ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tibsovo 250 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conține ivosidenib 250 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat echivalent cu lactoză 9,5 mg (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Comprimat filmat oval, de culoare albastră, cu diametru de 18 mm, marcat cu “IVO” pe o față și cu “250” pe cealaltă față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Tibsovo administrat în asociere cu azacitidina este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie acută mieloidă (LAM) nou diagnosticată, cu o mutație izocitrat dehidrogenază-1 (IDH1) R132, care nu sunt eligibili pentru a primi chimioterapie de inducție standard (vezi pct. 5.1). Tibsovo administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic, cu o mutație IDH1 R132, care au primit anterior cel puțin o linie de tratament sistemic (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Înainte de a lua Tibsovo, pacienții trebuie să aibă confirmarea unei mutații IDH1 R132 folosind un test de diagnostic adecvat. Doze Leucemie acută mieloidă Doza recomandată este de 500 mg ivosidenib (2 comprimate x 250 mg) administrată oral, o dată pe zi. Tratamentul cu ivosidenib trebuie început în Ciclul 1 Ziua 1 în asociere cu azacitidină în doza de 75 mg/m2 suprafață corporală (SC), administrată intravenos sau subcutanat, o dată pe zi, în zilele 1-7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile. Primul ciclu de tratament cu azacitidină trebuie administrat la 100% 2 din doză. Se recomandă ca pacienții să fie tratați pentru minimum 6 cicluri. Pentru doza și metoda de administrare a azacitidinei, vă rugăm să consultați informațiile complete despre medicament pentru azacitidină. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient. Colangiocarcinom Doza recomandată este de 500 mg ivosidenib (2 comprimate x 250 mg) administrată oral, o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient. Doze administrate tardiv sau omise Dacă o doză este omisă sau nu este luată la momentul obișnuit, comprimatele trebuie luate cât mai curând posibil în decurs de 12 ore după doza omisă. Nu trebuie administrate două doze în decurs de 12 ore. Comprimatele trebuie luate ca de obicei în ziua următoare. Dacă o doză este eliminată prin vărsături, nu trebuie administrată o doză de înlocuire. Comprimatele trebuie luate ca de obicei în ziua următoare. Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de administrare și monitorizare Înainte de începerea tratamentului trebuie efectuată o electrocardiogramă (ECG). QT corectat cu frecvența cardiacă (QTc) trebuie să fie mai mic de 450 ms înainte de inițierea tratamentului și, în prezența unui interval QT anormal, medicii trebuie să reevalueze cu atenție raportul beneficiu/risc al inițierii tratamentului cu ivosidenib. În cazul în care prelungirea intervalului QTc este între 480 ms și 500 ms, inițierea tratamentului cu ivosidenib trebuie să rămână excepțională și să fie însoțită de o monitorizare atentă. O ECG trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului, cel puțin săptămânal în primele 3 săptămâni de tratament și, ulterior, lunar dacă intervalul QTc rămâne ≤ 480 ms. Modificările intervalului QTc trebuie gestionate prompt (vezi Tabelul 1 și pct. 4.4). În caz de simptomatologie sugestivă, trebuie efectuată o ECG după cum este indicat clinic. Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc sau cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo. Dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă, pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent pentru prelungirea intervalului QTc. Trebuie efectuată o ECG înainte de administrarea concomitentă, monitorizare săptămânală timp de cel puțin 3 săptămâni și apoi conform indicațiilor clinice (vezi mai jos și pct. 4.4, 4.5 și 4.8). Hemoleucograma completă și testele biochimice sanguine trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Tibsovo, cel puțin o dată pe săptămână în prima lună de tratament, o dată la două săptămâni în a doua lună și la fiecare vizită medicală pe durata terapiei, conform indicațiilor clinice. Modificarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 Dacă utilizarea inhibitorilor moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza recomandată de ivosidenib trebuie redusă la 250 mg (1 comprimat x 250 mg) o dată pe zi. Dacă inhibitorul moderat sau puternic CYP3A4 este întrerupt, trebuie crescută doza de ivosidenib la 500 mg după cel puțin 5 timpi de înjumătățire ai inhibitorului CYP3A4 (vezi mai sus și pct. 4.4 și 4.5). Recomandări privind modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse 3 Tabelul 1 – Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariție a reacțiilor adverse Reacție adversă Sindrom de diferențiere (vezi pct. 4.4 și 4.8) Leucocitoză (număr de leucocite > 25 x 109/l sau o creștere absolută a numărului total de leucocite > 15 x 109/l față de valoarea inițială, vezi pct. 4.4 și 4.8) Prelungirea intervalului QTc ˃ 480 ms până la 500 ms (Gradul 2, vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8) Recomandări privind ajustarea dozei • Dacă se suspectează sindromul de diferențiere, se administrează corticosteroizi sistemici timp de minimum 3 zile și se reduce doza numai după dispariția simptomelor. Întreruperea prematură poate duce la reapariția simptomelor. • Se inițiază monitorizarea hemodinamică până la dispariția simptomelor și timp de minimum 3 zile. • Se întrerupe administrarea Tibsovo dacă semnele/simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea corticosteroizilor sistemici. • Se reia tratamentul cu 500 mg ivosidenib o dată pe zi când semnele/simptomele sunt moderate sau mai scăzute și în caz de ameliorare a stării clinice. • Se inițiază tratamentul cu hidroxicarbamidă conform standardelor instituționale de îngrijire și leucofereză, după cum este indicat clinic. • Dozele de hidroxicarbamidă se reduc numai după ce leucocitoza se ameliorează sau se remite. Întreruperea prematură poate duce la recidivă. • Se întrerupe Tibsovo dacă leucocitoza nu s-a ameliorat după iniţierea hidroxicarbamidei. • Se reia tratamentul cu 500 mg ivosidenib o dată pe zi când leucocitoza s-a remis. • Se monitorizează valorile electroliților și se suplimentează, după cum este indicat clinic. • Se evaluează și se ajustează schemele terapeutice ale medicamentelor administrate concomitent cu efecte cunoscute de prelungire a QTc (vezi pct. 4.5). • Se întrerupe Tibsovo până când intervalul QTc revine la ≤ 480 ms. • Se reia tratamentul cu 500 mg ivosidenib o dată pe zi după ce intervalul QTc revine la ≤ 480 ms. • Se monitorizează ECG cel puțin săptămânal timp de 3 săptămâni și după cum este indicat clinic, după revenirea intervalului QTc la ≤ 480 ms. 4 Prelungirea intervalului QTc ˃ 500 ms (Gradul 3, vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8) Prelungirea intervalului QTc și semne/simptome de aritmie ventriculară care pun în pericol viața (Gradul 4, vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8) Alte reacții adverse de Gradul 3 sau mai mare • Se monitorizează valorile electroliților și se suplimentează, după cum este indicat clinic. • Se evaluează și se ajustează schemele terapeutice ale medicamentelor administrate concomitent cu efecte cunoscute de prelungire a QTc (vezi pct. 4.5). • • Se întrerupe Tibsovo și se monitorizează ECG la fiecare 24 de ore până când intervalul QTc revine în interval de 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms. În cazul prelungirii intervalului QTc > 550 ms, pe lângă întreruperea administrării de ivosidenib deja programată, se ia în considerare plasarea pacientului sub monitorizare electrocardiografică continuă până când intervalul QTc revine la valori < 500 ms. • Se reia tratamentul cu 250 mg ivosidenib o dată pe zi după ce intervalul QTc revine la 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms. • Se monitorizează ECG cel puțin săptămânal timp de 3 săptămâni și după cum este indicat clinic, după revenirea intervalului QTc la 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms. • Doza de ivosidenib poate fi crescută până la 500 mg pe zi dacă este identificată o etiologie alternativă pentru prelungirea intervalului QTc. • Se oprește permanent tratamentul. • Se întrerupe Tibsovo până când toxicitatea se reduce la Gradul ≤ 1, sau revine la starea de la momentul inițial, apoi se reia administrarea cu 500 mg pe zi (toxicitate de Gradul 3) sau 250 mg pe zi (toxicitate de Gradul 4). • Dacă toxicitatea de Gradul 3 reapare (pentru a doua oară), se reduce doza de Tibsovo la 250 mg pe zi până când toxicitatea se remite, apoi se reia doza de 500 mg pe zi. • Dacă toxicitatea de Gradul 3 reapare (pentru a treia oară) sau toxicitatea de Gradul 4 reapare, se întrerupe tratamentul cu Tibsovo Gradul 1 este ușor, Gradul 2 este moderat, Gradul 3 este sever, Gradul 4 pune viața în pericol. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani, vezi pct. 4.8 și 5.2). Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu vârsta de 85 ani sau mai mare. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR ≥ 60 până la ˂ 90 ml/minut/1,73 m2) sau moderată (eGFR ≥ 30 până la ˂ 60 ml/minut/1,73 m2). Nu a fost determinată o doză recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR ˂ 30 ml/minut/1,73 m2). 5 Tibsovo trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent (vezi pct. 4.4 și 5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A). Nu a fost determinată o doză recomandată pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C). Tibsovo trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent (vezi pct. 4.4 și 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Tibsovo la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Tibsovo se administrează pe cale orală. Comprimatele se iau o dată pe zi, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Pacienții nu trebuie să mănânce nimic timp de 2 ore înainte și până la 1 oră după administrarea comprimatelor (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă. Pacienții trebuie sfătuiți să evite grepfrutul și sucul de grepfrut în timpul tratamentului (vezi pct. 4.5). De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să nu înghită desicantul de silicagel găsit în flaconul cu comprimate (vezi pct. 6.5). 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrare concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 sau dabigatran (vezi pct. 4.5). Sindrom QT lung congenital. Istoric familial de moarte subită sau aritmie ventriculară polimorfă. Interval QT/QTc > 500 ms, indiferent de metoda de corecție (vezi pct. 4.2 și 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sindrom de diferențiere la pacienții cu leucemie acută mieloidă În urma tratamentului cu ivosidenib a fost raportat sindrom de diferențiere (vezi pct. 4.8). Sindromul de diferențiere poate pune viața în pericol sau poate fi letal dacă nu este tratat (vezi mai jos și pct. 4.2). Sindromul de diferențiere este asociat cu proliferarea și diferențierea rapidă a celulelor mieloide. Simptomele includ: leucocitoză non-infecțioasă, edem periferic, pirexie, dispnee, revărsat pleural, hipotensiune arterială, hipoxie, edem pulmonar, pneumonită, revărsat pericardic, erupție cutanată, supraîncărcare cu lichide, sindrom de liză tumorală și creștere a creatininei. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele sindromului de diferențiere, trebuie sfătuiți să-și contacteze imediat medicul dacă acestea apar și este nevoie să poarte cu ei, în orice moment, cardul de avertizare a pacientului. Dacă se suspectează sindromul de diferențiere, se administrează corticosteroizi sistemici și se inițiază monitorizarea hemodinamică până la remiterea simptomelor și timp de minimum 3 zile. 6 Dacă se observă apariția leucocitozei, se inițiază tratamentul cu hidroxicarbamidă conform standardelor instituționale de îngrijire și leucofereză, după cum este indicat clinic (vezi pct. 4.5). Corticosteroizii și hidroxicarbamida se reduc numai după remiterea simptomelor. Simptomele sindromului de diferențiere pot recidiva odată cu întreruperea prematură a tratamentului cu corticosteroizi și/sau hidroxicarbamidă. Tratamentul cu Tibsovo se întrerupe dacă semnele/simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore după inițierea corticosteroizilor sistemici și se reia tratamentul cu ivosidenib 500 mg o dată pe zi când semnele/simptomele sunt moderate sau scăzute și la îmbunătățirea stării clinice a pacientului. Prelungirea intervalului QTc Prelungirea intervalului QTc a fost raportată în urma tratamentului cu ivosidenib (vezi pct. 4.8). O ECG trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului, cel puțin săptămânal în primele 3 săptămâni de terapie și ulterior, lunar dacă intervalul QTc rămâne ≤ 480 ms (vezi pct. 4.2). Orice anomalie trebuie tratată prompt (vezi pct. 4.2). În caz de simptomatologie sugestivă trebuie efectuată o ECG conform indicațiilor clinice. În caz de vărsături severe și/sau diaree trebuie efectuată o evaluare a dezechilibrelor electrolitice, în special a hipokaliemiei și a magneziului. Pacienții trebuie informați cu privire la riscul de prelungire a intervalului QT, semnele și simptomele acestuia (palpitații, amețeli, sincopă sau chiar stop cardiac) și trebuie sfătuiți să-și contacteze imediat medicul dacă acestea apar. Administrarea concomitentă de medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QTc sau de inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo. Pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent în caz de prelungire a intervalului QTc, dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă. Trebuie efectuată o ECG înainte de administrarea concomitentă, monitorizare săptămânală timp de cel puțin 3 săptămâni și apoi conform indicațiilor clinice. Doza recomandată de ivosidenib trebuie redusă la 250 mg o dată pe zi dacă utilizarea inhibitorilor moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Dacă administrarea de furosemid (un substrat OAT3) este indicată clinic pentru a gestiona semnele/simptomele sindromului de diferențiere, pacienții trebuie monitorizați atent pentru dezechilibre electrolitice și prelungirea intervalului QTc. În timpul tratamentului cu ivosidenib, pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă sau dezechilibre electrolitice trebuie monitorizați atent, cu verificare periodică a ECG și a electroliților. Tratamentul cu Tibsovo trebuie întrerupt definitiv dacă pacienţii dezvoltă prelungirea intervalului QTc cu semne sau simptome de aritmie care pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.2). Ivosidenibul trebuie utilizat cu precauție la pacienții care au fie valori ale albuminei sub limitele normale, fie sunt subponderali. Insuficiență renală severă Siguranța și eficacitatea ivosidenibului nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR ˂ 30 ml/minut/1,73 m2). Tibsovo trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent (vezi pct. 4.2 și 5.2). Insuficiență hepatică Siguranța și eficacitatea ivosidenibului nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C). Tibsovo trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent (vezi pct. 4.2 și 5.2). 7 Tibsovo trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) (vezi pct. 4.8). Substraturi CYP3A4 Ivosidenibul induce CYP3A4 și, prin urmare, poate scădea expunerea sistemică la substraturile CYP3A4. Pacienții trebuie monitorizați pentru pierderea eficacității antifungice dacă utilizarea itraconazolului sau ketoconazolului nu poate fi evitată (vezi pct. 4.5). Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu Tibsovo și trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6). Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Tibsovo și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Ivosidenibul poate scădea concentraţiile sistemice ale contraceptivelor hormonale şi, prin urmare, se recomandă utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive tip barieră (vezi pct. 4.5 şi 4.6). Intoleranța la lactoză Tibsovo conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Conținut de sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul altor medicamente asupra ivosidenib Inductori ai CYP3A4 Ivosidenibul este un substrat CYP3A4. Este de așteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum)) să scadă concentrațiile plasmatice ale ivosidenib și este contraindicată în timpul tratamentului cu Tibsovo (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii clinice care să evalueze farmacocinetica ivosidenibului în prezența unui inductor CYP3A4. Inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 La subiecții sănătoși, administrarea unei doze unice de 250 mg ivosidenib și 200 mg itraconazol o dată pe zi, timp de 18 zile, a crescut ASC a ivosidenib cu 169% (IÎ 90%: 145, 195), fără modificarea Cmax. Administrarea concomitentă de inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 crește concentrațiile plasmatice ale ivosidenib. Acest lucru poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie luate în considerare ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo, alternative adecvate care nu sunt inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4. Pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent în caz de prelungire a intervalului QTc, dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă. Dacă utilizarea inhibitorilor moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza recomandată de ivosidenib trebuie redusă la 250 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). • Inhibitorii moderați ai CYP3A4 includ: aprepitant, ciclosporină, diltiazem, eritromicină, fluconazol, grepfrut și suc de grepfrut, isavuconazol, verapamil. 8 • Inhibitorii puternici ai CYP3A4 includ: claritromicină, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol. Medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QTc Administrarea concomitentă de medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QTc (de exemplu, antiaritmice, fluorochinolone, antagoniști ai receptorilor 5-HT3, antifungice triazolice) poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo. Pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent pentru prelungirea intervalului QTc dacă nu este posibilă utilizarea unei alternative adecvate (vezi pct. 4.2 și 4.4). Efectul ivosidenib asupra altor medicamente Interacțiuni cu transportori de medicamente Ivosidenibul inhibă P-gp și are potențialul de a induce P-gp. Prin urmare, poate modifica expunerea sistemică la substanțele active care sunt transportate predominant de P-gp (de exemplu, dabigatran). Administrarea concomitentă de dabigatran este contraindicată (vezi pct. 4.3). Ivosidenibul inhibă OAT3, polipeptidul organic de transport al anionilor 1B1 (OATP1B1) și polipeptidul organic de transport al anionilor 1B3 (OATP1B3). Prin urmare, poate crește expunerea sistemică la substraturile OAT3 sau OATP1B1/1B3. Administrarea concomitentă a substraturilor OAT3 (de exemplu, benzilpenicilină, furosemid) sau a substraturilor sensibile OATP1B1/1B3 (de exemplu, atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină) trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo (vezi pct. 5.2). Pacienții trebuie tratați cu precauție dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru dezechilibre electrolitice și prelungirea intervalului QTc, dacă administrarea de furosemid este indicată clinic pentru a gestiona semnele/simptomele sindromului de diferențiere. Inducție enzimatică Enzimele citocromului P450 (CYP) Ivosidenibul induce CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și poate induce CYP2C19. Prin urmare, poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime. În timpul tratamentului cu Tibsovo trebuie luate în considerare alternative adecvate care nu sunt substraturi CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 sau CYP2C9 cu un indice terapeutic îngust sau substraturi CYP2C19. Pacienții trebuie monitorizați pentru pierdere a eficacității substratului dacă utilizarea unor astfel de medicamente nu poate fi evitată (vezi pct. 5.2). • • • • • Substraturile CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust includ: alfentanil, ciclosporină, everolimus, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus. Substraturile CYP2B6 cu un indice terapeutic îngust includ: ciclofosfamidă, ifosfamidă, metadonă. Substraturile CYP2C8 cu un indice terapeutic îngust includ: paclitaxel, pioglitazonă, repaglinidă. Substraturile CYP2C9 cu un indice terapeutic îngust includ: fenitoină, warfarină. Substraturile CYP2C19 includ: omeprazol. Itraconazolul sau ketoconazolul nu trebuie utilizate concomitent cu Tibsovo din cauza pierderii preconizate a eficacității antifungice. Ivosidenibul poate scădea concentraţiile sistemice ale contraceptivelor hormonale şi, prin urmare, se recomandă utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive tip barieră timp de cel puţin 1 lună după ultima doză (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Uridin difosfat glucuronoziltransferaze (UGT-uri) Ivosidenibul are potențialul de a induce UGT-urile și, prin urmare, poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime (de exemplu, lamotrigină, raltegravir). În timpul tratamentului cu 9 Tibsovo trebuie luate în considerare alternative adecvate care nu sunt substraturi UGT. Pacienții trebuie monitorizați pentru pierdere a eficacității substratului UGT dacă utilizarea unor astfel de medicamente nu poate fi evitată (vezi pct. 5.2). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu Tibsovo și trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4). Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Tibsovo și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Ivosidenibul poate scădea concentraţiile sistemice ale contraceptivelor hormonale şi, prin urmare, se recomandă utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive alternative, cum ar fi contraceptivele tip barieră (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea ivosidenibului la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tibsovo nu este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace. Pacienții trebuie informați cu privire la riscul potențial pentru făt dacă este utilizat în timpul sarcinii sau dacă o pacientă (sau partenera unui pacient de sex masculin tratat) rămâne gravidă în timpul tratamentului sau în perioada de o lună de la ultima doză. Alăptarea Nu se cunoaște dacă ivosidenibul și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu au fost efectuate studii la animale pentru a evalua excreția ivosidenibului și a metaboliților acestuia în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Tibsovo și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Fertilitatea Nu există date la om privind efectul ivosidenibului asupra fertilităţii. Nu au fost efectuate studii de fertilitate la animale pentru a evalua efectul ivosidenibului. Reacții adverse asupra organelor de reproducere au fost observate într-un studiu de toxicitate cu doze repetate de 28 de zile (vezi pct. 5.3). Relevanța clinică a acestor efecte este necunoscută. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ivosidenibul are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. La unii pacienţi care iau ivosidenib au fost raportate fatigabilitate şi ameţeli (vezi pct. 4.8) care trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Leucemie acută mieloidă nou diagnosticată, în asociere cu azacitidină Rezumatul profilului de siguranță 10 Cele mai frecvente reacții adverse au fost vărsăturile (40%), neutropenia (31%), trombocitopenia (28%), intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă (21%), insomnia (19%). Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost sindromul de diferențiere (8%) și trombocitopenia (3%). La pacienții tratați cu ivosidenib în asociere cu azacitidină, frecvența întreruperii tratamentului cu ivosidenib din cauza reacțiilor adverse a fost de 6%. Reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (1%), insomnia (1%), neutropenia (1%) și trombocitopenia (1%). Frecvența întreruperii dozei de ivosidenib din cauza reacțiilor adverse a fost de 35%. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea dozei au fost neutropenia (24%), prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (7%), trombocitopenia (7%), leucopenia (4%) și sindromul de diferențiere (3%). Frecvența reducerii dozei de ivosidenib din cauza reacțiilor adverse a fost de 19%. Reacțiile adverse care au condus la reducerea dozei au fost prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (10%), neutropenia (8%) și trombocitopenia (1%). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Frecvența reacțiilor adverse se bazează pe Studiul AG120-C-009, care a inclus 72 pacienți cu LAM nou diagnosticată, randomizați și tratați cu ivosidenib (500 mg pe zi) în asociere cu azacitidină. Durata medie a tratamentului cu Tibsovo a fost de 8 luni (interval de la 0,1 la 40,0 luni). Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe frecvențele evenimentelor adverse de orice cauză, unde o proporție a evenimentelor pentru o reacție adversă poate avea alte cauze decât ivosidenibul, cum sunt boala, alte medicamente sau cauze fără legătură. Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 2: Reacții adverse la medicament raportate la pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu ivosidenib în asociere cu azacitidină în studiul clinic AG120-C-009 (N=72) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice și limfatice Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro-intestinale Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Investigații diagnostice Frecvență Reacții adverse Foarte frecvente Sindrom de diferențiere, leucocitoză, trombocitopenie, neutropenie Leucopenie Insomnie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Cefalee, amețeli Frecvente Foarte frecvente Vărsături1 Frecvente Foarte frecvente Dureri ale extremităților, artralgii, dureri ale Neuropatie periferică Durere orofaringiană spatelui Foarte frecvente Prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă 1 Termenul grupat include vărsături și eructație. Colangiocarcinom local avansat sau metastatic, tratat anterior Rezumatul profilului de siguranță 11 Cele mai frecvente reacții adverse au fost oboseala (43%), greața (42%), durerile abdominale (35%), diareea (35%), scăderea apetitului (24%), ascita (23%), vărsăturile (23%), anemia (19%) și erupțiile cutanate (15%). Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost ascita (2%), hiperbilirubinemia (2%) și icterul colestatic (2%). La pacienţii trataţi cu ivosidenib, frecvenţa întreruperii tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 2%. Reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost ascita (1%) și hiperbilirubinemia (1%). Frecvența întreruperii dozei de ivosidenib din cauza reacțiilor adverse a fost de 16%. Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea dozei au fost hiperbilirubinemia (3%), creșterea alanin-aminotransferazei (3%), creșterea aspartat-aminotransferazei (3%), ascita (2%) și fatigabilitatea (2%). Frecvența reducerii dozei de ivosidenib din cauza reacțiilor adverse a fost de 4%. Reacțiile adverse care au condus la reducerea dozei au fost intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă (3%) și neuropatia periferică (1%). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Frecvența reacțiilor adverse se bazează pe Studiul AG120-C-005, care a inclus 123 pacienți cu colangiocarcinom tratat anterior, avansat local sau metastatic, randomizați și tratați cu 500 mg ivosidenib o dată pe zi. Durata mediană a tratamentului cu Tibsovo a fost de 2,8 luni (interval 0,1 până la 45,1 luni; medie (deviație standard [DS]) 6,7 (8,2) luni). Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe frecvențele evenimentelor adverse de orice cauză, unde o proporție a evenimentelor pentru o reacție adversă poate avea alte cauze decât ivosidenibul, cum sunt boala, alte medicamente sau cauze fără legătură. Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 3: Reacții adverse la medicament raportate la pacienții cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic tratați cu ivosidenib în studiul clinic AG120-C-005 (N=123) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice și limfatice Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Frecvență Reacții adverse Foarte frecvente Anemie Foarte frecvente Scădere a apetitului Foarte frecvente Neuropatie periferică, cefalee Foarte frecvente Ascită, diaree, vărsături, greață, dureri Frecvente Foarte frecvente Erupții cutanate1 abdominale Icter colestatic, hiperbilirubinemie Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Creșteri ale aspartat-aminotransferazei, creșteri Fatigabilitate Căderi ale valorilor service ale bilirubinei 12 Frecvente Prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă, creșteri ale alanin-aminotransferazei, scăderi ale numărului de leucocite, scăderi ale numărului de trombocite 1 Termenul grupat include erupții cutanate, erupții maculo-papulare, eritem, erupții maculare, dermatită exfoliativă generalizată, erupție la medicament și hipersensibilitate la medicament. Descrierea reacțiilor adverse selectate Sindrom de diferențiere la pacienții cu leucemie acută mieloidă (vezi pct. 4.2 și 4.4) În studiul AG120-C-009, 14% dintre cei 72 pacienți cu LAM nou diagnosticată tratați cu Tibsovo în asociere cu azacitidină au prezentat sindrom de diferențiere. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul cu ivosidenib din cauza sindromului de diferențiere, iar întreruperea dozei (3%) pentru a gestiona semnele/simptomele a fost necesară la o minoritate de pacienți. Dintre cei 10 pacienți care au prezentat sindrom de diferențiere, toți și-au revenit după tratament sau după întreruperea dozei de Tibsovo. Timpul median până la debutul sindromului de diferențiere a fost de 20 zile. Sindromul de diferențiere a apărut cel mai devreme la 3 zile și până la 46 zile de la inițierea tratamentului în timpul terapiei asociate. Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5) În studiul AG120-C-009, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă a fost raportată la 21% dintre cei 72 pacienți cu LAM nou diagnosticată tratați cu ivosidenib în asociere cu azacitidină; 11% au experimentat reacții de Gradul 3 sau mai mare. Pe baza analizei ECG-urilor, 15% dintre pacienții tratați cu ivosidenib în asociere cu azacitidină, care au avut cel puțin o evaluare ECG suplimentară față de cea inițială, au prezentat un interval QTc ˃ 500 ms, 24% au avut o creștere a intervalului QTc ˃ 60 ms față de valoarea inițială. Un procent (1%) dintre pacienți au întrerupt tratamentul cu ivosidenib din cauza prelungirii intervalului QT pe electrocardiogramă, iar întreruperea și reducerea dozei au fost necesare la 7% și, respectiv, 10% dintre pacienți. Timpul median până la debutul prelungirii intervalului QT la pacienții tratați cu ivosidenib a fost de 29 zile. Intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă a apărut cel mai devreme în prima zi și până la 18 luni de la inițierea tratamentului. În studiul AG120-C-005, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă a fost raportată la 10% dintre cei 123 pacienţi cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic trataţi cu ivosidenib în monoterapie; 2% au prezentat reacții de Gradul 3 sau mai mare. Pe baza analizei ECG-urilor, 2% dintre pacienți au avut o prelungire a intervalului QTc ˃ 500 ms, iar 5% au prezentat o prelungire a intervalului QTc ˃ 60 ms față de valoarea inițială. Reducerea dozei pentru gestionarea semnelor/simptomelor a fost necesară la 3% dintre pacienți. Timpul median până la apariția prelungirii intervalului QT la pacienții tratați cu ivosidenib în monoterapie a fost de 28 zile. Intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă a apărut cel mai devreme în prima zi și până la 23 luni de la inițierea tratamentului. Grupe speciale de pacienți Insuficiență hepatică Siguranța și eficacitatea ivosidenibului nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C). O tendință către o incidență mai mare a reacțiilor adverse a fost observată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) (vezi pct. 4.2 și 5.2). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.*. 13 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj, toxicitatea se poate manifesta ca o exacerbare a reacţiilor adverse asociate cu ivosidenib (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați atent și trebuie să li se acorde îngrijiri de susținere adecvate (vezi pct. 4.2 și 4.4). Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ivosidenib. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice; alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XX62 Mecanism de acțiune Ivosidenib este un inhibitor al enzimei mutante IDH1. Enzima mutantă IDH1 transformă alfa- ketoglutaratul (α-KG) în 2-hidroxiglutarat (2-HG), care blochează diferențierea celulară și promovează tumorigeneza atât în afecțiunile maligne hematologice, cât și non-hematologice. Mecanismul de acțiune al ivosidenibului, dincolo de capacitatea sa de a reduce 2-HG și de a restabili diferențierea celulară, nu este pe deplin înțeles în toate indicațiile. Efecte farmacodinamice Dozele multiple de ivosidenib 500 mg pe zi au scăzut concentrațiile plasmatice de 2-HG la pacienții cu afecțiuni hematologice maligne și colangiocarcinom cu mutație IDH1 la niveluri apropiate de cele observate la subiecții sănătoși. În măduva osoasă a pacienților cu afecțiuni hematologice maligne și în biopsia tumorală a pacienților cu colangiocarcinom, reducerea medie (% coeficient de variație [%CV]) a concentrațiilor de 2-HG a fost de 93,1% (11,1%) și, respectiv, 82,2% (32,4%). Folosind un model QTc-concentrație de ivosidenib, o prelungire a intervalului QTc dependentă de concentrație de aproximativ 17,2 ms (IÎ 90%: 14,7, 19,7) a fost prezisă la Cmax la starea de echilibru pe baza unei analize a 173 pacienți cu LAM care au primit 500 mg ivosidenib o dată pe zi. O prelungire a intervalului QTc dependentă de concentrație de aproximativ 17,2 ms (IÎ 90%: 14,3, 20,2) a fost observată la Cmax la starea de echilibru după o doză zilnică de 500 mg pe baza unei analize a 101 pacienți cu colangiocarcinom cărora li s-a administrat ivosidenib 500 mg zilnic (vezi pct. 4.2 și 4.4). Eficacitate și siguranță clinică Leucemie acută mieloidă nou diagnosticată, în asociere cu azacitidină Eficacitatea și siguranța Tibsovo au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, multicentric, dublu- orb, controlat cu placebo (AG120-C-009) la 146 pacienți adulți cu LAM netratată anterior, cu o mutație IDH1, care nu erau eligibili pentru chimioterapie de inducție intensivă, pe baza a cel puțin unul dintre următoarele criterii: vârsta de 75 ani sau mai mare, status de performanță al Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2, boală cardiacă sau pulmonară severă, insuficiență hepatică cu bilirubină > 1,5 ori limita superioară a normalului, clearance-ul creatininei < 45 ml/minut sau alte comorbidități. Analiza mutației genice pentru confirmarea centrală a mutației IDH1 din măduva osoasă și/sau din sângele periferic a fost efectuată pentru toți subiecții folosind testul Abbott RealTime™ IDH1. Pacienții au fost randomizați pentru a primi fie Tibsovo 500 mg, fie placebo administrat oral o dată pe zi, în asociere cu azacitidină 75 mg/m2/zi administrată subcutanat sau intravenos, timp de 1 săptămână la fiecare 4 săptămâni, până la sfârșitul studiului, progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. 14 Vârsta medie a pacienţilor trataţi cu Tibsovo a fost 76 ani (interval: 58 până la 84); 58% erau bărbați; 21% asiatici, 17% erau albi, 61% nu au fost raportate; și au avut un status de performanță ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (19%), 1 (44%) sau 2 (36%). Șaptezeci și cinci la sută dintre pacienți au avut LAM de novo. În general, pacienții prezentau un risc citogenetic bun (4%), intermediar (67%) sau slab/altul (26%), așa cum a fost evaluat de investigatori pe baza ghidurilor de practică clinică în oncologie ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2017). Eficacitatea s-a bazat pe obiectivul final de eficacitate principal al supraviețuirii fără evenimente (SFE), măsurată de la data randomizării până la eșecul tratamentului, recidiva din remisiune sau decesul din orice cauză. Eșecul tratamentului a fost definit ca eșecul de a obține remisiunea completă (RC) până în săptămâna 24. Supraviețuirea globală (SG), rata RC, RC + RC cu rata de recuperare hematologică parțială (RC + RCh) și rata de răspuns obiectiv (RRO) au fost obiectivele secundare cheie ale eficacității. Tabelul 4 - Rezultate de eficacitate la pacienții cu LAM nou diagnosticată, în asociere cu azacitidină Criteriu final Supraviețuire fără evenimente, evenimente (%) Eșecul tratamentului Recidivă Deces Rata de risc1 (IÎ 95%) SG evenimente (%) SG mediană, luni (IÎ 95%) Rata de risc1 (IÎ 95%) RC, n (%) IÎ2 95% Riscul relativ3 (IÎ 95%) Rata RC + RCh, n (%) IÎ2 95% Riscul relativ3 (IÎ 95%) Rata RC + RCi, n (%) IÎ2 95% Riscul relativ3 (IÎ 95%) Ivosidenib (500 mg pe zi) + azacitidină N=72 46 (63,9) 42 (58,3) 3 (4,2) 1 (1,4) Placebo + azacitidină N=74 62 (83,8) 59 (79,7) 2 (2,7) 1 (1,4) 0,33 (0,16, 0,69) 28 (38,9) 24,0 (11,3, 34,1) 46 (62,2) 7,9 (4,1, 11,3) 0,44 (0,27, 0,73) 34 (47,2) (35,3, 59,3) 11 (14,9) (7,7, 25,0) 4,76 (2,15, 10,50) 38 (52,8) (40,7, 64,7) 13 (17,6) (9,7, 28,2) 5,01 (2,32, 10,81) 39 (54,2) (42,0, 66,0) 12 (16,2) (8,7, 26,6) 5,90 (2,69, 12,97) IÎ: interval de încredere; RC = remisiune completă; RCh = remisiune completă cu recuperare hematologică parțială; RCi = remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă; SG = Supraviețuire globală; RP = Răspuns parțial. 1 Rata de risc este estimată utilizând un model de riscuri proporționale Cox stratificat conform factorilor de stratificare a randomizării (starea LAM și regiunea geografică) cu placebo + azacitidină (PBO+AZA) ca numitor 2 IÎ procentual se calculează prin metoda Clopper și Pearson (Testul exact Binomial). 3 Estimarea Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pentru riscul relativ este calculată cu PBO+AZA ca numitor. 15 Figura 1: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea globală (SG) AG AG-120+azacitidină, mediana (IÎ 95%) =24.0 (11.3,34.1) Placebo+azacitidine, median (95% CI)=7.9 (4.1, 11.3) Placebo+azacitidină, mediana (IÎ 95%)=7.9 ((4.1,11.3) d Cenzurat erosneC Overal : ks i R t AG-120+azacitidineeniditicaza+obecalP ă l a b o l g e r i u ț e i v a r p u s e d a e t a t i l i b a b o r P 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Număr de pacienți cu risc: AG-120+azacitidină Placebo+azacitidină 72 74 0 58 53 2 53 38 4 42 29 6 38 23 8 33 21 10 29 15 12 24 11 14 21 9 16 19 9 18 15 6 20 13 5 22 7 4 4 3 4 3 2 0 2 1 24 26 28 30 32 34 36 AG120=ivosidenib Supraviețuire globală (luni) O analiză actualizată a SG, efectuată la 64,2% (N = 95) dintre evenimente, a confirmat beneficiul asupra supraviețuirii globale al Tibsovo în asociere cu azacitidină, comparativ cu placebo în asociere cu azacitidină, cu o SG mediană de 29,3 luni față de 7,9 luni (RR = 0,42; IÎ 95%: 0,27 până la 0,65). Colangiocarcinom local avansat sau metastatic, tratat anterior Eficacitatea Tibsovo a fost evaluată într-un studiu clinic de fază 3 randomizat (2:1), multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul AG120-C-005) la 185 pacienți adulți cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic cu mutație IDH1 R132, a căror boală a progresat după cel puțin 1 dar nu mai mult de 2 regimuri de tratament anterioare, incluzând cel puțin un regim care conține gemcitabină sau 5-FU și o supraviețuire așteptată ≥ 3 luni. Pacienții au fost randomizați pentru a primi fie Tibsovo 500 mg administrat oral o dată pe zi, fie placebo corespondent, până la progresia bolii sau la dezvoltarea unei toxicități inacceptabile. Randomizarea a fost stratificată în funcție de numărul de terapii anterioare (1 sau 2). Pacienților eligibili care au fost randomizați să primească placebo li s-a permis să treacă în celălalt grup pentru a primi Tibsovo, după progresia bolii documentată radiografic, așa cum a fost evaluată de Investigator. Analiza mutației genetice pentru confirmarea centrală a mutației IDH1 din biopsia țesutului tumoral a fost efectuată la toți subiecții folosind Testul Țintă OncomineTM Dx. Vârsta medie a fost de 62 ani (interval: 33 până la 83). Majoritatea pacienților au fost femei (63%), 57% au fost albi și 37% au avut un status de performanță ECOG de 0 (37%) sau 1 (62%). Toți pacienții au primit cel puțin o linie anterioară de terapie sistemică și 47% au primit două linii anterioare. Majoritatea pacienților aveau colangiocarcinom intrahepatic (91%) la diagnostic și 92% aveau boală metastatică. În ambele brațe, 70% dintre pacienți au avut o mutație R132C, 15% au avut o mutație R132L, 12% au avut o mutație R132G, 1,6% au avut o mutație R132S și 1,1% au avut o mutație R132H. 16 Măsura principală a rezultatului eficacității a fost supraviețuirea în absența progresiei bolii (Progression Free Survival - PFS) determinată de Centrul Independent de Radiologie (IRC - Independent Radiology Center), în conformitate cu Criteriile de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST) v1.1, care a fost definită ca timp de la randomizare până la progresia bolii sau deces din orice cauză. Supraviețuirea globală (SG) a fost un criteriu final secundar de eficacitate. După cum a fost permis prin protocol, o proporție mare (70,5%) dintre pacienții din brațul placebo au fost eligibili să fie transferați pentru a primi Tibsovo în urma progresiei bolii documentată radiografic, așa cum a fost evaluat de Investigator. Rezultatele de eficacitate sunt rezumate în Tabelul 5. Tabelul 5 - Rezultate de eficacitate la pacienții cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic Criteriu final Supraviețuire în absența progresiei bolii (PFS) evaluată de IRC Evenimente, n (%) Progresia bolii Deces PFS mediană, luni (IÎ 95%) Rata de risc (IÎ 95%)1 Valoarea p 2 Rata PFS (%)3 6 luni 12 luni Supraviețuire globală (SG)4 Decese, n (%) SG mediană (luni) (IÎ 95%) Rata de risc (IÎ 95%)1 Valoarea p 2 Ivosidenib (500 mg pe zi) Placebo N=124 N=61 76 (61) 64 (52) 12 (10) 2,7 (1,6, 4,2) 50 (82) 44 (72) 6 (10) 1,4 (1,4, 1,6) 0,37 (0,25, 0,54) <0,0001 32,0 21,9 Ivosidenib (500 mg pe zi) FE FE Placebo N=126 100 (79) 10,3 (7,8, 12,4) N=61 50 (82) 7,5 (4,8, 11,1) 0,79 (0,56, 1,12) 0,093 IRC: Independent Radiology Center; IÎ: Interval de încredere; FE = fără estimare; 1 Rata de risc este calculată din modelul de regresie Cox stratificat. Factorul de stratificare este numărul de linii anterioare de terapii la randomizare. 2 Valoarea p este calculată din testul log-rank stratificat unilateral, fără ajustarea pentru încrucișare. Factorul de stratificare este numărul de linii anterioare de terapii la randomizare. 3 Bazat pe estimarea Kaplan-Meier. Niciun pacient randomizat la placebo nu a atins PFS de 6 luni sau mai mult. 4 Rezultatele SG se bazează pe analiza finală a SG (bazată pe 150 de decese; data limită de colectare a datelor: 30 Mai 2020) care a avut loc la 16 luni după analiza finală a PFS (data limită de colectare a datelor: 31 Ianuarie 2019). 17 Figura 2: Curbele Kaplan Meier cu privire la supraviețuirea în absența progresiei bolii (PFS) evaluată de IRC bi : ks i )shtnoM( lavivruS i i l o b i e i s e r g o r p a ț n e s b a n î e r i u ț e i v a r p u s e d a e t a t i l i b a b o r P PFS probablity b inedisovI 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Durata supraviețuirii (luni) Număr de pacienți cu risc: r Placebo Ivosidenib 61 124 46 105 11 54 6 40 4 36 1 28 22 16 14 10 9 6 5 4 3 3 2 1 1 + Ivosidenib + Placebo Placebo Figura 3: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea globală 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Survival (Months e r i u ț e i v a r p u s e d a e t a t i l i b a b o r P Survival PlaceboIvos 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Număr de pacienți cu risc: Durata supraviețuirii (luni) Placebo Ivosidenib 61 126 50 113 43 97 35 85 29 72 27 62 21 53 18 48 17 42 12 32 8 25 4 18 4 14 2 10 1 7 1 6 1 5 2 + Ivosidenib + Placebo 18 Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tibsovo la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul tuturor afecțiunilor incluse în categoria neoplasmelor maligne (cu excepția tumorilor sistemului nervos central, a neoplasmelor hematopoietice și a țesutului limfoid) și în tratamentul neoplasmelor maligne ale sistemului nervos central. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tibsovo la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul leucemiei mieloide acute (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Un total de 10 studii clinice au contribuit la caracterizarea farmacologiei clinice a ivosidenibului. Au fost efectuate cinci studii la subiecți sănătoși și 3 studii au fost efectuate la pacienți cu afecțiuni maligne avansate, inclusiv 2 studii la pacienți cu colangiocarcinom. Au fost efectuate două studii la pacienți cu LAM nou diagnosticată, cărora li s-a administrat ivosidenib în asociere cu azacitidină. Criteriile finale farmacocinetice au fost evaluate în plasmă și urină. Criteriile finale farmacodinamice au fost evaluate în plasmă, urină, biopsie tumorală și măduvă osoasă (numai pentru studiile la pacienți cu afecțiuni maligne avansate). Farmacocinetica la starea de echilibru a ivosidenibului 500 mg a fost comparabilă între pacienții cu LAM nou diagnosticată și cu colangiocarcinom. Absorbție După administrarea unei doze orale unice de 500 mg, timpul mediu până la Cmax (Tmax) a fost de aproximativ 2 ore la pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu asocierea de ivosidenib și azacitidină și la pacienții cu colangiocarcinom. La pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu asocierea de ivosidenib (doză zilnică de 500 mg) și azacitidină, Cmax medie la starea de echilibru a fost de 6145 ng/ml (coeficient de variație CV%: 34) și ASC medie la starea de echilibru a fost de 106326 ng·hr /ml (coeficient de variație CV%: 41). La pacienții cu colangiocarcinom, Cmax medie a fost de 4,060 ng/ml (coeficient de variație CV%: 45) după o doză unică de 500 mg și 4799 ng/ml (coeficient de variație CV%: 33) la starea de echilbru pentru doza de 500 mg pe zi. ASC a fost de 86382 ng·hr/ml (coeficient de variație CV%: 34). Ratele de acumulare au fost de aproximativ 1,6 pentru ASC și 1,2 pentru Cmax la pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu asocierea de ivosidenib și azacitidină și de aproximativ 1,5 pentru ASC și 1,2 pentru Cmax la pacienții cu colangiocarcinom, peste o lună, când ivosidenib a fost administrat în doza de 500 mg pe zi. Valorile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse în decurs de 14 zile de la administrarea unei doze zilnice. Creșteri semnificative ale Cmax de ivosidenib (cu aproximativ 98%; IÎ 90%: 79, 119) și ASCinf (cu aproximativ 25%) au fost observate după administrarea unei doze unice cu o masă bogată în grăsimi (aproximativ 900 până la 1000 de calorii, 56% până la 60% grăsime) la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2). Distribuție Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, volumul mediu aparent de distribuție pentru ivosidenib la starea de echilibru (Vc/F) este de 3,20 l/kg (CV%: 47,8) la pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu asocierea de ivosidenib și azacitidină și 2,97 l/kg (CV%: 25,9) la pacienții cu colangiocarcinom tratați cu ivosidenib în monoterapie. Metabolizare 19 Ivosidenibul a fost componenta predominantă (> 92%) a radioactivității totale în plasma de la subiecții sănătoși. Este metabolizat în principal prin căile oxidative mediate în mare măsură de CYP3A4, cu contribuții minore ale căilor metabolice de N-dealchilare și hidrolitice. Ivosidenibul induce CYP3A4 (inclusiv metabolismul propriu), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și poate induce CYP2C19 și UGT-urile. Prin urmare, poate scădea expunerea sistemică la substraturile acestor enzime (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.6). Ivosidenibul inhibă P-gp in vitro și are potențialul de a induce P-gp. Prin urmare, poate modifica expunerea sistemică la substanțele active care sunt transportate predominant de P-gp (vezi pct. 4.3 și 4.5). Studiile in vitro sugerează că ivosidenibul are potențialul de a inhiba OAT3, OATP1B1 și OATP1B3 la concentrații relevante clinic și, prin urmare, poate crește expunerea sistemică la substraturile OAT3, OATP1B1 sau OATP1B3 (vezi pct. 4.5). Eliminare La pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu asocierea de ivosidenib și azacitidină, clearance-ul mediu aparent al ivosidenibului la starea de echilibru a fost de 4,6 l/oră (35%), cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 98 ore (42%). La pacienții cu colangiocarcinom, clearance-ul mediu aparent al ivosidenibului la starea de echilibru a fost de 6,1 l/oră (31%), cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 129 ore (102%). La subiecții sănătoși, 77% dintr-o singură doză orală de ivosidenib a fost găsită în fecale, din care 67% a fost recuperată nemodificată. Aproximativ 17% dintr-o singură doză orală a fost găsită în urină, din care 10% a fost recuperată nemodificată. Liniaritate/non-liniaritate ASC și Cmax ale ivosidenibului au crescut într-o manieră mai puțin proporțională cu doza, de la 200 mg la 1200 mg o dată pe zi (de 0,4 până la 2,4 ori doza recomandată). Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii ivosidenibului la pacienții în vârstă de până la 84 ani. Farmacocinetica ivosidenibului la pacienții cu vârsta de 85 ani sau mai mare este necunoscută (vezi pct. 4.2). Insuficiență renală Nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii ivosidenibului la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (eGFR ≥ 30 ml/minut/1,73 m2). Farmacocinetica ivosidenibului la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2) sau insuficiență renală care necesită dializă este necunoscută (vezi pct. 4.2). Insuficiență hepatică Utilizând clasificarea INC, nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii ivosidenibului la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Farmacocinetica ivosidenibului la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă este necunoscută la pacienții cu LAM nou diagnosticată și cu colangiocarcinom (vezi pct. 4.2). Nu sunt disponibile date FC la pacienții cu insuficiență hepatică stratificată după clasificarea Child-Pugh. 20 Altele Nu au fost observate efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii ivosidenibului pe baza sexului, rasei, greutății corporale sau statusului de performanță ECOG. 5.3 Date preclinice de siguranță Farmacologie de siguranță Potențialul ivosidenibului pentru prelungirea intervalului QT a fost evidențiat în studii preclinice in vitro și in vivo la niveluri plasmatice relevante clinic. Toxicitate la doze repetate În studiile pe animale la expuneri relevante clinic, ivosidenibul a indus anomalii hematologice (hipocelularitatea măduvei osoase, epuizare limfoidă, scăderea masei eritrocitare împreună cu hematopoieza extramedulară în splină), toxicitate gastrointestinală, constatări tiroidiene (hipertrofie/hiperplazie a celulelor foliculare la șobolani), toxicitate hepatică (transaminaze crescute, greutate crescută, hipertrofie și necroză hepatocelulară la șobolani și hipertrofie hepatocelulară asociată cu greutatea crescută a ficatului la maimuțe) și constatări renale (vacuolare și necroză tubulară la șobolani). Efectele toxice observate asupra sistemului hematologic, sistemului gastrointestinal și rinichilor au fost reversibile, în timp ce toxicitatea asupra ficatului, splinei și tiroidei a fost încă observată la sfârșitul perioadei de recuperare. Genotoxicitate și carcinogenitate Ivosidenibul nu a fost mutagen sau clastogen în testele convenționale de genotoxicitate in vitro și in vivo. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu ivosidenib. Toxicitatea asupra funcției de reproducere Nu au fost efectuate studii de evaluare a fertilității cu ivosidenib. În studiul de toxicitate cu doze repetate de 28 de zile la șobolani, atrofia uterină a fost observată la femele la doze netolerate de aproximativ 1,7 ori mai mari decât expunerea clinică (pe baza ASC) și a fost reversibilă după o perioadă de recuperare de 14 zile. Degenerarea testiculară a fost observată la masculi la doze netolerate de aproximativ 1,2 ori mai mare decât expunerea clinică (pe baza ASC) la animale eutanasiate prematur. În studiile de dezvoltare embriofetală la șobolani s-au observat greutăți corporale fetale mai mici și osificarea scheletică întârziată în absența toxicității materne. La iepure s-au observat toxicitate maternă, avorturi spontane, scăderea greutății corporale fetale, creșterea pierderii după implantare, osificarea întârziată a scheletului și variația dezvoltării viscerale (splină mică). Studiile la animale indică faptul că ivosidenibul traversează placenta și se găsește în plasma fetală. La șobolan și iepure, nivelurile fără efecte adverse pentru dezvoltarea embriofetală au fost de 0,4 ori, respectiv de 1,4 ori mai mari decât expunerea clinică (pe baza ASC). 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Acetat succinat de hipromeloză 21 Siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Lauril sulfat de sodiu (E487) Film Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Lactoză monohidrat Triacetină Indigo carmin lac de aluminiu (E132) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. Păstrați flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu închidere securizată pentru copii din polipropilenă (PP) și căptușeală de etanșare termică prin inducție din polietilenă (PE). Fiecare flacon conține 60 comprimate filmate și un desicant cu silicagel într-un recipient din PEÎD. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franța 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/23/1728/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 04 mai 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 22 Informații detaliate despre acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 23 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 24 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Franţa B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoarte periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să depună primul RPAS pentru acest produs în termen de 6 luni de la autorizare. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de lansarea Tibsovo în fiecare Stat Membru, deținătorul autorizației de introducere pe piață (DAPP) trebuie să convină cu Autoritatea Națională Competentă cu privire la conținutul și formatul programului educațional, inclusiv mijloacele de comunicare, modalitățile de distribuție și orice alte aspecte ale programului. Programul educațional se adresează pacienților cu LAM cărora li s-a prescris Tibsovo, pentru a oferi în continuare informații cu privire la riscul important identificat al sindromului de diferențiere. 25 DAPP se asigură că, în fiecare Stat Membru în care este comercializat Tibsovo, toți pacienții care urmează să utilizeze Tibsovo primesc următorul pachet educațional: Pachetul de informații pentru pacient: • Prospect pentru pacient • Card de avertizare a pacientului: o Informații pentru pacienții cu LAM că tratamentul cu Tibsovo poate provoca sindrom de diferențiere. o Descrierea semnelor sau simptomelor problemei de siguranță și când să solicite îngrijiri medicale dacă se suspectează sindromul de diferențiere. o Un mesaj de avertizare pentru profesioniștii din domeniul sănătății care tratează pacientul în orice moment, inclusiv în condiții de urgență, că pacientul utilizează Tibsovo. o Date de contact ale medicului curant care a prescris Tibsovo. o Trebuie să fie purtat tot timpul și prezentat oricărui profesionist din domeniul sănătății. Cardul de avertizare a pacientului va fi integrat în ambalaj, iar conținutul va fi convenit ca parte a etichetei (Anexa III). 26 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 27 A. ETICHETAREA 28 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tibsovo 250 mg comprimate filmate ivosidenib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține ivosidenib 250 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 60 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se înghiți desicantul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 29 A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franța 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/23/1728/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Tibsovo 250 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 30 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA PENTRU FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tibsovo 250 mg comprimate filmate ivosidenib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține ivosidenib 250 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat 60 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E) A nu se înghiți desicantul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. 31 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Les Laboratoires Servier 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/23/1728/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 32 CONȚINUTUL CARDULUI DE AVERTIZARE A PACIENTULUI CARD DE AVERTIZARE A PACIENTULUI – LEUCEMIE ACUTĂ MIELOIDĂ Tibsovo 250 mg comprimate filmate ivosidenib Informații pentru pacientul tratat pentru leucemie acută mieloidă Acest card de avertizare a pacientului conține informații importante pentru dumneavoastră și profesioniștii din domeniul sănătății despre Tibsovo. • Păstrați întotdeauna la dumneavoastră acest card. • Spuneţi oricărui medic, farmacist sau asistentă medicală că luaţi Tibsovo. • Contactați imediat un profesionist din domeniul sănătății și arătați-i cardul de avertizare a pacientului dacă aveți oricare dintre simptomele enumerate mai jos. • Asigurați-vă că utilizați cea mai recentă versiune a acestui card. Acesta va fi cel găsit în cea mai recentă cutie de comprimate. Informații despre tratament • Tibsovo este utilizat pentru a trata adulții cu leucemie acută mieloidă (LAM) și se administrează în asociere cu un alt medicament împotriva cancerului numit „azacitidină”. Tibsovo este utilizat numai la pacienții la care LAM este legată de o modificare (mutație) a proteinei IDH1. • Tibsovo poate provoca reacţii adverse grave, inclusiv o afecţiune gravă cunoscută sub numele de sindrom de diferenţiere. • Sindromul de diferențiere poate pune viața în pericol dacă nu este tratat. • Sindromul de diferențiere la pacienții cu LAM a apărut până la 46 de zile după începerea tratamentului. Solicitați asistență medicală de urgență dacă aveți oricare dintre următoarele simptome ale sindromului de diferențiere: febră tuse • • • dificultăți de respirație • erupții trecătoare pe piele • scădere a urinării • amețeli sau confuzie • creștere rapidă în greutate • umflare a brațelor și picioarelor A se vedea prospectul Tibsovo pentru informații suplimentare. Informații pentru profesioniștii din domeniul sănătății • Pacienții tratați cu Tibsovo au prezentat sindrom de diferențiere care poate pune viața în pericol sau poate fi letal dacă nu sunt tratați. • Sindromul de diferențiere la pacienții cu LAM a apărut până la 46 de zile după începerea tratamentului. • Sindromul de diferențiere este asociat cu proliferarea și diferențierea rapidă a celulelor mieloide Simptomele includ: Leucocitoză non-infecțioasă, edem periferic, pirexie, dispnee, revărsat pleural, hipotensiune arterială, hipoxie, edem pulmonar, pneumonită, revărsat pericardic, erupție cutanată, supraîncărcare cu lichide, sindrom de liză tumorală și creștere a creatininei. 33 • Dacă se suspectează sindromul de diferențiere, se administrează corticosteroizi sistemic și se inițiază monitorizarea hemodinamică până la dispariția simptomelor și timp de minimum 3 zile. A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului Tibsovo pentru informații suplimentare. Vă rugăm să completați această secțiune Numele pacientului:______________________________________________________________ Data nașterii: ___________________________________________________________________ Data de începere și doza Tibsovo: ___________________________________________________ Medic prescriptor/Spital de urgență contact: ___________________________________________ 34 B. PROSPECTUL 35 Prospect: Informaţii pentru pacient Tibsovo 250 mg comprimate filmate ivosidenib Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei - medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Tibsovo şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Tibsovo 3. Cum să luaţi Tibsovo 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Tibsovo 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Tibsovo şi pentru ce se utilizează Ce este Tibsovo Tibsovo conține substanța activă ivosidenib. Este un medicament utilizat pentru a trata anumite tipuri de cancer care conțin o genă mutantă (modificată) care produce o proteină cunoscută sub numele de IDH1 și care joacă un rol important în producerea de energie pentru celule. Când gena IDH1 este mutantă, proteina IDH1 este modificată și nu funcționează corect, iar acest lucru are ca rezultat modificări ale celulei care pot duce la dezvoltarea cancerului. Tibsovo blochează forma mutantă a proteinei IDH1 și ajută la încetinirea sau oprirea creșterii cancerului. Pentru ce se utilizează Tibsovo Tibsovo este utilizat pentru a trata adulții cu: • • leucemie acută mieloidă (LAM). Când este utilizat la pacienții cu LAM, Tibsovo va fi administrat în asociere cu un alt medicament anticancer numit „azacitidină”. cancer al căilor biliare (cunoscut ca și „colangiocarcinom”). Tibsovo este utilizat singur pentru a trata pacienții al căror cancer biliar s-a răspândit în alte părți ale corpului și care au fost tratați cu cel puțin o terapie anterioară. Tibsovo este utilizat numai la pacienții a căror LAM sau cancer al căilor biliare este legat de o modificare (mutație) a proteinei IDH1. 36 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Tibsovo Medicul dumneavoastră va efectua un test pentru a verifica dacă aveți o mutație a proteinei IDH1 înainte de a decide dacă acest medicament este tratamentul potrivit pentru dumneavoastră. Nu luaţi Tibsovo • dacă sunteţi alergic la ivosidenib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). • dacă luaţi deja medicamente precum dabigatran (un medicament utilizat pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge), sunătoare (un remediu pe bază de plante folosit pentru depresie și anxietate), rifampicină (un medicament utilizat pentru tratarea infecțiilor bacteriene) sau anumite medicamente utilizate pentru tratarea epilepsiei (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină). • dacă aveți o problemă a inimii cu care v-ați născut numită „sindrom de QTc lung congenital”. • dacă aveți antecedente familiale de moarte subită sau bătăi anormale sau neregulate în camerele inferioare ale inimii. • dacă aveți o activitate electrică anormală severă a inimii care îi afectează ritmul numită „prelungire a intervalului QTc”. Nu luați Tibsovo dacă oricare dintre situațiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteți sigur, discutați cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală. Atenţionări şi precauţii Sindromul de diferențiere la pacienții cu LAM: Tibsovo poate provoca o afecțiune gravă cunoscută sub numele de sindrom de diferențiere la pacienții cu LAM. Aceasta este o afecțiune care vă afectează celulele sanguine și poate pune viața în pericol dacă nu este tratată. Solicitați asistență medicală de urgență dacă aveți oricare dintre următoarele simptome după administrarea Tibsovo: febră, tuse, dificultăți de respirație, erupții trecătoare pe piele, scădere a urinării, amețeli sau confuzie, creștere rapidă în greutate, umflare a brațelor sau picioarelor. • • • • • • • • Acestea pot fi semne ale sindromului de diferențiere. Pachetul conține un card de avertizare a pacientului pe care trebuie să îl purtați cu dumneavoastră în orice moment. Conține informații importante pentru dumneavoastră și profesioniștii dumneavoastră din domeniul sănătății despre ceea ce trebuie să faceți dacă prezentați oricare dintre simptomele sindromului de diferențiere (vezi pct. 4). Prelungirea intervalului QTc: Tibsovo poate provoca o afecţiune gravă cunoscută sub numele de prelungire a intervalului QTc, care poate provoca bătăi neregulate ale inimii și aritmii care pun viața în pericol (activitate electrică anormală a inimii care îi afectează ritmul). Medicul dumneavoastră trebuie să verifice activitatea electrică a inimii dumneavoastră înainte și în timpul tratamentului cu Tibsovo (vezi „Analize medicale”). Solicitați asistență medicală de urgență dacă vă simțiți amețit, confuz, aveți palpitații sau leșin (vezi și pct. 4) după ce ați luat Tibsovo. 37 În timpul tratamentului, spuneți medicului dumneavoastră că luați Tibsovo înainte de a începe orice medicament nou, deoarece acesta poate crește riscul unui ritm al inimii anormal. Dacă prezentaţi oricare dintre reacţiile adverse grave de mai sus, medicul dumneavoastră vă poate administra alte medicamente pentru a le trata şi vă poate spune să opriți administrarea Tibsovo temporar sau permanent. Adresați-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua Tibsovo dacă: • aveţi probleme ale inimii sau aveţi probleme cu niveluri anormale ale electroliţilor (cum sunt sodiu, potasiu, calciu sau magneziu); • luați anumite medicamente care pot afecta inima (de exemplu, cele utilizate pentru a preveni aritmia, numite antiaritmice, unele antibiotice, unele antifungice și cele utilizate pentru a preveni greața și vărsăturile - vezi „Tibsovo împreună cu alte medicamente”); • aveți probleme ale rinichilor; • aveți probleme ale ficatului. Analize medicale Veți fi monitorizat atent de medicul dumneavoastră înainte și în timpul tratamentului cu Tibsovo. Va trebui să efectuați electrocardiograme (ECG – o înregistrare a activității electrice din inima dumneavoastră) regulate pentru a vă monitoriza bătăile inimii. Vi se va face ECG înainte de a începe tratamentul cu Tibsovo, o dată pe săptămână în primele trei săptămâni de tratament și ulterior, lunar. ECG suplimentare pot fi efectuate conform instrucțiunilor medicului dumneavoastră. Dacă începeți să luați anumite medicamente care vă pot afecta inima, vi se va face o ECG înainte de a începe și în timpul tratamentului cu noul medicament, dacă este necesar. Vi se va face de asemenea și o analiză de sânge înainte de a începe tratamentul cu Tibsovo și ulterior, în mod regulat. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră vă poate reduce doza de Tibsovo, o poate întrerupe temporar sau o poate opri permanent. Copii şi adolescenţi Acest medicament nu este recomandat copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani deoarece nu există informații privind utilizarea sa la această categorie de vârstă. Tibsovo împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Acest lucru este necesar deoarece aceste medicamente pot reduce modul în care acționează Tibsovo, pot crește riscul de reacții adverse, sau Tibsovo poate influența acțiunea altor medicamente. În mod special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente astfel încât medicul să poată decide dacă tratamentul dumneavoastră trebuie schimbat: • antibiotice utilizate pentru tratamentul infecțiilor bacteriene (de exemplu, eritromicină, claritromicină, benzilpenicilină, ciprofloxacină, levofloxacină); • warfarină (utilizată pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge); • medicamente utilizate pentru tratamentul infecțiilor fungice (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, isavuconazol, posaconazol, voriconazol); • medicamente utilizate pentru tratamentul bătăilor neregulate ale inimii cunoscute sub denumirea de antiaritmice (de exemplu, diltiazem, verapamil, chinidină); • medicamente utilizate împotriva greții și a vărsăturilor cunoscute sub denumirea de antiemetice (de exemplu, aprepitant, ondansetron, tropisetron, granisetron); • medicamente utilizate după operațiile de transplant de organe cunoscute sub denumirea de imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus); • medicamente utilizate pentru tratarea infecției HIV (de exemplu, raltegravir, ritonavir); • alfentanil (utilizat pentru anestezie în timpul operațiilor); • fentanil (utilizat pentru ameliorarea durerii severe); • pimozidă (utilizată pentru schizofrenie); 38 • medicamente utilizate pentru tratarea cancerului (de exemplu, ciclofosfamidă, ifosfamidă, paclitaxel); • metadonă (utilizată pentru dependența de morfină și heroină sau pentru tratarea durerii severe); • medicamente utilizate pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2 (de exemplu, pioglitazonă, repaglinidă); • omeprazol (utilizat pentru tratarea ulcerului gastric și a refluxului gastric); • furosemid (utilizat împotriva acumulării de lichid cunoscută sub numele de edem); • medicamente utilizate pentru reducerea nivelului de colesterol cunoscute sub denumirea de statine (de exemplu, atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină); • lamotrigină (utilizată pentru tratarea epilepsiei). Tibsovo împreună cu alimente și băuturi • Nu mâncați grepfrut și nu beți suc de grepfrut pe durata tratamentului cu Tibsovo, deoarece poate afecta modul în care acționează acest medicament. Sarcina, alăptarea și fertilitatea Tibsovo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece poate dăuna copilului nenăscut. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu Tibsovo și trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului. Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă rămâneți gravidă în timp ce luați Tibsovo. Contracepția Tibsovo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece poate dăuna copilului nenăscut. Femeile care ar putea rămâne gravide sau bărbații cu partenere care ar putea rămâne gravide trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Tibsovo și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză, pentru a evita o sarcină. Tibsovo poate opri contraceptivele hormonale să funcționeze corect. Dacă dumneavoastră sau partenerul dumneavoastră utilizați un contraceptiv hormonal (de exemplu, pilule contraceptive, plasturi sau implanturi contraceptive), trebuie să utilizați și o metodă tip barieră (de exemplu, prezervative sau diafragmă) pentru a evita sarcina. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală despre metoda contraceptivă potrivită pentru dumneavoastră. Alăptarea Nu se cunoaște dacă Tibsovo trece în laptele matern. Nu vă alăptați copilul în timpul tratamentului cu Tibsovo și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Fertilitatea Nu se cunoaște dacă Tibsovo afectează fertilitatea. Dacă sunteți îngrijorată de fertilitatea dumneavoastră în timp ce luați Tibsovo, discutați cu medicul dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Acest medicament are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi unelte sau utilaje. Dacă nu vă simțiți bine după ce luați Tibsovo, nu conduceți vehicule și nu folosiți niciun fel de unelte sau utilaje până când vă simțiți bine din nou. Tibsovo conține lactoză și sodiu Dacă vi s-a spus de către medicul dumneavoastră că aveți o intoleranță la unele tipuri de glucide, contactați medicul înainte de a lua acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic ”nu conține sodiu”. 39 3. Cum să luați Tibsovo Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Doza recomandată este de 2 comprimate (500 mg ivosidenib) care se administrează o dată pe zi, aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. Medicul dumneavoastră vă poate spune să luați 1 comprimat (250 mg ivosidenib) dacă luați alte medicamente sau pentru a vă ajuta să tolerați mai bine unele posibile reacții adverse. • Luaţi comprimatele fără alimente. Nu mâncați nimic cu 2 ore înainte și până la 1 oră după ce luați comprimatele. Înghițiți comprimatele întregi, cu un pahar cu apă. • • Nu înghițiți desicantul găsit în flacon. Desicantul ajută la protejarea tabletelor de umiditate (vezi pct. 5 și pct. 6.) • Dacă vomitați după ce aţi luat doza obişnuită, nu luaţi comprimate suplimentare. Luați următoarea doză ca de obicei în ziua următoare. Dacă luaţi mai mult Tibsovo decât trebuie Dacă luați accidental mai multe comprimate decât v-a prescris medicul dumneavoastră, solicitați asistență medicală de urgență și luați cu dumneavoastră flaconul acestui medicament. Dacă uitaţi să luaţi Tibsovo Dacă omiteți o doză sau nu o luați la ora obișnuită, luați comprimatele cât mai curând posibil, cu excepția cazului în care următoarea doză este programată a fi luată în 12 ore. Nu luați două doze în decurs de 12 ore. Luați următoarea doză ca de obicei în ziua următoare. Cât timp să luați Tibsovo Trebuie să continuați să luați acest medicament până când medicul dumneavoastră vă spune să încetați. Nu încetați să luați comprimatele înainte de a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții advese grave Solicitați asistență medicală de urgență dacă manifestați oricare dintre următoarele reacții adverse. Simptomele enumerate mai jos se pot datora unor afecțiuni grave, cunoscute sub numele de sindrom de diferențiere sau prelungire a intervalului QTc, care pot pune viața în pericol: 40 - Sindromul de diferențiere Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele simptome: • febră, • tuse, • dificultăți de respirație, • erupție trecătoare pe piele, • scădere a urinării, • amețeli sau confuzie, • creștere rapidă în greutate, • umflare a brațelor sau picioarelor. Unele sau toate aceste simptome pot fi semne ale unei afecțiuni numite sindrom de diferențiere (poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane). Sindromul de diferențiere la pacienții cu LAM a apărut până la 46 zile după începerea tratamentului cu Tibsovo. - Probleme de ritm al inimii (prelungirea intervalului QTc) Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți o modificare a bătăilor inimii sau dacă simțiți: amețeli, confuzie sau leșin. Acestea pot fi semne ale unei probleme a inimii numită prelungirea intervalului QT (poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane). Alte reacții adverse Spuneți medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse: Pentru pacienții cu LAM Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • vărsături; • neutropenie (număr scăzut al neutrofilelor, un tip de celule albe din sânge care luptă împotriva infecțiilor); trombocitopenie (număr scăzut al trombocitelor, care poate duce la sângerare și vânătăi); leucocitoză (număr crescut al celulelor albe din sânge); insomnie (dificultăți de somn); • • • • dureri la nivelul extremităților, dureri articulare; • dureri de cap; • amețeală; • dureri de spate. Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 100 persoane): • durere la nivelul gurii sau gâtului; • neuropatie periferică (leziuni ale nervilor la nivelul braţelor şi picioarelor, care provoacă durere sau amorţeală, senzaţie de arsură şi furnicături); leucopenie (număr scăzut al celulelor albe din sânge). • Pentru pacienții cu cancer al căilor biliare Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • oboseală; • greață; • durere abdominală; • diaree; • • • vărsături; scăderea apetitului; ascită (o acumulare de lichid în abdomen); 41 anemie (număr scăzut al celulelor roșii din sânge); • • dureri de cap; • modificări ale testelor funcției hepatice (creștere a valorii aspartat-aminotransferazei); • neuropatie periferică (leziuni ale nervilor la nivelul brațelor și picioarelor, care provoacă durere • • sau amorțeală, arsuri și furnicături); erupție trecătoare pe piele; creștere a valorii bilirubinei din sânge (un produs de degradare a celulelor roșii din sânge), care poate provoca îngălbenirea pielii și a albului ochilor. Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 100 persoane): • • • • • • scădere a numărului de celule albe din sânge; scădere a numărului de trombocite; modificări ale testelor funcției ficatului (creștere a valorii alanin-aminotransferazei); căderi; hiperbilirubinemie (valori crescute ale bilirubinei din sânge); icter colestatic (acumulare de bilă care determină îngălbenirea pielii sau a albului ochilor). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Tibsovo Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare. Păstrați flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. Păstrați desicantul în interiorul flaconului (vezi pct. 6). Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Tibsovo • Substanţa activă este ivosidenib. Fiecare comprimat conține ivosidenib 250 mg. • Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, acetat succinat de hipromeloză, siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu, lauril sulfat de sodiu (E487), hipromeloză, dioxid de titan (E171), lactoză monohidrat, triacetină și indigo carmin lac de aluminiu (E132) (vezi pct. 2 „Tibsovo conține lactoză și sodiu”). Cum arată Tibsovo şi conţinutul ambalajului • Comprimatele filmate sunt albastre, de formă ovală, cu „IVO” pe o față şi „250” pe cealaltă față. • Tibsovo este disponibil în flacoane de plastic care conţin 60 comprimate filmate şi un desicant. Flacoanele sunt ambalate într-o cutie de carton; fiecare cutie conține 1 flacon. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Les Laboratoires Servier 42 50, rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Franța Fabricantul Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Franţa Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11 България Сервие Медикал ЕООД Тел.: +359 2 921 57 00 Česká republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111 Danmark Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60 Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01 Eesti Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040 Lietuva UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28 Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11 Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74 Nederland Servier Nederland Farma B.V. Tel: +31 (0)71 5246700 Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60 Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000 Österreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99 España Laboratorios Servier S.L. Tel: +34 91 748 96 30 France Les Laboratoires Servier Tel: +33 (0)1 55 72 60 00 Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel.: +385 (0)1 3016 222 Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 663 8110 Polska Servier Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 594 90 00 Portugal Servier Portugal, Lda Tel.: +351 21 312 20 00 România Servier Pharma SRL Tel: +4 021 528 52 80 Slovenija Servier Pharma d. o. o. Tel.: +386 (0)1 563 48 11 43 Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r.o. Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11 Suomi/Finland Servier Finland Oy P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80 Sverige Servier Sverige AB Tel : +46 (0)8 522 508 00 Ísland Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Servier Italia S.p.A. Tel: +39 06 669081 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22741741 Latvija SIA Servier Latvia Tel: +371 67502039 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu Acest prospect este disponibil în toate limbile UE/SEE pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamente. 44