ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XGEVA 120 mg soluţie injectabilă XGEVA 120 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine denosumab 120 mg în 1,7 ml soluţie (70 mg/ml). Fiecare seringă preumplută conţine denosumab 120 mg în 1,0 ml soluţie (120 mg/ml). Denosumab este un anticorp monoclonal IgG2 uman produs pe o linie celulară de mamifere (celule ovariene de hamster chinezesc) prin tehnologia ADN-ului recombinant. Excipient cu efect cunoscut Fiecare 1,7 ml soluţie conţine sorbitol (E 420) 78 mg. Fiecare 1,0 ml soluţie conţine sorbitol (E 420) 37 mg şi L-fenilalanină 6,1 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie). Soluţie clară, incoloră până la gălbuie, care poate conţine cantităţi infime de particule proteice translucide până la culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos (fractură patologică, iradiere la nivel osos, compresie la nivelul coloanei vertebrale sau intervenţie chirurgicală la nivel osos) la adulţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat, cu interesare osoasă (vezi pct. 5.1). Tratamentul adulţilor şi al adolescenţilor cu perioada de creştere finalizată cu tumori osoase cu celule gigant care sunt nerezecabile sau la care rezecţia chirurgicală poate conduce la morbiditate severă. 4.2 Doze şi mod de administrare XGEVA trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Doze Suplimentarea cu cel puţin 500 mg calciu şi 400 UI vitamină D zilnic este necesară la toţi pacienţii, cu excepţia cazului în care este prezentă hipercalcemia (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trataţi cu XGEVA trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul de reamintire al pacientului. Prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos la adulţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat, cu interesare osoasă Doza recomandată este de 120 mg administrată sub forma unei injecţii subcutanate unice, o dată la fiecare 4 săptămâni la nivelul coapsei, abdomenului sau a porţiunii superioare a braţului. 2 Tumoră osoasă cu celule gigant Doza recomandată de XGEVA este de 120 mg administrată sub forma unei injecţii subcutanate unice, o dată la fiecare 4 săptămâni la nivelul coapsei, abdomenului sau a porţiunii superioare a braţului cu doze suplimentare de 120 mg în zilele 8 şi 15 ale tratamentului în prima lună a terapiei. Pacienţilor din studiul de fază II, cărora li s-a efectuat rezecţia completă a tumorii osoase cu celule gigant, li s-a administrat un tratament suplimentar de 6 luni după efectuarea intervenţiei chirurgicale, conform protocolului studiului. Pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant trebuie evaluaţi la intervale regulate pentru a determina dacă continuă să beneficieze de pe urma tratamentului. La pacienţii a căror boală este controlată de administrarea de XGEVA, nu au fost evaluate efectele întreruperii sau încetării tratamentului, cu toate acestea datele limitate obţinute de la aceşti pacienţi nu indică un efect de rebound după încetarea tratamentului. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 pentru recomandări privind monitorizarea calcemiei, 4.8 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Siguranţa şi eficacitatea denosumab nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Pacienţi vârstnici (vârsta ≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea XGEVA nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani) alţii decât adolescenţii cu perioada de creştere finalizată (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) cu tumoră osoasă cu celule gigant. XGEVA nu este recomandat la copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani) alţii decât adolescenţii cu perioada de creştere finalizată (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) cu tumoră osoasă cu celule gigant (vezi pct. 4.4). Tratamentul adolescenţilor cu perioada de creştere finalizată cu tumoră osoasă cu celule gigant care este nerezecabilă sau la care rezecţia chirurgicală poate conduce la morbiditate severă: doza este aceeaşi ca la adulţi. Inhibarea RANK/ligandului RANK (RANKL) în studii la animale a fost asociată cu inhibarea creşterii osoase şi absenţa erupţiei dentare, iar aceste modificări au fost parţial reversibile la întreruperea inhibării RANKL (vezi pct. 5.3). Mod de administrare Pentru administrare subcutanată. Soluţia XGEVA 120 mg/1,7 ml în flacon pentru o singură utilizare: Administrarea conţinutului flaconului de 120 mg/1,7 ml trebuie efectuată numai de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Soluţia XGEVA 120 mg/1,0 ml în seringă preumplută: Administrarea conţinutului seringii preumplute de 120 mg/1,0 ml poate fi efectuată de către un pacient sau de către un îngrijitor care au fost instruiţi în tehnicile de injectare de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Prima autoadministrare a conţinutului seringii preumplute XGEVA trebuie supravegheată de către un profesionist din domeniul sănătăţii. 3 Pentru instrucţiuni privind utilizarea, manipularea şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1. Hipocalcemie netratată, severă (vezi pct. 4.4). Leziuni de chirurgie dentară sau orală nevindecate. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie. Suplimentarea cu calciu şi vitamina D Suplimentarea cu calciu şi vitamina D este necesară pentru toţi pacienţii, cu excepţia cazului în care este prezentă hipercalcemia (vezi pct. 4.2). Hipocalcemia Hipocalcemia preexistentă trebuie corectată înainte de iniţierea tratamentului cu XGEVA. Hipocalcemia poate să apară în orice moment în timpul tratamentului cu XGEVA. Monitorizarea calcemiei trebuie efectuată (i) înainte de administrarea dozei iniţiale de XGEVA, (ii) în decursul a două săptămâni după administrarea dozei iniţiale, (iii) dacă apar simptome suspectate de hipocalcemie (vezi pct. 4.8 pentru simptome). Monitorizarea suplimentară a calcemiei trebuie luată în considerare în cursul terapiei la pacienţii cu factori de risc pentru hipocalcemie, sau dacă este indicat altfel, în funcţie de starea clinică a pacientului. Pacienţii trebuie încurajaţi să raporteze simptomele care indică hipocalcemia. Dacă hipocalcemia se produce în timpul tratamentului cu XGEVA, poate fi necesară suplimentarea adiţională cu calciu şi monitorizare suplimentară. În cadrul experienţei post punere pe piaţă au fost raportate cazuri simptomatice severe (inclusiv cazuri letale) de hipocalcemie (vezi pct. 4.8) majoritatea cazurilor apărând în cursul primelor săptămâni de la iniţierea terapiei, dar pot apare şi mai târziu. Insuficienţa renală Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) sau care efectuează şedinţe de dializă, prezintă un risc mai mare de a dezvolta hipocalcemie. Riscul de a dezvolta hipocalcemie şi de creştere a nivelului hormonului paratiroidian asociată hipocalcemiei creşte cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Monitorizarea regulată a calcemiei este foarte importantă la aceşti pacienţi. Osteonecroza de maxilar (ONM) La pacienţii cărora li se administrează XGEVA s-a raportat frecvent apariţia ONM (vezi pct. 4.8). Iniţierea tratamentului/unei cure noi de tratament trebuie întârziate la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi sau ale cavităţii bucale nevindecate. Înaintea tratamentului cu denosumab este recomandată efectuarea unui consult stomatologic cu măsuri de prevenţie şi a unei evaluări individuale a raportului beneficiu-risc. 4 Atunci când se evaluează riscul unui pacient de a dezvolta ONM trebuie luaţi în considerare următorii factori de risc: • potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai mare pentru medicamente cu potenţă mare), calea de administrare (risc mai mare pentru administrarea parenterală) şi doza cumulată a terapiei de resorbţie osoasă. cancer, comorbidităţi (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii), fumatul. tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului. igienă orală precară, boală periodontală, proteză mobilă ajustată incorect, afecţiuni dentare preexistente, proceduri dentare invazive (cum ar fi extracţiile dentare). • • • În timpul tratamentului cu denosumab toţi pacienţii trebuie încurajaţi să menţină o igiena orală bună, să efectueze controale stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome localizate la nivelul cavităţii orale cum ar fi mobilitate dentară, durere sau umflături sau leziuni care nu se vindecă sau supurează. În timpul tratamentului procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o evaluare atentă şi trebuie evitate în apropierea administrării XGEVA. Planul de gestionare al pacienţilor care dezvoltă ONM trebuie stabilit în strânsă colaborare cu medicul curant şi medicul dentist sau specialistul în chirurgie orală cu experienţă în ONM. Până la rezolvarea afecţiunii trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu XGEVA şi factorii de risc care contribuie la apariţia acesteia trebuie diminuaţi atunci când este posibil. Osteonecroza canalului auditiv extern La pacienţii trataţi cu denosumab s-a raportat osteonecroza canalului auditiv extern. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi a chimioterapiei şi/sau factori de risc local cum sunt infecţia sau traumatismul. Posibilitatea apariţiei osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi cu denosumab care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice la nivelul urechii. Fracturi femurale atipice Fracturi femurale atipice s-au raportat la pacienţii trataţi cu denosumab (vezi pct. 4.8). Fracturile femurale atipice pot să însoţească traumatismele minore sau pot apărea fără traumatisme în regiunile subtrohanteriene şi diafizare ale femurului. Aceste evenimente sunt caracterizate de semne radiologice specifice. Fracturile femurale atipice s-au raportat de asemenea şi la pacienţii cu anumite afecţiuni asociate (de exemplu deficienţă de vitamina D, poliartrită reumatoidă, hipofosfatazemie) şi după utilizarea anumitor medicamente (de exemplu bisfosfonaţi, glucocorticoizi, inhibitori ai pompei de protoni). Aceste evenimente au apărut de asemenea în absenţa tratamentului antiresorbtiv. Fracturi similare raportate în asocierea cu bifosfonaţii sunt adesea bilaterale; de aceea, femurul contralateral trebuie examinat în cazul pacienţilor trataţi cu denosumab şi care au suferit o fractură la nivelul femurului. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu XGEVA după evaluarea pacientului pe baza raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu denosumab, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere nou apărută sau neobişnuită la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal. Pacienţii care prezintă astfel de dureri trebuie evaluaţi pentru o fractura femurală incompletă. Hipercalcemie după întreruperea tratamentului la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant şi la pacienţii cu schelet în dezvoltare La pacienții cu tumoră osoasă cu celule gigant tratați cu XGEVA s-a raportat hipercalcemie semnificativă clinic care a necesitat spitalizare și s-a complicat cu afectare renală acută, timp de săptămâni până la luni după întreruperea tratamentului. După ce tratamentul este întrerupt, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru identificarea semnelor şi simptomelor de hipercalcemie, luându-se în calcul evaluarea periodică a calcemiei şi reevaluarea necesităţii de suplimentare cu calciu şi vitamina D pentru fiecare pacient în parte (vezi pct. 4.8). 5 XGEVA nu este recomandat la pacienţii cu scheletul în dezvoltare (vezi pct. 4.2). Hipercalcemia semnificativă clinic s-a observat, de asemenea, şi la acest grup de pacienţi, timp de săptămâni până la luni după întreruperea tratamentului. Alte precauţii Pacienţii trataţi cu XGEVA nu trebuie trataţi concomitent cu alte medicamente care conţin denosumab (pentru indicaţii de osteoporoză). Pacienţii trataţi cu XGEVA nu trebuie trataţi concomitent cu bisfosfonaţi. Malignitatea tumorii osoase cu celule gigant sau progresia către boala metastatică este un eveniment rar şi un risc cunoscut la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru identificarea semnelor radiologice de malignitate, a zonelor noi de radiotransparenţă sau osteoliză. Datele clinice disponibile nu sugerează un risc crescut de malignitate la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant trataţi cu XGEVA. Atenţionări privind excipienţii Acest medicament conţine sorbitol. Efectul aditiv al administrării concomitente a medicamentelor conţinând fructoză (sau sorbitol) trebuie luate în considerare. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză de 120 mg, adică practic „nu conţine sodiu”. Pacienţi cu fenilcetonurie (FCU) Soluţia XGEVA 120 mg/1,7 ml în flacon pentru o singură utilizare nu conţine fenilalanină. Pacienţilor cu FCU trebuie să li se administreze XGEVA din flaconul pentru o singură utilizare care conţine 120 mg în 1,7 ml soluţie. Fiecare soluţie XGEVA 120 mg/1,0 ml în seringă preumplută cu doză unică conţine fenilalanină 6,1 mg. Poate fi dăunător la pacienţii cu fenilcetonurie, o afecţiune genetică rară, în care concentraţia de fenilalanină este crescută, din cauză că organismul nu o poate elimina în mod corespunzător. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. În studiile clinice, XGEVA a fost administrată în asociere cu tratamentul antineoplazic standard la pacienţi trataţi anterior cu bisfosfonaţi. Nu au existat modificări clinic relevante ale concentraţiilor plasmatice înainte de administrarea următoarei doze şi ale farmacodinamiei denosumab (N-telopeptidul urinar ajustat in funcţie de creatinină, uNTX/Cr) în perioada tratamentului concomitent cu chimioterapie şi/sau terapie de substituţie hormonală sau în cazul expunerii anterioare la bisfosfonaţi cu administrare intravenoasă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date sau există date limitate privind utilizarea denosumab la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se recomandă utilizarea XGEVA la gravide şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive -. Femeile trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului şi în decurs de cel puţin 5 luni după tratamentul cu XGEVA. Orice efecte ale medicamentului XGEVA pot 6 fi mai mari în cursul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină, de când anticorpii monoclonali traversează placenta în mod liniar pe măsură ce sarcina progresează, cea mai mare cantitate fiind transferată în cursul celui de al treilea trimestru. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă denosumab se elimină în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Studiile la şoareci knockout sugerează că absenţa RANKL în timpul sarcinii poate interfera cu maturarea glandei mamare determinând afectarea postpartum a lactaţiei (vezi pct. 5.3). Decizia de a nu alăpta sau de a nu urma tratamentul cu XGEVA trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru nou născut/sugar şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul denosumab asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje XGEVA nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul global de siguranţă este similar în toate indicaţiile aprobate pentru XGEVA. În timpul administrării XGEVA, a fost raportată foarte frecvent hipocalcemia, în principal în timpul primelor 2 săptămâni de tratament. Hipocalcemia poate fi simptomatică şi severă (vezi pct. 4.8 – Descrierea anumitor reacţii adverse). Scăderile concentraţiilor de calciu au fost în general rezolvate corespunzător prin suplimentarea calciului şi vitaminei D. Cea mai frecventă reacţie adversă cu XGEVA este durerea musculo-scheletală. Au fost observate frecvent cazuri de osteonecroză a maxilarului (vezi pct. 4.4 și 4.8 - Descrierea anumitor reacții adverse) la pacienții care utilizează XGEVA. Lista tabelară a reacţiilor adverse Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea reacţiilor adverse pe baza frecvenţei incidenţelor din patru studii clinice de fază III, două studii clinice de fază II şi experienţa de după punerea pe piaţă (vezi Tabelul 1): foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă şi clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1. Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă, cu mielom multiplu sau cu tumoră osoasă cu celule gigant Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări ale sistemului imunitar Categoria de frecvenţă Reacţii adverse Frecvente Afecţiuni maligne primare noi1 Rare Rare Hipersensibilitate la medicament1 Reacţie anafilactică1 7 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Categoria de frecvenţă Reacţii adverse Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Hipocalcemie1,2 Hipofosfatemie Hipercalcemie după întreruperea tratamentului la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant3 Dispnee Diaree Extracţie dentară Hiperhidroză Erupţii lichenoide postmedicamentoase1 Durere musculo-scheletică1 Osteonecroză de maxilar1 Fracturi femurale atipice1 Osteonecroză a canalului auditiv extern3,4 1 Vezi pct. “Descrierea anumitor reacţii adverse” 2 Vezi pct. “Alte grupe speciale de pacienţi” 3 Vezi pct. 4.4 4 Efect de clasă Descrierea anumitor reacţii adverse Hipocalcemie În studii clinice de prevenţie a evenimentelor asociate sistemului osos (EASO) a fost observată o incidenţă mai mare a hipocalcemiei în rândul pacienţilor trataţi cu denosumab comparativ cu cei trataţi cu acid zoledronic. Cea mai mare incidenţă a hipocalcemiei a fost observată în cadrul unui studiu clinic de fază III la pacienţi cu mielom multiplu. Hipocalcemia a fost raportată la 16,9% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA şi la 12,4% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic. O proporţie de 1,4% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA şi 0,6% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 3 a calcemiei. O proporţie de 0,4% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA şi 0,1% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 4 a calcemiei. În trei studii clinice de fază III controlate activ, la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, hipocalcemia a fost raportată la 9,6% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA şi 5,0% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic. 2,5% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA şi 1,2% din pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 3 a calcemiei. 0,6% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA şi 0,2% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 4 a calcemiei (vezi pct. 4.4). În două studii clinice de fază II cu un singur braţ, la pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant, s-a raportat hipocalcemia la 5,7% pacienţi. Niciunul dintre evenimentele adverse nu a fost considerat grav. În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri simptomatice severe de hipocalcemie (inclusiv cazuri letale), majoritatea cazurilor apărând în primele săptămâni de la iniţierea tratamentului. Exemple de manifestări clinice ale hipocalcemiei simptomatice severe au inclus prelungirea intervalului QT, tetanie, convulsii şi status mental alterat (inclusiv comă) (vezi pct. 4.4). Simptomele de hipocalcemie din studiile clinice au inclus parestezii sau rigiditate musculară, contracturi musculare anormale, spasme şi crampe musculare. 8 Osteonecroza de maxilar (ONM) În studiile clinice, incidenţa ONM a fost mai mare cu cât durata expunerii a fost mai mare; ONM a fost diagnosticată de asemenea după oprirea tratamentului cu XGEVA, majoritatea cazurilor apărând în cursul a 5 luni după ultima doză. Pacienţii cu antecedente de ONM sau osteomielită a maxilarului, afecţiuni active dentare sau ale maxilarului care necesită chirurgie orală, intervenţii chirurgicale dentare/orale nevindecate sau orice procedură dentară invazivă planificată au fost excluşi din studiile clinice. În studii clinice de prevenţie a EASO a fost observată o incidenţă mai mare a ONM în rândul pacienţilor trataţi cu denosumab comparativ cu cei trataţi cu acid zoledronic. Cea mai mare incidenţă a ONM a fost observată în cadrul unui studiu de fază III la pacienţi cu mielom multiplu. În faza de tratament dublu-orb a acestui studiu, prezenţa ONM a fost confirmată la 5,9% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA (durată mediană a expunerii de 19,4 luni; interval 1 - 52) şi la 3,2% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic. La finalizarea fazei de tratament dublu-orb a acestui studiu, incidenţa pacient-an ajustată a ONM confirmată în grupul tratat cu XGEVA (durată mediană a expunerii de 19,4 luni; interval 1 - 52) a fost de 2,0 la 100 pacient-ani pe parcursul primului an de tratament, de 5,0 în cel de- al doilea an şi, ulterior, 4,5. Durata mediană până la apariţia ONM a fost de 18,7 luni (interval: 1 - 44). În etapele primare de tratament din cadrul a trei studii clinice de fază III controlate active, la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, ONM a fost confirmată la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu XGEVA (expunere mediană de 12,0 luni; interval 0,1 - 40,5) şi 1,3% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Caracteristicile clinice ale acestor cazuri au fost asemănătoare între grupurile de tratament. La pacienţii cu ONM confirmată, majoritatea (81% în ambele grupuri de tratament) au avut antecedente de extracţii dentare, igienă orală precară şi/sau utilizare de dispozitive dentare. Majoritatea pacienţilor erau la momentul respectiv sau au fost trataţi în antecedente cu chimioterapie. Studiile clinice la pacienţii cu cancer se sân sau cancer de prostată au inclus o extensie a fazei de tratament cu XGEVA (expunerea globală mediană de 14,9 luni; interval 0,1 - 67,2). ONM a fost confirmată la 6,9% dintre pacienţii cu cancer de sân şi cancer de prostată în cursul tratamentului din faza de extensie. Incidenţa globală pacient-an ajustată a ONM confirmată a fost de 1,1 la 100 pacient-ani în timpul primului an de tratament, 3,7 în timpul celui de al doilea an şi 4,6 ulterior. Durata mediană de apariţie a ONM a fost de 20,6 luni (interval: 4 - 53). Un studiu nerandomizat, restrospectiv, observaţional efectuat la 2877 pacienţi cu cancer trataţi cu XGEVA sau acid zoledronic în Suedia, Danemarca şi Norvegia a arătat că proporţiile incidenţei ONM confirmate medical la 5 ani au fost de 5,7% (IÎ 95%: 4,4, 7,3; durată mediană de urmărire de 20 luni [interval 0,2 - 60]) într-o cohortă de pacienţi trataţi cu XGEVA şi de 1,4% (IÎ 95%: 0,8, 2,3; durată mediană de urmărire de 13 luni [interval 0,1 - 60]) într-o cohortă separată de pacienţi trataţi cu acid zoledronic. Proporţia incidenţei ONM la cinci ani în rândul pacienţilor care au trecut de la tratamentul cu acid zoledronic la tratamentul cu XGEVA a fost de 6,6% (IÎ 95%: 4,2, 10,0; durată mediană de urmărire de 13 luni [interval 0,2 - 60]). Într-un studiu clinic de fază III la pacienţi cu cancer de prostată fără metastaze (un grup de pacienţi la care XGEVA nu este indicat), cu o durată de expunere la tratament de până la 7 ani, incidenţa pacient-an ajustată a ONM confirmată a fost de 1,1 la 100 pacient-ani în timpul primului an de tratament, 3,0 în timpul celui de al doilea an şi 7,1 ulterior. Într-un studiu clinic deschis de fază II de lungă durată la pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant (studiul 6, vezi pct. 5.1), ONM a fost confirmată la 6,8% dintre pacienţi, incluzând un adolescent (număr median de 34 doze; interval 4 - 116). La finalizarea studiului, timpul median petrecut în cadrul studiului, incluzând etapa de urmărire de siguranţă, a fost de 60,9 luni (interval: 0 - 112,6). Incidenţa pacient-an ajustată a ONM confirmată a fost de 1,5 la 100 pacient-ani global (0,2 la 100 pacient-ani în timpul primului an de tratament, 1,5 în timpul celui de al doilea an, 9 1,8 în timpul celui de al treilea an, 2,1 în timpul celui de al patrulea an, 1,4 în timpul celui de al cincilea an şi 2,2 ulterior). Durata mediană de apariţie a ONM a fost de 41 luni (interval: 11 - 96). Studiul 7 a fost efectuat pentru a continua urmărirea subiecţilor cu tumoră osoasă cu celule gigant care au fost trataţi în cadrul studiului 6 pe o perioadă suplimentară de 5 sau mai mulţi ani. ONM a fost raportată la 6 pacienţi (11,8%) din cei 51 de pacienţi expuşi, cu un număr median total de 42 de doze de denosumab. Trei dintre aceste cazuri de ONM au fost confirmate medical. Reacţii de hipersensibilitate legate de administrarea medicamentului În cadrul experientei de după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactice la pacienţii trataţi cu XGEVA. Fracturi femurale atipice În general, în timpul studiilor clinice, fracturile femurale atipice au fost raportate mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu XGEVA, iar riscul a crescut cu cât durata tratamentului a fost mai mare. Au avut loc evenimente în timpul tratamentului şi până la 9 luni după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). În timpul studiilor clinice privind tumorile osoase cu celule gigant, au fost raportate frecvent fracturi femurale atipice la pacienţii trataţi cu XGEVA. În cadrul studiului 6, incidenţa fracturilor femurale atipice confirmate a fost de 0,95% (5/526) la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant. În cadrul studiului 7 de urmărire, incidenţa fracturilor femurale atipice confirmate a fost de 3,9% (2/51) la pacienţii expuşi la denosumab. Durerea musculo-scheletică În perioada de după punerea pe piaţă, la pacienţii cărora li se administrează XGEVA, s-a raportat durere musculo-scheletică, inclusiv cazuri severe. În studiile clinice, durerea musculo-scheletică a fost foarte frecventă în ambele grupuri de tratament şi în cel în care s-a administrat denosumab şi în cel în care s-a administrat acid zolendronic. Durerea musculo-scheletică care conduce la întreruperea tratamentului din studiu a fost mai puţin frecventă. Malignitate primară nouă În primele etape de tratament dublu-orb din cadrul a patru studii clinice de fază III controlate activ, efectuate la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, a fost raportată o malignitate primară nouă la 54/3 691 (1,5%) dintre pacienţii trataţi cu XGEVA (durată mediană a expunerii de 13,8 luni; interval: 1,0 – 51,7) și la 33/3 688 (0,9%) dintre pacienții tratați cu acid zoledronic (durată mediană a expunerii de 12,9 luni, interval: 1,0 – 50,8). Incidenţa cumulată la un an a fost de 1,1% pentru denosumab, respectiv de 0,6% pentru acidul zoledronic. Nu s-a evidențiat niciun tipar corelat cu tratamentul în cazul tipurilor individuale de cancer sau al grupelor de cancer. La pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant, incidenţa unei noi malignităţi, inclusiv a afecţiunilor maligne cu interesare osoasă, respectiv dezvoltate în afara oaselor, a fost de 3,8% (20/526) în cadrul studiului 6. În cadrul studiului 7 de urmărire, incidenţa a fost de 11,8% (6/51) la pacienţii expuşi la denosumab. Erupţii lichenoide postmedicamentoase După punerea pe piaţă au fost raportate erupţii lichenoide postmedicamentoase (de exemplu reacţii asemănătoare cu lichenul plan). Copii şi adolescenţi Medicamentul XGEVA a fost studiat într-un studiu clinic deschis în care s-au înrolat 28 adolescenţi cu perioada de creştere finalizată, cu tumoră osoasă cu celule gigant. Pe baza acestor date limitate, profilul evenimentelor adverse pare a fi similar cu cel al adulţilor. 10 După punerea pe piaţă, la copii și adolescenți s-a raportat hipercalcemie semnificativă clinic după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Alte grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Într-un studiu clinic la pacienţi fără afecţiuni maligne în stadiu avansat cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) sau care efectuau şedinţe de dializă, a existat un risc mai mare de apariţie a hipocalcemiei în absenţa suplimentării aportului de calciu. Riscul de a dezvolta hipocalcemie în timpul tratamentului cu XGEVA este mai mare cu creşterea gradului insuficienţei renale. Într-un studiu clinic la pacienţi fără afecţiuni maligne în stadiu avansat, 19% dintre pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi 63% dintre pacienţii care efectuau şedinţe de dializă au dezvoltat hipocalcemie în ciuda suplimentării aportului de calciu. Incidenţa globală a hipocalcemiei semnificative clinic a fost de 9%. La pacienţi cu insuficienţă renală severă sau care efectuau şedinţe de dializă trataţi cu XGEVA s-au observat creşteri ale concentraţiei de hormon paratiroidian care se asociază hipocalcemiei. Monitorizarea calcemiei şi a aportului adecvat de calciu şi vitamina D este importantă în mod special la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există experienţă privind supradozajul în studiile clinice. XGEVA a fost administrat în studii clinice utilizând doze de până la 180 mg la fiecare 4 săptămâni şi de până la 120 mg săptămânal timp de 3 săptămâni. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase – alte medicamente ce influenţează structura osoasă şi mineralizarea, codul ATC: M05BX04. Mecanism de acţiune RANKL există sub formă de proteină transmembranară sau solubilă. RANKL este esenţial pentru sinteza, funcţionarea şi supravieţuirea osteoclastelor, singurul tip de celule responsabile pentru resorbţia osoasă. Activitatea osteoclastică crescută, stimulată de către RANKL, este un mediator cheie al distrugerii osoase în boala osoasă metastatică şi în mielomul multiplu. Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2) care are ca ţintă şi se leagă cu afinitate şi specificitate crescute de RANKL, prevenind interacţiunea RANKL/RANK şi determinând reducerea numărului şi a funcţiei osteoclastelor, reducând astfel resorbţia osoasă şi distrugerea osoasă indusă de cancer. Tumorile osoase cu celule gigant se caracterizează prin existenţa celulelor neoplazice stromale care exprimă ligandul RANK şi celule gigant asemănătoare osteoclastelor care exprimă ligandul RANK. La pacienţii cu tumori osoase cu celule gigant, denosumab se leagă de ligandul RANK, reducând sau eliminând semnificativ celulele gigant asemănătoare osteoclastelor. Ca urmare osteoliza este redusă şi stroma tumorală proliferativă este înlocuită cu ţesut osos nou, dens, diferenţiat, non-proliferativ. 11 Efecte farmacodinamice În studiile clinice de fază II la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, administrarea subcutanată (s.c.) de XGEVA fie la interval de 4 săptămâni (Q4S), fie la interval de 12 săptămâni, a determinat reducerea rapidă a markerilor resorbţiei osoase (uNTX/Cr, CTx seric), cu reduceri mediane de aproximativ 80% pentru uNTX/Cr care se produc în interval de 1 săptămână indiferent de terapia anterioară cu bisfosfonaţi sau de nivelul uNTX/Cr de la debut. În studiile clinice de fază III la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat, cu interesare osoasă, reducerile mediane de aproximativ 80% ale nivelului uNTX/Cr au fost menţinute pe parcursul a 49 de săptămâni de tratament cu XGEVA (120 mg 4QS). Imunogenitate În studiile clinice, nu au fost observaţi anticorpi neutralizanţi pentru denosumab la pacienţi cu cancer în stadiu avansat sau la pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant. Utilizând un imunotest sensibil, < 1% dintre pacienţii trataţi cu denosumab timp de până la 3 ani au avut rezultate pozitiv în urma testării pentru decelarea anticorpilor de legare non-neutralizanţi, fără nicio dovadă de modificare a farmacocineticii, toxicităţii sau a răspunsului clinic. Eficacitatea şi siguranţa clinică la pacienţii cu metastaze osoase secundare tumorilor solide Eficacitatea şi siguranţa XGEVA 120 mg s.c. la fiecare 4 săptămâni sau a acidului zoledronic 4 mg (doză ajustată la funcţia renală redusă) i.v. la fiecare 4 săptămâni au fost comparate în trei studii clinice dublu-orb, randomizate, controlate activ, la pacienţi naivi la tratamentul cu bifosfonaţi i.v., cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă: adulţi cu cancer mamar (studiul 1), alte tumori solide şi mielom multiplu (studiul 2) şi cancer de prostată rezistent la castrare (studiul 3). În cadrul acestor studii clinice controlate activ, siguranța a fost evaluată la 5 931 pacienți. Pacienţii cu antecendente de ONM sau osteomielită de maxilar, afecţiuni dentare sau maxilare active care necesită chirurgie orală, intervenţii chirurgicale dentare/orale nevindecate sau orice procedură dentară invazivă planificată, nu au fost eligibili pentru includere în aceste studii. Criteriile finale principale şi secundare au evaluat producerea unuia sau mai multor evenimente asociate sistemului osos (EASO). În studiile clinice care au demonstrat superioritatea XGEVA faţă de acidul zolendronic, pacienţilor li s-a administrat XGEVA conform indicaţiilor aprobate, într-o etapă de tratament prespecificată extinsă pe 2 ani. Un EASO a fost definit prin oricare din următoarele: fractură patologică (la nivel vertebral sau nu), iradiere la nivel osos (inclusiv prin utilizarea de izotopi radioactivi), intervenţie chirurgicală la nivel osos sau compresia medulară la nivelul coloanei vertebrale. XGEVA a redus riscul de dezvoltare a unui EASO şi a mai multor EASO (primul şi următoarele evenimente) la pacienţii cu metastaze osoase secundare tumorilor solide (vezi Tabelul 2). Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă Studiul 1 neoplasm mamar Studiul 2 alte tumori solide** sau mielom multiplu Studiul 3 neoplasm de prostată Combinat neoplasm în stadiu avansat XGEVA 1026 acid zoledronic 1020 XGEVA 886 acid zoledronic 890 XGEVA 950 acid zoledronic 951 XGEVA 2862 acid zoledronic 2861 NO 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4 ND 4,2 3,5 8,2 0,82 (0,71, 0,95) / 18 0,84 (0,71, 0,98) / 16 0,82 (0,71, 0,95) / 18 0,83 (0,76, 0,90) / 17 N Primul EASO Timp median (luni) Diferenţa în ceea ce priveşte timpul median (luni) RR (IÎ 95%) / RRR (%) 12 Studiul 1 neoplasm mamar Studiul 2 alte tumori solide** sau mielom multiplu Studiul 3 neoplasm de prostată Combinat neoplasm în stadiu avansat XGEVA acid zoledronic 1020 1026 < 0,0001† / 0,0101† XGEVA acid zoledronic 890 886 0,0007† / 0,0619† XGEVA acid zoledronic 951 950 0,0002† / 0,0085† XGEVA acid zoledronic 2861 2862 < 0,0001 / < 0,0001 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57 N Valori p de non-inferioritate / superioritate Procentul de pacienţi (%) Primul şi următoarele EASO* 0,46 Numărul mediu/pacient 30,7 Raportul incidenţelor (IÎ 95%) / RRR (%) Valoarea p de superioritate RMS pe an Primul EASO sau HCM Timp median (luni) RR (IÎ 95%) / RRR (%) 0,77 (0,66, 0,89) / 23 0,90 (0,77, 1,04) / 10 0,82 (0,71, 0,94) / 18 0,82 (0,75, 0,89) / 18 0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81 NO 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4 0,82 (0,70, 0,95) / 18 0,83 (0,71, 0,97) / 17 0,83 (0,72, 0,96) / 17 0,83 (0,76, 0,90) / 17 Valoarea p de superioritate Prima iradiere la nivel osos Timp median (luni) RR (IÎ 95%) / RRR (%) NO 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001 NO NO NO NO 28,6 NO 33,2 0,74 (0,59, 0,94) / 26 0,78 (0,63, 0,97) / 22 0,78 (0,66, 0,94) / 22 0,77 (0,69, 0,87) / 23 Valoarea p de superioritate 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001 NO = neobţinut; ND = nedisponibil; HCM = hipercalcemie secundară malignităţii; RMS = rata de morbiditate scheletică; RR = risc relativ; RRR = reducerea relativă a riscului †Valorile p ajustate sunt prezentate pentru studiile 1, 2 şi 3 (criteriile de evaluare finale: primul EASO şi primul şi următoarele EASO); *Reprezintă toate evenimentele asociate sistemului osos de-a lungul timpului; numai evenimentele care s-au produs ≥ 21 zile după evenimentul anterior sunt luate în considerare ** Incluzând NSCLC (cancer pulmonal altul decât cel cu celule mici), cancer de celule renale, cancer colorectal, cancer pulmonar cu celule mici, cancer vezical, cancer de cap şi gât, cancer GI/genitourinar şi altele, excluzând cancerul mamar şi de prostată. Figura 1. Grafice de timp Kaplan-Meier până la primul EASO din timpul studiului O S A E ă r ă f r o i l i ţ c e b u s a i ţ r o p o r P Studiul 1* Dmab (N = 1 026) ZA (N = 1 020) Studiul 2** Dmab (N = 886) ZA (N = 890) Studiul 3* Dmab (N = 950) ZA (N = 951) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Dmab ZA 1 026 697 1 020 676 514 498 306 296 99 94 4 2 886 890 387 376 202 194 96 86 0 6 12 18 24 30 0 6 18 12 Luna din studiu 28 20 24 0 2 950 951 582 544 361 299 168 140 30 0 6 12 18 70 64 24 18 22 2 v 7 4 4 0 H R G 30 Dmab = Denosumab 120 mg 4QS ZA = acid zoledronic 4 mg 4QS N = Număr de subiecţi randomizaţi * = semnificativ statistic pentru superioritate; ** = semnificativ statistic pentru non-inferioritate 13 Progresia bolii şi supravieţuirea globală la pacienţi cu metastaze osoase secundare tumorilor solide Progresia bolii a fost similară între XGEVA şi acidul zoledronic în toate trei studiile şi în analiza pre- specificată a tuturor celor trei studii combinate. În studiile 1, 2 şi 3, supravieţuirea globală a fost echilibrată între XGEVA şi acidul zoledronic la pacienţii cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă: pacienţi cu cancer mamar (risc relativ şi IÎ 95% a fost de 0,95 [0,81, 1,11]), pacienţi cu cancer de prostată (risc relativ şi IÎ 95% a fost de 1,03 [0,91, 1,17]) şi pacienţi cu alte tumori solide şi mielom multiplu (risc relativ şi IÎ 95% a fost de 0,95 [0,83, 1,08]). O analiză post-hoc în studiul 2 (pacienţi cu alte tumori solide şi mielom multiplu) a evaluat supravieţuirea totală pentru cele 3 tipuri de tumori utilizate pentru stratificare (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, mielom multiplu şi altele). Supravieţuirea globală a fost mai lungă pentru XGEVA în cazul cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici (riscul relativrat [IÎ 95%] de 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702) şi mai lungă pentru acidul zoledronic în mielomul multiplu (riscul relativ [IÎ 95%] de 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180) şi similară între XGEVA şi acidul zoledronic în alte tipuri de tumori (risc relativ [IÎ 95%] de 1,08 [0,90, 1,30]; n = 894). Acest studiu nu a avut control pentru factorii de prognostic şi pentru tratamentele antineoplazice. Într-o analiză combinată prespecificată a studiilor 1, 2 şi 3, supravieţuirea totală a fost similară între XGEVA şi acidul zoledronic (risc relativ şi IÎ 95% 0,99 [0,91, 1,07]). Efectul asupra durerii Timpul până la ameliorarea durerii (adică o scădere ≥ 2 puncte faţă de momentul iniţial a scorului BPI-SF pe scala durerii celei mai severe) a fost similar pentru denosumab şi acidul zoledronic în fiecare studiu şi în analizele integrate. Într-o analiză post-hoc a setului de date combinate, timpul median până la agravarea durerii (> 4 puncte pe scala durerii celei mai severe) la pacienţii fără durere sau cu durere uşoară la momentul iniţial a fost întârziat pentru XGEVA în comparaţie cu acidul zoledronic (198 faţă de 143 zile) (p = 0,0002). Eficacitatea clinică la pacienţi cu mielom multiplu XGEVA a fost evaluat în cadrul unui studiu internaţional, randomizat (1:1), dublu-orb, controlat activ, studiul 4, care a comparat XGEVA cu acidul zoledronic la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat. În acest studiu, 1 718 pacienţi cu mielom multiplu cu cel puţin o leziune osoasă au fost randomizaţi pentru a primi XGEVA în doză de 120 mg pe cale subcutanată la fiecare 4 săptămâni (4QS) sau acid zoledronic în doză de 4 mg pe cale intravenoasă (i.v.) la fiecare 4 săptămâni (doză ajustată pentru funcţia renală). Obiectivul principal a fost demonstrarea non-inferiorităţii faţă de tratamentul cu acid zoledronic în ceea ce priveşte durata până la apariţia primului eveniment asociat sistemului osos (EASO) în cadrul studiului. Obiectivele secundare au inclus superioritatea în ceea ce priveşte durata până la primul EASO, superioritatea până la primul şi până la următoarele EASO și supraviețuirea globală. Un EASO a fost definit prin oricare din următoarele: fractură patologică (la nivel vertebral sau nu), iradiere la nivel osos (inclusiv prin utilizarea de izotopi radioactivi), intervenţie chirurgicală la nivel osos sau compresia medulară la nivelul coloanei vertebrale. În ambele brațe de tratament, 54,5% dintre pacienți urmau să fie supuși transplantului autolog de celule stem din sângele periferic (CSSP), 95,8% dintre pacienţi utilizau/intenţionau să utilizeze un agent terapeutic de nouă generaţie împotriva mielomului (terapiile noi includ bortezomibul, lenalidomida sau talidomida) ca terapie de linia întâi şi 60,7% dintre pacienţi avuseseră anterior un EASO. Proporţia pacienţilor din ambele braţe cu boală în stadiul I, stadiul II şi stadiul III conform SSI la momentul diagnosticului era de 32,4%, 38,2% şi, respectiv, de 29,3%. Numărul median de doze administrate a fost 16 pentru XGEVA şi 15 pentru acidul zoledronic. Rezultatele privind eficacitatea din studiul 4 sunt prezentate în figura 2 şi în tabelul 3. 14 Figura 2. Grafic Kaplan-Meier pentru intervalul de timp până la apariţia primului EASO în cadrul studiului la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat Denosumab 120 mg 4QS (N = 859) Acid zoledronic 4 mg 4QS (N = 859) O S A E ă r ă f r o i l i ţ c e b u s a i ţ r o p o r P 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Denosumab 120 mg 4QS Acid zoledronic 4 mg 4QS 859 583 859 595 453 450 370 303 361 288 243 239 197 190 160 152 127 99 125 95 77 69 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 50 48 33 35 31 36 3 v 6 6 4 0 H R G 22 18 39 N = număr de subiecţi randomizaţi Luna din studiu Tabel 3. Rezultate privind eficacitatea pentru XGEVA comparativ cu acidul zoledronic la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat Primul EASO Număr de pacienţi care au prezentat EASO (%) Durata mediană până la apariţia EASO (luni) Risc relativ (IÎ 95%) Primul şi următoarele EASO Număr mediu de evenimente/pacient Raportul ratelor de incidenţă (IÎ 95%) Rata de morbiditate scheletică pe an Primul EASO sau HCM Durată mediană (luni) Risc relativ (IÎ 95%) Prima iradiere la nivel osos Risc Relativ (IÎ 95%) Supravieţuirea globală Risc Relativ (IÎ 95%) XGEVA (N = 859) Acid zoledronic (N = 859) 376 (43,8) 383 (44,6) 22,8 (14,7, NE) 23,98 (16,56, 33,31) 0,98 (0,85, 1,14) 0,66 0,61 1,01 (0,89, 1,15) 0,66 0,62 22,14 (14,26, NE) 21,32 (13,86, 29,7) 0,98 (0,85, 1,12) 0,78 (0,53, 1,14) 0,90 (0,70, 1,16) 15 NE = nu se poate estima HCM = hipercalcemie secundară malignităţii Eficacitatea clinică şi siguranţa la adulţi şi adolescenţi cu perioada de creştere finalizatăcu tumoră osoasă cu celule gigant Siguranţa şi eficacitatea XGEVA a fost studiată în două studii de fază II deschise, cu un singur braţ (studiile 5 şi 6) care au înrolat 554 pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant care era fie nerezecabilă, fie intervenţia chirurgicală putea fi asociată cu o morbiditate severă, şi un studiu prospectiv, multicentric, deschis, de fază IV (studiul 7) care a oferit o urmărire a siguranţei pe termen lung pentru pacienţii care au finalizat studiul 6. Pacienţilor li s-au administrat doze de 120 mg de XGEVA subcutanat la fiecare 4 săptămâni cu o doză de încărcare de 120 mg în zilele 8 şi 15. Pacienţii care au întrerupt administrarea XGEVA au intrat apoi în etapa de urmărire de siguranţă timp de cel puţin 60 luni. Repetarea tratamentului cu XGEVA în timpul urmăririi de siguranţă a fost permisă pentru pacienţii care au arătat iniţial un răspuns la XGEVA (de exemplu în cazul afecţiunilor recurente). Studiul 5 a înrolat 37 pacienţi adulţi cu tumoră osoasă cu celule gigant nerezecabilă sau recurentă confirmată histologic. Obiectivul principal al studiului a fost rata de răspuns, definită ca o eliminare de cel puţin 90% a celulelor gigant faţă de momentul iniţial (sau eliminarea completă a celulelor gigant dacă celulele gigant reprezintă < 5% din celulele tumorale) sau definită ca lipsa progresiei leziunii ţintă prin măsurători radiografice dacă histopatologia nu a fost disponibilă. Din 35 din pacienţii incluşi în analiza eficacităţii, 85,7% (IÎ 95%: 69,7, 95,2) au avut răspuns la tratamentul cu XGEVA. Toţi cei 20 pacienţi (100%) cu evaluări histologice au îndeplinit criteriile de răspuns. Din cei 15 pacienţi care au rămas, 10 (67%) din măsurătorile radiografice au arătat că nu a existat nicio progresie a leziunii ţintă. Studiul 6 a înrolat 535 adulţi sau adolescenţi cu perioada de creştere finalizată cu tumoră osoasă cu celule gigant. Dintre aceşti pacienţi, 28 au avut vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani. Pacienţii au fost alocaţi în una dintre cele trei cohorte: cohorta 1 a inclus pacienţi cu boală irecuperabilă chirurgical (de exemplu leziuni sacrale, spinale sau multiple, inclusiv metastaze pulmonare); cohorta 2 a inclus pacienţi cu boală recuperabilă chirurgical a căror intervenţie chirurgicală planificată a fost asociată cu morbiditate severă (de exemplu rezecţie articulară, amputaţia membrelor sau hemipelvectomie); cohorta 3 a inclus pacienţi care au participat anterior în studiul 5 şi au trecut în acest studiu. Obiectivul primar a fost evaluarea profilului de siguranţă al denosumab la pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant. Obiectivele secundare ale studiului au inclus timpul până la progresia bolii (pe baza evaluării investigatorului) pentru cohorta 1 şi proporţia pacienţilor fără intervenţie chirurgicală în luna 6 pentru cohorta 2. La analiza finală, în cohorta 1, 28 din cei 260 pacienţi trataţi (10,8%) au prezentat progresie a bolii. În cohorta 2, 219 din cei 238 (92,0%; IÎ 95%: 87,8%, 95,1%) pacienţi evaluabili trataţi cu XGEVA nu au fost supuşi intervenţiei chirurgicale până în luna 6. Din cei 239 pacienţi din cohorta 2 cu localizare a leziunii ţintă la momentul iniţial sau localizare în timpul studiului a leziunii ţintă care nu era la nivelul plămânilor sau al ţesuturilor moi, un total de 82 subiecţi (34,3%) au putut evita intervenţia chirurgicală în timpul studiului. Global, rezultatele eficacităţii la adolescenţi cu perioada de creştere finalizată au fost similare celor observate la adulţi. Studiul 7 a înrolat 85 de pacienţi adulţi care au fost înrolaţi anterior şi au finalizat studiul 6. Pacienţilor li s-a permis să primească tratament cu denosumab pentru tumora osoasă cu celule gigant, iar toţi pacienţii au fost urmăriţi timp de 5 ani. Obiectivul primar a fost evaluarea profilului de siguranţă pe termen lung al denosumab la pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant. Efectul asupra durerii La analiza finală, cohortele 1 şi 2 combinate, s-a raportat o reducere semnificativă clinic a celei mai mari dureri (adică ≥ 2 puncte scădere faţă de momentul iniţial) la 30,8% din pacienţii cu risc (adică aceia care au avut un scor al celei mai mari dureri ≥ 2 la momentul iniţial) în cursul unei săptămâni de 16 tratament şi ≥ 50% în săptămâna 5. Aceste îmbunătăţiri ale durerii s-au menţinut la toate evaluările ulterioare. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu XGEVA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos la pacienţi cu metastaze osoase şi la subgrupul de copii cu vârstă mai mică de 12 ani în tratamentul tumorii osoase cu celule gigant (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). În studiul 6, XGEVA a fost evaluat la un subset de 28 pacienţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu tumoră osoasă cu celule gigant care au atins maturitatea sistemului osos definită prin cel puţin 1 os lung matur (de exemplu cartilajul de creştere al humerusului închis) şi greutate corporală ≥ 45 kg. Un pacient adolescent cu boală irecuperabilă chirurgical (N = 14) a prezentat recurenţa bolii în timpul tratamentului iniţial. Treisprezece din cei 14 pacienţi cu boală recuperabilă chirurgical a căror intervenţie chirurgicală planificată a fost asociată cu morbiditate severă nu au fost supuşi intervenţiei chirurgicale până în luna 6. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea a fost de 62%. Biotransformare Denosumab are în compoziţie numai aminoacizi şi carbohidraţi ca imunoglobulină nativă şi este puţin probabil să fie eliminat prin mecanisme de metabolizare hepatică. Este de aşteptat ca metabolizarea şi eliminarea sa să respecte căile de eliminare a imunoglobulinelor, rezultând degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali. Eliminare La pacienţii cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cărora li s-au administrat doze multiple de 120 mg administrate la interval de 4 săptămâni a fost observată o acumulare de aproximativ 2 ori mai mare a concentraţiilor plasmatice de denosumab, iar starea de echilibru a fost obţinută la 6 luni, în concordanţă cu farmacocinetica independentă de timp. La pacienţii cu mielom multiplu cărora li s-au administrat doze de 120 mg la fiecare 4 săptămâni, mediana concentraţiei minime a variat cu mai puţin 8% în intervalul dintre lunile 6 şi 12. La pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant cărora li s-au administrat 120 mg la fiecare 4 săptămâni, cu o doză de încărcare în zilele 8 şi 15, concentraţia la starea de echilibru a fost atinsă în cursul primei luni de tratament. Între săptămânile 9 şi 49, mediana concentraţiilor minime a variat cu mai puţin de 9%. La pacienţii care au întrerupt regimul de administrare de 120 mg la interval de 4 săptămâni, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a fost de 28 zile (interval de 14 până la 55 zile). O analiză a farmacocineticii populaţionale nu a indicat modificări clinic semnificative în expunerea sistemică a denosumab la starea de echilibru în ceea ce priveşte vârsta (18 până la 87 ani), rasa/etnia (au fost efectuate studii la pacienţi de culoare, hispanici, asiatici şi caucazieni), sexul sau tipurile de tumori solide sau la pacienţi cu mielom multiplu. Creşterea greutăţii corporale a fost asociată cu scăderi ale expunerii sistemice şi invers. Modificările nu au fost considerate relevante clinic, având în vedere faptul că efectele farmacodinamice bazate pe markerii turn-over-ului osos au fost concordante pentru un interval larg de valori ale greutăţii corporale. 17 Linearitate/Non-linearitate Denosumab a prezentat caracteristici farmacocinetice non-liniare în funcţie de doză pentru un interval de dozare larg, însă a prezentat creşteri ale expunerii aproximativ proporţionale cu doza pentru doze de 60 mg (sau 1 mg/kg) şi peste. Non-linearitatea este probabil datorată unei căi saturabile de eliminare, mediată de către ţintă, importantă la concentraţii scăzute. Insuficienţă renală În studiile cu denosumab (60 mg, n = 55 şi 120 mg, n = 32) la pacienţi fără cancer în stadiu avansat, dar cu funcţie renală de diverse grade, incluzând pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, gradul de insuficienţă renală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii denosumab; astfel nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală. Monitorizarea renală nu este necesară în timpul administrării XGEVA. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În general, anticorpii monoclonali nu se elimină prin mecanisme metabolice hepatice. Nu se anticipează ca farmacocinetica denosumab să fie afectată de insuficienţa hepatică. Pacienţi vârstnici În general, nu au fost observate diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri. Studiile clinice controlate cu XGEVA efectuate la pacienţii cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă cu vârsta peste 65 ani au demonstrat siguranţă şi eficacitate asemănătoare pentru pacienţii vârstnici şi mai tineri. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) cu tumoră osoasă cu celule gigant cu perioada de creştere finalizată şi cărora li s-au administrat doze de 120 mg la fiecare 4 săptămâni cu o doză de încărcare în zilele 8 şi 15, farmacocinetica denosumab a fost similară celei observate la pacienţi adulţi cu tumoră osoasă cu celule gigant. 5.3 Date preclinice de siguranţă Deoarece activitatea biologică a denosumab la animale este specifică pentru primatele non-umane, evaluarea şoarecilor modificaţi genetic (knockout) sau utilizarea altor inhibitori biologici ai căii RANK/RANKL, cum sunt OPG-Fc şi RANK-Fc, a fost utilizată pentru evaluarea proprietăţilor farmacodinamice ale denosumab la modele de rozătoare. La modelele de şoareci cu metastaze osoase secundare cancerului mamar uman cu receptori estrogenici prezenţi şi absenţi, cancer de prostată şi cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, OPG-Fc a redus leziunile osteolitice, osteoblastice şi osteolitice/osteoblastice, a întârziat formarea metastazelor osoase de novo şi a redus creşterea tumorală la nivelul scheletului. Când OPG-Fc a fost asociat cu terapie hormonală (tamoxifen) sau chimioterapie (docetaxel) la aceste modele, s-a produs o inhibare aditivă a creşterii tumorale la nivelul scheletului în cancerul mamar, de prostată şi, respectiv pulmonar. Într-un model de inducţie tumorală mamară la şoarece, RANK-Fc a redus proliferarea indusă hormonal a epiteliului mamar şi a întârziat formarea tumorii. Nu au fost evaluate testele standard pentru investigarea potenţialului de genotoxicitate a denosumab având în vedere că astfel de teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Cu toate acestea, din cauza caracterului său, este puţin probabil ca denosumab să aibă potenţial genotoxic. Potenţialul carcinogen al denosumab nu a fost evaluat în studii de lungă durată la animale. 18 În studiile privind toxicitatea după doză unică şi doze repetate la maimuţe cynomolgus, dozele de denosumab determinând expuneri sistemice de 2,7 până la 15 ori mai mari decât doza recomandată la om, nu au avut impact asupra fiziologiei cardiovasculare, funcţiei de reproducere masculine sau feminine şi nu au produs toxicitate la nivelul organelor ţintă specifice. Într-un studiu efectuat la maimuţe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab în perioada echivalentă primului trimestru de sarcină, dozele de denosumab determinând expuneri sistemice de 9 ori mai mari decât doza recomandată la om nu au indus toxicitate maternă sau afectarea fătului într-o perioadă echivalentă cu primul trimestru, deşi ganglionii limfatici fetali nu au fost examinaţi. Într-un alt studiu efectuat la maimuţe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab pe durata gestaţiei cu expuneri sistemice de 12 ori mai mari decât doza recomandată la om, s-a observat o creştere a numărului de fetuşi născuţi morţi şi a mortalităţii postnatale, dezvoltare osoasă anormală care determină reducerea rezistenţei osoase, hematopoieză redusă şi aliniere dentară defectuoasă, absenţa ganglionilor limfatici periferici şi dezvoltare neonatală deficitară. Deoarece s-a testat un singur nivel de dozare, nu a fost stabilit un nivel la care să nu se observe reacţii adverse în ceea ce priveşte efectele asupra funcţiei de reproducere. La 6 luni după naştere, s-a observat recuperarea modificărilor osoase şi nu a existat nici un efect asupra erupţiei dentare. Cu toate acestea, efectele asupra ganglionilor limfatici şi alinierea dentară defectuoasă au persistat, iar mineralizarea de la minimă la moderată la nivelul mai multor ţesuturi a fost observată la un animal (relaţia cu tratamentul este incertă). Nu au existat dovezi de efecte nocive la mamă înainte de instalarea travaliului; reacţiile adverse la mamă au apărut inconstant în timpul travaliului. Dezvoltarea glandei mamare la mamă a fost normală. În studiile preclinice referitoare la calitatea osului la maimuţe în cazul tratamentului de lungă durată cu denosumab, scăderile turn-over-ului osos s-au asociat cu ameliorări ale rezistenţei osoase şi cu histologie osoasă normală. La şoarecii masculi, modificaţi genetic să exprime huRANKL (knock-in), care au fost supuşi unei fracturi transcorticale, denosumab a întârziat eliminarea cartilajului şi remodelarea calusului fracturii comparativ cu substanţa de control, dar rezistenţa biomecanică nu a fost influenţată negativ. În studiile preclinice, şoarecii knockout cărora le lipseşte RANK sau RANKL au prezentat absenţa lactaţiei din cauza inhibării maturării glandei mamare (dezvoltarea glandelor lobulo-alveolare în timpul gestaţiei) şi afectarea formării ganglionilor limfatici. Şoarecii nou-născuţi knockout RANK/RANKL au prezentat scăderea greutăţii corporale, reducerea creşterii osoase, cartilaje de creştere alterate şi absenţa erupţiei dentare. Scăderea greutăţii corporale, cartilaje de creştere alterate şi afectarea erupţiei dentare au fost, de asemenea, observate în studii la şoareci nou-născuţi cărora li s-au administrat inhibitori de RANKL, iar aceste modificări au fost parţial reversibile la întreruperea administrării de inhibitori de RANKL. Primatele adolescente cărora li s-a administrat denosumab în doze de 2,7 şi 15 ori (doze de 10 şi 50 mg/kg) mai mari faţă de expunerea clinică, au prezentat cartilaje de creştere modificate. Prin urmare, tratamentul cu denosumab poate afecta creşterea osoasă la copiii cu cartilaje de creştere deschise şi poate inhiba erupţia dentară. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Flacon Acid acetic glacial* Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)* Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 Apă pentru preparate injectabile * Se formează tampon acetat amestecând acid acetic cu hidroxid de sodiu. 19 Seringă preumplută Acid acetic glacial* Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)* Sorbitol (E 420) L-fenilalaninăǂ Polisorbat 20 Apă pentru preparate injectabile * Se formează tampon acetat amestecând acid acetic cu hidroxid de sodiu. ǂ Conţinută numai în seringa preumplută cu doză unică ce conţine 120 mg de denosumab în 1,0 ml soluţie 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon 4 ani. Seringă preumplută 3 ani. Odată scos din frigider, XGEVA poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25 °C) timp de până la 30 zile în ambalajul original – a nu se pune înapoi în frigider. Trebuie utilizat în decursul acestei perioade de 30 zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul sau seringa preumplută în cutie pentru a fi protejate de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon 1,7 ml soluţie într-un flacon pentru o singură utilizare (sticlă de tip I) închis cu dop (fluoropolimer învelit cu elastomer) prevăzut cu capsă (aluminiu). Mărimi de ambalaj cu un flacon, trei sau patru flacoane. Seringă preumplută 1 ml soluţie într-o seringă preumplută pentru o singură utilizare, fabricată din sticlă de tip I închisă cu un dop pentru piston (elastomer bromobutilic) şi prevăzută cu un ac din oţel inoxidabil de mărimea 27G, cu protecţie automată a acului. Mărimi de ambalaj cu una, trei sau patru seringi preumplute prevăzute cu protecţie pentru ac. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 20 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare • • • • • • • Cutia conţine un prospect cu instrucţiunile complete de utilizare şi manipulare. Înainte de administrare, soluţia XGEVA trebuie inspectată vizual. Soluţia poate conţine urme de cantităţi infime de particule proteice translucide până la de culoare albă. Nu injectaţi soluţia dacă este tulbure, dacă prezintă modificări de culoare sau dacă conţine multe particule sau particule străine. A nu se agita. Pentru a evita disconfortul la locul injectării, lăsaţi flaconul sau seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei (până la 25 °C) înainte de injectare şi administraţi injecţia lent. Trebuie administrat întregul conţinut al flaconului sau al seringii preumplute. Dacă utilizaţi flaconul, pentru administrarea denosumab se recomandă utilizarea unui ac de mărimea 27. Acul nu trebuie reintrodus în flacon. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/703/001 EU/1/11/703/002 EU/1/11/703/003 EU/1/11/703/004 EU/1/11/703/005 EU/1/11/703/006 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 13 iulie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 4 aprilie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 21 ANEXA II A. FABRICANȚII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 22 A. FABRICANȚII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanților substanţei biologic active Amgen Singapore Manufacturing 1 Tuas View Drive Singapore 637026 Immunex Rhode Island Corporation 40 Technology Way West Greenwich Rhode Island, 02817 SUA Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Olanda Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Irlanda Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul Caracteristicilor Produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. 23 D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicament; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului DAPP trebuie să asigure că este implementat un card de reamintire pentru pacient privind osteonecroza de maxilar. 24 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 25 A. ETICHETAREA 26 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XGEVA 120 mg soluţie injectabilă denosumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine denosumab 120 mg în 1,7 ml soluţie (70 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Acid acetic glacial, hidroxid de sodiu, sorbitol (E 420), polisorbat 20, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă. 1 flacon pentru o singură utilizare 3 flacoane pentru o singură utilizare 4 flacoane pentru o singură utilizare 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. A nu se agita. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 27 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/703/001 – 1 flacon pentru o singură utilizare EU/1/11/703/002 – 4 flacoane pentru o singură utilizare EU/1/11/703/003 – 3 flacoane pentru o singură utilizare 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 28 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE PE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE XGEVA 120 mg soluţie injectabilă denosumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1,7 ml 6. ALTE INFORMAŢII 29 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA SERINGII PREUMPLUTE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XGEVA 120 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută denosumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Seringă preumplută de 1 ml care conţine 120 mg denosumab (120 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Acid acetic glacial, hidroxid de sodiu, sorbitol (E 420), L-fenilalanină, polisorbat 20, apă pentru preparate injectabile. Conţine fenilalanină; vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă. 1 seringă preumplută pentru o singură utilizare prevăzută cu protecţie automată a acului. 3 seringi preumplute pentru o singură utilizare prevăzute cu protecţie automată a acului. 4 seringi preumplute pentru o singură utilizare prevăzute cu protecţie automată a acului. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 30 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/703/004 1 seringă preumplută pentru o singură utilizare prevăzută cu protecţie automată a acului EU/1/11/703/005 3 seringi preumplute pentru o singură utilizare prevăzute cu protecţie automată a acului. EU/1/11/703/006 4 seringi preumplute pentru o singură utilizare prevăzute cu protecţie automată a acului. 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE XGEVA 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 31 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 32 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ SERINGĂ PREUMPLUTĂ AMBALATĂ ÎN BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI XGEVA 120 mg soluţie injectabilă denosumab 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Europe B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII s.c. 33 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE PREVĂZUTE CU PROTECŢIE PENTRU AC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE XGEVA 120 mg soluţie injectabilă denosumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml 6. ALTE INFORMAŢII 34 B. PROSPECTUL 35 Prospect: Informaţii pentru pacient XGEVA 120 mg soluţie injectabilă denosumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Medicul dumneavoastră vă va înmâna un card de reamintire pentru pacient care conţine informaţii de siguranţă importante despre care trebuie să aveţi cunoştinţă înainte de a începe tratamentul şi în cursul tratamentului cu XGEVA. - - - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este XGEVA şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi XGEVA Cum să utilizaţi XGEVA Reacţii adverse posibile Cum se păstrează XGEVA Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este XGEVA şi pentru ce se utilizează XGEVA conţine denosumab, o proteină (anticorp monoclonal) care acţionează prin încetinirea distrugerii osoase cauzate de răspândirea cancerului la nivelul oaselor (metastaze osoase) sau de tumora osoasă cu celule gigant. XGEVA este utilizat la adulţii cu cancer în stadiu avansat pentru a preveni complicaţiile grave cauzate de metastazele osoase (de exemplu fracturi, presiune asupra coloanei vertebrale sau necesitatea de efectuare a radioterapiei sau a intervenţiilor chirurgicale). XGEVA este utilizat şi pentru tratamentul tumorii osoase cu celule gigant, care nu poate fi tratată prin intervenţie chirurgicală sau pentru care intervenţia chirurgicală nu este cea mai bună opţiune, la adulţi şi adolescenţi care au încetat să mai crească. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi XGEVA Nu utilizaţi XGEVA - dacă sunteţi alergic la denosumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Personalul medical care vă îngrijeşte nu vă va administra XGEVA dacă aveţi o concentraţie foarte scăzută de calciu în sânge, care nu a fost tratată. Personalul medical care vă îngrijeşte nu vă va administra XGEVA dacă aveţi răni nevindecate ca urmare a intervenţiilor chirurgicale, dentare sau la nivelul cavităţii bucale. 36 Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizați XGEVA, adresați-vă medicului dumneavoastră. Suplimentarea cu calciu şi vitamina D Trebuie să luaţi suplimente cu calciu şi vitamina D în timpul tratamentului cu XGEVA, cu excepţia cazului în care concentraţia de calciu din sânge este crescută. Medicul dumneavoastră va discuta despre aceasta cu dumneavoastră. În cazul în care concentraţia de calciu din sângele dumneavoastră este scăzută, medicul dumneavoastră poate decide să vă dea suplimente cu calciu înainte să începeţi tratamentul cu XGEVA. Concentraţii scăzute de calciu în sânge Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi spasme, contracţii sau crampe la nivelul muşchilor şi/sau amorţeală sau furnicături la nivelul degetelor de la mâini, picioare sau în jurul gurii şi/sau convulsii, confuzie sau pierderea conştienţei în timp ce sunteţi trataţi cu XGEVA. Este posibil să aveţi concentraţii scăzute de calciu în sânge. Insuficienţă renală Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut vreodată probleme severe cu rinichii, insuficienţă renală sau aţi avut nevoie de dializă, aceste afecţiuni care pot creşte riscul de apariţie a concentraţiilor scăzute de calciu în sânge, mai ales dacă nu luaţi suplimente de calciu. Probleme la nivelul gurii, dinţilor sau maxilarului La pacienţii trataţi cu XGEVA administrată injectabil pentru afecţiuni corelate cu cancerul s-a raportat frecvent (poate afecta până la 1 persoană din 10) o reacţie adversă denumită osteonecroza de maxilar (leziune osoasă la nivelul maxilarului). Osteonecroza de maxilar poate să apară şi după întreruperea tratamentului. Este important să încercăm să prevenim apariţia osteonecrozei de maxilar care poate fi o afecţiune dureroasă dificil de tratat. Pentru a reduce riscul de apariţie a osteonecrozei de maxilar trebuie să respectaţi unele precauţii: • • • • Înainte de a începe tratamentul spuneţi medicului dumneavoastră/asistentei medicale (profesionistului din domeniul sănătăţii) dacă aveţi probleme la nivelul cavităţii bucale sau dinţilor. Medicul dumneavoastră poate amâna începerea tratamentului dacă aveţi răni nevindecate la nivelul cavităţii bucale, ca urmare a procedurilor dentare sau a chirurgiei orale. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda un examen stomatologic înainte de a începe tratamentul cu XGEVA. Este importantă menţinerea unei bune igiene orale şi efectuarea de controale stomatologice de rutină în timpul tratamentului. Dacă purtaţi proteză dentară trebuie să vă asiguraţi că aceasta se fixează în mod corespunzător. Dacă urmaţi un tratament dentar sau dacă veţi efectua o intervenţie chirurgicală stomatologică (de exemplu extracţii dentare), informaţi-vă medicul despre tratamentul stomatologic şi spuneţi stomatologului dumneavoastră că urmaţi tratament cu XGEVA. Adresaţi-vă imediat medicului sau stomatologului dumneavoastră dacă aveţi orice problemă la nivelul gurii sau a dinţilor cum sunt dinţi slăbiţi, durere sau inflamaţie, leziuni care nu se vindecă sau supurează, deoarece acestea pot fi semne ale osteonecrozei de maxilar. Pacienţii care urmează un tratament chimioterapic şi/sau radioterapie, care utilizează corticosteroizi sau medicamente anti-angiogeneză (utilizate pentru tratamentul cancerului), cărora li se fac intervenţii chirurgicale stomatologice, care nu primesc îngrijire dentară regulată, care au afecţiuni ale gingiilor sau sunt fumători, pot avea un risc mai ridicat de apariţie a osteonecrozei de maxilar. 37 Fracturi neobişnuite la nivelul coapsei La unii pacienti s-a constatat apariţia unor fracturi neobişnuite la nivelul coapsei în timpul tratamentului cu XGEVA. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aveţi dureri nou apărute sau neobişnuite la nivelul şoldului, la nivel inghinal sau la nivelul coapsei. Concentraţii mari de calciu în sânge după oprirea tratamentului cu XGEVA La unii pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant s-a constatat apariţia unor concentrații mari de calciu în sânge, timp de săptămâni până la luni după oprirea tratamentului. După oprirea administrării XGEVA medicul dumneavoastră vă va monitoriza pentru identificarea semnelor şi simptomelor produse de concentrațiile mari de calciu din sânge. Copii şi adolescenţi XGEVA nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu excepţia adolescenţilor cu tumoră osoasă cu celule gigant a căror oase au încetat să mai crească. Utilizarea XGEVA nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu alte cancere care s-au răspândit la os. XGEVA împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele eliberate fără prescripţie medicală. În special, este important să îi spuneţi medicului dacă sunteţi în tratament cu: • • un alt medicament care conţine denosumab un bisfosfonat Nu trebuie să utilizaţi XGEVA împreună cu alte medicamente care conţin denosumab sau bisfosfonaţi. Sarcina şi alăptarea XGEVA nu a fost studiat la gravide. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Nu se recomandă utilizarea XGEVA dacă sunteţi gravidă. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului cu XGEVA şi timp de cel puţin 5 luni după oprirea tratamentului cu XGEVA. Dacă rămâneţi gravidă pe durata tratamentului cu XGEVA sau în perioada de cel puţin 5 luni după oprirea tratamentului cu XGEVA, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Nu se cunoaşte dacă XGEVA se elimină în laptele uman. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Medicul dumneavoastră vă va ajuta atunci să decideţi dacă trebuie să întrerupeţi alăptarea sau administrarea XGEVA, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul XGEVA pentru mamă. Dacă alăptaţi pe durata tratamentului cu XGEVA, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor XGEVA nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. XGEVA conţine sorbitol Acest medicament conţine 78 mg sorbitol per fiecare flacon. 38 XGEVA conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză de 120 mg, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să utilizaţi XGEVA XGEVA trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății. Doza recomandată de XGEVA este de 120 mg administrată sub forma unei singure injecţii sub piele (subcutanat), o dată la fiecare 4 săptămâni. XGEVA va fi injectat la nivelul coapsei, abdomenului sau a porţiunii superioare a braţului. Dacă sunteţi trataţi pentru tumoră osoasă cu celule gigant veţi primi o doză suplimentară în prima şi a 2a săptămână după prima doză. A nu se agita. De asemenea, în timpul tratamentului cu XGEVA trebuie să luaţi suplimente de calciu şi vitamina D dacă nu aveți un exces de calciu în sânge. Medicul dumneavoastră va discuta despre acest lucru cu dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă apar oricare dintre aceste simptome în timp ce sunteţi în tratament cu XGEVA (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): • spasme, contracţii, crampe ale muşchilor, amorţeală sau furnicături la nivelul degetelor de la mâini, picioare sau în jurul gurii şi/sau convulsii, confuzie sau pierderea conştienţei. Acestea pot fi semne că aveţi concentraţii scăzute de calciu în sânge. Concentraţiile scăzute de calciu în sânge pot conduce de asemenea la o schimbare a ritmului inimii numită prelungirea intervalului QT, care se vede pe electrocardiogramă (ECG). Vă rugăm să spuneţi imediat medicului şi stomatologului dumneavoastră dacă apar oricare dintre aceste simptome în timp ce sunteţi în tratament cu XGEVA sau după oprirea tratamentulului (pot afecta până la 1 persoană din 10): • durere persistentă la nivelul gurii şi/sau maxilarului, şi/sau inflamaţie sau leziuni care nu se vindecă la nivelul gurii sau maxilarului, supuraţii, senzaţie de amorţeală sau greutate la nivelul maxilarului sau pierderea unui dinte pot fi semne de distrugere a osului de la nivelul maxilarului (osteonecroză). Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): • durere osoasă, articulară şi/sau musculară, care uneori este severă, • scurtarea respiraţiei, • diaree. Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 10): • • • • concentraţii scăzute de fosfat în sânge (hipofosfatemie), pierderea unui dinte, transpiraţie excesivă, la pacienți cu afecțiuni maligne în stadiul avansat: dezvoltarea altei forme de cancer. 39 Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 100): • concentraţii mari de calciu în sânge (hipercalcemie) după oprirea tratamentului la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant, dureri nou apărute sau neobişnuite la nivelul şoldului, la nivel inghinal sau la nivelul coapsei (poate fi un semn precoce a unei posibile fracturi la nivelul osului coapsei), erupţii trecătoare pe piele sau leziuni la nivelul gurii (erupţii lichenoide postmedicamentoase). • • Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 persoană din 1 000): • reacţii alergice (de exemplu respiraţie şuierătoare sau dificultăţi la respiraţie; umflarea feţei, buzelor, limbii, gâtului sau altor părţi ale corpului; erupţie trecătoare pe piele, mâncărimi sau blânde la nivelul pielii). În cazuri rare reacţiile alergice pot fi severe, Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile): • spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi durere la nivelul urechii, scurgere din ureche şi/sau o infecţie la nivelul urechii. Acestea ar putea fi semne ale unei leziuni a osului din ureche. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează XGEVA Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Flaconul poate fi lăsat în afara frigiderului pentru a ajunge la temperatura camerei (până la 25 °C) înainte de injectare. Acest lucru va face ca injecţia să fie mai confortabilă. Odată ce flaconul a fost lăsat la temperatura camerei (până la 25 °C), nu îl puneţi înapoi în frigider; acesta trebuie utilizat în decurs 30 zile. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine XGEVA - - Substanţa activă este denosumab. Fiecare flacon conţine denosumab 120 mg în 1,7 ml soluţie (corespunzând la 70 mg/ml). Celelalte componente sunt acid acetic glacial, hidroxid de sodiu, sorbitol (E 420), polisorbat 20 şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată XGEVA şi conţinutul ambalajului XGEVA este o soluţie injectabilă (injecţie). 40 XGEVA este o soluţie limpede, incoloră până la ușor gălbuie. Poate conţine cantităţi infime de particule proteice translucide până la de culoare albă. Fiecare cutie conţine un flacon, trei sau patru flacoane pentru o singură utilizare. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Olanda Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Olanda Fabricantul Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Irlanda Fabricantul Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440 Česká republika Amgen s.r.o. Tel.: +420 221 773 500 Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500 Deutschland Amgen GmbH Tel.: +49 89 1490960 Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel.: +370 5 219 7474 Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700 Malta Amgen S.r.l. Italy Tel.: +39 02 6241121 Nederland Amgen B.V. Tel.: +31 (0)76 5732500 41 Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel.: +372 586 09553 Norge Amgen AB Tlf: +47 23308000 Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ: +30 210 3447000 Österreich Amgen GmbH Tel.: +43 (0)1 50 217 Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000 Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel.: +351 21 4220606 România Amgen România SRL Tel.: +4021 527 3000 Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel.: +386 (0) 1 585 1767 Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel.: +421 2 321 114 49 Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 Sverige Amgen AB Tel.: +46 (0)8 6951100 España Amgen S.A. Tel.: +34 93 600 18 60 France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363 Hrvatska Amgen d.o.o. Tel.: +385 (0)1 562 57 20 Ireland Amgen Ireland Limited Tel.: +353 1 8527400 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Amgen S.r.l. Tel.: +39 02 6241121 Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741 741 Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 42 Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: • • • • • • Înainte de administrare, soluţia de XGEVA trebuie inspectată vizual. Soluţia poate conţine cantităţi infime de particule proteice translucide până la de culoare albă. Soluţia nu trebuie administrată dacă este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conţine multe particule sau particule străine. A nu se agita. Pentru a evita disconfortul la locul injectării, lăsaţi flaconul să ajungă la temperatura camerei (până la 25°C) înainte de injectare şi administraţi injecţia lent. Trebuie injectat întregul conţinut al flaconului. Pentru administrarea denosumab, se recomandă utilizarea unui ac de mărimea 27. Acul nu trebuie reintrodus în flacon. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 43 Prospect: Informaţii pentru pacient XGEVA 120 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută denosumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Medicul dumneavoastră vă va înmâna un card de reamintire pentru pacient care conţine informaţii de siguranţă importante despre care trebuie să aveţi cunoştinţă înainte de a începe tratamentul şi în cursul tratamentului cu XGEVA. - - - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este XGEVA şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi XGEVA Cum să utilizaţi XGEVA Reacţii adverse posibile Cum se păstrează XGEVA Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este XGEVA şi pentru ce se utilizează XGEVA conţine denosumab, o proteină (anticorp monoclonal) care acţionează prin încetinirea distrugerii osoase cauzate de răspândirea cancerului la nivelul oaselor (metastaze osoase) sau de tumora osoasă cu celule gigant. XGEVA este utilizat la adulţii cu cancer în stadiu avansat pentru a preveni complicaţiile grave cauzate de metastazele osoase (de exemplu fracturi, presiune asupra coloanei vertebrale sau necesitatea de efectuare a radioterapiei sau a intervenţiilor chirurgicale). XGEVA este utilizat şi pentru tratamentul tumorii osoase cu celule gigant, care nu poate fi tratată prin intervenţie chirurgicală sau pentru care intervenţia chirurgicală nu este cea mai bună opţiune, la adulţi şi adolescenţi care au încetat să mai crească. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi XGEVA Nu utilizaţi XGEVA - dacă sunteţi alergic la denosumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Personalul medical care vă îngrijeşte nu vă va administra XGEVA dacă aveţi o concentraţie foarte scăzută de calciu în sânge, care nu a fost tratată. Personalul medical care vă îngrijeşte nu vă va administra XGEVA dacă aveţi răni nevindecate ca urmare a intervenţiilor chirurgicale, dentare sau la nivelul cavităţii bucale. 44 Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizați XGEVA, adresați-vă medicului dumneavoastră. Suplimentarea cu calciu şi vitamina D Trebuie să luaţi suplimente cu calciu şi vitamina D în timpul tratamentului cu XGEVA, cu excepţia cazului în care concentraţia de calciu din sânge este crescută. Medicul dumneavoastră va discuta despre aceasta cu dumneavoastră. În cazul în care concentraţia de calciu din sângele dumneavoastră este scăzută, medicul dumneavoastră poate decide să vă dea suplimente cu calciu înainte să începeţi tratamentul cu XGEVA. Concentraţii scăzute de calciu în sânge Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi spasme, contracţii sau crampe la nivelul muşchilor şi/sau amorţeală sau furnicături la nivelul degetelor de la mâini, picioare sau în jurul gurii şi/sau convulsii, confuzie sau pierderea conştienţei în timp ce sunteţi trataţi cu XGEVA. Este posibil să aveţi concentraţii scăzute de calciu în sânge. Insuficienţă renală Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut vreodată probleme severe cu rinichii, insuficienţă renală sau aţi avut nevoie de dializă, aceste afecţiuni care pot creşte riscul de apariţie a concentraţiilor scăzute de calciu în sânge, mai ales dacă nu luaţi suplimente de calciu. Probleme la nivelul gurii, dinţilor sau maxilarului La pacienţii trataţi cu XGEVA administrată injectabil pentru afecţiuni corelate cu cancerul s-a raportat frecvent (poate afecta până la 1 persoană din 10) o reacţie adversă denumită osteonecroza de maxilar (leziune osoasă la nivelul maxilarului). Osteonecroza de maxilar poate să apară şi după întreruperea tratamentului. Este important să încercăm să prevenim apariţia osteonecrozei de maxilar care poate fi o afecţiune dureroasă dificil de tratat. Pentru a reduce riscul de apariţie a osteonecrozei de maxilar trebuie să respectaţi unele precauţii: • • • • Înainte de a începe tratamentul spuneţi medicului dumneavoastră/asistentei medicale (profesionistului din domeniul sănătăţii) dacă aveţi probleme la nivelul cavităţii bucale sau dinţilor. Medicul dumneavoastră poate amâna începerea tratamentului dacă aveţi răni nevindecate la nivelul cavităţii bucale, ca urmare a procedurilor dentare sau a chirurgiei orale. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda un examen stomatologic înainte de a începe tratamentul cu XGEVA. Este importantă menţinerea unei bune igiene orale şi efectuarea de controale stomatologice de rutină în timpul tratamentului. Dacă purtaţi proteză dentară trebuie să vă asiguraţi că aceasta se fixează în mod corespunzător. Dacă urmaţi un tratament dentar sau dacă veţi efectua o intervenţie chirurgicală stomatologică (de exemplu extracţii dentare), informaţi-vă medicul despre tratamentul stomatologic şi spuneţi stomatologului dumneavoastră că urmaţi tratament cu XGEVA. Adresaţi-vă imediat medicului sau stomatologului dumneavoastră dacă aveţi orice problemă la nivelul gurii sau a dinţilor cum sunt dinţi slăbiţi, durere sau inflamaţie, leziuni care nu se vindecă sau supurează, deoarece acestea pot fi semne ale osteonecrozei de maxilar. Pacienţii care urmează un tratament chimioterapic şi/sau radioterapie, care utilizează corticosteroizi sau medicamente anti-angiogeneză (utilizate pentru tratamentul cancerului), cărora li se fac intervenţii chirurgicale stomatologice, care nu primesc îngrijire dentară regulată, care au afecţiuni ale gingiilor sau sunt fumători, pot avea un risc mai ridicat de apariţie a osteonecrozei de maxilar. 45 Fracturi neobişnuite la nivelul coapsei La unii pacienti s-a constatat apariţia unor fracturi neobişnuite la nivelul coapsei în timpul tratamentului cu XGEVA. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aveţi dureri nou apărute sau neobişnuite la nivelul şoldului, la nivel inghinal sau la nivelul coapsei. Concentraţii mari de calciu în sânge după oprirea tratamentului cu XGEVA La unii pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant s-a constatat apariţia unor concentrații mari de calciu în sânge, timp de săptămâni până la luni după oprirea tratamentului. După oprirea administrării XGEVA medicul dumneavoastră vă va monitoriza pentru identificarea semnelor şi simptomelor produse de concentrațiile mari de calciu din sânge. Copii şi adolescenţi XGEVA nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu excepţia adolescenţilor cu tumoră osoasă cu celule gigant a căror oase au încetat să mai crească. Utilizarea XGEVA nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu alte cancere care s-au răspândit la os. XGEVA împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele eliberate fără prescripţie medicală. În special, este important să îi spuneţi medicului dacă sunteţi în tratament cu • • un alt medicament care conţine denosumab un bisfosfonat Nu trebuie să utilizaţi XGEVA împreună cu alte medicamente care conţin denosumab sau bisfosfonaţi. Sarcina şi alăptarea XGEVA nu a fost studiat la gravide. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Nu se recomandă utilizarea XGEVA dacă sunteţi gravidă. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului cu XGEVA şi timp de cel puţin 5 luni după oprirea tratamentului cu XGEVA. Dacă rămâneţi gravidă pe durata tratamentului cu XGEVA sau în perioada de cel puţin 5 luni după oprirea tratamentului cu XGEVA, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Nu se cunoaşte dacă XGEVA se elimină în laptele uman. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Medicul dumneavoastră vă va ajuta atunci să decideţi dacă trebuie să întrerupeţi alăptarea sau administrarea XGEVA, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul XGEVA pentru mamă. Dacă alăptaţi pe durata tratamentului cu XGEVA, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor XGEVA nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. XGEVA conţine sorbitol Acest medicament conţine 37 mg sorbitol per fiecare seringă preumplută. 46 XGEVA conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză de 120 mg, adică practic „nu conţine sodiu”. Seringa preumplută XGEVA conţine fenilalanină Acest medicament conţine 6,1 mg fenilalanină per fiecare seringă preumplută. Poate fi dăunător la persoanele cu fenilcetonurie, o afecţiune genetică rară, în care concentraţia de fenilalanină este crescută, din cauză că organismul nu o poate elimina în mod corespunzător. 3. Cum să utilizaţi XGEVA Pentru instrucţiuni despre cum să injectaţi XGEVA, vă rugăm să citiţi secţiunea de la sfârşitul acestui prospect. Doza recomandată de XGEVA este de 120 mg administrată sub forma unei singure injecţii sub piele (subcutanat), o dată la fiecare 4 săptămâni. Puteţi injecta seringa preumplută XGEVA în coapsă sau în burtă (cu excepţia regiunii de 5 cm (2 inchi) din jurul ombilicului). Prima autoadministrare a seringii preumplute XGEVA trebuie supravegheată de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Dacă altcineva vă administrează injecţia, XGEVA poate fi injectat în coapsă, în burtă sau în regiunea exterioară a braţului. Dumneavoastră sau îngrijitorul dumneavoastră trebuie să fiţi instruiţi în tehnicile de injectare de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Dacă sunteţi trataţi pentru tumoră osoasă cu celule gigant veţi primi o doză suplimentară în prima şi a 2a săptămână după prima doză. A nu se agita. De asemenea, în timpul tratamentului cu XGEVA trebuie să luaţi suplimente de calciu şi vitamina D dacă nu aveți un exces de calciu în sânge. Medicul dumneavoastră va discuta despre acest lucru cu dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă apar oricare dintre aceste simptome în timp ce sunteţi în tratament cu XGEVA (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): • spasme, contracţii, crampe ale muşchilor, amorţeală sau furnicături la nivelul degetelor de la mâini, picioare sau în jurul gurii şi/sau convulsii, confuzie sau pierderea conştienţei. Acestea pot fi semne că aveţi concentraţii scăzute de calciu în sânge. Concentraţiile scăzute de calciu în sânge pot conduce de asemenea la o schimbare a ritmului inimii numită prelungirea intervalului QT, care se vede pe electrocardiogramă (ECG). Vă rugăm să spuneţi imediat medicului şi stomatologului dumneavoastră dacă apar oricare dintre aceste simptome în timp ce sunteţi în tratament cu XGEVA sau după oprirea tratamentulului (pot afecta până la 1 persoană din 10): • durere persistentă la nivelul gurii şi/sau maxilarului, şi/sau inflamaţie sau leziuni care nu se vindecă la nivelul gurii sau maxilarului, supuraţii, senzaţie de amorţeală sau greutate la nivelul maxilarului sau pierderea unui dinte pot fi semne de distrugere a osului de la nivelul maxilarului (osteonecroză). 47 Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): • durere osoasă, articulară şi/sau musculară, care uneori este severă, • scurtarea respiraţiei, • diaree. Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 10): • • • • concentraţii scăzute de fosfat în sânge (hipofosfatemie), pierderea unui dinte, transpiraţie excesivă, la pacienți cu afecțiuni maligne în stadiul avansat: dezvoltarea altei forme de cancer. Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 100): • concentraţii mari de calciu în sânge (hipercalcemie) după oprirea tratamentului la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant, dureri nou apărute sau neobişnuite la nivelul şoldului, la nivel inghinal sau la nivelul coapsei (poate fi un semn precoce a unei posibile fracturi la nivelul osului coapsei), erupţii trecătoare pe piele sau leziuni la nivelul gurii (erupţii lichenoide postmedicamentoase). • • Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 persoană din 1 000): • reacţii alergice (de exemplu respiraţie şuierătoare sau dificultăţi la respiraţie; umflarea feţei, buzelor, limbii, gâtului sau altor părţi ale corpului; erupţie trecătoare pe piele, mâncărimi sau blânde la nivelul pielii). În cazuri rare reacţiile alergice pot fi severe. Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile): • spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi durere la nivelul urechii, scurgere din ureche şi/sau o infecţie la nivelul urechii. Acestea ar putea fi semne ale unei leziuni a osului din ureche. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează XGEVA Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Seringa preumplută poate fi lăsată în afara frigiderului pentru a ajunge la temperatura camerei (până la 25 °C) înainte de injectare. Acest lucru va face ca injecţia să fie mai confortabilă. Odată ce seringa preumplută a fost lăsată la temperatura camerei (până la 25 °C), nu o puneţi înapoi în frigider; aceasta trebuie utilizată în decurs 30 zile. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 48 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine XGEVA - - Substanţa activă este denosumab. Fiecare seringă preumplută conţine denosumab 120 mg în 1 ml soluţie (corespunzând la 120 mg/ml). Celelalte componente sunt acid acetic glacial, hidroxid de sodiu, sorbitol (E 420), L-fenilalanină, polisorbat 20 şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată XGEVA şi conţinutul ambalajului XGEVA este o soluţie injectabilă (injecţie). XGEVA este o soluţie limpede, incoloră până la ușor gălbuie. Poate conţine cantităţi infime de particule proteice translucide până la de culoare albă. Fiecare cutie conţine una, trei sau patru seringi preumplute pentru o singură utilizare prevăzute cu protecţie pentru ac. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Olanda Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Olanda Fabricantul Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Irlanda Fabricantul Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel.: +370 5 219 7474 49 България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440 Česká republika Amgen s.r.o. Tel.: +420 221 773 500 Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500 Deutschland Amgen GmbH Tel.: +49 89 1490960 Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700 Malta Amgen S.r.l. Italy Tel.: +39 02 6241121 Nederland Amgen B.V. Tel.: +31 (0)76 5732500 Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel.: +372 586 09553 Norge Amgen AB Tlf: +47 23308000 Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ: +30 210 3447000 Österreich Amgen GmbH Tel.: +43 (0)1 50 217 España Amgen S.A. Tel.: +34 93 600 18 60 France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363 Hrvatska Amgen d.o.o. Tel.: +385 (0)1 562 57 20 Ireland Amgen Ireland Limited Tel.: +353 1 8527400 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Amgen S.r.l. Tel.: +39 02 6241121 Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741 741 Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000 Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel.: +351 21 4220606 România Amgen România SRL Tel.: +4021 527 3000 Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel.: +386 (0) 1 585 1767 Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel.: +421 2 321 114 49 Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 Sverige Amgen AB Tel.: +46 (0)8 6951100 50 Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 51 Faceţi cunoştinţă cu seringa dumneavoastră preumplută prevăzută cu protecţie automată a acului Instructiuni de utilizare Capul pistonului Clemele sistemului de protecţie a acului Regiune de apucare cu degetele Corpul seringii Capacul acului (acul este în interior) Tija pistonului Piston Etichetă Fereastră de inspecţie 1. Informaţii importante pe care trebuie să le cunoaşteţi înainte de a vă injecta XGEVA Utilizarea seringii dumneavoastră preumplute XGEVA: • • • • • • Este important să nu încercaţi să vă administraţi injecţia decât dacă aţi fost instruit cum să faceţi acest lucru de către medicul dumneavoastră sau de către furnizorul de asistenţă medicală. XGEVA se administrează prin injectare în ţesutul aflat imediat sub piele (injecţie subcutanată). Nu utilizaţi seringa preumplută în cazul în care cutia este deteriorată sau sigiliul este rupt. Nu agitaţi seringa preumplută. Nu scoateţi capacul acului din seringa preumplută decât când sunteţi gata să vă injectaţi. Nu utilizaţi seringa preumplută dacă a fost scăpată pe o suprafaţă tare. Este posibil ca o componentă a seringii preumplute să fie spartă, chiar dacă spărtura nu se vede. Dacă este disponibilă, utilizaţi o seringă preumplută nouă şi adresaţi-vă medicului sau furnizorului de asistenţă medicală. Important: Nu lăsaţi la vederea sau la îndemâna copiilor seringa preumplută şi recipientul pentru eliminarea obiectelor ascuţite. 52 2. 2a Pregătirea pentru injectarea XGEVA Prindeţi seringa preumplută de corpul seringii şi scoateţi-o din tavă. • • • Nu apucaţi tija pistonului, regiunea pentru apucare cu degetele sau capacul acului. Nu apucaţi clemele sistemului de protecţie a acului. Puneţi toate seringile preumplute nefolosite înapoi în frigider. 2b Aşteptaţi 30 de minute pentru ca seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei. AŞTEPTAŢI 30 minute • • • • • Lăsaţi seringa preumplută să se încălzească în mod natural. Nu o încălziţi cu apă fierbinte, în cuptorul cu microunde sau prin expunere la lumina directă a soarelui. Nu agitaţi niciodată seringa preumplută. Utilizarea seringii preumplute la temperatura camerei permite o injectare mai confortabilă. După ce seringa preumplută a fost lăsată să atingă temperatura camerei, nu o puneţi înapoi în frigider; aceasta trebuie utilizată în decurs de 30 de zile. 2c Adunaţi şi puneţi articolele necesare pentru injectare pe o suprafaţă curată şi bine luminată. Recipient pentru eliminarea obiectelor ascuţite Şerveţele cu alcool Plasture Tampon de vată sau tampon de tifon • • • • • Seringă preumplută XGEVA (la temperatura camerei) Recipient pentru eliminarea obiectelor ascuţite Şerveţele cu alcool Plasture Tampon de vată sau tampon de tifon 53 3. 3a Pregătirea pentru administrarea injecţiei Inspectaţi medicamentul. Medicament • • • • Acesta trebuie să fie limpede, incolor până la uşor galben. Soluţia poate conţine cantităţi infime de particule proteice translucide până la de culoare albă. Este în regulă dacă vedeţi bule de aer în seringa preumplută. Nu utilizaţi dacă medicamentul este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conţine multe particule sau particule străine. Important: Dacă medicamentul este tulbure, prezintă decolorări sau conţine multe particule sau particule străine, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau furnizorului de asistenţă medicală. 3b Verificaţi data de expirare (EXP) şi inspectaţi seringa preumplută. Data de expirare • • Nu utilizaţi dacă data de expirare este depăşită. Nu utilizaţi seringa preumplută dacă: • • • Capacul acului lipseşte sau este slăbit. Prezintă crăpături sau componente rupte. A fost scăpată pe o suprafaţă tare. Important: În toate aceste cazuri, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau furnizorului de asistenţă medicală. 54 3c Injectaţi într-unul dintre aceste locuri. • • • • • • Injectaţi-vă în coapsă sau în burtă (cu excepţia regiunii de 5 cm (2 inchi) din jurul ombilicului). O altă persoană vă poate administra injecţia în coapsă, în burtă sau în regiunea exterioară a braţului. Spălaţi-vă bine mâinile cu apă şi săpun. Curăţaţi locul de injectare cu un şerveţel cu alcool. Lăsaţi pielea să se usuce singură. Nu atingeţi din nou această regiune înainte de a injecta. Important: Evitaţi regiunile cu cicatrici, vergeturi sau în care pielea este sensibilă, învineţită, roşie sau dură. 4. Injectarea XGEVA Important: Scoateţi capacul acului numai când vă puteţi injecta imediat (în decurs de 5 minute), deoarece îndepărtarea capacului poate determina uscarea medicamentului. 4a Trageţi direct capacul acului în timp ce ţineţi corpul seringii preumplute. • • • • • • Nu răsuciţi şi nu îndoiţi capacul acului. Nu puneţi niciodată capacul acului înapoi. Acest lucru poate determina deteriorarea acului. Nu lăsaţi nimic să atingă acul după îndepărtarea capacului acului. Nu aşezaţi seringa preumplută fără capac pe nicio suprafaţă după ce capacul acului a fost îndepărtat. Nu încercaţi să împingeţi afară bulele de aer din seringa preumplută. Este în regulă dacă vedeţi bule de aer. Prezenţa unei picături de medicament este normală. 55 4b Prindeţi între degete pielea din jurul locului de injectare, înainte de injectare. PRINDERE CU DEGETELE • • Prindeţi pielea între degetul mare şi arătător, creând o proeminenţă pentru injectare. Dacă este posibil, proeminenţa trebuie să aibă aproximativ 5 cm (2 inchi) lăţime. 4c Introduceţi acul în pielea prinsă între degete. INTRODUCERE • • 4d Introduceţi acul în pielea prinsă între degete fie drept, fie la un unghi de 45 de grade. Nu puneţi degetul pe tija pistonului în timp ce introduceţi acul, deoarece acest lucru poate duce la pierderea medicamentului. Apăsaţi încet capul pistonului în jos până când acesta ajunge complet între clemele sistemului de protecţie a acului. Este posibil să simţiţi sau să auziţi un „clic”. INJECTARE • • Nu trageţi niciodată înapoi tija pistonului. Nu scoateţi acul până când nu este administrat tot medicamentul. 56 4e Menţineţi presiune aplicată pe capul pistonului şi scoateţi acul din piele. RETRAGERE • • • • • Menţineţi presiune aplicată pe capul pistonului şi scoateţi acul din piele. Daţi drumul pielii după ce acul este îndepărtat. Ridicaţi lent degetul mare de pe capul pistonului. Acest lucru va permite ca pistonul seringii preumplute goale să se ridice în sus până când întregul ac ajunge să fie acoperit în întregime de sistemul de protecţie a acului. Nu frecaţi locul injectării. Dacă curge sânge, apăsaţi un tampon de vată sau un tampon de tifon pe locul injectării. Aplicaţi un plasture, dacă este necesar. 5. Terminarea injectării şi eliminarea la deşeuri a XGEVA Important: Nu puneţi niciodată capacul acului înapoi. 5a Eliminaţi la deşeuri seringa preumplută folosită şi capacul acului în recipientul pentru eliminarea obiectelor ascuţite. • Medicamentele trebuie eliminate la deşeuri în conformitate cu cerinţele locale. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. Nu reciclaţi seringa preumplută şi nu o aruncaţi împreună cu gunoiul menajer. • Nu reutilizaţi seringa preumplută. 57