1                        ANEXA I  REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI     2  1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută   2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ  Fiecare seringă preumplută cu doză unică de 0,4 ml conţine adalimumab 20 mg.   Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant produs pe celulele ovariene de hamster chinezesc.  Excipient cu efect cunoscut  Fiecare seringă preumplută conţine sorbitol (E420) 19,1 mg.  Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.    3. FORMA FARMACEUTICĂ  Soluţie injectabilă (injecție).  Soluţie transparentă sau uşor opalescentă, incoloră sau galben-maronie pală.    4. DATE CLINICE  4.1 Indicaţii terapeutice  Artrită juvenilă idiopatică  Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară  Hulio în asociere cu metotrexat este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta începând de la 2 ani, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB) a fost inadecvat. Hulio poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea în monoterapie). Nu a fost studiată utilizarea adalimumabului la pacienți cu vârsta sub 2 ani.  Artrită asociată entezitei  Hulio este indicat în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional sau care au intoleranţă la acest tratament (vezi pct. 5.1).  Psoriazis în plăci la copii și adolescenți  Hulio este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.  Boală Crohn la copii și adolescenți  3 Hulio este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convenţional, inclusiv la tratamentul nutriţional iniţial şi la medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare, sau la pacienţii care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.   Uveită la copii și adolescenți  Hulio este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare neinfecțioase cronice la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranță la tratamentul convențional, sau pentru care tratamentul convențional este inadecvat.  4.2 Doze şi mod de administrare  Tratamentul cu Hulio trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor pentru care este indicat Hulio. Înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio, medicii oftalmologi sunt sfătuiţi să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienţă în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi cu Hulio trebuie să primească cardul de reamintire pentru pacient.  După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Hulio dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi.   În timpul tratamentului cu Hulio, alte tratamente administrate concomitent (de exemplu, corticosteroizi și/sau medicamente imunomodulatoare) trebuie optimizate.  Doze  Artrită juvenilă idiopatică  Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară de la vârsta de 2 ani  Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutate (tabelul 1). Hulio se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.   Tabelul 1. Doza de Hulio pentru pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară   Greutate pacient Doza 10 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni  Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade.  Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la pacienţi cu vârsta mai mică de 2 ani.  Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament. 4  Artrită asociată entezitei  Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta începând de la 6 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (tabelul 2). Hulio se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.     Tabelul 2.  Doza de Hulio pentru pacienți cu artrită asociată entezitei  Greutate pacient Doza 15 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni  Adalimumab nu a fost studiat la pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani.  Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.  Psoriazis în plăci la copii și adolescenți  Doza de Hulio recomandată la pacienții cu psoriazis în plăci cu vârsta între 4 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (tabelul 3). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.   Tabelul 3. Doza de Hulio pentru pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci  Greutate pacient Doza 15 kg până la < 30 kg Doza inițială de 20 mg, urmată de doza de 20 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială ≥ 30 kg Doza inițială de 40 mg, urmată de doza de 40 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială  Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă.  Dacă este indicată reluarea tratamentului cu Hulio, trebuie urmate recomandările de mai sus referitoare la doză și la durata tratamentului.  Siguranța adalimumabului la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci a fost evaluată pentru o perioadă medie de 13 luni.  Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 4 ani.  Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.  Boala Crohn la copii și adolescenți  Doza de Hulio recomandată la pacienții cu boala Crohn cu vârsta între 6 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (tabelul 4). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.  5  Tabelul 4.  Doza de Hulio pentru pacienți copii și adolescenți cu boala Crohn  Greutate pacient Doza de inducție Doza de menținere începând cu Săptămâna 4 < 40 kg • 40 mg în săptămâna 0 și 20 mg în săptămâna 2  În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conştientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducţie, poate fi utilizată următoarea doză: • 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg în săptămâna 2 20 mg la două săptămâni ≥ 40 kg • 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg săptămâna 2  În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conştientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducţie, poate fi utilizată următoarea doză: • 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 40 mg la două săptămâni  Pacienții care nu au avut un răspuns adecvat, pot beneficia de creșterea dozei: • < 40 kg: 20 mg săptămânal • ≥ 40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni  Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament până în săptămâna 12.  Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.  Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.  Uveită la copii şi adolescenţi  Doza de Hulio recomandată la pacienții copii și adolescenți cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 5). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.   La copii și adolescenți cu uveită, nu există experiență în tratamentul cu Hulio fără tratament asociat cu metotrexat.   Tabelul 5.  Doza de Hulio pentru pacienți copii și adolescenți cu uveită  Greutate pacient Doza < 30 kg 20 mg la două săptămâni asociat cu metotrexat ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni asociat cu metotrexat  Atunci când se inițiază tratamentul cu Hulio, o doză de încărcare de 40 mg la pacienți cu greutatea < 30 kg sau de 80 mg la pacienți cu greutatea ≥ 30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menținere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de încărcare cu Hulio la copii cu vârsta < 6 ani (vezi pct. 5.2). 6  Pentru această indicație, utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu este relevantă.  Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).  Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.  Insuficienţă renală şi/sau hepatică   Adalimumabul nu a fost studiat în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra dozei.  Mod de administrare  Hulio se administrează prin injecție subcutanată. Instrucţiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.  Hulio este disponibil și cu alte concentrații și sub alte forme farmaceutice.   4.3 Contraindicaţii  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1.   Tuberculoză activă sau alte infecţii grave cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4).  Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).  4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare  Trasabilitate  Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.  Infecţii  Pacienţii care utilizează antagonişti TNF (factor de necroză tumorală) au un risc crescut de apariţie a infecţiilor severe. Alterarea funcţiei pulmonare creşte riscul de apariţie a infecţiilor. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu adalimumab. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.  Tratamentul cu Hulio nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu Hulio, trebuie luate în considerare riscul şi beneficiile tratamentului în cazul pacienţilor care au fost expuşi la tuberculoză şi a pacienţilor care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi Alte infecţii oportuniste).  Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu adalimumab trebuie monitorizaţi atent şi supuşi unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea Hulio trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă sau sepsis şi trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecţia este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu adalimumab la pacienţii cu 7 antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.   Infecţii grave  S-au raportat infecţii grave, inclusiv sepsis cauzat de infecţii bacteriene, micobacteriene, infecţii micotice invazive, parazitare, virale, sau alte infecţii oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza şi pneomocistoza, la pacienţii cărora li se administrează adalimumab.  Alte infecţii grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia. S-au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecţiilor.  Tuberculoză  Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea şi debutul tuberculozei la pacienţii cărora li se administrează adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară (ca de exemplu forma diseminată).  Înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive („latente”). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienţilor, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică) trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea şi rezultatele acestor teste să fie înregistrate pe cardul de reamintire pentru pacient. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.   Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Hulio nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3).  În toate situaţiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului.  Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.   Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Hulio trebuie iniţiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale.  Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio la pacienţii cu mai mulţi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum şi la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.   Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienţii trataţi cu adalimumab. Unii pacienţi care au fost trataţi cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.   Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Hulio apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu, tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).  Alte infecţii oportuniste  8 Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv infecţii micotice invazive, la pacienţii care utilizează adalimumab. Aceste infecţii nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienţii care utilizează antagonişti TNF şi acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.  Trebuie suspectată o infecţie micotică invazivă în cazul pacienţilor care prezintă semne şi simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpiraţii, tuse, dispnee şi/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoţite sau nu de şoc şi trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Hulio. La aceşti pacienţi, diagnosticarea şi administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienţilor cu infecţii micotice invazive.  Reactivarea hepatitei B   Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii cărora li se administrează antagonişti de TNF, inclusiv adalimumab şi care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu antigen de suprafaţă pozitiv). Unele cazuri au avut o evoluţie letală. Înaintea iniţierii tratamentului cu adalimumab, pacienţii trebuie testaţi din punct de vedere al prezenţei infecţiei cu VHB. Pentru pacienţii cu test pozitiv pentru infecţia cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experienţă în tratamentul hepatitei B.   Purtătorii VHB care necesită tratament cu Hulio trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonişti de TNF. Administrarea Hulio trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat.  Evenimente neurologice   Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi adalimumab, au fost asociaţi în situaţii rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple şi nevritei optice şi de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu adalimumab trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecţiuni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Hulio. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară neinfecțioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod regulat, în timpul tratamentului cu Hulio, trebuie efectuată o evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariţie.  Reacţii alergice  În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacţii alergice grave asociate cu utilizarea adalimumabului. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. După administrarea adalimumabului, au fost raportate reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Hulio trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.   Imunosupresie  În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab, nu s-a evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T, B, NK, efectoare, de monocite/macrofage şi de neutrofile.   9 Afecţiuni maligne şi limfoproliferative  În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În observaţiile de după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor şi a leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor, leucemiei şi a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF.  După punerea pe piaţă, s-au raportat afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi tineri (cu vârsta de până la 22 ani) trataţi cu antagonişti TNF (tratament iniţiat la vârsta ≤18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti TNF.   După punerea pe piaţă au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecţiune cu evoluţie gravă şi de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame hepatosplenice cu celule T apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s-au întâlnit la pacienţii tineri cărora li se administra concomitent tratament cu azatioprină sau 6-mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecţiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenţie riscul potenţial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6-mercaptopurinei cu adalimumab. Nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu Hulio (vezi pct. 4.8).  Nu au fost desfășurate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu adalimumab la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).  Înainte de începerea tratamentului cu Hulio și în timpul tratamentului, toţi pacienţii şi mai ales pacienţii cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienţii cu psoriazis care au urmat un tratament cu psoralen + lumină ultravioletă A (PUVA), trebuie examinaţi pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom şi carcinom cu celule Merkel la pacienţii care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).  Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens.  Din datele actuale, nu se cunoaşte dacă tratamentul cu adalimumab influenţează riscul de apariţie al displaziei sau al cancerului de colon. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienţi cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară) sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testaţi pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament şi pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie şi biopsie conform recomandărilor locale.  Reacţii hematologice  10 Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagonişti TNF. În cazul folosirii adalimumabului, au fost raportate reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc adalimumab trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Hulio trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative.  Vaccinări  Într-un studiu la 226 de subiecţi adulţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc adalimumab.   Se recomandă ca pacienţii pediatrici, dacă este posibil, să fie aduşi la zi cu imunizările, în concordanţă cu recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu adalimumab.  Pacienţii trataţi cu adalimumab pot primi vaccinările curente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab, nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.  Insuficienţă cardiacă congestivă  Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit tratament cu adalimumab. Adalimumabul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Adalimumabul este contraindicat în cazul insuficienţei cardiace moderate până la severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Hulio trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente.  Reacţii autoimune  Tratamentul cu Hulio poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Hulio dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Hulio şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).  Administrarea concomitentă de MARMB-uri biologice sau antagonişti TNF   În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit concomitent anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii grave fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei concomitente de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea şi în cazul administrării concomitente de anakinra şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra. (vezi pct. 4.5).  Nu este recomandată administrarea simultană de adalimumab cu alte MARMB-uri (de exemplu anakinra şi abatacept) sau alţi antagonişti TNF, din cauza creşterii riscului de apariţie a infecţiilor, inclusiv a infecţiilor grave şi a altor potenţiale interacţiuni farmacologice (vezi pct. 4.5).   Chirurgie  11 Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu adalimumab. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumabului. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu adalimumab, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu adalimumab.  Ocluzie intestinală  Eşecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor.  Vârstnici  La pacienţii cu vârsta peste 65 ani trataţi cu adalimumab, frecvenţa infecţiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienţii cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluţie letală. Este necesară atenţie deosebită în ceea ce priveşte riscul de infecţie atunci când se tratează vârstnici.  Copii şi adolescenţi  Vezi pct. vaccinări de mai sus.  Excipienți cu efect cunoscut  Sorbitol Acest medicament conţine sorbitol (E420). Pacienţii cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să ia/să i se administreze acest medicament.  Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de 0,4 ml, adică practic „nu conține sodiu”.  4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune  Adalimumabul a fost studiat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, cât şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumab a fost administrat împreună cu metotrexat, comparativ cu utilizarea adalimumabului în monoterapie. Administrarea de adalimumab fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului (vezi pct. 5.1).   Administrarea concomitentă de adalimumab cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4).  Administrarea concomitentă de adalimumab cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4).  4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea  Femei cu potenţial fertil  Femeile cu potenţial fertil trebuie să ia în considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Hulio.  Sarcină  12 Un număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nou-născut.  Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Obiectivul primar a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere a fost de 6/69 (8,7%) la femeile cu PR tratate cu adalimumab și de 5/74 (6,8%) la femeile cu PR netratate cu adalimumab [1,31 valoarea riscului relativ (RR) neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52] și 16/152 (10,5%) la femeile cu BC tratate cu adalimumab și 3/32 (9,4%) la femeile cu BC netratate cu adalimumab [1,14 valoarea riscului relativ (RR) neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16]. Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95% IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru obiectivele secundare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele tratate cu adalimumab și cele netratate și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul non-randomizat.  Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumabului (vezi pct. 5.3).  Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.  Adalimumabul poate traversa bariera placentară şi este prezent în serul nou născuţilor femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecinţă, aceşti sugari pot prezenta un risc crescut de infecţii. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.   Alăptare  Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumabului în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/copiilor alăptați. În consecință, adalimumab poate fi utilizat în timpul alăptării.  Fertilitate  Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.   4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje  Adalimumabul poate influenţa în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. După administrarea de adalimumab pot să apară vertij şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).  4.8 Reacţii adverse  Rezumatul profilului de siguranţă  13 Adalimumabul fost studiat la 9506 pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate şi deschise o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei), precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă şi uveită. În studii controlate pivot au fost implicaţi 6089 pacienţi care au primit adalimumab şi 3801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.   Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.  Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (cum sunt rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită), reacţiile la locul de injecţie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee şi durere musculoscheletică.  S-au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagoniştii TNF, cum este adalimumab, afectează sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului. S-au raportat, de asemenea, la adalimumab, infecţii letale și ameninţătoare de viaţă (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (VHB) şi variate malignităţi (inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).  S-au raportat, de asemenea, reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson.  Copii şi adolescenţi  În general, evenimentele adverse la copii și adolescenți au fost asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.  Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel  Următoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă şi este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în tabelul 6: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la <1/100), rare (≥ 1/10 000 până la < 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii. Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana „Clasificare pe aparate, sisteme şi organe” apare un asterix (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi la punctele 4.3, 4.4 şi 4.8.  Tabelul 6 Reacții adverse   Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Infecţii şi infestări* Foarte frecvente   Infecţii ale tractului respirator (inclusiv infecţii ale tractului respirator inferior şi superior, pneumonie, sinuzită, faringită, rinofaringită şi pneumonie cu virusul herpetic)   14 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Frecvente  Infecţii generalizate (inclusiv sepsis, candidoză şi gripă), infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă şi herpes zoster), infecţii ale urechii, infecţii ale cavităţii bucale (inclusiv herpes simplex, herpes bucal şi infecţii dentare), infecţii ale tractului genital (inclusiv vulvovaginită micotică), infecţii ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecţii micotice, infecţii articulare  Mai puţin frecvente  Infecţii neurologice (inclusiv meningită virală), infecţii oportuniste şi tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză şi infecţii cu micobacterium avium complex),  infecţii bacteriene, infecţii oculare, diverticulită1)  Tumori maligne, benigne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)* Frecvente   Cancer cutanat cu excepţia melanomului (inclusiv carcinom cu celule bazale şi carcinom cu celule scuamoase), tumori benigne  Mai puţin frecvente  Limfom**,  tumori maligne solide ale organelor (inclusiv cancer de sân, cancer pulmonar şi cancer tiroidian), melanom**  Rare Leucemie1) Cu frecvenţă necunoscută Limfom hepatosplenic cu celule T1), carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin cutanat) 1), Sarcom Kaposi  Tulburări hematologice şi limfatice* Foarte frecvente     Leucopenie, (inclusiv neutropenie şi agranulocitoză),  anemie  Frecvente  Leucocitoză, trombocitopenie  Mai puţin frecvente  Purpură trombocitopenică idiopatică  Rare Pancitopenie 15 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă  Tulburări ale sistemului imunitar* Frecvente   Hipersensibilitate, alergii (inclusiv alergie sezonieră)  Mai puţin frecvente  Sarcoidoză1), vasculită  Rare  Anafilaxie1)  Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente  Creşterea lipidelor serice   Frecvente   Hipopotasemie,  creşterea acidului uric, modificări ale concentraţiei serice a sodiului, hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare  Tulburări psihice Frecvente Alterarea dispoziţiei (inclusiv depresie), anxietate,  insomnie   Tulburări ale sistemului nervos* Foarte frecvente Cefalee Frecvente   Parestezie (inclusiv hipoestezie), migrenă, compresie radiculară   Mai puţin frecvente    Accident cerebrovascular1), tremor, neuropatie  Rare  Scleroză multiplă, tulburări de demielinizare (de exemplu nevrită optică, sindrom Guillain-Barré)1)  Tulburări oculare   Frecvente     Tulburări de vedere, conjunctivită, blefarită,  inflamaţii ale ochiului  Mai puţin frecvente Diplopie Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente  Vertij  Mai puţin frecvente Surditate, tinitus  Tulburări cardiace* Frecvente  Tahicardie  16 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Mai puţin frecvente  Infarct miocardic1), aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă  Rare Stop cardiac  Tulburări vasculare Frecvente    Hipertensiune arterială,  hiperemie facială tranzitorie,  hematom  Mai puţin frecvente Anevrism aortic, obstrucţii arteriale,  tromboflebită   Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale* Frecvente    Astm bronşic, dispnee, tuse  Mai puţin frecvente   Embolism pulmonar1), boală pulmonară interstiţială, bronhopneumonie cronică obstructivă, pneumopatie, revărsat pleural1)  Rare  Fibroză pulmonară1)  Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente   Dureri abdominale,  greaţă şi vărsături   Frecvente   Hemoragie gastro-intestinală, dispepsie, boală de reflux gastroesofagian, sindrom sicca  Mai puţin frecvente  Pancreatită, disfagie, edem facial  Rare Perforaţie intestinală1)  17 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Tulburări hepatobiliare* Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice serice  Mai puţin frecvente   Colecistită şi colelitiază, steatoză hepatică, creşterea bilirubinei serice  Rare  Hepatită, reactivare a hepatitei B1), hepatită autoimună1)  Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică1) Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente   Erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv erupţie cutanată exfoliativă) Frecvente  Apariţia de leziuni noi sau agravarea psoriazisului (inclusiv psoriazis pustulos palmoplantar)1), urticarie,  vânătăi (inclusiv purpură), dermatită (inclusiv eczemă), onicoclazie, hiperhidroză, alopecie1), prurit  Mai puţin frecvente  Transpiraţii nocturne, răni  Rare  Eritem polimorf1) sindrom Stevens-Johnson1), angioedem1), vasculită cutanată1) reacția cutanată de tip lichenoid1)  Cu frecvență necunoscută Agravare a simptomelor dermatomiozitei1)  Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente  Dureri musculo-scheletice  Frecvente  Spasme musculare (inclusiv creşterea creatin fosfochinazei serice)  Mai puţin frecvente  Rabdomioliză, lupus eritematos sistemic   Rare Sindrom asemănător lupusului1)  Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente  Insuficienţă renală,  hematurie   Mai puţin frecvente Nicturie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente  Tulburări de erecţie 18 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare*       Foarte frecvente  Reacţie la locul injectării (inclusiv eritem la locul injectării) Frecvente  Dureri la nivelul toracelui,  edem, febră1)  Mai puţin frecvente   Inflamaţie Investigaţii diagnostice* Frecvente Tulburări ale coagulării şi ale sângerării (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastină parţială activată),  test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti ADN dublu catenar), creşterea lactat dehidrogenazei serice   Cu frecvență necunoscută Creștere în greutate2 Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedură Frecvente  Tulburări ale vindecării    * informaţii suplimentare se găsesc şi la punctele 4.3, 4.4 şi 4.8. ** inclusiv studii deschise extinse 1) inclusiv datele din raportările spontane 2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.  Uveită  Profilul de siguranță pentru pacienții cu uveită tratați cu adalimumab la două săptămâni a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru adalimumab.  Descrierea reacţiilor adverse selectate  Reacţii la locul injectării  În studiile clinice pivot controlate la copii şi adulţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% dintre pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.   Infecţii   În studiile clinice pivot controlate la adulţi şi copii, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de rinofaringită, infecţii de tract respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.  Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de  0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.  19  În studiile clinice controlate şi deschise la adulţi, copii şi adolescenţi în care s-a folosit adalimumab, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale care au apărut rar), inclusiv tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi cu localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoză diseminată sau extra-pulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente.  Afecţiuni maligne şi limfoproliferative  Nu s-a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienţi copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecţiune malignă la 192 pacienţi copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienți pediatrici cu uveită, la 60 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 58,4 ani-pacienți nu s-a constatat nicio afecțiune malignă.  Pe parcursul etapelor controlate din studiile iniţiale la adulţi cu durata de cel puţin 12 săptămâni cu adalimumab la pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boală Crohn, colită ulcerativă şi uveită, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip non-melanom în proporţie de 6,8 (4,4-10,5) per 1000ani–pacienţi dintre 5291 pacienţi trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95%), versus o proporţie de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacienţi dintre 3444 pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi de 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0-13,0) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95%) şi de 3,2 (1,3–7,6) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie de 2,7 (1,4–5,4) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95%) şi 0,6 (0,1–4,5) per 1000 ani–pacienţi dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de încredere 95%) a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1–4,5) per 1000 ani–pacienţi dintre pacienţii grupului control.  Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins deschise, în desfăşurare şi finalizate cu o durată medie de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 pacienţi şi peste 26439 ani-pacienţi de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienţi.  În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 de ani tratament-pacienţi. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip non-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 1000 ani tratament-pacienţi (vezi pct. 4.4).  După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab (vezi pct. 4.4).   Autoanticorpi   În cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% dintre 20 pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.  Tulburări hepato-biliare  În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi cu poliartrita reumatoidă şi cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,6% dintre pacienţii din grupul de control.   În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,3% dintre pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la < 4 ani.  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi cu boală Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 52 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,9% dintre pacienţii din grupul de control.  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi copii cu boală Crohn, studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s-a observat creşterea ALT ≥ 3 x LSN la 2,6% (5/192) dintre toţi pacienţii din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la iniţierea tratamentului.   În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 24 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8% dintre pacienţii din grupul de control.  Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.  În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 80 mg în săptămâna 0 urmate de 40 mg o dată la două săptămâni începând cu săptămâna 1), la pacienți adulți cu uveită timp de până la 80 săptămâni cu o expunere de 166,5 zile la pacienții tratați cu adalimumab și respectiv de 105,0 zile la pacienții din grupul control, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul control.  În studiile clinice cu privire la toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi s-au remis pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au utilizat adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum este hepatita, inclusiv hepatita autoimună.  Tratament concomitent cu azatioprină/6-mercaptopurină  În studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s-a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6-mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumabului în monoterapie. 21  Raportarea reacţiilor adverse suspectate  Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.   4.9 Supradozaj  În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori faţă de doza recomandată.   5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE  5.1 Proprietăţi farmacodinamice  Grupă farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α)  Cod ATC: L04AB04  Hulio este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul web al Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.  Mecanism de acţiune  Adalimumabul se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.  De asemenea, adalimumabul modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI50 de 0,1–0,2 nM).   Efecte farmacodinamice   La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.  S-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă şi hidradenită supurativă. La pacienţii cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.  Eficacitate şi siguranţă clinică    Adulţi cu poliartrită reumatoidă  22 Administrarea adalimumabului a fost evaluată la peste 3000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumabului în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120 luni.   În studiul PR I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5 până la 25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10 până la 25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.   În studiul PR II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg adalimumab subcutanat au fost administrate fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis niciun alt medicament antireumatic modificator de boală.  În studiul PR III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5 până la 25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 săptămâni, 457 pacienţi au fost înrolaţi într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg/metotrexat (MTX) din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.   Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.    În studiul PR V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor, precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumabului 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienți au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă în care s-a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni o perioadă de până la 10 ani.  Obiectivul principal final al studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR (American College of Rheumatology) 20 în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni, şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.  Răspuns ACR  23 Procentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în tabelul 7.  Tabelul 7 Răspuns ACR în cadrul studiilor placebo controlate (procentul de pacienţi)  Răspunsul Studiul PR Ia** Studiul PR IIa** Studiul PR IIIa**   Placebo/ MTXc n = 60 Adalimumabb/ MTXc n = 63 Placebo n = 110 Adalimumabb n = 113 Placebo/ MTXc n = 200 Adalimumabb/ MTXc n = 207 ACR 20        6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3%  12 luni NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50        6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1%  12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70        6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8%  12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni şi studiul PR III la 24 şi 52 săptămâni b 40 mg adalimumab administrate din două în două săptămâni c MTX = metotrexat **p <0,01, adalimumab faţă de placebo  În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptămâni.   În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani. Din 207 pacienţi, care au fost randomizați la tratament cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 de pacienţi (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienţi (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 41 pacienţi (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 64 pacienţi (79%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 pacienţi (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 43 pacienţi (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.  În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001).  În studiile PR I-IV, pacienţii trataţi cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât şi ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului.  În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în săptămâna 104 (vezi tabelul 8).  24  Tabelul 8 Răspuns ACR în cadrul studiului PR V (procentul de pacienţi)  Răspuns MTX n = 257 Adalimumab n = 274 Adalimumab / MTX n = 268 valoare pa valoare pb valoare pc ACR 20       Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 Săptămâna 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 ACR 50       Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 Săptămâna 104 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR 70       Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 Săptămâna 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a  valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney  b  valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney  c  valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney   În extensia deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s-au menținut. Dintre cei 542 pacienți care au fost randomizați pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienți au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 pacienți (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 pacienți (74,7%) au avut răspuns ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns ACR 70.  În săptămâna 52, 42,9% dintre pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% dintre pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% dintre pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau adalimumab în monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial la adalimumab în monoterapie sau la tratament asociat adalimumab /metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisie la 10 ani.  Răspuns radiografic  În studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi tabelul 9).   În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. Au fost evaluaţi radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Printre aceştia, 48 pacienţi nu au demonstrat o evoluţie a distrugerii structurale faţă de starea iniţială, exprimată ca modificare în 0,5 sau mai puţin a scorului SST m. La 10 ani, au fost evaluaţi radiologic 79 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu adalimumab 40 mg la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin. 25  Tabelul 9 Modificări radiografice medii peste 12 luni în cadrul studiului PR III   Placebo/ MTXa Adalimumab/MTX 40 mg din două în două săptămâni Placebo/MTX- Adalimumab /MTX (Intervalb de încredere 95%) Valoarea p Scor Sharp Total 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001c Scor de uzură 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001 Scor JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotrexat b intervale de încredere de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi adalimumab.  c Pe baza analizei scorurilor  d Îngustarea spaţiului articular  În studiul PR V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi tabelul 10).  Tabelul 10 Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul studiului PR V   MTX n = 257 (95% interval de siguranţă) Adalimumab n = 274 (95% interval de siguranţă) Adalimumab / MTX n = 268 (95% interval de încredere) valoare pa valoare pb valoare pc Scor Sharp Total 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,0020 <0,001 Scor de eroziune 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001 Scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,001 0,0037 0,151 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney  b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney  c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney   După 52 şi respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total ≤ 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8% şi respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi respectiv 33,5%, p < 0,001) şi grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p < 0,002 şi respectiv 44,5%, p < 0,001).  În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a scorului Sharp total modificat la nivelul anului al 10-lea față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și, respectiv, 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și respectiv 36,7%.  Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară  Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire – HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat în săptămâna 52 în studiul III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului în toate cele 26 patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul III în săptămâna 52. Rezultatele SF36 (Short Form Health Survey- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenţei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).   În studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat tratamentul, au menţinut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip „deschis”. Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 luni) şi ameliorarea s-a menţinut pe parcursul acestei perioade.  În studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi adalimumab în monoterapie în săptămâna 52, îmbunătăţire care s-a menţinut până în săptămâna 104 (p<0,001). La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.    Psoriazis în plăci la adulți  Siguranța și eficacitatea adalimumabului au fost studiate la pacienți adulți cu psoriazis în plăci cronic (≥ 10% interesare a suprafeţei corporale (BSA) și PASI ≥ 12 sau ≥ 10) care au fost eligibili pentru tratamentul sistemic sau fototerapie în studii randomizate, dublu-orb. 73% dintre pacienții înrolați în studiile I și II pentru psoriazis au primit anterior tratament sistemic sau fototerapie. Într-un studiu randomizat dublu orb (studiul psoriazis III) au fost studiate de asemenea siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci moderat până la sever cu psoriazis concomitent al mâinii şi/sau al piciorului care erau eligibili pentru tratament sistemic.  Studiul I pentru psoriazis (REVEAL) a evaluat 1212 pacienți în cursul a trei perioade de tratament. În perioada A, pacienții au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 80 mg urmată de 40 mg o dată la două săptămâni începând la o săptămână de la doza inițială. După 16 săptămâni de tratament, pacienții care au obținut cel puțin un răspuns PASI 75 (îmbunătățire a scorului PASI de cel puțin 75% comparativ cu momentul inițial), au intrat în perioada B și au primit deschis 40 mg adalimumab o dată la două săptămâni. Pacienții care au menținut răspunsul ≥ PASI 75 la săptămâna 33 și au fost inițial randomizați la tratament activ în perioada A, au fost re-randomizați în perioada C pentru a primi 40 mg adalimumab o dată la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. În cadrul tuturor grupurilor de tratament, media scorului PASI la momentul inițial a fost 18,9 și Evaluarea globală a medicului pentru psoriazis (PGA) la momentul inițial a variat de la „moderat” (53% dintre subiecții incluși) la „sever” (41%) la „foarte sever” (6%).  Studiul II pentru psoriazis (CHAMPION) a comparat eficacitatea și siguranța adalimumabului faţă de metotrexat (MTX) și placebo la 271 pacienți. Pacienții au primit placebo, o doză inițială de MTX de 7,5 mg urmată de creșteri ale dozelor până în săptămâna 12, cu o doză maximă de 25 mg, sau o doză inițială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg o dată la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) pentru 16 săptămâni. Nu există date disponibile care să compare adalimumab și MTX pentru mai mult de 16 săptămâni de tratament. Pacienții care au primit MTX și au obținut un răspuns ≥ PASI 50 în săptămâna 8 și/sau 12 nu au primit creșteri suplimentare ale dozei. În cadrul tuturor grupurilor de tratament, media scorului PASI la momentul inițial a fost 19,7 și scorul PGA la momentul inițial a variat de la „ușor” (<1%) la „moderat” (48%) la „sever” (46%) la „foarte sever” (6%).  27 Pacienții care au participat la toate studiile de fază 2 și fază 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un  studiu de extensie, deschis, unde adalimumab a fost administrat pentru cel puțin încă 108 săptămâni.  În studiile I și II pentru psoriazis, un obiectiv primar a fost procentul de pacienți care au obținut răspuns PASI 75 de la momentul inițial la săptămâna 16 (vezi tabelele 11 și 12).  Tabelul 11: Studiul I pentru psoriazis (REVEAL) - rezultate privind eficacitatea la 16 săptămâni  Placebo N = 398 n (%) Adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni N = 814 n (%)     ≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b     PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b     PGA: normal/minim 17 (4,3) 506 (62,2)b a Procentul de pacienți ce au obținut răspuns PASI75 a fost calculat ca interval ajustat la valoarea medie b p<0,001, adalimumab vs. placebo  Tabelul 12: Studiul II pentru psoriazis (CHAMPION) - rezultate privind eficacitatea la 16 săptămâni   Placebo N = 53 n (%) MTX N = 110 n (%) Adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni N = 108 n (%)     ≥PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b     PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d     PGA: normal/minim 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b a p<0,001 adalimumab vs. placebo b p<0,001 adalimumab vs. metotrexat c p<0,01 adalimumab vs. placebo d p<0,05 adalimumab vs. metotrexat  În studiul I pentru psoriazis, 28% dintre pacienții care au avut răspuns PASI 75 și care au fost re-randomizați la placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat tratamentul cu adalimumab, p<0,001, au experimentat „pierderea răspunsului adecvat” (scorul PASI după săptămâna 33 și în sau înainte de săptămâna 52 care a dus la un răspuns < PASI 50 raportat la momentul inițial, cu o creştere de minim 6 puncte a scorului PASI raportat la Săptămâna 33). Dintre pacienții care au pierdut răspunsul adecvat după re-randomizare la placebo, după care au fost înrolaţi apoi în studiul de extensie, deschis, 38% (25/66) și 55% (36/66) au obținut din nou răspuns PASI 75 după 12 şi respectiv 24 săptămâni de la reluarea tratamentului.  Un total de 233 de pacienți care au avut răspuns PASI 75 în săptămâna 16 și săptămâna 33 au primit tratament continuu cu adalimumab pentru 52 de săptămâni în studiul I pentru psoriazis și au continuat tratamentul cu adalimumab în studiul de extensie, deschis. Ratele de răspuns PASI 75 și PGA normal sau minim la acești pacienți au fost de 74,7% și respectiv, 59,0%, după încă 108 săptămâni de tratament deschis (un total de 160 de săptămâni). Într-o analiză în care toți pacienții care au abandonat studiul din cauza reacțiilor adverse sau lipsei de eficacitate, sau a fost necesară creșterea dozei, au fost considerați non-responsivi, ratele de răspuns PASI 75 și PGA normal sau minim la acești pacienți au 28 fost de 69,6% și respectiv, 55,7%, după încă 108 săptămâni de tratament deschis (un total de 160 de săptămâni).  Un total de 347 pacienți responsivi stabili au participat la o evaluare privind întreruperea tratamentului şi reluarea tratamentului în cadrul unui studiu de extensie, deschis. Pe parcursul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele de psoriazis au revenit în timp, cu un timp median de recidivă (declinul PGA la „moderat” sau mai rău) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre acești pacienți nu au experimentat recidivă în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. Un total de 76,5% (218/285) dintre pacienții care au intrat în perioada de reluare a tratamentului au avut răspuns PGA „normal” sau „minim” după 16 săptămâni de reluare a tratamentului, indiferent dacă au recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului [69,1% (123/178) și 88,8% (95/107) pentru pacienții care au recidivat și respectiv, nu au recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului]. În timpul reluării tratamentului s-a observat un profil de siguranță similar cu cel de dinainte de întrerupere.  Au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative ale DLQI (Index Dermatologic de Calitate a Vieții) în săptămâna 16 faţă de momentul inițial comparativ cu placebo (Studiile I și II) și MTX (Studiul II). În Studiul I, îmbunătățiri în scorurile medii ale componentelor fizice și mentale din SF-36 au fost de asemenea semnificative comparativ cu placebo.  Într-un studiu de extensie, deschis, pentru pacienții la care s-a crescut doza de la 40 mg o dată la două săptămâni la 40 mg săptămânal din cauza unui răspuns PASI sub 50%, 26,4% (93/349) şi 37,8 (132/349) dintre pacienți au obținut răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi, respectiv, 24.  În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumabului față de placebo la 72 pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA „fără leziuni” sau „cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo [30,6%, respectiv 4,3% (P = 0,014)].  În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumabului față de placebo la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienții au primit o doză inițială de adalimumab 80 mg urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi tabelul 13). Adalimumabul a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA≥10% (60% dintre pacienți) și BSA<10% și ≥5% (40% dintre pacienți)).  29 Tabelul 13: Studiul IV pentru psoriazis - rezultate privind eficacitatea la 16, 26 și 52 săptămâni Obiectiv final Săptămâna 16 Controlat cu placebo Săptămâna 26 Controlat cu placebo Săptămâna 52 Deschis Placebo N = 108 Adalimumab 40 mg la două săptămâni  N = 109 Placebo N = 108 Adalimumab 40 mg la două săptămâni  N = 109 Adalimumab 40 mg la două săptămâni  N = 80 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 PGA-F normal/minim și îmbunătățire ≥2 unități (%) 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 Modificare procentuală a scorului NAPSI total (%) -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2 a p<0,001; adalimumab vs. placebo   În săptămâna 26, la pacienții tratați cu adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).  Boală Crohn la adulţi  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate la peste 1500 pacienţi cu boală Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate al Bolii Crohn (IABC) ≥ 220 şi ≤ 450) în studii placebo controlate dublu orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% dintre pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.  Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, BC I (CLASSIC I) şi BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizaţi 299 de pacienţi fără antagonişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în Săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.  În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul BC III, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8.  Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile BC I şi BC II sunt prezentate în tabelul 14.  Tabelul 14: Inducerea remisiei Clinice şi răspuns (procentul pacienţilor)  Studiul BC I: pacienţi care nu au primit infliximab Studiul BC II: pacienţi care au primit anterior infliximab  Placebo N = 74 Adalimumab 80/40mg N = 75 Adalimumab 160/80mg N = 76 Placebo N = 166 Adalimumab 160/80mg N = 159 Săptămâna 4      Remisie clinică 12% 24% 36%* 7% 21%* Răspuns clinic (RC-100) 24% 37% 49%** 25% 38%** Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo 30 * p<0,001 **p<0,01  Rate de remisie asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent evenimente adverse.  În studiul BC III, în săptămâna 4, 58% (499/854) dintre pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială. Dintre cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în tabelul 15. Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF.  În săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări determinate de boală şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.  Tabelul 15: Menţinerea remisiei clinice şi răspunsul (procentul pacienţilor)  Placebo 40 mg adalimumab la două săptămâni 40 mg adalimumab săptămânal Săptămâna 26 N = 170 N = 172 N = 157 Remisie clinică 17% 40%* 47%* Răspuns clinic (RC-100) 27% 52%* 52%* Pacienţi cu remisie fără steroizi timp de >=90 zilea 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** Săptămâna 56 N = 170 N = 172 N = 157 Remisie clinică 12% 36%* 41%* Răspuns clinic (RC-100) 17% 41%* 48%*  Pacienţi cu remisie fără steroizi timp de >=90 zilea 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** *  p <0,001 pentru adalimumab versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor **p <0,02 pentru adalimumab versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor a Pentru cei care au primit de la început corticosteroizi  Dintre pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare adalimumab, au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului pe parcursul a 12 săptămâni. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct.4.2).  117 din 276 pacienţi din studiul BC I şi 272 din 777 pacienţi din studiile BC II şi III, au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis, cu adalimumab. 88 şi, respectiv, 189 pacienţi au continuat să fie în remisie clinică. La 102 şi respectiv 233 pacienţi s-a menţinut răspunsul clinic (RC-100).  Calitatea vieţii  În studiile BC I şi BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul BC III, în săptămânile 26 şi 56 la pacienţii din grupul cu adalimumab comparativ cu grupul placebo.  31 Uveită la adulți  În două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumabului la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, neinfecţioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.  Studiul UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 15.  Studiul UV II a evaluat 226 pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.  În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost „timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).  Pacienții care au terminat studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue utilizarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.  Răspuns clinic  Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi tabelul 16). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumabului asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi fig. 1).  Tabelul 16: Timpul până la apariţia eşecului la tratament în Studiile UV I şi UV II  Analiză  Tratament N Eşec N (%) Timp median până la eşec (luni) SRa IC 95% pentru SRa Valoare p b Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în studiul UV I   Analiză primară (ITT)       Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --  Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36- 0,70  < 0,001 Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în studiul UV II   Analiză primară (ITT)       Placebo 111 61 (55,0) 8.3 -- -- --  Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39- 0,84 0,004 Notă: Eşecul la tratament în săptămâna 6 sau după (Studiul UV I), sau în săptămâna 2 sau după (Studiul UV II), a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eşec la tratament au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului.   a SR pentru adalimumab comparativ cu placebo al scăderii proporţionale a riscului având ca factor tratamentul 32 b Valoare p din testul de tip log rank. c NE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate din subiecții cu risc au avut un eveniment.   Figura 1: Curbele Kaplan-Meier rezumând timpul până la eșec la tratament în săptămâna 6 sau după (Studiul UV A) sau în săptămâna 2 sau după (Studiul UV II)   RATA DE EŞEC LA TRATAMENT (%)          TIMP (LUNI) RATA DE EŞEC LA TRATAMENT (%)  Studiul UV I                     Tratament                        Placebo  Adalimumab   TIMP (LUNI)  Studiul UV II                Tratament                     Placebo  Adalimumab Notă: P# = Placebo (număr al evenimentelor/număr la risc); A# = Adalimumab (Număr al Evenimentelor/Număr la Risc).  În studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferenţe semnificative statistic în favoarea adalimumabului comparativ cu placebo. În studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumabului.  Din cei 424 subiecți incluși în extensia ne-controlată pe termen lung a studiilor UV I și UV II, 60 subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu din cauza deviațiilor sau din cauza complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale asupra cataractei sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 (74%) de pacienți evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, gradul celulelor CA ≤ 0,5 +, gradul HV ≤ 0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤ 7,5 mg pe zi iar 178 (66,2% ) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În săptămâna 78, 33 BCVA a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorarea <5 litere) la 88,6% din ochi. Datele după săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, între pacienții care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.  Calitatea vieţii  Rezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În Studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică şi vederea de aproape.  Imunogenitate  Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi apariţia evenimentelor adverse.   Deoarece analiza imunogenităţii este specifică medicamentului, comparaţia ratelor apariţiei anticorpilor cu cele pentru celelalte medicamente nu este relevantă.   Copii și adolescenți  Artrită juvenilă idiopatică (AJI)  Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJIp)  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AJIp I şi II).  AJIp I  Au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării adalimumabului într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, grup paralel la 171 copii (cu vârsta 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării adalimumabului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau prednison (≤ 0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). În faza OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg, la două săptămâni, timp de 16 săptămâni. Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă, doza minimă, mediană şi maximă administrată în timpul fazei OL LI este prezentată în tabelul 17.  34 Tabelul 17 Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei OL LI  Grup de vârstă Număr de pacienţi la faza iniţială n (%) Doza minimă, mediană şi maximă 4 până la7 ani 31 (18,1) 10, 20 şi 25 mg 8 până la12 ani 71 (41,5) 20, 25 şi 40 mg 13 până la17 ani 69 (40,4) 25, 40 şi 40 mg  Pacienţii care au avut răspuns ACR 30 pediatric în săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg fie placebo, o dată la două săptămâni, timp de 32 săptămâni suplimentare, sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu ≥30% de la faza iniţială a ≥3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥ 2 articulaţii active şi o îmbunătăţire cu > 30% a cel mult 1 din 6 criterii. După 32 săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza deschisă prelungită.   Tabelul 18 Răspuns ACR 30 pediatric în studiul AJI   Stadiu MTX Fără MTX Fază   OL-LI 16 săptămâni    Răspuns ACR 30 pediatric (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Rezultatele privind eficacitatea Dublu orb 32 săptămâni  Adalimumab/MTX (N = 38) Placebo/MTX (N = 37) Adalimumab (N = 30) Placebo (N = 28) Reactivarea bolii la sfârşitul celor 32 săptămânia (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c Timp median până la reactivarea bolii >32 săptămâni 20 săptămâni >32 săptămâni 14 săptămâni  aRăspuns ACR 30/50/70 pediatric în săptămâna 48 semnificativ mai mare faţă de cel al pacienţilor din grupul placebo. b p = 0,015 c p = 0,031  Printre pacienţii care au răspuns în săptămâna 16 (n = 144), răspunsul ACR 30/50/70/90 pediatric s-a menţinut până la şase ani, în faza deschisă, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din grupul de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au fost trataţi o perioadă de 6 ani sau mai mult.   În general, răspunsurile au fost mai bune şi doar la câţiva pacienţi au apărut anticorpii atunci când au utilizat tratament asociat adalimumabului cu MTX, în comparaţie cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumabului în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumabului în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).  AIJp II  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis la 32 copii (cu vârsta între 2 şi < 4 ani, sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea < 15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienţilor li s-a administrat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maximum 20 mg la două săptămâni ca doză unică, injecţie 35 subcutanată timp de cel puţin 24 săptămâni. În timpul studiului majoritatea pacienţilor a utilizat concomitent metotrexat, s-a raportat că puţini au utilizat corticosteroizi sau AINS.  În săptămâna 12 şi săptămâna 24, răspunsul PedACR30 a fost de 93,5% şi respectiv de 90%, utilizând datele observate. Procentul pacienţilor cu PedACR50/70/90 în săptămâna 12 şi săptămâna 24 a fost de 90,3%/61,3%/38,7% şi, respectiv, 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR 30 pediatric s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 pacienţi au fost tratați timp de 60 săptămâni sau mai mult.  Artrită asociată entezitei  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb la 46 pacienţi copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maximum 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maximum 40 mg o dată la două săptămâni timp de încă 192 săptămâni. Criteriul final principal a fost modificarea procentuală de la faza inițială până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem nu din cauza deformării sau a articulaţiilor care au pierdut mobilitatea plus şi/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scădere medie de -62,6% (modificare mediană procentuală -88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6 (modificare mediană procentuală -50%) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s-a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 156 pentru 26 din 31 pacienți (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare, cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite, numărul articulaţiilor umflate, răspuns PedACR 50 şi răspuns PedACR 70.  Psoriazis în plăci la copii și adolescenți  Eficacitatea adalimumabului a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat la 114 pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un Scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥ 4 sau > 20% interesare a suprafeţei corporale (BSA) sau > 10% interesare BSA cu leziuni foarte groase, sau Indicele de severitate şi extindere a psoriazisului (PASI) ≥ 20, sau PASI ≥ 10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie.   Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 – 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) decât cei randomizați la 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.  36 Tabelul 19: Rezultatele privind eficacitatea la 16 săptămâni pentru psoriazis în plăci la copii și adolescenți   MTXa N = 37  Adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni N = 38   PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%)  PGA: Normal/minimc 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexat b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX  Pacienții care au obținut PASI 75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (de exemplu o agravare a PGA cu cel puțin 2 grade). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecți).  În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.  Boală Crohn la copii şi adolescenţi  Adalimumabul a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcţie de greutatea corporală (<40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn moderată până la severă (BC), definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor > 30. Trebuie ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. Pacienţii trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranţă la infliximab.  Toţi pacienţii au primit tratament de inducţie deschis, cu o doză în funcţie de greutatea lor corporală iniţială: 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 pentru pacienţii ≥ 40 kg şi 80 mg şi 40 mg, respectiv, pentru pacienţii < 40 kg.  În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la timp respectiv pentru a stabili doza redusă sau doza standard de întreţinere cum sunt prezentate în tabelul 20.   Tabelul 20:          Tratament de întreţinere Greutatea pacientului Doză redusă Doză standard < 40 kg 10 mg la două săptămâni 20 mg la două săptămâni ≥ 40 kg 20 mg la două săptămâni 40 mg la două săptămâni  Rezultate privind eficacitatea  Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică în săptămâna 26, definită ca scorul IABC ≤ 10.  Remisia clinică şi răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de 37 valoarea iniţială) sunt prezentate în tabelul 21. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în tabelul 22.  Tabelul 21:    Studiu BC la copii - Remisie clinică şi răspuns IABC   Doză standard 40/20 mg la două săptămâni N = 93 Doză redusă 20/10 mg la două săptămâni  N = 95 Valoare p* Săptămâna 26       Remisie clinică 38,7% 28,4% 0,075    Răspuns clinic  59,1% 48,4% 0,073 Săptămâna 52       Remisie clinică 33,3% 23,2% 0,100    Răspuns clinic  41,9% 28,4% 0,038 * valoare p pentru comparaţia doza standard versus doza redusă.  Tabelul 22:    Studiu BC la copii și adolescenți - Întreruperea corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare şi remisia fistulei  Doza standard 40/20 mg la două săptămâni Doză redusă 20/10 mg la două săptămâni Valoare p1 Întreruperea corticosteroizilor N = 33 N = 38  Săptămâna 26 84,8% 65,8% 0,066 Săptămâna 52 69,7% 60,5% 0,420 Întreruperea medicamentelor imunomodulatoare2 N = 60 N = 57  Săptămâna 52 30,0% 29,8% 0,983 Remisia fistulei3 N = 15 N = 21  Săptămâna 26 46,7% 38,1% 0,608 Săptămâna 52 40% 23,8% 0,303 1  valoarea p pentru comparaţia doza standard versus doza redusă. 2  Tratamentul cu medicamente imunosupresante trebuie întrerupt în sau după săptămâna 26, numai la recomandarea investigatorului dacă pacientul a întrunit criteriile de răspuns clinic.  3 definit ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul iniţial la cel puţin 2 vizite consecutive post-iniţiale  Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în săptămâna 26 şi 52 în Indicele de Masa Corporală şi viteza de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.  Ameliorări statistice şi clinice semnificative faţă de valorile iniţiale au fost de asemenea observate în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieţii (inclusiv IMPACT III).  O sută de pacienţi (n = 100) din studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din 50 pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisie clinică şi 92,0% (46/50) dintre pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.  Uveită la copii și adolescenți  Siguranța și eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, la 90 de pacienți copii cu vârsta de la 2 până la < 18 ani cu AJI activă asociată cu uveită anterioară neinfecțioasă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni. Pacienții au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau < 30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥ 30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.   Obiectivul primar a fost „timpul până la apariția eșecului la tratament”. Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea 38 parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.  Răspuns clinic  Adalimumabul a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 2, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții tratați cu placebo, în timp ce la subiecții tratați cu adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec de tratament. Adalimumabul a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc [SR = 0,25 (IÎ 95%: 0,12; 0,49)].   Figura 2: Curbele Kaplan-Meier rezumând timpul până la eșecul la tratament în studiul privind uveita la copii și adolescenți  PROBABILITATEA DE EŞEC LA TRATAMENT   TIMP (SĂPTĂMÂNI)  Tratament  Placebo  Adalimumab  Notă: P = Placebo (Număr la risc); H = Adalimumab (Număr la risc).   5.2 Proprietăţi farmacocinetice  Absorbţie şi distribuţie  39 După administrarea subcutanată a 24 mg/m2 (doza maximă de 40 mg) la două săptămâni la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică (AJI) forma poliarticulară care aveau vârsta între 4 şi 17 ani, media concentraţiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (valori măsurate din săptămâna 20 până în săptămâna 48) a fost de 5,6±5,6 µg/ml (CV 102%) în cazul în care s-a utilizat adalimumab fără metotrexat şi de 10,9±5,2 µg/ml (CV 47,7%) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.  La pacienţii cu AJI forma poliarticulară care aveau vârsta între 2 şi 4 ani sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea <15 kg doza de adalimumab 24 mg/m2, concentraţiile plasmatice medii la starea de echilibru a adalimumabului au fost de 6 ± 6,1 µg/ml (101% VC) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat  şi de 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% VC) în cazul în care s-a utilizat concomitent metotrexat.  După administrarea a 24 mg/m2  (maximum 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienţii cu artrită asociată entezitei care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, concentraţiile serice medii la starea de echilibru ale adalimumabului (valori măsurate în Săptămâna 24) au fost de 8,8 ± 6,6 μg/ml atunci când adalimumab s-a administrat fără metotrexat şi de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci când s-a administrat concomitent cu metotrexat.  După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (maximum 40 mg) o dată la două săptămâni la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, media ± DS la starea de echilibru a concentrației minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).  La pacienţii copii şi adolescenţi cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducţie de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în săptămânile 0 şi respectiv 2, în funcţie de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcţie de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (± DS) concentraţiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost 15,7 ± 6,6 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea ≥ 40 kg (160/80 mg) şi 10,6 ± 6,1 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea <40 kg (80/40 mg).  Pentru pacienţii care au menţinut tratamentul randomizat, media (± DS) concentraţiilor minime de adalimumab în săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 µg/ml pentru grupul cu doză standard şi 3,5 ± 2,2 µg/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentraţiile medii minime au fost menţinute la pacienţii care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni. Pentru pacienţii care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, media (± DS) concentraţiilor serice ale adalimumabului în săptămâna 52 au fost 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, săptămânal) şi de 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, săptămânal).  Expunerea la adalimumab a pacienților copii și adolescenți cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți pediatrici în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta < 6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absența metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creștere inițială a expunerii sistemice.  Relația expunere-răspuns la copii și adolescenți  Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienții cu AJI (AJIp și AAE), s-a stabilit o relație expunere-răspuns între concentrațiile plasmatice și răspunsul ACR 50 pediatric. Concentrația plasmatică aparentă a adalimumabului care determină jumătate din probabilitatea maximă din răspuns ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 μg/ml (IÎ 95%: 1- 6 μg/ml).  Relația expunere-răspuns între concentrația de adalimumab și eficacitate la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 și respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 și PGA normal sau minim au crescut cu creșterea concentrației de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 μg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 și respectiv 1,9-10,5).  40 Adulţi   După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumabului a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumabului estimată din trei studii în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (Vss) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentraţiile plasmatice.  După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă (PR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 până la 9 µg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal.  La pacienții adulți cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentrației minime a fost de 5 μg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.  La pacienţii cu boala Crohn, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere la doza de încărcare adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare adalimumab 160mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere. S-a observat la pacienţii cu boală Crohn care au primit o doză de întreţinere adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml.   La pacienţii adulți cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în săptămâna 1, a avut ca rezultat concentraţii minime la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 µg/ml.  Modelarea și simularea farmacocinetică și farmacocinetică/farmacodinamică a populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții tratați cu 80 mg la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, și pacienți copii și adolescenți cu greutatea ≥ 40 kg cu BC și CU).  Eliminare  Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumabului odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sex şi vârstă au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumabului. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili.  41 Insuficienţă hepatică sau renală  Adalimumabul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.  5.3 Date preclinice de siguranţă  Datele non-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu au evidenţiat nici un risc special la om.   Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomolgus cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării adalimumabului. Nici studiile de carcinogenicitate şi nici o evaluare standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare.  6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE  6.1 Lista excipienţilor  Glutamat monosodic Sorbitol (E420) Metionină Polisorbat 80 Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile  6.2 Incompatibilităţi  În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.  6.3 Perioada de valabilitate  3 ani  6.4 Precauţii speciale pentru păstrare  A se păstra la frigider (2°C–8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.   O singură seringă preumplută Hulio se poate păstra la temperaturi de până la maxim 25°C o perioadă de până la 8 săptămâni. Seringa preumplută trebuie protejată de lumină şi aruncată dacă nu se utilizează în perioada de 8 săptămâni.   6.5 Natura şi conţinutul ambalajului  Hulio 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută de unică folosinţă cu apărătoare automată pentru ac. Seringa este realizată din plastic polimeric ciclo-olefinic şi are dop (din cauciuc clorobutilic) şi ac (din oţel inoxidabil) cu capac de ac (din amestec de polimeri butil/dienă şi polipropilenă).  Mărimi de ambalaj: • 1 seringă preumplută • 2 seringi preumplute  Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.  42 6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor  Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.   7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R   8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  EU/1/18/1319/009 EU/1/18/1319/010   9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI  Data primei autorizări: 17 septembrie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 03 august 2023   10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI  Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu   43   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 40 mg/0,8 ml soluţie injectabilă   2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ  Fiecare flacon cu doză unică de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg.  Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant produs pe celulele ovariene de hamster chinezesc.  Excipienţi cu efect cunoscut  Fiecare flacon conţine sorbitol (E420) 38,2 mg.  Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.   3. FORMA FARMACEUTICĂ  Soluţie injectabilă (injecţie).  Soluţie transparentă sau uşor opalescentă, incoloră sau galben-maronie pală.   4. DATE CLINICE  4.1 Indicaţii terapeutice  Artrită juvenilă idiopatică  Artrită juvenilă idiopatică, forma poliarticulară  Hulio în asociere cu metotrexat este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB) a fost inadecvat. Hulio poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea în monoterapie). Nu a fost studiată utilizarea adalimumabului la pacienţii cu vârsta sub 2 ani.  Artrită asociată entezitei  Hulio este indicat în tratamentul artritei asociată entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional sau care au intoleranţă la acest tratament (vezi pct. 5.1).  Psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi  Hulio este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii.  44 Hidradenită supurativă la adolescenţi  Hulio este indicat pentru tratamentul hidradenitei supurative (acnee inversă) active, moderată până la severă la pacienţii adolescenţi de la vârsta de 12 ani care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convenţional pentru HS (vezi pct. 5.1 şi 5.2).  Boala Crohn la copii şi adolescenţi  Hulio este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii (de la vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convenţional, inclusiv la tratamentul nutriţional iniţial şi la medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare, sau la pacienţii care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.  Colita ulcerativă la copii și adolescenți  Hulio este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienții copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și/sau 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente sunt contraindicate din motive medicale.  Uveită la copii şi adolescenţi  Hulio este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infecţioase cronice la copii cu vârsta de la 2 ani care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranţă la tratamentul convenţional, sau pentru care tratamentul convenţional este inadecvat.  4.2 Doze şi mod de administrare  Tratamentul cu Hulio trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor pentru care este indicat Hulio. Înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio, medicii oftalmologi sunt sfătuiţi să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienţă în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi cu Hulio trebuie să primească cardul de reamintire pentru pacient.  După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Hulio dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi.  În timpul tratamentului cu Hulio, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie optimizate.  Doze  Copii și adolescenți  Artrită juvenilă idiopatică  Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară de la 2 ani  Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 2 ani se stabileşte în funcţie de greutate (tabelul 1). Hulio se administrează o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată.  45 Tabelul 1: Doza de Hulio pentru pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică, forma poliarticulară  Greutate pacient Doza 10 kg – <30 kg 20 mg o dată la două săptămâni ≥30 kg 40 mg o dată la două săptămâni  Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în această perioadă.  Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la pacienţi cu vârsta mai mică de 2 ani.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Artrită asociată entezitei  Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani se stabileşte în funcţie de greutate (tabelul 2). Hulio se administrează o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată.  Tabelul 2: Doza de Hulio pentru pacienţi cu artrită asociată entezitei  Greutate pacient Doza 15 kg – <30 kg 20 mg o dată la două săptămâni ≥30 kg 40 mg o dată la două săptămâni  Adalimumabul nu a fost studiat la pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani. Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi  Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu psoriazis în plăci cu vârsta între 4 ani şi 17 ani se stabileşte în funcţie de greutate (tabelul 3). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.  Tabelul 3: Doza de Hulio pentru copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci  Greutate pacient Doza 15 kg – <30 kg Doză iniţială de 20 mg, urmată de 20 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială ≥30 kg Doză iniţială de 40 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială  Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă.  46 Dacă este indicată reluarea tratamentului cu Hulio, trebuie urmate recomandările de mai sus referitoare la doză şi la durata tratamentului.  Siguranţa adalimumabului la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci a fost evaluată pentru o perioadă medie de 13 luni.  Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 4 ani.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Hidradenită supurativă la adolescenţi (de la vârsta de 12 ani, cu greutatea de cel puţin 30 kg)  Nu s­au desfăşurat studii clinice cu adalimumab la pacienţii adolescenţi cu HS.  Doza de adalimumab la aceşti pacienţi a fost stabilită conform modelării şi simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2).  Doza de Hulio recomandată este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1 prin injecţie subcutanată.  La pacienţii adolescenţi care nu au răspuns corespunzător la Hulio 40 mg la două săptămâni, se poate lua în considerare o creştere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hulio. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hulio, pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.  Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au nicio ameliorare în timpul acestei perioade de timp.  Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu Hulio, acesta poate fi reluat ulterior, dacă este cazul.  Beneficiul şi riscul continuării pe termen lung al tratamentului trebuie să fie evaluate periodic (vezi datele pentru adulţi la pct. 5.1).  Pentru copiii cu vârsta mai mică de 12 ani, utilizarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicaţie.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Boala Crohn la copii şi adolescenţi  Doza de Hulio recomandată la pacienţii cu boala Crohn cu vârsta între 6 ani şi 17 ani se stabileşte în funcţie de greutatea pacientului (tabelul 4). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.  47 Tabelul 4: Doza de Hulio pentru copii şi adolescenţi cu boala Crohn  Greutate pacient Doză de iniţiere Doză de întreţinere începând cu săptămâna 4 <40 kg • 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2  În cazul în care este nevoie de un răspuns mai rapid la terapie şi conştientizându-se că riscul de reacţii adverse poate fi mai mare la utilizarea unei doze mai mari de iniţiere, se poate utiliza următoarea doză: • 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 20 mg o dată la două săptămâni ≥40 kg • 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2  În cazul în care este nevoie de un răspuns mai rapid la terapie şi conştientizându-se că riscul de reacţii adverse poate fi mai mare la utilizarea unei doze mai mari de iniţiere, se poate utiliza următoarea doză: • 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 40 mg o dată la două săptămâni  Pacienţii care nu au avut un răspuns adecvat, pot beneficia de creşterea dozei: • <40 kg: 20 mg săptămânal • ≥40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni  Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament până în săptămâna 12.  Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Colita ulcerativă la copii și adolescenți   Doza de Hulio recomandată pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu colită ulcerativă se stabilește în funcție de greutatea corporală (tabelul 5). Hulio se administrează prin injecție subcutanată.   Tabelul 5. Doza de Hulio pentru pacienții copii și adolescenți cu colită ulcerativă  Greutatea pacientului Doza de inducție Doza de întreținere începând cu Săptămâna 4* < 40 kg • 80 mg în Săptămâna 0 (administrată sub formă de 2 injecții a 40 mg într-o zi) și 40 mg în Săptămâna 2 (administrată sub formă de o injecție a 40 mg) • 40 mg la două săptămâni ≥ 40 kg • 160 mg în Săptămâna 0 (administrată sub formă de patru injecții a 40 mg într-o zi sau două injecții a 40 mg pe zi timp de două zile consecutive) și 80 mg în Săptămâna 2 (administrată sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi) • 80 mg la două săptămâni * Pacienții copii și adolescenți care împlinesc vârsta de 18 ani în timpul tratamentului cu Hulio ar trebuie să continue cu doza de întreținere prescrisă.   Continuarea tratamentului peste 8 săptămâni trebuie evaluată cu atenție la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă. 48  Pentru această indicație, nu există date relevante privind utilizarea Hulio la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.  Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.   Uveită la copii şi adolescenţi  Doza de Hulio recomandată la pacienţii copii cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabileşte în funcţie de greutatea pacientului (tabelul 6). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.  La copii şi adolescenţi cu uveită, nu există date privind utilizarea tratamentului cu Hulio fără tratament asociat cu metotrexat.  Tabelul 6: Doza de Hulio pentru copii şi adolescenţi cu uveită  Greutate pacient Doza <30 kg 20 mg o dată la două săptămâni în combinaţie cu metotrexat ≥30 kg 40 mg o dată la două săptămâni în combinaţie cu metotrexat  Atunci când se iniţiază tratamentul cu Hulio, o doză de încărcare de 40 mg pentru pacienţii cu greutatea <30 kg sau 80 mg pentru pacienţii cu greutatea ≥30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menţinere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de încărcare cu Hulio la copii cu vârsta <6 ani (vezi pct. 5.2).  Pentru copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, utilizarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicaţie.  Se recomandă ca beneficiile şi riscurile continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Insuficienţă renală şi/sau hepatică  Adalimumabul nu a fost studiat în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra dozei.  Mod de administrare  Hulio se administrează prin injecţie subcutanată. Instrucţiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.  Pentru pacienţi sunt disponibile, de asemenea, pen-uri de 40 mg şi seringi preumplute de 40 mg pentru administrarea unei doze complete de 40 mg.  4.3 Contraindicaţii  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  Tuberculoză activă sau alte infecţii grave cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4).  49 Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).  4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare  Trasabilitatea  Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.  Infecţii  Pacienţii care utilizează antagonişti TNF (factor de necroză tumorală) au un risc crescut de apariţie a infecţiilor severe. Alterarea funcţiei pulmonare creşte riscul de apariţie a infecţiilor. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu adalimumab. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.  Tratamentul cu Hulio nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu Hulio, trebuie luate în considerare riscul şi beneficiile tratamentului în cazul pacienţilor care au fost expuşi la tuberculoză şi a pacienţilor care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi Alte infecţii oportuniste).  Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Hulio trebuie monitorizaţi atent şi supuşi unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea Hulio trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă sau sepsis şi trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecţia este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu adalimumab la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.  Infecţii grave  S­au raportat infecţii grave, inclusiv sepsis cauzat de infecţii bacteriene, micobacteriene, infecţii micotice invazive, parazitare, virale, sau alte infecţii oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza şi pneomocistoza, la pacienţii care primesc adalimumab.  Alte infecţii grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia. S­au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecţiilor.  Tuberculoză  Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea şi debutul tuberculozei la pacienţii care primesc adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară (adică forma diseminată).  Înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienţilor, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică) trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste şi rezultatele să fie înregistrate pe cardul de reamintire pentru pacient. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, de riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.  50 Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Hulio nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3).  În toate situaţiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului.  Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.  Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Hulio trebuie iniţiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale.  Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio la pacienţii cu mai mulţi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum şi la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.  Chiar dacă s­a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienţii trataţi cu adalimumab. Unii pacienţi care au fost trataţi cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.  Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Hulio apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).  Alte infecţii oportuniste  Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv infecţii micotice invazive, la pacienţii care primesc adalimumab. Aceste infecţii nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienţii care utilizează antagonişti TNF şi acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.  Trebuie suspectată o infecţie micotică invazivă în cazul pacienţilor care prezintă semne şi simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpiraţii, tuse, dispnee şi/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoţite sau nu de şoc şi trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Hulio. La aceşti pacienţi, diagnosticarea şi administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienţilor cu infecţii micotice invazive.  Reactivare a hepatitei B  Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii cărora li se administrează antagonişti de TNF, inclusiv adalimumab, şi care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu antigen de suprafaţă pozitiv). Unele cazuri au avut o evoluţie letală. Înaintea iniţierii tratamentului cu adalimumab, pacienţii trebuie testaţi din punct de vedere a prezenţei infecţiei VHB. Pentru pacienţii cu test pozitiv pentru infecţia cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experienţă în tratamentul hepatitei B.  Purtătorii VHB care necesită tratament cu adalimumab trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi timp de câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonişti de TNF. Administrarea Hulio trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat.  51 Evenimente neurologice  Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi adalimumabul, au fost asociaţi în situaţii rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple şi nevritei optice şi de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu adalimumab trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecţiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Hulio. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară şi bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienţii cu uveită intermediară non-infecţioasă, înainte de începerea tratamentului şi, în mod regulat, în timpul tratamentului cu Hulio, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariţie.  Reacţii alergice  În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacţii alergice grave asociate cu utilizarea adalimumabului. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. După administrarea de adalimumab, au fost raportate reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Hulio trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.  Imunosupresie  În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab, nu s­au evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule-T, -B, -NK efectoare, de monocite/macrofage şi de neutrofile.  Afecţiuni maligne şi limfoproliferative  În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În observaţiile de după punere pe piaţă, s­au raportat cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor şi a leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor, leucemiei şi a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF.  După punerea pe piaţă, s­au raportat afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi tineri (cu vârsta de până la 22 ani) trataţi cu antagonişti TNF (tratament iniţiat la vârsta ≤18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti TNF.  După punerea pe piaţă au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecţiune cu evoluţie gravă şi de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame cu celule T hepatosplenice apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s­au întâlnit la pacienţii tineri cărora li se administrează concomitent tratament cu azatioprină sau 6­mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecţiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenţie riscul potenţial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6­mercaptopurinei cu adalimumab. Nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu Hulio (vezi pct. 4.8).  52 Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu adalimumab la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).  Înainte de începerea tratamentului cu Hulio, toţi pacienţii şi mai ales pacienţii cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienţii cu psoriazis care au urmat un tratament cu psoralen + lumină ultravioletă A (PUVA), trebuie examinaţi pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S­au raportat, de asemenea, cazuri de melanom şi carcinom cu celule Merkel la pacienţii care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).  Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens.  Din datele actuale, nu se cunoaşte dacă tratamentul cu adalimumab influenţează riscul de apariţie a displaziei sau a cancerului de colon. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienţi cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară), sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testaţi pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament şi pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie şi biopsie conform recomandărilor locale.  Reacţii hematologice  Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. În cazul folosirii adalimumabului au fost raportate reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc Hulio trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu adalimumab trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative.  Vaccinări  Într-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent­23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc adalimumab.  Se recomandă ca pacienţii copii şi adolescenţi, dacă este posibil, să fie aduşi la zi cu imunizările, în concordanţă cu recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu adalimumab.  Pacienţii trataţi cu adalimumab pot primi vaccinările concurente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.  Insuficienţă cardiacă congestivă  Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit 53 tratament cu adalimumab. Adalimumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Adalimumab este contraindicat în cazul insuficienţei cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Hulio trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele pre-existente.  Reacţii autoimune  Tratamentul cu Hulio poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Hulio dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Hulio şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).  Administrarea concomitentă de MARMB-uri biologice sau antagonişti TNF  În cadrul studiilor clinice în care s­au folosit concomitent anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii grave fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei concomitente de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea şi în cazul administrării concomitente de anakinra şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra. (vezi pct. 4.5).  Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu alte MARMB-uri biologice (de exemplu anakinra şi abatacept) sau alţi antagonişti TNF, din cauza creşterii riscului de apariţie a infecţiilor, inclusiv a infecţiilor grave şi a altor potenţiale interacţiuni farmacologice. (vezi pct. 4.5).  Chirurgie  Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu adalimumab. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumabului. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Hulio, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu adalimumab.  Ocluzie intestinală  Eşecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor.  Vârstnici  La pacienţii cu vârsta peste 65 ani trataţi cu adalimumab, frecvenţa infecţiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienţii cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluţie letală. Este necesară atenţie deosebită în ceea ce priveşte riscul de infecţie atunci când se tratează vârstnici.  Copii şi adolescenţi  Vezi pct. vaccinări de mai sus.  Excipienţi cu efect cunoscut  Sorbitol Acest medicament conţine sorbitol (E420). Pacienţii cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să ia/să i se administreze acest medicament.  54 Sodiu Acest medicament conține sodiu, mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doza de 0,8 ml, adică practic „nu conține sodiu”.  4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune  Adalimumabul a fost studiat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, precum şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumabul a fost administrată împreună cu metotrexat, comparativ cu utilizarea în monoterapie. Administrarea de adalimumab fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului (vezi pct. 5.1).  Administrarea concomitentă de Hulio cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4).  Administrarea concomitentă de Hulio cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4).  4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea  Femei cu potenţial fertil  Femeile cu potenţial fertil trebuie să ia în considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Hulio.  Sarcină  Un număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nou-născut.  Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Obiectivul primar a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Nu s-a observat o diferență semnificativă între procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere la femeile cu PR [1,14 valoarea riscului relativ (RR) neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16] și BC (1,31 valoarea RR neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52) tratate cu adalimumab comparativ cu cele netratate cu adalimumab. Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95% IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru obiectivele secundare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele tratate cu adalimumab și cele netratate și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul non-randomizat.   Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).  Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.  55 Adalimumabul poate traversa bariera placentară şi este prezent în serul nou născuţilor femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecinţă, aceşti sugari pot prezenta un risc crescut de infecţii. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccin BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.  Alăptare  Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumab în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/copiilor alăptați. În consecință, adalimumab poate fi utilizat în timpul alăptării.  Fertilitate  Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.  4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje  Hulio poate influenţa în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. După administrarea de Hulio pot apărea vertij şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).  4.8 Reacţii adverse  Rezumatul profilului de siguranţă  Adalimumabul a fost studiat la 9506 pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate şi deschise o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei), precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boala Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă şi uveită. În studii controlate pivot au fost implicaţi 6089 pacienţi care au primit adalimumab şi 3801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.  Procentajul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu oarbe din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.  Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (cum sunt rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită), reacţii la locul de injecţie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee şi durere musculoscheletică.  S­au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagonişti TNF, cum este adalimumabul, afectează sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului.  S­au raportat, de asemenea, la adalimumab, infecţii ameninţătoare de viaţă sau letale (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (VHB) şi variate malignităţi (inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).  S­au raportat de asemenea reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson.  56 Copii şi adolescenţi  În general, evenimentele adverse la copii şi adolescenţi au fost asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.  Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel  Următoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă şi este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în tabelul 7 de mai jos: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii. Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana „Clasificare pe aparate, sisteme şi organe” apare un asterisc (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi la punctele 4.3, 4.4 şi 4.8.  Tabelul 7: Reacţii adverse  Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Infecţii şi infestări* Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator (inclusiv infecţii ale tractului respirator inferior şi superior, pneumonie, sinuzită, faringită, nazofaringită şi pneumonie herpetică virală)  Frecvente Infecţii sistemice (inclusiv sepsis, candidoză şi gripă), infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă şi herpes zoster), infecţii ale urechii, infecţii orale (inclusiv herpes simplex, herpes oral şi infecţii dentare), infecţii ale tractului reproductiv (inclusiv infecţie micotică vulvovaginală), infecţii ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecţii fungice, infecţii articulare  Mai puţin frecvente Infecţii neurologice (inclusiv meningită virală), infecţii oportuniste şi tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză şi infecţii cu complexul mycobacterium avium), infecţii bacteriene, infecţii oculare, diverticulită1)  57 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Neoplasme benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)* Frecvente Cancer de piele, exclusiv melanom (inclusiv carcinom bazocelular şi carcinom cu celule scuamoase), neoplasm benign  Mai puţin frecvente Limfom**, neoplasm de organ solid (inclusiv cancer mamar, neoplasm pulmonar şi neoplasm tiroidian), melanom**  Rare Leucemie1)  Cu frecvenţă necunoscută Limfom hepatosplenic cu celule T1), Carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin al pielii)1), Sarcom Kaposi  Tulburări hematologice şi limfatice* Foarte frecvente Leucopenie (inclusiv neutropenie şi agranulocitoză), anemie  Frecvente Leucocitoză, trombocitopenie  Mai puţin frecvente Purpură trombocitopenică idiopatică  Rare Pancitopenie  Tulburări ale sistemului imunitar* Frecvente Hipersensibilitate, alergii (inclusiv alergii sezoniere)  Mai puţin frecvente Sarcoidoză1), vaculită  Rare Anafilaxie1)  Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Nivel crescut de lipide  Frecvente Hipopotasemie, nivel crescut de acid uric, nivel anormal de sodiu în sânge, hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare  Tulburări psihice Frecvente Modificare a dispoziţiei (inclusiv depresie), anxietate, insomnie  58 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Tulburări ale sistemului nervos* Foarte frecvente Cefalee  Frecvente Parastezii (inclusiv hipoestezie), migrenă, compresie a rădăcinii nervoase  Mai puţin frecvente Accident vascular cerebral1), tremor, neuropatie  Rare Scleroză multiplă, tulburări demielinizante (de exemplu, nevrită optică, sindrom Guillain-Barré)1)  Tulburări oculare Frecvente Deficienţă vizuală, conjunctivită, blefarită, umflare a ochilor  Mai puţin frecvente Diplopie  Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Vertij  Mai puţin frecvente Surditate, acufene  Tulburări cardiace* Frecvente Tahicardie  Mai puţin frecvente Infarct miocardic1), aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă  Rare Stop cardiac  Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hiperemie facială tranzitorie, hematom  Mai puţin frecvente Anevrism aortic, ocluzie arterială vasculară, tromboflebită  59 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale* Frecvente Astm, dispnee, tuse  Mai puţin frecvente Embolie pulmonară1), boală pulmonară interstiţială, boală pulmonară obstructivă cronică, pneumonită, revărsat pleural1)  Rare Fibroză pulmonară1)  Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Dureri abdominale, greaţă şi vărsături  Frecvente Hemoragie gastrointestinală, dispepsie, boală de reflux gastroesofagian, sindrom sicca  Mai puţin frecvente Pancreatită, disfagie, edem facial  Rare Perforaţie intestinală1)  Tulburări hepatobiliare* Foarte frecvente Niveluri ridicate de enzime hepatice  Mai puţin frecvente Colecistită şi colelitiază, steatoză hepatică, niveluri ridicate de bilirubină  Rare Hepatită, reactivare a hepatitei B1), hepatită autoimună1)  Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică1)  60 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Afecţiuni cutanate si ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv erupţie cutanată exfoliativă)  Frecvente Agravare sau reactivare a psoriazisului (inclusiv psoriazis pustular palmoplantar)1), urticarie, echimoze (inclusiv purpură), dermatită (inclusiv eczemă), onicoclazie, hiperhidroză, alopecie1), prurit  Mai puţin frecvente Transpiraţii nocturne, răni  Rare Eritem polimorf1), sindrom Stevens-Johnson1), angioedem1), vasculită cutanată1) reacția cutanată de tip lichenoid1)  Cu frecvenţă necunoscută Agravare a simptomelor de dermatomiozită1)  Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Dureri musculare şi osoase  Frecvente Spasme musculare (inclusiv creşterea creatin-fosfokinazei din sânge)  Mai puţin frecvente Rabdomioliză, lupus eritematos sistemic  Rare Sindrom similar lupusului1)  Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Insuficienţă renală, hematurie  Mai puţin frecvente Nicturie  Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă  Tulburări generale si la nivelul locului de administrare* Foarte frecvente Reacţii la locul injectării (inclusiv eritem la locul injectării)  Frecvente Durere toracică, edem, pirexie1)  Mai puţin frecvente Inflamaţie  61 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Investigaţii diagnostice* Frecvente Tulburări de coagulare şi sângerare (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastină parţială), test de anticorpi pozitiv (inclusiv anticorp de ADN dublu catenar), lactat dehidrogenază din sânge crescută  Cu frecvență necunoscută Creștere în greutate2 Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Frecvente Tulburări ale vindecării rănilor  * informaţii suplimentare se găsesc la punctele 4.3, 4.4 şi 4.8 ** inclusiv studii deschise extinse 1) inclusiv date din raportări spontane 2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.  Hidradenită supurativă  Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu HS cu tratament săptămânal cu adalimumab a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumabului.  Uveită  Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu uveită trataţi cu adalimumab o dată la două săptămâni a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumabului.  Descrierea reacţiilor adverse selectate  Reacţii la locul injectării  În studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% dintre pacienţi cărora li s­a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.  Infecţii  În studiile clinice pivot controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de infecţii ale rinofaringelui, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.  Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.  În studiile clinice controlate şi deschise la copii, adolescenţi şi adulţi în care s­a folosit adalimumab au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au apărut rar), incluzând tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu 62 histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi pot reflecta recrudescenţa unei boli latente.  Afecţiuni maligne şi limfoproliferative  Nu s­a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii şi adolescenţi cu boala Crohn, nu s­a observat nicio afecţiune malignă la 192 pacienţi copii şi adolescenţi cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis cronic în plăci nu s­a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 pacienţi copii şi adolescenţi cu o expunere de 80,0 ani-pacienţi. Nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 93 de pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 65,3 ani-pacient în timpul unui studiu clinic cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienţi pediatrici cu uveită, la 60 pacienţi pediatrici cu o expunere de 58,4 ani-pacienţi nu s­a constatat nicio afecţiune malignă.  Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulţi cu adalimumab la pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boala Crohn, colită ulcerativă şi uveită cu o durată de cel puţin 12 săptămâni, s­au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip non-melanom în proporţie (interval de încredere 95%) de 6,8 (4,4, 10,5) per 1000 ani-pacienţi dintre 5291 pacienţi trataţi cu adalimumab versus o proporţie de 6,3 (3,4, 11,8) per 1000 ani-pacienţi dintre 3444 pacienţi din grupul control (durata mede de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia (interval de încredere 95%) de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0, 13,0) per 1000 de ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 3,2 (1,3, 7,6) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie (interval de încredere 95%) de 2,7 (1,4, 5,4) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1, 4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Proporţia (interval de încredere 95%) de limfoame a fost de 0,7 (0,2, 2,7) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1, 4,5) per 1000 ani–pacienţi dintre pacienţii grupului control.  Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins, deschise, în desfăşurare şi finalizate cu o durată mediană de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 pacienţi şi peste 26439  ani-pacienţi de tratament, s­a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienţi.  În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienţi. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip non-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 1000  ani tratament-pacienţi (vezi pct. 4.4).  După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab (vezi pct. 4.4).  Autoanticorpi  În cadrul Studiilor I­V, pacienţilor li s­au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii antinucleari, s­au semnalat titruri pozitive în săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind 63 poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s­a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.  Evenimente hepatobiliare  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu poliartrita reumatoidă şi cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 3,7% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,6% dintre pacienţii din grupul control.  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 6,1% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,3% dintre pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creşteri ale ALT au avut loc atunci când s­a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥3 × LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la <4 ani.  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu boala Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 la 52 săptămâni, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,9% dintre pacienţii din grupul control.  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi copii cu boala Crohn, studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s­a observat creşterea ALT≥3 × LNS la 2,6% (5/192) dintre toţi pacienţii din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la iniţierea tratamentului.  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 24 săptămâni, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8% dintre pacienţii din grupul de control.  Nicio creştere a ALT ≥3 × LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci.  În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din săptămâna 4), la pacienţi cu hidradenită supurativă cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 16 săptămâni, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,6% dintre pacienţii din grupul control.  În studiile controlate cu adalimumab cu durată de până la 80 săptămâni (doze iniţiale de 80 mg în săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1) la pacienţi adulţi cu uveită trataţi cu adalimumab expunerea mediană a fost de 166,5 zile şi respectiv de 105,0 zile la pacienţii din grupul control, iar creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 2,4% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul control.  În studiul controlat de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N = 93), care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni (N = 31) și ale unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână (N =32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N = 30), s-a observat creșterea ALT ≥ 3 X LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.  64 În studiile clinice pentru toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au primit adalimumab s­au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.  Tratament concomitent cu azatioprină/6­mercaptopurină  În studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s­a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6­mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumabului în monoterapie.  Raportarea reacţiilor adverse suspectate  Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.  4.9 Supradozaj  În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori faţă de doza recomandată.   5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE  5.1 Proprietăţi farmacodinamice  Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF­α). Cod ATC: L04AB04  Hulio este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.  Mecanism de acţiune  Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.  De asemenea, adalimumabul modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM­1, VCAM­1 şi ICAM­1 cu un CI50 de 0,1–0,2 nM).  Efecte farmacodinamice  La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL­6), comparativ cu nivelurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP­1 şi MMP­3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.  La pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boala Crohn, colită ulcerativă şi hidradenită supurativă s­a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. 65 La pacienţii cu boala Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.  Eficacitate şi siguranţă clinică  Adulţi cu poliartrită reumatoidă  Administrarea de adalimumab a fost evaluată la peste 3.000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumabului în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu oarbe, bine controlate. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120  luni.  În Studiul PR I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5–25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10–25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg de adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24  săptămâni.  În Studiul PR II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg de adalimumab subcutanat au fost administrate fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 de săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală.  În Studiul PR III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5–25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s­au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52  săptămâni. În cel de-al doilea grup s­a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52  săptămâni. În cel de-al treilea grup s­a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 de săptămâni, 457 pacienţi au fost înrolaţi într­o fază de extensie deschisă, în care s­a administrat adalimumab în doză de 40 mg/metotrexat (MTX) din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.  Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 de zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.  În Studiul PR V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienţi au fost înrolaţi într­o fază de extensie deschisă în care s­a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni pentru o perioadă de până la 10 ani.  Obiectivul principal final al Studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al Studiului PR IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR (American College of Rheumatology) 20 66 (ameliorare clinică cu 20% în funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al Studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52  săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.  Răspuns ACR  Procentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în Studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în tabelul 8.  Tabelul 8: Răspuns ACR în studii controlate cu placebo (procentaj de pacienţi)  Răspuns Studiu PR Ia** Studiu PR IIa** Studiu PR IIIa** Placebo/MTXc n = 60 Adalimumabb /MTXc n = 63 Placebo n = 110 Adalimumabb n = 113 Placebo/MTXc n = 200 Adalimumab /MTXc n = 207 ACR 20       6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni – – – – 24,0% 58,9% ACR 50       6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni – – – – 9,5% 41,5% ACR 70       6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni – – – – 4,5% 23,2% a Studiu PR I la 24  săptămâni, Studiu PR II la 26  săptămâni şi Studiu PR III la 24 şi 52  săptămâni b 40 mg de adalimumab administrat la două săptămâni c MTX = metotrexat ** p <0,01, adalimumab versus placebo  În Studiile PR I–IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În Studiul PR III, aceste ameliorări s­au menţinut pe o durată de 52 săptămâni.  În faza de extensie deschisă a unui Studiu III pentru PR, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani. Dintre cei 207 de pacienţi care au fost randomizaţi pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 pacienţi (75,4%) au avut răspuns ACR 20; 72 pacienţi (63,2%) au avut răspuns ACR 50 şi 41 pacienţi (36%) au avut răspuns ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 pacienţi au continuat cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 64 pacienţi (79,0%) au avut răspuns ACR 20; 56 pacienţi (69,1%) au avut răspuns ACR 50 şi 43 pacienţi (53,1%) au avut răspuns ACR 70.  În Studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001).  În Studiile PR I–IV, pacienţii trataţi cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât şi ACR 50 semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului. 67  În Studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în săptămâna 104 (vezi tabelul 9).  Tabelul 9: Răspunsul ACR în studiul PR V (procentaj de pacienţi)  Răspuns MTX n = 257 Adalimumab n = 274 Adalimumab/MTX n = 268 Valoare pa Valoare pb Valoare pc ACR 20       Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 Săptămâna 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 ACR 50       Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 Săptămâna 104 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR 70       Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 Săptămâna 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu metotrexat şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. b Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. c Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a monoterapiei cu metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney.  În extensia deschisă a Studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s­au menţinut. Dintre cei 542 pacienţi care au fost randomizaţi pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienţi au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceştia, 154 pacienţi (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 de pacienţi (74,7%) au avut răspuns ACR 50 şi 102 pacienţi (60,0%) au avut răspuns ACR 70.  În săptămâna 52, 42,9% dintre pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% dintre pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% dintre pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p <0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecţi randomizaţi iniţial pentru adalimumab în monoterapie sau pentru tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat şi care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 subiecţi au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceştia, 109 subiecţi (63,7%) au fost raportaţi ca fiind în remisie la 10 ani.  Răspuns radiografic  În Studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni, pacienţii care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi tabelul 10).  În faza de extensie deschisă a Studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. Au fost evaluaţi radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceştia, 48 de pacienţi 68 nu au demonstrat o evoluţie a distrugerii structurale faţă de starea iniţială, exprimată ca modificare în 0,5 sau mai puţin a scorului SSTm. Au fost evaluaţi radiografic, la 10 ani, 79 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin.  Tabelul 10: Modificări radiografice medii în 12 luni în studiul PR III   Placebo/MTXa Adalimumab/MTX 40 mg la două săptămâni Placebo/MTX-adalimumab/MTX (interval de încredere 95%b) Valoare p Scor Sharp Total 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) <0,001c Scor de eroziune 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) <0,001 Scor ÎSAd 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotrexat b Intervale de încredere de 95% pentru diferenţele în scorurile de schimbări între metotrexat şi adalimumab. c Pe baza analizei de rang d Îngustare a spaţiului articular  În Studiul PR V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi tabelul 11).  Tabelul 11: Modificări radiografice medii în săptămâna 52 în studiul PR V   MTX n = 257 (interval de încredere 95%) Adalimumab n = 274 (interval de încredere 95%) Adalimumab/MTX n = 268 (interval de încredere 95%) Valoare pa Valoare pb Valoare pc Scor Sharp Total 5,7 (4,2 – 7,3) 3,0 (1,7 – 4,3) 1,3 (0,5 – 2,1) <0,001 0,0020 <0,001 Scor de eroziune 3,7 (2,7 – 4,7) 1,7 (1,0 – 2,4) 0,8 (0,4 – 1,2) <0,001 0,0082 <0,001 Scor ÎSA 2,0 (1,2 – 2,8) 1,3 (0,5 – 2,1) 0,5 (0 – 1,0) <0,001 0,0037 0,151 a Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu metotrexat şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. b Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. c Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a monoterapiei cu metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney.  După 52 şi, respectiv, 104 săptămâni de tratament, procentajul de pacienţi la care nu s­a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total ≤0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8% şi, respectiv, 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi, respectiv, 33,5%, p <0,001) şi grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 şi, respectiv, 44,5%, p <0,001).  În extensia deschisă a Studiului PR V, la pacienţii randomizaţi iniţial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie şi respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului 10 faţă de valoarea iniţială a fost de 10,8, 9,2 şi, respectiv, 3,9. Proporţiile corespunzătoare de pacienţi fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% şi, respectiv, 36,7%. 69  Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară  Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire – HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în Studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare de adalimumab în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în Studiul PR III la săptămâna 52. Rezultatele SF­36 (Short Form Health Survay – Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare de adalimumab din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenţei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s­a monitorizat fatigabilitatea (Studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).  În Studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat tratamentul, au menţinut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip „deschis”. Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în săptămâna 156 (36  luni) şi ameliorarea s­a menţinut pe parcursul acestei perioade.  În Studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF­36 au prezentat o ameliorare mai mare (p <0,001) în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat versus tratamentul cu metotrexat în monoterapie şi tratamentul cu adalimumab în monoterapie în săptămâna 52, îmbunătăţire care s­a menţinut până în săptămâna 104. La cei 250 de subiecţi care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătăţirea funcţiei fizice a fost menţinută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.  Psoriazis în plăci la adulţi  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost studiate la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci cronic (interesare a suprafeţei corporale (BSA) ≥10% şi PASI ≥12 sau ≥10) care au fost candidaţi pentru terapie sistemică sau fototerapie în studii randomizate, dublu-oarbe. 73% dintre pacienţii înscrişi în studiile I şi II cu privire la psoriazis au primit anterior terapie sistemică sau fototerapie. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate şi la pacienţi adulţi cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis şi concomitent psoriazis palmar şi/sau plantar care erau candidaţi la un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat dublu orb (studiul III referitor la psoriazis).  Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1212 pacienţi pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienţii au utilizat placebo sau adalimumab în doza iniţială de 80 mg urmată după o săptămână de la doza iniţială, de 40 mg la două săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, pacienţii care au atins cel puţin un PASI 75 (scorul PASI îmbunătăţit cu cel puţin 75% faţă de valoarea iniţială), au intrat în perioada B şi au utilizat deschis 40 mg de adalimumab la două săptămâni. Pacienţii care au menţinut un răspuns ≥PASI 75 în săptămâna 33 şi au fost iniţial randomizaţi cu tratament activ în perioada A, au fost re-randomizaţi în perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 18,9 şi scorul iniţial Evaluarea globală a medicului pentru psoriazis (PGA) a fost clasificat de la „moderat” (au fost incluşi 53% dintre subiecţi) la „sever” (41%) şi „foarte sever” (6%).  Studiul II (CHAMPION) cu privire la psoriazis a comparat eficacitatea şi siguranţa utilizării de adalimumab versus metotrexat şi placebo la 271 pacienţi. Pacienţii au utilizat placebo, o doză iniţială de 7,5 mg de MTX şi apoi doza a crescut până în săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg, sau o doză iniţială de 80 mg de adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (la o săptămână după doza iniţială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparaţia adalimumab şi MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienţii care au utilizat MTX şi care au atins un răspuns ≥PASI 50 în 70 săptămâna 8 şi/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 19,7 şi scorul iniţial PGA a fost clasificat de la „uşor” (<1%), la „moderat” (48%), la „sever” (46%) şi la „foarte sever” (6%).  Pacienţii care au participat în studiile de fază 2 şi 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins, deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puţin 108 săptămâni.  În studiile I şi II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienţilor care au atins un răspuns PASI 75 de la iniţiere până în săptămâna 16 (vezi tabelele 12 şi 13).  Tabelul 12: Rezultate privind eficacitatea pentru studiul Ps I (REVEAL) după 16 săptămâni   Placebo N = 398 n (%) Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 814 n (%) ≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: Normal/minim 17 (4,3) 506 (62,2)b a Procentajul de pacienţi care au obţinut răspunsul PASI75 a fost calculat ca rată ajustată la centru b p <0,001, adalimumab vs. placebo  Tabelul 13: Rezultate privind eficacitatea pentru studiul Ps II (CHAMPION) după 16 săptămâni   Placebo N = 53 n (%) MTX N =110 n (%) Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 108 n (%) ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d PGA: Normal/minim 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b a p <0,001 adalimumab vs. placebo b p <0,001 adalimumab vs. metotrexat c p <0,01 adalimumab vs. placebo d p <0,05 adalimumab vs. metotrexat  În studiul I cu privire la psoriazis, 28% dintre pacienţii care au răspuns PASI 75 şi au fost re-randomizaţi cu placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat cu adalimumab, p <0,001, au fost calificaţi cu „pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după săptămâna 33 şi în sau înainte de săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 faţă de valoarea iniţială cu o creştere minimă de 6 puncte a scorului PASI faţă de săptămâna 33). 38% (25/66) şi 55% (36/66) din pacienţii care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolaţi în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 şi, respectiv, 24 de săptămâni de re-tratament.  În studiul I cu privire la psoriazis, 233 de pacienţi care au prezentat un răspuns PASI 75 în săptămâna 16 şi în săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52  săptămâni şi au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160  săptămâni), PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi a fost 74,7% şi, respectiv, 59%. Într­o analiză în care toţi pacienţii care au fost scoşi din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost consideraţi non-responsivi, PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi au fost 69,6% şi, respectiv, 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160  săptămâni). 71  Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 pacienţi care au răspuns la tratament în mod constant, au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere şi de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de­a lungul perioadei cu un interval de timp median între recăderi (scădere a scorului iniţial PGA la „moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienţii care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA „uşor” sau „minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu [69,1% (123/178) dintre pacienţii a căror simptomatologie a recidivat şi respectiv 88,8% (95/107) dintre pacienţii a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului]. S­a observat un profil al siguranţei similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.  A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieţii) o îmbunătăţire semnificativă în săptămâna 16 faţă de faza iniţială, comparativ cu placebo (studiile I şi II) şi cu MTX (Studiul II). În studiul I, îmbunătăţirea scorurilor componentelor fizice şi mentale ale SF­36 a fost de asemenea semnificativă în comparaţie cu placebo.  În studiul extins, deschis, 26,4% (93/349) şi 37,8% (132/349) dintre pacienţii cărora li s­a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi, respectiv, 24.  În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea şi siguranţa adalimumabului versus placebo la 72 pacienţi cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis şi psoriazis palmar şi/sau plantar. Pacienţilor li s­a administrat o doză iniţială de 80 mg de adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza iniţială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporţie statistic semnificativ mai mare de pacienţi care au utilizat adalimumab au obţinut un răspuns PGA „fără leziuni” sau „cu leziuni minime” pentru mâini şi/sau picioare comparativ cu pacienţii care au utilizat placebo [30,6% versus 4,3%, respectiv (P = 0,014)].  În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea şi siguranţa adalimumab versus placebo la 217 pacienţi adulţi cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienţii au primit o doză iniţială de 80 mg de adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza iniţială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA­F) şi Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi tabelul 14). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienţii cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA≥10% (60% dintre pacienţi) şi BSA<10% şi ≥5% (40% dintre pacienţi)).  72 Tabelul 14: Rezultate privind eficacitatea pentru studiul Ps IV la săptămânile 16, 26 şi 52  Obiectiv Săptămâna 16 Controlat cu placebo Săptămâna 26 Controlat cu placebo Săptămâna 52 Deschis Placebo N = 108 Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 109 Placebo N = 108 Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 109 Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 80 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 PGA­F normal/minim şi îmbunătăţire ≥2 grade (%) 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 Modificare procentuală a NAPSI unghial total (%) −7,8 −44,2a −11,5 −56,2a −72,2 a p <0,001, adalimumab vs. placebo  În săptămâna 26, la pacienţii trataţi cu adalimumab s­au observat îmbunătăţiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieţii (DLQI).  Hidradenită supurativă la adulţi  Eficacitatea şi siguranţa adalimumabului au fost evaluate în studii randomizate, dublu oarbe, comparativ cu placebo şi într-un studiu deschis extins la pacienţi adulţi cu hidradenită supurativă (HS) moderată până la severă care au avut intoleranţă, au avut o contraindicaţie sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puţin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienţii din Studiile HS­I şi HS­II au avut Stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puţin 3 abcese sau noduli inflamatori.  Studiul HS­I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienţi în 2 perioade de tratament. În perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză iniţială de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă utilizarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienţii care au fost randomizaţi la placebo în perioada A au fost desemnaţi să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână în perioada B.  Studiul HS­II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienţi în 2 perioade de tratament. În perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză iniţială de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienţi au continuat tratamentul iniţial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienţii care au fost randomizaţi la placebo în perioada A au fost desemnaţi să primească placebo în perioada B.  Pacienţii participanţi la studiile HS­I şi HS­II au fost eligibili pentru a fi înrolaţi într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie în cadrul populaţiei totale care a utilizat adalimumab a fost de 762 zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienţii au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spălare.  Răspuns clinic  Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii şi prevenirea agravării abceselor şi a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului clinic în hidradenita supurativă (HiSRC; reducere cu cel puţin 50% a 73 numărului total de abcese şi de noduli inflamatorii, cu nicio creştere a numărului de abcese şi nicio creştere a numărului de drenaje ale fistulei faţă de valoarea iniţială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienţii care au fost înrolaţi în studiu având un scor iniţial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.  În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu adalimumab versus placebo au atins HiSCR. În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din studiul HS­II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi tabelul 15). La pacienţii trataţi cu adalimumab s­a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.  Tabelul 15: Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, studii HS I şi II   Studiu HS I Studiu HS II Placebo Adalimumab 40 mg săptămânal Placebo Adalimumab 40 mg săptămânal Răspuns clinic în hidradenită supurativă (HiSCR)a N = 154 40 (26,0%) N = 153 64 (41,8%)* N = 163 45 (27,6%) N = 163 96 (58,9%)*** Reducere a durerii cutanate ≥30%b N = 109 27 (24,8%) N = 122 34 (27,9%) N = 111 23 (20,7%) N = 105 48 (45,7%)*** * P <0,05, ***P <0,001, adalimumab versus placebo a La toţi pacienţii randomizaţi. b Dintre pacienţii cu evaluarea iniţială a durerii de piele asociată cu HS ≥3, pe baza Scalei de evaluare numerice 0–10; 0 = nicio durere cutanată, 10 = cea mai mare durere cutanată imaginabilă.  Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor şi drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS­I şi HS­II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienţi din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% comparativ cu respectiv 11,4%) şi drenajul fistulelor (30,0% comparativ cu respectiv 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.  În săptămâna 12 faţă de momentul iniţial s­au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calităţii vieţii legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele Dermatologic privind Calitatea Vieţii (DLQI, studiile HS­I şi HS­II), ale satisfacţiei globale a pacientului faţă de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacţie a pacientului – legat de medicamente (TSQM; studiile HS­I şi HS­II), precum şi ale sănătăţii fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF­36 (studiul HS­I).  La pacienţii cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal în săptămâna 12, rata HiSRC în săptămâna 36 a fost mai mare la pacienţii care au continuat cu adalimumab săptămânal decât la pacienţii la care frecvenţa dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi tabelul 16).  74 Tabelul 16: Proporţia de pacienţi care ating HiSCRb în săptămânile 24 şi 36 după realocarea tratamentului de la adalimumab săptămânal în săptămâna 12   Placebo (întrerupere a tratamentului) N = 73 Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 70 Adalimumab 40 mg săptămânal N = 70 Săptămâna 24 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%) Săptămâna 36 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) a Pacienţi cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal după 12 săptămâni de tratament. b Pacienţi care au întrunit criteriile specificate de protocol pentru pierderea răspunsului sau care nu au necesitat ameliorare pentru întreruperea studiilor şi consideraţi non-respondenţi.  În rândul pacienţilor care au răspuns cel puţin parţial în săptămâna 12 şi care au primit tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC în săptămâna 48 a fost de 68,3% şi în săptămâna 96 a fost 65,1%. Nu s­au înregistrat rezultate noi privind siguranţa în timpul tratamentului cu o durată mai mare, cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 săptămâni.  Printre pacienţii al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în săptămâna 12 în studiile HS­I şi HS­II, la 12 săptămâni după reintroducerea tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%).  Boala Crohn la adulţi  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate la peste 1500 pacienţi cu boala Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC) ≥220 şi ≤450) în studii controlate cu placebo, dublu oarbe, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% dintre pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.  Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) şi studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi fără antagonişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.  În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul BC III, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Scăderea treptată a dozelor administrate în cadrul tratamentului cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8.  Inducerea remisiei şi ratele răspunsului din studiul BC I şi studiul BC II sunt prezentate în tabelul 17.  75 Tabelul 17: Inducerea remisiei clinice şi a răspunsului clinic (procentaj de pacienţi)   Studiu BC I: pacienţi netrataţi anterior cu infliximab Studiu BC II: pacienţi trataţi anterior cu infliximab  Placebo N = 74 Adalimumab 80/40 mg N = 75 Adalimumab 160/80 mg N = 76 Placebo N = 166 Adalimumab 160/80 mg N = 159 Săptămâna 4      Remisie clinică 12% 24% 36%* 7% 21%* Răspuns clinic (CR­100) 24% 37% 49%** 25% 38%** Toate valorile p sunt comparaţii în perechi ale proporţiilor pentru adalimumab versus placebo * p <0,001 ** p <0,01  Rate de remisie asemănătoare s­au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse.  În studiul BC III, în săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială. Dintre cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în tabelul 18. Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF.  În săptămâna 56, s­a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.  Tabelul 18: Menţinerea remisiei clinice şi a răspunsului clinic (procentaj de pacienţi)   Placebo 40 mg de adalimumab la două săptămâni 40 mg de adalimumab săptămânal Săptămâna 26 N = 170 N = 172 N = 157 Remisie clinică 17% 40%* 47%* Răspuns clinic (CR­100) 27% 52%* 52%* Pacienţi în remisie fără steroizi pentru ≥90 de zilea 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** Săptămâna 56 N = 170 N = 172 N = 157 Remisie clinică 12% 36%* 41%* Răspuns clinic (CR­100) 17% 41%* 48%* Pacienţi în remisie fără steroizi pentru ≥90 de zilea 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** * p <0,001 pentru compararea în perechi a proporţiilor de adalimumab versus placebo ** p <0,02 pentru compararea în perechi a proporţiilor de adalimumab versus placebo a Din cei care primesc corticosteroizi la faza iniţială  Din pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare adalimumab au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct. 4.2).  76 117 dintre 276 pacienţi din Studiul BC I şi 272 dintre 777 pacienţi din Studiile BC II şi III au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 şi respectiv 189 pacienţi au continuat să fie în remisie clinică. La 102 şi, respectiv, 233 pacienţi s­a menţinut răspunsul clinic (CR­100).  Calitatea vieţii  În studiul BC I şi studiul BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul BC III, în săptămânile 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.  Uveită la adulţi  În două studii randomizate, dublu oarbe, controlate cu placebo (UV I şi II) au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la pacienţi adulţi cu panuveită posterioară, intermediară, neinfecţioasă, excluzându-se pacienţii cu uveită anterioară izolată. Pacienţii au primit placebo sau adalimumab cu o doză iniţială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială. S­a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.  Studiul UV I a evaluat 217 pacienţi cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toţi pacienţii au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 15.  Studiul UV II a evaluat 226 pacienţi cu uveită inactivă care au necesitat la momentul iniţial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienţii au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.  În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost „timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) şi acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).  Pacienții care au terminat studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue utilizarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.  Răspuns clinic  Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eşec la tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab versus pacienţii care au primit placebo (vezi tabelul 19). Ambele studii au demonstrat un efect precoce şi susţinut al adalimumabului asupra ratei de eşec la tratament versus placebo (vezi figura 1).  77 Tabelul 19: Timpul până la apariţia eşecului la tratament în studiile UV I şi UV II  Analiză Tratament N Eşec N (%) Timp mediu până la eşec (luni) SRa IÎ 95% pentru SRa Valoare Pb Timpul până la apariţia eşecului la tratament în sau după săptămâna 6 în studiul UV I Analiză primară (ITT)       Placebo 107 84 (78,5) 3,0 – – – Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 <0,001 Timpul până la apariţia eşecului la tratament în sau după săptămâna 2 în studiul UV II Analiză primară (ITT)       Placebo 111 61 (55,0) 8,3 – – – Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004 Notă: Eşecul tratamentului în sau după săptămâna 6 (Studiu UV I) ori în sau după săptămâna 2 (Studiu UV II) a fost considerat un eveniment. Abandonurile din alte motive decât eşecul tratamentului au fost cenzurate la momentul abandonului. a Rata de risc (RR) a adalimumabului comparativ cu placebo de la regresia riscurilor proporţionale cu tratamentul ca factor. b Valoare p bilaterală din testul de tip log rank. c NE = neestimabil. Mai puţin de jumătate dintre subiecţii cu risc au avut un eveniment.  78 Figura 1: Curbe Kaplan-Meier rezumând timpul până la apariţia eşecului la tratament în sau după săptămâna 6 (studiu UV I) sau săptămâna 2 (studiu UV II)  RATĂ DE EŞEC LA TRATAMENT (%)   TIMP (LUNI)  Studiu UV I Tratament — Placebo --- Adalimumab RATĂ DE EŞEC LA TRATAMENT (%)   TIMP (LUNI)  Studiu UV II Tratament — Placebo --- Adalimumab Notă: P# = Placebo (număr de evenimente/număr la risc); A# = adalimumab (Număr de evenimente/Număr la risc).  În studiul UV I s­au observat, pentru fiecare componentă a eşecului la tratament, diferenţe semnificative statistic în favoarea adalimumab versus placebo. În Studiul UV II, s­au observat diferenţe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.  Dintre cei 424 subiecţi incluşi în faza de extensie ne-controlată pe termen lung a studiilor UV I şi UV II, 60 subiecţi au fost consideraţi neeligibili (de exemplu din cauza deviațiilor sau din cauza complicaţiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenţiei chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) şi au fost excluşi din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienţi rămaşi, 269 (74%) pacienţi evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤0,5 +, CV ≤0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤7,5 mg pe zi iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În săptămâna 78, valoarea AVCO a fost fie îmbunătăţită, fie menţinută (deteriorare <5 litere) la 88,6% dintre cazuri. Datele după Săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienţii care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse şi 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.  79 Calitatea vieţii  Rezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcţia vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ­25. În studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric, cu diferenţe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală şi scorul total şi, în studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general şi sănătatea mintală. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică şi, în studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică şi vederea de aproape.  Imunogenitate  În timpul tratamentului cu adalimumab se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi apariţia evenimentelor adverse.  Copii şi adolescenţi  Artrită juvenilă idiopatică (AJI)  Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJIp)  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AJIp I şi II).  AJIp I  Au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării de adalimumab într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, grup paralel la 171 copii (cu vârsta de 4–17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării adalimumabului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau prednison (≤0,2 mg/kg/zi sau maximum 10 mg/zi). În faza OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg, la două săptămâni timp, de 16 săptămâni. Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă, doza minimă, mediană şi maximă administrată în timpul fazei OL-LI este prezentată în tabelul 20.  Tabelul 20: Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei OL-LI  Grupă de vârstă Număr de pacienţi la faza iniţială, n (%) Doză minimă, medie şi maximă 4–7 ani 31 (18,1) 10, 20 şi 25 mg 8–12 ani 71 (41,5) 20, 25 şi 40 mg 13–17 ani 69 (40,4) 25, 40 şi 40 mg  Pacienţii care au avut răspuns ACR 30 pediatric în săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg fie placebo, o dată la două săptămâni timp de 32 săptămâni suplimentare, sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu ≥30% de la faza iniţială a ≥ 3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥2 articulaţii active şi o îmbunătăţire cu 30% a cel mult 80 1 din 6 criterii. După 32 săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza deschisă prelungită.  Tabelul 21: Răspuns ACR pediatric 30 în Studiul AJI  Grup MTX Fără MTX Fază   OL-LI 16 săptămâni   Răspuns ACR pediatric 30 (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Criterii de evaluare a eficacităţii Dublu orb 32 săptămâni Adalimumab/MTX (N = 38) Placebo/MTX (N = 37) Adalimumab (N = 30) Placebo (N = 28) Boala se reactivează la sfârşitul a 32 de săptămânia (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c Timp mediu până la reactivarea bolii >32 săptămâni 20 săptămâni >32 săptămâni 14 săptămâni a Răspuns ACR pediatric 30/50/70 la săptămâna 48 semnificativ mai mare decât cel al pacienţilor trataţi cu placebo b p = 0,015 c p = 0,031  Printre pacienţii care au răspuns în săptămâna 16 (n = 144), răspunsul ACR 30/50/70/90 pediatric s­a menţinut până la şase ani, în faza OLE, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din grupul de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au primit tratament timp de 6 ani sau mai mult.  În general, răspunsul a fost mai bun şi doar la câţiva pacienţi au dezvoltat anticorpi atunci când au fost trataţi cu adalimumab în asociere cu MTX comparativ cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumabului în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumabului în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).  AJIp II  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis la 32  copii (cu vârsta între 2 şi 4 ani, sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea <15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienţilor li s­a administrat adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 20 mg la două săptămâni ca doză unică, injecţie subcutanată timp de cel puţin 24  săptămâni. În timpul studiului majoritatea pacienţilor a utilizat concomitent metotrexat, şi s­a raportat că mai puţini au utilizat corticosteroizi sau AINS.  În săptămâna 12 şi săptămâna 24, răspunsul ACR pediatric 30 a fost 93,5% şi, respectiv, 90% utilizându-se datele observate. Procentul pacienţilor cu ACR pediatric 50/70/90 în săptămâna 12 şi săptămâna 24 a fost 90,3%/61,3%/38,7% şi, respectiv, 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienţi), în faza extinsă deschisă, la pacienţii cărora li s­a administrat adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR pediatric 30 s­au menţinut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 pacienţi au fost trataţi timp de 60 săptămâni sau mai mult.  81 Artrită asociată entezitei  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu orb la 46 pacienţi copii (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu oarbă a fost urmată de o perioadă deschisă (OL) timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg o dată la două săptămâni timp de încă 192  săptămâni. Criteriul final principal a fost cât s­a modificat procentual de la faza iniţială până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem nu din cauza deformării sau a articulaţiilor care au pierdut mobilitatea plus şi/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scădere medie de −62,6% (modificare mediană procentuală de −88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu −11,6% (modificare mediană procentuală de −50,0%) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s­a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 156 pentru cei 26 din 31 de pacienţi (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite, numărul articulaţiilor umflate, răspuns ACR pediatric 50 şi răspuns ACR pediatric 70.   Psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi  Eficacitatea adalimumabului a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu 114 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un scor Evaluare globală a medicului (PGA) ≥4 sau >20% interesare a suprafeţei corporale (BSA) sau >10% interesare BSA cu leziuni foarte groase ori Indice de severitate a suprafeţelor de psoriazis (PASI) ≥20 sau ≥10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic şi helioterapie sau fototerapie.  Pacienţilor li s­a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 – 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna 16, mai mulţi pacienţi randomizaţi la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) decât cei randomizaţi la 0,4 mg/kg la două săptămâni sau metotrexat.  Tabelul 22: Rezultate privind eficacitatea pentru psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi după 16 săptămâni   MTXa N = 37 Adalimumab 0,8 mg/kg la două săptămâni N = 38 PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: Normal/minimc 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexat b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX  Pacienţii care au obţinut PASI 75 şi PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36  săptămâni şi au fost monitorizaţi pentru pierderea controlului asupra bolii (adică o agravare a PGA cu cel puţin 2 grade). Pacienţii au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni şi ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu oarbă anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecţi) şi PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecţi).  82 În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 şi PGA normal sau minim au fost menţinute timp de până la încă 52săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.  Hidradenită supurativă la adolescenţi  Nu s­au desfăşurat studii clinice cu adalimumab la pacienţii adolescenţi cu HS. Eficacitatea utilizării adalimumab în tratamentul pacienţilor adolescenţi cu HS a fost stabilită bazându-se pe eficacitatea demonstrată şi pe relaţia expunere-răspuns la pacienţii adulţi cu HS şi pe probabilitatea că evoluţia bolii, fiziopatologia şi efectele medicamentului sunt substanţial similare cu cele ale pacienţilor adulţi la aceleaşi niveluri de expunere. Siguranţa dozei de adalimumab recomandată la populaţia de adolescenţi cu HS se bazează pe profilul de siguranţă al adalimumabului în toate indicaţiile, atât la pacienţii adulţi cât şi la pacienţii adolescenţi, la doze similare sau la doze administrate cu o frecvenţă mai mare (vezi pct. 5.2).  Boala Crohn la copii şi adolescenţi  Adalimumab a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcţie de greutatea corporală (<40 kg sau ≥40 kg) la 192copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv), cu boala Crohn moderată până la severă (BC), definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor >30. Este necesar ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. De asemenea, pacienţii puteau să fi prezentat anterior răspunsului sau să aibă intoleranţă la infliximab.  Toţi subiecţii au primit terapie de inducţie deschisă la o doză bazată pe greutatea corporală iniţială: 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 pentru subiecţi ≥40 kg şi, 80 mg şi, respectiv, 40 mg pentru subiecţi <40 kg.  În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la timpul respectiv, să le fie administrată fie doza redusă, fie doza standard de întreţinere, după este prezentat în tabelul 23.  Tabelul 23: Regim de întreţinere  Greutate pacient Doză redusă Doză standard <40 kg 10 mg la două săptămâni 20 mg la două săptămâni ≥40 kg 20 mg la două săptămâni 40 mg la două săptămâni  Rezultate privind eficacitatea  Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică în săptămâna 26, definită ca scorul IABC ≤10.  Remisia clinică şi răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de valoarea iniţială) sunt prezentate în tabelul 24. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în tabelul 25.  83 Tabelul 24: Remisia clinică şi răspunsul clinic pentru studiul BC la copii şi adolescenţi IABC   Doză standard 40/20 mg la două săptămâni N = 93 Doză redusă 20/10 mg la două săptămâni N = 95 Valoare p* Săptămâna 26    Remisie clinică 38,7% 28,4% 0,075 Răspuns clinic 59,1% 48,4% 0,073 Săptămâna 52    Remisie clinică 33,3% 23,2% 0,100 Răspuns clinic 41,9% 28,4% 0,038 * Valoare pe pentru comparaţie doză standard versus doză redusă.  Tabelul 25: Întreruperea în studiul BC la copii şi adolescenţi a administrării de corticosteroizi sau imunomodulatoare şi remisia fistulei   Doză standard 40/20 mg la două săptămâni Doză redusă 20/10 mg la două săptămâni Valoare p1 Întrerupere a administrării de corticosteroizi N = 33 N = 38  Săptămâna 26 84,8% 65,8% 0,066 Săptămâna 52 69,7% 60,5% 0,420 Întrerupere a administrării de imunomodulatoare2 N = 60 N = 57  Săptămâna 52 30,0% 29,8% 0,983 Remisie a fistulei3 N = 15 N = 21  Săptămâna 26 46,7% 38,1% 0,608 Săptămâna 52 40,0% 23,8% 0,303 1 Valoare pe pentru comparaţie doză standard versus doză redusă. 2 Terapia cu imunosupresoare poate fi întreruptă numai în sau după săptămâna 26 la alegerea investigatorului dacă subiectul respectă criteriul de răspuns clinic 3 Definită ca închiderea tuturor fistulelor care au fost drenate la nivelul iniţial la cel puţin două vizite consecutive după faza iniţială  Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în săptămânile 26 şi 52 în indicele de masă corporală şi viteza de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.  Ameliorări statistice şi clinice semnificative faţă de valorile iniţiale au fost de asemenea observate în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieţii (inclusiv IMPACT III).  O sută de pacienţi (n = 100) din studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) dintre cei 50 pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisiune clinică şi 92,0% (46/50) dintre pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.  Colita ulcerativă la copii și adolescenți  Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, la 93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care au intoleranță la tratamentul convențional. Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul 84 anti-TNF anterior. Pacienților cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după Săptămâna 4.  În perioada de inducție a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi tratament cu adalimumab în regim dublu-orb la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2; sau o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2. Ambele grupuri au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6. După o modificare a designului studiului, ceilalți 16 pacienți care s-au înscris în perioada de inducție au primit tratament în regim deschis cu adalimumab la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2.  În săptămâna 8, 62 de pacienți care au avut un răspuns clinic conform scorului parțial Mayo (PMS; definit ca o scădere a PMS ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a primi tratament de întreținere în regim dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână sau o doză de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni. Înainte de modificarea designului studiului, încă 12 pacienți care au avut un răspuns clinic conform PMS au fost randomizați pentru a primi placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.  Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a PMS de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu PMS de 0 până la 2 în Săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu PMS de 3 până la 4 în Săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu PMS de 5 până la 6 în Săptămâna 8).   Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după Săptămâna 12 au fost randomizați pentru a primi o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) și au continuat să primească ulterior doza de întreținere respectivă.  Rezultatele privind eficacitatea  Criteriile finale primare de evaluare a studiului au fost remisia clinică conform PMS (definită ca PMS ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 8 și remisia clinică conform FMS (scorul complet Mayo) (definită ca un scor Mayo ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform PMS în Săptămâna 8.  Ratele de remisie clinică conform PMS în Săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în tabelul 26. Tabelul 26: Remisia clinică conform PMS la 8 săptămâni   Adalimumaba Maximum 160 mg în Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 1  N = 30 Adalimumabb, c Maximum 160 mg în Săptămâna 0 și Săptămâna 1  N = 47 Remisie clinică 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) A Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2  b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2  c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6  Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriul final de evaluare  85  În Săptămâna 52, remisia clinică conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, răspunsul clinic conform FMS (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, vindecarea mucoasei conform FMS (definită ca un scor endoscopic Mayo ≤ 1) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, remisia clinică conform FMS la pacienții în remisie în Săptămâna 8 și proporția subiecților în remisie fără corticosteroizi conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții care au primit doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de maximum 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de maximum 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (tabelul 27).   Tabelul 27: Rezultatele privind eficacitatea la 52 de săptămâni    Adalimumaba Maximum 40 mg la două săptămâni  N = 31 Adalimumabb Maximum 40 mg în fiecare săptămână  N = 31 Remisie clinică la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8  9/31 (29,0%)  14/31 (45,2%) Răspuns clinic la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8  19/31 (61,3%)  21/31 (67,7%)  Vindecarea mucoasei la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8  12/31 (38,7%)  16/31 (51,6%)  Remisie clinică la pacienții în remisie conform PMS în Săptămâna 8  9/21 (42,9%)  10/22 (45,5%)  Remisie fără corticosteroizi la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8c  4/13 (30,8%)  5/16 (31,3%)  a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni  b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână  C La pacienții cărora li s-au administrat concomitent corticosteroizi la momentul inițial  Notă: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52   Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform Indexului de activitate al colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI) (definit ca o scădere a PUCAI ≥ 20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform PUCAI (definită ca PUCAI < 10) în Săptămâna 8 și Săptămâna 52 (tabelul 28).   Tabelul 28: Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform PUCAI   Săptămâna 8 Adalimumaba Maximum 160 mg în Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 1 N = 30 Adalimumabb,c Maximum 160 mg în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 N = 47 Remisie clinică conform PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) Răspuns clinic conform PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)  Săptămâna 52 Adalimumabd Maximum 40 mg la două săptămâni N = 31 Adalimumabe Maximum 40 mg în fiecare săptămână N = 31 Remisie clinică conform PUCAI la pacienții care au avut un 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) 86 răspuns conform PMS în Săptămâna 8 Răspuns clinic conform PUCAI la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2  b  Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2  c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6  Nota 2: S-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare  Nota 3: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52  Dintre pacienții tratați cu adalimumab care au primit tratament de re-inducție în timpul perioadei de întreținere, 2/6 (33%) au obținut un răspuns clinic conform FMS în Săptămâna 52.  Calitatea vieții  S-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru IMPACT III și pentru scorurile WPAI (Scăderea productivității muncii și limitarea activităților) la grupurile tratate cu adalimumab. S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale vitezei de creștere în înălțime la grupurile tratate cu adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de maximum 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.  Uveită la copii şi adolescenţi  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, pe 90 de pacienţi copii cu vârsta de la 2 până la <18 ani cu AJI asociată cu uveită anterioară neinfecţioasă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puţin 12 săptămâni. Pacienţii au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau <30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor iniţială de metotrexat.  Obiectivul primar a fost „timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Criteriile care au caracterizat eşecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susţinută a inflamaţiei oculare, ameliorarea parţială cu dezvoltarea comorbidităţilor oculare susţinute sau agravarea comorbidităţilor oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente şi oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.  Răspuns clinic  Adalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariţia eşecului la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 2, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariţia eşecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecţii trataţi cu placebo, în timp ce la subiecţii trataţi cu adalimumab, timpul median până la apariţia eşecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puţin de jumătate dintre aceşti subiecţi au prezentat eşec de tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eşec la tratament cu 75% faţă de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc [SR = 0,25 (IÎ 95%: 0,12, 0,49)]. 87  Figura 2: Curbe Kaplan-Meier care rezumă timpul până la apariţia eşecului la tratament în studiul referitor la uveita la copii şi adolescenţi  PROBABILITATEA DE EŞEC LA TRATAMENT   TIMP (SĂPTĂMÂNI) Tratament --- Placebo — Adalimumab Notă: P = Placebo (Număr la risc); H = adalimumab (Număr la risc)   5.2 Proprietăţi farmacocinetice  Absorbţie şi distribuţie  După administrarea subcutanată a 24 mg/m² (doza maximă de 40 mg) la două săptămâni la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJI) care aveau vârsta între 4 şi 17 ani, media concentraţiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (valori măsurate din săptămâna 20 până în săptămâna 48) a fost de 5,6±5,6 µg/ml (CV 102%) în cazul în care s­a utilizat adalimumab fără metotrexat şi de 10,9±5,2 µg/ml (CV 47,7%) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.  La pacienţii cu AJI forma poliarticulară care aveau vârsta între 2 până la 4 ani sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea <15 kg doza de adalimumab 24 mg/m², concentraţiile plasmatice medii la starea de echilibru a adalimumab au fost de 6 ±6,1 µg/ml (101% CV) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat şi de 7,9 ±5,6 µg/ml (71,2% CV) în cazul în care s­a utilizat concomitent metotrexat.  După administrarea a 24 mg/m² (maxim 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienţii cu artrită asociată entezitei care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, concentraţiile serice medii la starea de echilibru ale adalimumabului (valori măsurate în săptămâna 24) au fost de 8,8 ±6,6 µg/ml atunci când adalimumab s­a administrat fără metotrexat şi de 11,8 ±4,3 µg/ml atunci când s­a administrat concomitent cu metotrexat.  88 După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (maxim 40 mg) o dată la două săptămâni la copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci cronic, media ±DS la starea de echilibru a concentraţiei minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ±5,8 µg/ml (79% CV).  Expunerea la adalimumab a pacienţilor adolescenţi cu HS a fost stabilită cu ajutorul modelării şi simulării farmacocinetice populaţionale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienţi copii în alte indicaţii (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boala Crohn la copii şi artrită asociată entezitei). La pacienţii adolescenţi cu HS doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni. Deoarece expunerea la adalimumab poate fi influenţată de greutate, adolescenţii care au greutate mai mare şi care nu au un răspuns corespunzător pot să beneficieze de doza recomandată la adulţi de 40 mg săptămânal.  La pacienţii copii şi adolescenţi cu boala Crohn moderată până la severă, doza de inducţie de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în săptămânile 0 şi, respectiv, 2, în funcţie de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în grupuri de tratament de întreţinere în funcţie de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (±DS) concentraţiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost 15,7 ±6,6 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea ≥40 kg (160/80 mg) şi 10,6 ±6,1 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea <40 kg (80/40 mg).  Pentru pacienţii care au menţinut tratamentul randomizat, media (±DS) concentraţiilor minime de adalimumab în săptămâna 52 a fost 9,5 ±5,6 µg/ml pentru grupul cu doză standard şi 3,5 ±2,2 µg/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentraţiile medii minime au fost menţinute la pacienţii care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni. Pentru pacienţii care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, concentraţiilor serice medii (±DS) concentraţiilor serice ale adalimumab în săptămâna 52 au fost 15,3 ±11,4 µg/ml (40/20 mg, săptămânal) şi de 6,7 ±3,5 µg/ml (20/10 mg, săptămânal).  Expunerea la adalimumab a pacienţilor copii şi adolescenţi cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării şi simulării farmacocinetice populaţionale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienţi pediatrici în alte indicaţii (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boala Crohn la copii şi artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta <6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absenţa metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creştere iniţială a expunerii sistemice.  Relaţia expunere-răspuns la copii şi adolescenţi  Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienţii cu AJI (AJIp şi AAE), s­a stabilit o relaţie expunere-răspuns între concentraţiile plasmatice şi răspunsul ACR 50 pediatric. Concentraţia plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitate maximă de răspuns ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 µg/ml (IÎ 95%: 1 – 6 µg/ml).  Relaţia expunere-răspuns între concentraţia de adalimumab şi eficacitate la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 şi respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 şi PGA normal sau minim au crescut cu creşterea concentraţiei de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 µg/ml (IÎ 95% 0,4 – 47,6 şi, respectiv, 1,9 – 10,5).  Adulţi  După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (Vss) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. 89 Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31–96% din concentraţiile plasmatice.  După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni, la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă, (PR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 până la 9 µg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal.  La pacienţii adulţi cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentraţiei minime a fost de 5 µg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.  Pacienţii adulţi cu hidradenită supurativă care au primit o doză de 160 mg de adalimumab în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2 au atins concentraţii serice ale adalimumab de aproximativ 7 µg/ml până la 8 µg/ml în săptămâna 2 şi săptămâna 4. În timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal, media la starea de echilibru a concentraţiei minime din săptămâna 12 până în săptămâna 36 a fost de aproximativ 8 µg/ml până la 10 µg/ml.  La pacienţii cu boala Crohn se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere la doza de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare de adalimumab 160 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere. S­a observat la pacienţii cu boala Crohn care au primit o doză de întreţinere de adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml.  După administrarea subcutanată a unei doze în funcție de greutatea corporală de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni la copii și adolescenți cu colită ulcerativă, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, a fost de 5,01±3,28 µg/ml în Săptămâna 52. Pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (± SD) a fost de 15,7±5,60 μg/ml în Săptămâna 52.  La pacienţii adulţi cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în săptămâna 1, a avut ca rezultat concentraţii medii la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 µg/ml.  Modelarea și simularea farmacocinetică și farmacocinetică /farmacodinamică a populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții tratați cu 80 mg la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, și pacienți copii și adolescenți  cu greutatea ≥ 40 kg cu BC și CU).  Eliminare  Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi cu PR au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumabului odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sexul şi vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s­a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili.  Insuficienţă hepatică sau renală  Adalimumabul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.  90 5.3 Date preclinice de siguranţă  Datele non-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu au evidenţiat nici un risc special la om.  Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomolgus cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9 – 17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării de adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate şi nici o evaluare standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare.   6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE  6.1 Lista excipienţilor  Glutamat monosodic Sorbitol (E420) Metionină Polisorbat 80 Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile  6.2 Incompatibilităţi  În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.  6.3 Perioada de valabilitate  2 ani  6.4 Precauţii speciale pentru păstrare  A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.  6.5 Natura şi conţinutul ambalajului  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în flacon de unică folosinţă (sticlă de tip I), prevăzut cu dopuri din cauciuc (cauciuc butilic laminat cu fluoropolimer), pliuri din aluminiu şi sigilii detaşabile.  Fiecare ambalaj singular conţine 1 flacon (0,8 ml soluţie sterilă), 1 seringă sterilă de injectare goală, 1 ac steril, 1 adaptor steril pentru flacon şi 2 tampoane cu alcool.  Ambalajul multiplu conţine 2 (2 cutii cu 1) flacoane.  Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.  6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor  Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.   91 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R   8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  EU/1/18/1319/007 EU/1/18/1319/008   9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI  Data primei autorizări: 17 Septembrie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 03 august 2023   10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI  Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.    92   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut   2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg.  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut Fiecare pen preumplut de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg.  Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant produs pe celulele ovariene de hamster chinezesc.  Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută sau pen preumplut conţine sorbitol (E420) 38,2 mg.  Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.   3. FORMA FARMACEUTICĂ  Soluţie injectabilă (injecţie).  Soluţie transparentă sau uşor opalescentă, incoloră sau galben-maronie pală.   4. DATE CLINICE  4.1 Indicaţii terapeutice  Poliartrită reumatoidă  Hulio în asociere cu metotrexat este indicat în:  • tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat. • tratamentul poliartritei reumatoide active, severe şi progresive, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat.  Hulio poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.  S­a demonstrat că adalimumabul reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic şi ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.  93 Artrită juvenilă idiopatică  Artrită juvenilă idiopatică, forma poliarticulară  Hulio în asociere cu metotrexat este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB) a fost inadecvat. Hulio poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea în monoterapie). Nu a fost studiată utilizarea adalimumabului la pacienţii cu vârsta sub 2 ani.  Artrită asociată entezitei  Hulio este indicat în tratamentul artritei asociată entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional sau care au intoleranţă la acest tratament (vezi pct. 5.1).  Spondiloartrită axială  Spondilită anchilozantă (SA)  Hulio este indicat în tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienţi adulţi, atunci când răspunsul la tratamentul convenţional este inadecvat.  Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante  Hulio este indicat în tratamentul adulţilor cu spondiloartrită axială severă fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante dar cu semne obiective de inflamaţie manifestate prin valori crescute ale PCR şi/sau RMN, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la antiinflamatoarele nesteroidiene.  Artrită psoriazică  Hulio este indicat în tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală este inadecvat. La pacienţii cu subtipul de boală poliarticulară simetrică, s­a demonstrat prin folosirea razelor x că Hulio reduce rata de progresie a afectării articulaţiilor periferice (vezi pct. 5.1) şi îmbunătăţeşte activitatea fizică.  Psoriazis  Hulio este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.  Psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi  Hulio este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii.  Hidradenită supurativă (HS)  Hulio este indicat pentru tratamentul hidradenitei supurative (acnee inversă) active, moderată până la severă la pacienţii adulţi şi adolescenţi de la vârsta de 12 ani care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convenţional pentru HS (vezi pct. 5.1 şi 5.2).  94 Boală Crohn  Hulio este indicat în tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la pacienţii adulţi care nu au răspuns la un tratament corespunzător şi complet cu medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare; sau la pacienţii care au intoleranţă la acest tratament sau cărora le este contraindicat din motive medicale.  Boala Crohn la copii şi adolescenţi  Hulio este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii (de la vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convenţional, inclusiv la tratamentul nutriţional iniţial şi la medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare, sau la pacienţii care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.  Colită ulcerativă  Hulio este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienţii adulţi care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional, inclusiv la corticosteroizi şi 6­mercaptopurină (6­MP) sau azatioprină (AZA) sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.  Colita ulcerativă la copii și adolescenți  Hulio este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienți copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și/sau 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.  Uveită  Hulio este indicat pentru tratamentul uveitei non-infecțioase, intermediare, posterioare şi panuveitei la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi, la pacienții care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi sau pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.  Uveită la copii şi adolescenţi  Hulio este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infecţioase cronice la copii cu vârsta de la 2 ani care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranţă la tratamentul convenţional, sau pentru care tratamentul convenţional este inadecvat.  4.2 Doze şi mod de administrare  Tratamentul cu Hulio trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor pentru care este indicat Hulio. Înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio, medicii oftalmologi sunt sfătuiţi să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienţă în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi cu Hulio trebuie să primească cardul de reamintire pentru pacient.  După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Hulio dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi.  În timpul tratamentului cu Hulio, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie optimizate.  95 Doze  Poliartrită reumatoidă  Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg de adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr­o injecţie subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Hulio.  Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Hulio. În ceea ce priveşte asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 şi 5.1.  Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la Hulio 40 mg la două săptămâni, pot beneficia de creşterea intensităţii dozajului la 40 mg de adalimumab săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Întreruperea administrării  Întreruperea administrării dozei poate fi necesară, de exemplu înainte de intervenţii chirurgicale sau dacă apare o infecţie gravă.  Datele disponibile sugerează că reintroducerea tratamentului cu adalimumab după o întrerupere de 70  zile sau mai lungă, determină un răspuns clinic de aceeaşi amploare şi un profil de siguranţă similar cu cel observat înainte de întreruperea administrării.  Spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante şi artrită psoriazică  Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante şi pentru pacienţii cu artrită psoriazică este de 40 mg adalimumab administrată la două săptămâni, ca doză unică, printr­o injecţie subcutanată.  Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.  Psoriazis  Doza de Hulio recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială.  Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.  După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut un răspuns adecvat la utilizarea Hulio 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni. Beneficiile şi riscurile continuării tratamentului cu 40 mg administrat săptămânal sau 80 mg la două săptămâni trebuie reevaluate atent în cazul unui pacient care nu răspunde adecvat după creşterea 96 frecvenţei dozei (vezi pct. 5.1). Dacă se obţine un răspuns adecvat la doza de 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni, doza poate fi scăzută ulterior la 40 mg la două săptămâni.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Hidradenită supurativă  Doza recomandată de Hulio la pacienţii adulţi cu hidradenită supurativă (HS) este iniţial de 160 mg în Ziua 1 (administrată sub formă de patru injecţii a 40 mg într­o zi sau sub formă de două injecţii a 40 mg pe zi, două zile consecutive), urmată de 80 mg două săptămâni mai târziu în Ziua 15 (administrată sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi). Două săptămâni mai târziu (Ziua 29) se continuă cu o doză de 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (administrată sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi). Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hulio. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hulio, pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.  Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au nicio ameliorare în timpul acestei perioade de timp.  Dacă trebuie întrerupt tratamentul, se poate reintroduce Hulio 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (vezi pct. 5.1).  Beneficiul şi riscul pe termen lung al tratamentului trebuie să fie reevaluate periodic (vezi pct. 5.1).  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Boală Crohn  La iniţierea tratamentului, doza de Hulio recomandată pentru pacienţii adulţi cu boala Crohn moderată până la severă este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în săptămâna 0 (administrată sub forma a patru injecţii a 40 mg într­o zi sau două injecţii pe zi, în două zile consecutiv), urmată de 80 mg în săptămâna 2 (administrată sub forma a două injecţii a 40 mg într­o zi), cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la iniţierea tratamentului.  După tratamentul de inducţie, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecţiei subcutanate. Ca alternativă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Hulio şi semnele şi simptomele bolii au reapărut, Hulio se poate readministra. Experienţa privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată.  În timpul tratamentului de întreţinere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi se conform ghidurilor de practică medicală.  Unii pacienţi care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Hulio 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei de Hulio la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Unii pacienţi care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreţinere până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în această perioadă.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  97 Colită ulcerativă  Dozele de Hulio recomandate în faza de inducţie pentru pacienţii adulţi cu colită ulcerativă forma moderată până la severă, este de 160 mg în săptămâna 0 (administrată sub forma a patru injecţii a 40 mg într­o zi sau două injecţii pe zi, timp de două zile consecutive) şi 80 mg în săptămâna 2 (administrată sub forma a două injecţii a 40 mg într­o zi). După tratamentul de inducţie, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecţiei subcutanate.  În timpul tratamentului de întreţinere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi conform ghidurilor de practică medicală.  Unii pacienţi care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Hulio 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei de Hulio la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Datele disponibile arată că răspunsul clinic se obţine de obicei în 2 – 8 săptămâni de tratament. Tratamentul cu Hulio nu trebuie continuat la pacienţii care nu au răspuns la tratament în această perioadă.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Uveită  Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii adulţi cu uveită este de 80 mg, urmată de o doză de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială. Experienţa legată de iniţierea tratamentului cu adalimumab în monoterapie este limitată. Tratamentul cu Hulio poate fi iniţiat în asociere cu corticosteroizi şi/sau cu alte medicamente imunomodulatoare non-biologice. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu Hulio.  Se recomandă ca beneficiile şi riscurile continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Grupe speciale de pacienţi  Vârstnici  Nu este necesară ajustarea dozei.  Insuficienţă renală şi/sau hepatică  Adalimumabul nu a fost studiat în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra dozei.  Copii şi adolescenţi  Artrită juvenilă idiopatică  Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară de la 2 ani  Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 2 ani se stabileşte în funcţie de greutate (tabelul 1). Hulio se administrează o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată.  98 Tabelul 1: Doza de Hulio pentru pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică, forma poliarticulară  Greutate pacient Doza 10 kg – <30 kg 20 mg o dată la două săptămâni ≥30 kg 40 mg o dată la două săptămâni  Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în această perioadă.  Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la pacienţi cu vârsta mai mică de 2 ani.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Artrită asociată entezitei  Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani se stabileşte în funcţie de greutate (tabelul 2). Hulio se administrează o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată.  Tabelul 2: Doza de Hulio pentru pacienţi cu artrită asociată entezitei  Greutate pacient Doza 15 kg – <30 kg 20 mg la două săptămâni ≥30 kg 40 mg o dată la două săptămâni  Adalimumabul nu a fost studiat la pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Artrita psoriazică şi spondiloartrita axială inclusiv spondilita anchilozantă  Pentru indicaţiile spondilita anchilozantă şi artrita psoriazică nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii.  Psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi  Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu psoriazis în plăci cu vârsta între 4 ani şi 17 ani se stabileşte în funcţie de greutate (tabelul 3). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.  Tabelul 3: Doza de Hulio pentru copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci  Greutate pacient Doza 15 kg – <30 kg Doză iniţială de 20 mg, urmată de 20 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială ≥30 kg Doză iniţială de 40 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială 99  Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă.  Dacă este indicată reluarea tratamentului cu Hulio, trebuie urmate recomandările de mai sus referitoare la doză şi la durata tratamentului.  Siguranţa adalimumabului la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci a fost evaluată pentru o perioadă medie de 13 luni.  Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 4 ani.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Hidradenită supurativă la adolescenţi (de la vârsta de 12 ani, cu greutatea de cel puţin 30 kg)  Nu s­au desfăşurat studii clinice cu adalimumab la pacienţii adolescenţi cu HS. Doza de adalimumab la aceşti pacienţi a fost stabilită conform modelării şi simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2).  Doza de Hulio recomandată este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1 prin injecţie subcutanată.  La pacienţii adolescenţi care nu au răspuns corespunzător la Hulio 40 mg la două săptămâni, se poate lua în considerare o creştere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hulio. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hulio, pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.  Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au nicio ameliorare în timpul acestei perioade de timp.  Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu Hulio, acesta poate fi reluat ulterior, dacă este cazul.  Beneficiul şi riscul continuării pe termen lung al tratamentului trebuie să fie evaluate periodic (vezi datele pentru adulţi la pct. 5.1).  Pentru copiii cu vârsta mai mică de 12 ani, utilizarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicaţie.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Boala Crohn la copii şi adolescenţi  Doza de Hulio recomandată la pacienţii cu boala Crohn cu vârsta între 6 ani şi 17 ani se stabileşte în funcţie de greutatea pacientului (tabelul 4). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.  100 Tabelul 4: Doza de Hulio pentru copii şi adolescenţi cu boala Crohn  Greutate pacient Doză de iniţiere Doză de întreţinere începând cu săptămâna 4 <40 kg • 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2  În cazul în care este nevoie de un răspuns mai rapid la terapie şi conştientizându-se că riscul de reacţii adverse poate fi mai mare la utilizarea unei doze mai mari de iniţiere, se poate utiliza următoarea doză: • 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 20 mg o dată la două săptămâni ≥40 kg • 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2  În cazul în care este nevoie de un răspuns mai rapid la terapie şi conştientizându-se că riscul de reacţii adverse poate fi mai mare la utilizarea unei doze mai mari de iniţiere, se poate utiliza următoarea doză: • 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 40 mg o dată la două săptămâni  Pacienţii care nu au avut un răspuns adecvat, pot beneficia de creşterea dozei: • <40 kg: 20 mg săptămânal • ≥40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni  Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament până în săptămâna 12.  Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Colita ulcerativă la copii și adolescenți   Doza de Hulio recomandată pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu colită ulcerativă se stabilește în funcție de greutatea corporală (tabelul 5). Hulio se administrează prin injecție subcutanată.   Tabelul 5. Doza de Hulio pentru pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă  Greutatea pacientului Doza de inducție Doza de întreținere începând cu Săptămâna 4* < 40 kg • 80 mg în Săptămâna 0 (administrată sub formă de 2 injecții a 40 mg într-o zi) și 40 mg în Săptămâna 2 (administrată sub formă de o injecție a 40 mg) 40 mg la două săptămâni ≥ 40 kg • 160 mg în Săptămâna 0 (administrată sub formă de patru injecții a 40 mg într-o zi sau două injecții a 40 mg pe zi timp de două zile consecutive) și 80 mg în Săptămâna 2 (administrată sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi) 80 mg la două săptămâni  * Pacienții copii și adolescenți care împlinesc vârsta de 18 ani în timpul tratamentului cu Hulio ar trebuie să continue cu doza de întreținere prescrisă.  Continuarea tratamentului peste 8 săptămâni trebuie evaluată cu atenție la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă. 101  Pentru această indicație, nu există date relevante privind utilizarea Hulio la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.  Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.  Uveită la copii şi adolescenţi  Doza de Hulio recomandată la pacienţii copii cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabileşte în funcţie de greutatea pacientului (tabelul 6). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.  La copii şi adolescenţi cu uveită, nu există date privind utilizarea tratamentului cu Hulio fără tratament asociat cu metotrexat.  Tabelul 6: Doza de Hulio pentru copii şi adolescenţi cu uveită  Greutate pacient Doza <30 kg 20 mg o dată la două săptămâni în combinaţie cu metotrexat ≥30 kg 40 mg o dată la două săptămâni în combinaţie cu metotrexat  Atunci când se iniţiază tratamentul cu Hulio, o doză de încărcare de 40 mg pentru pacienţii cu greutatea <30 kg sau 80 mg pentru pacienţii cu greutatea ≥30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menţinere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de încărcare cu Hulio la copii cu vârsta <6 ani (vezi pct. 5.2).  Pentru copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, utilizarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicaţie.  Se recomandă ca beneficiile şi riscurile continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).  Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.  Mod de administrare  Hulio se administrează prin injecţie subcutanată. Instrucţiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.  Pentru pacienţii care necesită administrarea a mai puţin de o doză completă de 40 mg este disponibil un flacon de 40 mg pentru copii şi adolescenţi.  4.3 Contraindicaţii  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  Tuberculoză activă sau alte infecţii grave cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4).  Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).  102 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare  Trasabilitatea  Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.  Infecţii  Pacienţii care utilizează antagonişti TNF (factor de necroză tumorală) au un risc crescut de apariţie a infecţiilor severe. Alterarea funcţiei pulmonare creşte riscul de apariţie a infecţiilor. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu adalimumab. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.  Tratamentul cu Hulio nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu Hulio, trebuie luate în considerare riscul şi beneficiile tratamentului în cazul pacienţilor care au fost expuşi la tuberculoză şi a pacienţilor care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi Alte infecţii oportuniste).  Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Hulio trebuie monitorizaţi atent şi supuşi unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea Hulio trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă sau sepsis şi trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecţia este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu adalimumab la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.  Infecţii grave  S­au raportat infecţii grave, inclusiv sepsis cauzat de infecţii bacteriene, micobacteriene, infecţii micotice invazive, parazitare, virale, sau alte infecţii oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza şi pneomocistoza, la pacienţii care primesc adalimumab.  Alte infecţii grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia. S­au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecţiilor.  Tuberculoză  Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea şi debutul tuberculozei la pacienţii care primesc adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară (adică forma diseminată).  Înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienţilor, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică) trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste şi rezultatele să fie înregistrate pe cardul de reamintire pentru pacient. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, de riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.  Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Hulio nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3).  103 În toate situaţiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului.  Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.  Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Hulio trebuie iniţiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale.  Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio la pacienţii cu mai mulţi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum şi la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.  Chiar dacă s­a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienţii trataţi cu adalimumab. Unii pacienţi care au fost trataţi cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.  Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Hulio apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).  Alte infecţii oportuniste  Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv infecţii micotice invazive, la pacienţii care primesc adalimumab. Aceste infecţii nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienţii care utilizează antagonişti TNF şi acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.  Trebuie suspectată o infecţie micotică invazivă în cazul pacienţilor care prezintă semne şi simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpiraţii, tuse, dispnee şi/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoţite sau nu de şoc şi trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Hulio. La aceşti pacienţi, diagnosticarea şi administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienţilor cu infecţii micotice invazive.  Reactivare a hepatitei B  Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii cărora li se administrează antagonişti de TNF, inclusiv adalimumab, şi care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu antigen de suprafaţă pozitiv). Unele cazuri au avut o evoluţie letală. Înaintea iniţierii tratamentului cu adalimumab, pacienţii trebuie testaţi din punct de vedere a prezenţei infecţiei VHB. Pentru pacienţii cu test pozitiv pentru infecţia cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experienţă în tratamentul hepatitei B.  Purtătorii VHB care necesită tratament cu Hulio trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi timp de câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonişti de TNF. Administrarea Hulio trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat.  Evenimente neurologice  Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi adalimumabul, au fost asociaţi în situaţii rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple şi nevritei optice şi de boală 104 demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu adalimumab trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecţiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Hulio. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară şi bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienţii cu uveită intermediară non-infecţioasă, înainte de începerea tratamentului şi, în mod regulat, în timpul tratamentului cu Hulio, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariţie.  Reacţii alergice  În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacţii alergice grave asociate cu utilizarea adalimumabului. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. După administrarea de adalimumab, au fost raportate reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Hulio trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.  Imunosupresie  În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab, nu s­au evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule-T, -B, -NK efectoare, de monocite/macrofage şi de neutrofile.  Afecţiuni maligne şi limfoproliferative  În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În observaţiile de după punere pe piaţă, s­au raportat cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor şi a leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor, leucemiei şi a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF.  După punerea pe piaţă, s­au raportat afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi tineri (cu vârsta de până la 22 ani) trataţi cu antagonişti TNF (tratament iniţiat la vârsta ≤18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti TNF.  După punerea pe piaţă au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecţiune cu evoluţie gravă şi de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame cu celule T hepatosplenice apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s­au întâlnit la pacienţii tineri cărora li se administrează concomitent tratament cu azatioprină sau 6­mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecţiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenţie riscul potenţial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6­mercaptopurinei cu adalimumab. Nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu Hulio (vezi pct. 4.8).  Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu adalimumab la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).  105 Înainte de începerea tratamentului cu Hulio, toţi pacienţii şi mai ales pacienţii cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienţii cu psoriazis care au urmat un tratament cu psoralen + lumină ultravioletă A (PUVA), trebuie examinaţi pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S­au raportat, de asemenea, cazuri de melanom şi carcinom cu celule Merkel la pacienţii care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).  Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens.  Din datele actuale, nu se cunoaşte dacă tratamentul cu adalimumab influenţează riscul de apariţie a displaziei sau a cancerului de colon. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienţi cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară), sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testaţi pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament şi pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie şi biopsie conform recomandărilor locale.  Reacţii hematologice  Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. În cazul folosirii adalimumabului au fost raportate reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc adalimumab trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Hulio trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative.  Vaccinări  Într-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent­23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc adalimumab.  Se recomandă ca pacienţii copii şi adolescenţi, dacă este posibil, să fie aduşi la zi cu imunizările, în concordanţă cu recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu adalimumab.  Pacienţii trataţi cu adalimumab pot primi vaccinările concurente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccin BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.  Insuficienţă cardiacă congestivă  Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit tratament cu adalimumab. Adalimumabul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Adalimumabul este contraindicat în cazul insuficienţei cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Hulio trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele pre-existente.  106 Reacţii autoimune  Tratamentul cu Hulio poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Hulio dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Hulio şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).  Administrarea concomitentă de MARMB-uri biologice sau antagonişti TNF  În cadrul studiilor clinice în care s­au folosit concomitent anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii grave fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei concomitente de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea şi în cazul administrării concomitente de anakinra şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra (vezi pct. 4.5).  Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu alte MARMB-uri biologice (de exemplu anakinra şi abatacept) sau alţi antagonişti TNF, din cauza creşterii riscului de apariţie a infecţiilor, inclusiv a infecţiilor grave şi a altor potenţiale interacţiuni farmacologice (vezi pct. 4.5).  Chirurgie  Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu adalimumab. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumabului. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu adalimumab, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu adalimumab.  Ocluzie intestinală  Eşecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor.  Vârstnici  La pacienţii cu vârsta peste 65 ani trataţi cu adalimumab, frecvenţa infecţiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienţii cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluţie letală. Este necesară atenţie deosebită în ceea ce priveşte riscul de infecţie atunci când se tratează vârstnici.  Copii şi adolescenţi  Vezi vaccinările de mai sus.  Excipienţi cu efect cunoscut  Sorbitol Acest medicament conţine sorbitol (E420). Pacienţii cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să ia/să li se administreze acest medicament.  Sodiu Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per doza de 0,8 ml, practic „nu conţine sodiu”.  107 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune  Adalimumabul a fost studiat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, precum şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumabul a fost administrată împreună cu metotrexat, comparativ cu utilizarea în monoterapie. Administrarea de adalimumab fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului (vezi pct. 5.1).  Administrarea concomitentă de adalimumab cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4).  Administrarea concomitentă de adalimumab cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4).  4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea  Femei cu potenţial fertil  Femeile cu potenţial fertil trebuie să ia în considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Hulio.  Sarcină  Un număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nou-născut.  Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Obiectivul primar a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Nu s-a observat o diferență semnificativă între procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere la femeile cu PR [1,14 valoarea riscului relativ (RR) neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16] și BC (1,31 valoarea RR neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52) tratate cu adalimumab comparativ cu cele netratate cu adalimumab. Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95% IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru obiectivele secundare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele tratate cu adalimumab și cele netratate și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul non-randomizat.  Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).  Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.  Adalimumabul poate traversa bariera placentară şi este prezent în serul nou născuţilor femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecinţă, aceşti sugari pot prezenta un risc crescut de infecţii. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccin BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.  108 Alăptare  Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumab în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/copiilor alăptați. În consecință, adalimumab poate fi utilizat în timpul alăptării.  Fertilitate  Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.  4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje  Hulio poate influenţa în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. După administrarea de Hulio pot apărea vertij şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).  4.8 Reacţii adverse  Rezumatul profilului de siguranţă  Adalimumabul a fost studiat la 9506 pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate şi deschise o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei), precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boala Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă şi uveită. În studii controlate pivot au fost implicaţi 6089 pacienţi care au primit adalimumab şi 3801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.  Procentajul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu oarbe din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.  Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (cum sunt rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită), reacţii la locul de injecţie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee şi durere musculoscheletică.  S­au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagonişti TNF, cum este adalimumabul, afectează sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului. S­au raportat, de asemenea, la adalimumab, infecţii ameninţătoare de viaţă sau letale (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (VHB) şi variate malignităţi (inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).  S­au raportat de asemenea reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson.  Copii şi adolescenţi  În general, evenimentele adverse la copii şi adolescenţi au fost asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.  109 Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel  Următoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă şi este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în tabelul 7 de mai jos: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii. Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana „Clasificare pe aparate, sisteme şi organe” apare un asterisc (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi la punctele 4.3, 4.4 şi 4.8.  Tabelul 7: Reacţii adverse  Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Infecţii şi infestări* Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator (inclusiv infecţii ale tractului respirator inferior şi superior, pneumonie, sinuzită, faringită, nazofaringită şi pneumonie herpetică virală)  Frecvente Infecţii sistemice (inclusiv sepsis, candidoză şi gripă), infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă şi herpes zoster), infecţii ale urechii, infecţii orale (inclusiv herpes simplex, herpes oral şi infecţii dentare), infecţii ale tractului reproductiv (inclusiv infecţie micotică vulvovaginală), infecţii ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecţii fungice, infecţii articulare  Mai puţin frecvente Infecţii neurologice (inclusiv meningită virală), infecţii oportuniste şi tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză şi infecţii cu complexul mycobacterium avium), infecţii bacteriene, infecţii oculare, diverticulită1)  110 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Neoplasme benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)* Frecvente Cancer de piele, exclusiv melanom (inclusiv carcinom bazocelular şi carcinom cu celule scuamoase), neoplasm benign  Mai puţin frecvente Limfom**, neoplasm de organ solid (inclusiv cancer mamar, neoplasm pulmonar şi neoplasm tiroidian), melanom**  Rare Leucemie1)  Cu frecvenţă necunoscută Limfom hepatosplenic cu celule T1), Carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin al pielii)1), Sarcom Kaposi  Tulburări hematologice şi limfatice* Foarte frecvente Leucopenie (inclusiv neutropenie şi agranulocitoză), anemie  Frecvente Leucocitoză, trombocitopenie  Mai puţin frecvente Purpură trombocitopenică idiopatică  Rare Pancitopenie  Tulburări ale sistemului imunitar* Frecvente Hipersensibilitate, alergii (inclusiv alergii sezoniere)  Mai puţin frecvente Sarcoidoză1), vasculită  Rare Anafilaxie1)  Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Nivel crescut de lipide  Frecvente Hipopotasemie, nivel crescut de acid uric, nivel anormal de sodiu în sânge, hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare  Tulburări psihice Frecvente Modificare a dispoziţiei (inclusiv depresie), anxietate, insomnie  111 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Tulburări ale sistemului nervos* Foarte frecvente Cefalee  Frecvente Parastezii (inclusiv hipoestezie), migrenă, compresie a rădăcinii nervoase  Mai puţin frecvente Accident vascular cerebral1), tremor, neuropatie  Rare Scleroză multiplă, tulburări demielinizante (de exemplu, nevrită optică, sindrom Guillain-Barré)1)  Tulburări oculare Frecvente Deficienţă vizuală, conjunctivită, blefarită, umflare a ochilor  Mai puţin frecvente Diplopie  Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Vertij  Mai puţin frecvente Surditate, acufene  Tulburări cardiace* Frecvente Tahicardie  Mai puţin frecvente Infarct miocardic1), aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă  Rare Stop cardiac  Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială,  hiperemie facială tranzitorie, hematom  Mai puţin frecvente Anevrism aortic, ocluzie arterială vasculară, tromboflebită  112 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale* Frecvente Astm, dispnee, tuse  Mai puţin frecvente Embolie pulmonară1), boală pulmonară interstiţială, boală pulmonară obstructivă cronică, pneumonită, revărsat pleural1)  Rare Fibroză pulmonară1)  Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Dureri abdominale, greaţă şi vărsături  Frecvente Hemoragie gastrointestinală, dispepsie, boală de reflux gastroesofagian, sindrom sicca  Mai puţin frecvente Pancreatită, disfagie, edem facial  Rare Perforaţie intestinală1)  Tulburări hepatobiliare* Foarte frecvente Niveluri ridicate de enzime hepatice  Mai puţin frecvente Colecistită şi colelitiază, steatoză hepatică, niveluri ridicate de bilirubină  Rare Hepatită, reactivare a hepatitei B1), hepatită autoimună1)  Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică1)  113 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Afecţiuni cutanate si ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv erupţie cutanată exfoliativă)  Frecvente Agravare sau reactivare a psoriazisului (inclusiv psoriazis pustular palmoplantar)1), urticarie, echimoze (inclusiv purpură), dermatită (inclusiv eczemă), onicoclazie, hiperhidroză, alopecie1), prurit  Mai puţin frecvente Transpiraţii nocturne, răni  Rare Eritem polimorf1), sindrom Stevens-Johnson1), angioedem1), vasculită cutanată1) reacția cutanată de tip lichenoid1)  Cu frecvenţă necunoscută Agravare a simptomelor de dermatomiozită1)  Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Dureri musculare şi osoase  Frecvente Spasme musculare (inclusiv creşterea creatin-fosfokinazei din sânge)  Mai puţin frecvente Rabdomioliză, lupus eritematos sistemic  Rare Sindrom similar lupusului1)  Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Insuficienţă renală, hematurie  Mai puţin frecvente Nicturie  Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă  Tulburări generale si la nivelul locului de administrare* Foarte frecvente Reacţii la locul injectării (inclusiv eritem la locul injectării)  Frecvente Durere toracică, edem, pirexie1)  Mai puţin frecvente Inflamaţie  114 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Investigaţii diagnostice* Frecvente Tulburări de coagulare şi sângerare (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastină parţială), test de anticorpi pozitiv (inclusiv anticorp de ADN dublu catenar), lactat dehidrogenază din sânge crescută  Cu frecvență necunoscută Creștere în greutate2 Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Frecvente Tulburări ale vindecării rănilor  * informaţii suplimentare se găsesc la punctele 4.3, 4.4 şi 4.8 ** inclusiv studii deschise extinse 1) inclusiv date din raportări spontane 2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.  Hidradenită supurativă  Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu HS cu tratament săptămânal cu adalimumab a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumabului.  Uveită  Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu uveită trataţi cu adalimumab o dată la două săptămâni a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumabului.  Descrierea reacţiilor adverse selectate  Reacţii la locul injectării  În studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% dintre pacienţi cărora li s­a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.  Infecţii  În studiile clinice pivot controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de infecţii ale rinofaringelui, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.  Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.  În studiile clinice controlate şi deschise la copii, adolescenţi şi adulţi în care s­a folosit adalimumab au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au apărut rar), incluzând tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu 115 histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi pot reflecta recrudescenţa unei boli latente.  Afecţiuni maligne şi limfoproliferative  Nu s­a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii şi adolescenţi cu boala Crohn, nu s­a observat nicio afecţiune malignă la 192 pacienţi copii şi adolescenţi cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis cronic în plăci nu s­a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 pacienţi copii şi adolescenţi cu o expunere de 80,0 ani-pacienţi. Nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 93 de pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 65,3 de ani-pacient în timpul unui studiu clinic cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienţi pediatrici cu uveită, la 60 pacienţi pediatrici cu o expunere de 58,4 ani-pacienţi nu s­a constatat nicio afecţiune malignă.  Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulţi cu adalimumab la pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boala Crohn, colită ulcerativă şi uveită cu o durată de cel puţin 12 săptămâni, s­au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip non-melanom în proporţie (interval de încredere 95%) de 6,8 (4,4, 10,5) per 1000 ani-pacienţi dintre 5291 pacienţi trataţi cu adalimumab versus o proporţie de 6,3 (3,4, 11,8) per 1000 ani-pacienţi dintre 3444 pacienţi din grupul control (durata mede de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia (interval de încredere 95%) de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0, 13,0) per 1000 de ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 3,2 (1,3, 7,6) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie (interval de încredere 95%) de 2,7 (1,4, 5,4) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1, 4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Proporţia (interval de încredere 95%) de limfoame a fost de 0,7 (0,2, 2,7) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1, 4,5) per 1000 ani–pacienţi dintre pacienţii grupului control.  Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins, deschise, în desfăşurare şi finalizate cu o durată mediană de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 de pacienţi şi peste 26439 ani-pacienţi de tratament, s­a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienţi.  În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienţi. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip non-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 1000 de ani tratament-pacienţi (vezi pct. 4.4).  După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab (vezi pct. 4.4).  Autoanticorpi  În cadrul Studiilor I­V, pacienţilor li s­au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii antinucleari, s­au semnalat titruri pozitive în săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind 116 poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s­a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.  Tulburări hepato-biliare  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu poliartrita reumatoidă şi cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 3,7% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,6% dintre pacienţii din grupul control.  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 6,1% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,3% dintre pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creşteri ale ALT au avut loc atunci când s­a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥3 × LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la <4 ani.  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu boala Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 la 52 săptămâni, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,9% dintre pacienţii din grupul control.  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi copii cu boala Crohn, studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s­a observat creşterea ALT≥3 × LNS la 2,6% (5/192) dintre toţi pacienţii din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la iniţierea tratamentului.  În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 24 săptămâni, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8% dintre pacienţii din grupul de control.  Nicio creştere a ALT ≥3 × LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci.  În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din săptămâna 4), la pacienţi cu hidradenită supurativă cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 16 săptămâni, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,6% dintre pacienţii din grupul control.  În studiile controlate cu adalimumab cu durată de până la 80 săptămâni (doze iniţiale de 80 mg în săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1) la pacienţi adulţi cu uveită trataţi cu adalimumab expunerea mediană a fost de 166,5 zile şi respectiv de 105,0 zile la pacienţii din grupul control, iar creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 2,4% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul control.  În studiul controlat de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N = 93), care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni (N = 31) și ale unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână (N = 32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N = 63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N = 30), s-a observat creșterea ALT ≥ 3 X LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.  117 În studiile clinice pentru toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au primit adalimumab s­au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.  Tratament concomitent cu azatioprină/6­mercaptopurină  În studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s­a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6­mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumabului în monoterapie.  Raportarea reacţiilor adverse suspectate  Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.  4.9 Supradozaj  În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori faţă de doza recomandată.   5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE  5.1 Proprietăţi farmacodinamice  Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF­α). Cod ATC: L04AB04  Hulio este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.  Mecanism de acţiune  Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.  De asemenea, adalimumabul modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM­1, VCAM­1 şi ICAM­1 cu un CI50 de 0,1 – 0,2 nM).  Efecte farmacodinamice  La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL­6), comparativ cu nivelurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP­1 şi MMP­3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.  La pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boala Crohn, colită ulcerativă şi hidradenită supurativă s­a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. 118 La pacienţii cu boala Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.  Eficacitate şi siguranţă clinică  Poliartrită reumatoidă  Administrarea de adalimumab a fost evaluată la peste 3000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumabului în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu oarbe, bine controlate. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120 luni.  În Studiul PR I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5–25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10–25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg de adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 de săptămâni.  În Studiul PR II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg de adalimumab subcutanat au fost administrate fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26  săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală.  În Studiul PR III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5–25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s­au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup s­a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52  săptămâni. În cel de-al treilea grup s­a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52  săptămâni, 457 pacienţi au fost înrolaţi într­o fază de extensie deschisă, în care s­a administrat adalimumab în doză de 40 mg/metotrexat (MTX) din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.  Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.  În Studiul PR V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienţi au fost înrolaţi într­o fază de extensie deschisă în care s­a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni pentru o perioadă de până la 10 ani.  Obiectivul principal final al Studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al Studiului PR IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR (American College of Rheumatology) 20 119 (ameliorare clinică cu 20% în funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al Studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52  săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.  Răspuns ACR  Procentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în Studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în tabelul 8.  Tabelul 8: Răspuns ACR în studii controlate cu placebo (procentaj de pacienţi)  Răspuns Studiu PR Ia** Studiu PR IIa** Studiu PR IIIa** Placebo/MTXc n = 60 Adalimumabb/ MTXc n = 63 Placebo n = 110 Adalimumabb n = 113 Placebo/ MTXc n = 200 Adalimumab/ MTXc n = 207 ACR 20       6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni – – – – 24,0% 58,9% ACR 50       6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni – – – – 9,5% 41,5% ACR 70       6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni – – – – 4,5% 23,2% a Studiu PR I la 24  săptămâni, Studiu PR II la 26  săptămâni şi Studiu PR III la 24 şi 52  săptămâni b 40 mg de adalimumab administrat la două săptămâni c MTX = metotrexat ** p <0,01, adalimumab versus placebo  În Studiile PR I–IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26  săptămâni comparativ cu placebo. În Studiul PR III, aceste ameliorări s­au menţinut pe o durată de 52 săptămâni.  În faza de extensie deschisă a unui Studiu III pentru PR, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani. Dintre cei 207 pacienţi care au fost randomizaţi pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 pacienţi (75,4%) au avut răspuns ACR 20; 72 pacienţi (63,2%) au avut răspuns ACR 50 şi 41 pacienţi (36%) au avut răspuns ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 pacienţi au continuat cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 64 de pacienţi (79,0%) au avut răspuns ACR 20; 56 pacienţi (69,1%) au avut răspuns ACR 50 şi 43 pacienţi (53,1%) au avut răspuns ACR 70.  În Studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001).  În Studiile PR I–IV, pacienţii trataţi cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât şi ACR 50 semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului.  120 În Studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în săptămâna 104 (vezi tabelul 9).  Tabelul 9: Răspunsul ACR în studiul PR V (procentaj de pacienţi)  Răspuns MTX n = 257 Adalimumab n = 274 Adalimumab/MTX n = 268 Valoare pa Valoare pb Valoare pc ACR 20       Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 Săptămâna 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 ACR 50       Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 Săptămâna 104 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR 70       Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 Săptămâna 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu metotrexat şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. b Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. c Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a monoterapiei cu metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney.  În extensia deschisă a Studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s­au menţinut. Dintre cei 542 de pacienţi care au fost randomizaţi pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienţi au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceştia, 154 de pacienţi (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 de pacienţi (74,7%) au avut răspuns ACR 50 şi 102 pacienţi (60,0%) au avut răspuns ACR 70.  În săptămâna 52, 42,9% dintre pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% dintre pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% dintre pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p <0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecţi randomizaţi iniţial pentru adalimumab în monoterapie sau pentru tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat şi care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 de subiecţi au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceştia, 109 subiecţi (63,7%) au fost raportaţi ca fiind în remisie la 10 ani.  Răspuns radiografic  În Studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni, pacienţii care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi tabelul 10).  În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. Au fost evaluaţi radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceştia, 48 de pacienţi nu au demonstrat o evoluţie a distrugerii structurale faţă de starea iniţială, exprimată ca modificare în 121 0,5 sau mai puţin a scorului SSTm. Au fost evaluaţi radiografic, la 10 ani, 79 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin.  Tabelul 10: Modificări radiografice medii după 12 luni în studiul PR III   Placebo/MTXa Adalimumab/MTX 40 mg la două săptămâni Placebo/MTX-adalimumab/MTX (interval de încredere 95%b) Valoarea p Scor Sharp Total 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) <0,001c Scor de eroziune 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) <0,001 Scor ÎSAd 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotrexat b Intervale de încredere de 95% pentru diferenţele în scorurile de schimbări între metotrexat şi adalimumab. c Pe baza analizei de rang d Îngustare a spaţiului articular  În Studiul PR V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi tabelul 11).  Tabelul 11: Modificări radiografice medii în săptămâna 52 în studiul PR V   MTX n = 257 (interval de încredere 95%) Adalimumab n = 274 (interval de încredere 95%) Adalimumab/MTX n = 268 (interval de încredere 95%) Valoare pa Valoare pb Valoare pc Scor Sharp Total 5,7 (4,2 – 7,3) 3,0 (1,7 – 4,3) 1,3 (0,5 – 2,1) <0,001 0,0020 <0,001 Scor de eroziune 3,7 (2,7 – 4,7) 1,7 (1,0 – 2,4) 0,8 (0,4 – 1,2) <0,001 0,0082 <0,001 Scor ÎSA 2,0 (1,2 – 2,8) 1,3 (0,5 – 2,1) 0,5 (0 – 1,0) <0,001 0,0037 0,151 a Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu metotrexat şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. b Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. c Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a monoterapiei cu metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney.  După 52 şi, respectiv, 104 săptămâni de tratament, procentajul de pacienţi la care nu s­a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total ≤0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8% şi, respectiv, 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi, respectiv, 33,5%, p <0,001) şi grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 şi, respectiv, 44,5%, p <0,001).  În extensia deschisă a Studiului PR V, la pacienţii randomizaţi iniţial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie şi respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului 10 faţă de valoarea iniţială a fost de 10,8, 9,2 şi, respectiv, 3,9. Proporţiile corespunzătoare de pacienţi fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% şi respectiv 36,7%.  122 Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară  Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire – HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în Studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare de adalimumab în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în Studiul PR III la săptămâna 52. Rezultatele SF­36 (Short Form Health Survey – Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare de adalimumab din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenţei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s­a monitorizat fatigabilitatea (Studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).  În Studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat tratamentul, au menţinut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip „deschis”. Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în săptămâna 156 (36  luni) şi ameliorarea s­a menţinut pe parcursul acestei perioade.  În Studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF­36 au prezentat o ameliorare mai mare (p <0,001) în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat versus tratamentul cu metotrexat în monoterapie şi tratamentul cu adalimumab în monoterapie în săptămâna 52, îmbunătăţire care s­a menţinut până în săptămâna 104. La cei 250 de subiecţi care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătăţirea funcţiei fizice a fost menţinută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.  Spondiloartrită axială  Spondilită anchilozantă (SA)  În două studii clinice randomizate dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi cu adalimumab 40 mg din două în două săptămâni, 393 pacienţi cu spondilită anchilozantă activă [scorul mediu iniţial al activităţii bolii (Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)) a fost de 6,3 pentru toate grupurile] care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicaţie antireumatică modificatoare de boală şi 37 pacienţi (9,4%) cu glucocorticoizi. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecţii (n = 215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s­a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.  Într-un studiu SA I mai mare în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu adalimumab comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămâna 2 şi s­a menţinut timp de 24 săptămâni (tabelul 12).  123 Tabelul 12: Răspunsuri privind eficacitatea la studiul SA controlat cu placebo – reducerea semnelor şi simptomelor în studiul I  Răspuns Placebo N = 107 Adalimumab N = 208 ASASa 20   Săptămâna 2 16% 42%*** Săptămâna 12 21% 58%*** Săptămâna 24 19% 51%*** ASAS 50   Săptămâna 2 3% 16%*** Săptămâna 12 10% 38%*** Săptămâna 24 11% 35%*** ASAS 70   Săptămâna 2 0% 7%** Săptămâna 12 5% 23%*** Săptămâna 24 8% 24%*** BASDAIb 50   Săptămâna 2 4% 20%*** Săptămâna 12 16% 45%*** Săptămâna 24 15% 42%*** ***,** Statistic semnificativ la p <0,001, <0,01 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo în săptămânile 2, 12 şi 24 a Evaluări în spondilită anchilozantă b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante  Pacienţii trataţi cu adalimumab au avut SF­36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s­a menţinut în săptămâna 24.  Evoluţii similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate într-un studiu SA II dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la 82 pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă.  Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică de SA (nr-axSpA). În Studiul I nr-axSpA au fost evaluaţi pacienţi cu nr-ax SpA activă. Studiul II nr-axSpA este un studiu tip retragere tratament pentru pacienţii cu nr-axSpA care au obţinut remisie în timpul tratamentului deschis cu adalimumab.  Studiul I nr-axSpA  În Studiul I nr-axSpA, un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu o durată de 12 săptămâni, tratamentul cu adalimumab 40 mg, doza administrată din două în două săptămâni, a fost evaluat la 185 pacienţi cu nr-axSpA activă [scorul mediu iniţial al activităţii bolii (Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)) a fost 6,4 pentru pacienţii trataţi cu adalimumab şi 6,5 cărora le­a fost administrat placebo], care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la ≥1 AINS ori o contraindicaţie pentru AINS.  Treizeci şi trei pacienţi (18%) au fost trataţi concomitent cu medicaţie antireumatică modificatoare de boală şi 146 pacienţi (79%) cu AINS, la momentul iniţial. Perioada dublu oarbă a fost urmată de o perioadă deschisă în care pacienţii au primit adalimumab 40 mg o dată pe săptămână, subcutanat, timp de încă 144 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 12 au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă din 124 punct de vedere statistic a semnelor şi simptomelor de nr-axSpA activă la pacienţii trataţi cu adalimumab comparativ cu placebo (tabelul 13).  Tabelul 13: Rezultate privind eficacitatea în studiul I nr-axSpA placebo-controlat  Dublu orb răspuns în săptămâna 12 Placebo N = 94 Adalimumab N = 91 ASASa 40 15% 36%*** ASAS 20 31% 52%** ASAS 5/6 6% 31%*** Remisie parţială ASAS 5% 16%* BASDAIb 50 15% 35%** ASDASc, d, e −0,3 −1,0*** Boală inactivă ASDAS 4% 24%*** hs-CRPd, f, g −0,3 −4,7*** SPARCCh articulaţii sacroiliace RMNd, i −0,6 −3,2** SPARCC coloană vertebrală RMNd, j −0,2 −1,8** a Evaluare conform societăţii internaţionale de spondiloartrită b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante c Scor de activitate a bolii la spondilită anchilozantă d modificare medie faţă de vaorile iniţiale e n = 91 placebo şi n = 87 adalimumab f proteină C­reactivă de sensibilitate ridcată (mg/l) g n = 73 placebo şi n = 70 adalimumab h Consorţiul pentru cercetarea spondiloartritei din Canada i n = 84 placebo şi adalimumab j n = 82 placebo şi n = 85 adalimumab ***, **, * Statistic semnificativ la p <0,001, <0,01 şi, respectiv, 0,05, pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo.  În extensia deschisă, la pacienţii trataţi cu adalimumab a fost menţinută îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor până la săptămâna 156.  Oprirea inflamaţiei  Îmbunătăţirea semnificativă a semnelor de inflamaţie, măsurată prin hs-CRP şi RMN atât la articulaţiile sacroiliace cât şi la coloana vertebrală, a fost menţinută la pacienţii trataţi cu adalimumab până la săptămâna 156 şi respectiv săptămâna 104.  Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară  Au fost evaluate calitatea vieţii în relaţie cu sănătatea şi starea fizică, utilizând chestionarele HAQ­S şi SF­36. Comparativ cu placebo, adalimumabul a arătat o îmbunătăţire semnificativ statistică mai mare în scorul total HAQ­S şi scorul componentei fizice SF­36 (SCF) de la momentul iniţial până în săptămâna 12. Îmbunătăţirea calităţii vieţii şi funcţionalitatea articulară s­a menţinut în timpul extensiei deschise până în săptămâna 156.  Studiul II nr-axSpA  În perioada deschisă a studiului II nr-axSpA, au fost înrolaţi 673 pacienţi cu nr-axSpA activă [scorul mediu iniţial al activităţii bolii (BASDAI) a fost de 7,0] care au avut un răspuns inadecvat la ≥2 AINS sau o intoleranţă sau contraindicaţie pentru AINS, timp în care au primit adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 28 de săptămâni. Aceşti pacienţi au avut, de asemenea, evidenţe obiective ale 125 inflamaţiei articulaţiilor sacroiliace sau ale coloanei vertebrale la examenul RMN sau valori crescute ale PCR cu sensibilitate mare. Pacienţii care au obţinut remisie susţinută timp de cel puţin 12 săptămâni (N = 305) (ASDAS <1,3 în săptămânile 16, 20, 24 şi 28) în timpul perioadei deschise au fost apoi randomizaţi pentru a primi fie un tratament continuu cu adalimumab 40 mg la două săptămâni (N = 152) fie placebo (N = 153) timp de încă 40 de săptămâni în perioada dublu oarbă, controlată cu placebo (durata totală a studiului este de 68  săptămâni). Subiecţii la care s­a reactivat boala în perioada dublu-orb au primit tratament de salvare cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de cel puţin 12 săptămâni.  Obiectivul principal privind eficacitatea a fost procentul pacienţilor la care nu s­a reactivat boala până în săptămâna 68 de studiu. Reactivarea bolii a fost definită ca ASDAS ≥2,1 la două vizite consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. La un procent mai mare de pacienţi trataţi cu adalimumab nu s­a reactivat boala în timpul perioadei dublu oarbe, comparativ cu cei trataţi cu placebo (70,4% versus 47,1%, p <0,001) (figura 1).  Figura 1: Curbe Kaplan-Meier rezumând timpul până la reactivarea bolii în studiul II nr-axSpA  PROBABILITATEA ABSENŢEI RE ACTIVĂRII BOLII   TIMP (SĂPTĂMÂNI)  Tratament ··· Placebo — Adalimumab ∆ Ascuns  Notă: P = Placebo (număr la risc (reactivare)); A = Adalimumab (număr la risc (reactivare)).  Dintre cei 68 de pacienţi din grupul alocat întreruperii tratamentului la care s­a reactivat boala, 65 de pacienţi au terminat 12 săptămâni de tratament de salvare cu adalimumab, dintre care la 37 de pacienţi (56,9%) s­a obţinut remisia (ASDAS <1,3) după 12 săptămâni de reluare a tratamentului deschis.  Până în săptămâna 68, pacienţii cărora li s­a administrat tratament continuu cu adalimumab au avut o îmbunătăţire mai mare, semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor nr-axSpA active comparativ cu pacienţii alocaţi grupului de întrerupere a tratamentului în timpul perioadei dublu-orb a studiului (tabelul 14).  126 Tabelul 14: Răspunsul privind eficacitatea în perioada placebo-controlată în studiul II nr-axSpA  Dublu orb răspuns în săptămâna 68 Placebo N = 153 Adalimumab N = 152 ASASa, b 20 47,1% 70,4%*** ASASa, b 40 45,8% 65,8%*** ASASa emisie parţială 26,8% 42,1%** ASDASc boală inactivă 33,3% 57,2%*** Reactivare parţială 64,1% 40,8%*** a Evaluare conform societăţii internaţionale de spondiloartrită b Nivelul iniţial este definit ca nivelul iniţial deschis atunci când pacienţii au boală activă. c Scor de activitate a bolii la spondilită anchilozantă d Reactivarea parţială a bolii este definită ca ASDAS ≥1,3, dar <2,1, la 2 vizite consecutive. ***, ** Statistic semnificativ la p <0,001 şi, respectiv, 0,01 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo.  Artrită psoriazică  În două studii clinice placebo-controlate, studiile APs I şi II, efectuate la pacienţi cu artrită psoriazică activă forma moderată până la severă, s­a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. În Studiul APs I, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, iar dintre aceştia aproximativ 50% utilizau metotrexat. În Studiul APs II, cu o durată de 12 săptămâni, au fost trataţi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD. La finalul ambelor studii, au fost înrolaţi 383 pacienţi în studiul extins deschis, la care li s­a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni.  Nu există date suficiente în ceea ce priveşte eficacitatea adalimumabului la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi.  Tabelul 15: Răspuns ACR în studii referitoare la artrită psoriazică controlate cu placebo (procentaj de pacienţi)   Studiu PsA I Studiu PsA II Răspuns Placebo N = 162 Adalimumab N = 151 Placebo N = 49 Adalimumab N = 51 ACR 20     Săptămâna 12 14% 58%*** 16% 39%* Săptămâna 24 15% 57%*** – – ACR 50     Săptămâna 12 4% 36%*** 2% 25%*** Săptămâna 24 6% 39%*** – – ACR 70     Săptămâna 12 1% 20%*** 0% 14%* Săptămâna 24 1% 23%*** – – *** p <0,001 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo * p <0,05 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo – = Nu este cazul  Răspunsurile ACR în Studiul APs I au fost similare cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat. Răspunsurile ACR s­au menţinut în studiul extins deschis până la 136 săptămâni.  În studiile cu privire la artrita psoriazică au fost controlate modificările radiologice. S­au efectuat radiografii ale mâinii, încheieturilor mâinii şi ale picioarelor în faza iniţială şi în săptămâna 24 în 127 timpul perioadei dublu oarbe atunci când pacienţii utilizau adalimumab sau placebo şi în săptămâna 48 atunci când toţi pacienţii erau în perioada deschisă cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulaţiile interfalangiene distale (adică, nu este identic cu SST utilizat pentru artrita reumatoidă).  Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificărilor articulare periferice comparativ cu administrarea de placebo prin măsurarea schimbărilor de la faza iniţială a scorului SSTm (media ±DS) 0,8±2,5 la grupul ce a utilizat placebo (în săptămâna 24) comparativ cu 0,0 ±1,9; (p < 0,001) la grupul tratat cu adalimumab (în săptămâna 48).  Din pacienţii trataţi cu adalimumab care nu au avut evoluţie favorabilă radiologică de la faza iniţială până în săptămâna 48 (n = 102), 84% au continuat să nu prezinte evoluţie favorabilă radiologică pe parcursul a 144  săptămâni de tratament. Pacienţii trataţi cu adalimumab au demonstrat o îmbunătăţire a activităţii fizice semnificativă statistic în săptămâna 24, conform testelor HAQ şi Chestionarului Short Form Health (SF­36) comparativ cu cei care au utilizat placebo. Îmbunătăţirea activităţii fizice a continuat în timpul extensiei deschise până în săptămâna 136.  Psoriazis  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost studiate la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci cronic (interesare a suprafeţei corporale (BSA) ≥10% şi Indice de severitate a suprafeţelor de psoriazis (PASI) ≥12 sau ≥10) care au fost candidaţi pentru terapie sistemică sau fototerapie în studii randomizate, dublu oarbe. 73% dintre pacienţii înscrişi în studiile I şi II cu privire la psoriazis au primit anterior terapie sistemică sau fototerapie. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate şi la pacienţi adulţi cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis şi concomitent psoriazis palmar şi/sau plantar care erau candidaţi la un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat dublu orb (studiul III referitor la psoriazis).  Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1212 pacienţi pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienţii au utilizat placebo sau adalimumab în doza iniţială de 80 mg urmată după o săptămână de la doza iniţială, de 40 mg la două săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, pacienţii care au atins cel puţin un PASI 75 (scorul PASI îmbunătăţit cu cel puţin 75% faţă de valoarea iniţială), au intrat în perioada B şi au utilizat deschis 40 mg de adalimumab la două săptămâni. Pacienţii care au menţinut un răspuns ≥PASI 75 în săptămâna 33 şi au fost iniţial randomizaţi cu tratament activ în perioada A, au fost re-randomizaţi în perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 18,9 şi scorul iniţial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la „moderat” (au fost incluşi 53% dintre subiecţi), la „sever”(41%) şi la „foarte sever” (6%).  Studiul II (CHAMPION) cu privire la psoriazis a comparat eficacitatea şi siguranţa utilizării de adalimumab versus metotrexat şi placebo la 271 pacienţi. Pacienţii au utilizat placebo, o doză iniţială de 7,5 mg de MTX şi apoi doza a crescut până în săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg, sau o doză iniţială de 80 mg de adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (la o săptămână după doza iniţială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparaţia adalimumab şi MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienţii care au utilizat MTX şi care au atins un răspuns ≥PASI 50 în săptămâna 8 şi/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 19,7 şi scorul iniţial PGA a fost clasificat de la „uşor” (<1%), la „moderat” (48%), la „sever” (46%) şi la „foarte sever” (6%).  Pacienţii care au participat în studiile de fază 2 şi 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins, deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puţin 108 săptămâni.  În studiile I şi II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienţilor care au atins un răspuns PASI 75 de la iniţiere până în săptămâna 16 (vezi tabelele 16 şi 17). 128  Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea pentru studiul Ps I (REVEAL) după 16 săptămâni   Placebo N = 398 n (%) Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 814 n (%) ≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: Normal/minim 17 (4,3) 506 (62,2)b a Procentajul de pacienţi care au obţinut răspunsul PASI75 a fost calculat ca rată ajustată la centru b p <0,001, adalimumab vs. placebo  Tabelul 17: Rezultate privind eficacitatea pentru studiul Ps II (CHAMPION) după 16 săptămâni   Placebo N = 53 n (%) MTX N = 110 n (%) Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 108 n (%) ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d PGA: Normal/minim 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b a p <0,001 adalimumab vs. placebo b p <0,001 adalimumab vs. metotrexat c p <0,01 adalimumab vs. placebo d p <0,05 adalimumab vs. metotrexat  În studiul I cu privire la psoriazis, 28% dintre pacienţii care au răspuns PASI 75 şi au fost re-randomizaţi cu placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat cu adalimumab, p <0,001, au fost calificaţi cu „pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după săptămâna 33 şi în sau înainte de săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 faţă de valoarea iniţială cu o creştere minimă de 6 puncte a scorului PASI faţă de săptămâna 33). 38% (25/66) şi 55% (36/66) din pacienţii care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolaţi în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 şi, respectiv, 24  săptămâni de re-tratament.  În Studiul I cu privire la psoriazis, 233 pacienţi care au prezentat un răspuns PASI 75 în săptămâna 16 şi în săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52  săptămâni şi au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160  săptămâni), PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi a fost 74,7% şi, respectiv, 59%. Într­o analiză în care toţi pacienţii care au fost scoşi din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost consideraţi non-responsivi, PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi au fost 69,6% şi, respectiv, 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160  săptămâni).  Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 pacienţi care au răspuns la tratament în mod constant, au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere şi de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de­a lungul perioadei cu un interval de timp median între recăderi (scădere a scorului iniţial PGA la „moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienţii care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA „uşor” sau „minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu [69,1% (123/178) dintre pacienţii a căror simptomatologie a recidivat şi respectiv 88,8% (95/107) dintre pacienţii a căror 129 simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului]. S­a observat un profil al siguranţei similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.  A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieţii) o îmbunătăţire semnificativă în săptămâna 16 faţă de faza iniţială, comparativ cu placebo (studiul I şi II) şi cu MTX (Studiul II). În studiul I, îmbunătăţirea scorurilor componentelor fizice şi mentale ale SF­36 a fost de asemenea semnificativă în comparaţie cu placebo.  În studiul extins, deschis, 26,4% (93/349) şi 37,8% (132/349) dintre pacienţii cărora li s­a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi, respectiv, 24.  În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea şi siguranţa adalimumabului versus placebo la 72 pacienţi cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis şi psoriazis palmar şi/sau plantar. Pacienţilor li s­a administrat o doză iniţială de 80 mg de adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza iniţială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporţie statistic semnificativ mai mare de pacienţi care au utilizat adalimumab au obţinut un răspuns PGA „fără leziuni” sau „cu leziuni minime” pentru mâini şi/sau picioare comparativ cu pacienţii care au utilizat placebo [30,6% versus 4,3%, respectiv (P = 0,014)].  În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea şi siguranţa adalimumab versus placebo la 217 pacienţi adulţi cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienţii au primit o doză iniţială de 80 mg de adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza iniţială) sau placebo, pentru 26  săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA­F) şi Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi tabelul 18). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienţii cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA≥10% (60% dintre pacienţi) şi BSA<10% şi ≥5% (40% dintre pacienţi)).  Tabelul 18: Rezultate privind eficacitatea pentru studiul Ps IV la săptămânile 16, 26 şi 52  Obiectiv Săptămâna 16 Controlat cu placebo Săptămâna 26 Controlat cu placebo Săptămâna 52 Deschis Placebo N = 108 Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 109 Placebo N = 108 Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 109 Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 80 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 PGA­F normal/minim şi îmbunătăţire ≥2 grade (%) 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 Modificare procentuală a NAPSI unghial total (%) −7,8 −44,2a −11,5 −56,2a −72,2 a p <0,001, adalimumab vs. placebo  În săptămâna 26, la pacienţii trataţi cu adalimumab s­au observat îmbunătăţiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieţii (DLQI).  Hidradenită supurativă  Eficacitatea şi siguranţa adalimumabului au fost evaluate în studii randomizate, dublu oarbe, comparativ cu placebo şi într-un studiu deschis extins la pacienţi adulţi cu hidradenită supurativă (HS) 130 moderată până la severă care au avut intoleranţă, au avut o contraindicaţie sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puţin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienţii din Studiile HS­I şi HS­II au avut Stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puţin 3 abcese sau noduli inflamatori.  Studiul HS­I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienţi în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză iniţială de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă utilizarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienţii care au fost randomizaţi la placebo în perioada A au fost desemnaţi să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână în perioada B.  Studiul HS­II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienţi în 2 perioade de tratament. În perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză iniţială de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienţi au continuat tratamentul iniţial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienţii care au fost randomizaţi la placebo în perioada A au fost desemnaţi să primească placebo în perioada B.  Pacienţii participanţi la studiile HS­I şi HS­II au fost eligibili pentru a fi înrolaţi într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie în cadrul populaţiei totale care a utilizat adalimumab a fost de 762 zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienţii au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spălare.  Răspuns clinic  Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii şi prevenirea agravării abceselor şi a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului clinic în hidradenita supurativă (HiSRC; reducere cu cel puţin 50% a numărului total de abcese şi de noduli inflamatorii, cu nicio creştere a numărului de abcese şi nicio creştere a numărului de drenaje ale fistulei faţă de valoarea iniţială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienţii care au fost înrolaţi în studiu având un scor iniţial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.  În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu adalimumab versus placebo au atins HiSCR. În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din Studiul HS­II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi tabelul 19). La pacienţii trataţi cu adalimumab s­a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.  131 Tabelul 19: Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, studii HS I şi II   Studiu HS I Studiu HS II Placebo Adalimumab 40 mg săptămânal Placebo Adalimumab 40 mg săptămânal Răspuns clinic în hidradenită supurativă (HiSCR)a N=154 40 (26,0%) N=153 64 (41,8%)* N=163 45 (27,6%) N=163 96 (58,9%)*** Reducere a durerii cutanate ≥30%b N=109 27 (24,8%) N=122 34 (27,9%) N=111 23 (20,7%) N=105 48 (45,7%)*** * P <0,05, ***P <0,001, adalimumab versus placebo a La toţi pacienţii randomizaţi. b Dintre pacienţii cu evaluarea iniţială a durerii de piele asociată cu HS ≥3, pe baza Scalei de evaluare numerice 0 – 10; 0 = nicio durere cutanată, 10 = cea mai mare durere cutanată imaginabilă.  Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor şi drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS­I şi HS­II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienţi din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% comparativ cu respectiv 11,4%) şi drenajul fistulelor (30,0% comparativ cu respectiv 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.  În săptămâna 12 faţă de momentul iniţial s­au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calităţii vieţii legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele Dermatologic privind Calitatea Vieţii (DLQI, Studiile HS­I şi HS­II), ale satisfacţiei globale a pacientului faţă de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacţie a pacientului – legat de medicamente (TSQM; studiile HS­I şi HS­II), precum şi ale sănătăţii fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF­36 (studiul HS­I).  La pacienţii cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal în săptămâna 12, rata HiSRC în săptămâna 36 a fost mai mare la pacienţii care au continuat cu adalimumab săptămânal decât la pacienţii la care frecvenţa dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi tabelul 20).  Tabelul 20: Proporţia de pacienţi care ating HiSCRb în săptămânile 24 şi 36 după realocarea tratamentului de la adalimumab săptămânal în săptămâna 12   Placebo (întrerupere a tratamentului) N = 73 Adalimumab 40 mg la două săptămâni N = 70 Adalimumab 40 mg săptămânal N = 70 Săptămâna 24 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%) Săptămâna 36 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) a Pacienţi cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal după 12 săptămâni de tratament. b Pacienţi care au întrunit criteriile specificate de protocol pentru pierderea răspunsului sau care nu au necesitat ameliorare pentru întreruperea studiilor şi consideraţi non-respondenţi.  În rândul pacienţilor care au răspuns cel putin parţial în săptămâna 12 şi care au primit tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC în săptămâna 48 a fost de 68,3% şi în săptămâna 96 a fost 65,1%. Nu s­au înregistrat rezultate noi privind siguranţa în timpul tratamentului cu o durată mai mare, cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 săptămâni.  Printre pacienţii al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în săptămâna 12 în studiile HS­I şi HS­II, la 12 săptămâni după reintroducerea tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%). 132 Boală Crohn  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate la peste 1500 pacienţi cu boala Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC) ≥220 şi ≤450) în studii controlate cu placebo, dublu oarbe, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% dintre pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.  Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) şi studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din Studiul BC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi fără antagonişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 de pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.  În Studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În Studiul BC III, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56  săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Scăderea treptată a dozelor administrate în cadrul tratamentului cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8.  Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din Studiile BC I şi BC II sunt prezentate în tabelul 21.  Tabelul 21: Inducerea remisiei clinice şi a răspunsului clinic (procentaj de pacienţi)   Studiu BC I: pacienţi netrataţi anterior cu infliximab Studiu BC II: pacienţi trataţi anterior cu infliximab  Placebo N = 74 Adalimumab 80/40 mg N = 75 Adalimumab 160/80 mg N = 76 Placebo N = 166 Adalimumab 160/80 mg N = 159 Săptămâna 4      Remisie clinică 12% 24% 36%* 7% 21%* Răspuns clinic (CR­100) 24% 37% 49%** 25% 38%** Toate valorile p sunt comparaţii în perechi ale proporţiilor pentru adalimumab versus placebo * p <0,001 ** p <0,01  Rate de remisie asemănătoare s­au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse.  În studiul BC III, în săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială. Dintre cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în tabelul 22. Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF.  În săptămâna 56, s­a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.  133 Tabelul 22: Menţinerea remisiei clinice şi a răspunsului clinic (procentaj de pacienţi)   Placebo 40 mg de adalimumab la două săptămâni 40 mg de adalimumab săptămânal Săptămâna 26 N = 170 N = 172 N = 157 Remisie clinică 17% 40%* 47%* Răspuns clinic (CR­100) 27% 52%* 52%* Pacienţi în remisie fără steroizi pentru ≥90 de zilea 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** Săptămâna 56 N = 170 N = 172 N = 157 Remisie clinică 12% 36%* 41%* Răspuns clinic (CR­100) 17% 41%* 48%* Pacienţi în remisie fără steroizi pentru ≥90 de zilea 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** * p <0,001 pentru compararea în perechi a proporţiilor de adalimumab versus placebo ** p <0,02 pentru compararea în perechi a proporţiilor de adalimumab versus placebo a Din cei care primesc corticosteroizi la faza iniţială  Din pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare adalimumab au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct. 4.2).  117 dintre 276 pacienţi din Studiul BC I şi 272 dintre 777 pacienţi din Studiile BC II şi III au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 şi respectiv 189 pacienţi au continuat să fie în remisie clinică. La 102 şi, respectiv, 233 pacienţi s­a menţinut răspunsul clinic (CR­100).  Calitatea vieţii  În studiul BC I şi studiul BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul BC III, în săptămânile 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.  Colită ulcerativă  În studii randomizate, dublu oarbe, controlate cu placebo, au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea utilizării dozelor multiple de adalimumab la pacienţi adulţi cu colită ulcerativă acută forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).  În Studiul UC­I, 390 pacienţii randomizaţi care nu au utilizat anterior tratament cu antagonişti TNF au primit fie placebo în săptămânile 0 şi 2, 160 mg de adalimumab în săptămâna 0, urmate de 80 mg în săptămâna 2, fie 80 mg de adalimumab în săptămâna 0, urmate de 40 mg în săptămâna 2. După săptămâna 2, pacienţii din ambele braţe cu adalimumab au utilizat 40 mg la două săptămâni. Remisia clinică (definită ca scor Mayo ≤2, cu niciun subscor >1) a fost evaluată în săptămâna 8.  În Studiul UC­II, 248 pacienţi au utilizat 160 mg de adalimumab în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 şi, după aceea, 40 mg la două săptămâni şi 246 pacienţi au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru iniţierea remisiei au fost evaluate în săptămâna 8 şi pentru menţinerea remisiei în săptămâna 52.  134 În Studiul UC­I (18% versus 9%, respectiv p=0,031) şi Studiul UC­II (17% versus 9%, respectiv p=0,019), pacienţii cărora li s­a administrat la iniţiere cu adalimumab 160/80 mg au obţinut remisie clinică versus placebo în săptămâna 8 într-un procentaj semnificativ mai mare din punct de vedere statistic În Studiul UC­II, numărul pacienţilor care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51%) şi care erau în remisie în Săptămâna 8, au fost în remisie şi în săptămâna 52.  Rezultatele Studiului UC­II pentru populaţia totală sunt prezentate în tabelul 23.  Tabelul 23: Răspuns, remisie şi vindecare a mucoasei în studiul UC­II (procentaj de pacienţi)   Placebo Adalimumab 40 mg la două săptămâni Săptămâna 52 N = 246 N =248 Răspuns clinic 18% 30%* Remisie clinică 9% 17%* Vindecare a mucoasei 15% 25%* Remisie fără steroizi pentru ≥90  zilea 6% (N=140) 13%* (N=150) Săptămânile 8 şi 52   Răspuns menţinut 12% 24%** Remisie menţinută 4% 8%* Vindecare menţinută a mucoasei 11% 19%* Remisia clinică este scorul Mayo ≤2 cu niciun subscor >1; Răspunsul clinic este scăderea de la nivelul iniţial în scorul Mayo ≥3 puncte şi ≥30% plus o scădere a subscorului de sângerare rectală [RBS] ≥1 sau o valoare RBS absolută de 0 sau 1; * p <0,05 pentru compararea în perechi a proporţiilor de adalimumab versus placebo ** p <0,001 pentru compararea în perechi a proporţiilor de adalimumab versus placebo a Din cei care primesc corticosteroizi la faza iniţială  Dintre acei pacienţi care în săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în săptămâna 52, 47% au răspuns la tratament, 29% au fost în remisie, 41% au avut mucoasa intestinală vindecată şi 20% au fost în remisie fără steroizi pentru ≥90 zile.  În Studiul UC­II, aproximativ 40% dintre pacienţi nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF infliximab. Eficacitatea adalimumabului la acei pacienţi a fost scăzută comparativ cu cea la pacienţii care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienţilor care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF, 3% a obţinut remisia în săptămâna 52 în grupul care a utilizat placebo şi 10% în grupul tratat cu adalimumab.  Pacienţii din Studiile UC­I şi UC­II au avut opţiunea să fie înrolaţi într-un studiu deschis extins pe termen lung (UC­III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisie clinică conform scorului parţial Mayo.  Rata spitalizării  Pe perioada a 52 săptămâni, în studiile UC­I şi UC­II, s­au observat rate scăzute ale spitalizării din orice cauze şi legate de CU pentru braţul de pacienţi trataţi cu adalimumab comparativ cu braţul de pacienţi trataţi cu placebo. În grupul pacienţilor trataţi cu adalimumab, numărul spitalizărilor din orice cauze a fost 0,18 pe an-pacient versus 0,26 pe an-pacient în grupul de pacienţi trataţi cu placebo şi cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 pe an-pacient versus 0,22 pe an-pacient.  135 Calitatea vieţii  În Studiul UC­II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătăţirea scorului Chestionarului Bolilor Inflamatorii Intestinale (IBDQ).  Uveită  În două studii randomizate, dublu oarbe, controlate cu placebo (UV I şi II) au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la pacienţi adulţi cu panuveită posterioară, intermediară, neinfecţioasă, excluzându-se pacienţii cu uveită anterioară izolată. Pacienţii au primit placebo sau adalimumab cu o doză iniţială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială. S­a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.  Studiul UV I a evaluat 217 pacienţi cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toţi pacienţii au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 15.  Studiul UV II a evaluat 226 pacienţi cu uveită inactivă care au necesitat la momentul iniţial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienţii au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.  În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost „timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) şi acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).  Pacienții care au terminat studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue utilizarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.  Răspuns clinic  Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eşec la tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab versus pacienţii care au primit placebo (vezi Tabelul 24). Ambele studii au demonstrat un efect precoce şi susţinut al adalimumabului asupra ratei de eşec la tratament versus placebo (vezi figura 2).  Tabelul 24: Timpul până la apariţia eşecului la tratament în studiile UV I şi UV II  Analiză Tratament N Eşec N (%) Timp mediu până la eşec (luni) SRa IÎ 95% pentru SRa Valoare Pb Timpul până la apariţia eşecului la tratament în sau după săptămâna 6 în studiul UV I Analiză primară (ITT)       Placebo 107 84 (78,5) 3,0 – – – Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 <0,001 Timpul până la apariţia eşecului la tratament în sau după săptămâna 2 în studiul UV II Analiză primară (ITT)       Placebo 111 61 (55,0) 8,3 – – – Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004 136 Notă: Eşecul tratamentului în sau după săptămâna 6 (Studiu UV I) ori în sau după săptămâna 2 (Studiu UV II) a fost considerat un eveniment. Abandonurile din alte motive decât eşecul tratamentului au fost cenzurate la momentul abandonului. a Rata de risc (RR) a adalimumabului comparativ cu placebo de la regresia riscurilor proporţionale cu tratamentul ca factor. b Valoare p bilaterală din testul de tip log rank. c NE = neestimabil. Mai puţin de jumătate dintre subiecţii cu risc au avut un eveniment.  Figura 2: Curbe Kaplan-Meier rezumând timpul până la apariţia eşecului la tratament în sau după săptămâna 6 (studiu UV I) sau săptămâna 2 (studiu UV II)  RATĂ DE EŞEC LA TRATAMENT (%)   TIMP (LUNI)  Studiu UV I Tratament — Placebo --- Adalimumab RATĂ DE EŞEC LA TRATAMENT (%)   TIMP (LUNI)  Studiu UV II Tratament — Placebo --- Adalimumab Notă: P# = Placebo (număr de evenimente/număr la risc); A# = adalimumab (Număr de evenimente/Număr la risc).  În studiul UV I s­au observat, pentru fiecare componentă a eşecului la tratament, diferenţe semnificative statistic în favoarea adalimumab versus placebo. În Studiul UV II, s­au observat diferenţe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.  Dintre cei 424 subiecţi incluşi în faza de extensie ne-controlată pe termen lung a studiilor UV I şi UV II, 60 subiecţi au fost consideraţi neeligibili (de exemplu din cauza deviațiilor sau din cauza complicaţiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenţiei chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) şi au fost excluşi din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienţi rămaşi, 269 (74%) pacienţi evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤0,5 +, CV ≤0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤7,5 mg pe zi iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În 137 săptămâna 78 AVCO a fost fie îmbunătăţită, fie menţinută (deteriorare <5 litere) la 88,6% dintre cazuri. Datele după săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienţii care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse şi 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.  Calitatea vieţii  Rezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcţia vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ­25. În Studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric, cu diferenţe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală şi scorul total şi, în studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general şi sănătatea mintală. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică şi, în studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică şi vederea de aproape.  Imunogenitate  În timpul tratamentului cu adalimumab se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi apariţia evenimentelor adverse.  Copii şi adolescenţi  Artrită juvenilă idiopatică (AJI)  Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJIp)  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AIJp I şi II).  AJIp I  Au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării de adalimumab într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, grup paralel la 171 copii (cu vârsta de 4–17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării adalimumabului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente AINS şi/sau prednison (≤0,2 mg/kg/zi sau maximum 10 mg/zi). În faza OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg, la două săptămâni timp, de 16 săptămâni. Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă, doza minimă, mediană şi maximă administrată în timpul fazei OL-LI este prezentată în tabelul 25.  Tabelul 25: Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei OL-LI  Grupă de vârstă Număr de pacienţi la faza iniţială, n (%) Doză minimă, medie şi maximă 4–7 ani 31 (18,1) 10, 20 şi 25 mg 8–12 ani 71 (41,5) 20, 25 şi 40 mg 13–17 ani 69 (40,4) 25, 40 şi 40 mg  138 Pacienţii care au avut răspuns ACR 30 pediatric în săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg fie placebo, o dată la două săptămâni timp de 32 săptămâni suplimentare, sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu ≥30% de la faza iniţială a ≥ 3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥2 articulaţii active şi o îmbunătăţire cu 30% a cel mult 1 din 6 criterii. După 32 săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza deschisă prelungită.  Tabelul 26: Răspuns ACR pediatric 30 în Studiul AJI  Grup MTX Fără MTX Fază   OL-LI 16 săptămâni   Răspuns ACR pediatric 30 (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Criterii de evaluare a eficacităţii Dublu orb 32 săptămâni Adalimumab/MTX (N = 38) Placebo/MTX (N = 37) Adalimumab (N = 30) Placebo (N = 28) Boala se reactivează la sfârşitul a 32 de săptămânia (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c Timp mediu până la reactivarea bolii >32 săptămâni 20 săptămâni >32 săptămâni 14 săptămâni a Răspuns ACR pediatric 30/50/70 la săptămâna 48 semnificativ mai mare decât cel al pacienţilor trataţi cu placebo b p = 0,015 c p = 0,031  Printre pacienţii care au răspuns în săptămâna 16 (n = 144), răspunsul ACR 30/50/70/90 pediatric s­a menţinut până la şase ani, în faza OLE, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din grupul de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au primit tratament timp de 6 ani sau mai mult.  În general, răspunsul a fost mai bun şi doar la câţiva pacienţi au dezvoltat anticorpi atunci când au fost trataţi cu adalimumab în asociere cu MTX comparativ cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumabului în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumabului în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).  AJIp II  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis la 32 copii (cu vârsta între 2 şi 4 ani, sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea <15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienţilor li s­a administrat adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 20 mg la două săptămâni ca doză unică, injecţie subcutanată timp de cel puţin 24  săptămâni. În timpul studiului majoritatea pacienţilor a utilizat concomitent metotrexat, şi s­a raportat că mai puţini au utilizat corticosteroizi sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).  În săptămâna 12 şi săptămâna 24, răspunsul ACR pediatric 30 a fost 93,5% şi, respectiv, 90% utilizându-se datele observate. Procentul pacienţilor cu ACR pediatric 50/70/90 în săptămâna 12 şi săptămâna 24 a fost 90,3%/61,3%/38,7% şi, respectiv, 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienţi), în faza extinsă deschisă, la pacienţii cărora li s­a administrat adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR 139 pediatric 30 s­au menţinut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 pacienţi au fost trataţi timp de 60 săptămâni sau mai mult.  Artrită asociată entezitei  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu orb la 46 pacienţi copii (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu oarbă a fost urmată de o perioadă deschisă (OL) timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg o dată la două săptămâni timp de încă 192 de săptămâni. Criteriul final principal a fost modificarea procentuală de la faza iniţială până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem nu din cauza deformării sau a articulaţiilor care au pierdut mobilitatea plus şi/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scădere medie de −62,6% (modificare mediană procentuală de −88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu −11,6% (modificare mediană procentuală de −50,0%) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s­a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 156 pentru cei 26 din 31 de pacienţi (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite, numărul articulaţiilor umflate, răspuns ACR pediatric 50 şi răspuns ACR pediatric 70.  Psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi  Eficacitatea adalimumabului a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu 114 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥4 sau >20% interesare a suprafeţei corporale (BSA) sau >10% interesare BSA cu leziuni foarte groase, sau PASI ≥20, sau PASI ≥10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic şi helioterapie sau fototerapie.  Pacienţilor li s­a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1–0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna16, mai mulţi pacienţi randomizaţi la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) decât cei randomizaţi la 0,4mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.  Tabelul 27: Rezultate privind eficacitatea pentru psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi după 16 săptămâni   MTXa N = 37 Adalimumab 0,8 mg/kg la două săptămâni N = 38 PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: Normal/minimc 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexat b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX  Pacienţii care au obţinut PASI 75 şi PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 săptămâni şi au fost monitorizaţi pentru pierderea controlului asupra bolii (adică o agravare a PGA cu cel puţin 2 grade). Pacienţii au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni şi ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu oarbă anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecţi) şi PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecţi). 140  În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 şi PGA normal sau minim au fost menţinute timp de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.  Hidradenită supurativă la adolescenţi  Nu s­au desfăşurat studii clinice cu adalimumab la pacienţii adolescenţi cu HS. Eficacitatea utilizării adalimumab în tratamentul pacienţilor adolescenţi cu HS a fost stabilită bazându-se pe eficacitatea demonstrată şi pe relaţia expunere-răspuns la pacienţii adulţi cu HS şi pe probabilitatea că evoluţia bolii, fiziopatologia şi efectele medicamentului sunt substanţial similare cu cele ale pacienţilor adulţi la aceleaşi niveluri de expunere. Siguranţa dozei de adalimumab recomandată la populaţia de adolescenţi cu HS se bazează pe profilul de siguranţă al adalimumabului în toate indicaţiile, atât la pacienţii adulţi cât şi la pacienţii adolescenţi, la doze similare sau la doze administrate cu o frecvenţă mai mare (vezi pct. 5.2).  Boala Crohn la copii şi adolescenţi  Adalimumab a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcţie de greutatea corporală (<40 kg sau ≥40 kg) la 192 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv), cu boala Crohn moderată până la severă (BC), definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor >30. Este necesar ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. De asemenea, pacienţii puteau să fi prezentat anterior răspunsului sau să aibă intoleranţă la infliximab.  Toţi subiecţii au primit terapie de inducţie deschisă la o doză bazată pe greutatea corporală iniţială: 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 pentru subiecţi ≥40 kg şi, 80 mg şi, respectiv, 40 mg pentru subiecţi <40 kg.  În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la timpul respectiv, să le fie administrată fie doza redusă, fie doza standard de întreţinere, după este prezentat în tabelul 28.  Tabelul 28: Regim de întreţinere  Greutate pacient Doză redusă Doză standard <40 kg 10 mg la două săptămâni 20 mg la două săptămâni ≥40 kg 20 mg la două săptămâni 40 mg la două săptămâni  Rezultatele privind eficacitatea  Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică în săptămâna 26, definită ca scorul IABC ≤10.  Remisia clinică şi răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de valoarea iniţială) sunt prezentate în tabelul 29. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în tabelul 30.  141 Tabelul 29: Remisia clinică şi răspunsul clinic pentru studiul BC la copii şi adolescenţi IABC   Doză standard 40/20 mg la două săptămâni N = 93 Doză redusă 20/10 mg la două săptămâni N = 95 Valoare p* Săptămâna 26    Remisie clinică 38,7% 28,4% 0,075 Răspuns clinic 59,1% 48,4% 0,073 Săptămâna 52    Remisie clinică 33,3% 23,2% 0,100 Răspuns clinic 41,9% 28,4% 0,038 * Valoare pe pentru comparaţie doză standard versus doză redusă.  Tabelul 30: Întreruperea în studiul BC la copii şi adolescenţi a administrării de corticosteroizi sau imunomodulatoare şi remisia fistulei   Doză standard 40/20 mg la două săptămâni Doză redusă 20/10 mg la două săptămâni Valoare p1 Întrerupere a administrării de corticosteroizi N = 33 N = 38  Săptămâna 26 84,8% 65,8% 0,066 Săptămâna 52 69,7% 60,5% 0,420 Întrerupere a administrării de imunomodulatoare2 N = 60 N = 57  Săptămâna 52 30,0% 29,8% 0,983 Remisie a fistulei3 N = 15 N = 21  Săptămâna 26 46,7% 38,1% 0,608 Săptămâna 52 40,0% 23,8% 0,303 1 Valoare p pentru comparaţie doză standard versus doză redusă. 2 Terapia cu imunosupresoare poate fi întreruptă numai în sau după săptămâna 26 la alegerea investigatorului dacă subiectul respectă criteriul de răspuns clinic 3 Definită ca închiderea tuturor fistulelor care au fost drenate la nivelul iniţial la cel puţin două vizite consecutive după faza iniţială  Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în săptămânile 26 şi 52 în Indicele de Masă Corporală şi viteza de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.  Ameliorări statistice şi clinice semnificative faţă de valorile iniţiale au fost de asemenea observate în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieţii (inclusiv IMPACT III).  O sută de pacienţi (n = 100) din Studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din cei 50 pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisiune clinică şi 92,0% (46/50) din pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.  Colita ulcerativă la copii și adolescenți  Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, la 93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care au intoleranță la tratamentul convențional. Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul 142 anti-TNF anterior. Pacienților cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după Săptămâna 4.  În perioada de inducție a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi tratament cu adalimumab în regim dublu-orb la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2; sau o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2. Ambele grupuri au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6. După o modificare a designului studiului, ceilalți 16 pacienți care s-au înscris în perioada de inducție au primit tratament în regim deschis cu adalimumab la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2.  În săptămâna 8, 62 de pacienți care au avut un răspuns clinic conform scorului parțial Mayo (PMS; definit ca o scădere a PMS ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a primi tratament de întreținere în regim dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână sau o doză de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni. Înainte de modificarea designului studiului, încă 12 pacienți care au avut un răspuns clinic conform PMS au fost randomizați pentru a primi placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.  Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a PMS de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu PMS de 0 până la 2 în Săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu PMS de 3 până la 4 în Săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu PMS de 5 până la 6 în Săptămâna 8).   Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după Săptămâna 12 au fost randomizați pentru a primi o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) și au continuat să primească ulterior doza de întreținere respectivă.  Rezultatele privind eficacitatea  Criteriile finale primare de evaluare a studiului au fost remisia clinică conform PMS (definită ca PMS ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 8 și remisia clinică conform FMS (scorul complet Mayo) (definită ca un scor Mayo ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform PMS în Săptămâna 8.  Ratele de remisie clinică conform PMS în Săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în tabelul 31.  Tabelul 31: Remisia clinică conform PMS la 8 săptămâni   Adalimumaba Maximum 160 mg în Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 1  N = 30 Adalimumabb, c Maximum 160 mg în Săptămâna 0 și Săptămâna 1  N = 47 Remisie clinică 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%)  a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2  b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2  c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6  Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriul final de evaluare  143  În Săptămâna 52, remisia clinică conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, răspunsul clinic conform FMS (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, vindecarea mucoasei conform FMS (definită ca un scor endoscopic Mayo ≤ 1) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, remisia clinică conform FMS la pacienții în remisie în Săptămâna 8 și proporția subiecților în remisie fără corticosteroizi conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții care au primit doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de maximum 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de maximum 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (tabelul 32).   Tabelul 32: Rezultatele privind eficacitatea la 52 de săptămâni    Adalimumaba Maximum 40 mg la două săptămâni  N = 31 Adalimumabb Maximum 40 mg în fiecare săptămână  N = 31 Remisie clinică la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8  9/31 (29,0%)  14/31 (45,2%) Răspuns clinic la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8  19/31 (61,3%)  21/31 (67,7%)  Vindecarea mucoasei la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8  12/31 (38,7%)  16/31 (51,6%)  Remisie clinică la pacienții în remisie conform PMS în Săptămâna 8  9/21 (42,9%)  10/22 (45,5%)  Remisie fără corticosteroizi la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8c  4/13 (30,8%)  5/16 (31,3%)  a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni  b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână  c La pacienții cărora li s-au administrat concomitent corticosteroizi la momentul inițial  Notă: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52   Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform Indexului de activitate al colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI) (definit ca o scădere a PUCAI ≥ 20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform PUCAI (definită ca PUCAI < 10) în Săptămâna 8 și Săptămâna 52 (tabelul 33).   Tabelul 33: Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform PUCAI   Săptămâna 8 Adalimumaba Maximum 160 mg în Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 1 N = 30 Adalimumabb,c Maximum 160 mg în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 N = 47 Remisie clinică conform PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) Răspuns clinic conform PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)  Săptămâna 52 Adalimumabd Maximum 40 mg la două săptămâni N = 31 Adalimumabe Maximum 40 mg în fiecare săptămână N = 31 Remisie clinică conform PUCAI la pacienții care au avut un 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) 144 răspuns conform PMS în Săptămâna 8 Răspuns clinic conform PUCAI la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2  b  Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2  c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6  Nota 2: S-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare  Nota 3: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52  Dintre pacienții tratați cu adalimumab care au primit tratament de re-inducție în timpul perioadei de întreținere, 2/6 (33%) au obținut un răspuns clinic conform FMS în Săptămâna 52.  Calitatea vieții  S-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru IMPACT III și pentru scorurile WPAI (Scăderea productivității muncii și limitarea activităților) la grupurile tratate cu adalimumab.  S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale vitezei de creștere în înălțime la grupurile tratate cu adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de maximum 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.  Uveită la copii şi adolescenţi  Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, pe 90 de pacienţi copii cu vârsta de la 2 până la <18 ani cu AJI asociată cu uveită anterioară noninfecţioasă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puţin 12 săptămâni. Pacienţii au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau <30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor iniţială de metotrexat.  Obiectivul primar a fost „timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Criteriile care au caracterizat eşecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susţinută a inflamaţiei oculare, ameliorarea parţială cu dezvoltarea comorbidităţilor oculare susţinute sau agravarea comorbidităţilor oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente şi oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.  Răspuns clinic  Adalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariţia eşecului la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 3, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariţia eşecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecţii trataţi cu placebo, în timp ce la subiecţii trataţi cu adalimumab, timpul median până la apariţia eşecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puţin de jumătate dintre aceşti subiecţi au prezentat eşec de tratament. Adalimumab a scăzut 145 semnificativ riscul de eşec la tratament cu 75% faţă de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc [SR = 0,25 (IÎ 95%: 0,12, 0,49)].  Figura 3: Curbe Kaplan-Meier care rezumă timpul până la apariţia eşecului la tratament în studiul referitor la uveita la copii şi adolescenţi  PROBABILITATE DE EŞEC LA TRATAMENT   TIMP (SĂPTĂMÂNI) Tratament --- Placebo — Adalimumab Notă: P = Placebo (Număr la risc); H = adalimumab (Număr la risc)  5.2 Proprietăţi farmacocinetice  Absorbţie şi distribuţie  După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (Vss) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31–96% din concentraţiile plasmatice.  După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni, la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă, (PR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi, respectiv, de 8 până la 9 µg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal.  146 După administrarea subcutanată a 24 mg/m² (doza maximă de 40 mg) la două săptămâni la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJI) care aveau vârsta între 4 şi 17 ani, media concentraţiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (valori măsurate din săptămâna 20 până în săptămâna 48) a fost de 5,6±5,6 µg/ml (CV 102%) în cazul în care s­a utilizat adalimumab fără metotrexat şi de 10,9±5,2 µg/ml (CV 47,7%) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.  La pacienţii cu AJI forma poliarticulară care aveau vârsta între 2 până la 4 ani sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea <15 kg doza de adalimumab 24 mg/m², concentraţiile plasmatice medii la starea de echilibru a adalimumab au fost de 6 ±6,1 µg/ml (101% CV) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat şi de 7,9 ±5,6 µg/ml (71,2% CV) în cazul în care s­a utilizat concomitent metotrexat.  După administrarea a 24 mg/m² (maxim 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienţii cu artrită asociată entezitei care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, concentraţiile serice medii la starea de echilibru ale adalimumabului (valori măsurate în săptămâna 24) au fost de 8,8 ±6,6 µg/ml atunci când adalimumab s­a administrat fără metotrexat şi de 11,8 ±4,3 µg/ml atunci când s­a administrat concomitent cu metotrexat.  După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni la pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără dovadă radiologică, concentraţiile serice medii la starea de echilibru (±DS) în săptămâna 68 au fost 8,0 ±4,6 µg/ml.  La pacienţii adulţi cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentraţiei minime a fost de 5 µg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.  După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (maxim 40 mg) la două săptămâni la copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci cronic, media ±DS la starea de echilibru a concentraţiei minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ±5,8 µg/ml (79% CV).  Pacienţii adulţi cu hidradenită supurativă care au primit o doză de 160 mg de adalimumab în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2 au atins concentraţii serice ale adalimumab de aproximativ 7 µg/ml până la 8 µg/ml în săptămâna 2 şi săptămâna 4. În timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal, media la starea de echilibru a concentraţiei minime din săptămâna 12 până în săptămâna 36 a fost de aproximativ 8 µg/ml până la 10 µg/ml.  Expunerea la adalimumab a pacienţilor adolescenţi cu HS a fost stabilită cu ajutorul modelării şi simulării farmacocinetice populaţionale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienţi copii în alte indicaţii (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boala Crohn la copii şi artrită asociată entezitei). La pacienţii adolescenţi cu HS doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni. Deoarece expunerea la adalimumab poate fi influenţată de greutate, adolescenţii care au greutate mai mare şi care nu au un răspuns corespunzător pot să beneficieze de doza recomandată la adulţi de 40 mg săptămânal.  La pacienţii cu boala Crohn se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere la doza de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare de adalimumab 160 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere. S­a observat la pacienţii cu boala Crohn care au primit o doză de întreţinere de adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml.  La pacienţii copii şi adolescenţi cu boala Crohn moderată până la severă, doza de inducţie de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în săptămânile 0 şi, respectiv, 2, în funcţie de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în grupuri de tratament de întreţinere în funcţie de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (±DS) concentraţiilor serice 147 minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost 15,7 ±6,6 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea ≥40 kg (160/80 mg) şi 10,6 ±6,1 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea <40 kg (80/40 mg).  Pentru pacienţii care au menţinut tratamentul randomizat, media (±DS) concentraţiilor minime de adalimumab în săptămâna 52 a fost 9,5 ±5,6 µg/ml pentru grupul cu doză standard şi 3,5 ±2,2 µg/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentraţiile medii minime au fost menţinute la pacienţii care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni. Pentru pacienţii care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, concentraţiilor serice medii (±DS) concentraţiilor serice ale adalimumab în săptămâna 52 au fost 15,3 ±11,4 µg/ml (40/20 mg, săptămânal) şi de 6,7 ±3,5 µg/ml (20/10 mg, săptămânal).  În timpul perioadei de iniţiere a tratamentului, la pacienţii cu colită ulcerativă, o doză de încărcare adalimumab 160 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2 a determinat concentraţii plasmatice minime ale adalimumab de aproximativ 12 µg/ml. La pacienţii cu colită ulcerativă cărora li s­a administrat o doză de întreţinere de adalimumab 40 mg la două săptămâni, s­au observat concentraţii medii la starea de echilibru de aproximativ 8 µg/ml.  După administrarea subcutanată a unei doze în funcție de greutatea corporală de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni la copii și adolescenți cu colită ulcerativă, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, a fost de 5,01±3,28 µg/ml în Săptămâna 52. Pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (± SD) a fost de 15,7±5,60 μg/ml în Săptămâna 52.  La pacienţii adulţi cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în săptămâna 1, a avut ca rezultat concentraţii medii la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 µg/ml.  Expunerea la adalimumab a pacienţilor copii şi adolescenţi cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării şi simulării farmacocinetice populaţionale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienţi pediatrici în alte indicaţii (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boala Crohn la copii şi artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta <6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absenţa metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creştere iniţială a expunerii sistemice.  Modelarea și simularea farmacocinetică și farmacocinetică /farmacodinamică a populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții tratați cu 80 mg la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, și pacienți copii și adolescenți  cu greutatea ≥ 40 kg cu BC și CU).  Relaţia expunere-răspuns la copii şi adolescenţi  Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienţii cu AJI (AJIp şi AAE), s­a stabilit o relaţie expunere-răspuns între concentraţiile plasmatice şi răspunsul ACR 50 pediatric. Concentraţia plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitate maximă de răspuns ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 µg/ml (IÎ 95%: 1–6 µg/ml).  Relaţia expunere-răspuns între concentraţia de adalimumab şi eficacitate la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 şi respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 şi PGA normal sau minim au crescut cu creşterea concentraţiei de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 µg/ml (IÎ 95% 0,4–47,6 şi, respectiv, 1,9–10,5).  Eliminare  Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi cu PR au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumabului odată cu creşterea greutăţii corporale. 148 După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sexul şi vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s­a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili.  Insuficienţă hepatică sau renală  Adalimumabul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.  5.3 Date preclinice de siguranţă  Datele non-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu au evidenţiat nici un risc special la om.  Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomolgus cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9–17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării de adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate şi nici o evaluare standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare.   6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE  6.1 Lista excipienţilor  Glutamat monosodic Sorbitol (E420) Metionină Polisorbat 80 Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile  6.2 Incompatibilităţi  În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.  6.3 Perioada de valabilitate  3 ani  6.4 Precauţii speciale pentru păstrare  A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută sau pen-ul preumplut în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.  Hulio seringa preumplută sau pen-ul preumplut se poate păstra la temperaturi de până la maxim 25 °C pentru o perioadă de până la 8 săptămâni. Seringa preumplută sau pen-ul preumplut trebuie protejat de lumină şi aruncat dacă nu se utilizează în perioada de 8 săptămâni.  149 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută de unică folosinţă cu apărătoare automată pentru ac. Seringa este realizată din plastic polimeric ciclo-olefinic şi are dop (din cauciuc clorobutilic) şi ac (din oţel inoxidabil) cu capac de ac (din amestec de polimeri butil/dienă şi polipropilenă).  Mărimi de ambalaj: • 1 seringă preumplută (cu 2 tampoane cu alcool) • 2 seringi preumplute (cu 2 tampoane cu alcool) • 4 seringi preumplute (cu 2 tampoane cu alcool) • 6 seringi preumplute (cu 6 tampoane cu alcool) • 1 seringă preumplută • 2 seringi preumplute • 4 seringi preumplute • 6 seringi preumplute  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut de unică folosinţă care conţine o seringă preumplută. Seringa din interiorul pen-ului este realizată din plastic polimeric ciclo-olefinic şi are dop (din cauciuc clorobutilic) şi ac (din oţel inoxidabil) cu capac de ac (din amestec de polimeri butil/dienă şi polipropilenă).  Mărimi de ambalaj: • 1 pen preumplut (cu 2 tampoane cu alcool) • 2 pen-uri preumplute (cu 2 tampoane cu alcool) • 4 pen-uri preumplute (cu 4 tampoane cu alcool) • 6 pen-uri preumplute (cu 6 tampoane cu alcool) • 1 pen preumplut • 2 pen-uri preumplute • 4 pen-uri preumplute • 6 pen-uri preumplute  Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.  6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor  Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.   7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R   150 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută EU/1/18/1319/001 (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/002 (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/003 (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/011  EU/1/18/1319/012  EU/1/18/1319/013  EU/1/18/1319/014 (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/015  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut EU/1/18/1319/004 (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/005 (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/006 (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/016 EU/1/18/1319/017  EU/1/18/1319/018  EU/1/18/1319/019 (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/020    9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI  Data primei autorizări: 17 Septembrie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 03 august 2023   10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI  Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.   151                    ANEXA II  A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI   B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA FURNIZARE ŞI UTILIZARE    C.  ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ   D.  CONDIŢII SAU RESTRICŢII ÎN CEEA CE PRIVEŞTE SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI   152 A. FABRICANŢII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI  Numele şi adresa fabricanţilor substanţei biologic active  Kyowa Kirin Co., Ltd. Takasaki Plant 100-1 Hagiwara-machi Takasaki Gunma 370-0013  Japonia   Numele şi adresa fabricanţilor responsabil pentru eliberarea seriei  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Irlanda   Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective.  B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA FURNIZARE ŞI UTILIZARE    Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).  C.  ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ   • Rapoarte periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţă de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c(7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele.   D.  CONDIŢII SAU RESTRICŢII ÎN CEEA CE PRIVEŞTE SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI  • Planul de management al riscului (PMR)   Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR.  O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • La cererea Agenției Europene a Medicamentului; • Ori de câte ori sistemul de management al riscului este modificat, mai ales ca urmare a unor informații noi primite care ar putea duce la o schimbare semnificativă a profilului beneficiu /risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului).  • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului 153  Înainte de lansarea Hulio în fiecare stat membru, deținătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să convină cu privire la conținutul și formatul programului educațional, incluzând suporturile de comunicare, modalitățile de distribuire și orice alte aspecte alte programului, cu autoritatea națională competentă. Programul educațional constă într-un card de reamintire pentru pacient.  Cardurile de reamintire pentru pacienți (adulți și copii) conţin următoarele elemente importante: • infecții grave • tuberculoză • cancer • probleme ale sistemului nervos • vaccinări   154                       ANEXA III  ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL     155                       A. ETICHETAREA     156  INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR   CUTIE – SERINGĂ PREUMPLUTĂ   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută  adalimumab   2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE   O seringă preumplută a 0,4 ml conţine adalimumab 20 mg.   3. LISTA EXCIPIENŢILOR  Conţine şi: glutamat monosodic, sorbitol (E420), metionină, polisorbat 80, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.   4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL   Soluție injectabilă 1 seringă preumplută 2 seringi preumplute   5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE  A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată  Doar pentru o singură utilizare. Pentru utilizare la copii.   6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR  A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.   7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)   8. DATA DE EXPIRARE  EXP      157  9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE  A se păstra la frigider. A nu se congela.  A se păstra seringa în cutie pentru a fi protejată de lumină.   10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL   11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R   12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  EU/1/18/1319/009 cutie x 1 seringă preumplută EU/1/18/1319/010  cutie x 2 seringi preumplute    13. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot  14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE    15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE   16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE  Hulio 20 mg   17.  IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL  Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.   158 18.  IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE  PC SN NN    159 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ  TEXT PE SPATELE TĂVII   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută  adalimumab   2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ   Biosimilar Collaborations Ireland Limited   3. DATA DE EXPIRARE  EXP    4. SERIA DE FABRICAŢIE   Lot   5. ALTE INFORMAŢII  Pentru informaţii privind păstrarea, vezi prospectul. Doar pentru o singură utilizare  Pentru utilizare la copii   160 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI  ETICHETĂ SERINGĂ PREUMPLUTĂ   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE  Hulio 20 mg injecție adalimumab SC   2. MODUL DE ADMINISTRARE   3. DATA DE EXPIRARE  EXP    4. SERIA DE FABRICAŢIE   Lot   5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ  0,4 ml  6. ALTE INFORMAŢII     161  INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR  CUTIE – FLACON ȊN AMBALAJ SINGULAR   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 40 mg/0,8 ml soluţie injectabilă adalimumab   2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE  Fiecare flacon de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg   3. LISTA EXCIPIENŢILOR  Conţine și: glutumat monosodic, sorbitol (E420), metionină, polisorbat 80, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.   4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL  Soluţie injectabilă 1 flacon 1 seringă sterilă de injectare  1 ac steril 1 adaptor steril pentru flacon  2 tampoane cu alcool  [Text afișat pe tăvița din interiorul cutiei:] Hulio Flacon Seringă de injectare Ac Adaptor pentru flacon Prospectul produsului Tampoane cu alcool   5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  A se citi prospectul înainte de utilizare Administrare subcutanată  Doar pentru o singură utilizare    6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR  A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.  162  7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)    8. DATA DE EXPIRARE  EXP   9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE  A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.   10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL    11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R   12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  EU/1/18/1319/008   13. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE    15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE    163 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE  Hulio 40 mg/0,8 ml   17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL  Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic.   18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE  PC SN NN 164  INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR  CUTIE – AMBALAJ MULTIPLU DE FLACOANE (CU CHENAR ALBASTRU)   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 40 mg/0,8 ml soluţie injectabilă adalimumab   2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE  Fiecare flacon de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg.   3. LISTA EXCIPIENŢILOR  Conţine și: glutumat monosodic, sorbitol (E420), metionină, polisorbat 80, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.   4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL  Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 2 ambalaje cu 1 flacon fiecare. Fiecare ambalaj conţine: 1 flacon 1 seringă sterilă de injectare  1 ac steril 1 adaptor steril pentru flacon  2 tampoane cu alcool   5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  A se citi prospectul înainte de utilizare Administrare subcutanată Fiecare ambalaj este pentru folosinţă unică   6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR  A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.   7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)    8. DATA DE EXPIRARE  EXP 165   9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE  A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.   10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL    11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R   12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  EU/1/18/1319/007 2 flacoane (2 cutii a câte un flacon)   13. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE    15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE    16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE  Hulio 40 mg/0,8 ml   17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL  Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic.   166 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE  PC SN NN  167 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR  CUTIA INTERIOARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU DE FLACOANE (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU)   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 40 mg/0,8 ml soluţie injectabilă adalimumab   2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE  Flaconul de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg.    3. LISTA EXCIPIENŢILOR  Conţine și: glutumat monosodic, sorbitol (E420), metionină, polisorbat 80, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.   4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL  Soluţie injectabilă 1 flacon 1 seringă sterilă de injectare  1 ac steril 1 adaptor steril pentru flacon 2 tampoane cu alcool Componentă a unui ambalaj multiplu, ne se poate vinde separat.  [Text afișat pe tăvița din interiorul cutiei:] Hulio Flacon Seringă de injectare Ac Adaptor pentru flacon Prospectul produsului Tampoane cu alcool   5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată Doar pentru o singură utilizare    6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR  A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.  168  7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)    8. DATA DE EXPIRARE  EXP   9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE  A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.   10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL    11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R   12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  EU/1/18/1319/007   13. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE    15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE    169 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE  Hulio 40 mg/0,8 ml   17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL    18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE  PC SN NN  170 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI  ETICHETA FLACONULUI   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  Hulio 40 mg/0,8 ml injecţie adalimumab SC   2. MOD DE ADMINISTRARE    3. DATA DE EXPIRARE  EXP   4. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ  40 mg/0,8 ml   6. ALTE INFORMAŢII  Biosimilar Collaborations Ireland Limited 171  INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR  CUTIE DE CARTON EXTERIOARĂ – SERINGĂ PREUMPLUTĂ   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută adalimumab   2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE  O seringă preumplută de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg.   3. LISTA EXCIPIENŢILOR  Conţine și: glutumat monosodic, sorbitol (E420), metionină, polisorbat 80, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.  4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL  Soluţie injectabilă 1 seringă preumplută, 2 tampoane cu alcool 2 seringi preumplute, 2 tampoane cu alcool 4 seringi preumplute, 4 tampoane cu alcool 6 seringi preumplute, 6 tampoane cu alcool 1 seringă preumplută 2 seringi preumplute4 seringi preumplute 6 seringi preumplute  5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată  Doar pentru o singură utilizare    6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR  A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.   7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)    8. DATA DE EXPIRARE  EXP  172  9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE  A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringa în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.   10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL    11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R   12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  EU/1/18/1319/001 - cutie x 1 seringă preumplută (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/002 - cutie x 2 seringi preumplute (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/003 - cutie x 6 seringi preumplute (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/011 - cutie x 1 seringă preumplută  EU/1/18/1319/012 - cutie x 2 seringi preumplute EU/1/18/1319/013 - cutie x 4 seringi preumplute EU/1/18/1319/014 - cutie x 4 seringi preumplute (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/015 - cutie x 6 seringi preumplute   13. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE    15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE    16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE  Hulio 40 mg   173 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL  Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic.   18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE  PC SN NN  174 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ  TEXT PE SPATELE TĂVII   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută adalimumab   2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Biosimilar Collaborations Ireland Limited   3. DATA DE EXPIRARE  EXP   4. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   5. ALTE INFORMAŢII  Pentru informaţii privind păstrarea, consultaţi prospectul. Doar pentru o singură utilizare   175 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI  ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  Hulio 40 mg injecţie adalimumab SC   2. MOD DE ADMINISTRARE    3. DATA DE EXPIRARE  EXP   4. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ  0,8 ml   6. ALTE INFORMAŢII   176  INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR  CUTIE – PEN PREUMPLUT   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut adalimumab   2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE  Un pen preumplut de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg.   3. LISTA EXCIPIENŢILOR  Conţine și: glutumat monosodic, sorbitol (E420), metionină, polisorbat 80, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.   4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL  Soluţie injectabilă 1 pen preumplut, 2 tampoane cu alcool 2 pen-uri preumplute, 2 tampoane cu alcool 4 pen-uri preumplute, 4 tampoane cu alcool 6 pen-uri preumplute, 6 tampoane cu alcool 1 pen preumplut 2 pen-uri preumplute 4 pen-uri preumplute 6 pen-uri preumplute   5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  A se citi prospectul înainte de utilizare Administrare subcutanată  Doar pentru o singură utilizare    6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR  A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.   7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)    177 8. DATA DE EXPIRARE  EXP   9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE  A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra pen-ul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.   10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL    11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R   12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  EU/1/18/1319/004 - cutie x 1 pen preumplut (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/005 - cutie x 2 pen-uri preumplute (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/006 - cutie x 6 pen-uri preumplute (cu tampoane cu alcool) EU/1/18/1319/016 - cutie x 1 pen preumplut EU/1/18/1319/017 - cutie x 2 pen-uri preumplute  EU/1/18/1319/018 - cutie x 4 pen-uri preumplute  EU/1/18/1319/019 - cutie x 4 pen-uri preumplute (cu tampoane cu alcool)  EU/1/18/1319/020 - cutie x 6 pen-uri preumplute   13. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE    15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE    178 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE  Hulio 40 mg   17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL  Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic.   18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE  PC SN NN  179 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ  TEXT PE SPATELE TĂVII   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut adalimumab   2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Biosimilar Collaborations Ireland Limited   3. DATA DE EXPIRARE  EXP   4. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   5. ALTE INFORMAŢII  Pentru informaţii privind păstrarea, vezi prospectul. Doar pentru o singură utilizare  180 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI  ETICHETA PEN-ULUI PREUMPLUT   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  Hulio 40 mg injecţie adalimumab Administrare subcutanată SC   2. MOD DE ADMINISTRARE    3. DATA DE EXPIRARE  EXP   4. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ  0,8 ml   6. ALTE INFORMAŢII  Biosimilar Collaborations Ireland Limited    181                       B. PROSPECTUL     182 Prospect: Informaţii pentru pacient  Hulio 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută adalimumab   Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de începerea utilizării de către copilul dumneavoastră a acestui medicament, deoarece conţine informaţii importante. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Medicul dumneavoastră vă va da, de asemenea, un card de reamintire pentru pacient, care conţine informaţii importante privind siguranţă, în legătură cu care trebuie să fiți atenționați înainte de utilizarea Hulio de către copilul dumneavoastră şi în timpul tratamentului cu Hulio. Păstraţi acest card de reamintire pentru pacient permanent cu dumneavoastră sau cu copilul dumneavoastră şi timp de 4 luni după ultima injecţie cu Hulio a copilului dumneavoastră. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. -  Acest medicament a fost prescris numai pentru copilul dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală cu ale copilului dumneavoastră. - Dacă copilul dumneavoastră are orice reacţie adversă, spuneţi medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului. Aceasta include orice posibilă reacţie adversă nemenţionată în acest prospect.Vezi pct. 4.  Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Hulio şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizeze copilul dumneavoastră Hulio 3. Cum să utilizaţi Hulio 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Hulio 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 7. Instrucțiuni de utilizare   1. Ce este Hulio şi pentru ce se utilizează  Hulio conţine substanţa activă adalimumab, un medicament care acţionează asupra sistemului imunitar (de apărare) al organismului.  Hulio este destinat tratamentului următoarelor boli inflamatorii: - Artrita juvenilă idiopatică forma poliarticulară - Artrita asociată entezitei - Psoriazisul în plăci la copii și adolescenți - Boala Crohn la copii și adolescenți - Uveita la copii și adolescenți  Substanţa activă din Hulio, adalimumab, este un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care se leagă de o ţintă specifică din organism. Ţinta adalimumabului este o altă proteină denumită factor de necroză tumorală (TNFα), care este implicată în sistemul imunitar (de apărare) și este prezentă în concentrații mari în bolile inflamatorii enumerate mai sus. Prin legarea de la TNFα, Hulio scade procesul inflamator din cadrul acestor boli.  Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară   Artrita juvenilă idiopatică forma poliarticulară este o boală inflamatorie a articulațiilor care apare de obicei în copilărie.  Hulio se utilizează pentru tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară la pacienți cu vârsta de la 2 ani. Este posibil să i se administreze copilului dumneavoastră întâi alte medicamente 183 care modifică evoluţia bolii, așa cum este metotrexat. Dacă copilul dumneavoastră nu răspunde suficient de bine la aceste medicamente, i se va administra Hulio pentru tratamentul artritei juvenile forma poliarticulară.  Medicul dumneavoastră va decide dacă Hulio trebuie utilizat asociat cu metotrexat sau în monoterapie.   Artrita asociată entezitei  Artrita asociată entezitei este o boală inflamatorie a articulațiilor și a locurilor unde tendoanele se prind de os.  Hulio se utilizează pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacienți cu vârsta de la 6 ani. Este posibil să se administreze copilului dumneavoastră întâi alte medicamente care modifică evoluţia bolii, cum este metotrexat. Dacă copilul dumneavoastră nu răspunde suficient de bine la aceste medicamente, i se va administra Hulio pentru tratamentul artritei asociate entezitei.  Psoriazis în plăci la copii și adolescenți  Psoriazisul în plăci este o afecţiune inflamatorie a pielii care determină zone de piele roşii, cu coji, cu cruste acoperite cu solzi argintii. Psoriazisul în plăci poate afecta de asemenea unghiile, făcându-le să se sfărâme, să devină îngroșate și să se desfacă de pe patul unghiei, ceea ce poate fi dureros. Psoriazisul este considerat a fi cauzat de o problemă a sistemului imunitar al organismului, care duce la o producție crescută de celule ale pielii.   Hulio este utilizat pentru tratamentul psoriazisului în plăci sever la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani la care medicamentele aplicate pe piele şi tratamentul cu lumină UV fie nu au avut rezultate foarte bune fie acestea nu sunt recomandate.  Boală Crohn la copii și adolescenți  Boala Crohn este o afecţiune inflamatorie a intestinului.   Hulio este indicat pentru tratamentul bolii Crohn la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani.   Copilului dumneavoastră i se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă copilul dumneavoastră nu răspunde suficient de bine la aceste medicamente, i se va administra Hulio în vederea reducerii semnelor şi simptomelor bolii acestora.  Uveită la copii și adolescenți  Uveita neinfecţioasă este o boală inflamatorie care afectează anumite părți ale ochiului.  Hulio se utilizează pentru tratamentul uveitei cronice non-infecţioase cu inflamaţie care afectează partea din față a ochiului, la copii cu vârsta de la 2 ani.   Această inflamaţie determină o scădere a vederii și/sau prezența flocoanelor în ochi (puncte negre sau linii subţiri care se mișcă peste câmpul vizual). Hulio acționează prin reducerea acestei inflamații.  Copilului dumneavoastră i se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă copilul dumneavoastră nu răspunde suficient de bine la aceste medicamente, i se va administra Hulio în vederea reducerii semnelor şi simptomelor bolii acestora.  Hulio se utilizează pentru a trata: - copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani care au uveită neinfecţioasă cronică cu inflamaţie care afectează partea din faţă a ochiului.  184  2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizeze copilul dumneavoastră Hulio  Nu utilizați Hulio:  - Dacă copilul dumneavoastră este alergic la adalimumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).  - Dacă copilul dumneavoastră are o infecție gravă, inclusiv tuberculoză (vezi „Atenţionări şi precauţii”). Este important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă copilul dumneavoastră are simptome ale unei infecţii, de exemplu febră, plăgi, senzaţie de oboseală, probleme dentare. - Dacă copilul dumneavoastră are insuficienţă cardiacă moderată sau severă. Este important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă copilul dumneavoastră a avut sau are o afecţiune gravă de inimă (vezi „Atenţionări şi precauţii”).  Atenţionări şi precauţii  Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte să utilizați Hulio.  Reacție alergică  • În cazul în care copilul dumneavoastră prezintă reacţii alergice cu simptome precum presiune toracică, respiraţie şuierătoare, ameţeli, umflături sau o erupţie cutanată, întrerupeţi injecţiile cu Hulio şi adresaţi-vă imediat medicului copilului dumneavoastră deoarece, în cazuri rare, aceste reacții adverse pot pune viața în pericol.  Infecții  • Dacă copilul dumneavoastră are o infecţie, inclusiv o infecţie de lungă durată sau o infecție a unei părți a corpului (de exemplu, o ulceraţie a membrului inferior), spuneţi medicului copilului dumneavoastră înainte de a începe Hulio. Dacă nu sunteţi sigur, contactaţi-l pe medicul copilului dumneavoastră. • Copilul dumneavoastră poate face mai uşor infecţii în timpul tratamentului cu Hulio. Acest risc crește dacă copilul dumneavoastră are probleme cu plămânii. Aceste infecţii pot fi grave și includ tuberculoză, infecţii determinate de virusuri, ciuperci, paraziţi sau bacterii sau alte organisme infecțioase neobișnuite și sepsis (infecție severă în sânge). • În cazuri rare, aceste infecții pot pune viaţa în pericol. Este important să-i spuneţi medicului copilului dumneavoastră dacă copilul dumneavoastră are simptome precum febră, plăgi, senzaţie de oboseală, probleme dentare. Medicul copilului dumneavoastră poate recomanda să întrerupeți pentru o perioadă de timp Hulio. • Spuneți-i medicului dumneavoastră dacă copilul dumneavoastră locuiește sau călătorește în zone unde sunt foarte frecvente infecțiile cu ciuperci (de exemplu, histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza). • Spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă copilul dumneavoastră are antecedente de infecţii recidivante sau alte afecţiuni care cresc riscul de infecţii. • Copilul dumneavoastră şi medicul acestuia trebuie să acorde o atenţie deosebită semnelor de infecţie în timp ce copilul dumneavoastră este tratat cu Hulio. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă copilul dumneavoastră are simptome de infecţie, cum sunt febră, răni, oboseală sau probleme dentare.   Tuberculoză (TB)  • Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii trataţi cu adalimumab, medicul dumneavoastră va examina copilul dumneavoastră în ceea ce priveşte semnele şi simptomele de tuberculoză înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio. Aceasta va include o evaluare medicală amănunțită, inclusiv istoricul medical al copilului dumneavoastră şi teste de screening (de exemplu o radiografie toracică şi un test la tuberculină). Efectuarea şi rezultatele 185 acestor teste trebuie înregistrate pe cardul de reamintire pentru pacient al copilului dumneavoastră. • Este foarte important să-i spuneţi medicului copilului dumneavoastră dacă acesta a avut vreodată tuberculoză sau dacă copilul dumneavoastră a fost în contact direct cu cineva care a avut tuberculoză. Nu utilizați Hulio dacă copilul dumneavoastră are tuberculoză activă. • Tuberculoza se poate dezvolta în timpul tratamentului, chiar dacă copilul dumneavoastră a urmat un tratament pentru prevenirea tuberculozei.  • Dacă pe parcursul tratamentului sau după încheierea acestuia, apar simptome de tuberculoză (de exemplu tuse care nu mai trece, pierdere în greutate, lipsă de energie, febră uşoară), sau orice alte infecţii, comunicaţi acest lucru imediat medicului dumneavoastră.  Virusul hepatitei B  • Spuneţi-i medicului copilului dumneavoastră dacă acesta este purtător al virusului hepatitei B (VHB), dacă are infecţie activă cu VHB sau credeţi că are un risc crescut să dobândească VHB. Medicul copilului dumneavoastră va efectua teste copilului dumneavoastră pentru VHB. Adalimumabul poate cauza reactivarea VHB la pacienții purtători ai acestui virus. Rar, în unele cazuri, în special dacă copilul dumneavoastră ia alte medicamente care inhibă sistemul imunitar, reactivarea VHB poate pune viaţa în pericol.  Intervenții chirurgicale sau dentare  • Dacă copilul dumneavoastră este programat să efectueze intervenţii chirurgicale sau dentare informaţi-vă medicul că acesta este sub tratament cu Hulio. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda întreruperea temporară a tratamentului cu Hulio.  Boală demielinizantă  • Dacă copilul dumneavoastră are sau dezvoltă o boală demielinizantă (o boală care afectează învelișul izolator din jurul nervilor), cum este scleroza multiplă, medicul copilului dumneavoastră va decide dacă trebuie să fie tratat sau să continue să fie tratat cu Hulio. Spuneţi imediat medicului copilului dumneavoastră dacă copilul dumneavoastră are simptome cum sunt modificări ale vederii, slăbiciune a mâinilor sau picioarelor sau amorţeli sau furnicături în orice parte a corpului.  Vaccinarea  • Anumite vaccinuri conţin forme vii, însă slăbite, de bacterii sau viruşi care pot cauza infecţii şi nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Hulio. • Discutaţi cu medicului copilului dumneavoastră înainte de administrarea oricărui vaccin.  • Este recomandat ca, dacă este posibil, copiilor să li se administreze toate vaccinările programate pentru vârsta lor înainte de a începe tratamentul cu Hulio. • Dacă fiica dumneavoastră a primit Hulio în perioada sarcinii, copilul acesteia poate avea un risc crescut de infecţii timp de până la cinci luni de la ultima doză pe care a primit­o în timpul sarcinii. Este important să-l anunțați pe medicul copilului fetei dumneavoastră și pe alți profesioniști din domeniul sănătăţii că fiica dumneavoastră a utilizat Hulio în timpul sarcinii, astfel ca ei să poată decide când ar trebui să primească copilul ei orice vaccin.  Insuficiență cardiacă  • Este important să-i comunicaţi medicului dacă copilul dumneavoastră a avut sau are o afecţiune gravă a inimii. Dacă copilul dumneavoastră are insuficienţă cardiacă uşoară şi este tratat cu Hulio, evoluţia insuficienţei cardiace a copilului dumneavoastră trebuie monitorizată îndeaproape de către medic. Dacă copilul dumneavoastră dezvoltă simptome noi sau agravate de insuficienţă cardiacă (de exemplu, dificultăţi la respiraţie sau umflare a picioarelor), adresaţi-vă imediat medicului copilului dumneavoastră. 186  Febră, vânătăi, sângerări sau paloare  • La unii pacienţi, organismul poate să nu mai producă suficiente celule sanguine care luptă împotriva infecţiilor sau ajută la oprirea sângerărilor. Dacă apar febră persistentă, vânătăi sau  copilul dumneavoastră sângerează foarte uşor sau este foarte palid, anunţaţi imediat medicul copilului dumneavoastră. Medicul copilului dumneavoastră poate decide întreruperea tratamentului.  Cancer  • Există foarte rare cazuri de anumite forme de cancer la copii şi adulţi trataţi cu adalimumab sau cu alţi blocanţi de TNFα. Persoanele cu poliartrită reumatoidă mai severă care au avut afecţiunea timp îndelungat, au un risc mai mare decât media în dezvoltarea limfomului (un cancer care afectează sistemul limfatic) și a leucemiei (cancere care afectează celulele sanguine şi măduva osoasă). Dacă copilul dumneavoastră utilizează Hulio, riscul apariţiei limfomului, leucemiei, sau a altor tipuri de cancer poate să crească. Rareori, la unii pacienţi care utilizează adalimumab s­a observat un tip specific şi sever de limfom. Unii dintre aceşti pacienţi erau trataţi, de asemenea, cu azatioprină sau mercaptopurină. Spuneţi medicului copilului dumneavoastră dacă acesta utilizează azatioprină sau mercaptopurină concomitent cu Hulio.  • În plus, au fost observate cazuri de cancer cutanat de tip non-melanom la pacienţii care utilizează adalimumab. Spuneţi medicului copilului dumneavoastră dacă apar noi zone cu leziuni ale pielii sau dacă apar modificări ale leziunilor existente în timpul tratamentului sau după. • Au fost raportate cazuri de cancer, altele decât limfomul, la pacienţii cu un anumit tip de afecţiune pulmonară, numită boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), trataţi cu un alt blocant de TNFα. Dacă copilul dumneavoastră are BPOC, sau este un mare fumător, trebuie să discutaţi cu medicul copilului dumneavoastră dacă tratamentul cu un blocant de TNFα este adecvat pentru copilul dumneavoastră.  Boli autoimune  • În cazuri rare, tratamentul cu adalimumab poate să determine un sindrom asemănător lupusului. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă apar simptome cum sunt erupție trecătoare pe piele persistentă inexplicabilă, febră, dureri articulare sau oboseală.  Hulio împreună cu alte medicamente  Spuneţi medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului dacă copilul dumneavoastră ia, a luat recent sau ar putea să ia orice alt medicament.  Copilul dumneavoastră nu trebuie să ia Hulio împreună cu medicamente care conţin substanţa activă anakinra sau abatacept. Nu este recomandată administrarea concomitentă de Hulio şi anakinra sau abatacept din cauza riscului crescut de apariţie a infecţiilor, inclusiv infecţii grave şi alte potenţiale interacţiuni farmacologice. Dacă aveţi întrebări, vă rugăm discutaţi cu medicul copilului dumneavoastră  Hulio se poate utiliza împreună cu metotrexat sau cu alte medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (sulfasalazină, hidroxiclorochină, leflunomidă şi preparate injectabile pe bază de aur), corticosteroizi sau medicamente pentru durere, inclusiv medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS).  Sarcina şi alăptarea  • Fata dumneavoastră trebuie să ia în considerare utilizarea măsurilor de contracepţie corespunzătoare pentru prevenirea sarcinii şi să continue să le utilizeze pe o perioadă de minim 5 luni după ultima injecţie cu Hulio.  187 • Dacă fata dumneavoastră este gravidă, credeți că ea este gravidă sau intenționează să aibă un copil, adresați-vă medicului ei pentru recomandări privind administrarea acestui medicament. • Hulio poate fi utilizat în timpul unei sarcini numai dacă este necesar. • În conformitate cu un studiu privind sarcina, nu a existat un risc mai mare de malformații congenitale atunci când mama a primit adalimumab în timpul sarcinii, comparativ cu mamele cu aceeași boală care nu au primit adalimumab. • Hulio poate fi utilizat în timpul alăptării. • Dacă fata dumneavoastră primeşte Hulio în timpul sarcinii, copilul ei poate avea un risc mai mare să dezvolta o infecție.  • Este important să îi spuneți medicilor copilului ei și altor profesioniști din domeniul sănătății că fata dumneavoastră a utilizat Hulio în timpul sarcinii, înainte ca copilul ei să primească orice vaccin. Pentru mai multe informații referitoare la vaccinuri, consultați „Atenționări și precauții”.  Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor  Hulio poate influenţa în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule, biciclete sau de a folosi utilaje. După administrarea de Hulio poate să apară senzaţia că se învârte casa (vertij) şi tulburări de vedere.  Hulio conţine sodiu şi sorbitol  Fiecare seringă preumplută de Hulio conţine sorbitol 19,1 mg. Sorbitolul este o sursă de fructoză. Dacă medicul copilului dumneavoastră v-a spus că acesta are intoleranţă la unele glucide sau în cazul în care copilul dumneavoastră a fost diagnosticat cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF), o tulburare genetică rară în care o persoană nu poate descompune fructoza, discutaţi cu medicul copilului dumneavoastră înainte de a da acest medicament copilului dumneavoastră.  De asemenea, acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per seringă preumplută, adică practic „nu conține sodiu”.  3. Cum să utilizaţi Hulio  Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v­a instruit medicul copilului dumneavoastră sau farmacistul. Dacă nu sunteţi sigur în ceea ce priveşte instrucţiunile de utilizare sau dacă aveţi nelămuriri, întrebaţi medicul copilului dumneavoastră sau farmacistul. Medicul dumneavoastră poate să prescrie altă concentraţie de Hulio în cazul în care copilul dumneavoastră are nevoie de o doză diferită.  Copii cu artrită juvenilă idiopatică  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 la 17 ani cu greutatea de 10 kg până la mai puţin de 30 kg: Doza de Hulio recomandată este de 20 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza de Hulio recomandată este de 40 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu artrită asociată entezitei  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 la 17 ani cu greutatea de 15 kg până la mai puţin de 30 kg: Doza de Hulio recomandată este de 20 mg la două săptămâni.   Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza de Hulio recomandată este de 40 mg la două săptămâni.  Copii și adolescenţi cu psoriazis în plăci                                                                                                           188  Copii și adolescenți cu vârsta de la 4 la 17 ani cu greutatea de 15 kg până la mai puțin de 30 kg: Doza de Hulio recomandată este o doză inițială de 20 mg, urmată de 20 mg după o săptămână. Ulterior, doza uzuală este de 20 mg la două săptămâni.  Copii și adolescenți cu vârsta de la 4 la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza de Hulio recomandată este o doză inițială de 40 mg, urmată de 40 mg după o săptămână. Ulterior, doza uzuală este de 40 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu boala Crohn  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 până la 17 ani cu greutatea mai mică de 40 kg: Doza uzuală este de 40 mg iniţial (sub formă de două injecții de 20 mg într-o zi), urmată de 20 mg după două săptămâni. Dacă este necesar un răspuns mai rapid, medicul copilului dumneavoastră poate prescrie o doză iniţială de 80 mg (sub formă de patru injecţii a 20 mg într­o zi), urmată de 40 mg după două săptămâni.  Ulterior, doza uzuală este de 20 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul copilului dumneavoastră poate să crească frecvenţa dozei la 20 mg săptămânal.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 până la 17 ani cu greutatea de 40 kg sau mai mult: Doza iniţială uzuală este de 80 mg (sub formă de patru injecţii a 20 mg într­o zi), urmată de 40 mg două săptămâni mai târziu. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid, medicul copilului dumneavoastră poate prescrie o doză iniţială de 160 mg (sub formă de opt injecţii a 20 mg într­o zi sau patru injecţii a 20 mg pe zi, timp de două zile consecutiv), urmată de 80 mg (sub formă de patru injecţii a 20 mg într­o zi) două săptămâni mai târziu.  Ulterior, doza uzuală este de 40 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul copilului dumneavoastră poate să crească dozajul la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu uveită  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 la 17 ani cu greutatea mai mică de 30 kg Doza uzuală de Hulio este de 20 mg la două săptămâni împreună cu metotrexat.  Medicul copilului dumneavoastră poate prescrie o doză iniţială de 40 mg (sub formă de două injecții a 20 mg într-o zi), care poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea dozei uzuale recomandate. Hulio este recomandat pentru utilizare în asociere cu metotrexat.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult Doza uzuală de Hulio este de 40 mg la două săptămâni împreună cu metotrexat.  Medicul copilului dumneavoastră poate prescrie o doză iniţială de 80 mg, care poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea dozei uzuale de 40 mg la două săptămâni. Hulio este recomandat pentru utilizare în asociere cu metotrexat.  Mod și cale de administrare  Hulio se administrează prin injectare sub piele (utilizare subcutanată).  Instrucţiuni detaliate privind modul de injectare a medicamentului Hulio sunt furnizate în Instrucţiunile de utilizare.  Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Hulio   189 Dacă injectaţi accidental Hulio copilului dumneavoastră mai des decât trebuie, adresaţi-vă medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului şi explicaţi acestuia că i s-a administrat mai mult Hulio decât este necesar. Luaţi întotdeauna cu dumneavoastră ambalajul exterior de carton sau medicamentul, chiar dacă este gol.  Dacă uitați să utilizaţi Hulio  Dacă uitaţi să faceţi o injecţie copilului dumneavoastră, trebuie să administraţi următoarea doză de Hulio imediat ce vă aduceţi aminte. Apoi administraţi copilului dumneavoastră următoarea doză în ziua programată iniţial, ca şi cum nu aţi fi uitat să administraţi o doză.  Dacă copilul dumneavoastră a oprit utilizarea Hulio  Decizia de a opri utilizarea Hulio trebuie să se discute cu medicul dumneavoastră. Simptomele copilului dumneavoastră pot reveni după întreruperea tratamentului.  Dacă aveţi alte întrebări suplimentare privind utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului.    4. Reacţii adverse posibile  Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.   Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita tratament medical urgent.   Reacţiile adverse pot apărea până la 4 luni după ultima injecţie cu Hulio.   Solicitaţi asistenţă medicală urgentă în cazul în care copilul dumneavoastră prezintă oricare dintre următoarele semne de reacţie alergică sau insuficienţă cardiacă: • erupţie trecătoare pe piele severă, urticarie; • umflare a feţei, a mâinilor sau a picioarelor; • dificultăţi la respiraţie sau la înghiţire; • dificultate în respiraţie la efort sau în poziţie orizontală sau umflarea picioarelor.  Adresaţi-vă cât mai repede medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele: • semne şi simptome de infecţie cum sunt febră, stare generală de rău, plăgi, probleme dentare, senzaţie de arsură la urinare, senzaţie de slăbiciune sau oboseală sau tuse; • simptome de tulburări nervoase precum furnicături, amorţeală, vedere dublă sau slăbiciune a mâinilor sau picioarelor; • semne de cancer de piele precum o inflamaţie sau o rană deschisă care nu se vindecă; • semne şi simptome care sugerează tulburări sanguine cum sunt febră persistentă, vânătăi, sângerări, paloare.  Semnele și simptomele descrise mai sus pot fi reacţiile adverse enumerate mai jos, care au fost observate la administrarea adalimumabului.  Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • reacţii la locul de injectare (inclusiv durere, inflamaţie, roşeaţă sau mâncărimi); • infecţii ale căilor respiratorii (inclusiv răceală, secreţii nazale, sinuzită, infecţie la nivelul gâtului, pneumonie); • dureri de cap; • dureri abdominale; • greaţă şi vărsături; 190 • erupţie cutanată; • dureri musculare şi osoase.  Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • infecţii grave (inclusiv septicemie şi gripă); • infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită); • infecții ale pielii (inclusiv celulită și zona zoster); • infecţii ale urechii; • infecţii ale gurii (inclusiv infecţii dentare şi abces rece); • infecţii ale tractului genital; • infecţii ale tractului urinar; • infecţii micotice; • infecţii ale articulaţiilor; • tumori benigne; • cancer cutanat; • reacţii alergice ușoare (inclusiv alergii sezoniere); • deshidratare; • modificarea dispoziţiei (inclusiv depresie); • anxietate; • tulburări ale somnului; • tulburări senzoriale cum sunt furnicături, înţepături sau amorţeli; • migrenă; • compresia rădăcinii nervoase (inclusiv dureri la nivelul regiunii inferioare a coloanei vertebrale şi dureri de picioare); • tulburări de vedere; • inflamaţie sau umflare a ochilor/pleoapelor; • vertij (senzație de învârtire a încăperii;) • senzaţie că inima bate repede; • hipertensiune arterială; • înroşire a pielii; • hematom (colectare de sânge în afara vaselor de sânge); • tuse; • astm bronșic; • scurtarea respiraţiei; • sângerări gastro-intestinale; • indigestie, balonare, arsuri la stomac; • aciditate/reflux a acidului gastric; • sindrom sicca (inclusiv ochi uscaţi şi gură uscată); • vânătăi; • erupție cutanată însoțită de mâncărime; • mâncărimi, inflamaţie a pielii (inclusiv eczemă); • ruperea unghiilor degetelor de la mâini şi picioare • transpiraţii abundente; • căderea părului; • psoriazis nou sau agravat (piele roşie, solzoasă); • spasme musculare; • sânge în urină; • tulburări renale; • dureri de piept; • edem (umflătură); • febră; • scăderea numărului de trombocite care duce la creşterea riscului de sângerare sau de apariţie a vânătăilor; • vindecare lentă a rănilor. 191  Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane):  • infecţii oportuniste (care includ tuberculoză şi alte infecţii care apar atunci când rezistenţa organismului la boli este scăzută); • infecţii neurologice (inclusiv meningită virală); • infecţii ale ochilor; • infecţii bacteriene; • diverticulită (inflamaţie şi infecţie a intestinului gros); • cancer; • limfom (cancer care afectează sistemul limfatic); • melanom; • tulburări ale sistemului imunitar care ar putea afecta plămânii, pielea şi ganglionii limfatici (cel mai frecvent se prezintă ca sarcoidoză); • vasculită (inflamarea vaselor de sânge); • tremor (tremur); • neuropatie (afecțiune a nervilor); • accident vascular cerebral; • pierderea auzului, zgomote în urechi; • bătăi neregulate ale inimii; • tulburări cardiace care pot determina scurtarea respiraţiei sau umflarea gleznelor; • infarct miocardic; • dilatarea peretelui unei artere importante, inflamaţia unei vene şi cheag pe venă, obstrucţia unui vas de sânge; • boli pulmonare care determină scurtarea respiraţiei (inclusiv inflamaţii); • embolie pulmonară (blocaj al unei artere pulmonare); • lichid excesiv în jurul plămânului; • inflamația pancreasului; • dificultate la înghiţire; • umflarea feţei (edem al feţei); • inflamaţii ale vezicii biliare, pietre în vezica biliară; • ficat gras (acumulare de grăsime în celulele hepatice) • transpiraţii nocturne; • cicatrizare; • oboseală musculară neobişnuită; • lupus eritematos sistemic (inclusiv inflamaţii la nivelul pielii, inimii, plămânului, articulaţiilor şi al altor organe); • întreruperea somnului; • impotenţă; • inflamaţii.  Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) • leucemie (cancer care afectează sângele şi măduva osoasă); • reacţie alergică severă însoţită de şoc; • scleroză multiplă ; • tulburări nervoase (ca de exemplu inflamaţia nervilor optici şi sindrom Guillain-Barré, o afecțiune care poate determina slăbiciune musculară, senzaţii anormale, furnicături la nivelul braţelor şi părţii superioare a corpului); • oprirea pompării sângelui de către inimă; • fibroză pulmonară (cicatrizare a plămânului); • perforaţie intestinală (orificiu în intestin); • hepatită (inflamaţie a ficatului); • reactivarea hepatitei B; • hepatită autoimună (inflamaţia ficatului cauzată de propriul sistem imunitar); 192 • vasculită cutanată (inflamaţia vaselor de sânge de la nivelul pielii); • sindrom Stevens-Johnson (simptomele iniţiale includ stare de rău, febră, dureri de cap şi erupţie cutanată); • edem al feţei (umflătură a feței) asociat cu reacţii alergice; • erupţie cutanată inflamatorie; • sindrom asemănător lupusului; • angioedem (umflătură localizată a pielii); • reacție pe piele de tip lichenoid (erupție roșiatică-purpurie pe piele care produce mâncărime).  Cu frecvență necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) • limfom hepatosplenic cu celule T (o formă rară de cancer al sângelui); • carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele); • Sarcom Kaposi, un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele; • insuficienţă hepatică; • erupţii cutanate agravate cu slăbiciune musculară; • creștere în greutate (pentru majoritatea pacienților, creșterea în greutate a fost mică).  Raportarea reacţiilor adverse Dacă copilul dumneavoastră manifestă orice reacţii adverse, adresați-vă medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, așa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.   5. Cum se păstrează Hulio  Nu lăsați acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.   A nu se utiliza acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă/blister/cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.  A se păstra la frigider (2°C–8°C). A nu se congela.   A se păstra seringa preumplută în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.  Alternative de păstrare:  Când este necesar (de exemplu, atunci când călătoriţi), o seringă preumplută Hulio poate fi păstrată la temperatura camerei (până la 25°C) o perioadă de maximum 8 săptămâni - asiguraţi-vă că este protejată de lumină. Odată scoasă de la frigider pentru a fi păstrată la temperatura camerei, seringa preumplută trebuie să fie utilizată în termen de 8 săptămâni sau aruncată, chiar dacă a fost pusă din nou la frigider.   Trebuie să notaţi data la care aţi scos prima dată seringa preumplută din frigider şi data la care aceasta trebuie aruncată.  Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.    6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii  Ce conţine Hulio  193 - Substanţa activă este adalimumab. - Celelalte componente sunt glutamat monosodic, sorbitol, metionină, polisorbat 80, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 – Hulio conține sodiu și sorbitol).  Cum arată Hulio şi conţinutul ambalajului  Hulio 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută este disponibil sub forma unei soluţii sterile de adalimumab 20 mg dizolvat în 0,4 ml de soluţie transparentă sau uşor opalescentă, incoloră sau galben-maronie pală.  Seringa preumplută de Hulio este o seringă din plastic cu dop și un ac cu capac de ac. Fiecare cutie conţine 1 sau 2 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.  Hulio este disponibil și sub formă de flacon pentru utilizare la copii și adolescenți sau de pen preumplut.  Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă   Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R  Fabricantul  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Irlanda    Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:  België/Belgique/Belgien Biocon Biologics Belgium BV Tél/Tel: 0080008250910  Lietuva Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910  България Biosimilar Collaborations Ireland Limited Тел: 0080008250910  Luxembourg/Luxemburg Biocon Biologics France S.A.S Tél/Tel: 0080008250910  Česká republika Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910 Magyarország Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel.: 0080008250910  Danmark Biocon Biologics Finland OY  Tlf: 0080008250910 Malta Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel.: 0080008250910  Deutschland Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910 Nederland Biocon Biologics France S.A.S Tel: 0080008250910 194  Eesti Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Norge Biocon Biologics Finland OY  Tlf: +47 800 62 671  Ελλάδα  Biocon Biologics Greece ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Ι.Κ.Ε Τηλ.: 0080008250910  Österreich Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910  España Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Polska Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  France Biocon Biologics France S.A.S  Tel: 0080008250910 Portugal Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Hrvatska Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910  România Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  Ireland Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 1800 777 794  Slovenija Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  Ísland Biocon Biologics Finland OY  Sími: +345 800 4316  Slovenská republika Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910 Italia Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Suomi/Finland Biocon Biologics Finland OY  Puh/Tel: 99980008250910  Κύπρος Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Τηλ: 0080008250910  Sverige Biocon Biologics Finland OY  Tel: 0080008250910  Latvija Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910    Acest prospect a fost revizuit în   Alte surse de informaţii  Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu.  ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------  Instrucţiuni de utilizare  Citiţi cu atenţie instrucţiunile şi urmaţi-le pas cu pas. Medicul copilului dumneavoastră, asistentul medical sau alt profesionist din domeniul sănătăţii vă va arăta tehnica injectării seringii preumplute Hulio. Întrebaţi medicul copilului dumneavoastră sau asistentul medical dacă este ceva ce nu înţelegeţi. 195 Nu îi permiteți copilului dumneavoastră să își autoadministreze injecția până când nu înțelege cum trebuie pregătită şi realizată injecţia. După o pregătire corespunzătoare, injecţia poate fi autoadministrată sau administrată de o altă persoană, de exemplu un membru al familiei sau un prieten. Fiecare seringă preumplută este pentru o singură utilizare și conține o doză de adalimumab de 20 mg.  Nu amestecaţi niciun alt medicament cu soluţia de Hulio.  Pentru a vă ajuta să vă amintiţi în ce zi (zile) trebuie injectat Hulio, poate fi util să vă notaţi într-un calendar sau într-un jurnal.  Înainte de a începe  Găsiţi o zonă liniştită cu o suprafaţă de lucru bine luminată, curată şi plană şi colectaţi toate consumabilele de care veți avea nevoie pentru a vă autoadministra sau pentru a vi se administra injecţia.  Consumabilele de care aveţi nevoie: • 1 seringă preumplută  • 1 tampon cu alcool (neinclus ȋn ambalajul Hulio) • 1 container pentru deşeuri ascuţite (neinclus în ambalajul de Hulio) • 1 tampon de tifon sau de vată (neinclus în ambalajul de Hulio)  Dacă nu aveţi toate consumabilele de care aveţi nevoie, adresaţi-vă asistentului medical sau farmacistului.  Pregătirea seringii preumplute  Seringile preumplute trebuie păstrate în frigider (între 2 °C şi 8 °C). • Scoateți o singură seringă preumplută din frigider cu cel puţin 30 de minute înainte de a intenţiona să o utilizaţi pentru a permite conţinutului să ajungă la temperatura camerei. ◦ NU utilizaţi alte surse de căldură, precum un cuptor cu microunde sau apă caldă, pentru a încălzi seringa. ◦ NU puneţi seringa înapoi în frigider după ce a ajuns la temperatura camerei. • Verificaţi data de expirare imprimată pe seringă. ◦ NU utilizaţi seringa după data de expirare. • Verificaţi seringa pentru a vă asigura că medicamentul este la sau aproape de marcajul de umplere (este posibil să fie nevoie să o agitați ușor pentru a vedea lichidul) și că lichidul este limpede, incolor şi fără particule. ◦ NU utilizaţi seringa dacă medicamentul nu este aproape de marcajul de umplere. ◦ NU utilizaţi seringa dacă soluţia este tulbure, prezintă modificări de culoare sau particule.  196  Capac pentru ac Marcaj de umplere  Tija pistonului   Medicament Element de siguranţă pentru ac   Paşii injectării  Urmaţi paşii de mai jos cu atenţie de fiecare dată când folosiți seringa preumplută Hulio:  Pasul 1 – Alegeţi şi pregătiţi locul de injectare    Abdomen sau coapse  Seringa preumplută Hulio este pentru injectare subcutanată. Aceasta trebuie injectată în coapsă sau abdomen.  Trebuie să rotiţi şi să schimbaţi locul de injectare de fiecare dată, rămânând la cel puţin 3 cm de locul folosit anterior.  Dacă injectaţi în abdomen, alegeţi un loc care este la cel puţin 5 cm distanţă de buric.  • NU injectaţi în piele care este roşie, tare, cu vânătăi sau sensibilă. • NU injectaţi în cicatrice sau vergeturi. • În cazul în care copilul dumneavoastră are psoriazis, NU injectaţi în zone cutanate ridicate, groase, roşii sau solzoase ori în leziuni. • NU injectaţi prin haine. Suflecaţi orice îmbrăcăminte care poate interfera cu locul de injectare. Pasul 2 – Spălaţi-vă mâinile  Spălaţi-vă bine mâinile cu apă şi săpun. Pasul 3 – Pregătiți locul de injectare  Ștergeți pielea la locul de injectare ales cu un tampon cu alcool.  • Așteptați ca pielea să se usuce singură; nu o uscaţi suflând peste ea. • NU atingeți din nou această zonă înainte de injectare. Pasul 4 – Îndepărtați capacul acului    Trageţi apărătoarea acului direct de pe seringă. Din ac pot ieşi câteva picături de lichid; acest lucru este normal. Este normal, de asemenea, să vedeţi bule de aer.  • NU îndepărtaţi apărătoarea acului până când nu sunteţi pregătit să injectaţi. 197   • NU răsuciţi sau îndoiţi apărătoarea acului în timp ce o îndepărtaţi deoarece puteţi deteriora acul. • NU atingeţi sau trageţi înapoi pistonul în niciun moment. • NU reacoperiţi sau atingeţi acul cu degetele şi NU lăsaţi acul să atingă nimic. • NU eliminaţi nicio bulă de aer. • NU utilizaţi seringa preumplută dacă este scăpată după îndepărtarea capacului. Pasul 5 – Strângeţi şi ţineţi strâns locul de injectare   Strângeţi uşor zona de injectare pentru a crea o suprafaţă ridicată şi ţineţi ferm zona respectivă. Pasul 6 – Introduceţi acul în locul de injectare  La un unghi de 45° faţă de locul de injectare, utilizaţi o mişcare rapidă şi scurtă de înfigere şi introduceţi acul în locul de injectare.  Aveţi grijă să introduceţi acul astfel încât să nu injectaţi în degetele cu care ţineţi locul de injectare. Pasul 7 – Injectaţi Hulio  După ce acul este complet introdus, eliberaţi pielea strânsă.  Împingeţi încet pistonul complet în jos până când este injectat tot medicamentul şi seringa este goală.  • Dacă pistonul nu este apăsat până la capăt, elementul de siguranţă nu se va activa după aceea pentru a acoperi acul. • NU mişcaţi, răsuciţi sau rotiţi seringa în timpul injectării. Pasul 8 – Sfârşitul injectării, îndepărtaţi seringa     Trageţi seringa din locul de injectare la acelaşi unghi cu cel de introducere şi luaţi degetul mare de pe piston.  Fiecare seringă preumplută are un element de siguranţă; acesta va retrage şi va acoperi acul după eliberarea pistonului. Dacă acul nu s-a retras, plasați cu grijă seringa folosită într-un container pentru obiecte ascuţite pentru a evita rănirea.  După injecţie, dacă apare o uşoară sângerare la locul de injectare, apăsaţi uşor pe piele cu un tampon de tifon sau vată timp de câteva secunde – NU masaţi locul de injectare. Dacă este necesar, acoperiţi locul de injectare cu un plasture. 198 Pasul 9 – Aruncaţi seringa şi capacul  Aruncaţi seringa folosită şi capacul într-un container pentru deşeuri ascuţite aprobat.  Consultaţi-vă cu furnizorul dumneavoastră de asistenţă medicală pentru instrucţiuni cu privire la modul în care să aruncaţi în mod corespunzător un container pentru deşeuri ascuţite.  • NU refolosiţi seringa. • NU reacoperiţi acul. • NU aruncaţi containerul pentru obiecte ascuţite în pubela dumneavoastră de uz casnic.  • NU reciclaţi containerul pentru deşeuri ascuţite. • Nu lăsaţi niciodată containerul pentru obiecte ascuţite la vederea şi îndemâna copiilor.        199 Prospect: Informaţii pentru pacient  Hulio 40 mg/0,8 ml soluţie injectabilă adalimumab   Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să administrați copilului dumneavoastră acest medicament, deoarece acesta conţine informaţii importante pentru el/ea. – Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. – Medicul dumneavoastră vă va da, de asemenea, un card de reamintire pentru pacient care conţine informaţii importante privind siguranţa, informaţii pe care trebuie să le cunoaşteţi înainte de a utiliza Hulio şi în timpul tratamentului cu Hulio. Păstraţi acest card de reamintire pentru pacient permanent cu dumneavoastră/copilul dumneavoastră şi timp de 4 luni după ultima injecţie cu Hulio a copilului dumneavoastră. – Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. – Acest medicament a fost prescris numai pentru copilul dumneavoastră. Nu trebuie să­l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală cu ale copilului dumneavoastră. – În cazul în care copilul dumneavoastră are orice reacţie adversă, spuneţi medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului. Aceasta include orice posibilă reacţie adversă nemenţionată în acest prospect. Vezi pct. 4.  Ce găsiţi în acest prospect:  1. Ce este Hulio şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a administra copilului dumneavoastră Hulio 3. Cum să utilizaţi Hulio 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Hulio 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 7. Instrucţiuni de utilizare   1. Ce este Hulio şi pentru ce se utilizează  Hulio conţine substanţa activă adalimumab, un medicament care acţionează asupra sistemului imunitar (de apărare) al organismului.  Hulio este destinat tratamentului următoarelor boli inflamatorii:  – artrită juvenilă idiopatică, forma poliarticulară, la copii și adolescenți cu vârsta de 2–17 ani; – artrită asociată entezitei la copii și adolescenți cu vârsta de 6–17 ani; – boala Crohn la copii și adolescenți cu vârsta de 6–17 ani; – psoriazis în plăci la copii și adolescenți cu vârsta de 4–17 ani; – hidradenită supurativă la adolescenţi cu vârsta de 12–17 ani; – colită ulcerativă la copii și adolescenți cu vârsta de 6–17 ani; – uveită neinfecţioasă cronică la copii și adolescenți cu vârsta de 2 – 17 ani care afectează partea din față a ochiului.  Substanţa activă din Hulio, adalimumab, este un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care se leagă de o ţintă specifică din organism. Ţinta adalimumabului este o proteină denumită factor de necroză tumorală (TNFα), care este implicată în sistemul imunitar (de apărare) și este prezentă în concentraţii mari în bolile inflamatorii enumerate mai sus. Prin legarea la TNFα, Hulio scade procesul inflamator din cadrul acestor boli.  200 Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei  Artrita juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrita asociată entezitei sunt boli inflamatorii ale articulaţiilor care, de obicei, apar prima dată în copilărie.  Hulio se utilizează pentru tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară la copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 17 ani şi la copii şi adolescenţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta între 6 şi 17 ani. Este posibil să se administreze copilului dumneavoastră întâi alte medicamente care modifică evoluţia bolii, cum este metotrexat. Dacă copilul dumneavoastră nu răspunde suficient de bine la aceste medicamente, i se va administra Hulio în vederea tratării artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară sau artritei asociată entezitei.  Boala Crohn la copii şi adolescenţi  Boala Crohn este o afecţiune inflamatoare a tractului digestiv.  Hulio se utilizează pentru tratamentul bolii Crohn la copii și adolescenți cu vârsta între 6 şi 17 ani. Copilului dumneavoastră i se va administra iniţial alte medicamente. În cazul în care copilul dumneavoastră nu răspunde suficient de bine la aceste medicamente, i se va administra Hulio în vederea reducerii semnelor şi simptomelor bolii Crohn.  Psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi  Psoriazisul în plăci este o afecţiune inflamatorie a pielii care cauzează apariţia de zone de piele roşii, cu coji, cu cruste acoperite cu solzi argintii. De asemenea, psoriazisul în plăci poate afecta unghiile, făcându-le să se sfărâme, să devină îngroşate şi să se desfacă de pe patul unghiei, ceea ce poate fi dureros. Psoriazisul este considerat a fi cauzat de o problemă a sistemului imunitar al organismului, care duce la o producere crescută de celule ale pielii.  Hulio este utilizat pentru tratamentul psoriazisului în plăci sever la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 17 ani la care medicamentele aplicate pe piele şi tratamentul cu lumină UV fie nu au avut rezultate foarte bune, fie nu sunt recomandate.  Hidradenită supurativă la adolescenţi  Hidradenita supurativă (uneori numită „acnee inversă”) este o afecţiune inflamatorie de lungă durată şi, adesea, dureroasă a pielii. Simptomele pot include noduli (proeminenţe tari) şi abcese (furuncule) din care poate să curgă puroi. Acestea afectează mai frecvent anumite zone ale pielii, cum ar fi sub sâni, axile, coapse, zona inghinală şi fese. Cicatrizarea poate să apară în zonele afectate.  Hulio se utilizează pentru tratamentul hidradenitei supurative la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani. Hulio poate reduce numărul de noduli şi abcese pe care le aveţi şi durerea care se asociază adesea bolii. Este posibil ca pacienților să li se administreze iniţial alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, pacienţilor li se va administra Hulio.  Colita ulcerativă la copii și adolescenți   Colita ulcerativă este o afecțiune inflamatorie a intestinului. Hulio se utilizează pentru tratamentul colitei ulcerative, forma moderată până la severă, la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani. Copilului dumneavoastră i se vor administra inițial alte medicamente. Dacă nu răspunde bine la aceste medicamente, i se va administra Hulio pentru a reduce semnele și simptomele acestei boli.  Uveită neinfecţioasă care afectează partea din față a ochiului  Uveita neinfecţioasă este o boală inflamatorie care afectează anumite părţi ale ochiului. Această inflamaţie poate determina o scădere a vederii şi/sau prezenţa flocoanelor în ochi (puncte negre sau linii subţiri care se mişcă peste câmpul vizual). Hulio acţionează prin reducerea acestei inflamaţii. 201  Hulio se utilizează pentru tratarea copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani care au uveită neinfecţioasă cronică cu inflamaţie care afectează partea din faţă a ochiului.   2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a administra Hulio copilului dumneavoastră  Nu administraţi Hulio  – În cazul în care copilul dumneavoastră este alergic la adalimumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). – În cazul în care copilul dumneavoastră are o infecţie severă, inclusiv tuberculoză (vezi „Atenţionări şi precauţii”). Este important să vă adresați medicului dumneavoastră în cazul în care copilul dumneavoastră are simptome ale unei infecţii, de exemplu febră, plăgi, senzaţie de oboseală, probleme dentare. Ȋn cazul în care copilul dumneavoastră are insuficienţă cardiacă moderată sau severă. Este important să vă adresați medicului dumneavoastră în cazul în care copilul dumneavoastră a avut sau are o afecţiune gravă a inimii (vezi „Atenţionări şi precauţii”).  Atenţionări şi precauţii  Discutați cu medicului dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza Hulio  Reacţii alergice  În cazul în care copilul dumneavoastră prezintă reacţii alergice simptomatice precum presiune toracică, respiraţie şuierătoare, ameţeli, edeme sau erupţii cutanate întrerupeţi injecţiile cu Hulio şi adresaţi-vă imediat medicului copilului dumneavoastră deoarece, în cazuri rare, aceste reacţii pot pune viaţa în pericol.  Infecţii  • Dacă copilul dumneavoastră are o infecţie, inclusiv o infecţie de lungă durată sau o infecție a unei părţi a corpului (de exemplu, o ulceraţie a membrului inferior), spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a începe să luaţi Hulio. Dacă nu sunteţi sigur, contactaţi­l pe medicul copilului dumneavoastră. • Copilul dumneavoastră poate face mai uşor infecţii în timpul tratamentului cu Hulio. Dacă copilul dumneavoastră are probleme cu plămânii, acest risc creşte. Aceste infecţii pot fi grave, inclusiv tuberculoză, infecţii cauzate de virusuri, ciuperci, paraziţi sau bacterii ori alte organisme infecţioase neobişnuite şi sepsis (otrăvire a sângelui). În rare cazuri, aceste infecţii pot pune viaţa în pericol. Este important să­i spuneţi medicului copilului dumneavoastră dacă acesta are simptome precum febră, plăgi, senzaţie de oboseală, probleme dentare. Este posibil ca medicul copilului dumneavoastră să recomande întreruperea temporară a tratamentului cu Hulio.  Tuberculoză (TB)  • Deoarece s­au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii trataţi cu adalimumab, medicul dumneavoastră va examina copilul dumneavoastră, în ceea ce priveşte semnele şi simptomele de tuberculoză înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio. Această examinare va include o evaluare medicală amănunţită, inclusiv un istoric medical al copilului şi teste de screening (de exemplu, o radiografie toracică şi un test la tuberculină). Efectuarea şi rezultatele acestor teste trebuie înregistrate pe cardul de reamintire pentru pacient al copilului dumneavoastră. Este foarte important să­i spuneţi medicului copilului dumneavoastră dacă acesta a avut vreodată tuberculoză sau dacă el/ea a fost în contact direct cu cineva care a avut tuberculoză. Tuberculoza se poate dezvolta în timpul tratamentului, chiar dacă copilul dumneavoastră a urmat un tratament preventiv pentru tuberculoză. Dacă pe parcursul tratamentului sau după încheierea acestuia, apar simptome de tuberculoză (tuse persistentă, pierdere în greutate, apatie, febră 202 uşoară), sau orice alte infecţii, comunicaţi acest lucru imediat medicului copilului dumneavoastră.  Călătorii/infecţii recurente  • Spuneţi medicului copilului dumneavoastră dacă locuiţi sau călătoriţi în zone unde infecţiile cu ciuperci, cum sunt histoplasmoza, coccidioidoza sau blastomicoza, sunt frecvente. • Spuneţi medicului copilului dumneavoastră dacă aveţi antecedente de infecţii recidivante sau alte afecţiuni care cresc riscul de infecţii.  Virusul hepatitei B  • Spuneţi medicului copilului dumneavoastră dacă copilul dumneavoastră este purtător al virusului hepatitei B (VHB), dacă are hepatită B activă sau credeţi că el/ea are un risc crescut să dobândească VHB. Medicul copilului dumneavoastră trebuie să efectueze teste copilului dumneavoastră pentru VHB. Adalimumabul poate cauza reactivarea VHB la pacienții purtători ai acestui virus. Rar, în unele cazuri, în special în cazul în care copilul dumneavoastră ia alte medicamente care scad sistemul imunitar, reactivarea infecţiei cu VHB poate ameninţa viaţa.  Proceduri chirurgicale sau stomatologice  • Dacă copilul dumneavoastră este programat pentru intervenţii chirurgicale sau dentare, spuneţi medicului copilului dumneavoastră că acesta ia Hulio. Medicul poate recomanda temporar oprirea tratamentului cu Hulio.  Boală demielinizantă  • Dacă copilul dumneavoastră are sau dezvoltă o boală demielinizantă (o boală care afectează stratul izolator din jurul nervilor) cum este scleroza multiplă, medicul copilului dumneavoastră va decide dacă el/ea trebuie să fie tratat/tratată sau să continue tratamentul cu Hulio. Spuneţi imediat medicului copilului dumneavoastră dacă copilul dumneavoastră are simptome precum modificarea vederii, slăbiciune a mâinilor sau picioarelor sau amorţeli sau furnicături în orice parte a corpului.  Vaccinarea  • Anumite vaccinuri conţin forme vii, însă slăbite, de bacterii sau viruşi care pot cauza infecţii şi nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Hulio. • Discutaţi cu medicului copilului dumneavoastră înainte de administrarea oricărui vaccin. • Este recomandat ca, dacă este posibil, copiilor să li se administreze toate vaccinările programate pentru vârsta lor înainte de a începe tratamentul cu Hulio. • În cazul în care ați primit Hulio în perioada sarcinii, copilul dumneavoastră poate avea un risc crescut de infecţii timp de până la cinci luni de la ultima doză pe care ați primit­o în timpul sarcinii. Este important să spuneţi medicilor copilului dumneavoastră sau altui profesionist din domeniul sănătăţii că ați utilizat Hulio în timpul sarcinii pentru ca aceștia să poată decide când ar trebui să i se administreze copilului dumneavoastră orice vaccin.  Insuficienţă cardiacă  • Este important să-i comunicaţi medicului dacă copilul dumneavoastră a avut sau are o afecţiune gravă a inimii.  Dacă copilul dumneavoastră are insuficienţă cardiacă uşoară şi este tratat cu Hulio, evoluţia insuficienţei sale cardiace trebuie monitorizată îndeaproape de către medic. Dacă copilul dumneavoastră dezvoltă simptome noi sau agravate de insuficienţă cardiacă (de exemplu, dificultăţi la respiraţie sau umflare a picioarelor), adresaţi-vă imediat medicului copilului dumneavoastră.  203 Febră, vânătăi, sângerare sau paloare a feței  • La unii pacienţi, organismul poate să nu mai producă suficiente celule sanguine care luptă împotriva infecţiilor sau ajută copilul dumneavoastră la oprirea sângerărilor. Dacă apar febră persistentă, vânătăi sau  copilul dumneavoastră sângerează foarte uşor sau este foarte palid, anunţaţi imediat medicul copilului dumneavoastră. Medicul copilului dumneavoastră poate decide întreruperea tratamentului.  Cancer  • Există foarte rare cazuri de anumite forme de cancer la copii şi adulţi trataţi cu adalimumab sau cu alţi blocanţi de TNFα. Persoanele cu poliartrită reumatoidă mai severă care au avut afecţiunea timp îndelungat, au un risc mai mare decât media în dezvoltarea limfomului (un cancer care afectează sistemul limfatic) și a leucemiei (cancere care afectează celulele sanguine şi măduva osoasă). Dacă copilul dumneavoastră utilizează Hulio, riscul apariţiei limfomului, leucemiei, sau a altor tipuri de cancer poate să crească. Rareori, la unii pacienţi care utilizează adalimumab s­a observat un tip specific şi sever de limfom. Unii dintre aceşti pacienţi erau trataţi, de asemenea, cu azatioprină sau mercaptopurină. Spuneţi medicului copilului dumneavoastră dacă acesta utilizează azatioprină sau mercaptopurină concomitent cu Hulio. • În plus, au fost observate cazuri de cancer cutanat de tip non-melanom la pacienţii care utilizează adalimumab. Spuneţi medicului copilului dumneavoastră dacă apar noi zone cu leziuni ale pielii sau dacă apar modificări ale leziunilor existente în timpul tratamentului sau după. • Au fost raportate cazuri de cancer, altele decât limfomul, la pacienţii cu un anumit tip de afecţiune pulmonară, numită boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), trataţi cu un alt blocant de TNFα. Dacă copilul dumneavoastră are BPOC, sau este un mare fumător, trebuie să discutaţi cu medicul copilului dumneavoastră dacă tratamentul cu un blocant de TNFα este adecvat pentru copilul dumneavoastră.  Boli autoimune  • În cazuri rare, tratamentul cu adalimumab poate să determine un sindrom asemănător lupusului. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă apar simptome cum sunt erupție trecătoare pe piele persistentă inexplicabilă, febră, dureri articulare sau oboseală.  Hulio împreună cu alte medicamente  Spuneţi medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului dacă copilul dumneavoastră ia, a luat recent sau ar putea să ia orice alt medicament.  Copilul dumneavoastră nu trebuie să ia Hulio împreună cu medicamente care conţin substanţa activă anakinra sau abatacept. Nu este recomandată administrarea concomitentă de Hulio şi anakinra sau abatacept din cauza riscului crescut de apariţie a infecţiilor, inclusiv infecţii grave şi alte potenţiale interacţiuni farmacologice. Dacă aveţi întrebări, vă rugăm discutaţi cu medicul copilului dumneavoastră. Hulio se poate utiliza împreună cu metotrexat sau cu alte medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (sulfasalazină, hidroxiclorochină, leflunomidă şi preparate injectabile pe bază de aur) steroizi sau medicamente pentru durere inclusiv medicamentele anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS).  Sarcina şi alăptarea  • Fata dumneavoastră trebuie să ia în considerare utilizarea măsurilor de contracepţie corespunzătoare pentru prevenirea sarcinii şi să continue să le utilizeze pe o perioadă de minim 5 luni după ultimul tratament cu Hulio.  • Dacă fata dumneavoastră este gravidă, credeți că ea este gravidă sau intenționează să aibă un copil, adresați-vă medicului ei pentru recomandări privind administrarea acestui medicament. • Hulio poate fi utilizat în timpul unei sarcini numai dacă este necesar. 204 • În conformitate cu un studiu privind sarcina, nu a existat un risc mai mare de malformații congenitale atunci când mama a primit adalimumab în timpul sarcinii, comparativ cu mamele cu aceeași boală care nu au primit Hulio. • Hulio poate fi utilizat în timpul alăptării. • Dacă fata dumneavoastră a utilizat adalimumab în perioada sarcinii, copilul ei poate avea un risc crescut de infecţie. • Este important să îi spuneți medicului copilului ei și altor profesioniști din domeniul sănătății că fata dumneavoastră a utilizat Hulio în timpul sarcinii, înainte ca copilul ei să primească orice vaccin. Pentru mai multe informații referitoare la vaccinuri, consultați „Atenționări și precauții”.  Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor  Hulio poate influenţa în mică măsură capacitatea copilului dumneavoastră de a conduce vehicule, biciclete sau de a folosi utilaje. După administrarea de Hulio poate să apară senzaţia că se învârte casa şi tulburări de vedere.  Hulio conţine sodiu şi sorbitol  Fiecare flacon de Hulio conţine sorbitol 38,2 mg. Sorbitolul este o sursă de fructoză. Dacă medicul copilului dumneavoastră v-a spus că acesta are intoleranţă la unele glucide sau în cazul în care copilul dumneavoastră a fost diagnosticat cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF), o tulburare genetică rară în care o persoană nu poate descompune fructoza, discutaţi cu medicul copilului dumneavoastră înainte de a da acest medicament copilului dumneavoastră.  De asemenea, acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică, practic „nu conține sodiu”.   3. Cum să utilizaţi Hulio  Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v­a instruit medicul copilului dumneavoastră sau farmacistul. Dacă nu sunteţi sigur în ceea ce priveşte instrucţiunile de utilizare sau dacă aveţi nelămuriri, întrebaţi medicul copilului dumneavoastră sau farmacistul. Medicul dumneavoastră poate să prescrie altă concentraţie de Hulio în cazul în care copilul dumneavoastră are nevoie de o doză diferită.  Copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 la 17 ani cu greutatea de 10 kg până la mai puţin de 30 kg: Doza de Hulio recomandată este de 20 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza de Hulio recomandată este de 40 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu artrită asociată entezitei  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 la 17 ani cu greutatea de 15 kg până la mai puţin de 30 kg: Doza de Hulio recomandată este de 20 mg la două săptămâni.   Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza de Hulio recomandată este de 40 mg la două săptămâni.  205 Copii şi adolescenţi cu boala Crohn  Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 – 17 ani cu greutatea mai mică de 40 kg: Doza uzuală este de 40 mg iniţial, urmată de 20 mg după două săptămâni. Dacă este necesar un răspuns mai rapid, medicul copilului dumneavoastră va prescrie o doză iniţială de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi) urmată de 40 mg după două săptămâni.  Ulterior, doza uzuală este de 20 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul copilului dumneavoastră poate să crească frecvenţa dozei la 20 mg săptămânal.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 – 17 ani cu greutatea de 40 kg sau mai mult: Doza iniţială uzuală este de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi), urmată de 40 mg două săptămâni mai târziu. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid, medicul copilului dumneavoastră poate prescrie o doză iniţială de 160 mg (sub formă de patru injecţii a 40 mg într­o zi sau două injecţii pe zi, timp de două zile consecutiv), urmată de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi) două săptămâni mai târziu.  Ulterior, doza uzuală este de 40 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul copilului dumneavoastră poate să crească dozajul la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Copii sau adolescenţi cu psoriazis în plăci  Copii şi adolescenţi cu vârsta de 4 – 17 ani cu greutatea de 15 kg până la mai puţin de 30 kg: Doza de Hulio recomandată este o doză iniţială de 20 mg, urmată de 20 mg o săptămână mai târziu. După aceea, doza uzuală este de 20 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de 4 – 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza recomandată de Hulio este o doză iniţială de 40 mg, urmată de 40 mg o săptămână mai târziu. După aceea, doza uzuală este de 40 mg la două săptămâni.  Adolescenţi cu hidradenită supurativă (cu vârsta de 12 – 17 ani, cu greutatea de cel puţin 30 kg)  Doza recomandată de Hulio este o doză iniţială de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o singură zi), urmată, după o săptămână, de o doză de 40 mg la fiecare două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul copilului dumneavoastră poate să crească doza la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  În timpul tratamentului cu Hulio, se recomandă spălarea zilnică cu un antiseptic a zonelor afectate ale copilului dumneavoastră.  Copii și adolescenți cu colită ulcerativă  Copii și adolescenți cu vârsta de la 6 ani cu greutatea mai mică de 40 kg Doza uzuală inițială de Hulio este de 80 mg (sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi), urmată de 40 mg (sub formă de o injecție a 40 mg) două săptămâni mai târziu. Ulterior, doza uzuală este de 40 mg la două săptămâni.   Pacienții care împlinesc vârsta de 18 ani în timp ce li se administrează doza de 40 mg la două săptămâni, trebuie să continue cu doza prescrisă.  Copii și adolescenți cu vârsta de la 6 ani cu greutatea de 40 kg sau mai mult Doza uzuală inițială de Hulio este de 160 mg (sub formă de patru injecții a 40 mg într-o zi sau de două injecții a 40 mg pe zi timp de două zile consecutive), urmată de 80 mg (sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi) două săptămâni mai târziu. Ulterior, doza uzuală este de 80 mg la două săptămâni.   206 Pacienții care împlinesc vârsta de 18 ani în timp ce li se administrează doza de 80 mg la două săptămâni, trebuie să continue cu doza prescrisă.  Copii şi adolescenţi cu uveită neinfecţioasă cronică  Copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 – 17 ani cu greutatea mai mica de 30 kg: Doza uzuală de Hulio este de 20 mg la două săptămâni administrată asociat cu metotrexat.  Medicul copilului dumneavoastră vă poate prescrie o doză iniţială de 40 mg care se poate administra cu o săptămână înainte să începeţi doza recomandată uzuală.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 – 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza uzuală de Hulio este de 40 mg la două săptămâni administrată asociat cu metotrexat.  Medicul copilului dumneavoastră vă poate prescrie o doză iniţială de 80 mg care se poate administra cu o săptămână înainte să începeţi doza uzuală.  Pentru pacienţii cărora li s-a prescris o doză completă de 40 mg de Hulio, sunt disponibile la farmacist şi pen-uri preumplute de 40 mg şi seringi preumplute de 40 mg.  Mod şi cale de administrare  Hulio se administrează prin injectare sub piele (utilizare subcutanată).  Instrucţiuni detaliate privind modul de injectare a medicamentului Hulio sunt furnizate în Instrucţiunile de utilizare.  Dacă utilizaţi mai mult Hulio decât trebuie  Dacă injectaţi accidental Hulio copilului dumneavoastră mai des decât trebuie, adresaţi-vă medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului şi explicaţi acestuia că ei/lui i s-a administrat mai mult Hulio decât este necesar. Luaţi întotdeauna cu dumneavoastră ambalajul exterior de carton, chiar dacă este gol.  Dacă uitaţi să utilizaţi Hulio  Dacă uitaţi să vă faceţi copilului dumneavoastră o injecţie, trebuie să injectaţi următoarea doză de Hulio imediat ce vă aduceţi aminte. Apoi administraţi copilului dumneavoastră următoarea doză în ziua programată iniţial, ca şi cum nu aţi fi uitat să administraţi o doză.  Dacă copilul dumneavoastră a oprit utilizarea Hulio  Decizia de a opri utilizarea Hulio trebuie să se discute cu medicul copilului dumneavoastră. Simptomele copilului dumneavoastră pot reveni după întreruperea tratamentului.  Dacă aveţi orice alte întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului.   4. Reacţii adverse posibile  Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.  Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita tratament medical urgent.  207 Reacţiile adverse pot apărea timp de până la 4 luni sau mai mult după ultima injecţie cu Hulio.  Solicitaţi asistenţă medicală urgentă în cazul în care copilul dumneavoastră prezintă oricare dintre următoarele semne de reacţie alergică sau insuficienţă cardiacă: • erupţie trecătoare pe piele severă, urticarie • umflare a feţei, mâinilor sau picioarelor; • dificultăţi la respiraţie sau la înghiţire; • dificultate în respiraţie la efort sau în poziţie orizontală sau umflarea picioarelor; • paloare a feței, ameţeli, febră persistentă, apariţia foarte uşor a vânătăilor sau sângerărilor.  Adresaţi-vă cât mai repede medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele: • semne şi simptome de infecţie cum sunt febră, stare generală de rău, plăgi, probleme dentare, senzaţie de arsură la urinare, senzaţie de slăbiciune sau oboseală sau tuse; • simptome de tulburări nervoase precum furnicături, amorţeală, vedere dublă sau slăbiciune a mâinilor sau picioarelor; • semne de cancer de piele precum o inflamaţie sau o rană deschisă care nu se vindecă; • semne şi simptome care sugerează tulburări sanguine precum febră persistentă, vânătăi, sângerări, paloare.  Semnele și simptomele descrise mai sus pot fi reacţiile adverse enumerate mai jos, care au fost observate la administrarea adalimumabului:  Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • reacţii la locul de injectare (inclusiv durere, inflamaţie, roşeaţă sau mâncărimi); • infecţii ale căilor respiratorii (inclusiv răceală, secreţii nazale, infecţie la sinusuri, infecţie la nivelul gâtului, pneumonie); • rezultate anormale ale testelor de sânge; • dureri de cap; • dureri abdominale (de burtă); • greaţă şi vărsături; • erupţie cutanată; • dureri osoase şi musculare.  Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • infecţii grave (inclusiv septicemie şi gripă); • infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită); • infecții ale pielii (inclusiv celulită și zona zoster); • infecţii ale urechii; • infecţii ale gurii (inclusiv infecţii dentare şi abces rece); • infecţii ale tractului genital; • infecţii ale tractului urinar; • infecţii micotice; • infecţii ale articulaţiilor; • tumori benigne; • cancer de piele; • reacţii alergice uşoare (inclusiv alergii sezoniere); • deshidratare; • modificarea dispoziţiei (inclusiv depresie); • anxietate; • tulburări ale somnului; • tulburări senzoriale cum sunt furnicături, înţepături sau amorţeli; • migrenă; • compresia rădăcinii nervoase (inclusiv dureri la nivelul regiunii inferioare a coloanei vertebrale şi dureri de picioare); • tulburări de vedere; • inflamaţie sau umflare a ochilor/pleoapelor; • vertij (senzaţie de învârtire a încăperii); 208 • senzaţie că inima bate repede; • tensiune arterială crescută; • înroşire a pielii; • hematom (colectare de sânge în afara vaselor de sânge); • tuse; • astm; • scurtarea respiraţiei; • sângerări gastro-intestinale; • indigestie, balonare, arsuri la stomac; • aciditate/reflux a acidului gastric; • sindrom sicca (inclusiv ochi uscaţi și gură uscată); • vânătăi; • erupție cutanată însoțită de mâncărime; • mâncărimi, inflamaţie a pielii (inclusiv eczemă); • transpiraţii abundente; • cădere a părului; • psoriazis nou sau agravat (piele roşie, solzoasă); • spasme musculare; • sânge în urină; • probleme la rinichi; • dureri de piept; • edem (umflătură); • febră; • scăderea numărului de trombocite care duce la creşterea riscului de sângerare sau de apariţie a vânătăilor; • vindecare lentă a rănilor.  Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): • infecţii oportuniste (care includ tuberculoză şi alte infecţii care apar atunci când rezistenţa organismului la boli este scăzută); • infecţii neurologice (inclusiv meningită virală); • infecţii ale ochilor; • infecţii bacteriene; • diverticulită (inflamaţie şi infecţie a intestinului gros); • cancer; • limfom (cancer al sistemului limfatic); • tulburări ale sistemului imunitar care ar putea afecta plămânii, pielea şi ganglionii limfatici (cel mai frecvent sub forma afecţiunii denumite sarcoidoză); • vasculită (inflamare a vaselor de sânge); • tremor (tremur); • neuropatie (leziuni ale nervilor); • accident vascular cerebral; • pierdere a auzului, zgomote în urechi; • bătăi neregulate ale inimii; • boli pulmonare care determină scurtarea respiraţiei (inclusiv inflamaţii); • embolie pulmonară (blocaj într-o arteră pulmonară); • lichid excesiv în jurul plămânului; • inflamaţie a pancreasului; • dificultate la înghiţire; • inflamaţii ale vezicii biliare, pietre în vezica biliară; • ficat gras (acumulare de grăsime în celulele hepatice); • transpiraţii nocturne; • cicatrizare; • oboseală musculară neobişnuită; • lupus eritematos sistemic (inclusiv inflamaţii la nivelul pielii, inimii, plămânului, articulaţiilor şi a altor organe); • întreruperea somnului; 209 • impotenţă; • inflamaţii.  Rare (pot afecta până la 1 din 1.000 de persoane): • leucemie (cancer care afectează sângele şi măduva osoasă); • reacţie alergică severă însoţită de şoc; • scleroză multiplă; • tulburări nervoase (de exemplu, inflamaţia nervilor optici la nivelul ochiului şi sindrom Guillain-Barré, o afecţiune care poate determina slăbiciune musculară, senzaţii anormale, furnicături la nivelul braţelor şi părţii superioare a corpului); • infarct miocardic (oprirea pompării sângelui de către inimă); • fibroză pulmonară (cicatrizare a plămânului); • perforaţie intestinală (orificiu în intestin); • hepatită (inflamaţie a ficatului); • reactivarea hepatitei B; • hepatită autoimună (inflamaţia ficatului cauzată de propriul sistem imunitar); • vasculită cutanată (inflamaţie a vaselor de sânge de la nivelul pielii); • sindrom Stevens-Johnson; • edem al feţei (umflătură a feței) asociat cu reacţii alergice; • erupţii inflamatorii la nivelul pielii; • sindrom similar lupusului. • angioedem (umflătură localizată a pielii); • reacție pe piele de tip lichenoid (erupție roșiatică-purpurie pe piele care produce mâncărime).  Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile): • limfom hepatosplenic cu celule T (o formă rară de cancer al sângelui); • carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele); • Sarcom Kaposi, un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele; • insuficienţă hepatică; • erupţii cutanate agravate cu slăbiciune musculară; • creștere în greutate (pentru majoritatea pacienților, creșterea în greutate a fost mică).  Raportarea reacţiilor adverse  Dacă copilul dumneavoastră are orice reacţie adversă spuneţi medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului. Aceasta include orice posibilă reacţie adversă nemenţionată în acest prospect.  De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare specificat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.   5. Cum se păstrează Hulio  Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.  A nu se utiliza acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă/cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.  A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.  A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.  Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.  210  6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii  Ce conţine Hulio  – Substanţa activă este adalimumab – Celelalte componente sunt glutamat monosodic, sorbitol, metionină, polisorbat 80, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 – „Hulio conține sodiu și sorbitol”).  Cum arată Hulio şi conţinutul ambalajului  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în flacon este disponibil sub forma unei soluţii sterile de adalimumab 40 mg dizolvat în 0,8 ml de soluţie transparentă sau uşor opalescentă, incoloră sau galben-maronie pală.  Flaconul de Hulio este un flacon din sticlă cu dop din cauciuc. Hulio se livrează sub formă de ambalaje care conţin 1 sau 2 cutii. Fiecare cutie conţine 1 flacon, 1 seringă sterilă de injectare, 1 ac steril, 1 adaptor steril pentru flacon şi 2 tampoane cu alcool.  Hulio este disponibil şi sub formă de seringă preumplută sau pen preumplut.  Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R  Fabricantul  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Irlanda   Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:  België/Belgique/Belgien Biocon Biologics Belgium BV Tél/Tel: 0080008250910  Lietuva Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910  България Biosimilar Collaborations Ireland Limited Тел: 0080008250910  Luxembourg/Luxemburg Biocon Biologics France S.A.S Tél/Tel: 0080008250910  Česká republika Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910 Magyarország Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel.: 0080008250910  Danmark Malta 211 Biocon Biologics Finland OY  Tlf: 0080008250910 Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel.: 0080008250910  Deutschland Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910  Nederland Biocon Biologics France S.A.S Tel: 0080008250910 Eesti Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Norge Biocon Biologics Finland OY  Tlf: +47 800 62 671  Ελλάδα  Biocon Biologics Greece ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Ι.Κ.Ε Τηλ.: 0080008250910  Österreich Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910  España Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Polska Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  France Biocon Biologics France S.A.S  Tel: 0080008250910 Portugal Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Hrvatska Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910  România Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  Ireland Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 1800 777 794  Slovenija Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  Ísland Biocon Biologics Finland OY  Sími: +345 800 4316  Slovenská republika Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910 Italia Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Suomi/Finland Biocon Biologics Finland OY  Puh/Tel: 99980008250910  Κύπρος Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Τηλ: 0080008250910  Sverige Biocon Biologics Finland OY  Tel: 0080008250910  Latvija Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910    Acest prospect a fost revizuit în .  Alte surse de informaţii  Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu.   --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 212 Instrucţiuni de utilizare  Citiţi cu atenţie instrucţiunile şi urmaţi-le pas cu pas. Medicul copilului dumneavoastră, asistentul medical sau alt profesionist din domeniul sănătăţii vă va arăta cum să pregătiţi injecţia şi cum să o administraţi copilului dumneavoastră. De asemenea, vă vor spune cantitatea prescrisă (volumul).  Nu încercaţi să administraţi copilului dumneavoastră o injecţie până când nu sunteţi sigur că înţelegeţi cum trebuie să faceţi acest lucru. După o pregătire corespunzătoare, injecţia poate fi autoadministrată sau administrată de o altă persoană, de exemplu un membru al familiei sau o persoană care vă îngrijește.  Fiecare flacon conţine o doză de 40 mg de adalimumab.  Nu amestecaţi niciun alt medicament în aceeaşi seringă sau acelaşi flacon cu soluţia de Hulio.  Pentru a vă ajuta să vă amintiţi în ce zi (zile) trebuie injectat Hulio, poate fi util să vă notaţi într-un calendar sau într-un jurnal.  Înainte de a începe  Asiguraţi-vă că ştiţi care este cantitatea prescrisă. Dacă nu ştiţi asta, OPRIŢI-VĂ AICI şi întrebaţi-l pe medicul copilului dumneavoastră.  Găsiţi o zonă liniştită cu o suprafaţă de lucru bine luminată, curată şi plană şi colectaţi toate consumabilele de care aveţi nevoie pentru a administra injecţia.  Consumabilele de care aveţi nevoie: • 1 cutie de Hulio flacon pentru utilizare la copii şi adolescenţi • 1 container pentru deşeuri ascuţite (neinclus în ambalajul de Hulio) • 1 tampon de tifon sau de vată (neinclus în ambalajul de Hulio)  Dacă nu aveţi toate consumabilele de care aveţi nevoie, adresaţi-vă asistentului medical sau farmacistului.  Pregătirea injecţiei de Hulio  Fiecare cutie cu un singur flacon de Hulio va conţine: • 1 seringă (1) • 1 adaptor pentru flacon (2) • 1 flacon de Hulio soluţie (3) • 2 tampoane cu alcool (4) • 1 ac (5)   Ambalajele de Hulio trebuie păstrate în frigider (între 2 °C şi 8 °C) până când sunt necesare pentru utilizare. • Scoateți o cutie cu un singur flacon din frigider cu cel puţin 30 de minute înainte de a intenţiona să-l utilizaţi pentru a permite conţinutului să ajungă la temperatura camerei. Dacă în ambalajul de Hulio mai există o a doua cutie pentru injecţia următoare, puneţi-o imediat înapoi în frigider. ◦ NU utilizaţi alte surse de căldură, precum un cuptor cu microunde sau apă caldă, pentru a încălzi flaconul. ◦ NU puneţi flaconul înapoi în frigider după ce a ajuns la temperatura camerei. • Verificaţi data de expirare imprimată pe flacon. ◦ NU utilizaţi flaconul după data de expirare. 213 • Verificaţi dacă soluţia din flacon este limpede, incoloră şi fără particule. ◦ NU utilizaţi flaconul dacă soluţia este tulbure, prezintă modificări de culoare sau particule.  Paşii injectării  Urmaţi paşii de mai jos cu atenţie de fiecare dată când injectaţi Hulio:  Pasul 1 – Alegeţi şi pregătiţi locul de injectare  Hulio este pentru injectare subcutanată. Acesta trebuie injectat în coapsă sau abdomen.  Trebuie să rotiţi şi să schimbaţi locul de injectare de fiecare dată, rămânând la cel puţin 3 cm de locul folosit anterior.  Dacă injectaţi în abdomen, alegeţi un loc care este la cel puţin 5 cm distanţă de buric.  • NU injectaţi în piele care este roşie, tare, cu vânătăi sau sensibilă. • NU injectaţi în cicatrice sau vergeturi. • În cazul în care copilul dumneavoastră are psoriazis, NU injectaţi în zone cutanate ridicate, groase, roşii sau solzoase ori în leziuni. • NU injectaţi prin haine. Suflecaţi orice îmbrăcăminte care poate interfera cu locul de injectare. Abdomen sau coapse Pasul 2 – Spălaţi-vă mâinile Spălaţi-vă bine mâinile cu apă şi săpun.  Pregătirea dozei de Hulio pentru injectare  Pasul 3 – Deschideţi parţial ambalajul seringii şi al acului   Desfaceţi parţial ambalajul seringii de la capătul cel mai apropiat de tija albă a pistonului. Desfaceţi plasticul transparent doar atât cât este necesar pentru a expune tija albă a pistonului, însă NU scoateţi seringa din ambalaj.  Desfaceţi parţial ambalajul acului de la capătul cel mai apropiat de conectorul galben al seringii. Desfaceţi plasticul transparent doar cât este necesar pentru a expune conectorul galben, însă NU scoateţi acul din ambalaj. Pasul 4 – Îndepărtaţi capacul flaconului şi ştergeţi dopul flaconului   Ridicaţi capacul alb din plastic al flaconului pentru a expune dopul flaconului.  Utilizaţi unul dintre tampoanele cu alcool pentru a şterge dopul şi apoi aşezaţi flaconul pe o suprafaţă plană.  • NU atingeţi dopul flaconului după ce a fost curăţat cu tamponul de alcool. 214 Pasul 5 – Ataşaţi adaptorul pentru flacon la flacon  Desfaceţi capacul ambalajului adaptorului pentru flacon, însă NU scoateţi adaptorul din ambalaj.   Ataşaţi adaptorul pentru flacon, aflat încă în ambalajul transparent, la dopul flaconului împingând adaptorul peste flacon până când adaptorul se fixează în poziţie.  Atunci când sunteţi sigur că adaptorul este ataşat la flacon, îndepărtaţi ambalajul. Aşezaţi cu grijă flaconul conectat la adaptorul pentru flacon pe suprafaţa de lucru plană. Aveţi grijă să nu cadă. Pasul 6 – Trageţi pistonul până la doza + 0,1 ml  Ţineţi ambalajul seringii şi trageţi ÎNCET pistonul alb până la 0,1 ml peste doza prescrisă (de exemplu, dacă doza prescrisă este de 0,5 ml, trageţi tija albă a pistonului până la 0,6 ml). NU trageţi complet tija albă a pistonului din seringă.  • Dacă tija albă a pistonului alb este scoasă complet din seringă, aruncaţi seringa şi contactaţi furnizorul de Hulio pentru a vă înlocui seringa. NU încercaţi să reintroduceţi tija albă a pistonului. Pasul 7 – Ataşaţi seringa la adaptorul pentru flacon şi împingeţi tija pistonului  Apucaţi seringa de zona gradată şi scoateţi-o din ambalaj.  • NU ţineţi seringa de tija albă a pistonului.  Introduceţi vârful seringii în adaptorul pentru flacon şi răsuciţi-l în sensul acelor de ceasornic până când este ataşat ferm.  • NU strângeţi excesiv.  Împingeţi tija pistonului până jos. Acest pas este foarte important pentru a obţine doza corespunzătoare. 215 Pasul 8 – Trageţi pistonul pentru a extrage doza + 0,1 ml  Ţineţi tija pistonului apăsată în jos şi întoarceţi seringa conectată şi flaconul cu faţa în jos.  Trageţi ÎNCET tija pistonului pentru a extrage soluţia de Hulio în seringă. Trageţi pistonul până la 0,1 ml peste doza prescrisă (de exemplu, dacă doza prescrisă este de 0,5 ml, trageţi tija albă a pistonului până la 0,6 ml).  Veţi stabili volumul dozei recomandate într­un pas ulterior.  Dacă în seringă există bule de aer, împingeţi complet tija pistonului înapoi pentru a împinge soluţia înapoi în flacon.  Repetaţi acest pas pentru a extrage din nou soluţia în seringă, trăgând ÎNCET tija pistonului.  Dacă vedeţi din nou bule de aer în soluţie, puteţi repeta acest pas de până la 3 ori.  • NU ţineţi seringa de tija pistonului. • NU agitaţi seringa. • Dacă tija albă a pistonului alb este scoasă complet din seringă, aruncaţi seringa şi contactaţi furnizorul de Hulio pentru a vă înlocui seringa. NU încercaţi să reintroduceţi pistonul alb. Pasul 9 – Detaşaţi seringa din adaptorul pentru flacon şi ataşaţi acul  Îndepărtaţi prin răsucire adaptorul pentru flacon de pe seringă.  • NU atingeţi partea superioară a seringii. • NU ţineţi seringa de tija albă a pistonului.  Ataşaţi acul la seringă introducând vârful seringii în conectorul galben al seringii de pe ac. Răsuciţi seringa până când acul este bine ataşat.  • După ce seringa este ataşată ferm la ac, îndepărtaţi ambalajul transparent al acului.  216 Pregătirea dozei  Pasul 10 – Rabataţi în jos apărătoarea roz a acului şi scoateţi capacul acului  Ţineţi seringa cu vârful acului în sus. Rabataţi în jos apărătoarea roz a acului şi scoateţi capacul acului trăgându-l drept în sus. NU răsuciţi capacul acului.  • NU atingeţi acul. • NU puneţi capacul acului înapoi pe ac după ce acesta a fost scos. Pasul 11 – Verificaţi şi reglaţi doza prescrisă Ţineţi seringa la nivelul ochilor cu vârful acului în sus pentru a vedea clar cantitatea de soluţie. Verificaţi din nou prescripţia medicului pentru cantitatea corectă prescrisă. Împingeţi uşor tija pistonului până când seringa conţine cantitatea prescrisă. Soluţia în exces poate ieşi din ac în timp ce împingeţi tija pistonului. Aveţi grijă să nu vă ţâşnească soluţie în ochi. Aşezaţi cu grijă seringa pe o suprafaţă curată şi netedă.  • NU ştergeţi acul sau seringa.  Injectarea Hulio  Pasul 12 – Pregătiţi locul de injectare Ştergeţi pielea la locul de injectare ales cu un tampon cu alcool nou. • Aşteptaţi ca pielea să se usuce singură; nu o uscaţi suflând peste ea. • NU atingeţi din nou această zonă înainte de injectare. Pasul 13 – Strângeţi locul de injectare  Strângeţi uşor zona de piele curăţată şi ţineţi-o ferm.  La un unghi de 45° faţă de locul de injectare, utilizaţi o mişcare rapidă şi scurtă şi împingeţi acul complet în piele. Pasul 14 – Împingeţi pistonul pentru a injecta soluţia  Eliberaţi pielea strânsă. Apăsaţi tija albă a pistonului pentru a injecta soluţia de Hulio până când seringa se goleşte. 217 Pasul 15 – Sfârşitul injectării, îndepărtaţi seringa, angajaţi apărătoarea acului  După ce seringa s-a golit, scoateţi seringa şi acul din piele. După injectare, dacă apare o uşoară sângerare la locul de injectare, apăsaţi uşor pe piele cu un tampon de tifon sau vată timp de câteva secunde.  • NU masaţi locul injecţiei.  Rabataţi uşor apărătoarea roz a acului peste ac şi fixaţi-o în poziţie. Puneţi seringa cu acul acoperit pe suprafaţa de lucru.  • NU puneţi înapoi pe ac capacul transparent al acului.  Aruncarea materialelor  Pasul 16 – Aruncaţi seringa şi acul Fiecare flacon, seringă, adaptor pentru flacon şi ac sunt doar pentru unică folosinţă. Acestea nu trebuie refolosite NICIODATĂ.  După utilizare, puneţi seringa, acul, flaconul şi adaptorul pentru flacon într-un container pentru deşeuri ascuţite. • NU aruncaţi containerul pentru obiecte ascuţite în pubela dumneavoastră de uz casnic. • NU reciclaţi containerul pentru deşeuri ascuţite. • Nu lăsaţi niciodată containerul pentru obiecte ascuţite la vederea şi îndemâna copiilor. • Aruncaţi toate celelalte articole folosite şi ambalajele goale în recipientul obişnuit pentru deşeuri menajere.   218 Prospect: Informaţii pentru pacient  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută adalimumab   Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. – Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. – Medicul dumneavoastră vă va da, de asemenea, un card de reamintire pentru pacient care conţine informaţii importante privind siguranţa, informaţii pe care trebuie să le cunoaşteţi înainte de a utiliza Hulio şi în timpul tratamentului cu Hulio. Păstrați acest card de reamintire pentru pacient permanent cu dumneavoastră şi timp de 4 luni după ultima injecţie cu Hulio. – Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. – Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să­l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. – Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4.  Ce găsiţi în acest prospect:  1. Ce este Hulio şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Hulio 3. Cum să utilizaţi Hulio 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Hulio 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 7. Instrucţiuni de utilizare   1. Ce este Hulio şi pentru ce se utilizează  Hulio conţine substanţa activă adalimumab, un medicament care acţionează asupra sistemului imunitar (de apărare) al organismului.  Hulio este destinat tratamentului următoarelor boli inflamatorii: – poliartrită reumatoidă; – artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară; – artrită asociată entezitei; – spondilită anchilozantă; – spondiloartrită axială fără dovadă radiologică de spondilită anchilozantă; – artrită psoriazică; – psoriazis; – hidradenită supurativă; – boala Crohn; – colită ulcerativă; – uveită neinfecţioasă la adulți, copii și adolescenți.  Substanţa activă din Hulio, adalimumab, este un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care se leagă de o ţintă specifică din organism. Ţinta adalimumabului este o proteină denumită factor de necroză tumorală (TNFα), care este implicată în sistemul imunitar (de apărare) și este prezentă în concentraţii mari în bolile inflamatorii enumerate mai sus. Prin legarea la TNFα, Hulio scade procesul inflamator din cadrul acestor boli.  Poliartrită reumatoidă  Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie a articulaţiilor. 219  Hulio se utilizează pentru tratarea poliartritei reumatoide la adulţi. Dacă suferiţi de poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, este posibil să vi se administreze întâi alte medicamente care modifică evoluţia bolii, cum este metotrexat. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Hulio pentru tratarea poliartritei dumneavoastră reumatoide.  Hulio poate fi, de asemenea, folosit pentru a trata poliartrita reumatoidă activă severă şi progresivă fără să se fi administrat anterior tratament cu metotrexat.  Hulio poate încetini deteriorarea cartilajului şi a osului din articulaţii determinată de boală şi îmbunătăţeşte activitatea fizică.  De obicei, Hulio se administrează împreună cu metotrexat. Dacă medicul dumneavoastră consideră că metotrexatul nu este adecvat, Hulio poate fi utilizat şi singur.  Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, şi artrită asociată entezitei  Artrita juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrita asociată entezitei sunt boli inflamatorii ale articulaţiilor care, de obicei, apar prima dată, în copilărie.  Hulio se utilizează pentru tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară la copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 17 ani şi la copii şi adolescenţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta între 6 şi 17 ani. Este posibil să vi se administreze întâi alte medicamente care modifică evoluţia bolii, cum este metotrexat. Dacă dumneavoastră nu răspundeți suficient de bine la aceste medicamente, vi se va administra Hulio în vederea tratării artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară sau artritei asociată entezitei.  Spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante  Spondilita anchilozantă şi spondiloartrita axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante sunt afecţiuni inflamatorii ale coloanei vertebrale.  Hulio se utilizează pentru tratarea spondilitei anchilozante şi a spondiloartritei axiale fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante la adulţi. Dacă aveţi spondilită anchilozantă sau spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, vi se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Hulio pentru reducerea semnelor şi simptomelor bolii dumneavoastră.  Artrită psoriazică  Artrita psoriazică este o boală inflamatorie a articulaţiilor asociată psoriazisului.  Hulio se utilizează pentru tratarea artritei psoriazice la adulţi. Hulio poate încetini deteriorarea cartilajului şi a osului din articulaţii determinată de boală şi îmbunătăţeşte activitatea fizică.  Psoriazis în plăci la adulţi şi copii  Psoriazisul în plăci este o afecţiune inflamatorie a pielii care cauzează apariţia de zone de piele roşii, cu coji, cu cruste acoperite cu solzi argintii. De asemenea, psoriazisul în plăci poate afecta unghiile, făcându-le să se sfărâme, să devină îngroşate şi să se desfacă de pe patul unghiei, ceea ce poate fi dureros. Psoriazisul este considerat a fi cauzat de o problemă a sistemului imunitar al organismului, care duce la o producere crescută de celule ale pielii.  Hulio se utilizează pentru tratarea psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi. Hulio se utilizează pentru tratarea psoriazisului în plăci sever la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 17 ani la care medicamentele aplicate pe piele şi tratamentul cu lumină UV fie nu au avut rezultate foarte bune, fie nu sunt recomandate. 220  Hidradenită supurativă la adulţi şi adolescenţi  Hidradenita supurativă (uneori numită „acnee inversă”) este o afecţiune inflamatorie de lungă durată şi, adesea, dureroasă a pielii. Simptomele pot include noduli (proeminenţe tari) şi abcese (furuncule) din care poate să curgă puroi. Acestea afectează mai frecvent anumite zone ale pielii, cum ar fi sub sâni, axile, coapse, zona inghinală şi fese. Cicatrizarea poate să apară în zonele afectate.  Hulio se utilizează pentru tratarea hidradenitei supurative la adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani. Hulio poate reduce numărul de noduli şi abcese pe care le aveţi şi durerea care se asociază, adesea, bolii. Este posibil să primiţi iniţial alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Hulio.  Boală Crohn la adulţi şi copii  Boala Crohn este o afecţiune inflamatorie a tractului digestiv.  Hulio se utilizează pentru tratamentul bolii Crohn la adulţi şi copii cu vârsta între 6 şi 17 ani. Dacă aveţi boala Crohn, vi se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă nu răspundeţi bine la aceste medicamente, vi se va administra Hulio pentru a reduce semnele şi simptomele bolii Crohn.  Colită ulcerativă la adulţi şi copii  Colita ulcerativă este o afecţiune inflamatorie a intestinului.  Hulio se utilizează pentru tratarea colitei ulcerative la adulţi și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani. În cazul în care aveţi colită ulcerativă, vi se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Hulio pentru reducerea semnelor şi simptomelor bolii dumneavoastră.  Uveită neinfecţioasă la adulți, copii și adolescenți  Uveita non-infecţioasă este o boală inflamatorie care afectează anumite părţi ale ochiului. Această inflamaţie poate determina o scădere a vederii şi/sau prezenţa flocoanelor în ochi (puncte negre sau linii subţiri care se mişcă peste câmpul vizual). Hulio acţionează prin reducerea acestei inflamaţii.  Hulio se utilizează pentru tratarea: – adulţilor cu uveită neinfecţioasă cu inflamaţie care afectează partea din spate a ochiului. – copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani cu uveită neinfecţioasă cronică cu inflamaţie care afectează partea din faţă a ochiului.   2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Hulio  Nu utilizaţi Hulio  – Dacă sunteţi alergic la adalimumab sau la oricare dintre celelalte componente ale medicamentului (enumerate la pct. 6). – Dacă aveţi o infecţie severă, inclusiv tuberculoză (vezi „Atenţionări şi precauţii”). Este important să vă adresați medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome ale unei infecţii, de exemplu febră, plăgi, senzaţie de oboseală, probleme dentare. – Dacă aveţi insuficienţă cardiacă moderată sau severă. Este important să vă adresați medicului dumneavoastră dacă aţi avut sau aveți o afecţiune gravă a inimii (vezi „Atenţionări şi precauţii”).  221 Atenţionări şi precauţii  Discutați cu medicului dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza Hulio.  Reacţii alergice  Dacă aveţi reacţii alergice simptomatice precum presiune toracică, respiraţie şuierătoare, ameţeli, edeme sau erupţii cutanate întrerupeţi injecţiile cu Hulio şi adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră deoarece, în cazuri rare, aceste reacţii pot pune viaţa în pericol.  Infecţii  • Dacă aveţi o infecţie, inclusiv o infecţie de lungă durată sau o infecție a unei părţi a corpului (de exemplu, o ulceraţie a membrului inferior) spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a începe să luaţi Hulio. Dacă nu sunteţi sigur, contactaţi­l pe medicul dumneavoastră. • Puteţi face mai uşor infecţii în timpul tratamentului cu Hulio. Dacă funcţia plămânilor dumneavoastră este redusă, acest risc creşte. Aceste infecţii pot fi grave şi includ tuberculoză, infecţii cauzate de virusuri, ciuperci, paraziţi sau bacterii ori alte organisme infecţioase neobişnuite şi sepsis (otrăvire a sângelui). În cazuri rare, aceste infecţii pot pune viaţa în pericol. Este important să­i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome precum febră, plăgi, senzaţie de oboseală, probleme dentare. Este posibil ca medicul dumneavoastră să recomande întreruperea temporară a tratamentului cu Hulio.  Tuberculoză (TB)  • Deoarece s­au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii trataţi cu adalimumab, medicul dumneavoastră vă va examina pentru semne şi simptome de tuberculoză înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio. Această examinare va include o evaluare medicală amănunţită, inclusiv un istoric medical şi teste de screening (de exemplu, o radiografie toracică şi un test la tuberculină). Efectuarea şi rezultatele acestor teste trebuie înregistrate pe cardul de reamintire pentru pacient. Este foarte important să­i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut vreodată tuberculoză sau dacă aţi fost în contact direct cu cineva care a avut tuberculoză. Tuberculoza se poate dezvolta în timpul tratamentului, chiar dacă aţi urmat un tratament preventiv pentru tuberculoză. Dacă pe parcursul tratamentului sau după încheierea acestuia, apar simptome de tuberculoză (tuse persistentă, pierdere în greutate, apatie, febră uşoară), sau orice alte infecţii, comunicaţi acest lucru imediat medicului dumneavoastră.  Călătorii/infecţii recurente  • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă locuiţi sau călătoriţi în zone unde infecţiile cu ciuperci, cum sunt histoplasmoza, coccidioidoza sau blastomicoza, sunt frecvente. • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi antecedente de infecţii recidivante sau alte afecţiuni care cresc riscul de infecţii.  Virusul hepatitei B  • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi purtător al virusului hepatitei B (VHB), dacă aveţi infecţie activă cu VHB sau credeţi că aveţi un risc crescut să dobândiţi VHB. Medicul dumneavoastră vă va efectua teste pentru VHB. Adalimumabul poate reactiva infecţia cu VHB la persoanele purtătoare ale acestui virus. În unele cazuri rare, în special dacă luaţi alte medicamente care scad sistemul imun, reactivarea infecţiei cu VHB poate ameninţa viaţa.  Vârstă peste 65 de ani  • Dacă aveţi mai mult de 65 ani şi utilizaţi Hulio, puteţi fi mai susceptibil la infecţii. Dumneavoastră şi medicul dumneavoastră trebuie să acordaţi atenţie deosebită semnelor de 222 infecţie în timpul tratamentului cu Hulio. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome de infecţie cum sunt: febră, răni, oboseală sau probleme dentare.  Proceduri chirurgicale sau stomatologice  • Dacă urmează să vi se efectueze proceduri chirurgicale sau stomatologice, spuneţi medicului dumneavoastră că luaţi Hulio. Este posibil ca medicul dumneavoastră să recomande oprirea temporară a tratamentului cu Hulio.  Boală demielinizantă  • Dacă aveţi sau dezvoltaţi o boală demielinizantă (o boală care afectează stratul izolator din jurul nervilor) cum este scleroza multiplă, medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie să primiţi sau să continuaţi să primiţi Hulio. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome cum sunt modificări ale vederii dumneavoastră, slăbiciune la nivelul braţelor sau picioarelor sau amorţeli sau furnicături în orice parte a corpului.  Vaccinarea  •  Anumite vaccinuri conţin forme vii, însă slăbite, de bacterii sau viruşi care pot cauza infecţii şi nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Hulio. • Discutaţi cu medicului copilului dumneavoastră înainte de administrarea oricărui vaccin. • Este recomandat ca, dacă este posibil, copiilor să li se administreze toate vaccinările programate pentru vârsta lor înainte de a începe tratamentul cu Hulio. • În cazul în care ați primit Hulio în perioada sarcinii, copilul dumneavoastră poate avea un risc crescut de infecţii timp de până la cinci luni de la ultima doză pe care ați primit­o în timpul sarcinii. Este important să spuneţi medicilor copilului dumneavoastră sau altui profesionist din domeniul sănătăţii că ați utilizat Hulio în timpul sarcinii pentru ca aceștia să poată decide când ar trebui să i se administreze copilului dumneavoastră orice vaccin.  Insuficienţă cardiacă  • Este important să­i comunicaţi medicului dacă aţi avut sau aveți o afecţiune gravă a inimii. Dacă aveţi insuficienţă cardiacă uşoară şi sunteţi tratat cu Hulio, evoluţia insuficienţei cardiace trebuie monitorizată îndeaproape de către medicul dumneavoastră. Dacă prezentaţi simptome noi sau agravante de insuficienţă cardiacă (de exemplu dificultăţi la respiraţie sau umflare a picioarelor), adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.  Febră, vânătăi, sângerare sau paloare  • La unii pacienţi, organismul poate să nu mai producă suficiente celule sanguine care luptă împotriva infecţiilor sau ajută la oprirea sângerărilor. Dacă apare febră persistentă sau vă apar vânătăi sau sângeraţi foarte uşor sau sunteţi foarte palid, anunţaţi medicul imediat. Medicul dumneavoastră poate decide întreruperea tratamentului.  Cancer  • Există foarte rare cazuri de anumite forme de cancer la copii şi adulţi trataţi cu adalimumab sau cu alţi blocanţi de TNFα. Persoanele cu poliartrită reumatoidă mai severă care au avut boala timp îndelungat au un risc mai mare decât media de dezvoltare a limfomului (un cancer care afectează sistemul limfatic) sau leucemiei (cancere care afectează celulele sanguine şi măduva osoasă). Dacă utilizaţi Hulio, riscul apariţiei limfomului, leucemiei, sau a altor tipuri de cancer poate să crească. Rareori, la unii pacienţi care utilizează adalimumab s­a observat un tip specific şi sever de limfom. Unii dintre aceşti pacienţi erau trataţi, de asemenea, cu azatioprină sau mercaptopurină. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi azatioprină sau mercaptopurină concomitent cu Hulio. 223 • În plus, au fost observate cazuri de cancer de piele de tip non-melanom la pacienţii care utilizează adalimumab. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă apar noi zone cu leziuni ale pielii în timpul tratamentului sau după tratament ori dacă semnele existente sau zonele cu leziuni îşi schimbă aspectul. • Au fost raportate cazuri de cancer, altele decât limfomul, la pacienţii cu un anumit tip de afecţiune pulmonară, numită boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), trataţi cu un alt blocant de TNFα. Dacă aveţi BPOC, sau sunteţi un mare fumător, trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă tratamentul cu blocanţi de TNFα este adecvat pentru dumneavoastră.  Boli autoimune  • În cazuri rare, tratamentul cu adalimumab poate să determine un sindrom asemănător lupusului. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă apar simptome cum sunt erupție trecătoare pe piele persistentă inexplicabilă, febră, dureri articulare sau oboseală.  Copii şi adolescenţi  • Nu administraţi Hulio la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi uveită neinfecţioasă cronică care au vârsta sub 2 ani. • Nu administraţi Hulio copiilor cu artrită asociată entezitei şi boala Crohn care au vârsta mai mică de 6 ani. • Nu administraţi Hulio copiilor cu psoriazis în plăci care au vârsta mai mică de 4 ani. • Nu administraţi Hulio copiilor cu hidradenită supurativă care au vârsta mai mică de 12 ani. • Nu utilizaţi seringa preumplută de 40 mg dacă sunt recomandate alte doze decât cele de 40 mg.  Hulio împreună cu alte medicamente  Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s­ar putea să luaţi orice alte medicamente.  Nu trebuie să luaţi Hulio împreună cu medicamente care conţin substanţa activă anakinra sau abatacept. Nu este recomandată administrarea concomitentă de adalimumab şi anakinra sau abatacept din cauza creşterii riscului de apariţie a infecţiilor, inclusiv infecţii grave şi alte potenţiale interacţiuni farmacologice. Dacă aveţi întrebări, vă rugăm discutaţi cu medicul dumneavoastră.  Hulio se poate utiliza împreună cu metotrexat sau cu alte medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (sulfasalazină, hidroxiclorochină, leflunomidă şi preparate injectabile pe bază de aur) steroizi sau medicamente pentru durere inclusiv medicamentele anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS).  Sarcina şi alăptarea  • Trebuie să luați în considerare utilizarea măsurilor de contracepţie corespunzătoare pentru prevenirea sarcinii şi să continuați să le utilizați pe o perioadă de minim 5 luni după ultimul tratament cu Hulio.  • Dacă sunteți gravidă, credeți că sunteți gravidă sau intenționați să aveți un copil, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări privind administrarea acestui medicament. • Hulio poate fi utilizat în timpul unei sarcini numai dacă este necesar. • În conformitate cu un studiu privind sarcina, nu a existat un risc mai mare de malformații congenitale atunci când mama a primit adalimumab în timpul sarcinii, comparativ cu mamele cu aceeași boală care nu au primit adalimumab. • Hulio poate fi utilizat în timpul alăptării. • Dacă aţi utilizat Hulio în perioada sarcinii, copilul dumneavoastră poate avea un risc crescut de infecţie. • Înainte să primească copilul dumneavoastră orice vaccin, este important să spuneţi medicului copilului dumneavoastră sau altui profesionist din domeniul sănătăţii despre utilizarea Hulio în timpul sarcinii dumneavoastră (pentru mai multe informaţii referitoare la vaccinuri, consultați capitolul ”Atenționări și precauții”). 224  Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor  Hulio poate influenţa în mică măsură capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule, biciclete, sau de a folosi utilaje. După administrarea de Hulio poate să apară senzaţia că se învârte casa şi tulburări de vedere.  Hulio conţine sodiu şi sorbitol  Fiecare seringă preumplută cu Hulio conţine sorbitol 38,2 mg. Sorbitolul este o sursă de fructoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveţi intoleranţă la unele glucide sau dacă aţi fost diagnosticat cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF), o tulburare genetică rară în care o persoană nu poate descompune fructoza, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte ca dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) să luaţi sau să vi se administreze acest medicament.  De asemenea, acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per seringă preumplută, adică, practic, „nu conține sodiu”.   3. Cum să utilizaţi Hulio  Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v­a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Dacă nu sunteţi sigur, întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. Medicul dumneavoastră poate să vă prescrie Hulio cu o altă concentraţie dacă aveţi nevoie de o doză diferită.  Adulţi cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, spondilită anchilozantă sau spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante  Doza uzuală pentru adulţi cu aceste afecţiuni este de 40 mg de adalimumab administrată la fiecare două săptămâni ca doză unică.  În poliartrita reumatoidă, tratamentul cu metotrexat se continuă în perioada în care utilizaţi Hulio. Dacă medicul dumneavoastră stabileşte că metotrexat nu este adecvat, Hulio poate fi utilizat şi singur.  Dacă aveţi poliartrită reumatoidă şi nu vi se administrează metotrexat concomitent cu Hulio, medicul dumneavoastră poate decide să vă administreze 40 mg de adalimumab săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 la 17 ani cu greutatea de 10 kg până la mai puţin de 30 kg: Doza de Hulio recomandată este de 20 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza de Hulio recomandată este de 40 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu artrită asociată entezitei  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 la 17 ani cu greutatea de 15 kg până la mai puţin de 30 kg: Doza de Hulio recomandată este de 20 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza de Hulio recomandată este de 40 mg la două săptămâni.  225 Adulţi cu psoriazis  La adulţi doza recomandată pentru tratamentul psoriazisului este o doză iniţială de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi) urmată, după o săptămână, de o doză de 40 mg administrată o dată la două săptămâni. Trebuie să continuaţi să utilizaţi Hulio atâta timp cât medicul dumneavoastră v­a recomandat. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul dumneavoastră poate să crească frecvenţa dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Copii sau adolescenţi cu psoriazis în plăci  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 4 la 17 ani cu greutatea de 15 kg până la mai puţin de 30 kg: Doza recomandată de Hulio este o doză iniţială de 20 mg, urmată de 20 mg o săptămână mai târziu. După aceea, doza uzuală este de 20 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 4 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza recomandată de Hulio este o doză iniţială de 40 mg, urmată de 40 mg o săptămână mai târziu. După aceea, doza uzuală este de 40 mg la două săptămâni.  Adulţi cu hidradenită supurativă  Doza uzuală pentru hidradenita supurativă este o doză iniţială de 160 mg (sub formă de patru injecţii a 40 mg într­o singură zi sau două injecţii a 40 mg pe zi în două zile consecutive), urmată de o doză de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg în aceeaşi zi) după două săptămâni. După alte două săptămâni, se continuă cu o doză de 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni, conform recomandărilor medicului dumneavoastră.  Se recomandă să vă spălaţi zilnic cu un antiseptic zonele afectate.  Adolescenţi cu hidradenită supurativă cu vârsta de 12 – 17 ani, cu greutatea de cel puţin 30 kg  Doza recomandată de Hulio este o doză iniţială de 80 mg (două injecţii a 40 mg într­o singură zi), urmată, după o săptămână, de o doză de 40 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul copilului dumneavoastră poate să crească doza la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Se recomandă spălarea zilnică cu un antiseptic a zonelor afectate ale copilului dumneavoastră.  Adulţi cu boala Crohn  Doza iniţială uzuală pentru boala Crohn este de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o singură zi), urmată apoi de 40 mg la două săptămâni, două săptămâni mai târziu. Dacă este necesar un efect mai rapid, medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză iniţială de 160 mg (sub formă de patru injecţii a 40 mg într­o zi sau două injecţii a 40 mg pe zi, două zile consecutiv), urmată de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi) două săptămâni mai târziu şi apoi 40 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul dumneavoastră poate să crească frecvenţa dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Copii sau adolescenţi cu boala Crohn  Copii sau adolescenţi cu vârsta de 6 – 17 ani cu greutatea mai mică de 40 kg: Doza uzuală este de 40 mg iniţial, urmată de 20 mg după două săptămâni. Dacă este necesar un răspuns mai rapid, medicul copilului dumneavoastră va prescrie o doză iniţială de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi) urmată de 40 mg după două săptămâni.  Ulterior, doza uzuală este de 20 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul dumneavoastră poate să crească frecvenţa dozei la 20 mg săptămânal.  226 Copii sau adolescenţi cu vârsta de 6 – 17 ani cu greutatea de 40 kg sau mai mult: Doza uzuală iniţială este de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi) urmată de 40 mg două săptămâni mai târziu. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid, medicul copilului dumneavoastră poate prescrie o doză iniţială de 160 mg (sub formă de patru injecţii a 40 mg într­o zi sau două injecţii a 40 mg pe zi, timp de două zile consecutiv), urmată de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi) două săptămâni mai târziu.  Ulterior, doza uzuală este de 40 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul dumneavoastră poate să crească frecvenţa dozajului la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Pacienţii care necesită o doză mai mică de 40 mg trebuie să utilizeze forma de prezentare cu seringă preumplută de 20 mg soluţie injectabilă sau flacon de 40 mg de Hulio.  Adulţi cu colită ulcerativă  La pacienţii adulţi cu colită ulcerativă, doza uzuală de Hulio este iniţial de 160 mg (administrată sub forma a patru injecţii a 40 mg într­o singură zi sau a două injecţii de 40 mg pe zi în două zile consecutive), urmată de 80 mg (sub forma a două injecţii de 40 mg într­o singură zi) după două săptămâni şi apoi 40 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul dumneavoastră poate să crească frecvenţa dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Copii și adolescenți cu colită ulcerativă  Copii și adolescenți cu vârsta de la 6 ani cu greutatea mai mică de 40 kg Doza uzuală inițială de Hulio este de 80 mg (sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi), urmată de 40 mg (sub formă de o injecție a 40 mg) două săptămâni mai târziu. Ulterior, doza uzuală este de 40 mg la două săptămâni.   Pacienții care împlinesc vârsta de 18 ani în timp ce li se administrează doza de 40 mg la două săptămâni, trebuie să continue cu doza prescrisă.  Copii și adolescenți cu vârsta de la 6 ani cu greutatea de 40 kg sau mai mult Doza uzuală inițială de Hulio este de 160 mg (sub formă de patru injecții a 40 mg într-o zi sau de două injecții a 40 mg pe zi timp de două zile consecutive), urmată de 80 mg (sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi) două săptămâni mai târziu. Ulterior, doza uzuală este de 80 mg la două săptămâni.   Pacienții care împlinesc vârsta de 18 ani în timp ce li se administrează doza de 80 mg la două săptămâni trebuie să continue cu doza prescrisă.  Adulţi cu uveită neinfecţioasă care afectează partea din spate a ochiului  Doza uzuală pentru adulţii cu uveită non-infecţioasă este o doză iniţială de 80 mg (sub formă de două injecţii într­o zi), urmată de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială. Trebuie să continuaţi să utilizaţi Hulio atâta timp cât medicul dumneavoastră v­a recomandat.  La pacienţii cu uveită non-infecţioasă, în timpul utilizării Hulio, se poate continua tratamentul cu corticosteroizi sau cu alte medicamente care influenţează sistemul imunitar. Hulio poate fi de asemenea administrat în monoterapie.  Copii și adolescenți cu uveită neinfecţioasă cronică  Copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 – 17 ani cu greutatea mai mică de 30 kg: Doza uzuală de Hulio este de 20 mg la două săptămâni administrată asociat cu metotrexat.  227 Medicul copilului dumneavoastră vă poate prescrie o doză iniţială de 40 mg care se poate administra cu o săptămână înainte să începeţi doza recomandată uzuală.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza uzuală de Hulio este de 40 mg la două săptămâni administrată asociat cu metotrexat.  Medicul copilului dumneavoastră vă poate prescrie o doză iniţială de 80 mg care se poate administra cu o săptămână înainte să începeţi doza recomandată uzuală.  Pentru pacienţii cărora li s-a prescris o doză mai mică de 40 mg, trebuie utilizat Hulio 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută sau Hulio 40 mg/0,8 ml soluţie injectabilă în flacon (disponibil de la farmacistul dumneavoastră).  Mod şi cale de administrare  Hulio se administrează prin injectare sub piele (utilizare subcutanată).  Instrucţiuni detaliate privind modul de injectare a medicamentului Hulio sunt furnizate în Instrucţiunile de utilizare.  Dacă utilizaţi mai mult Hulio decât trebuie  Dacă vă injectaţi accidental Hulio mai frecvent decât trebuie, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului şi explicaţi că v-aţi administrat mai mult decât este necesar. Luați întotdeauna cu dumneavoastră ambalajul exterior de carton, chiar dacă este gol.  Dacă uitaţi să utilizaţi Hulio  Dacă uitaţi să vă faceţi o injecţie, trebuie să vă administraţi următoarea doză de Hulio imediat ce vă aduceţi aminte. Apoi administraţi-vă următoarea doză în ziua programată iniţial, ca şi cum nu aţi fi uitat să vă administraţi o doză.  Dacă opriţi utilizarea Hulio  Decizia de a opri utilizarea Hulio trebuie să se discute cu medicul dumneavoastră. Simptomele dumneavoastră pot reveni după oprirea tratamentului.  Dacă aveţi orice alte întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.   4. Reacţii adverse posibile  Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.  Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita tratament medical urgent.  Reacţiile adverse pot apărea timp de până la 4 luni sau mai mult după ultima injecţie cu Hulio.  Solicitaţi de urgență asistenţă medicală dacă prezentaţi oricare dintre următoarele semne de reacţie alergică sau insuficienţă cardiacă: • erupţie trecătoare pe piele severă, urticarie; • umflare a feţei, mâinilor sau picioarelor; 228 • dificultăţi la respiraţie sau la înghiţire; • dificultate în respiraţie la efort sau în poziţie orizontală sau umflarea picioarelor; • paloare a feței, ameţeli, febră persistentă, apariţia foarte uşor a vânătăilor sau sângerărilor.  Adresaţi-vă cât mai repede medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele: • semne şi simptome de infecţie cum sunt febră, stare generală de rău, plăgi, probleme dentare, senzaţie de arsură la urinare, senzaţie de slăbiciune sau oboseală sau tuse; • simptome de tulburări nervoase precum furnicături, amorţeală, vedere dublă sau slăbiciune a mâinilor sau picioarelor; • semne de cancer de piele precum o inflamaţie sau o rană deschisă care nu se vindecă; • semne şi simptome care sugerează tulburări sanguine precum febră persistentă, vânătăi, sângerări, paloare.  Semnele și simptomele descrise mai sus pot fi reacţiile adverse enumerate mai jos, care au fost observate la administrarea adalimumabului:  Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • reacţii la locul de injectare (inclusiv durere, inflamaţie, roşeaţă sau mâncărimi); • infecţii ale căilor respiratorii (inclusiv răceală, secreţii nazale, infecţie la sinusuri, infecţie la nivelul gâtului, pneumonie); • rezultate anormale ale testelor de sânge; • dureri de cap; • dureri abdominale (de burtă); • greaţă şi vărsături; • erupţie cutanată; • dureri osoase şi musculare.  Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): •  infecţii grave (inclusiv septicemie şi gripă); • infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită); • infecții ale pielii (inclusiv celulită și zona zoster); • infecţii ale urechii; • infecţii ale gurii (inclusiv infecţii dentare şi abces rece); • infecţii ale tractului genital; • infecţii ale tractului urinar; • infecţii micotice; • infecţii ale articulaţiilor; • tumori benigne; • cancer de piele; • reacţii alergice uşoare (inclusiv alergii sezoniere); • deshidratare; • modificarea dispoziţiei (inclusiv depresie); • anxietate; • tulburări ale somnului; • tulburări senzoriale cum sunt furnicături, înţepături sau amorţeli; • migrenă; • compresia rădăcinii nervoase (inclusiv dureri la nivelul regiunii inferioare a coloanei vertebrale şi dureri de picioare); • tulburări de vedere; • inflamaţie sau umflare a ochilor/pleoapelor; • vertij (senzaţie de învârtire a încăperii); • senzaţie că inima bate repede; • tensiune arterială crescută; • înroşire a pielii; • hematom (colectare de sânge în afara vaselor de sânge); • tuse; • astm; 229 • scurtarea respiraţiei; • sângerări gastro-intestinale; • indigestie, balonare, arsuri la stomac; • aciditate/reflux a acidului gastric; • sindrom sicca (ochi uscaţi și gură uscată); • vânătăi; • erupție cutanată însoțită de mâncărime; • mâncărimi, inflamaţie a pielii (inclusiv eczemă); • ruperea unghiilor degetelor de la mâini şi picioare; • transpiraţii abundente; • cădere a părului; • psoriazis nou sau agravat (piele roşie, solzoasă); • spasme musculare; • sânge în urină; • probleme la rinichi; • dureri de piept; • edem (umflătură); • febră; • scăderea numărului de trombocite care duce la creşterea riscului de sângerare sau de apariţie a vânătăilor; • vindecare a lentă a rănilor.  Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): • infecţii oportuniste (care includ tuberculoză şi alte infecţii care apar atunci când rezistenţa organismului la boli este scăzută); • infecţii neurologice (inclusiv meningită virală); • infecţii ale ochilor; • infecţii bacteriene; • diverticulită (inflamaţie şi infecţie a intestinului gros); • cancer; • limfom (cancer al sistemului limfatic); • tulburări ale sistemului imunitar care ar putea afecta plămânii, pielea şi ganglionii limfatici (cel mai frecvent sub forma afecţiunii denumite sarcoidoză); • vasculită (inflamare a vaselor de sânge); • tremor (tremur); • neuropatie (leziuni ale nervilor); • accident vascular cerebral; • pierderea auzului, zgomote în urechi; • bătăi neregulate ale inimii; • boli pulmonare care determină scurtarea respiraţiei (inclusiv inflamaţii); • embolie pulmonară (blocaj într-o arteră pulmonară); • lichid excesiv în jurul plămânului; • inflamaţie a pancreasului; • dificultate la înghiţire; • inflamaţii ale vezicii biliare, pietre în vezica biliară; • ficat gras (acumulare de grăsime în celulele hepatice); • transpiraţii nocturne; • cicatrizare; • oboseală musculară neobişnuită; • lupus eritematos sistemic (inclusiv inflamaţii la nivelul pielii, inimii, plămânului, articulaţiilor şi a altor organe); • întreruperea somnului; • impotenţă; • Inflamaţii.  230 Rare (pot afecta până la 1 din 1.000 de persoane): • leucemie (cancer care afectează sângele şi măduva osoasă); • reacţie alergică severă însoţită de şoc; • scleroză multiplă; • tulburări nervoase (de exemplu, inflamaţia nervilor optici la nivelul ochiului şi sindrom Guillain-Barré, o afecţiune care poate determina slăbiciune musculară, senzaţii anormale, furnicături la nivelul braţelor şi părţii superioare a corpului); • infarct miocardic (oprirea pompării sângelui de către inimă); • fibroză pulmonară (cicatrizare a plămânului); • perforaţie intestinală (orificiu în intestin); • hepatită (inflamaţie a ficatului); • reactivarea hepatitei B; • hepatită autoimună (inflamaţia ficatului cauzată de propriul sistem imunitar); • vasculită cutanată (inflamaţie a vaselor de sânge de la nivelul pielii); • sindrom Stevens-Johnson; • edem al feţei (umflătură a feței) asociat cu reacţii alergice; • erupţii inflamatorii la nivelul pielii; • sindrom similar lupusului; • angioedem (umflătură localizată a pielii); • reacție pe piele de tip lichenoid (erupție roșiatică-purpurie pe piele care produce mâncărime)  Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile): • limfom hepatosplenic cu celule T (o formă rară de cancer al sângelui); • carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele); • Sarcom Kaposi, un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele; • insuficienţă hepatică; • erupţii cutanate agravate cu slăbiciune musculară; • creștere în greutate (pentru majoritatea pacienților, creșterea în greutate a fost mică).  Raportarea reacţiilor adverse  Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect.  De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare specificat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.   5. Cum se păstrează Hulio  Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.  A nu se utiliza acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă/blister/cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.  A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.  A se păstra seringa preumplută în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.  Alternative de păstrare:  Când este necesar (de exemplu atunci când călătoriţi), seringa preumplută cu Hulio poate fi păstrată la temperatura camerei (până la 25 °C) pentru o perioadă de maximum 8 săptămâni – asiguraţi-vă că este protejată de lumină. 231 Odată scoasă din frigider pentru a fi păstrată la temperatura camerei, seringa trebuie utilizată în interval de 8 săptămâni sau aruncată, chiar dacă a fost pusă din nou în frigider.  Trebuie să notaţi data la care aţi scos prima dată seringa din frigider şi data la care seringa trebuie aruncată.  Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.   6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii  Ce conţine Hulio  – Substanţa activă este adalimumab. – Celelalte componente sunt glutamat monosodic, sorbitol, metionină, polisorbat 80, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 – „Hulio conține sodiu și sorbitol”).  Cum arată Hulio şi conţinutul ambalajului  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută este disponibil sub forma unei soluţii sterile de adalimumab 40 mg dizolvate în 0,8 ml de soluţie transparentă sau uşor opalescentă, incoloră sau galben-maronie pală.  Seringa preumplută cu Hulio este realizată din plastic şi are un dop şi un ac cu capac. Fiecare ambalaj conţine 1, 2, 4 sau 6 seringi preumplute şi 2, 2, 4 sau 6 tampoane cu alcool.  Fiecare ambalaj conţine 1, 2, 4 sau 6 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.  Hulio este disponibil, de asemenea, sub formă de flacon pentru utilizare la copii şi adolescenţi sau pen preumplut.  Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R  Fabricantul  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Irlanda   232 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:  België/Belgique/Belgien Biocon Biologics Belgium BV Tél/Tel: 0080008250910  Lietuva Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910  България Biosimilar Collaborations Ireland Limited Тел: 0080008250910  Luxembourg/Luxemburg Biocon Biologics France S.A.S Tél/Tel: 0080008250910  Česká republika Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910 Magyarország Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel.: 0080008250910  Danmark Biocon Biologics Finland OY  Tlf: 0080008250910 Malta Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel.: 0080008250910  Deutschland Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910  Nederland Biocon Biologics France S.A.S Tel: 0080008250910 Eesti Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Norge Biocon Biologics Finland OY  Tlf: +47 800 62 671  Ελλάδα  Biocon Biologics Greece ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Ι.Κ.Ε Τηλ.: 0080008250910  Österreich Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910  España Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Polska Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  France Biocon Biologics France S.A.S  Tel: 0080008250910 Portugal Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Hrvatska Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910  România Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  Ireland Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 1800 777 794  Slovenija Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  Ísland Biocon Biologics Finland OY  Sími: +345 800 4316  Slovenská republika Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910 Italia Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Suomi/Finland Biocon Biologics Finland OY  Puh/Tel: 99980008250910  Κύπρος Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Τηλ: 0080008250910 Sverige Biocon Biologics Finland OY  Tel: 0080008250910 233   Latvija Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910    Acest prospect a fost revizuit în .  Alte surse de informaţii  Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu.   --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Instrucţiuni de utilizare  Citiţi cu atenţie instrucţiunile şi urmaţi-le pas cu pas. Medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau alt profesionist din domeniul sănătăţii vă va arăta cum să faceţi prima oară injecţia cu seringa preumplută cu Hulio. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentului medical dacă este ceva ce nu înţelegeţi.  Nu încercaţi să vă autoinjectaţi până când nu sunteţi sigur că înţelegeţi cum trebuie pregătită şi administrată injecţia. După o pregătire corespunzătoare, injecţia poate fi autoadministrată sau administrată de o altă persoană, de exemplu un membru al familiei sau o persoană de îngrijire.  Fiecare seringă preumplută este numai pentru unică folosinţă şi conţine o doză de 40 mg de adalimumab.  Nu amestecaţi soluţia de Hulio cu alte medicamente.  Pentru a vă ajuta să vă amintiţi în ce zi (zile) a (ale) săptămânii trebuie injectat Hulio, poate fi util să vă notaţi într-un calendar sau într-un jurnal.  Înainte de a începe  Găsiţi o zonă liniştită cu o suprafaţă de lucru bine luminată, curată şi plată şi colectaţi toate consumabilele de care aveţi nevoie pentru a vă administra singur sau a vi se administra de către altcineva injecţia.  Consumabilele de care aveţi nevoie: • 1 seringă preumplută • 1 tampon cu alcool (neinclus în ambalajul de Hulio) • 1 container pentru deşeuri ascuţite (neinclus în ambalajul de Hulio) • 1 tampon de tifon sau de vată (neinclus în ambalajul de Hulio)  Dacă nu aveţi toate consumabilele de care aveţi nevoie, adresaţi-vă asistentului medical sau farmacistului.  Pregătirea seringii preumplute  Seringile preumplute trebuie păstrate în frigider (la 2 °C – 8 °C). • Scoateți o singură seringă preumplută din frigider cu cel puţin 30 de minute înainte de a intenţiona să o utilizaţi pentru a permite conţinutului să ajungă la temperatura camerei. ◦ NU utilizaţi alte surse de căldură, precum un cuptor cu microunde sau apă caldă, pentru a încălzi seringa. ◦ NU puneţi seringa înapoi în frigider după ce a ajuns la temperatura camerei. 234 • Verificaţi data de expirare imprimată pe seringă. ◦ NU utilizaţi seringa după data de expirare. • Verificaţi seringa pentru a vă asigura că nivelul medicamentului este în dreptul sau lângă marcajul de umplere (poate fi necesar să scuturaţi uşor pentru a vedea lichidul) şi că lichidul este limpede, incolor şi fără particule. ◦ NU utilizaţi seringa dacă nivelul medicamentul nu este lângă marcajul de umplere. ◦ NU utilizaţi seringa dacă soluţia este tulbure, prezintă modificări de culoare sau particule.   Capac pentru ac Marcaj de umplere  Tija pistonului   Medicament Element de siguranţă pentru ac   Paşii injectării  Urmaţi paşii de mai jos cu atenţie de fiecare dată când injectaţi seringa preumplută cu Hulio:  Pasul 1 – Alegeţi şi pregătiţi locul de injectare  Seringa preumplută cu Hulio este pentru injectare subcutanată. Acesta trebuie injectat în coapsă sau abdomen.  Trebuie să rotiţi şi să schimbaţi locul de injectare de fiecare dată, rămânând la cel puţin 3 cm de locul folosit anterior.  Dacă injectaţi în abdomen, alegeţi un loc care este la cel puţin 5 cm distanţă de buric.  • NU injectaţi în pielea care este roşie, tare, cu vânătăi sau sensibilă. • NU injectaţi în cicatrice sau vergeturi. • Dacă aveţi psoriazis, NU injectaţi în zone cutanate ridicate, groase, roşii sau solzoase ori în leziuni. • NU injectaţi prin haine. Suflecaţi orice îmbrăcăminte care poate interfera cu locul de injectare. Abdomen sau coapse Pasul 2 – Spălaţi-vă mâinile Spălaţi-vă mâinile cu apă şi săpun. 235 Pasul 3 – Pregătiţi locul de injectare Ştergeţi pielea la locul de injectare ales cu un tampon cu alcool. • Aşteptaţi ca pielea să se usuce singură; nu o uscaţi suflând peste ea. • NU atingeţi din nou această zonă înainte de injectare. Pasul 4 – Îndepărtaţi capacul acului  Trageţi apărătoarea acului direct de pe seringă. Din ac pot ieşi câteva picături de lichid; acest lucru este normal. Este normal, de asemenea, să vedeţi bule de aer.  • NU îndepărtaţi apărătoarea acului până când nu sunteţi pregătit să injectaţi. • NU răsuciţi sau îndoiţi apărătoarea acului în timp ce o îndepărtaţi deoarece puteţi deteriora acul. • NU atingeţi sau trageţi înapoi pistonul în niciun moment. • NU reacoperiţi sau atingeţi acul cu degetele şi NU lăsaţi acul să atingă nimic. • NU eliminaţi nicio bulă de aer. • NU utilizaţi seringa preumplută dacă este scăpată după îndepărtarea capacului. Pasul 5 – Strângeţi şi ţineţi strâns locul de injectare  Strângeţi uşor zona de injectare pentru a crea o suprafaţă ridicată şi ţineţi ferm zona respectivă. Pasul 6 – Introduceţi acul în locul de injectare  La un unghi de 45° faţă de locul de injectare, utilizaţi o mişcare rapidă şi scurtă de înfigere şi introduceţi acul în locul de injectare.  Aveţi grijă să introduceţi acul astfel încât să nu injectaţi în degetele cu care ţineţi locul de injectare. Pasul 7 – Injectaţi Hulio  După ce acul este complet introdus, eliberaţi pielea strânsă.  Împingeţi încet pistonul complet în jos până când este injectat tot medicamentul şi seringa este goală.  • Dacă pistonul nu este apăsat până la capăt, elementul de siguranţă nu se va activa după aceea pentru a acoperi acul. • NU mişcaţi, răsuciţi sau rotiţi seringa în timpul injectării. 236 Pasul 8 – Sfârşitul injectării, îndepărtaţi seringa  Trageţi seringa din locul de injectare la acelaşi unghi cu cel de introducere şi luaţi degetul mare de pe piston.  Fiecare seringă preumplută are un element de siguranţă; aceasta va retrage şi va acoperi acul după eliberarea pistonului. Dacă acul nu s-a retras, pun cu grijă seringa folosită într-un recipient pentru obiecte ascuţite pentru a evita rănirea.  După injecţie, dacă apare o uşoară sângerare la locul de injectare, apăsaţi uşor pe piele cu un tampon de tifon sau vată timp de câteva secunde – NU masaţi locul de injectare. Dacă este necesar, acoperiţi locul de injectare cu un plasture. Pasul 9 – Aruncaţi seringa şi capacul Aruncaţi seringa folosită şi capacul într-un container pentru deşeuri ascuţite aprobat.  Consultaţi-vă cu furnizorul dumneavoastră de asistenţă medicală pentru instrucţiuni cu privire la modul în care să aruncaţi în mod corespunzător un recipient pentru deşeuri ascuţite. • NU refolosiţi seringa. • NU reacoperiţi acul. • NU aruncaţi recipientul pentru obiecte ascuţite în pubela dumneavoastră de uz casnic. • NU reciclaţi recipientul pentru deşeuri ascuţite. • Nu lăsaţi niciodată containerul pentru obiecte ascuţite la vederea şi îndemâna copiilor.   237 Prospect: Informaţii pentru pacient  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut adalimumab   Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. – Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. – Medicul dumneavoastră vă va da, de asemenea, un card de reamintire pentru pacient care conţine informaţii importante privind siguranţa, informaţii pe care trebuie să le cunoaşteţi înainte de a utiliza Hulio şi în timpul tratamentului cu Hulio.  Păstraţi acest card de reamintire pentru pacient permanent cu dumneavoastră şi timp de 4 luni după ultima injecţie cu Hulio. – Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. – Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să­l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. – Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4.  Ce găsiţi în acest prospect:  1. Ce este Hulio şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Hulio 3. Cum să utilizaţi Hulio 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Hulio 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 7. Instrucţiuni de utilizare   1. Ce este Hulio şi pentru ce se utilizează  Hulio conţine substanţa activă adalimumab, un medicament care acţionează asupra sistemului imunitar (de apărare) al organismului.  Hulio este destinat tratamentului următoarelor boli inflamatorii: – poliartrită reumatoidă; – artrită juvenilă idiopatică, forma poliarticulară, – artrită asociată entezitei; – spondilită anchilozantă; – spondiloartrită axială fără dovadă radiologică de spondilită anchilozantă; – artrită psoriazică; – psoriazisul; – hidradenită supurativă; – boala Crohn; – colită ulcerativă; – uveită neinfecţioasă la adulți, copii și adolescenți.  Substanţa activă din Hulio, adalimumab, este un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care se leagă de o ţintă specifică din organism. Ţinta adalimumabului este o proteină, denumită factor de necroză tumorală (TNFα), care este implicată în sistemul imunitar (de apărare) și este prezentă în concentraţii mari în bolile inflamatorii enumerate mai sus. Prin legarea la TNFα, Hulio scade procesul inflamator din cadrul acestor boli.  Poliartrită reumatoidă  Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie a articulaţiilor. 238  Hulio se utilizează pentru tratarea poliartritei reumatoide la adulţi. Dacă suferiţi de poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, este posibil să vi se administreze întâi alte medicamente care modifică evoluţia bolii, cum este metotrexat. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Hulio pentru tratarea poliartritei dumneavoastră reumatoide.  Hulio poate fi, de asemenea, folosit pentru a trata poliartrita reumatoidă activă severă şi progresivă fără să se fi administrat anterior tratament cu metotrexat.  Hulio poate încetini deteriorarea cartilajului şi a osului din articulaţii determinată de boală şi îmbunătăţeşte activitatea fizică.  De obicei, Hulio se administrează împreună cu metotrexat. Dacă medicul dumneavoastră consideră că metotrexatul nu este adecvat, Hulio poate fi utilizat şi singur.  Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei  Artrita juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrita asociată entezitei sunt boli inflamatorii ale articulaţiilor care, de obicei, apar prima dată, în copilărie.  Hulio se utilizează pentru tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară la copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 17 ani şi la copii şi adolescenţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta între 6 şi 17 ani. Este posibil să vi se administreze întâi alte medicamente care modifică evoluţia bolii, cum este metotrexat. Dacă dumneavoastră nu răspundeți suficient de bine la aceste medicamente, vi se va administra Hulio în vederea tratării artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară sau artritei asociată entezitei.  Spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante  Spondilita anchilozantă şi spondiloartrita axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante sunt afecţiuni inflamatorii ale coloanei vertebrale.  Hulio se utilizează pentru tratarea spondilitei anchilozante şi a spondiloartritei axiale fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante la adulţi. Dacă aveţi spondilită anchilozantă sau spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, vi se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Hulio pentru reducerea semnelor şi simptomelor bolii dumneavoastră.  Artrită psoriazică  Artrita psoriazică este o boală inflamatorie a articulaţiilor asociată psoriazisului.  Hulio se utilizează pentru tratarea artritei psoriazice la adulţi. Hulio poate încetini deteriorarea cartilajului şi a osului din articulaţii determinată de boală şi îmbunătăţeşte activitatea fizică.  Psoriazis în plăci la adulţi şi copii  Psoriazisul în plăci este o afecţiune a pielii care cauzează apariţia de zone de piele roşii, cu coji, cu cruste acoperite cu solzi argintii. De asemenea, psoriazisul în plăci poate afecta unghiile, făcându-le să se sfărâme, să devină îngroşate şi să se desfacă de pe patul unghiei, ceea ce poate fi dureros. Psoriazisul este considerat a fi cauzat de o problemă a sistemului imunitar al organismului, care duce la o producere crescută de celule ale pielii.  Hulio se utilizează pentru tratarea psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi. Hulio se utilizează pentru tratarea psoriazisului în plăci sever la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 17 ani la care medicamentele aplicate pe piele şi tratamentul cu lumină UV fie nu au avut rezultate foarte bune, fie nu sunt recomandate. 239  Hidradenită supurativă la adulţi şi adolescenţi  Hidradenita supurativă (uneori numită „acnee inversă”) este o afecţiune inflamatorie de lungă durată şi, adesea, dureroasă a pielii. Simptomele pot include noduli (proeminenţe tari) şi abcese (furuncule) din care poate să curgă puroi. Aceast afectează mai frecvent anumite zone ale pielii, cum ar fi sub sâni, axile, coapse, zona inghinală şi fese. Cicatrizarea poate să apară în zonele afectate.  Hulio se utilizează pentru tratarea hidradenitei supurative la adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani. Hulio poate reduce numărul de noduli şi abcese pe care le aveţi şi durerea care se asociază, adesea, bolii. Este posibil să primiţi iniţial alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Hulio.  Boală Crohn la adulţi şi copii  Boala Crohn este o afecţiune inflamatorie a tractului digestiv.  Hulio se utilizează pentru tratamentul bolii Crohn la adulţi şi copii și adolescenți cu vârsta între 6 şi 17 ani. Dacă aveţi boala Crohn, vi se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă nu răspundeţi bine la aceste medicamente, vi se va administra Hulio pentru a reduce semnele şi simptomele bolii Crohn.  Colită ulcerativă la adulți și copii  Colita ulcerativă este o afecţiune inflamatorie a intestinului.  Hulio se utilizează pentru tratarea colitei ulcerative la adulţi și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani. Dacă aveţi colită ulcerativă, vi se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcţionează suficient de bine, vi se va administra Hulio pentru reducerea semnelor şi simptomelor bolii dumneavoastră.  Uveită neinfecţioasă la adulți, copii și adolescenți  Uveita non-infecţioasă este o boală inflamatorie care afectează anumite părţi ale ochiului. Această inflamaţie poate determina o scădere a vederii şi/sau prezenţa flocoanelor în ochi (puncte negre sau linii subţiri care se mişcă peste câmpul vizual). Hulio acţionează prin reducerea acestei inflamaţii.  Hulio se utilizează pentru tratarea: – adulţilor cu uveită neinfecţioasă cu inflamaţie care afectează partea din spate a ochiului. – copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani cu uveită neinfecţioasă cronică cu inflamaţie care afectează partea din faţă a ochiului.   2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Hulio  Nu utilizaţi Hulio  – Dacă sunteţi alergic la adalimumab sau la oricare dintre celelalte componente ale medicamentului (enumerate la pct. 6). – Dacă aveţi o infecţie severă, inclusiv tuberculoză (vezi „Atenţionări şi precauţii”). Este important să vă adresați medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome ale unei infecţii, de exemplu febră, plăgi, senzaţie de oboseală, probleme dentare. – Dacă aveţi insuficienţă cardiacă moderată sau severă. Este important să vă adresați medicului dumneavoastră dacă aţi avut sau aveți o afecţiune gravă a inimii (vezi „Atenţionări şi precauţii”).  240 Atenţionări şi precauţii  Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza Hulio.  Reacţii alergice  Dacă aveţi reacţii alergice simptomatice precum presiune toracică, respiraţie şuierătoare, ameţeli, edeme sau erupţii cutanate întrerupeţi injecţiile cu Hulio şi adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră deoarece, în cazuri rare, aceste reacţii pot pune viaţa în pericol.  Infecţii  • Dacă aveţi o infecţie, inclusiv o infecţie de lungă durată sau o infecție a unei părţi a corpului (de exemplu, o ulceraţie a membrului inferior) spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a începe să luaţi Hulio. Dacă nu sunteţi sigur, contactaţi­l pe medicul dumneavoastră. • Puteţi face mai uşor infecţii în timpul tratamentului cu Hulio. Dacă funcţia plămânilor dumneavoastră este redusă, acest risc creşte. Aceste infecţii pot fi grave şi includ tuberculoză, infecţii cauzate de virusuri, ciuperci, paraziţi sau bacterii ori alte organisme infecţioase neobişnuite şi sepsis (otrăvire a sângelui). În cazuri rare, aceste infecţii pot pune viaţa în pericol. Este important să­i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome precum febră, plăgi, senzaţie de oboseală, probleme dentare. Este posibil ca medicul dumneavoastră să recomande întreruperea temporară a tratamentului cu Hulio.  Tuberculoză (TB)  • Deoarece s­au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii trataţi cu adalimumab, medicul dumneavoastră vă va examina pentru semne şi simptome de tuberculoză înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio. Această examinare va include o evaluare medicală amănunţită, inclusiv un istoric medical şi teste de screening (de exemplu, o radiografie toracică şi un test la tuberculină). Efectuarea şi rezultatele acestor teste trebuie înregistrate pe cardul de reamintire pentru pacient. Este foarte important să­i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut vreodată tuberculoză sau dacă aţi fost în contact direct cu cineva care a avut tuberculoză. Tuberculoza se poate dezvolta în timpul tratamentului, chiar dacă aţi urmat un tratament preventiv pentru tuberculoză. Dacă pe parcursul tratamentului sau după încheierea acestuia, apar simptome de tuberculoză (tuse persistentă, pierdere în greutate, apatie, febră uşoară), sau orice alte infecţii, comunicaţi acest lucru imediat medicului dumneavoastră.  Călătorii/infecţii recurente  • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă locuiţi sau călătoriţi în zone unde infecţiile cu ciuperci, cum sunt histoplasmoza, coccidioidoza sau blastomicoza, sunt frecvente. • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi antecedente de infecţii recidivante sau alte afecţiuni care cresc riscul de infecţii.  Virusul hepatitei B  • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi purtător al virusului hepatitei B (VHB), dacă aveţi infecţie activă cu VHB sau credeţi că aveţi un risc crescut să dobândiţi VHB. Medicul dumneavoastră vă va efectua teste pentru VHB. Adalimumabul poate reactiva infecţia cu VHB la persoanele purtătoare ale acestui virus. În unele cazuri rare, în special dacă luaţi alte medicamente care scad sistemul imun, reactivarea infecţiei cu VHB poate ameninţa viaţa.  Vârstă peste 65 de ani  • Dacă aveţi mai mult de 65 ani şi utilizaţi Hulio, puteţi fi mai susceptibil la infecţii. Dumneavoastră şi medicul dumneavoastră trebuie să acordaţi atenţie deosebită semnelor de 241 infecţie în timpul tratamentului cu Hulio. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome de infecţie cum sunt: febră, răni, oboseală sau probleme dentare.  Proceduri chirurgicale sau stomatologice  • Dacă urmează să vi se efectueze proceduri chirurgicale sau stomatologice, spuneţi medicului dumneavoastră că luaţi Hulio. Este posibil ca medicul dumneavoastră să recomande oprirea temporară a tratamentului cu Hulio.  Boală demielinizantă  • Dacă aveţi sau dezvoltaţi o boală demielinizantă (o boală care afectează stratul izolator din jurul nervilor) cum este scleroza multiplă, medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie să primiţi sau să continuaţi să primiţi Hulio. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome cum sunt modificări ale vederii dumneavoastră, slăbiciune la nivelul braţelor sau picioarelor sau amorţeli sau furnicături în orice parte a corpului.  Vaccinuri  •  Anumite vaccinuri conţin forme vii, însă slăbite, de bacterii sau viruşi care pot cauza infecţii şi nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Hulio. • Discutaţi cu medicului copilului dumneavoastră înainte de administrarea oricărui vaccin. • Este recomandat ca, dacă este posibil, copiilor să li se administreze toate vaccinările programate pentru vârsta lor înainte de a începe tratamentul cu Hulio. • În cazul în care ați primit Hulio în perioada sarcinii, copilul dumneavoastră poate avea un risc crescut de infecţii timp de până la cinci luni de la ultima doză pe care ați primit­o în timpul sarcinii. Este important să spuneţi medicilor copilului dumneavoastră sau altui profesionist din domeniul sănătăţii că ați utilizat Hulio în timpul sarcinii pentru ca aceștia să poată decide când ar trebui să i se administreze copilului dumneavoastră orice vaccin.  Insuficienţă cardiacă  • Este important să­i comunicaţi medicului dacă aţi avut sau aveți o afecţiune gravă a inimii. Dacă aveţi insuficienţă cardiacă uşoară şi sunteţi tratat cu Hulio, evoluţia insuficienţei cardiace trebuie monitorizată îndeaproape de către medicul dumneavoastră. Dacă prezentaţi simptome noi sau agravate de insuficienţă cardiacă (de exemplu dificultăţi la respiraţie sau umflarea picioarelor), adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.  Febră, vânătăi, sângerare sau paloare  • La unii pacienţi, organismul poate să nu mai producă suficiente celule sanguine care luptă împotriva infecţiilor sau ajută la oprirea sângerărilor. Dacă apare febră persistentă sau vă apar vânătăi ori sângeraţi foarte uşor sau sunteţi foarte palid, anunţaţi medicul imediat. Medicul dumneavoastră poate decide oprirea tratamentului.  Cancer  • Există foarte rare cazuri de anumite forme de cancer la copii şi adulţi trataţi cu adalimumab sau alţi blocanţi de TNFα. Persoanele cu poliartrită reumatoidă mai severă care au avut boala timp îndelungat au un risc mai mare decât media de dezvoltare a limfomului (un cancer care afectează sistemul limfatic) sau leucemiei (cancere care afectează celulele sanguine şi măduva osoasă). Dacă utilizaţi Hulio, riscul apariţiei limfomului, leucemiei, sau a altor tipuri de cancer poate să crească. Rareori, la unii pacienţi care utilizează adalimumab s­a observat un tip specific şi sever de limfom. Unii dintre aceşti pacienţi erau trataţi, de asemenea, cu azatioprină sau mercaptopurină. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi azatioprină sau mercaptopurină concomitent cu Hulio. 242 • În plus, au fost observate cazuri de cancer de piele de tip non-melanom la pacienţii care utilizează adalimumab. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă apar noi zone cu leziuni ale pielii în timpul tratamentului sau după tratament ori dacă semnele existente sau zonele cu leziuni îşi schimbă aspectul. • Au fost raportate cazuri de cancer, altele decât limfomul, la pacienţii cu un anumit tip de afecţiune pulmonară, numită boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), trataţi cu un alt blocant de TNFα. Dacă aveţi BPOC, sau sunteţi un mare fumător, trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă tratamentul cu blocanţi de TNFα este adecvat pentru dumneavoastră.  Boli autoimune  • În cazuri rare, tratamentul cu adalimumab poate să determine un sindrom asemănător lupusului. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă apar simptome cum sunt erupție trecătoare pe piele persistentă inexplicabilă, febră, dureri articulare sau oboseală.  Copii şi adolescenţi  • Nu administraţi Hulio la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi uveită neinfecţioasă cronică care au vârsta mai mică de 2 ani. • Nu administraţi Hulio copiilor cu artrită asociată entezitei şi boala Crohn care au vârsta mai mică de 6 ani. • Nu administraţi Hulio copiilor cu psoriazis în plăci care au vârsta mai mică de 4 ani. • Nu administraţi Hulio copiilor cu hidradenită supurativă care au vârsta mai mică de 12 ani. • Nu utilizaţi pen-ul preumplut de 40 mg dacă sunt recomandate alte doze decât cele de 40 mg.  Hulio împreună cu alte medicamente  Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s­ar putea să luaţi orice alte medicamente.  Nu trebuie să luaţi Hulio împreună cu medicamente care conţin substanţa activă anakinra sau abatacept. Nu este recomandată administrarea concomitentă de Hulio şi anakinra sau abatacept din cauza creşterii riscului de apariţie a infecţiilor, inclusiv infecţii grave şi alte potenţiale interacţiuni farmacologice. Dacă aveţi întrebări, vă rugăm discutaţi cu medicul dumneavoastră.  Hulio se poate utiliza împreună cu metotrexat sau cu alte medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (sulfasalazină, hidroxiclorochină, leflunomidă şi preparate injectabile pe bază de aur) steroizi sau medicamente pentru durere inclusiv medicamentele anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS).    Sarcina şi alăptarea  • Trebuie să luați în considerare utilizarea măsurilor de contracepţie corespunzătoare pentru prevenirea sarcinii şi să continuați să le utilizați pe o perioadă de minim 5 luni după ultimul tratament cu Hulio.  • Dacă sunteți gravidă, credeți că sunteți gravidă sau intenționați să aveți un copil, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări privind administrarea acestui medicament. • Hulio poate fi utilizat în timpul unei sarcini numai dacă este necesar. • În conformitate cu un studiu privind sarcina, nu a existat un risc mai mare de malformații congenitale atunci când mama a primit adalimumab în timpul sarcinii, comparativ cu mamele cu aceeași boală care nu au primit adalimumab. • Hulio poate fi utilizat în timpul alăptării. • Dacă aţi utilizat Hulio în perioada sarcinii, copilul dumneavoastră poate avea un risc crescut de infecţie. • Înainte să primească copilul dumneavoastră orice vaccin, este important să spuneţi medicului copilului dumneavoastră sau altui profesionist din domeniul sănătăţii despre utilizarea Hulio în 243 timpul sarcinii dumneavoastră (pentru mai multe informaţii referitoare la vaccinuri, consultați capitolul ”Atenționări și precauții”).  Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor  Hulio poate influenţa în mică măsură capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule, biciclete, sau de a folosi utilaje. După administrarea de Hulio poate să apară senzaţia că se învârte casa şi tulburări de vedere.  Hulio conţine sodiu şi sorbitol  Fiecare pen preumplut cu Hulio conţine sorbitol 38,2 mg. Sorbitolul este o sursă de fructoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveţi intoleranţă la unele glucide sau dacă aţi fost diagnosticat cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF), o tulburare genetică rară în care o persoană nu poate descompune fructoza, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte ca dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) să luaţi sau să vi se administreze acest medicament. De asemenea, acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per pen preumplut, adică, practic, ”nu conține sodiu”.   3. Cum să utilizaţi Hulio  Utilizați întotdeauna acest medicament exact aşa cum v­a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Dacă nu sunteţi sigur, întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. Medicul dumneavoastră poate să vă prescrie Hulio cu o altă concentraţie dacă aveţi nevoie de o doză diferită.  Adulţi cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, spondilită anchilozantă sau spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante  Doza uzuală pentru adulţi cu aceste afecţiuni este de 40 mg de adalimumab administrată la fiecare două săptămâni ca doză unică.  În poliartrita reumatoidă, tratamentul cu metotrexat se continuă în perioada în care utilizaţi Hulio. Dacă medicul dumneavoastră stabileşte că metotrexat nu este adecvat, Hulio poate fi utilizat şi singur.  Dacă aveţi poliartrită reumatoidă şi nu vi se administrează metotrexat concomitent cu Hulio, medicul dumneavoastră poate decide să vă administreze 40 mg de adalimumab săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 la 17 ani cu greutatea de 10 kg până la mai puţin de 30 kg: Doza de Hulio recomandată este de 20 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza de Hulio recomandată este de 40 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu artrită asociată entezitei  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 la 17 ani cu greutatea de 15 kg până la mai puţin de 30 kg: Doza de Hulio recomandată este de 20 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza de Hulio recomandată este de 40 mg la două săptămâni.  244 Adulţi cu psoriazis  La adulţi doza recomandată pentru tratamentul psoriazisului este o doză iniţială de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi) urmată, după o săptămână, de o doză de 40 mg administrată o dată la două săptămâni. Trebuie să continuaţi să utilizaţi Hulio atâta timp cât medicul dumneavoastră v­a recomandat. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul dumneavoastră poate să crească frecvenţa dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Copii sau adolescenţi cu psoriazis în plăci  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 4 la 17 ani cu greutatea de 15 kg până la mai puţin de 30 kg: Doza recomandată de Hulio este o doză iniţială de 20 mg, urmată de 20 mg o săptămână mai târziu. După aceea, doza uzuală este de 20 mg la două săptămâni.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 4 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza recomandată de Hulio este o doză iniţială de 40 mg, urmată de 40 mg o săptămână mai târziu. După aceea, doza uzuală este de 40 mg la două săptămâni.  Adulţi cu hidradenită supurativă  Doza uzuală pentru hidradenita supurativă este o doză iniţială de 160 mg (sub formă de patru injecţii a 40 mg într­o singură zi sau două injecţii a 40 mg pe zi în două zile consecutive), urmată de o doză de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg în aceeaşi zi) după două săptămâni. După alte două săptămâni, se continuă cu o doză de 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni, conform recomandărilor medicului dumneavoastră.  Se recomandă să vă spălaţi zilnic cu un antiseptic zonele afectate.  Adolescenţi cu hidradenită supurativă de la vârsta de 12 ani, cu greutatea de cel puţin 30 kg  Doza recomandată de Hulio este o doză iniţială de 80 mg (două injecţii a 40 mg într­o singură zi), urmată, după o săptămână, de o doză de 40 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul copilului dumneavoastră poate să crească doza la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Se recomandă spălarea zilnică cu un antiseptic a zonelor afectate ale copilului dumneavoastră.  Adulţi cu boala Crohn  Doza iniţială uzuală pentru boala Crohn este de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o singură zi), urmată apoi de 40 mg la două săptămâni, începând cu două săptămâni mai târziu. Dacă este necesar un efect mai rapid, medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză iniţială de 160 mg (sub formă de patru injecţii a 40 mg într­o zi sau două injecţii a 40 mg pe zi, două zile consecutiv), urmată de 80 mg (sub formă de două injecții într-o zi) două săptămâni mai târziu şi apoi 40 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul dumneavoastră poate să crească frecvenţa la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Copii sau adolescenţi cu boala Crohn  Copii sau adolescenţi cu vârsta de 6 – 17 ani cu greutatea mai mică de 40 kg: Doza uzuală este de 40 mg iniţial, urmată de 20 mg după două săptămâni. Dacă este necesar un răspuns mai rapid, medicul copilului dumneavoastră va prescrie o doză iniţială de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi) urmată de 40 mg după două săptămâni.  Ulterior, doza uzuală este de 20 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul dumneavoastră poate să crească frecvenţa dozei la 20 mg săptămânal.  245 Copii sau adolescenţi cu vârsta de 6 – 17 ani cu greutatea de 40 kg sau mai mult: Doza uzuală iniţială este de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi) urmată de 40 mg două săptămâni mai târziu. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid, medicul dumneavoastră poate prescrie o doză iniţială de 160 mg (sub formă de patru injecţii a 40 mg într­o zi sau sub formă de două injecţii a 40 mg pe zi timp de două zile consecutiv), urmată de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o singură zi) două săptămâni mai târziu.  Ulterior, doza uzuală este de 40 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul dumneavoastră poate să crească frecvenţa dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Pacienţii care necesită o doză mai mică de 40 mg trebuie să utilizeze forma de prezentare cu seringă preumplută de 20 mg soluţie injectabilă sau flacon de 40 mg de Hulio.  Adulţi cu colită ulcerativă  La pacienţii adulţi cu colită ulcerativă, doza uzuală de Hulio este iniţial de 160 mg (administrată sub forma a patru injecţii a 40 mg într­o singură zi sau a două injecţii de 40 mg pe zi în două zile consecutive), urmată de 80 mg (sub formă de două injecţii a 40 mg într­o singură zi) după două săptămâni şi apoi 40 mg la două săptămâni. Dacă această doză nu funcţionează suficient de bine, medicul dumneavoastră poate să crească frecvenţa dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.  Copii și adolescenți cu colită ulcerativă  Copii și adolescenți cu vârsta de la 6 ani cu greutatea mai mică de 40 kg  Doza uzuală inițială de Hulio este de 80 mg (sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi), urmată de 40 mg (sub formă de o injecție a 40 mg) două săptămâni mai târziu. Ulterior, doza uzuală este de 40 mg la două săptămâni.   Pacienții care împlinesc vârsta de 18 ani în timp ce li se administrează doza de 40 mg la două săptămâni, trebuie să continue cu doza prescrisă.  Copii și adolescenți cu vârsta de la 6 ani cu greutatea de 40 kg sau mai mult Doza uzuală inițială de Hulio este de 160 mg (sub formă de patru injecții a 40 mg într-o zi sau de două injecții a 40 mg pe zi timp de două zile consecutive), urmată de 80 mg (sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi) două săptămâni mai târziu. Ulterior, doza uzuală este de 80 mg la două săptămâni.   Pacienții care împlinesc vârsta de 18 ani în timp ce li se administrează doza de 80 mg la două săptămâni, trebuie să continue cu doza prescrisă.  Adulţi cu uveită neinfecţioasă care afectează partea din spate a ochiului  Doza uzuală pentru adulţii cu uveită non-infecţioasă este o doză iniţială de 80 mg (sub formă de două injecţii într­o zi), urmată de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială. Trebuie să continuaţi să utilizaţi Hulio atâta timp cât medicul dumneavoastră v­a recomandat.  La pacienţii cu uveită non-infecţioasă, în timpul utilizării Hulio, se poate continua tratamentul cu corticosteroizi sau cu alte medicamente care influenţează sistemul imunitar. Hulio poate fi de asemenea administrat în monoterapie.  Copii şi adolescenţi cu uveită neinfecţioasă cronică  Copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 – 17 ani cu greutatea mai mica de 30 kg: Doza uzuală de Hulio este de 20 mg la două săptămâni administrată asociat cu metotrexat. 246  Medicul copilului dumneavoastră vă poate prescrie o doză iniţială de 40 mg care se poate administra cu o săptămână înainte să începeţi doza recomandată uzuală.  Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 până la 17 ani cu greutatea de 30 kg sau mai mult: Doza uzuală de Hulio este de 40 mg la două săptămâni administrată asociat cu metotrexat.  Medicul copilului dumneavoastră vă poate prescrie o doză iniţială de 80 mg care se poate administra cu o săptămână înainte să începeţi doza recomandată uzuală.  Pentru pacienţii cărora li s-a prescris o doză mai mică de 40 mg, trebuie utilizat Hulio 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută sau Hulio 40 mg/0,8 ml soluţie injectabilă în flacon (disponibil de la farmacistul dumneavoastră).  Mod şi cale de administrare  Hulio se administrează prin injectare sub piele (utilizare subcutanată).  Instrucţiuni detaliate privind modul de injectare a medicamentului Hulio sunt furnizate în Instrucţiunile de utilizare.  Dacă utilizaţi mai mult Hulio decât trebuie  Dacă vă injectaţi accidental Hulio mai frecvent decât trebuie, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului şi explicaţi că v-aţi administrat mai mult decât este necesar. Luați întotdeauna cu dumneavoastră ambalajul exterior de carton, chiar dacă este gol.  Dacă uitaţi să utilizaţi Hulio  Dacă uitaţi să vă faceţi o injecţie, trebuie să vă administraţi următoarea doză de Hulio imediat ce vă aduceţi aminte. Apoi administraţi-vă următoarea doză în ziua programată iniţial, ca şi cum nu aţi fi uitat să vă administraţi o doză.  Dacă opriţi utilizarea Hulio  Decizia de a opri utilizarea Hulio trebuie să se discute cu medicul dumneavoastră. Simptomele dumneavoastră pot reveni după oprirea tratamentului.  Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.   4. Reacţii adverse posibile  Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.  Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita tratament medical urgent.  Reacţiile adverse pot apărea timp de până la 4 luni sau mai mult după ultima injecţie cu Hulio.  Solicitaţi de urgență asistenţă medicală dacă prezentaţi oricare dintre următoarele semne de reacţie alergică sau insuficienţă cardiacă: • erupţie severă pe piele, urticarie; • umflare a feţei, mâinilor sau picioarelor; 247 • dificultăţi la respiraţie sau la înghiţire; • dificultate în respiraţie la efort sau în poziţie orizontală sau umflarea picioarelor; • paloare a feței, ameţeli, febră persistentă, apariţia foarte uşor a vânătăilor sau sângerărilor.  Adresaţi-vă cât mai repede medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele: • semne şi simptome de infecţie cum sunt febră, stare generală de rău, plăgi, probleme dentare, senzaţie de arsură la urinare, senzaţie de slăbiciune sau oboseală sau tuse; • simptome de  tulburări nervoase precum furnicături, amorţeală, vedere dublă sau slăbiciune a mâinilor sau picioarelor; • semne de cancer de piele precum o inflamaţie sau o rană deschisă care nu se vindecă; • semne şi simptome care sugerează tulburări sanguine precum febră persistentă, vânătăi, sângerări, paloare.  Semnele și simptomele descrise mai sus pot fi reacţiile adverse enumerate mai jos, care au fost observate la administrarea adalimumabului:  Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • reacţii la locul administrării injecţiei (inclusiv durere, inflamaţie, roşeaţă sau mâncărimi la locul injecţiei); • infecţii ale căilor respiratorii (inclusiv răceală, secreţii nazale, infecţie la sinusuri, infecţie la nivelul gâtului, pneumonie); • rezultate anormale ale testelor de sânge; • dureri de cap; • dureri abdominale (de burtă); • greaţă şi vărsături; • erupţie cutanată; • dureri osoase şi musculare.  Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • infecţii grave (inclusiv septicemie şi gripă); • infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită); • infecții ale pielii (inclusiv celulită și zona zoster); • infecţii ale urechii; • infecţii ale gurii (inclusiv infecţii dentare şi abces rece); • infecţii ale tractului genital; • infecţii ale tractului urinar; • infecţii micotice; • infecţii ale articulaţiilor; • tumori benigne; • cancer de piele; • reacţii alergice uşoare (inclusiv alergii sezoniere); • deshidratare; • modificarea dispoziţiei (inclusiv depresie); • anxietate; • tulburări ale somnului; • tulburări senzoriale cum sunt furnicături, înţepături sau amorţeli; • migrenă; • compresia rădăcinii nervoase (inclusiv dureri la nivelul regiunii inferioare a coloanei vertebrale şi dureri de picioare); • tulburări de vedere; • inflamaţie sau umflare a ochilor/pleoapelor; • vertij (senzaţie de învârtire a încăperii); • senzaţie că inima bate repede; • tensiune arterială crescută; • înroşire a pielii; • hematom (colectare de sânge în afara vaselor de sânge); • tuse; 248 • astm; • scurtarea respiraţiei; • sângerări gastro-intestinale; • indigestie, balonare, arsuri la stomac; • aciditate/reflux a acidului gastric; • sindrom sicca (ochi uscaţi și gură uscată; • vânătăi; • erupție cutanată însoțită de mâncărime; • mâncărimi, inflamaţie a pielii (inclusiv eczemă); • ruperea unghiilor degetelor de la mâini şi picioare; • transpiraţii abundente; • cădere a părului; • psoriazis nou sau agravat (piele roşie, solzoasă); • spasme musculare; • sânge în urină; • probleme la rinichi; • dureri de piept; • edem (umflătură); • febră; • scăderea numărului de trombocite care duce la creşterea riscului de sângerare sau de apariţie a vânătăilor; • vindecare lentă a rănilor.  Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): • infecţii oportuniste (care includ tuberculoză şi alte infecţii care apar atunci când rezistenţa organismului la boli este scăzută); • infecţii neurologice (inclusiv meningită virală); • infecţii ale ochilor; • infecţii bacteriene; • diverticulită (inflamaţie şi infecţie a intestinului gros); • cancer; • limfom (cancer al sistemului limfatic); • tulburări ale sistemului imunitar care ar putea afecta plămânii, pielea şi ganglionii limfatici (cel mai frecvent sub forma afecţiunii denumite sarcoidoză); • vasculită (inflamare a vaselor de sânge); • tremor (tremur); • neuropatie (leziuni ale nervilor); • accident vascular cerebral; • vedere dublă; • pierderea auzului, zgomote în urechi; • bătăi neregulate ale inimii; • boli pulmonare care determină scurtarea respiraţiei (inclusiv inflamaţii); • embolie pulmonară (blocaj într-o arteră pulmonară); • lichid excesiv în jurul plămânului; • inflamaţie a pancreasului; • dificultate la înghiţire; • inflamaţii ale vezicii biliare, pietre în vezica biliară; • ficat gras (acumulare de grăsime în celulele hepatice); • transpiraţii nocturne; • cicatrizare; • oboseală musculară neobişnuită; • lupus eritematos sistemic (inclusiv inflamaţii la nivelul pielii, inimii, plămânului, articulaţiilor şi a altor organe); • întreruperea somnului; • impotenţă: • Inflamaţii.  249 Rare (pot afecta până la 1 din 1.000 de persoane): • leucemie (cancer care afectează sângele şi măduva osoasă); • reacţie alergică severă însoţită de şoc; • scleroză multiplă; • tulburări nervoase (de exemplu, inflamaţia nervilor optici la nivelul ochiului şi sindrom Guillain-Barré, o afecţiune care poate determina slăbiciune musculară, senzaţii anormale, furnicături la nivelul braţelor şi părţii superioare a corpului); • infarct miocardic (oprirea pompării sângelui de către inimă); • fibroză pulmonară (cicatrizare a plămânului); • perforaţie intestinală (orificiu în intestin); • hepatită (inflamaţie a ficatului); • reactivarea hepatitei B; • hepatită autoimună (inflamaţia ficatului cauzată de propriul sistem imunitar); • vasculită cutanată (inflamaţie a vaselor de sânge de la nivelul pielii); • sindrom Stevens-Johnson; • edem al feţei (umflătură a feței) asociat cu reacţii alergice; • erupţii inflamatorii la nivelul pielii; • sindrom similar lupusului; • angioedem (umflătură localizată a pielii); • reacție pe piele de tip lichenoid (erupție roșiatică-purpurie pe piele care produce mâncărime)  Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile): • limfom hepatosplenic cu celule T (o formă rară de cancer al sângelui); • carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele); • Sarcom Kaposi, un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele; • insuficienţă hepatică; • erupţii cutanate agravate cu slăbiciune musculară; • creștere în greutate (pentru majoritatea pacienților, creșterea în greutate a fost mică).  Raportarea reacţiilor adverse  Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect.  De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare specificat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.   5. Cum se păstrează Hulio  Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.  A nu se utiliza acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă/blister/cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.  A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.  A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.  Alternative de păstrare:  Când este necesar (de exemplu atunci când călătoriţi), pen-ul preumplut cu Hulio poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o perioadă de maximum 8 săptămâni – asiguraţi-vă că este protejat de lumină. 250 Odată scos de la frigider pentru a fi păstrat la temperatura camerei, pen-ul trebuie să fie utilizat în termen de 8 săptămâni sau aruncat, chiar dacă a fost pus din nou la frigider.  Trebuie să notaţi data la care aţi scos prima dată pen-ul preumplut din frigider şi data la care pen-ul trebuie aruncat.  Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.   6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii  Ce conţine Hulio  – Substanţa activă este adalimumab. – Celelalte componente sunt glutamat monosodic, sorbitol, metionină, polisorbat 80, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 – „Hulio conține sodiu și sorbitol”).  Cum arată Hulio şi conţinutul ambalajului  Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut este disponibil sub forma unei soluţii sterile de adalimumab 40 mg dizolvate în 0,8 ml de soluţie transparentă sau uşor opalescentă, incoloră sau galben-maronie pală.  Pen-ul preumplut cu Hulio este realizat din plastic şi are un dop şi un ac cu capac. Fiecare ambalaj conţine 1, 2, 4 sau 6 pen-uri preumplute şi 2, 2, 4 sau 6 tampoane cu alcool.  Fiecare ambalaj conţine 1, 2, 4 sau 6 pen-uri preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.  Hulio este disponibil, de asemenea, sub formă de flacon pentru utilizare la copii şi adolescenţi sau seringă preumplută.  Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36  Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlanda  D13 R20R  Fabricantul  Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Irlanda   251 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:  België/Belgique/Belgien Biocon Biologics Belgium BV Tél/Tel: 0080008250910  Lietuva Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910  България Biosimilar Collaborations Ireland Limited Тел: 0080008250910  Luxembourg/Luxemburg Biocon Biologics France S.A.S Tél/Tel: 0080008250910  Česká republika Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910 Magyarország Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel.: 0080008250910  Danmark Biocon Biologics Finland OY  Tlf: 0080008250910 Malta Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel.: 0080008250910  Deutschland Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910  Nederland Biocon Biologics France S.A.S Tel: 0080008250910 Eesti Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Norge Biocon Biologics Finland OY  Tlf: +47 800 62 671  Ελλάδα  Biocon Biologics Greece ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Ι.Κ.Ε Τηλ.: 0080008250910  Österreich Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910  España Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Polska Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  France Biocon Biologics France S.A.S  Tel: 0080008250910 Portugal Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Hrvatska Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910  România Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  Ireland Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 1800 777 794  Slovenija Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910  Ísland Biocon Biologics Finland OY  Sími: +345 800 4316  Slovenská republika Biocon Biologics Germany GmbH  Tel: 0080008250910 Italia Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910  Suomi/Finland Biocon Biologics Finland OY  Puh/Tel: 99980008250910  Κύπρος Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Τηλ: 0080008250910 Sverige Biocon Biologics Finland OY  Tel: 0080008250910 252   Latvija Biosimilar Collaborations Ireland Limited  Tel: 0080008250910     Acest prospect a fost revizuit în <{LL/AAAA}>.  Alte surse de informaţii  Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu.   --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Instrucţiuni de utilizare  Citiţi cu atenţie instrucţiunile şi urmaţi-le pas cu pas. Medicul dumneavoastră, asistentul medical sau alt profesionist din domeniul sănătăţii vă va arăta cum să faceţi prima oară injecţia cu pen-ul preumplut cu Hulio. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentului medical dacă este ceva ce nu înţelegeţi.  Nu încercaţi să vă autoinjectaţi până când nu sunteţi sigur că înţelegeţi cum trebuie pregătită şi administrată injecţia. După o pregătire corespunzătoare, injecţia poate fi autoadministrată sau administrată de o altă persoană, de exemplu un membru al familiei sau o persoană de îngrijire.  Fiecare pen preumplut este numai pentru unică folosinţă şi conţine o doză de 40 mg de adalimumab.  Nu amestecaţi soluţia de Hulio cu alte medicamente.  Pentru a vă ajuta să vă amintiţi în ce zi (zile) a (ale) săptămânii trebuie injectat Hulio, poate fi util să vă notaţi într-un calendar sau într-un jurnal.  Înainte de a începe  Găsiţi o zonă liniştită cu o suprafaţă de lucru bine luminată, curată şi plană şi colectaţi toate consumabilele de care aveţi nevoie pentru a vă administra singur sau a vi se administra de către altcineva injecţia.  Consumabilele de care aveţi nevoie: • 1 pen preumplut • 1 tampon cu alcool (neinclus în ambalajul de Hulio) • 1 container pentru deşeuri ascuţite (neinclus în ambalajul de Hulio) • 1 tampon de tifon sau de vată (neinclus în ambalajul de Hulio)  Dacă nu aveţi toate consumabilele de care aveţi nevoie, adresaţi-vă asistentului medical sau farmacistului.  Pregătirea pen-ului preumplut  Pen-urile preumplute trebuie păstrate în frigider (la 2 °C – 8 °C). • Scoateți un singur pen din frigider cu cel puţin 30 de minute înainte de a intenţiona să-l utilizaţi pentru a permite conţinutului să ajungă la temperatura camerei. ◦ NU utilizaţi alte surse de căldură, precum un cuptor cu microunde sau apă caldă, pentru a încălzi pen-ul. ◦ NU puneţi pen-ul înapoi în frigider după ce a ajuns la temperatura camerei. 253 • Verificaţi data de expirare imprimată pe pen. ◦ NU utilizaţi pen-ul după data de expirare. • Verificaţi fereastra de vizualizare pentru a vă asigura că nivelul medicamentului este în dreptul sau lângă marcajul de umplere (poate fi necesar să scuturaţi uşor pentru a vedea acest lucru) şi că lichidul este limpede, incolor şi fără particule. ◦ NU utilizaţi pen-ul dacă nivelul medicamentul nu este lângă marcajul de umplere. ◦ NU utilizaţi pen-ul dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau particule.   Activator portocaliu (acul este în interior) Medicament Indicator portocaliu   Capac pentru ac  Fereastră de vizualizare Marcaj de umplere   Paşii injectării  Urmaţi paşii de mai jos cu atenţie de fiecare dată când injectaţi pen-ul preumplut cu Hulio:  Pasul 1 – Alegeţi şi pregătiţi locul de injectare  Pen-ul preumplut cu Hulio este pentru injectare subcutanată. Acesta trebuie injectat în coapsă sau abdomen.  Trebuie să rotiţi şi să schimbaţi locul de injectare de fiecare dată, rămânând la cel puţin 3 cm de locul folosit anterior.  Dacă injectaţi în abdomen, alegeţi un loc care este la cel puţin 5 cm distanţă de buric.  • NU injectaţi în pielea care este roşie, tare, cu vânătăi sau sensibilă.  • NU injectaţi în cicatrice sau vergeturi. • Dacă aveţi psoriazis, NU injectaţi în zone cutanate ridicate, groase, roşii sau solzoase ori în leziuni. • NU injectaţi prin haine. Suflecaţi orice îmbrăcăminte care poate interfera cu locul de injectare. Abdomen sau coapse Pasul 2 – Spălaţi-vă mâinile Spălaţi-vă mâinile cu apă şi săpun. 254 Pasul 3 – Pregătiţi locul de injectare Ştergeţi pielea la locul de injectare ales cu un tampon cu alcool. • Aşteptaţi ca pielea să se usuce singură; nu o uscaţi suflând peste ea. • NU atingeţi din nou această zonă înainte de injectare. Pasul 4 – Îndepărtaţi capacul pen-ului  Trageţi capacul acului direct de pe pen. Din ac pot ieşi câteva picături de lichid; acest lucru este normal. Este normal, de asemenea, să vedeţi bule de aer.  • NU îndepărtaţi capacul acului până când nu sunteţi pregătit să injectaţi. • Trageţi capacul acului direct de pe pen; NU răsuciţi capacul. • NU reacoperiţi sau atingeţi acul cu degetele şi NU lăsaţi acul să atingă nimic. • NU atingeţi activatorul portocaliu cu degetele (pe aici iese acul).  • NU utilizaţi pen-ul dacă a fost scăpat pe o suprafaţă tare. Componentele din pen pot fi deteriorate.  • NU utilizaţi pen-ul dacă lipseşte capacul acului sau acesta nu este ataşat ferm. Pasul 5 – Strângeţi şi ţineţi strâns locul de injectare  Strângeţi uşor zona de injectare pentru a crea o suprafaţă ridicată şi ţineţi ferm zona respectivă. Pasul 6 – Plasaţi pen-ul  Plasaţi capătul activator portocaliu al pen-ului pe locul de injectare.  Ţineţi pen-ul înclinat la un unghi de 90° faţă de locul de injectare şi cu fereastra de vizualizare vizibilă.  Aveţi grijă să plasaţi pen-ul astfel încât să nu injectaţi în degetele cu care ţineţi locul de injectare. 255 Pasul 7 – Începeţi injectarea Pasul 8 – Ţineţi apăsat până la al 2­lea „CLIC” şi 10 secunde   Pasul 7  Împingeţi ferm în jos corpul pen-ului spre locul de injectare pentru a fixa activatorul portocaliu şi a începe injectarea.  Continuaţi să ţineţi apăsat după ce auziţi primul „CLIC”. Acest prim „CLIC” semnalează începerea injectării.  În fereastra de vizualizare, indicatorul portocaliu va avansa pentru a indica progresul injectării.  • NU mişcaţi, răsuciţi sau rotiţi pen-ul în timpul injectării. Pasul 8  Continuaţi să ţineţi corpul pen-ului în jos pe locul de injectare până când apar una sau toate dintre următoarele:  • Se aude un al 2­lea „CLIC”, • au trecut 10 secunde, • indicatorul portocaliu s-a oprit şi a blocat complet fereastra de vizualizare. Pasul 9 – Sfârşitul injectării, îndepărtaţi pen-ul  Trageţi pen-ul direct din locul de injectare.  După injecţie, dacă apare o uşoară sângerare la locul de injectare, apăsaţi uşor pe piele cu un tampon de tifon sau vată timp de câteva secunde – NU masaţi locul de injectare. Dacă este necesar, acoperiţi locul de injectare cu un plasture. 256 Pasul 10 – Aruncaţi pen-ul şi capacul Aruncaţi pen-ul folosit şi capacul într-un container pentru deşeuri ascuţite aprobat.  Consultaţi-vă cu furnizorul dumneavoastră de asistenţă medicală pentru instrucţiuni cu privire la modul în care să aruncaţi în mod corespunzător un recipient pentru deşeuri ascuţite. • NU refolosiţi pen-ul. • NU reacoperiţi acul. • NU aruncaţi recipientul pentru obiecte ascuţite în pubela dumneavoastră de uz casnic. • NU reciclaţi recipientul pentru deşeuri ascuţite. • Nu lăsaţi niciodată containerul pentru deşeuri ascuţite la vederea şi îndemâna copiilor.