vandetanib, n-placebo = număr de pacienţi la risc-placebo 71 45 57 0 0 RR = 0,46, IÎ 95% (0,31-0,69), p = 0,0001 SPF Vandetanib 300 mg N 73/231 (32%) Mediana SPF Nu a fost atins (prezis 30,5 luni) RR IÎ 95% valoarea p 0,46 0,31, 0,69 0,0001 Placebo 51/100 (51%) 19,3 luni Statusul supraviețuirii și valoarea mediană a supraviețuirii totale finale (81,6 luni în brațul de tratament cu vandetanib și 80,4 luni în brațul cu placebo) au fost similare în ambele brațe de tratament. Nu a existat nicio diferență statistic semnificativă din perspectiva supraviețuirii totale finale (HR 0,99, IÎ 95,002% 0,72, 1,38, p = 0,9750). Rezultatele trebuie interpretate cu prudență, ca urmare a procentajului mare de pacienți din grupul cu placebo care trec la tratamentul cu vandetanib în regim deschis (79,0% [79/100] dintre pacienți). Majoritatea (95 % din pacienţi) a prezentat boală metastazată. Paisprezece pacienţi trataţi cu vandetanib şi 3 pacienţi la care s-a administrat placebo au prezentat doar boală local avansată inoperabilă. La pacienţii cu boală local avansată nerezecabilă şi fără metastaze, experienţa clinică cu vandetanib este limitată. Au fost observate avantaje semnificative statistic pentru vandetanib în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare: rata de răspuns, rata de control al bolii şi răspunsul biochimic. 15 Tabelul 3: Rezumatul celorlalte rezultate de eficacitate din studiul 58 RRTa RRb N IÎ 95% Valoarea p Rata de răspuns 45% 13% Rata de răspuns 87% 71% Rata de răspuns 69% 3% Rata de răspuns 52% 2% 104/231 13/100 N 200/231 71/100 N 160/231 3/100 N 119/231 2/100 5,48 2,99, 10,79 <0,0001 RRb IÎ 95% Valoarea p 2,64 1,48, 4,69 0,001 RRb IÎ 95% Valoarea p 72,9 26,2, 303,2 <0,0001 RRb IÎ 95% Valoarea p 52,0 16,0, 320,3 <0,0001 Vandetanib 300 mg Placebo RCBa Vandetanib 300 mg Placebo RĂSPUNS TNC Vandetanib 300 mg Placebo RĂSPUNS ACE Vandetanib 300 mg Placebo SUPRAVIEȚUIREA TOTALĂ N Supraviețuirea totală mediană HRc IÎ 95% Valoarea p Vandetanib 300 mg 116/231 81,6 luni 0,99 Placebo 52/100 80,4 luni 0,72, 1,38 0,9750 a Rata răspunsului total = răspunsuri complete + parţiale. Rata de control a bolii = rata de răspuns + boala stabilă la 24 de săptămâni. Analiza în intenţie de tratament (analiza ITT) include pacienţii la care s-a administrat vandetanib în faza deschisă a studiului, înainte de progresia bolii, conform citirii centrale. b RR=Riscul relativ estimat. O valoare >1 este în favoarea vandetanibului. Analiza a fost efectuată utilizând un model de regresie logistică, având tratamentul drept factorul unic. c HR= Hazard Ratio. O valoare <1 este în favoarea vandetanibului. Analiza a fost efectuată utilizând un model de regresie logistică, având tratamentul drept factor unic. N = numărul de evenimente/numărul de pacienţi randomizaţi. S-a observat un avantaj semnificativ statistic pentru vandetanib în privinţa criteriului secundar de evaluare, timpul până la agravarea durerii (derivat ca şi criteriu compus utilizând cel mai grav scor al durerii prin BPI şi raportarea de către pacient a utilizării analgezicelor opioide) (vandetanib 49%, placebo 57%, RR 0,61, IÎ 97,5% 0,43-0,87, p <0,006: la 8 luni comparativ cu 3 luni). Nu au fost observate diferenţe semnificative statistic pentru criteriul explorator final de evaluare a diareii (raportat ca frecvenţă a scaunului). Statusul mutaţiei RET Reanaliza statusului mutației RET în Studiul 58 În Studiul 58, testarea mutaţiei genei RET a fost inițial realizată utilizând reacţia PCR (polymerase chain reaction), pe baza analizei ARMS (Amplification Refractory Mutation System) pentru mutaţia M918T şi a secvenţializării directe a ADN pentru mutaţiile de la nivelul exonilor 10, 11, 13, 14, 15 şi 16 (locul mutaţiei M918T) la toţi pacienţii cu NMT sporadic, unde ADN-ul a fost disponibil (297/298). Pentru reanalizarea probelor fără mutație M918T, secvențele RET au fost îmbogățite folosind un reactiv Agilent SureSelect personalizat și secvențiate pe un secvențiator Illumina. Procesarea datelor și apelarea automată a variantelor RET au fost efectuate folosind Broad Genome Analysis ToolKit (GATK) cu remedierea manuală a oricăror cazuri dificile folosind Broad Integrative Genomics Viewer (IGV). 16 Inițial, 79 de pacienți nu au prezentat mutație M918T identificată. Dintre acești 79 de pacienți, 69 au avut suficientă probă de țesut pentru a permite o reanaliză post-hoc a stării mutației RET pe baza noilor analize disponibile. Majoritatea pacienților au fost reclasificați ca având mutație RET (52/69) și 17/69 pacienți nu au avut nicio mutație RET (M918T sau altele) detectată (11 în grupul de tratament cu vandetanib și 6 în grupul cu administrare de placebo). Pacienții reclasificați ca având mutație RET (N = 52) au fost incluși în grupul celor 187 de pacienți identificați inițial ca având mutație RET, rezultând un număr total de 239 de pacienți cu mutație RET (172 tratați cu vandetanib și 67 la care s-a administrat cu placebo. Rezultatele s-au bazat pe o analiză centrală în regim orb a imagisticii. Tabel 4: Criterii finale de evaluare la pacienții cu mutație RET Criteriu final de evaluare (Vandetanib comparativ placebo) Pacienţi cu mutaţie RET (n=239) Rata răspunsului obiectiv Criteriu final de evaluare a eficacităţii SFP RR interval de încredere (95%) Rata SFP la 2 ani 51.7% comparativ cu 14.9% 0,46 (0,29, 0,74) 55,7% comparativ cu 40,1% Eficacitate clinică la copii şi adolescenţi: Un studiu de fază I/II monocentric, deschis, cu un singur braţ (studiul IRUSZACT0098) a evaluat activitatea vandetanibului la 16 pacienţi cu NMT ereditar avansat local, nerezecabil sau metastazat. Caracteristicile pacienţilor la includerea în studiu au fost următoarele: vârsta medie de 14,2 ani (interval 9-17 ani), 50% de sex feminin, 50% de sex masculin, 93,8% rasă albă, 26,7% rasă hispanică şi 6,3% rasă neagră. La cei mai mulţi pacienţi (81,3%), s-a efectuat tiroidectomie parţială sau totală anterior înrolării în studiu. Doza iniţială de vandetanib a fost de 100 mg/m2 şi zi pentru toţi pacienţii, cu excepţia unui pacient care a început tratamentul cu doza de 150 mg/m2 şi zi. După ce au tolerat bine primele unul sau 2 cicluri de tratament (1 ciclu = 28 zile), pacienţii rămaşi au continuat tratamentul cu doza de 100 mg/m2. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost RRO conform RECIST v 1.0. Rata de răspuns obiectiv observată a fost de 43,8%, dintre care toate au fost răspunsuri parţiale. 31,3% din pacienţi au avut o boală stabilă timp de cel puţin 8 săptămâni. Rata de control a bolii, inclusiv cel mai bun răspuns sau boală stabilă >24 săptămâni a fost de 75,0%. În acest studiu, nu există experienţă cu Caprelsa la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 8 ani. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală de vandetanib, absorbţia este lentă, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse, de regulă, după o durată cu valoarea mediană de 6 ore, într-un interval de 4-10 ore de la administrare. Vandetanibul se acumulează de aproximativ 8 ori mai mult în cazul administrării de doze repetate, iar starea de echilibru este atinsă după aproximativ 2 luni. Distribuţie Vandetanibul se leagă de albumina umană plasmatică şi de alfa-1-acid-glicoproteină, legarea de proteine in vitro fiind de aproximativ 90%. În probele de plasmă ex vivo, provenite de la pacienţi cu neoplasm colorectal, cu expunere la starea de echilibru obţinută după administrarea a 300 mg o dată pe zi, procentul mediu de legare de proteinele plasmatice a fost de 93,7% (interval 92,2 - 95,7%). Farmacocinetica vandetanibului administrat în doză de 300 mg la pacienţii cu NMT este caracterizată printr-un volum de distribuţie de aproximativ 7450 l. 17 Metabolizare După administrarea orală de 14C- vandetanib, au fost detectaţi în plasmă, urină şi materii fecale vandetanib nemodificat şi metaboliţii N-oxid-vandetanib şi N-dezmetil-vandetanib. A fost considerat ca fiind un metabolit minor un glucuronoconjugat prezent numai în excreţii. N-dezmetil-vandetanib este în principal produs de CYP3A4, iar N-oxid-vandetanib este produs de enzimele monooxigenaze care conţin gruparea flavin (FMO1 şi FMO3). N-dezmetil-vandetanib şi N-oxid-vandetanib se regăsesc în plasmă la concentraţii de aproximativ 11% şi, respectiv, de 1,4% din cele ale vandetanibului. Eliminare Farmacocinetica vandetanibului administrat în doză de 300 mg la pacienţii cu NMT este caracterizată de un clearance de aproximativ 13,2 l/oră şi un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 19 zile. După o perioadă de evaluare de 21 de zile, după administrarea unei doze unice de 14C-vandetanib, a fost recuperat un procent de aproximativ 69% din doza administrată, 44% în materiile fecale şi 25% în urină. Eliminarea dozei administrate a fost lentă şi se estimează continuarea eliminării şi după cele 21 de zile, pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Un studiu farmacocinetic în cadrul căruia s-a administrat o doză unică la voluntari a indicat că expunerea la vandetanib este crescută (de până la 1,5, 1,6 şi 2 ori) la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5). Insuficienţă hepatică Un studiu farmacocinetic în cadrul căruia s-a administrat o doză unică la voluntari a indicat că insuficienţa hepatică nu a influenţat expunerea la vandetanib. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate (bilirubinemie mai mare de 1,5 ori limita superioară a valorilor normale) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Efectul alimentelor Expunerea la vandetanib nu este influenţată de ingestia de alimente. Parametri farmacocinetici la copii şi adolescenţi Parametrii farmacocinetici ai vandetanibului la copii şi adolescenţi cu NMT şi vârsta cuprinsă între 9-17 ani au fost similari cu cei la adulţi. Expunerea la vandetanib la copiii cu vârsta cuprinsă între 5-8 ani, cu indicaţii legate de gliom, a fost comparabilă cu cea la pacienţii cu NMT şi vârsta cuprinsă între 9-18 ani. Administrarea de doze de 100 mg/m2 și zi din posologia indicată (în funcţie de aria suprafeţei corporale) la copii şi adolescenţi determină expuneri similare cu cele obţinute la adulţi la doze de 300 mg pe zi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Vandetanib nu a demonstrat niciun potenţial mutagen sau clastogen. În studiile de toxicitate cu doze repetate, cu durata de până la 9 luni, efectele observate au inclus emeza, scăderea ponderală şi diareea la câini şi displazie la nivelul fizei osoase la câinii tineri şi la şobolanii cu cartilaje de creştere prezente. La şobolani, au fost observate efecte asupra dinţilor, rinichilor şi pielii. Aceste rezultate s-au produs la concentraţii plasmatice relevante clinic, au fost în mare parte reversibile în decurs de 4 săptămâni de la încetarea administrării şi au fost atribuite inhibării receptorilor factorului de creştere endotelială vasculară (RFCEV) sau RFCE. Efectele observate în alte studii au inclus inhibarea genelor umane înrudite ether-à-go-go (hERG) curente şi prelungirea intervalului QTc la câini. S-au observat creşteri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice la şobolani şi câini. La şoareci, vandetanib a întârziat, dar nu a împiedicat vindecarea rănilor. De asemenea, vandetanib a prezentat dovezi de potenţial fototoxic într-un test de citotoxicitate in vitro. La modelul animal de vindecare a rănilor, şoarecii la care s-a administrat vandetanib au avut 18 rezistenţă cutanată la rupere redusă faţă de modelele de control. Acest rezultat sugerează că vandetanibul încetineşte, dar nu opreşte, vindecarea rănilor. Intervalul adecvat între întreruperea administrării de vandetanib şi momentul unei intervenţii chirurgicale elective ulterioare, necesar pentru a evita riscul de afectare a vindecării, nu a fost determinat. În studiile clinice, un mic număr de pacienţi au fost operaţi în timpul tratamentului cu vandetanib şi nu au existat raportări referitoare la complicaţii ale vindecării rănilor. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Vandetanib nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi. Într-un studiu de fertilitate efectuat la femele, a existat o tendinţă către creşterea neregularităţii ciclului ovarian, o uşoară scădere a incidenţei sarcinii şi o creştere a pierderii implantărilor. Într-un studiu de toxicitate cu doze repetate efectuat la şobolani, a existat o scădere a numărului de corpi luteali în ovarele femelelor de şobolan la care s-a administrat vandetanib timp de o lună. La şobolani, toxicitatea embriofetală a fost prezentă, fiind reprezentată de pierdere a fetuşilor, dezvoltare întârziată a fetuşilor, anomalii vasculare şi osificare precoce a unor oase craniene. Într-un studiu cu privire la dezvoltarea pre şi post-natală efectuat la şobolani, în cazul administrării în doze care au produs toxicitate maternă în timpul gestaţiei şi/sau lactaţiei, vandetanibul a crescut numărul de avorturi şi a redus creşterea postnatală a puilor. După administrarea la femelele de şobolan care alăptau, vandetanib a fost eliminat în lapte şi regăsit în plasma puilor. Carcinogenitate Vandetanib nu a demonstrat niciun potenţial carcinogen într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 6 luni efectuat la șoareci transgenici rasH2. Un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani, efectuat la șobolan a fost influențat negativ de supraviețuirea scăzută la grupul de femele cărora li s-au administrat doze mari, precum și de expunerea limitată a animalelor la vandetanib; cu toate acestea, la celelalte animale nu a fost observat nici un efect carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Hidrogenofosfat de calciu dihidrat Celuloză microcristalină Crospovidonă (tip A) Povidonă (K29-32) Stearat de magneziu Film Hipromeloză Macrogol (300) Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 19 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC/PVDC/Al, sigilate cu folie din aluminiu, fiecare conţinând 30 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Țările de Jos 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/749/001 EU/1/11/749/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 17 februarie 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 noiembrie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 20 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 21 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil cu eliberarea seriei Genzyme Ireland Ltd. IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford Irlanda Sanofi Winthrop Industrie 30-36 avenue Gustave Eiffel, 37100 Tours, Franţa Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi anexa 1: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea rapoartelor periodice actualizate privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) DAPP se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului).  Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înaintea lansării CAPRELSA în fiecare Stat Membru, Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) va conveni împreună cu autoritatea naţională competentă asupra conţinutului şi formatului unui program educaţional, inclusiv asupra canalelor de comunicare, modului de diseminare, şi asupra altor aspecte ale programului. 22 DAPP trebuie să se asigure că în fiecare stat membru în care se comercializează CAPRELSA, toţi profesionişti din domeniul sănătății (PDS) și pacienții/persoanele care îi îngrijesc, despre care se anticipează că vor prescrie, elibera sau utiliza CAPRELSA, au acces la/vor primi pachetul educațional, care conține: PDS  Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP);  Materialul educaţional, care include: - Prelungirea intervalului QTc şi torsada vârfurilor Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) Anomalii ale dezvoltării dentare şi osoase la copii şi adolescenţi Erori de medicaţie la copii şi adolescenţi. Informaţii despre riscurile asociate cu administrarea CAPRELSA: - - - - Ghidul medicilor privind administrarea şi monitorizarea la copii şi adolescenţi;  Ghidul de administrare şi monitorizare pentru copii şi adolescenţi şi persoanele care îi îngrijesc;  Prospectul cu informaţii pentru pacient;  Cardul de avertizare pentru pacient. - Pacienţi / persoane care îi îngrijesc  Ghidul de administrare şi monitorizare pentru copii şi adolescenţi şi persoanele care îi îngrijesc;  Prospectul cu informaţii pentru pacient;  Cardul de avertizare pentru pacient. Materialele educaţionale pentru PDS trebuie să includă următoarele elemente cheie: Prelungirea intervalului QTc şi torsada vârfurilor  CAPRELSA prelungeşte intervalul QTc şi poate provoca torsada vârfurilor şi moarte subită  Tratamentul cu CAPRELSA nu trebuie iniţiat la pacienţii: o al căror interval QTc pe ECG este mai mare de 480 msec; o care au sindrom de interval QTc prelungit congenital; o care au antecedente de torsada vârfurilor, cu excepţia cazurilor în care toţi factorii de risc care au contribuit la torsada vârfurilor au fost corectaţi;  Necesitatea efectuării unei ECG şi determinării concentraţiilor plasmatice de potasiu, calciu, magneziu şi ale hormonului de stimulare a glandei tiroidei (TSH), precum şi momentele şi situaţiile când acestea trebuie efectuate;  Pacienţii care prezintă o singură valoare a intervalului QTc pe ECG de cel puţin 500 msec trebuie să oprească administrarea de CAPRELSA. Administrarea poate fi reluată cu o doză mai mică, după ce revenirea intervalului QTc pe ECG la valoarea dinainte de începerea tratamentului a fost confirmată şi corectarea unui posibil dezechilibru electrolitic a fost efectuată;  Dacă intervalul QTc creşte marcat, dar se menţine sub 500 msec, se recomandă un consult cardiologic;  Detalii cu privire la medicamentele a căror administrare concomitentă cu CAPRELSA este fie contraindicată, fie nerecomandată;  Rolul şi utilizarea cardului de alertă pentru pacient. Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) cunoscut, de asemenea, ca sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR)  SEPR trebuie luat în considerare la orice pacient care prezintă convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie sau alterare a funcţiei mintale. La orice pacient care prezintă convulsii, confuzie sau alterarea funcţiei mintale, trebuie efectuat IRM cranian;  Necesitatea de a sfătui pacienţii cu privire la riscul de prelungire a intervalului QTc şi de apariţie a SEPR şi de a îi informa cu privire la simptomele şi semnele la care să fie atenţi şi ce acţiuni trebuie să întreprindă;  Rolul şi utilizarea Cardului de alertă pentru pacient. 23 Anomalii de dezvoltare dentară şi osoasă la copii şi adolescenţi  În studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi, s-a evidenţiat faptul că vandetanibul nu afectează creşterea liniară;  În studiile non-clinice, s-a demonstrat că vandetanibul are efecte negative asupra ţesuturilor aflate în proces de creştere, care se bazează pe vascularizaţie, cum sunt dinţii şi cartilajele de creştere;  La copii şi adolescenţi, este necesară monitorizarea atentă pentru apariţia anomaliilor dentare şi osoase. Erori de medicaţie la copii şi adolescenţi Ghidul medicilor privind administrarea şi monitorizarea la copii şi adolescenţi trebuie să conţină următoarele elemente cheie:  Cum se calculează doza de Caprelsa la copii şi adolescenţi;  Scheme de tratament în funcţie de aria suprafeţei corporale a pacientului, inclusiv reprezentarea vizuală a schemei de tratament cu administrare pentru două săptămâni, per aria suprafeţei corporale;  Cum se utilizează/administrează CAPRELSA;  Instrucţiuni privind modul de utilizare a ghidului de administrare şi monitorizare şi a tabelului de urmărire zilnică pentru copii şi adolescenţi şi persoanele care îi îngrijesc. Ghidul de administrare şi monitorizare pentru pacienţi şi persoanele care îi îngrijesc trebuie să conţină următoarele elemente cheie:  Ce este Caprelsa, ce tratează şi cum se administrează;  Cum se calculează doza de CAPRELSA;  Care sunt reacţiile adverse asociate cu administrarea CAPRELSA şi tipul de monitorizare necesară;  Cum se utilizează tabelul de urmărire zilnică (inclusiv exemple de tabel de urmărire completat);  Tabelul general de urmărire zilnică pentru 14 zile şi copii goale ale tabelului de urmărire zilnică. Cardul de avertizare pentru pacient trebuie să includă următoarele elemente cheie:  Informaţii despre riscurile de prelungire a intervalului QTc şi de apariţie a torsadei vârfurilor şi a sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR);  Semne sau simptome ale problemelor de siguranţă şi când să se adreseze unui PDS;  Atenţionare să nu oprească administrarea de CAPRELSA şi să nu modifice doza fără a se adresa medicului prescriptor;  Detalii de contact ale medicului care a prescris CAPRELSA. 24 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 25 A. ETICHETAREA 26 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Caprelsa 100 mg comprimate filmate vandetanib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine vandetanib 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 de comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 30°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 27 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Țările de Jos 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/749/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Caprelsa 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18 IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 28 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Caprelsa 100 mg comprimate vandetanib 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 29 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Caprelsa 300 mg comprimate filmate vandetanib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine vandetanib 300 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 de comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 30°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 30 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Țările de Jos 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/749/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Caprelsa 300 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18 IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 31 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Caprelsa 300 mg comprimate vandetanib 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 32 B. PROSPECTUL 33 Prospect: Informații pentru pacient Caprelsa 100 mg comprimate filmate Caprelsa 300 mg comprimate filmate vandetanib În plus faţă de acest prospect, veţi primi Cardul de avertizare pentru pacient, care conţine informaţii importante referitoare la siguranţă, pe care trebuie să le cunoaşteţi înainte de a vi se administra Caprelsa şi în cursul tratamentului cu Caprelsa. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament - - - - - deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect şi cardul de averizare pentru pacient. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Este important să purtaţi la dumneavoastră cardul de avertizare pentru pacient, pe toată durata tratamentului. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Caprelsa şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Caprelsa Cum să utilizaţi Caprelsa Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Caprelsa Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Caprelsa şi pentru ce se utilizează Caprelsa este un tratament pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 5 ani şi peste, cu: Tipul de cancer medular tiroidian numit mutant cu rearanjare în cursul transfecției (RET Rearranged during Transfection) și care nu poate fi îndepărtat prin intervenție chirurgicală sau care s-a răspândit în alte părți ale corpului. Caprelsa acţionează prin încetinirea creşterii de vase de sânge noi la nivelul tumorilor (cancerelor). Astfel, se întrerupe furnizarea de substanţe nutritive şi de oxigen la nivelul tumorii. De asemenea, Caprelsa poate acţiona direct asupra celulelor canceroase, omorându-le sau încetinindu-le creşterea. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Caprelsa Nu luaţi Caprelsa: - - - - dacă sunteţi alergic la vandetanib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). dacă aveţi de la naştere o problemă a inimii, numită „sindrom de interval QTc prelungit congenital”. Aceasta se observă pe electrocardiogramă (ECG). dacă alăptaţi. dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente: arsenic, cisapridă (utilizată în tratamentul arsurilor în capul pieptului), eritromicină administrată intravenos şi moxifloxacină (utilizate pentru tratamentul infecţiei), toremifen (utilizat pentru tratamentul cancerului de sân), mizolastină (utilizată pentru tratamentul alergiilor), antiaritmice din Clasele IA şi III (utilizate pentru controlul ritmului bătăilor inimii). 34 Nu luaţi Caprelsa dacă oricare dintre cele de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Caprelsa, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:  Dacă sunteți sensibil la soare. Unele persoane care iau Caprelsa devin mai sensibile la soare, ceea ce poate cauza arsuri solare. În timp ce luaţi Caprelsa, protejaţi-vă când ieşiţi afară, utilizând întotdeauna creme cu factor de protecţie solară şi purtând haine pentru a evita expunerea la soare. Dacă aveți tensiune arterială mare. Dacă aveți sau ați avut un anevrism (lărgirea și slăbirea peretelui unui vas de sânge) sau o ruptură în peretele unui vas de sânge. Dacă este necesar să vi se efectueze o procedură chirurgicală. Este posibil ca medicul dumneavoastră să ia în considerare întreruperea administrării Caprelsa dacă urmează să vi se efectueze o procedură chirurgicală majoră, deoarece Caprelsa poate afecta vindecarea rănilor. Administrarea Caprelsa poate fi reluată odată ce rana s-a vindecat în mod corespunzător. Dacă aveţi orice probleme cu rinichii.     Au fost raportate reacții adverse severe la nivelul pielii (RAPS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ)/necroliză epidermică toxică (NET), în asociere cu tratamentul cu vandetanib. Opriți utilizarea Caprelsa și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre simptomele asociate acestor reacții cutanate grave descrise la pct. 4. Va fi necesară determinarea statusului RET al cancerului dumneavoastră, înainte de inițierea tratamentului cu Caprelsa. Monitorizare a sângelui şi a inimii dumneavoastră: Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală trebuie să vă efectueze analize pentru a verifica valorile concentraţiilor de potasiu, calciu, magneziu şi hormon de stimulare a glandei tiroide (TSH) din sângele dumneavoastră, precum şi pentru a evalua activitatea electrică a inimii cu un test numit electrocardiogramă (ECG). Trebuie să efectuaţi aceste teste:         Înainte să începeţi să luaţi Caprelsa Regulat în timpul tratamentului cu Caprelsa La 1, 3 şi 6 săptămâni după începerea tratamentului cu Caprelsa La 12 săptămâni după începerea tratamentului cu Caprelsa La fiecare 3 luni după aceea Dacă medicul dumneavoastră sau farmacistul vă modifică doza de Caprelsa Dacă începeţi să luaţi medicamente care vă afectează inima Conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră sau farmacistului. Copii Caprelsa nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 5 ani. Caprelsa împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, inclusiv medicamente eliberate fără prescripţie medicală şi preparate pe bază de plante. Aceste informaţii sunt necesare deoarece Caprelsa poate modifica modul în care acţionează anumite medicamente şi unele medicamente pot avea un efect asupra Caprelsa. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente:  itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină, rifampicină şi moxifloxacină (medicamente utilizate în tratamentul infecţiilor) carbamazepină şi fenobarbital (utilizate pentru controlul convulsiilor) ondansetron (utilizat în tratamentul stărilor de greaţă şi vărsăturilor)   35       cisapridă (utilizată în tratamentul arsurilor în capul pieptului), pimozidă (utilizată în tratamentul mişcărilor necontrolate, repetate, ale corpului şi izbucnirilor verbale) şi halofantrină şi lumefantrină (utilizate în tratamentul malariei) metadonă (utilizată pentru tratamentul dependenţei), haloperidol, clorpromazină, sulpiridă, amisulpridă şi zuclopentixol (utilizate pentru tratamentul bolilor mintale) pentamidină (utilizată pentru tratamentul infecţiei) antagonişti ai vitaminei K şi dabigatran, adesea cunoscute ca „medicamente de subţiere a sângelui” ciclosporină şi tacrolimus (utilizate în tratamentul respingerii unui transplant), digoxină (utilizat în tratamentul dereglărilor ritmului bătăilor inimii) şi metformină (utilizată pentru a ţine sub control cantitatea de zahăr din sânge) inhibitori ai pompei de protoni (utilizaţi în tratamentul arsurilor în capul pieptului). Veţi găsi aceste informaţii şi în Cardul de avertizare pentru pacient pe care l-aţi primit de la medicul dumneavoastră. Este important să păstraţi acest Card de alertă şi să-l arătaţi partenerului/partenerei dumneavoastră sau persoanei care vă îngrijeşte. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua Caprelsa. Această informaţie este necesară deoarece Caprelsa poate afecta copilul nenăscut. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre beneficiile şi riscurile administrării Caprelsa în această perioadă.  Dacă este posibil să rămâneţi gravidă, trebuie să utilizaţi metode contraceptive eficace când urmaţi tratament cu Caprelsa şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de Caprelsa. Pentru siguranţa copilului dumneavoastră, nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu Caprelsa. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Se recomandă prudență înainte de a conduce vehiculele sau de a folosi utilaje. Aveţi în vedere faptul că Caprelsa vă poate face să vă simțiți obosit, slăbit sau poate cauza încețoșarea vederii. 3. Cum să utilizaţi Caprelsa Administrare la adulţi Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.    Doza recomandată este de 300 mg în fiecare zi. Luaţi Caprelsa la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Caprelsa poate fi luat cu sau fără alimente. Administrare la copii şi adolescenţi Medicul dumneavoastră vă va spune câte comprimate de Caprelsa trebuie să îi administraţi copilului dumneavoastră. Doza de Caprelsa administrată va depinde de greutatea şi înălţimea copilului dumneavoastră. Doza totală zilnică la copii şi adolescenţi nu trebuie să depăşească 300 mg. Tratamentul poate fi administrat copilului dumneavoastră fie sub formă de doză unică zilnică, fie de doză administrată în fiecare a doua zi sau sub forma unei scheme de 7 zile care se repetă, aşa cum vă este indicat în ghidul de administrare care v-a fost înmânat de către medic. Este important să păstraţi ghidul de administrare şi să îl arătaţi persoanei care vă îngrijeşte. Dacă aveţi dificultăţi la înghiţirea comprimatului Dacă aveţi dificultăţi la înghiţirea comprimatului, îl puteţi amesteca cu apă, după cum urmează:  Luaţi o jumătate de pahar cu apă plată (necarbonatată). Utilizaţi numai apă – nu utilizaţi alte lichide. Puneţi comprimatul în apă.  36 Amestecaţi până când comprimatul s-a dispersat în apă. Poate dura în jur de 10 minute. Apoi, beţi lichidul imediat.   Pentru a vă asigura că nu a mai rămas medicament, umpleţi din nou paharul pe jumătate cu apă şi beţi. Dacă prezentaţi reacţii adverse Dacă prezentaţi reacţii adverse, spuneţi întotdeauna medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă poate spune să luaţi Caprelsa într-o doză mai mică sau mai mare (cum ar fi două comprimate de 100 mg sau un comprimat de 100 mg). De asemenea, medicul dumneavoastră vă poate prescrie alte medicamente care să vă ajute la controlarea reacţiilor adverse. Reacţiile adverse la Caprelsa sunt enumerate la punctul 4. Dacă utilizaţi mai mult Caprelsa decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Caprelsa decât vi s-a prescris, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau mergeţi la spital. Dacă uitaţi să utilizaţi Caprelsa Dacă uitaţi să luaţi un comprimat, ceea ce aveţi de făcut depinde de cât timp mai este până la administrarea următoarei doze.  Dacă mai sunt 12 ore sau mai mult până la administrarea următoarei doze: luaţi comprimatul uitat imediat ce vă aduceţi aminte. Apoi luaţi doza următoare, la ora obişnuită. Dacă mai sunt mai puţin de 12 ore până la administrarea următoarei doze: nu mai luaţi doza uitată. Apoi luaţi doza următoare, la ora obişnuită.  Nu luaţi o doză dublă (două doze în acelaşi timp) pentru a compensa comprimatul uitat. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă prezentaţi reacţii adverse, medicul dumneavoastră vă poate spune să luaţi Caprelsa într-o doză mai mică. De asemenea, vă poate prescrie alte medicamente care să vă ajute în controlarea reacţiilor adverse. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse – puteţi necesita tratament medical de urgenţă:  Leşin, ameţeli sau modificări ale ritmului bătăilor inimii. Acestea pot fi semnele unei modificări ale activităţii electrice a inimii dumneavoastră. Sunt observate la 8% din persoanele care iau Caprelsa pentru cancer medular tiroidian. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda să luaţi Caprelsa într-o doză mai mică sau să opriţi administrarea de Caprelsa. Caprelsa a fost asociat mai puţin frecvent cu modificări ale ritmului bătăilor inimii care pun în pericol viaţa. Opriți utilizarea Caprelsa și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre următoarele simptome: pete roșiatice, nereliefate, în formă de țintă sau circulare pe trunchi, adesea cu vezicule centrale, descuamare a pielii, ulcerații la nivelul gurii, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor. Aceste erupții grave la nivelul pielii pot fi precedate de febră și simptome asemănătoare gripei (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică). Diaree severă. Senzaţie de lipsă de aer gravă sau agravare bruscă a senzaţiei de lipsă de aer, posibil însoţită de tuse sau temperatură mare (febră). Aceasta poate însemna că aveţi o inflamaţie la nivelul plămânilor, numită „boală pulmonară interstiţială”. Această afecţiune este mai puţin frecventă (afectează mai puţin de 1 din 100 persoane), dar poate pune viaţa în pericol. Convulsii, dureri de cap, stare de confuzie sau dificultăţi de concentrare. Acestea pot fi semnele unei afecţiuni numite SLPR (sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă). Aceste semne dispar, de obicei, când tratamentul cu Caprelsa este oprit. SLPR apare mai puţin frecvent (afectează mai puţin de 1 din 100 persoane).     Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre reacţiile adverse de mai sus. 37 Alte reacţii adverse includ: Foarte frecvente (afectează mai mult de 1 din 10 persoane)  Diaree. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie un medicament pentru a trata această tulburare. Dacă diareea devine severă, spuneţi-i imediat medicului dumneavoastră. Durere abdominală. Erupţie trecătoare pe piele sau acnee. Depresie. Epuizare. Senzaţie de rău (greaţă). Indigestie (dispepsie). Afectări ale unghiilor. Stare de rău (vărsături). Pierdere a poftei de mâncare (anorexie). Stare de slăbiciune (astenie). Tensiune arterială mare. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie un medicament pentru a trata această tulburare. Durere de cap. Oboseală. Dificultăţi la adormire (insomnie). Inflamare a mucoasei nazale. Inflamare a căilor respiratorii principale care duc la plămâni. Infecţii ale căilor respiratorii superioare. Infecţii ale tractului urinar. Amorțeli sau furnicături la nivelul pielii. Senzaţii anormale la nivelul pielii. Amețeli. Durere. Umflare cauzată de excesul de lichid (edem). Pietre sau depozite de calciu la nivelul tractului urinar (nefrolitiază). Vedere înceţoşată, inclusiv uşoare modificări la nivelul ochilor, care pot duce la înceţoşarea vederii (opacităţi corneene). Sensibilitate a pielii la soare. În timp ce luaţi Caprelsa, protejaţi-vă când ieşiţi afară, utilizând întotdeauna loţiuni antisolare şi purtând haine pentru a evita expunerea la soare.                           Frecvente (afectează mai puţin de 1 din 10 persoane)     Deshidratare. Tensiune arterială mare severă. Pierdere în greutate. Accident vascular cerebral sau alte afecţiuni în care creierul este posibil să nu primească suficient sânge. Un tip de erupţie pe piele care afectează mâinile şi picioarele (sindrom palmo-plantar). Inflamaţie la nivelul gurii (stomatită). Uscăciune a gurii. Pneumonie. Toxine în sânge, ca o complicaţie a infecţiei. Gripă. Inflamaţie a vezicii urinare. Inflamaţie a sinusurilor. Inflamaţie a corzilor vocale (laringe). Inflamaţie a unui folicul, în special a foliculului pilos. Furuncul. Infecţie fungică. Infecţie la nivelul rinichilor.              38                              Pierdere a lichidelor din corp (deshidratare). Anxietate. Tremurături. Somnolenţă. Leşin. Senzaţie de instabilitate. Creştere a presiunii la nivelul ochiului (glaucom). Tuse cu sânge. Inflamaţie a ţesutului pulmonar. Dificultăţi la înghiţire. Constipaţie. Inflamare a mucoasei gastrice (gastrită). Sângerare gastrointestinală. Calculi biliari (colelitiază). Urinare dureroasă. Insuficienţă renală. Urinare frecventă. Dorinţă urgentă de a urina. Febră. Sângerări nazale (epistaxis). Uscăciune a ochilor. O iritaţie a ochilor (conjunctivită). Afectare a vederii. Vedere cu halou. Vederea unor puncte luminoase în câmpul vizual (fotopsie). Tulburări ale corneei, un înveliş al ochiului (keratopatie). Un tip de diaree (colită). Cădere a părului de pe cap sau corp (alopecie). Modificări ale gustului alimentelor (disgeuzie). Mai puţin frecvente (afectează mai puţin de 1 din 100 persoane)     Insuficienţă cardiacă. Inflamaţie a apendicelui (apendicită). Infecţie bacteriană. Inflamare a diverticulilor (pungi mici, proeminente, care se pot forma în sistemul dumneavoastră digestiv). Infecţii bacteriene ale pielii. Abscese ale peretelui abdominal. Malnutriţie. Contracţii involuntare ale muşchilor (convulsii). Contracţii musculare care alternează rapid, cu perioade de relaxare (clonii). Umflare a creierului. Opacifiere a cristalinului, o lentilă de la nivelul ochiului. Tulburări ale frecvenței și ritmului bătăilor inimii. Pierdere a funcției inimii. Funcționare necorespunzătoare a plămânilor. Pneumonie cauzată de inspirarea de particule străine în plămâni. Obstrucție a intestinului. Gaură în intestin. Incapacitate de a vă controla mișcările intestinului. Culoare anormală a urinei. Lipsă a urinei. Incapacitate de vindecare corectă a rănilor. Inflamaţie a pancreasului (pancreatită).                   39  Apariţie de vezicule pe piele (dermatită buloasă). Necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).)  Lărgirea și slăbirea peretelui unui vas de sânge sau o ruptură în peretele unui vas de sânge (anevrisme și disecții de arteră). Pete roșiatice, nereliefate, în formă de țintă sau circulare pe trunchi, adesea cu vezicule centrale, descuamare a pielii, ulcerații la nivelul gurii, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor, care pot fi precedate de febră și simptome asemănătoare gripei. Aceste erupții cutanate grave pot pune viața în pericol (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică). O reacție a pielii care cauzează pete roșii sau pete pe piele, care pot arăta ca o țintă sau „ochi de taur” cu un centru roșu închis, înconjurat de inele roșu pal (eritem polimorf).   Următoarele reacţii adverse se pot identifica la testele pe care este posibil să vi le efectueze medicul dumneavoastră:   Prezenţa de proteine sau sânge în urină (apar într-un test de urină). Modificări ale ritmului bătăilor inimii (apar pe ECG). Medicul dumneavoastră vă poate spune să întrerupeţi tratamentul cu Caprelsa sau să luaţi Caprelsa într-o doză mai mică. Anomalii la nivelul ficatului sau pancreasului (apar în testele de sânge). Aceste modificări nu produc de obicei simptome, dar medicul dumneavoastră poate dori să le monitorizeze. Concentraţii scăzute de calciu în sânge. Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă prescrie sau să vă modifice tratamentul cu hormon tiroidian. Scădere a concentraţiilor potasiului în sânge. Creştere a concentraţiilor calciului în sânge. Creştere a concentraţiilor glucozei în sânge. Scădere a concentraţiilor sodiului în sânge. Diminuare a funcţiei tiroidiene. Creştere a numărului de globule roşii din sânge.         Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Caprelsa Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 40 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Caprelsa   Substanţa activă este vandetanibul. Fiecare comprimat conţine vandetanib 100 mg sau 300 mg. Celelalte componente sunt hidrogenofosfat de calciu dihidrat, celuloză microcristalină, crospovidonă (tip A), povidonă (K29-32), stearat de magneziu, hipromeloză, macrogol şi dioxid de titan (E171). Cum arată Caprelsa şi conţinutul ambalajului Caprelsa 100 mg este un comprimat filmat rotund, de culoare albă, marcat cu ‘Z100’ pe una dintre feţe. Caprelsa 300 mg este un comprimat filmat cu formă ovală, biconvex, de culoare albă, marcat cu ‘Z300’ pe una dintre feţe. Caprelsa este ambalat în blistere care conţin 30 comprimate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Țările de Jos Fabricantul Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda Sanofi Winthrop Industrie, 30-36 avenue Gustave Eiffel, 37100 Tours, Franţa Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: + 32 (0)2 710 54 00 България Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480 Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Danmark sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Deutschland Sanofi-Aventis DeutschlandGmbH Tel.: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131 Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30 Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel: +36 1 505 0050 Malta Sanofi S.r.l. Tel: +39 02 39394275 Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: + 47 67 10 71 00 Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: + 43 1 80 185 - 0 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00 41 Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00 Portugal Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400 España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 France Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23 Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Sanofi S.r.l. Tel: + 800 536 389 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741 Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50 Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40 România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00 Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600 Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: + 358 (0)201 200 300 Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 United Kingdom (Northern Ireland) sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +44 (0) 800 035 2525 Acest prospect a fost revizuit în . Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu 42