ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cufence 100 mg capsule Cufence 200 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Cufence 100 mg capsule Fiecare capsulă conţine diclorhidrat de trientină 150 mg, echivalent cu trientină 100 mg. Cufence 200 mg capsule Fiecare capsulă conţine diclorhidrat de trientină 300 mg, echivalent cu trientină 200 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă. Cufence 100 mg capsule Capsulă albă, de formă ovală, de dimensiune 3, imprimată cu „Cufence 100” cu cerneală gri. Cufence 200 mg capsule Capsulă albă, de formă ovală, de dimensiune 0, imprimată cu „Cufence” cu cerneală gri. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Cufence este indicat pentru tratamentul bolii Wilson la adulţi, adolescenţi şi copii ≥ 5 ani cu intoleranţă la terapia cu D-penicilamină. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat numai de către medici specialişti cu experienţă în tratarea bolii Wilson. Doze De obicei, doza iniţială corespunde celei mai mici doze recomandate, iar doza trebuie ajustată ulterior, în funcţie de răspunsul clinic al pacientului (vezi pct. 4.4). Doza recomandată este între 800-1 600 mg pe zi, în 2 până la 4 prize. Dozele recomandate de Cufence sunt exprimate ca mg din baza de trientină (adică nu în mg din sarea de diclorhidrat de trientină) (vezi pct. 4.4). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici 2 Nu există informaţii clinice suficiente privind Cufence pentru a stabili dacă există diferenţe de răspuns între pacienţii vârstnici şi cei tineri. În general, selectarea dozei trebuie efectuată cu atenţie, de obicei începând de la valorile inferioare ale intervalului de doze, conform recomandării pentru adulţi, din cauza frecvenţei mai mari a disfuncţiei hepatice, renale sau cardiace şi altor boli asociate sau altor tratamente. Insuficienţă renală Există informaţii limitate referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală. De aceea, doza recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală este aceeaşi ca pentru adulţi. Pentru precauţii specifice, vezi pct. 4.4. Insuficienţă hepatică Există informaţii limitate referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică. De aceea, doza recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică este aceeaşi ca pentru adulţi. Pentru precauţii specifice, vezi pct. 4.4. Pacienţii care prezintă în principal simptome hepatice Doza recomandată pentru pacienţii care prezintă simptome hepatice este aceeaşi ca pentru adulţi. Totuşi, se recomandă monitorizarea pacienților care prezintă simptome hepatice la interval de două - trei săptămâni de la iniţierea tratamentului cu Cufence. Pacienţii care prezintă în principal simptome neurologice Dozele recomandate sunt aceleaşi ca pentru adulţi. Totuşi, creşterea dozei trebuie făcută cu moderaţie şi atenţie, dar terapia poate fi inițiată la la doza minimă disponibilă şi ajustată în funcţie de răspunsul clinic al pacientului, cum ar fi agravarea tremurului, deoarece pacienţii pot fi expuşi riscului de deteriorare neurologică la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Se recomandă, de asemenea, monitorizarea pacienților care prezintă simptome neurologice la interval de una - două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu Cufence până la optimizarea dozei. Copii şi adolescenți Doza este mai mică decât cea pentru adulţi şi depinde de vârstă şi de greutatea corporală. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic; la iniţierea tratamentului s-au utilizat doze de 400 – 1.000 mg (vezi pct. 4.4). Copii cu vârsta < 5 ani Siguranţa şi eficacitatea Cufence la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 5 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite cu apă. Este important ca Cufence să fie administrat pe stomacul gol, cu cel puţin o oră înainte de masă sau două ore după masă şi la cel puţin o oră distanţă de orice alt medicament, aliment sau lapte (vezi pct. 4.5) 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 3 Se recomandă atenţie atunci când un pacient este trecut la terapia cu o altă formulă de trientină, deoarece sunt disponibile diferite tipuri de sare de trientină, care pot avea un conţinut diferit de trientină (bază) şi o altă biodisponibilitate. Poate fi necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2.). Trientina este un agent chelator, despre care s-a constatat că reduce valorile serice ale fierului. Suplimentele de fier pot fi necesare în anumite cazuri. Suplimentele de fier utilizate concomitent trebuie administrate într-un moment diferit (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă a trientinei cu zinc nu este recomandată. Sunt disponibile doar date limitate referitoare la utilizarea concomitentă şi nu pot fi făcute recomandări pentru doze specifice. Cu toate că nu există dovezi că antiacidele pe bază de calciu şi magneziu influențează eficacitatea trientinei, administrarea separată este o măsură de bună practică . (vezi pct. 4.5). La pacienţii trataţi anterior cu D-penicilamină au fost raportate reacții de tip lupus în timpul tratamentului ulterior cu trientină, însă nu este posibil să se stabilească existența unei relații cauzale cu trientina. Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează Cufence trebuie să rămână sub supraveghere medicală regulată şi să fie monitorizaţi pentru controlul adecvat al simptomelor şi valorilor cuprului, cu scopul de a optimiza doza. Se recomandă efectuarea monitorizării, cu o frecvenţă de cel puţin două ori pe an. Se recomandă o monitorizare mai frecventă în timpul fazei iniţiale a tratamentului şi în timpul fazelor de progresie a bolii sau atunci când ajustarea dozelor se face conform deciziei medicului curant (vezi pct. 4.2). Scopul tratamentului de întreţinere este menținerea valorilor de cupru liber din plasmă (cunoscut şi sub denumirea de cupru din plasmă nelegat de ceruloplasmină) şi excreţia cuprului în urină în limitele acceptabile. Determinarea cuprului seric liber, care se calculează pe baza diferenței dintre cuprul total și cuprul legat de ceruloplasmină (valoarea normală a cuprului seric liber este de obicei de 100 până la 150 micrograme/l), poate fi un indice util pentru terapia de monitorizare. Măsurarea excreției de cupru din urină poate fi efectuată în timpul terapiei. Deoarece terapia de chelare provoacă o creștere a valorilor de cupru din urină, aceasta poate să nu reflecte/nu va reflecta în mod corect încărcătura de cupru în exces din corp, dar poate reprezenta o măsură utilă a complianţei la tratament. Utilizarea gamelor de valori ţintă ale parametrilor cuprului este descrisă în ghidurile clinice de practică privind boala Wilson. Ca şi în cazul tuturor agenţilor anti-cupru, supratratarea prezintă riscul deficitului de cupru, care este în mod special dăunător în cazul copiilor şi femeilor gravide (vezi pct. 4.6), deoarece cuprul este necesar pentru creşterea şi dezvoltarea mentală corespunzătoare. Prin urmare, trebuie efectuată monitorizarea simptomelor de supratratare. Pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică cărora li se administrează trientină trebuie să rămână sub supraveghere medicală regulată pentru controlul adecvat al simptomelor şi valorilor cuprului. De asemenea, la aceşti pacienți este recomandată monitorizarea atentă a funcţiei renale şi/sau hepatice (vezi pct. 4.2). Agravarea simptomelor neurologice poate apărea la începutul terapiei de chelare, din cauza excesului de cupru seric liber în timpul răspunsului inițial la tratament. Este posibil ca acest efect să fie mai evident la pacienţii cu simptome neurologice pre-existente. Este necesară monitorizarea atentă a 4 acestor semne şi simptome şi trebuie să se ia în considerare o optimizare atentă a dozei pentru atingerea dozei terapeutice recomandate şi pentru reducerea dozei când este necesar. Ajustarea dozei de trientină trebuie luată în considerare în cazul semnelor de eficacitate redusă, cum ar fi creşterea (persistentă) a valorilor serice ale enzimelor hepatice şi agravarea tremurului corpului. Ajustarea dozelor de trientină trebuie realizată în paşi mici. De asemenea, doza de trientină poate fi redusă în cazul apariţiei reacțiilor adverse la trientină, precum tulburările gastrointestinale şi modificările hematologice. Dozele de trientină trebuie reduse la o doză mai tolerabilă şi pot fi mărite din nou, odată ce reacțiile adverse au fost rezolvate. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Zinc Sunt disponibile doar date limitate referitoare la utilizarea concomitentă a zincului şi trientinei. Utilizarea concomitentă a trientinei cu zinc nu este recomandată, deoarece este posibilă interacţiunea zincului cu trientina, ceea ce reduce efectul ambelor substanţe active. Alţi agenţi anti-cupru Nu au fost efectuate studii de interacţiune privind administrarea trientinei concomitent cu D- penicilamină. Alimentele Trientina este slab absorbită după administrarea orală, alimentele contribuind la inhibarea absorbției de trientină. Au fost efectuate studii de interacţiune a unor alimente specifice cu trientina în cazul unor subiecţi sănătoşi, care au prezentat o reducere a cantității de trientină absorbită de până la 45%. Expunerea sistemică este esenţială pentru principalul mecanism de acţiune al acesteia, şi anume chelarea cuprului (vezi pct. 5.1). Prin urmare, se recomandă administrarea trientinei cu cel puțin o oră înainte de masă sau la 2 ore după masă şi la cel puțin o oră distanță de utilizarea oricărui alt medicament, consum de aliment sau lapte, pentru a permite maximizarea absorbţiei şi a reduce probabilitatea de formare a complexelor prin legarea de metale în tractul intestinal (vezi pct. 4.2). Alte produse S-a constatat că trientina reduce valorile serice de fier. Prin urmare, suplimentele de fier pot fi necesare în anumite cazuri. Suplimentele de fier sau alte metale grele utilizate concomitent cu trientina trebuie administrate într-un moment diferit, pentru a evita formarea unor complexe (vezi pct. 4.4). Cu toate că nu există dovezi că antiacidele care conțin calciu şi magneziu influențează eficacitatea trientinei, administrarea separată este o măsură de bună practică. (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea trientinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, apărută probabil ca un rezultat al deficitului de cupru indus de trientină (vezi pct. 5.3). Trientina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai după o evaluare atentă a beneficiilor, comparativ cu riscurile întreruperii tratamentului, pentru fiecare pacientă în parte. Factorii care trebuie luaţi în calcul includ riscurile cunoscute asociate cu boala Wilson netratată sau tratată insuficient, riscurile asociate 5 cu stadiul bolii, riscul tratamentelor alternative disponibile şi posibilele efecte ale trientinei (vezi pct. 5.3). Dacă tratamentul cu trientină trebuie continuat în urma unei analize beneficiu/risc, trebuie luată în considerare reducerea dozei de trientină la doza cea mai mică şi monitorizarea complianţei la tratament. Sarcina trebuie monitorizată cu atenţie pentru a detecta posibilele malformații fetale şi pentru a evalua valorile de cupru din serul matern pe tot parcursul sarcinii. Doza utilizată de trientină trebuie ajustată pentru a menţine valorile de cupru seric în limitele normale. Cuprul este necesar pentru creşterea şi dezvoltarea mentală corespunzătoare şi, din acest motiv, pot fi necesare ajustări ale dozei, pentru a se asigura că fătul nu va prezenta un deficit de cupru, iar monitorizarea atentă a pacientei este esențială (vezi pct. 4.4). Copiii ale căror mame au urmat tratament cu trientină trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte valorile de cupru seric şi de ceruloplasmină, atunci când este necesar. Alăptarea Există date clinice limitate care indică că trientina nu se excretă în laptele matern. Cu toate acestea, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu trientină având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu se cunoaşte dacă trientina are efecte asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Trientina nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Greaţa poate apărea în mod obişnuit în timpul tratamentului iniţial şi, ocazional, pot să apară erupţii cutanate. Ca reacţii adverse au fost raportate duodenită şi colită severă. Deteriorarea neurologică poate apărea la începutul tratamentului. Lista tabelară a reacțiilor adverse Tabelul 1. este în conformitate cu MedDRA (clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi terminologia preferată). Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 1. Reacții adverse MedDRA - baze de date - clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice: Reacţie adversă Mai puţin frecvente: Anemie Mai puţin frecvente: Anemie aplastică 6 MedDRA - baze de date - clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Tulburări ale sistemului imunitar: Probleme ale sistemului nervos: Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Descrierea reacțiilor adverse selectate Mai puţin frecvente: Anemie sideroblastică Cu frecvență necunoscută: Sindrom de tip lupus Cu frecvență necunoscută: Nefrită lupică Mai puţin frecvente: Distonie Mai puţin frecvente: Tremur Cu frecvență necunoscută: Dizartrie Cu frecvență necunoscută: Rigiditate musculară Cu frecvență necunoscută: Deteriorare neurologică Frecvente: Greaţă Cu frecvență necunoscută: Colită Cu frecvență necunoscută: Duodenită Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată S-au raportat deteriorări neurologice la începutul tratamentului la pacienţii cu boală Wilson tratați cu chelatori de cupru, inclusiv trientină, cu simptome de distonie, rigiditate, tremor şi dizartrie (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenți Studiile clinice cu Cufence care includ un număr limitat de copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani la începutul tratamentului indică faptul că frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii se aşteaptă să fie aceleaşi ca la adulţi. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Au fost raportate cazuri ocazionale de supradozaj cu trientină. În cazuri de până la 20 g de bază de trientină nu au fost raportate efecte adverse aparente. O supradoză mare de 40 g de bază de trientină a dus la amețeli și vărsături autolimitate fără alte sechele clinice sau anomalii biochimice semnificative raportate. În caz de supradozaj, trebuie observat pacientul, efectuate analize biochimice adecvate și tratament tratat simptomatic. Nu există antidot. Tratarea cronică poate duce la deficiență de cupru și anemie sideroblastică reversibilă. 7 Supraalimentarea și îndepărtarea excesivă a cuprului pot fi monitorizate folosind valorile excreției de cupru în urină și a cuprului legat non-ceruloplasmină. Este necesară o monitorizare atentă pentru a optimiza doza sau pentru a adapta tratamentul, dacă este necesar (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, diverse produse pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16AX12 Mecanism de acțiune Trientina este un agent chelator de cupru, care îmbunătățeşte eliminarea sistemică a cuprului bivalent, prin formarea unui complex stabil, care este apoi eliminat uşor prin excreție urinară. Trientina este un chelator cu structură asemănătoare poliaminei şi cuprul este chelat prin formarea unui complex stabil cu cei patru atomi de azot constituenţi într-un inel planar. Prin urmare, acțiunea farmacodinamică a trientinei depinde de proprietatea sa chimică de chelare a cuprului şi nu de interacţiunea sa cu receptorii, sistemele enzimatice sau orice alt sistem biologic care ar putea să difere între specii. Trientina poate chela și cuprul din tractul intestinal și astfel poate inhiba absorbția cuprului. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Biodisponibilitatea capsulelor de trientină pentru fiinţe umane nu a fost stabilită. Pe baza datelor preclinice, mecanismului de absorbţie şi efectului puternic al primei treceri prin organism, se preconizează ca biodisponibilitatea trientinei după administrarea orală să fie redusă şi foarte variabilă. Studiile clinice au demonstrat că trientina este absorbită cu tmax care se produce într-un interval cuprins între 0,5 şi 6 ore după administrarea dozei la voluntari sănătoşi şi la pacienţi. Expunerea la trientină este foarte variabilă între subiecţi, existând o variaţie de până la 60%. Aportul de alimente în decurs de 30 de minute înainte de administrarea trientinei crește timpul de atingere a concentraţiilor maxime cu 2 ore şi reduce puterea de absorbție a trientinei cu aproximativ 45%. Distribuție Legarea de proteinele plasmatice umane a trientinei este scăzută, aceasta fiind distribuită pe scară largă în țesuturi, concentraţii relativ mari fiind măsurate în ficat, inimă şi rinichi la şobolani. Metabolizare Trientina este acetilată în doi metaboliți principali, N(1)-acetiltrietilenetetramină (MAT) şi N(1),N(10)-diacetiltrietilenetetramină (DAT). Datele studiului clinic efectuat pe subiecţi sănătoşi indică faptul că expunerea plasmei la metabolitul MAT este de aproximativ 3 ori mai puternică decât în cazul trientinei nemodificate, în timp ce expunerea la metabolitul DAT este puţin mai redusă în comparaţie cu trientina. Metaboliţii de trientină prezintă proprietăţi de chelare a Cu; cu toate acestea, stabilitatea compuşilor de Cu este scăzută din cauza introducerii grupurilor de acetil. Datele clinice ale voluntarilor sănătoşi sugerează contribuţia limitată a activităţii de chelare cu metaboliţii MAT şi DAT. Importanța MAT şi DAT în efectul general al Cufence asupra valorilor de cupru la pacienţii cu boala Wilson încă nu este determinată. Trientina este metabolizată prin acetilare prin N-acetiltransferaza spermidinei/sperminei şi nu prin N-acetiltransferaza 2. 8 Eliminare După absorbţie, trientina şi metaboliţii săi se excretă rapid în urină, legaţi sau nelegaţi de cupru. Fracțiunea neabsorbită de trientină administrată oral este legată de cuprul din tractul intestinal şi este eliminată prin materiile fecale. Eliminarea trientinei la jumătatea perioadei sale de acţiune durează aproximativ 4 ore (media t1/2 de 3,8 ± 1,3 ore măsurată la pacienţi cu boală Wilson în stare stabilă şi de 4,4 ± 4,7 ore măsurată după o singură doză la voluntari sănătoşi). Eliminarea celor doi metaboliţi la jumătatea perioadei lor de acţiune a reprezentat 14,1 ± 3,7 ore în cazul MAT şi 8,5 ± 3,0 ore în cazul DAT, după administrarea unei singure doze de trientină la subiecţi sănătoşi. Grupe speciale de pacienţi Vârstă/sex/greutate corporală Datele studiilor clinice efectuate pe subiecţi adulţi sănătoşi indică faptul că vârsta, sexul şi greutatea corporală nu par să aibă nicio influenţă asupra proprietăţilor farmacocinetice ale trientinei. Etnicitate Nu s-a efectuat o analiză farmacocinetică în ceea ce priveşte diferenţele interetnice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa cardiovasculară, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării embriofetale. Efectele evidenţiate de studiile non-clinice au fost în mare măsură în concordanţă cu deficitul de cupru din plasma şi ficatul animalelor care anterior prezentau valori de cupru normale, prin urmare ar putea fi atribuite acţiunii farmacologice a trientinei. Rezultatele toxicologice principale asociate cu trientina, care au fost observate în general la toate speciile examinate au inclus scăderea greutăţii corporale sau creşterea mai mică în greutate, modificarea valorilor electroliţilor urinari, valori scăzute de cupru în plasmă şi modificări histopatologice în plămâni (în special pneumonie interstiţială). Toate efectele au fost reversibile, cu excepţia efectelor pulmonare; cu toate acestea, valorile dozelor la care au fost observate aceste efecte sunt mult mai mari decât cele utilizate clinic. Mai mult, au existat unele îndoieli cu privire la relaţia cu trientina, deoarece problemele pulmonare au fost observate, de asemenea, la majoritatea câinilor care au făcut obiectul studiului de 26 de săptămâni. La câini, au fost observate simptome precum ataxia, tremurul corpului, mersul anormal şi hipoactivitatea după administrarea unor doze foarte mari de trientină. De asemenea, au fost identificate unele anomalii neurologice funcţionale, în special la animalele grav afectate, dar nu s-au observat afectări nervoase asociate. De asemenea, electrocardiograma nu a fost modificată. La animalele gestante, doza mare de trientină asociată cu reducerea semnificativă a valorilor cuprului seric a evidenţiat un efect precoce asupra supravieţuirii embrionilor şi o greutate fetală redusă.Nu au existat dovezi de toxicitate embriofetală la doze mai mici, în ciuda reducerii valorilor de cupru seric, dependente de doză. Aceste efecte au fost observate numai la expuneri care depăşesc suficient expunerea umană maximă, fapt ce indică o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică. Nu sunt disponibile date privind fertilitatea, dar ciclicitatea estrală nu a fost afectată, iar organele de reproducere nu au fost identificate ca organe-ţintă în studiile generale privind toxicitatea în cazul administrării de doze repetate. OECD SIDS trietilentetramina 2002 clasifică profilul genotoxic al trientinei ca având prioritate/ preocupare scăzută. Au fost raportate câteva date pozitive privind mutagenitatea in vitro, dar sistemele 9 de testare in vivo nu au evidenţiat activitate mutagenă. Până în prezent nu au fost efectuate studii pe termen lung privind carcinogenitatea la animalele cărora li s-a administrat trientină pe cale orală, dar în cazul administrării pe cale dermică nu au existat creşteri ale incidenței cancerelor peste valorile iniţiale. Mai mult, există dovezi care sugerează că trientina reduce de fapt deteriorarea ADN-ului endogen la şobolanii LEC (Long-Evans Cinnamon) consideraţi un model natural pentru studierea bolii Wilson. Acest lucru sugerează un risc carcinogen redus pentru pacienții cu boală Wilson ca urmare a tratamentului cu trientină. Diclorhidratul de trientină este un iritant cunoscut, în special pentru mucoase, tract respirator superior şi piele, care cauzează sensibilizarea pielii la cobai, şoareci şi om (OECD SIDS trietilentetramină 2002). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Conţinut capsulă Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Capsulă Gelatină Dioxid de titan (E171) Cerneală tipografică Shellac Propilenglicol (E1520) Dioxid de titan (E171) Oxid negru de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După prima deschidere a flaconului: 3 luni. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cufence 100 mg capsule Flacon din sticlă HDPE albă opacă cu capac HDPE cu închidere securizată pentru copii şi membrană izotermă, cu un plic de gel desicant de siliciu. Mărime de ambalaj: 1 flacon cu 200 capsule. 10 Cufence 200 mg capsule Flacon din sticlă brună, cu capac din polipropilenă şi membrană izotermă, cu un plic de gel desicant de siliciu. Mărime de ambalaj: 1 flacon cu 100 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminare reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1365/002 EU/1/19/1365/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 25 iulie 2019 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 mai 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 11 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 12 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Aesica Pharmaceuticals GmbH Alfred Nobel Strasse 10 Monheim 40789 Germania B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoarte periodice actualizate privind siguranţa (RPAS-uri) Cerințele pentru depunerea RPAS-urilor pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR-ul aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • La cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • La modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Obligații pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: Descriere SEPA: Pentru a pune accent pe caracteristicile de eficacitate ale diclorhidratului de trientină în tratamentul bolii Wilson în cazul pacienţilor care prezintă în principal simptome hepatice, neurologice sau psihice, precum şi în cazul pacienţilor pediatrici, DAPP trebuie să desfăşoare un studiu prospectiv, cu protocol de tip deschis, şi să comunice rezultatele acestuia pentru investigarea evoluţiei clinice a afecțiunilor hepatice, neurologice şi psihice din momentul iniţierii tratamentului cu diclorhidrat de trientină, până la împlinirea a 24 de luni de terapie. De asemenea, studiul va include un studiu secundar FC/FD pentru evaluarea relaţiei doză-răspuns, 13 Data de finalizare Raport final: Q4 2026 (studiu principal) Descriere Data de finalizare în special în timpul etapei de creştere a dozei. Studiul trebuie realizat în conformitate cu un protocol convenit. 14 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 15 A. ETICHETAREA 16 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cufence 100 mg capsule trientină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine diclorhidrat de trientină 150 mg echivalentul a trientină 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă. 200 de capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP După prima deschidere, a se utiliza în decurs de 3 luni. Dată deschidere ___________________ 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Păstraţi flaconul din sticlă închis bine pentru a feri de umezeală. 17 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1365/002 13. NUMĂR LOT Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Cufence 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 18 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR FLACON DIN STICLĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cufence 100 mg capsule trientină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine diclorhidrat de trientină 150 mg echivalentul a trientină 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă. 200 de capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP După prima deschidere, a se utiliza în decurs de 3 luni. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Păstraţi flaconul din sticlă închis bine pentru a feri de umezeală. 19 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1365/002 13. NUMĂR LOT Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 20 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cufence 200 mg capsule trientină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine diclorhidrat de trientină 300 mg, echivalent cu trientină 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă. 100 de capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP După prima deschidere, a se utiliza în decurs de 3 luni. Data deschiderii ___________________ 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. 21 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1365/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Cufence 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 22 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR FLACON DIN STICLĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cufence 200 mg capsule trientină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine diclorhidrat de trientină 300 mg echivalentul a trientină 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă. 100 de capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP După prima deschidere, a se utiliza în decurs de 3 luni. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Păstraţi flaconul din sticlă închis bine pentru a feri de umezeală. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 23 NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/19/1365/001 13. NUMĂR LOT Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 24 B. PROSPECTUL 25 Prospect: Informații pentru pacient utilizator Cufence 100 mg capsule Cufence 200 mg capsule trientină Citiți cu atenție şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Cufence şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Cufence 3. Cum să luaţi Cufence 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Cufence 6. Conținutul ambalajului şi alte informații 1. Ce este Cufence şi pentru ce se utilizează Cufence este un medicament utilizat pentru a trata boala Wilson la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 5 ani şi peste. Este destinat utilizării la pacienţii care nu pot lua D-penicilamină din cauza reacțiilor adverse. Cufence conţine substanța activă trientină, un agent de chelare a cuprului utilizat pentru eliminarea cuprului în exces din corp. Cufence se leagă de cupru, ceea ce permite ulterior eliminarea acestuia din corp. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Cufence Nu luaţi Cufence Dacă sunteți alergic la trientină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Printre reacţiile alergice se numără erupţie trecătoare pe piele, mâncărime, umflare a feţei, stări de leşin şi probleme la respiraţie. Atenționări şi precauții Medicul dumneavoastră trebuie să vă verifice regulat simptomele bolii şi valorile de cupru din sânge şi din urină. Monitorizarea regulată este deosebit de importantă la începutul tratamentului sau la modificarea dozei la copiii în creştere şi la femeile gravide, pentru a asigura menţinerea valorilor cuprului la un nivel adecvat. Poate fi necesar ca medicul să crească sau să reducă doza de Cufence. Pot apărea probleme la nivelul sistemului nervos (de exemplu, tremur, lipsă de coordonare, vorbire neclară, rigiditate musculară şi agravare a spasmelor musculare), în special la pacienții care se află la 26 începutul tratamentului cu Cufence. Dacă observaţi aceste reacţii în timpul tratamentului cu Cufence, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Au fost raportate reacții de tip lupus (simptomele pot include erupție persistentă pe piele, febră, dureri articulare și oboseală) la unii pacienți care au fost trecuți la terapia cu un medicament care conține trientină după tratamentul cu un medicament care conține penicilamină. Cu toate acestea, nu a fost posibil să se stabilească dacă reacția a fost cauzată de trientină sau de tratamentul anterior cu penicilamină. Cufence împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Suplimentele de fier sau medicamentele care neutralizează acidul gastric trebuie luate cu cel puţin 2 ore înainte sau după ce aţi luat o doză de Cufence, deoarece acestea pot reduce efectul Cufence. Se recomandă ca trientina să fie administrată la cel puţin o oră diferenţă faţă de orice alt medicament. Interacţiunea Cufence cu alimentele şi băuturile Luaţi acest medicament doar cu apă. Nu luaţi Cufence cu alte băuturi, lapte sau alimente, deoarece acestea pot reduce efectul acestui medicament. Evitaţi consumul de alimente sau băuturi (cu excepţia apei) cu două ore înainte şi cu o oră după ce aţi luat Cufence. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Este foarte important să continuaţi tratamentul pentru a menţine valorile cuprului în limite normale în timpul sarcinii. Trebuie să discutați pe larg cu medicul dumneavoastră despre beneficiile posibile ale tratamentului, luând în considerare şi riscurile posibile care pot apărea. Medicul dumneavoastră vă va sfătui ce tratament şi ce doză sunt cele mai potrivite pentru situaţia dumneavoastră. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Cufence, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă sunteți gravidă şi luați Cufence, veți fi monitorizată pe parcursul sarcinii pentru orice efecte asupra fătului sau orice modificări ale valorilor de cupru. Conform informaţiilor limitate disponibile, Cufence nu se excretă în laptele matern, dar nu este sigur că nu există riscuri pentru copil. Este important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptați sau intenţionați să alăptaţi. Apoi medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideţi dacă să opriţi alăptarea sau să încetaţi administrarea de Cufence, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul Cufence pentru mamă. Medicul dumneavoastră va decide ce tratament şi ce doză sunt cele mai potrivite pentru situaţia dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Este puţin probabil ca trientina să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi orice unelte sau utilaje. 3. Cum să luaţi Cufence Luați întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Adulţi (inclusiv vârstnici) 27 Doza zilnică obişnuită este între 800 şi 1 600 mg, administrate pe cale orală. Utilizarea la copii şi adolescenţi (5-17 ani) La copii şi adolescenţi, doza depinde de vârsta şi de greutatea corporală şi va fi ajustată de către medicul dumneavoastră. La începutul tratamentului, doza variază între 400 şi 1 000 mg pe zi. Mod de administrare Medicul dumneavoastră va decide doza corectă pentru dumneavoastră. Doza zilnică totală poate fi divizată în 2 până la 4 doze mai mici, conform recomandărilor medicului dumneavoastră. Înghițiți comprimatele cu apă, pe stomacul gol, cu cel puțin o oră înainte de masă sau două ore după masă. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aveţi dificultăţi la înghiţire. Dacă luați mai mult Cufence decât trebuie Dacă luaţi o doză mai mare decât doza obişnuită, pot apărea stări de greaţă, vărsături sau ameţeli. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau personalului medical de specialitate. Dacă uitaţi să luaţi Cufence Dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi doza următoare la ora programată obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi Cufence Acest medicament este destinat utilizării de lungă durată, deoarece boala Wilson este o afecţiune care durează toată viaţa. Nu încetaţi tratamentul fără recomandarea medicului dumneavoastră, chiar dacă vă simţiţi mai bine. Dacă aveți întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Ocazional (frecvenţă necunoscută; care nu poate fi estimată din datele disponibile), tratamentul cu acest medicament poate provoca inflamaţia intestinului subţire sau colonului. Dacă manifestaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră imediat: - Dureri de stomac severe - Diaree persistentă - Probleme la nivelul sistemului nervos (de exemplu, tremur, lipsă de coordonare, vorbire neclară, rigiditate musculară şi agravare a spasmelor musculare). Au fost raportate următoarele reacţii adverse: Frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 10) - Greaţă (în special la iniţierea tratamentului) Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 100) - Erupţii pe piele - Anemie (oboseală neobişnuită) 28 Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, aşa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Cufence Nu lăsați acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului şi pe ambalajul exterior din carton după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Utilizaţi în decurs de 3 luni de la prima deschidere a flaconului. A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. Nu utilizaţi medicamentul dacă capsulele devin lipicioase sau umede. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să eliminaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului şi alte informații Ce conţine Cufence Substanţa activă este trientină. - Fiecare capsulă de Cufence 100 mg conţine diclorhidrat de trientină 150 mg, echivalent cu trientină 100 mg. Fiecare capsulă de Cufence 200 mg conţine diclorhidrat de trientină 300 mg, echivalent cu trientină 200 mg. - Celelalte componente sunt - - - Conţinut capsulă: Stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru Capsulă: Gelatină, dioxid de titan (E171) Cerneală tipografică: Shellac, propilenglicol (E1520), dioxid de titan (E171), oxid negru de fer (E172), oxid galben de fer (E172) Cum arată Cufence şi conţinutul ambalajului Cufence 100 mg, capsule Flacon din sticlă HDPE albă opacă cu capac HDPE cu închidere securizată pentru copii şi membrană izotermă, cu un plic de gel desicant de siliciu. Fiecare capsulă este albă, de formă ovală, de dimensiune 3 (15,8 mm x 5,85 mm), imprimată cu „Cufence 100” cu cerneală gri. Mărime de ambalaj: un flacon cu 200 capsule. Cufence 200 mg, capsule Flacon din sticlă brună, cu capac din polipropilenă şi membrană izotermă, cu un plic de gel desicant de siliciu. Fiecare capsulă este albă, de formă ovală, de dimensiune 0 (21,8 mm x 7,66 mm), imprimată cu „Cufence” cu cerneală gri. Mărime de ambalaj: un flacon cu 100 de capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 29 Deținătorul autorizației de punere pe piață Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Olanda Fabricant Aesica Pharmaceuticals GmbH Alfred-Nobel Strasse 10 40789 Monheim Germania Acest prospect a fost revizuit în <{LL/AAAA}><{lună AAAA}>. Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, linkuri către alte site-uri despre boli rare şi tratamente. 30