ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Atriance 5 mg/ml soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare mililitru de soluţie conţine nelarabină 5 mg. Fiecare flacon conţine nelarabină 250 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare mililitru de soluţie conţine 1,770 mg (77 micromoli) de sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă Soluţie limpede, incoloră 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Nelarabina este indicată în tratamentul pacienţilor cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) şi limfom limfoblastic cu celule T (LL-T), care nu au răspuns sau au suferit o recădere în urma tratamentului cu cel puţin două linii de chimioterapie. Datorită populaţiilor reduse de pacienţi cu aceste boli, informaţiile care susţin aceste indicaţii sunt bazate pe date limitate. 4.2 Doze şi mod de administrare Nelarabina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor citotoxice. Doze Trebuie monitorizate regulat hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 16 ani) Doza recomandată de nelarabină pentru adulţi și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste această vârstă este de 1500 mg/m2 administrată intravenos în decurs de peste două ore în zilele 1, 3 şi 5, repetându-se la intervale de 21 de zile. 2 Copii şi adolescenţi (cu vârsta mai mică de 21 ani) Doza recomandată de nelarabină pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta de 21 ani și sub această vârstă) este de 650 mg/m2 administrată intravenos în decurs de peste o oră, timp de 5 zile consecutiv, repetându-se la intervale de 21 de zile. În studiile clinice, atât doza de 650 mg/m2, cât şi cea de 1500 mg/m2 au fost utilizate în cazul pacienţilor cu vârste cuprinse între 16 şi 21 de ani. Eficacitatea şi profilul de siguranţă au fost similare pentru ambele doze. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să ia în considerare care doză este adecvată pentru pacienţii incluşi în acest interval de vârstă. Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienţii cu vârsta sub 4 ani (vezi pct. 5.2). Ajustarea dozei Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Naţional de Cancer (CTUEA INC). Amânarea dozelor ulterioare este o posibilitate în cazul altor toxicităţi, inclusiv toxicitatea hematologică. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Numărul de pacienţi cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină a fost insuficient pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit faţă de pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţa renală Nelarabina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală. Nelarabina şi 9-β-D- arabinofuranozilguanina (ara-G) sunt parţial excretate prin urină (vezi pct. 5.2). Există date insuficiente care să susţină recomandări de ajustare a dozei la pacienţii cu clearance al creatininei Clcr mai mic de 50 ml/min. În timpul tratamentului cu nelarabină, pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor toxice. Insuficienţa hepatică Nelarabina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie. Mod de administrare Nelarabina se administrează doar pe cale intravenoasă și nu trebuie diluată înaintea administrării. Doza corespunzătoare de nelarabină trebuie transferată într-o pungă de perfuzie din clorură de polivinil (PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau într-un recipient din sticlă şi administrată intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de două ore la pacienţii adulţi şi cu durata de o oră la copii şi adolescenţi. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 3 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare REACŢII ADVERSE NEUROLOGICE Pe parcursul utilizării nelarabinei au fost raportate reacţii adverse neurologice severe. Aceste reacţii adverse includ deteriorarea stării mentale, incluzând somnolenţă severă, confuzie și comă, efecte asupra sistemului nervos central, inclusiv convulsii, ataxie și status epilepticus, şi neuropatie periferică, variind de la amorţeli şi parestezii, până la slăbiciune motorie şi paralizie. De asemenea, au mai fost raportate reacţii asociate cu demielinizarea şi neuropatia periferică ascendentă, similară ca aspect cu sindromul Guillain-Barré (vezi pct. 4.8). Neurotoxicitatea este criteriul de toxicitate care limitează doza de nelarabină. Întreruperea tratamentului cu nelarabină nu a dus de fiecare dată la recuperarea completă în urma acestor reacţii adverse. De aceea, se recomandă o monitorizare atentă pentru depistarea oricăror reacţii neurologice şi întreruperea tratamentului cu nelarabină la primul semn de reacţii adverse neurologice CTUEA INC de grad 2 sau mai mare. Pacienţii trataţi anterior sau concomitent cu chimioterapie administrată intratecal sau care au efectuat anterior iradiere la nivel cranian şi al coloanei vertebrale, prezintă un risc crescut de a dezvolta evenimente adverse neurologice (vezi pct. 4.2-Ajustarea dozei) şi, prin urmare, terapia intratecală concomitentă şi/sau iradierea la nivel cranian şi al coloanei vertebrale nu este recomandată. Imunizarea folosind vaccinuri vii are potenţialul de a provoca infecţii în organismele imunocompromise. Astfel, imunizarea cu vaccinuri vii nu este recomandată. Leucopenia, trombocitopenia, anemia şi neutropenia (inclusiv neutropenia febrilă) au fost asociate tratamentului cu nelarabină. Hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor trebuie monitorizate regulat (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Pacienţilor cărora li se administrează nelarabină li se recomandă hidratare intravenoasă conform practicilor medicale standard pentru abordarea terapeutică a hiperuricemiei în cazul pacienţilor cu risc de sindrom de liză tumorală. La pacienţii cu risc de hiperuricemie, trebuie luată în considerare administrarea de alopurinol. Vârstnici Studiile clinice cu nelarabină nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta peste 65 ani, pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit faţă de pacienţii mai tineri. Într-o analiză exploratorie, vârsta înaintată, mai ales cea care depăşeşte 65 ani, pare a fi asociată cu frecvenţe crescute de evenimente adverse neurologice. Carcinogenitate şi mutagenitate Nu au fost efectuate teste cu privire la carcinogenitatea nelarabinei. Totuşi, se cunoaşte că nelarabina poate fi genotoxică pentru celulele provenite din ţesuturi de mamifere (vezi pct. 5.3). Atenționare privind sodiul Acest medicament conține 88,51 mg (3,85 mmol) sodiu pe flacon (50 ml) echivalent cu 4,4% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune In vitro, nelarabina şi ara-G nu au inhibat semnificativ activitatea principalelor izoenzime ale citocromului hepatic P450 (CYP) - CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, sau CYP3A4. 4 Nu se recomandă administrarea concomitentă de nelarabină în asociere cu inhibitori ai dezaminării adenozinei, cum este pentostatina. Administrarea concomitentă poate reduce eficacitatea nelarabinei şi/sau determina modificări ale profilului evenimentelor adverse ale oricăreia dintre substanţele active. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Contracepţia la bărbaţi şi la femei Atât bărbaţii, cât şi femeile activi sexual trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu nelarabină. Bărbații cu partenere active care sunt gravide sau pot deveni gravide trebuie să utilizeze prezervativul în timpul tratamentului cu nelarabină şi cel puţin 3 luni după terminarea tratamentului. Sarcina Nu există date sau există un volum limitat de date privind utilizarea nelarabinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut, cu toate acestea, expunerea din timpul sarcinii poate determina anomalii şi malformaţii fetale. Nelarabina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă o pacientă rămâne gravidă pe parcursul tratamentului cu nelarabină, aceasta trebuie informată asupra riscurilor posibile asupra fătului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă nelarabina sau vreunul dintre metaboliţii săi se excretă în laptele matern. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născut/sugar. Alăptarea trebuie întreruptă definitiv în timpul tratamentului cu Atriance. Fertilitatea La om, nu se cunoaşte efectul nelarabinei asupra fertilităţii. Având în vedere acţiunea farmacologică a medicamentului, există posibilitatea unor reacţii adverse asupra fertilităţii. Când este cazul, trebuie discutat cu pacienţii despre planificarea familială. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Atriance are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trataţi cu nelarabină prezintă riscul de a suferi de somnolenţă pe durata tratamentului şi câteva zile după tratament. Pacienţii trebuie avertizaţi că somnolenţa poate afecta capacitatea de efectuare a unor sarcini care necesită abilităţi speciale, cum ar fi conducerea vehiculelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă în cazul dozei recomandate de nelarabină pentru adulţi (1500 mg/m2) şi copii şi adolescenţi (650 mg/m2) provenit din studii clinice pivot, se bazează pe date culese de la 103 pacienţi adulţi, respectiv 84 pacienţi copii şi adolescenţi. Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut au fost: oboseală, tulburări gastro-intestinale, tulburări hematologice, tulburări respiratorii, tulburări ale sistemului nervos (somnolenţă, tulburări neurologice periferice [senzoriale şi motorii], ameţeli, hipoestezie, paraestezie, cefalee) şi pirexie. Neurotoxicitatea este criteriul de toxicitate care limitează doza asociat tratamentului cu nelarabină (vezi pct. 4.4). 5 Lista de reacţii adverse sub formă de tabel A fost utilizată următoarea convenţie pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Reacţii adverse Infecţii şi infestări Infecţii (inclusiv, dar nu limitate la; sepsis, bacteriemie, pneumonie, infecţii fungice) Adulţi (1500 mg/m2) N=103 (%) Copii şi adolescenţi (650 mg/m2) N=84 (%) Foarte frecvente: 40 (39%) Foarte frecvente: 13 (15%) Tumori beningne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Sindromul lizei tumorale (vezi, de asemenea, date din programul compassionate use şi din studiile non-pivot) Frecvente: 1 (1%) Nu este cazul Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie febrilă Neutropenie Leucopenie Trombocitopenie Anemie Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie Hipocalcemie Hipomagneziemie Hipopotasemie Anorexie Tulburări psihice Stare confuzională Foarte frecvente: 12 (12%) Frecvente: 1 (1%) Foarte frecvente: 83 (81%) Foarte frecvente: 79 (94%) Frecvente: 3 (3%) Foarte frecvente: 32 (38%) Foarte frecvente: 89 (86%) Foarte frecvente: 74 (88%) Foarte frecvente: 102 (99%) Foarte frecvente: 80 (95%) Nu este cazul Frecvente: 3 (3%) Frecvente: 4 (4%) Frecvente: 4 (4%) Frecvente: 9 (9%) Frecvente: 5 (6%) Frecvente: 7 (8%) Frecvente: 5 (6%) Foarte frecvente: 9 (11%) Nu este cazul Frecvente: 8 (8%) Frecvente: 2 (2%) 6 Tulburări ale sistemului nervos Crize epileptiforme (inclusiv convulsii, convulsii de tip grand mal, status epilepticus) Amnezie Somnolenţă Tulburări neurologice periferice (senzitive şi motorii) Hipoestezie Parestezie Ataxie Tulburări ale echilibrului Tremor Ameţeli Cefalee Disgeuzie Tulburări oculare Vedere neclară Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Frecvente: 1 (1%) Frecvente: 5 (6%) Frecvente: 3 (3%) Nu este cazul Foarte frecvente: 24 (23%) Frecvente: 6 (7%) Foarte frecvente: 22 (21%) Foarte frecvente: 10 (12%) Foarte frecvente: 18 (17%) Frecvente: 5 (6%) Foarte frecvente: 15 (15%) Frecvente: 3 (4%) Frecvente: 9 (9%) Frecvente: 2 (2%) Frecvente: 5 (5%) Frecvente: 2 (2%) Nu este cazul Frecvente: 3 (4%) Foarte frecvente: 22 (21%) Nu este cazul Foarte frecvente: 15 (15%) Foarte frecvente: 14 (17%) Frecvente: 3 (3%) Nu este cazul Frecvente: 4 (4%) Nu este cazul Frecvente: 8 (8%) Nu este cazul Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Pleurezie Frecvente: 10 (10%) Wheezing Dispnee Tuse Tulburări gastro-intestinale Diaree Stomatită Vărsături Frecvente: 5 (5%) Nu este cazul Nu este cazul Foarte frecvente: 21 (20%) Nu este cazul Foarte frecvente: 26 (25%) Nu este cazul Foarte frecvente: 23 (22%) Frecvente: 2 (2%) Frecvente: 8 (8%) Frecvente: 1 (1%) Foarte frecvente: 23 (22%) Frecvente: 8 (10%) Dureri abdominale Frecvente: 9 (9%) Nu este cazul Constipaţie Greaţă Tulburări hepatobiliare Hiperbilirubinemie Foarte frecvente: 22 (21%) Frecvente: 1 (1%) Foarte frecvente: 42 (41%) Frecvente: 2 (2%) Frecvente: 3 (3%) Frecvente: 8 (10%) Creşterea valorilor transaminazelor hepatice Nu este cazul Foarte frecvente: 10 (12%) Creşterea valorilor aspartat aminotransferazei Frecvente: 6 (6%) Nu este cazul 7 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Slăbiciune musculară Frecvente: 8 (8%) Nu este cazul Mialgie Artralgie Dureri de spate Dureri la nivelul extremităţilor Rabdomioliză, creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei ( vezi datele obţinute după punerea pe piaţă a medicamentului) Foarte frecvente: 13 (13%) Nu este cazul Frecvente: 9 (9%) Frecvente: 8 (8%) Frecvente: 7 (7%) Rare: N/A Frecvente: 1 (1%) Nu este cazul Frecvente: 2 (2%) Rare: N/A Tulburări renale şi ale căilor urinare Creşterea creatininemiei Frecvente: 2 (2%) Frecvente: 5 (6%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem Foarte frecvente: 11 (11%) Nu este cazul Mers anormal Edeme periferice Febră Dureri Oboseală Astenie Frecvente: 6 (6%) Nu este cazul Foarte frecvente: 15 (15%) Nu este cazul Foarte frecvente: 24 (23%) Frecvente: 2 (2%) Foarte frecvente: 11 (11%) Nu este cazul Foarte frecvente: 51 (50%) Frecvente: 1 (1%) Foarte frecvente: 18 (17%) Frecvente: 5 (6%) Descrierea reacţiilor adverse selectate Infecţii şi infestări A existat un singur raport biopsic suplimentar care a confirmat leucoencefalopatie multifocală progresivă la populaţia adultă. Au fost raportate cazuri de infecţii oportuniste uneori letale în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină. Tulburări ale sistemului nervos Au fost raportate şi evenimente asociate cu demielinizarea şi neuropatia periferică ascendentă, similară ca aspect cu sindromul Guillain-Barré. Doi subiecți din cadrul grupului de copii şi adolescenţi a manifestat evenimente neurologice. Date din studiile INC/programele „compassionate use” şi din studiile de fază I În plus faţă de reacţiile adverse observate în cadrul studiilor clinice pivot, mai există date de la 875 pacienţi din studiile INC/programele „compassionate use”' (694 pacienţi) şi din studiile de Fază I (181 pacienţi) efectuate cu nelarabină. Au fost observate următoarele reacţii adverse suplimentare: Tumori beningne şi maligne (incluzând chisturi şi polipi) Sindrom de liză tumorală -7 cazuri (vezi pct. 4.2 şi 4.4) 8 Date obţinute după punerea pe piaţă a medicamentului Rabdomioliza şi valorile crescute ale creatinfosfokinazei au fost identificate în urma utilizarii nelarabinei după punerea pe piaţă. Acestea includ reacţii adverse raportate spontan dar şi evenimente adverse grave identificate în studiile în curs de desfăşurare. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. Nelarabina a fost administrată în studiile clinice în doze de până la 75 mg/kg (aproximativ 2250 mg/m2) zilnic, pe o perioadă de 5 zile unui pacient pediatric, în doze de până la 60 mg/kg (aproximativ 2400 mg/m2) zilnic, pe o perioadă de 5 zile în cazul a 5 pacienţi adulţi şi în doze de până la 2900 mg/m2 la alţi 2 adulţi, în zilele 1,3 şi 5. Semne şi simptome Este posibil ca supradozajul cu nelarabină să ducă la apariţia unei neurotoxicităţi severe (care poate include paralizie, comă), supresie medulară şi, posibil, deces. La o doză de 2200 mg/m2 administrată în zilele 1, 3 şi 5, repetată la intervale de 21 de zile, 2 pacienţi au dezvoltat o neuropatie senzorială ascendentă de grad 3, semnificativă. Evaluările IRM ale celor 2 pacienţi au descoperit elemente concordante cu procesul de demielinizare de la nivelul măduvei spinării. Tratament Nu există vreun antidot cunoscut pentru supradozajul cu nelarabină. În cazul în care acesta apare, trebuie iniţiate măsuri terapeutice de susţinere a funcţiilor vitale, conform regulilor de bună practică medicală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, antimetaboliţi, analogi purinici, codul ATC: L01B B 07 Nelarabina este un pro-medicament al analogului dezoxiguanozinic ara-G. Nelarabina este demetilată rapid de către adenozin dezaminază (ADA), la ara-G, care este ulterior fosforilată intracelular de către dezoxiguanozin kinază şi dezoxicitidin kinază la metabolitul său 5'-monofosfat. Metabolitul monofosfat este la rândul său convertit la forma activă 5'-trifosfat, ara-GTP. Acumularea de ara-GTP la nivelul blaştilor leucemici permite încorporarea preferenţială a ara-GTP în acidul dezoxiribonucleic (ADN), determinând inhibarea sintezei ADN. Aceasta va duce mai departe la moarte celulară. La efectele citotoxice ale nelarabinei mai pot contribui şi alte mecanisme. In vitro, celulele T sunt mai sensibile decât celulele B faţă de efectele citotoxice ale nelarabinei. 9 Eficacitate și date clinice Studiu clinic la adulți în LLA-T și LL-T recidivante sau refractare Într-un studiu deschis efectuat de către Grupul B de Cancer şi Leucemie şi de Grupul de Oncologie din Sud-vest, au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea nelarabinei la 39 adulţi cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) sau cu limfom limfoblastic cu celule T (LL-T). Din cei 39 de adulţi, douăzeci şi opt suferiseră recăderi sau fuseseră refractari (nu răspunseseră) la cel puţin două tratamente anterioare de inducţie şi aveau vârste cuprinse între 16 şi 65 de ani (cu media de 34 de ani). S-a administrat nelarabină în doză de 1500 mg/m2 şi zi, intravenos în decurs de două ore, în zilele 1, 3 şi 5, repetându-se la intervale de 21 de zile. Cinci din cei 28 de pacienţi (18 %) [IÎ 95 %: 6 %—37 %] cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină au avut un răspuns complet (numărul de blaşti la nivel medular ≤ 5 %, nu au mai apărut alte semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet). Un număr de 6 pacienţi (21 % ) [IÎ 95 % : 8 %–41 %] au atins un răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică. Timpul scurs până la obţinerea răspunsului complet în ambele clasificări, s-a situat între 2,9 şi 11,7 săptămâni. Durata răspunsului, în ambele clasificări ale răspunsului (n=5) a variat între 15 şi 195 săptămâni. Durata medie de supravieţuire a fost de 20,6 săptămâni [IÎ 95 %: 10,4–36,4]. Rata de supravieţuire la un an a fost 29 % [IÎ 95 %: 12 %–45 %]. Studiu clinic la copii și adolescenți în LLA-T și LL-T recidivante sau refractare Într-un studiu deschis, multicentric, efectuat de către Grupul de Oncologie Pediatrică, nelarabina a fost administrată intravenos în decurs de 1 oră, timp de 5 zile, la 151 pacienţi cu vârsta de cel mult 21 de ani, dintre care 149 aveau leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) sau limfom limfoblastic cu celule T (LL-T) cu recădere sau care nu au răspuns la tratament. Optzeci şi patru (84) de pacienţi, dintre care 39 primiseră cel puţin două tratamente anterioare de inducţie şi 31 care primiseră un singur tratament anterior de inducţie, au fost trataţi cu nelarabină în doză de 650 mg/m2 şi zi, administrat intravenos în decurs de 1 oră, timp de 5 zile consecutiv, tratamentul repetându-se la intervale de 21 de zile. Din cei 39 de pacienţi care au primit două sau mai multe regimuri anterioare de inducţie, 5 (13 %) [IÎ 95 %: 4 %–27 %] au atins un răspuns complet (numărul de blaşti la nivel medular ≤ 5 %, nu au mai apărut alte semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet) şi 9 (23 %) [IÎ 95 %: 11 %–39 %] au atins un răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică. Durata răspunsului în ambele clasificări a variat între 4,7 şi 36,4 săptămâni şi durata mediană de supravieţuire a fost de 13,1 săptămâni [IÎ 95 %: 8,7–17,4] şi rata de supravieţuire la un an a fost de 14 % [IÎ 95 %: 3 %–26 %]. Treisprezece (42 %) din cei 31 de pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament de inducţie au atins un răspuns complet. Nouă din aceşti 31 de pacienţi nu au răspuns la inducţia iniţială (pacienţi refractari la tratament). Patru (44 %) dintre pacienţii refractari au prezentat un răspuns complet la nelarabină. Acest medicament a fost autorizat în „condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că datorită rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Nelarabina este un pro-medicament al analogului dezoxiguanozinic ara-G. Nelarabina este demetilată rapid de către adenozin dezaminază (ADA), la ara-G, care este ulterior fosforilată intracelular de către dezoxiguanozin kinază şi dezoxicitidin kinază la metabolitul său 5'-monofosfat. Metabolitul monofosfat este la rândul său convertit la forma activă 5'-trifosfat, ara-GTP. Acumularea de ara-GTP la nivelul blaştilor leucemici permite încorporarea preferenţială a ara-GTP în acidul dezoxiribonucleic (ADN), determinând inhibarea sintezei ADN. Aceasta va duce mai departe la moarte celulară. La efectele citotoxice ale nelarabinei mai pot contribui şi alte mecanisme. In vitro, celulele T sunt mai sensibile decât celulele B faţă de efectele citotoxice ale nelarabinei. 10 Într-o analiză încrucişată între studii, care a utilizat date provenite de la patru studii de Fază I, farmacocinetica nelarabinei şi a ara-G a fost caracterizată la pacienţi cu vârste sub 18 ani şi la pacienţi adulţi cu leucemie sau limfom refractar. Absorbţie Adulţi Valorile plasmatice ale Cmax de ara-G au apărut, în general, la sfârşitul perfuziei cu nelarabină şi au fost de cele mai multe ori mai mari decât valorile Cmax ale nelarabinei, sugerând o conversie rapidă şi în proporţie mare a nelarabinei la ara-G. După perfuzarea a 1500 mg/m2 de nelarabină în decurs de două ore la pacienţii adulţi, valorile medii (VC %) plasmatice ale Cmax şi ASCinf de nelarabină au fost de 13,9 µM (81 %), respectiv 13,5 µM.h (56 %). Valorile medii plasmatice ale Cmax şi ASCinf de ara-G au fost de 115 µM (16 %), respectiv de 571 µM.h (30 %). Cmax intracelulare de ara-GTP a apărut după 3 până la 25 de ore în ziua 1. Valorile medii (VC %) intracelulare ale Cmax şi ASC de ara-GTP au fost de 95,6 µM (139 %), respectiv 2214 µM.h (263 %), pentru această doză. Copii şi adolescenţi După perfuzarea a 400 sau 650 mg/m2 nelarabină în decurs de o oră, la 6 pacienţi copii şi adolescenţi, valorile medii (VC %) plasmatice ale Cmax şi ASCinf de nelarabină, ajustate la o doză de 650 mg/m2, au fost de 45,0 µM (40 %), respectiv de 38,0 µM.h (39 %). Valorile medii plasmatice ale Cmax şi ASCinf de ara-G au fost de 60,1 µM (17 %), respectiv de 212 µM.h (18 %). Distribuţia Din studiile farmacocinetice combinate de Fază I, cu administrare de nelarabină în doze de 104 până la 2900 mg/m2, a rezultat faptul că nelarabina şi ara-G au o distribuţie largă la nivelul întregului organism. Specific pentru nelarabină, valorile medii (VC %) ale VSS au fost de 115 l/m2 (159 %) la adulţi, respectiv 89,4 l/m2 (278 %) la copii. În ceea ce priveşte ara-G, valorile medii ale VSS/F au fost de 44,8 l/m2 (32 %) la adulţi, respectiv de 32,1 l/m2 (25 %) la copii. In vitro, nelarabina şi ara-G nu prezintă o legare în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai puţin de 25 %), iar legarea nu depinde de concentraţiile de nelarabină sau ara-G la valori mai mici de 600 µM. Nu a fost observată acumularea nelarabinei sau ara-G la nivel plasmatic după administrarea de nelarabină fie zilnic, fie în zilele 1, 3 şi 5. Concentraţiile intracelulare ale ara-GTP la nivelul blaştilor leucemici au putut fi cuantificate după o perioadă mai lungă de timp de la administrarea de nelarabină. Metabolitul ara-GTP a suferit un proces de acumulare intracelulară în urma administrării repetate de nelarabină. În zilele 1, 3 şi 5 ale protocolului terapeutic, valorile Cmax şi ASC(0-t) în ziua 3 au fost cu aproximativ 50 %, respectiv 30 %, mai mari decât valorile Cmax şi ASC(0-t) din ziua 1. Metabolizare Calea principală de metabolizare pentru nelarabină este O-demetilarea de către adenozin dezaminază, cu formarea de ara-G, care va fi hidrolizată, rezultând guanină. În plus, o parte din nelarabină este hidrolizată în metilguanină, care prin O-demetilare va forma guanină. Guanina este N-dezaminată la xantină, care este mai departe oxidată şi formează acidul uric. 11 Eliminarea Nelarabina şi ara-G sunt rapid eliminate din plasmă, având un timp de înjumătăţire de aproximativ 30 de minute, respectiv 3 ore. Aceste descoperiri au fost demonstrate la pacienţi cu leucemie sau limfom refractar la tratament, cărora li s-a administrat o doză de nelarabină de 1500 mg/m2 (adulţi) sau de 650 mg/m2 (copii şi adolescenţi). Datele farmacocinetice combinate din studii de Fază 1 privind nelarabina în doze de 104 până la 2900 mg/m2 arată că valorile medii (VC %) ale clearance-ului (Cl) nelarabinei sunt de 138 l/h/m2 (104 %) pentru adulţi, respectiv 125 l/h/m2 (214 %) pentru copii şi adolescenţi, în ziua 1 (n = 65 pacienţi adulţi, n = 21 copii şi adolescenţi). Clearance-ul aparent al ara-G (Cl/F) este comparabil între cele două grupuri [9,5 l/h/m2 (35 %) în cazul pacienţilor adulţi şi 10,8 l/h/m2 (36 %) în cazul copiilor şi adolescenţilor] în ziua 1. Nelarabina şi ara-G sunt eliminate parţial prin rinichi. În cazul a 28 pacienţi adulţi, la 24 ore după perfuzia cu nelarabină din ziua 1, excreţia urinară medie a nelarabinei şi ara-G a fost de 5,3 %, respectiv de 23,2 % din doza administrată. Clearance-ul renal a fost în medie de 9,0 l/h/m2 (151 %) pentru nelarabină şi 2,6 l/h/m2 (83 %) pentru ara-G, la 21 dintre pacienţii adulţi. Deoarece durata de acţiune intracelulară a ara-GTP este prelungită, timpul său de înjumătăţire prin eliminare nu a putut fi estimat cu acurateţe. Copii şi adolescenţi Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienţii cu vârsta sub 4 ani. Datele farmacocinetice combinate din studiile de Fază I cu administrarea de nelarabină în doze de 104 până la 2900 mg/m2 au arătat că valorile clearance-ului (Cl) şi Vss pentru nelarabină şi ara-G sunt comparabile între cele două grupuri. Datele suplimentare privind farmacocinetica nelarabinei şi ara-G la copii sunt furnizate în cadrul altor subpuncte. Sexul Sexul pacientului nu are niciun efect asupra farmacocineticii nelarabinei sau ara-G. Valorile Cmax şi ASC(0–t) de ara-GTP intracelular la aceeaşi doză au fost, în medie, de 2 până la 3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi. Rasa Efectul rasei pacientului asupra farmacocineticii nelarabinei şi ara-G nu a fost studiat în mod specific. Într-o analiză încrucişată privind farmacocinetica/farmacodinamia, rasa nu a avut un efect aparent asupra farmacocineticii nelarabinei, ara-G sau ara-GTP intracelular. Insuficienţa renală Farmacocinetica nelarabinei şi ara-G nu a fost studiată în mod specific la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei hemodializaţi. Nelarabina este excretată de către rinichi într-un procent mic (5 până la 10 % din doza administrată). Ara-G este excretată de către rinichi într-un procent mai mare (20 până la 30 % din doza de nelarabină administrată). Adulţii şi copiii din studiile clinice au fost împărţiţi în trei grupuri, în funcţie de gradul insuficienţei renale: normali, cu Clcr mai mare de 80 ml/min (n = 56), cu insuficienţă uşoară, cu Clcr între 50 şi 80 ml/min (n = 12) şi cu insuficienţă moderată, cu Clcr mai mic de 50 ml/min (n = 2). Clearance-ul aparent mediu (Cl/F) de ara-G a fost cu aproximativ 7 % mai mic în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară, faţă de pacienţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2). Nu există date disponibile care să ajute la recomandarea unor doze adecvate pacienţilor cu Clcr mai mic de 50 ml/min. 12 Vârstnici Vârsta nu are efect asupra farmacocineticii nelarabinei sau ara-G. Scăderea funcţiei renale, care se întâlneşte mai frecvent la vârstnici, poate reduce clearance-ul ara-G (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Reacţiile adverse care nu au fost observate în cadrul studiilor clinice, dar au fost observate la animale la o valoare a expunerii similară cu cea din studii, şi care pot fi relevante pentru ulilizarea clinică a medicamentului, au fost următoarele: nelarabina a determinat modificări histopatologice la nivelul sistemului nervos central (substanţa albă, vacuolizări şi modificări degenerative la nivel cerebral, cerebelos şi al măduvei spinării) la maimuţe după un tratament zilnic cu nelarabină pe o perioadă de 23 de zile, la valori ale expunerii inferioare celor existente în terapia umană. In vitro, nelarabina a demonstrat citotoxicitate faţă de monocite şi macrofage. Carcinogenitate Nu au fost efectuate teste cu privire la carcinogenitatea nelarabinei. Mutagenitate La şoarece, nelarabina a fost mutagenă faţă de celulele limfomatoase L5178Y/TK, cu sau fără activare metabolică. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere În comparaţie cu grupurile de control, nelarabina a determinat o incidenţă crescută de malformaţii congenitale şi anomalii fetale, precum şi anomalii şi variaţii la iepure, atunci când a fost administrată în doze de aproximativ 24 % din doza utilizată la oamenii adulţi, măsurată în mg/m2, în timpul perioadei de organogeneză. La iepurii cărora li s-a administrat o doză de aproximativ 2 ori mai mare decât cea utilizată pentru oamenii adulţi, s-a observat apariţia palatoschizului, la cei cărora li s-a administrat o doză de aproximativ 79 % din doza utilizată la oamenii adulţi, a apărut absenţa policelor, iar absenţa vezicii urinare, a lobilor pulmonari accesori, segmente de stern fuzionate sau supranumerare şi întârzierea osificării, au putut fi observate indiferent de doza administrată. Creşterea ponderală maternă, cât şi greutatea fătului au fost reduse la iepurii care au primit o doză de aproximativ 2 ori mai mare decât cea utilizată la oamenii adulţi. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii la animale pentru a evalua efectele nelarabinei asupra fertilităţii. Cu toate acestea, nu s-au observat reacţii adverse la nivelul testiculelor sau ovarelor maimuţelor cărora li s-a administrat nelarabină intravenos în doze de până la 32 % din doza administrată în cazul populaţiei umane adulte, măsurate în mg/m2, timp de 30 zile consecutiv. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 13 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani După deschiderea flaconului, Atriance este stabil timp de până la 8 ore şi la o temperatură de până la 30°C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din sticlă incoloră (tip I) închise cu un dop din cauciuc bromobutilic și un sigiliu din aluminiu cu capac de tip „snap-off”. Fiecare flacon are 50 ml de soluție. Atriance se comercializează în cutii cu câte 1 sau 6 flacoane. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Trebuie urmate procedurile uzuale privind manipularea corectă şi eliminarea medicamentelor antineoplazice citotoxice, şi anume: - - - - - Echipa trebuie antrenată în ceea ce priveşte manipularea şi transferul medicamentului. Persoanele gravide care fac parte din echipă, trebuie excluse de la lucrul cu acest medicament. Personalul care manipulează acest medicament, trebuie să poarte, pe perioada manipulării/transferului, echipament de protecţie, inclusiv mască, ochelari şi mănuşi. Toate obiectele utilizate pe perioada manevrării sau dezinfectării, inclusiv mănuşile, trebuie aruncate în dispozitive de eliminare a reziduurilor cu risc crescut, care vor fi incinerate la temperaturi mari. Orice reziduuri lichide provenite din prepararea soluţiei perfuzabile de nelarabină pot fi aruncate în sistemul de canalizare împreună cu cantităţi mari de apă. Contactul accidental cu pielea sau ochii trebuie tratat imediat cu cantităţi abundente de apă. Orice medicament neutilizat, sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/403/001-002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 22 August 2007 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Iunie 2017 14 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/. 15 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI E. OBLIGAŢII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST-AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII ÎN CONDIŢII EXCEPŢIONALE 16 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee Austria FAREVA Unterach GmbH Mondseestraße 11 Unterach am Attersee, 4866, Austria Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢIILE SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 17 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). E. OBLIGAŢII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST-AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII ÎN CONDIŢII EXCEPŢIONALE Aceasta fiind o autorizare în „condiţii excepţionale” şi în conformitate cu articolul 14(8) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, DAPP trebuie să pună în aplicare, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: Descriere DAPP va prezenta actualizări anuale ale noilor informații privind eficacitatea și siguranța produsului la pacienții cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) şi limfom limfoblastic cu celule T (LL-T) care nu au răspuns sau au suferit o recădere în urma tratamentului cu cel puţin două linii de chimioterapie. Data de finalizare Anual 18 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 19 A. ETICHETAREA 20 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Atriance 5 mg/ml soluţie perfuzabilă nelarabină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare mililitru de soluţie conţine nelarabină 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile, acid clorhidric/hidroxid de sodiu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie perfuzabilă 6 flacoane x 50 ml 250 mg/50 ml 1 flacon x 50 ml 250 mg/50 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) ATENŢIE: Medicament citotoxic, condiţii speciale de manipulare (vezi Prospectul). 8. DATA DE EXPIRARE EXP 21 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE După deschiderea flaconului, este stabil până la 8 ore şi la o temperatură de până la 30°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/403/001 EU/1/07/403/002 6 flacoane x 50 ml 1 flacon x 50 ml 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 22 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Atriance 5 mg/ml soluţie perfuzabilă nelarabină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare mililitru de soluţie conţine nelarabină 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile, acid clorhidric/hidroxid de sodiu. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie perfuzabilă 250 mg/50 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Medicament citotoxic 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 23 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz Pharmaceuticals d.d. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/403/001 EU/1/07/403/002 6 flacoane x 50 ml 1 flacon x 50 ml 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 24 B. PROSPECTUL 25 Prospect: Informaţii pentru pacient Atriance 5 mg/ml soluţie perfuzabilă nelarabină Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Atriance şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Atriance Cum vi se administrează Atriance Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Atriance Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Atriance şi pentru ce se utilizează Atriance conţine nelarabină ce aparţine unui grup de medicamente cunoscut sub numele de medicamente antineoplazice, utilizat în chimioterapie pentru a distruge anumite tipuri de celule canceroase. Atriance este utilizat pentru a trata pacienţi cu: • un tip de leucemie, numit leucemie limboflastică acută cu celule T. Leucemia determină o creştere anormală a numărului de globule albe din sânge. Numărul neobişnuit de mare al globulelor albe poate apărea în sânge şi alte părţi ale corpului. Tipul de leucemie se află în legătură cu tipul de globule albe care sunt implicate în principal. În acest caz, aceste celule se numesc limfoblaşti. un tip de limfom, numit limfom limboflastic cu celule T. Acest limfom se datorează unei mase de limfoblaşti, care sunt un tip de globule albe. • Dacă aveţi orice întrebări despre boala dumneavoastră, vă rugăm adresaţi-vă medicului. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Atriance Dumneavoastră sau copilul dumneavoastră (în cazul în care el/ea este pacientul) nu trebuie să primească Atriance • dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră (în cazul în care el/ea este pacientul) sunteţi alergic la nelarabină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 26 Atenţionări şi precauţii Au fost raportate reacţii adverse severe la nivelul sistemului nervos în urma utilizării Atriance. Simptomele pot fi mentale (de exemplu, oboseală) sau fizice (de exemplu, convulsii, senzaţii de amorţeală sau furnicături, senzaţie de slăbiciune şi paralizie). Medicul dumneavoastră va căuta aceste simptome în mod regulat pe durata tratamentului (vezi şi pct. 4 Reacţii adverse posibile). De asemenea, medicul dumneavoastră trebuie să afle următoarele lucruri înainte de a vă da acest medicament: • dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră (în cazul în care el/ea este pacientul) aveţi vreo problemă renală sau hepatică. Poate fi necesară ajustarea dozei dumneavoastră de Atriance. dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră (în cazul în care el/ea este pacientul) aţi fost de curând sau planificaţi să vă vaccinaţi cu un vaccin cu componente vii (de exemplu, împotriva poliomielitei, varicelei, tifosului). dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră, în cazul în care el/ea este pacientul) aţi avut probleme cu sângele (de exemplu, anemie). • • Analize de sânge pe durata tratamentului Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze regulat analize ale sângelui pe durata tratamentului pentru a verifica apariţia problemelor legate de sânge care au fost asociate cu utilizarea Atriance. Vârstnici Dacă sunteţi o persoană vârstnică, aţi putea fi mai sensibil la reacţiile adverse care apar la nivelul sistemului nervos (vezi lista de mai sus de la „Atenţionări şi precauţii”). Medicul dumneavoastră va verifica aceste simptome în mod regulat pe durata tratamentului. Spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă vreuna din afirmaţiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră. Atriance împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Aceasta include şi produsele sau medicamentele din plante pe care le-aţi cumpărat fără prescripţie medicală Amintiţi-vă să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă începeţi să luaţi orice alt medicament pe perioada tratamentului cu Atriance. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Atriance nu este recomandat în cazul femeilor gravide. El poate afecta copilul, fie că a fost conceput înainte, în timpul, sau curând după tratament. Se recomandă să discutaţi cu medicul dumneavoastră şi să luaţi în considerare nişte măsuri adecvate de contracepţie. Nu încercaţi să rămâneţi gravidă/să deveniţi tată, până când medicul dumneavoastră nu vă va spune că sunteţi în siguranţă să încercaţi acest lucru. Pacienţii de sex masculin, care doresc să devină părinţi, trebuie să solicite medicului sfaturi privind planificarea familială sau despre tratament. Trebuie să spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aţi rămas gravidă în timpul tratamentului cu Atriance. Nu se cunoaşte dacă Atriance se elimină prin laptele matern. Alăptarea trebuie întreruptă pe perioada în care luaţi Atriance. Cereţi sfatul medicului dumneavoastră înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Atriance îi poate face pe oameni să se simtă moleşiţi sau somnolenţi, atât în zilele de administrare a tratamentului, cât şi timp de câteva zile după. Dacă vă simţiţi obosit sau slăbit, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi niciun fel de unelte sau maşini. 27 Atriance conţine sodiu Acest medicament conţine 88,51 mg (3,85 mmol) sodiu (componenta principală stabilă/sare de masă) în fiecare flacon (50 ml). Aceasta este echivalentă cu 4,4% din maximul recomandat de sodiu. 3. Cum vi se administrează Atriance Doza de Atriance pe care o veţi primi va fi în funcţie de: • suprafaţa corporală a dumneavoastră sau a copilului dumneavoastră (în cazul în care el/ea este pacientul) (care va fi calculată de către medicul dumneavoastră în funcţie de greutate şi înălţime). rezultatele analizelor din sânge efectuate înainte de începerea tratamentului • Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 16 ani) Doza uzuală este de 1500 mg/m2 de suprafaţă corporală, pe zi. Un medic sau o asistentă medicală vă vor da doza de Atriance sub formă de perfuzie (picurare). Perfuzia se pune de obicei la nivelul braţului şi durează aproximativ 2 ore. Veţi face o perfuzie o dată pe zi, în zilele 1, 3 şi 5 de tratament. Acest program de tratament se va repeta, în mod normal, din trei în trei săptămâni. Acest tratament poate varia, în funcţie de rezultatele dumneavoastră la testele de sânge efectuate regulat. Medicul dumneavoastră va decide cât de multe cicluri de tratament sunt necesare. Copii şi adolescenţi (cu vârsta mai mică de 21 ani) Doza recomandată este de 650 mg/m2 de suprafaţă corporală, pe zi. Un medic sau o asistentă medicală vă vor da, dumneavoastră sau copilului dumneavoastră (în cazul în care el/ea este pacientul) o doză adecvată de Atriance sub formă de perfuzie (picurare). Perfuzia se pune de obicei la nivelul braţului şi durează aproximativ 1 oră. Dumneavoastră sau copilul dumneavoastră (în cazul în care el/ea este pacientul) veţi face o perfuzie o dată pe zi, timp de 5 zile. Acest program de tratament se va repeta, în mod normal, din trei în trei săptămâni. Acest tratament poate varia, în funcţie de rezultatele dumneavoastră la testele de sânge efectuate regulat. Medicul dumneavoastră va decide cât de multe cicluri de tratament sunt necesare. Dacă încetaţi să luaţi Atriance Medicul dumneavoastră va decide când să întrerupă tratamentul. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea reacţiilor adverse raportate în legătură cu Atriance au fost observate la adulţi, copiii şi adolescenţi. Unele dintre reacţiile adverse au fost raportate mai frecvent de către pacienţii adulţi. Nu există vreun motiv cunoscut pentru acest fenomen. Dacă aveţi orice nelinişte, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 28 Reacţii adverse mai grave Acestea pot să apară la mai mult de 1 din 10 persoane tratate cu Atriance. • Semne de infecţie. Atriance poate reduce numărul de globule albe şi vă poate scădea rezistenţa la infecţie (inclusiv la pneumonie). Acest fenomen poate fi chiar ameninţător pentru viaţă. Printre semnele de infecţie sunt incluse: - - - febra deteriorarea gravă a stării dumneavoastră generale simptome locale cum sunt dureri în gât, dureri la nivelul gurii sau probleme urinare (de exemplu, senzaţii de usturime la urinare, care pot indica o infecţie urinară) Spuneţi-i imediat medicului dumneavoastră dacă apar oricare dintre aceste simptome. Vi se va efectua o analiză de sânge care să indice o eventuală reducere a numărului globulelor albe. Alte reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta peste 1 din 10 persoane tratate cu Atriance. • Modificări ale simţului la nivelul mâinilor şi picioarelor, slăbiciune musculară care se prezintă ca dificultate la ridicarea de pe scaun, sau dificultate la mers (neuropatie periferică); scăderea sensibilităţii la atingerea uşoară sau la durere; senzaţii anormale cum ar fi cele de arsură, de înţepături, sau senzaţia că îţi merge ceva pe sub piele. Oboseală şi slăbiciune generalizată (anemie temporară). În unele cazuri este posibil să aveţi nevoie de transfuzie de sânge. Vânătăi sau sângerări neobişnuite, datorate scăderii numărului de celule care au rol în coagularea sângelui. Aceasta poate duce mai departe la sângerări severe de la nivelul unor răni relativ mici, cum ar fi o mică tăietură. Rareori, poate duce la sângerări chiar mai severe (hemoragie). Cereţi sfatul medicului dumneavoastră despre cum puteţi să scădeţi riscul de sângerare. Senzaţie de moleşeală şi somnolenţă; dureri de cap; ameţeli. Senzaţie de lipsă de aer, respiraţie dificilă sau îngreunată; tuse. Senzaţie de neplăcere la nivelul stomacului (greaţă); senzaţie de vomă (vărsături); diaree; constipaţie Dureri musculare. Umflarea anumitor părţi ale corpului datorată acumulării unor cantităţi anormale de lichide (edem). Temperatură crescută a corpului (febră); oboseală; senzaţie de slăbiciune/pierderea puterii. • Spuneţi medicului dacă vreuna dintre aceste reacţii devine gravă. Reacţii adverse frecvente Acestea pot să apară la mai mult de 1 din 10 persoane tratate cu Atriance: • Contracţii musculare violente, necontrolabile, adesea însoţite de stare de pierdere a conştienţei, care se pot datora unei crize epileptice (convulsii). Neîndemânare şi lipsa coordonării care afectează echilibrul, mersul, mişcările membrelor sau ale ochilor, sau vorbirea. Tremurături neintenţionate, ritmice, a unuia sau a mai multor membre (tremor). Slăbiciune musculară (asociată posibil cu neuropatie periferică – vezi mai sus), dureri la nivelul articulaţiilor, spatelui; dureri ale mâinilor şi picioarelor, inclusiv senzaţii de înţepături şi de amorţeală. Tensiune arterială scăzută. Scădere în greutate şi pierderea apetitului (anorexie); dureri de stomac; dureri la nivelul gurii, ulcere sau inflamaţie la nivelul gurii. Probleme cu memoria, senzaţie de dezorientare; vedere înceţoşată; afectarea sau pierderea simţului gustului (disgeuzie). Acumularea de lichide în jurul plămânilor care poate da dureri în piept şi dificultate în respiraţie (pleurezie); respiraţie şuierătoare Cantităţi crescute de bilirubină în sânge, care pot duce la colorarea pielii dumneavoastră în galben şi vă pot da o senzaţie de apatie. Creşterea valorilor din sânge ale enzimelor hepatice. • • • • • • • • • • • • • • • • 29 • • • Creşterea valorilor serice de creatinină (un semn de probleme renale, care pot duce la urinat mai rar). Eliberarea conţinutului celulelor tumorale (sindrom de liză tumorală), care poate adăuga un stres suplimentar organismului dumneavoastră. Simptomele iniţiale includ greaţă şi vărsături, scurtarea respiraţiei, bătăi neregulate ale inimii, aspect tulbure al urinii, apatie şi/sau disconfort la nivelul articulaţiilor. Dacă aceste fenomene apar, este cel mai probabil să apară de la prima doză. Medicul dumneavoastră va lua toate precauţiile necesare pentru a reduce riscul apariţiei acestui fenomen. Valori mici în sânge ale unor substanţe: - - valori mici ale calciului, care pot duce la crampe musculare, abdominale sau spasme valori mici ale magneziului, care pot duce la slăbiciune musculară, confuzie, mişcări sacadate, tensiune arterială crescută, bătăi neregulate ale inimii şi scăderea reflexelor, în cazul valorilor de magneziu marcat scăzute în sânge. valori mici ale potasiului, care pot duce la senzaţii de slăbiciune valori mici ale glucozei, care pot duce la greaţă, transpiraţii, slăbiciune, senzaţie de leşin, confuzie sau halucinaţii. - - Spuneţi medicului dacă vreuna dintre aceste reacţii devine gravă. Reacţii adverse rare Acestea pot să apară la mai mult de 1 din 1000 persoane tratate cu Atriance • Afecţiune gravă care distruge muşchii scheletici caracterizată prin prezenţa mioglobinei (un produs rezultat în urma distrugerii celulelor musculare) în urină (Rabdomioliză), creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă oricare dintre acestea vă afectează. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Atriance Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi flacon. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. După deschiderea flaconului, Atriance este stabil timp de până la 8 ore şi la o temperatură de până la 30°C. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Atriance • Substanţa activă este nelarabina. Fiecare mililitru de Atriance soluţie perfuzabilă conţine nelarabină 5 mg. Fiecare flacon conţine nelarabină 250 mg. 30 • Celelalte componente sunt clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile, acid clorhidric/hidroxid de sodiu (vezi pct. 2 „Atriance conţine sodiu”). Cum arată Atriance şi conţinutul ambalajului Atriance soluţie perfuzabilă este o soluţie clară, incoloră. Medicamentul este disponibil în flacoane din sticlă incoloră închise cu un dop din cauciuc şi sigilate cu un capac din aluminiu. Fiecare flacon conţine 50 ml. Atriance se comercializează în cutii cu câte 1 sau 6 flacoane. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Fabricantul Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germany EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee Austria FAREVA Unterach GmbH Mondseestraße 11 Unterach am Attersee, 4866, Austria Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 (0)2 722 97 97 България КЧТ Сандоз България Teл.: +359 2 970 47 47 Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d Branch Office Lithuania Seimyniskiu 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 037 Luxembourg/Luxemburg Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 (0)2 722 97 97 31 Česká republika Sandoz s.r.o. Na Pankráci 1724/129 CZ-140 00, Praha 4 Tel: +420 225 775 111 office.cz@ sandoz.com Danmark Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Tlf: +45 6395 1000 info.danmark@sandoz.com Deutschland Hexal AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 908-0 service@hexal.com Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652405 Ελλάδα SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000 España Bexal Farmacéutica, S.A. Centro Empresarial Parque Norte Edificio Roble C/ Serrano Galvache, 56 28033 Madrid Tel: +34 900 456 856 France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F-92300 Levallois-Perret Tél: +33 1 49 64 48 00 Hrvatska Sandoz d.o.o. Maksimirska 120 10 000 Zagreb Tel : +385 1 235 3111 upit.croatia@sandoz.com Magyarország Sandoz Hungária Kft. Bartók Béla út 43-47 H-1114 Budapest Tel: +36 1 430 2890 Info.hungary@sandoz.com Malta Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia Tel: +356 21222872 Nederland Sandoz B.V. Hospitaaldreef 29, NL-1315 RC Almere Tel: +31 (0)36 5241600 info.sandoz-nl@sandoz.com Norge Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Danmark Tlf: +45 6395 1000 info.norge@sandoz.com Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43(0)1 86659-0 Polska Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 209 7000 maintenance.pl@sandoz.com Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Tel: +351 211 964 000 România Sandoz S.R.L. Strada Livezeni Nr. 7a 540472 Târgu Mureș Tel: +40 21 407 51 60 32 Ireland Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Ísland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Kaupmaannahöfn S Danmörk Tlf: +45 6395 1000 info.danmark@sandoz.com Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96 54 1 regaff.italy@sandoz.com Κύπρος Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Σλοβενία Τηλ: +357 22 69 0690 Latvija Sandoz d.d. Latvia filiāle K.Valdemāra 33 – 29 LV-1010 Rīga Tel: +371 67892006 Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11 Info.lek@sandoz.com Slovenská republika Sandoz d.d. - organizačná zložka Žižkova 22B 811 02 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600 sk.regulatory@sandoz.com Suomi/Finland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Kööpenhamina S Tanska Puh: + 358 010 6133 400 info.suomi@sandoz.com Sverige Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Köpenhamn S Danmark Tel: +45 6395 1000 info.sverige@sandoz.com Acest prospect a fost aprobat în Acest medicament a fost autorizat în „condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile despre acest medicament şi acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, link-uri cu alte site-uri despre boli rare şi tratamente. 33 Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR ŞI ALTE INSTRUCŢIUNI DE MANIPULARE PENTRU ATRIANCE Cum se păstrează Atriance soluţie perfuzabilă Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. După deschiderea flaconului, Atriance este stabil timp de până la 8 ore şi la o temperatură de până la 30°C. Instrucţiuni privind manipularea Atriance şi eliminarea reziduurilor Trebuie urmate procedurile uzuale privind manipularea adecvată şi aruncarea medicamentelor neoplazice, şi anume: • • • Echipa trebuie antrenată în ceea ce priveşte manipularea şi transferul medicamentului. Persoanele gravide care fac parte din echipă, trebuie excluse de la lucrul cu acest medicament. Personalul care manipulează acest medicament, pe perioada manipulării/transferului, trebuie să poarte echipament de protecţie, inclusiv mască, ochelari şi mănuşi. Toate obiectele utilizate pe perioada manipulării sau dezinfectării, inclusiv mănuşile, trebuie aruncate în dispozitive de eliminare a reziduurilor cu risc crescut, care vor fi incinerate la temperaturi mari. Orice reziduuri lichide provenite din prepararea soluţiei perfuzabile de nelarabină pot fi aruncate în sistemul de canalizare împreună cu cantităţi mari de apă. Contactul accidental cu pielea sau ochii trebuie tratat imediat cu cantităţi abundente de apă. • • 34