ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FABHALTA 200 mg capsule 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conține clorhidrat de iptacopan monohidrat, echivalent cu iptacopan 200 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă (capsulă) Capsulă opacă, de culoare galben pal, mărimea 0 (21,2 până la 22,2 mm), inscripționată cu „LNP200” pe corp și cu „NVR” pe capac, conținând pulbere de culoare albă sau aproape albă până la roz-mov deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Hemoglobinurie paroxistică nocturnă FABHALTA este indicat în monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN), care au anemie hemolitică. Glomerulopatie indusă de complementul 3 FABHALTA este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu glomerulopatie indusă de complementul 3 (C3G) în asociere cu un inhibitor al sistemului renină-angiotensină (RAS) sau la pacienţi cu intoleranţă la inhibitori ai RAS sau pentru care este contraindicat un inhibitor RAS (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Doze Doza recomandată este de 200 mg administrată oral, de două ori pe zi. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să informeze pacienții cu privire la importanța respectării schemei terapeutice. La pacienții cu HPN, complianța este importantă pentru a reduce la minimum riscul de hemoliză (vezi pct. 4.4). Dacă una sau mai multe doze sunt omise, pacientul trebuie sfătuit să administreze o doză cât mai curând posibil (chiar dacă face acest lucru cu puțin timp înainte de următoarea doză programată) și apoi să reia schema terapeutică regulată. Pacienţii cu HPN care au omis mai multe doze consecutive trebuie monitorizaţi pentru a se identifica posibile semne şi simptome de hemoliză. 2 HPN este o boală care necesită tratament de lungă durată. Nu se recomandă întreruperea administrării acestui medicament, decât dacă este indicat clinic (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu HPN care trec de la tratamentul cu anti-C5 (eculizumab, ravulizumab) sau alte tratamente pentru HPN la tratamentul cu iptacopan Pentru a reduce riscul potențial de hemoliză la întreruperea bruscă a tratamentului: • În cazul pacienților care trec de la tratamentul cu eculizumab, tratamentul cu iptacopan trebuie inițiat nu mai târziu de 1 săptămână după ultima doză de eculizumab. În cazul pacienţilor care trec de la tratamentul cu ravulizumab, tratamentul cu iptacopan trebuie iniţiat nu mai târziu de 6 săptămâni de la ultima doză de ravulizumab. • Nu a fost studiată trecerea de la inhibitori de complement, alții decât eculizumab și ravulizumab. Pacienţi cu C3G după transplant renal (C3G recurentă) Diagnosticul de C3G recurentă trebuie stabilit pe baza depunerii histologice de C3 în glomerulii rinichiului transplantat. Depunerea de C3 poate fi detectată printr-o biopsie post-transplant de rutină; în caz contrar, trebuie efectuată o biopsie atunci când semnele clinice indică C3G recurentă. După cum s-a procedat în studiul X2202 (vezi pct. 5.1), tratamentul cu iptacopan poate fi început înainte de debutul semnelor clinice, cum sunt scăderea ratei de filtrare glomerulară estimată (RFGe) sau creşterea valorii raportului proteină-creatinină în urină (UPCR - urine protein-to-creatinine ratio). Există o experiență limitată privind utilizarea iptacopan la pacienții cu C3G recurentă după transplant renal în studiile clinice (vezi pct. 5.1). Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficienţă renală ușoară (RFGe cuprinsă între 60 și <90 ml/min) sau moderată (RFGe cuprinsă între 30 și <60 ml/min/min). În prezent, nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau care efectuează dializă şi nu se pot face recomandări privind doza (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Nu se recomandă utilizarea iptacopan la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-Pugh clasa B) (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea iptacopan la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru administrare orală. Acest medicament poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicații • • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. În cazul pacienților care nu sunt vaccinați în prezent împotriva Neisseria meningitidis și Streptococcus pneumoniae, cu excepția cazului în care riscul de întârziere a tratamentului depășește riscul de a dezvolta o infecție cu aceste bacterii încapsulate (vezi pct. 4.4). 3 • În cazul pacienților cu infecție nerezolvată cauzată de bacterii încapsulate, inclusiv Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae sau Haemophilus influenzae tip B, la inițierea tratamentului. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Infecții grave cauzate de bacterii încapsulate Utilizarea inhibitorilor de complement, cum este iptacopan, poate predispune persoanele la infecții grave, care pun viața în pericol, sau letale, cauzate de bacterii încapsulate. Pentru a reduce riscul de infecție, toți pacienții trebuie vaccinați împotriva bacteriilor încapsulate, inclusiv Neisseria meningitidis și Streptococcus pneumoniae. Se recomandă vaccinarea pacienţilor împotriva Haemophilus influenzae tip B, dacă este disponibil acest vaccin. Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să urmeze recomandările locale de vaccinare. Vaccinurile trebuie administrate cu cel puţin 2 săptămâni înainte de administrarea primei doze de iptacopan. Dacă tratamentul trebuie iniţiat înainte de vaccinare, pacienţii trebuie vaccinaţi cât mai curând posibil şi li se va administra profilaxie antibacteriană timp de 2 săptămâni după administrarea vaccinului. Dacă este necesar, pacienţii pot fi revaccinaţi în conformitate cu recomandările locale de vaccinare. Vaccinarea reduce, dar nu elimină, riscul de infecție gravă. Infecţiile grave pot pune rapid viaţa în pericol sau pot deveni letale, dacă nu sunt recunoscute şi tratate din timp. Pacienţii trebuie informaţi şi monitorizaţi cu privire la semnele şi simptomele precoce ale infecţiilor grave. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat şi trataţi dacă se suspectează infecţia. Utilizarea iptacopan în timpul tratamentului infecţiilor grave poate fi luată în considerare în urma unei evaluări a riscurilor şi beneficiilor (vezi pct. 4.8). Monitorizarea valorilor de laborator asociate HPN Pacienții cu HPN cărora li se administrează iptacopan trebuie monitorizați în mod regulat pentru a se detecta semne și simptome ale hemolizei, inclusiv măsurarea valorilor lactat dehidrogenazei (LDH). Monitorizarea manifestărilor HPN după întreruperea tratamentului Dacă tratamentul trebuie întrerupt, pacienţii cu HPN trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semne şi simptome de hemoliză, timp de cel puţin 2 săptămâni după ultima doză. Aceste semne şi simptome includ, dar nu se limitează la, valori crescute ale LDH, împreună cu scăderea bruscă a valorii hemoglobinemiei sau a dimensiunii clonelor HPN, fatigabilitate, hemoglobinurie, durere abdominală, dispnee, disfagie, disfuncţie erectilă sau evenimente vasculare adverse majore (EVAM), inclusiv tromboză venoasă sau arterială. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, trebuie luată în considerare o terapie alternativă. Dacă apare hemoliza după întreruperea tratamentului cu iptacopan, trebuie avută în vedere reluarea tratamentului. Administrarea concomitentă cu alte medicamente Utilizarea concomitentă a iptacopan cu inductori potenți ai CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP şi OATP1B1/3 nu a fost studiată clinic; prin urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată, din cauza potenţialului de scădere a eficacităţii iptacopan (vezi pct. 4.5). Dacă nu se poate identifica un medicament alternativ pentru utilizare concomitentă, pacienţii cu HPN trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome posibile ale hemolizei. 4 Tratament la pacienții cu C3G Pacienții cu C3G tratați cu medicamente imunosupresoare pot prezenta o scădere modestă a proteinuriei induse de administrarea de iptacopan, care este, în mod probabil, legată de natura C3G, cu o mai mare rezistență la tratament la acești pacienți. Nu există experiență privind utilizarea iptacopan la pacienții cu C3G la nivelul rinichiului nativ, cu o valoare a proteinuriei sub 1 g/g la începerea tratamentului. Materiale educaţionale Toţi medicii care intenţionează să prescrie FABHALTA trebuie să se asigure că au primit şi sunt familiarizaţi cu materialele educaţionale destinate medicului. Medicii trebuie să explice şi să discute cu pacientul beneficiile şi riscurile tratamentului cu FABHALTA şi să furnizeze acestuia setul de informaţii pentru pacient. Pacientul trebuie instruit să solicite asistenţă medicală promptă dacă prezintă orice semn sau simptom de infecţie gravă sau hemoliză gravă (pacienți cu HPN) după întreruperea tratamentului. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectele altor medicamente asupra iptacopan Inductori potenți ai CYP2C8 UGT1A1, PgP, BCRP şi OATP1B1/3 Deși nu a fost studiată clinic administrarea concomitentă a iptacopan cu inductori potenți ai CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP și OATP1B1/3, cum este rifampicina, utilizarea concomitentă a iptacopan nu este recomandată, din cauza potențialului de diminuare a eficacității iptacopan (vezi pct. 4.4). Efectele iptacopan asupra altor medicamente Substraturi ale CYP3A4 Datele in vitro au arătat că iptacopan are potenţial de inducţie a CYP3A4 şi poate scădea expunerea la substraturile sensibile ale CYP3A4. Utilizarea concomitentă a iptacopan şi a substraturilor sensibile ale CYP3A4 nu a fost studiată clinic. Se recomandă prudenţă dacă este necesară administrarea concomitentă de iptacopan cu substraturi sensibile ale CYP3A4, în special pentru cele cu indice terapeutic îngust (de exemplu, carbamazepină, ciclosporină, ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus). Substraturi ale CYP2C8 Datele in vitro au arătat că iptacopan are potenţial de inhibare dependentă de timp a CYP2C8 şi poate creşte expunerea la substraturile sensibile ale CYP2C8, cum sunt repaglinidă, dasabuvir sau paclitaxel. Utilizarea concomitentă a iptacopan şi a substraturilor sensibile ale CYP2C8 nu a fost studiată clinic. Este necesară prudenţă dacă este necesară administrarea concomitentă de iptacopan cu substraturi sensibile ale CYP2C8. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea iptacopan la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere la expuneri între 2 și 8 ori expunerea la om, la administrarea dozei maxime recomandate la om (DMRO) (vezi pct. 5.3). HPN în timpul sarcinii este asociată cu efecte adverse materne, inclusiv agravarea citopeniilor, evenimente trombotice, infecţii, sângerări, avorturi spontane şi creşterea mortalităţii materne, precum şi efecte adverse fetale, inclusiv decesul fetal şi naşterea prematură. 5 C3G în timpul sarcinii poate fi asociată cu efecte adverse materne, în special preeclampsie și avort spontan, precum și cu efecte adverse fetale, inclusiv prematuritate și greutate mică la naștere. Utilizarea iptacopan la femeile gravide sau la femeile care intenţionează să rămână gravide poate fi luată în considerare numai în urma unei evaluări atente a riscurilor şi beneficiilor, dacă este necesar. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă iptacopan se excretă în laptele uman. Nu există date privind efectele iptacopan asupra nou-născutului/sugarului alăptat sau asupra producerii de lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu FABHALTA, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu există date privind efectul iptacopan asupra fertilităţii. Datele non-clinice disponibile nu sugerează un efect al tratamentului cu iptacopan asupra fertilităţii umane (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje FABHALTA nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienții adulți cu HPN au fost infecţia căilor respiratorii superioare (18,9%), cefaleea (18,3%) şi diareea (11,0%). Cea mai frecvent raportată reacţie adversă gravă a fost infecţia tractului urinar (1,2%). Reacţia adversă raportată cel mai frecvent la pacienţii adulţi cu C3G a fost infecţia tractului respirator superior (12,9%). Cea mai frecvent raportată reacţie adversă gravă a fost infecţia pneumococică (1%). Lista tabelară a reacțiilor adverse Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate în studiile clinice cu iptacopan la pacienţii cu HPN și C3G. Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasa de organe a sistemului MedDRA (SOC) şi de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/1 000) sau foarte rare (<1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 6 Categoria de frecvență C3G Foarte frecvente Frecvente Tabelul 1 Reacții adverse HPN Foarte frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Reacții adverse pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Infecție a tractului respirator superior1 Infecție a tractului urinar2 Bronșită3 Infecție pneumococică4 Pneumonie bacteriană Tulburări hematologice şi limfatice Număr scăzut al trombocitelor Tulburări ale sistemului nervos Cefalee5 Amețeli Tulburări gastro-intestinale Diaree Durere abdominală6 Greață Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Urticarie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie 1 Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Infecția tractului respirator superior include termenii preferați pentru gripă, rinofaringită, faringită, rinită, sinuzită, infecție a tractului respirator superior și infecție virală a tractului respirator superior. Infecția tractului urinar include termenii preferați de infecție a tractului urinar și cistită indusă de Escherichia. 2 3 Bronșita include termenii preferați de bronșită, bronșită indusă de Haemophilus și bronșită bacteriană. 4 Infecţia pneumococică include termenii preferaţi pneumonie pneumococică şi sepsis pneumococic. 5 Cefaleea include termeni preferați de cefalee și disconfort la nivelul capului. 6 Durerea abdominală include termenii preferați de durere abdominală, durere la nivelul abdomenului superior, sensibilitate abdominală și disconfort abdominal. Descrierea reacţiilor adverse selectate Infecții În studiile clinice privind HPN, la 1/164 (0,6%) dintre pacienţii cu HPN s-a raportat pneumonie bacteriană gravă în timpul tratamentului cu iptacopan; pacientul fusese vaccinat împotriva Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae tip B și şi-a revenit în urma tratamentului cu antibiotice în timpul continuării tratamentului cu iptacopan. În studiile clinice finalizate privind C3G, 1 pacient cu C3G a raportat infecție pneumococică gravă însoțită de pneumonie și sepsis în timpul tratamentului cu iptacopan; pacientul fusese vaccinat împotriva Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae tip B și şi-a revenit în urma tratamentului cu antibiotice. Tratamentul cu iptacopan a fost întrerupt și reluat după recuperare. Număr scăzut al trombocitelor la pacienții cu HPN Scăderea numărului de trombocite a fost raportată la 12/164 (7%) pacienţi cu HPN. Dintre aceştia, 5 pacienţi au prezentat evenimente de severitate uşoară, 5 au prezentat evenimente moderate şi 2 au prezentat evenimente severe. Pacienţii cu evenimente severe au prezentat concomitent anticorpi antiplachetari sau aplazie idiopatică a măduvei osoase cu trombocitopenie preexistentă. Evenimentele au debutat în primele 2 luni de tratament cu iptacopan la 7/12 pacienţi şi după o expunere mai lungă (111 până la 951 zile) la 5/12 pacienţi. La termenul limită al studiului, 7 (58%) pacienţi şi-au revenit sau evenimentele au dispărut, iar tratamentul cu iptacopan a fost continuat pe toată durata recomandată la toţi pacienţii. 7 Creșteri ale valorilor colesterolemiei și tensiunii arteriale la pacienții cu HPN La pacienţii trataţi cu iptacopan 200 mg de două ori pe zi în studiile clinice cu HPN, creşteri medii faţă de momentul iniţial de aproximativ 0,7 mmol/l au fost observate în luna 6 pentru colesterolul total şi colesterolul LDL. Valorile medii au rămas în limitele normale. S-au observat creşteri ale tensiunii arteriale, în special ale tensiunii arteriale diastolice (TAD) (creştere medie de 4,7 mmHg în luna 6). Valoarea medie a TAD nu a depășit 80 mmHg. Creşterile colesterolului total, colesterolului LDL şi TAD au fost corelate cu creşteri ale valorilor hemoglobinei (ameliorarea anemiei) la pacienţii cu HPN (vezi pct. 5.1). La pacienţii trataţi cu iptacopan 200 mg de două ori pe zi în studiul clinic pentru indicația C3G, nu s- au observat diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte colesterolul total, LDL colesterol sau tensiunea arterială, comparativ cu placebo. Scăderea frecvenței cardiace la pacienții cu HPN La pacienții tratați cu iptacopan 200 mg de două ori pe zi în studiile clinice privind HPN, s-a observat o scădere medie a frecvenței cardiace de aproximativ 5 bpm în luna 6 (medie de 68 bpm). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În timpul studiilor clinice, câţiva pacienţi au utilizat până la 800 mg iptacopan pe zi şi acest lucru a fost bine tolerat. La voluntarii sănătoşi, cea mai mare doză a fost de 1 200 mg administrată ca doză unică şi aceasta a fost bine tolerată. Trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere şi tratament simptomatic în cazurile suspectate de supradozaj. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de complement, codul ATC: L04AJ08 Mecanism de acțiune Iptacopan este un inhibitor proximal al complementului care vizează Factorul B (FB) pentru a inhiba selectiv calea alternativă. În HPN, inhibarea FB pe calea alternativă a cascadei complementului previne activarea convertazei C3 şi formarea ulterioară a convertazei C5 pentru a controla atât hemoliza extravasculară mediată de C3 (HEV), cât şi hemoliza terminală intravasculară mediată de complement (HIV). În C3G, supraactivarea căii alternative a complementului duce la depunerea C3 la nivel glomerular, declanșând inflamație, leziuni glomerulare și fibroză renală. Iptacopan blochează selectiv supraactivarea căii alternative prin inhibarea activităţii C3 convertazei, asociată căii alternative, ceea ce duce la scindarea C3 şi la reducerea depunerilor de C3 în rinichi. 8 Efecte farmacodinamice Debutul inhibării căii alternative a complementului, măsurat utilizând un test ex vivo al căii alternative, nivelurile Bb (fragmentul b al Factorului B) şi concentraţiile plasmatice ale C5b-9, a fost la ≤2 ore după administrarea unei singure doze de iptacopan la voluntari sănătoşi. Un efect comparabil al iptacopan a fost observat la pacienţii cu HPN expuşi anterior la medicamente anti-C5 şi la pacienţii netrataţi anterior. La pacienţii cu HPN, care nu au utilizat tratament anterior, administrarea de iptacopan 200 mg de două ori pe zi a redus LDH cu >60% faţă de valoarea iniţială după 12 săptămâni şi a menţinut efectul până la sfârşitul studiului. La pacienţii cu C3G, valoarea medie a C3 seric a crescut cu 249% faţă de valoarea iniţială în ziua 14 a tratamentului cu iptacopan, reflectând inhibarea scindării C3 patologice. C5b-9 solubil în plasmă şi C5b-9 solubil în urină au scăzut faţă de valoarea iniţială cu 71,8%, respectiv, 92,1%, la prima observaţie din ziua 30 a tratamentului cu iptacopan 200 mg de două ori pe zi. Efectul s-a menţinut pe o perioadă de observaţie de 12 luni. De asemenea, a fost observată o reducere a depunerii glomerulare de C3 la 6 luni, pe baza modificării scorului de depozit C3. Electrofiziologie cardiacă Într-un studiu clinic privind QTc efectuat la voluntari sănătoşi, doze unice supraterapeutice de iptacopan de până la 1 200 mg (care au determinat o expunere de peste 4 ori mai mare la doza de 200 mg de două ori pe zi) nu au prezentat niciun efect asupra repolarizării cardiace sau a intervalului QT. Eficacitate și siguranță clinică Hemoglobinurie paroxistică nocturnă Eficacitatea şi siguranţa iptacopan la pacienţii adulţi cu HPN au fost evaluate în două studii multicentrice, deschise, de fază III, cu durata de 24 săptămâni: un studiu controlat cu comparator activ (APPLY-PNH) şi un studiu cu un singur braţ de tratament (APPOINT-PNH). APPLY-PNH: tratament anti-C5 la pacienţi cu HPN APPLY-PNH a înrolat pacienţi adulţi cu HPN (dimensiunea clonelor RBC ≥10%) cu anemie reziduală (hemoglobină <10 g/dl) în ciuda tratamentului anterior cu o schemă terapeutică stabilă cu anti-C5 (eculizumab sau ravulizumab) timp de cel puţin 6 luni înainte de randomizare. Pacienții (N=97) au fost randomizați în raport de 8:5, fie pentru a li se administra oral iptacopan 200 mg de două ori pe zi (N=62), fie pentru a continua tratamentul anti-C5 (eculizumab N=23; sau ravulizumab N=12) pe toată durata perioadei controlate randomizate (PCR) de 24 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de tratamentul anterior cu anti-C5 şi de istoricul transfuziilor în 6 luni anterioare. Datele demografice şi caracteristicile iniţiale ale bolii au fost, în general, bine echilibrate între grupurile de tratament. La momentul inițial, pacienții au avut o vârstă medie (deviere standard [DS]) de 51,7 (16,9) ani (interval 22-84) și 49,8 (16,7) ani (interval 20-82) în grupurile iptacopan și anti-C5, respectiv 69% dintre pacienți au fost femei în ambele grupuri. Valoarea medie (DS) a hemoglobinei a fost de 8,9 (0,7) g/dl şi 8,9 (0,9) g/dl, în grupul tratat cu iptacopan şi, respectiv, cu anti-C5. La cincizeci şi şapte de procente (grupul de tratament cu iptacopan) şi la 60% (grupul de tratament cu anti-C5) dintre pacienţi s-a efectuat cel puţin o transfuzie în cele 6 luni anterioare randomizării. Dintre acestea, numărul mediu (DS) de transfuzii a fost de 3,1 (2,6) în grupul de tratament cu iptacopan şi de 4,0 (4,3) în grupul de tratament cu anti-C5. Valoarea medie (DS) a LDH a fost de 269,1 (70,1) U/l în grupul tratat cu iptacopan şi de 272,7 (84,8) U/l în grupul tratat cu anti-C5. Media (DS) numărului absolut de reticulocite a fost de 193,2 (83,6) 109/l în grupul tratat cu iptacopan şi de 190,6 (80,9) 109/l 9 în grupul tratat cu anti-C5. Mărimea medie (DS) totală a clonelor PNH RBC (Tip II + III) a fost de 64,6% (27,5%) în grupul tratat cu iptacopan şi de 57,4% (29,7%) în grupul tratat cu anti-C5. În timpul PCR, 1 pacientă din grupul tratat cu iptacopan a întrerupt tratamentul din cauza sarcinii; niciun pacient din grupul tratat cu anti-C5 nu a întrerupt tratamentul. Eficacitatea s-a bazat pe două criterii finale principale de evaluare pentru a demonstra superioritatea iptacopan faţă de anti-C5 în obţinerea răspunsului hematologic după 24 săptămâni de tratament, fără a fi necesară transfuzia, prin evaluarea proporţiei de pacienţi care au demonstrat: 1) creşterea susţinută a valorilor hemoglobinei de ≥2 g/dl faţă de valoarea iniţială (îmbunătăţirea valorii hemoglobinei) şi/sau 2) valori susţinute ale hemoglobinei ≥12 g/dl. Iptacopan a demonstrat superioritate faţă de tratamentul anti-C5 pentru cele două criterii finale principale de evaluare, precum şi pentru câteva criterii secundare de evaluare, inclusiv evitarea transfuziilor, modificări faţă de valoarea iniţială a valorilor hemoglobinei, scorurile Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue (Evaluarea Funcţională a Terapiei Bolilor Cronice (FACIT) – Oboseală), numărul absolut de reticulocite (NAR) şi rata anualizată a hemolizei clinice (vezi Tabelul 2). Efectul tratamentului cu iptacopan asupra hemoglobinei a fost observat încă din ziua 7 şi susţinut în timpul studiului (vezi Figura 1). 10 Tabelul 2 Rezultatele privind eficacitatea pentru perioada randomizată de 24 săptămâni în Iptacopan (N=62) Anti-C5 (N=35) Diferență (IÎ 95%) valoare p 51/60b 0/35b APPLY-PNH Criterii finale Criterii finale principale Număr de pacienți care obțin îmbunătățirea valorii hemoglobinei (creștere susținută a valorilor hemoglobinei ≥2 g/dl față de valoarea inițialăa în absența transfuziilor) Rata răspunsuluic (%) Număr de pacienți care obțin îmbunătățirea valorii hemoglobinei ≥12 g/dla în absența transfuziilor Rata răspunsuluic (%) Criterii finale secundare Număr de pacienți care evită transfuziad,e Rata de evitare a transfuziilorc (%) Modificarea valorii hemoglobinei față de valoarea inițială (g/dl) (medie ajustatăf) Modificarea scorului FACIT-Fatigue față de valoarea inițială (medie ajustatăg) 82,3 2,0 42/60b 0/35b 68,8 1,8 59/62b 94,8 3,60 8,59 14/35b 25,9 -0,06 0,31 Hemoliză clinicăh,i, % (n/N) Rata anualizată a hemolizei clinice 3,2 (2/62) 0,07 17,1 (6/35) 0,67 Modificarea numărului absolut de reticulocite față de valoarea inițială (109/l) (medie ajustatăg) Raport LDH față de valoarea inițială (medie geometrică ajustatăg) EVAMh % (n/N) Rata anualizată a EVAMh -115,8 0,96 1,6 (1/62) 0,03 0,3 0,98 0 0 RR: rata răspunsului; LDH: lactat dehidrogenază; EVAM: evenimente vasculare adverse majore a,d,h Evaluată între zilele 126 și 168(a), 14 și 168(d), 1 și 168(h). b Pe baza datelor observate la pacienţii evaluabili. (La 2 pacienți cu date parțial lipsă privind hemoglobina, între zilele 126 și 168, răspunsul hematologic nu a putut fi stabilit fără echivoc. Răspunsul hematologic a fost determinat pe baza unei metode statistice care gestionează lipsa datelor (imputări multiple) Acești pacienți nu au oprit definitiv tratamentul.) c Rata răspunsului reflectă proporția estimată a modelului. e Evitarea transfuziilor se defineşte ca absenţa administrării transfuziilor cu masă eritrocitară între zilele 14 şi 168 sau îndeplinirea criteriilor de transfuzie între zilele 14 şi 168. f,g Media ajustată evaluată între zilele 126 și 168, valorile în decurs de 30 zile după transfuzie au fost excluse în analiză(f)/incluse(g). i Hemoliza clinică avansată este definită ca îndeplinind criteriile clinice (fie scăderea valorii hemoglobinei ≥2 g/dl comparativ cu ultima evaluare, fie în decurs de 15 zile, fie semne sau simptome de hemoglobinurie vizibilă, criză dureroasă, disfagie sau orice alte semne şi simptome clinice semnificative asociate HPN) şi criterii de laborator (LDH >1,5 x LSN şi creştere comparativ cu ultimele 2 evaluări). 11 80,2 (71,2, 87,6) <0,0001 67,0 (56,4, 76,9) <0,0001 68,9 (51,4, 83,9) <0,0001 3,66 (3,20, 4,12) <0,0001 8,29 (5,28, 11,29) <0,0001 RR=0,10 (0,02, 0,61) 0,01 -116,2 (-132,0, -100,3) <0,0001 Ratio = 0,99 (0,89, 1,10) 0,84 0,03 (-0,03, 0,10) 0,32 Figura 1 Valoarea medie a hemoglobinei* (g/dl) în perioada de tratament randomizată de 24 săptămâni în APPLY-PNH l d / g ) S D ( i e n i b o l g o m e h a e i d e m a e r a o l a V Valoare inițială 12 g/dl Zi 7 Zi 14 Zi 28 Zi 42 Zi 56 Zi 84 Zi 112 Zi 126 Zi 140 Zi 154 Zi 168 Vizită Anti-C5 Iptacopan *Notă: Cifra include toate datele privind hemoglobina colectate în studiu, inclusiv valorile respective în decurs de 30 zile după transfuzia RBC. APPOINT-PNH: Studiu la pacienții care nu au utilizat anterior inhibitor de complement APPOINT-PNH a fost un studiu cu un singur braț efectuat la 40 pacienți adulți cu HPN (mărimea clonelor RBC ≥10%) cu hemoglobină <10 g/dl și LDH >1,5 x LSN care nu au fost tratați anterior cu un inhibitor de complement. Tuturor celor 40 pacienţi li s-a administrat oral iptacopan 200 mg de două ori pe zi în timpul perioadei de tratament iniţial de 24 săptămâni, în regim deschis. La momentul inițial, pacienții aveau o vârstă medie (DS) de 42,1 (15,9) ani (interval 18-81), iar 43% erau femei. Valoarea medie (DS) a hemoglobinei a fost de 8,2 (1,1) g/dl. La șaptezeci de procente dintre pacienți s-a efectuat cel puțin o transfuzie în cele 6 luni anterioare tratamentului. Dintre acestea, numărul mediu (DS) de transfuzii a fost de 3,1 (2,1). Valoarea medie (DS) a LDH a fost de 1 698,8 (683,3) U/l, iar media (DS) a numărului absolut de reticulocite a fost de 154,3 (63,7) 109/l. Valoarea medie (DS) totală a clonelor PNH RBC (Tip II + III) a fost de 42,7% (21,2%). Niciun pacient nu a întrerupt perioada de tratament de bază a studiului. Eficacitatea s-a bazat pe criteriul final principal de evaluare a efectului tratamentului cu iptacopan asupra proporţiei de pacienţi care au obţinut o ameliorare a valorii hemoglobinei (creştere susţinută de ≥2 g/dl a valorilor hemoglobinei faţă de valoarea iniţială, fără a fi nevoie de transfuzie cu masă eritrocitară, după 24 săptămâni). Vezi Tabelul 3 pentru rezultate detaliate privind eficacitatea şi vezi Figura 2 pentru modificarea medie a valorii LDH în timpul perioadei de tratament de bază de 24 săptămâni. 12 Tabelul 3 Rezultatele privind eficacitatea pentru perioada de bază de tratament de 24 săptămâni în APPOINT-PNH Criterii finale Criteriu final principal Număr de pacienți care obțin îmbunătățirea valorii hemoglobinei (creștere susținută a valorilor hemoglobinei ≥2 g/dl față de valoarea inițialăa în absența transfuziilor) Rata răspunsuluic (%) Criterii finale secundare Număr de pacienți care obțin îmbunătățirea susținută a valorii hemoglobinei ≥12 g/dla în absența transfuziilor Rata răspunsuluic (%) Număr de pacienți care evită transfuziae,f Rata de evitare a transfuziilorc (%) Modificarea valorii hemoglobinei față de valoarea inițială (g/dl) (medie ajustatăg) Hemoliză clinicăi,j, % (n/N) Rata anualizată a hemolizei clinice Modificarea numărului absolut de reticulocite față de valoarea inițială (109/l) (medie ajustatăh) Raport LDH față de valoarea inițială (medie geometrică ajustatăh) Iptacopan (N=40) IÎ 95% 31/33b 92,2 (82,5, 100,0)d 19/33b 62,8 (47,5, 77,5) 40/40b 97,6 (92,5, 100,0) +4,3 (3,9, 4,7) 0/40 0,0 (0,0, 0,2) -82,5 (-89,3, -75,6) -83,6 (-84,9, -82,1) 0,0 Procentaj de pacienți cu EVAMj a,e,j Evaluată între zilele 126 și 168(a), 14 și 168(e), 1 și 168(j). b Pe baza datelor observate la pacienţii evaluabili. (La 7 pacienți cu date parțial lipsă privind hemoglobina, între zilele 126 și 168, răspunsul hematologic nu a putut fi stabilit fără echivoc. Răspunsul hematologic a fost determinat pe baza unei metode statistice care gestionează lipsa datelor (imputări multiple). Acești pacienți nu au întrerupt tratamentul.) c Rata de răspuns reflectă proporția estimată a modelului. d Pragul pentru demonstrarea beneficiului a fost de 15%, reprezentând rata care ar fi fost de aşteptat în cazul tratamentului cu anti-C5. f Evitarea transfuziei este definită ca absenţa administrării transfuziilor cu masă eritrocitară între zilele 14 şi 168 sau îndeplinirea criteriilor de transfuzie între zilele 14 şi 168. g,h Media ajustată evaluată între zilele 126 și 168, valorile în decurs de 30 zile după transfuzie au fost excluse în analiză(g)/incluse(h). i Hemoliză clinică definită ca îndeplinind criteriile clinice (fie scăderea concentraţiei hemoglobinei ≥2 g/dl comparativ cu ultima evaluare, fie în decurs de 15 zile; fie semne sau simptome de hemoglobinurie vizibilă, criză dureroasă, disfagie sau orice alte semne şi simptome clinice semnificative legate de HPN) şi criterii de laborator (LDH >1,5 x LSN şi creştere comparativ cu ultimele 2 evaluări). 13 Figura 2 Valoare medie a LDH (U/l) în timpul perioadei de bază de tratament de 24 săptămâni în APPOINT-PNH l / U ) S D ( H D L u i d e m l e v i N 375 U/l (1,5 x LSN) Vizite Tratament: Iptacopan Glomerulopatie indusă de complementul 3 Eficacitatea și siguranța iptacopan în tratamentul C3G au fost evaluate la un total de 101 pacienți cu C3G dintr-un studiu pivot, de fază III (APPEAR-C3G, la pacienții cu rinichi nativ, N=74) și două studii deschise, de susținere (studiul X2202 la pacienții cu rinichi nativ (N=16) și pacienții cu C3G recurentă (N=11) și un studiu de extensie de tip roll-over). APPEAR-C3G APPEAR-C3G, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a înrolat 74 pacienţi adulţi cu C3G confirmată prin biopsie, UPCR ≥1 g/g şi RFGe ≥30 ml/min/1,73 m2. Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra oral fie iptacopan 200 mg de două ori pe zi (N=38), fie placebo (N=36), timp de 6 luni, urmat de o perioadă de tratament deschis de 6 luni, în care pacienţilor li s-a administrat oral iptacopan 200 mg, de două ori pe zi. Toţi cei 74 pacienţi au încheiat perioada în regim dublu-orb şi 73 pacienţi au încheiat perioada de tratament deschis cu iptacopan. Pacienţilor li s-a administrat o doză maximă stabilă tolerată de un inhibitor al sistemului renină- angiotensină (RAS). Randomizarea a fost stratificată în funcţie de administrarea la pacienţi de tratament imunosupresor concomitent sau nu (de exemplu, corticosteroizi şi/sau micofenolat de mofetil/sodiu [MMF/MPS]). Toate aceste terapii (și anume, inhibitori RAS, corticosteroizi şi MMF/MPS) au trebuit să fie administrate în doze stabile cu 90 zile înainte de randomizare şi pe tot parcursul studiului. La momentul inițial, pacienții au avut o vârstă medie (deviația standard [DS]) de 26,1 (10,4) ani (interval 18-52) și de 29,8 (10,8) ani (interval 18-60) în grupurile cu administrare de iptacopan şi, respectiv placebo. La momentul diagnosticării cu C3G 40% (grupul cu administrare de iptacopan) și 17% (grupul cu administrare de placebo) dintre pacienți aveau vârsta de <18 ani. Douăzeci și nouă la sută (grupul cu administrare de iptacopan) și 44% (grupul cu administrare de placebo) dintre pacienți au fost femei. Media geometrică a UPCR a fost de 3,33 g/g şi 2,58 g/g în grupurile tratate cu iptacopan, respectiv placebo. Panta medie istorică a valorii RFGe anterior randomizării a fost de - 10,75 față de -7,64 ml/min/1,73 m2 pe an în brațele de tratament în care s-a administrat iptacopan şi, respectiv placebo. Valoarea medie (DS) a RFGe a fost de 89,3 (35,2) ml/min/1,73 m2 şi 99,2 (26,9) ml/min/1,73 m2 în grupurile cu administrare de iptacopan şi, respectiv placebo. Subtipurile au fost glomerulonefrita C3 (C3GN) la 68% (grupul cu administrare de iptacopan) și 89% (grupul cu administrare de placebo) dintre pacienți şi boala depozitelor dense (DDD) la 23,7% (grupul cu administrare de iptacopan) și 2,8% (grupul cu administrare de placebo) dintre pacienți. O doză stabilă de terapie imunosupresoare cu corticosteroizi şi/sau MMF/MPS a fost utilizată la 42% (grupul cu administrare de iptacopan) şi 47% (grupul cu administrare de placebo) dintre pacienţi. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost reducerea procentuală a UPCR la 24 ore, comparativ cu valoarea iniţială, după 6 luni de tratament. 14 Iptacopan a fost superior faţă de placebo, cu o reducere semnificativă statistic de 35,1% (IÎ 95%, 13,8%, 51,1%, p=0,0014 unidirecţional) a UPCR la 24 ore faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo, după 6 luni de tratament (-30,2% şi +7,6% pentru iptacopan, respectiv placebo). Efectul iptacopan asupra UPCR la 24 ore a fost menţinut până la 12 luni (-40,0% faţă de momentul iniţial). Pacienţii care au trecut de la placebo la iptacopan în perioada de tratament deschis de 6 luni au prezentat o reducere de 31,0% a UPCR la 24 ore, de la luna 6 la luna 12. Traiectoria UPCR din primul jet matinal de urină (FMV - First morning void) este descrisă în Figura 3. Într-o analiză post-hoc, tratamentul cu iptacopan a redus procentul de pacienţi cu proteinurie de rang nefrotic (definită ca UPCR ≥3 g/g) de la 55,3% la momentul iniţial la 31,6% şi 36,8% în lunile 6, respectiv 12. Procentul de pacienţi randomizaţi pentru a li se administra placebo, cu proteinurie de rang nefrotic, a crescut de la 30,6% la momentul iniţial la 41,7% în luna 6. După trecerea la tratamentul cu iptacopan, procentul de pacienţi nefrotici a scăzut la 27,8% în luna 12. Figura 3 Modificare procentuală a mediei geometrice față de valoarea inițială a FMV UPCR până la 12 luni (APPEAR-C3G) ) % 5 9 Î I ( ă l a u t n e c o r p e r a c i f i d o M Iptacopan Placebo - Iptacopan Perioadă dublu-orb Perioadă deschisă Placebo Trecere la iptacopan BL Iptacopan Vizită (Zi) Tratamentul cu iptacopan timp de 6 luni a determinat o îmbunătățire numerică de 2,2 ml/min/1,73 m2 (IÎ 95%: -2,7, 7,1, p=0,3241 unidirecțional) a RFGe faţă de valoarea iniţială, comparativ cu placebo (1,3 şi -0,9 ml/min/1,73 m2 pentru iptacopan, respectiv placebo). RFGe a rămas stabilă pe durata celor 12 luni ale studiului în braţul de tratament cu iptacopan (+0,4 ml/min/1,73 m2 faţă de valoarea iniţială). Tratamentul cu iptacopan timp de 6 luni a determinat o diferenţă medie a depunerilor glomerulare de C3 de -1,9 (IÎ 95%: -3,3, -0,5; valoarea p nominală unidirecţională p=0,0053) față de valoarea inițială comparativ cu placebo. Modificarea față de valoarea inițială a iptacopanului a fost de -0,78 (IÎ 95%: -1,81, 0,25) comparativ cu o creştere de 1,09 (IÎ 95%: 0,11, 2,08) în cazul placebo. X2202 și studiul de extensie de tip roll-over Eficacitatea iptacopan la adulţii cu C3G a fost susţinută de un studiu deschis de fază II, X2202, la pacienţii cu C3G la nivelul rinichiului nativ (N=16) şi la pacienţii cu C3G recurentă post-transplant (N=11) timp de 3 luni. Diagnosticul de C3G recurentă a impus evaluarea histologică a intensității colorării C3 la nivel glomerular pe o biopsie recentă de rinichi transplantat. Vârsta mediană la momentul iniţial a fost 35 ani (interval 18-70), UPCR medie geometrică a fost 0,32 g/g, RFGe medie (DS) a fost de 52,2 (17,29) ml/min/1,73 m2 și scorul median al depozitului C3 a fost 3 pe o scară de la 0 la 12 la momentul inițial. Tuturor pacienților le-au fost administrate MMF/MPS și/sau corticosteroizi pe lângă inhibitori de calcineurină. 15 La pacienţii cu rinichi nativ, iptacopan a determinat o reducere semnificativă statistic de 45% (-162,6 g/mol) a UPCR pe 24 ore (p=0,0003) la 3 luni. La pacienţii cu C3G recurentă, iptacopan a redus semnificativ scorul histologic al depozitelor de C3 cu 2,50 (p=0,0313) la 3 luni. Majoritatea (n=26) pacienţilor din studiu au trecut la un studiu de extensie de tip roll-over în curs de desfăşurare pentru a li se administra iptacopan 200 mg de două ori pe zi, timp de până la 39 luni. Valoarea medie a UPCR și RFGe a rămas stabilă pe tot parcursul studiului la cei 16 pacienți cu C3G la nivelul rinichiului nativ. Dintre cei 10 subiecți cu C3G recurentă după transplant, 2 pacienți au abandonat din cauza deteriorării funcției renale. La ceilalți 8 participanți, RFGe și UCPR au rămas în esență constante până la sfârșitul perioadei de observație (până la 48 de luni). Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu FABHALTA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în HPN și C3G (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție După administrarea orală, iptacopan a atins concentraţii plasmatice maxime la aproximativ 2 ore după administrarea dozei. În cazul schemei terapeutice recomandate cu doza de 200 mg de două ori pe zi, starea de echilibru se obţine în aproximativ 5 zile, cu acumulare minoră (de 1,4 ori). La voluntari sănătoși, Cmax,ss la starea de echilibru (medie geometrică (%CV)) a fost 4 020 ng/ml (23,8%) și ASCtau,ss a fost 25 400 ng x oră/ml (15,2%). Variabilitatea inter și intraindividuală a farmacocineticii iptacopan este mică până la moderată. Rezultatele dintr-un studiu privind efectul alimentelor, cu o masă cu conținut crescut de grăsimi și calorii, efectuat la voluntari sănătoşi, au indicat faptul că Cmax şi aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) ale iptacopan nu au fost afectate de alimente. Prin urmare, iptacopan poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuție Iptacopan a demonstrat legarea de proteinele plasmatice în funcţie de concentraţia plasmatică, datorită legării de FB ţintă în circulaţia sistemică. In vitro, iptacopan s-a legat de proteine în proporţie de 75 până la 93% la concentraţiile plasmatice clinice relevante. După administrarea iptacopan 200 mg de două ori pe zi, media geometrică a volumului aparent de distribuţie la starea de echilibru a fost de aproximativ 265 litri. Metabolizare Metabolizarea este o cale de eliminare predominantă pentru iptacopan, aproximativ 50% din doză fiind atribuită căilor oxidative. Metabolizarea iptacopan include N-dealchilare, O-deetilare, oxidare și dehidrogenare, în principal, determinate de CYP2C8, cu o contribuție mică din partea CYP2D6. Glucuronoconjugarea directă (de către UGT1A1, UGT1A3 și UGT1A8) reprezintă o cale minoră. În plasmă, iptacopan a fost componenta principală, reprezentând 83% din ASC0-48 ore. Doi acil glucuronoconjugați au fost singurii metaboliţi detectaţi în plasmă şi au fost minori, reprezentând 8% şi 5% din ASC0-48 ore. Metaboliţii iptacopan nu sunt consideraţi activi farmacologic. Eliminare Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoși, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg de [14C] - iptacopan, excreţia totală medie a radioactivităţii (iptacopan şi metaboliţi) a fost de 71,5% în materiile fecale şi de 24,8% în urină. Mai exact, 17,9% din doză a fost excretată ca iptacopan- nemodificat în urină şi 16,8% în materiile fecale. Clearance-ul aparent (Cl/F) după administrarea 16 iptacopan 200 mg de două ori pe zi la starea de echilibru este de 7 960 ml/h. Timpul de înjumătăţire plasmatică (t½) al iptacopan la starea de echilibru este de aproximativ 25 ore după administrarea iptacopan 200 mg de două ori pe zi. Liniaritate/non-liniaritate La doze cuprinse între 25 şi 100 mg de două ori pe zi, farmacocinetica iptacopan a fost, în general, mai mică decât proporţională cu doza. Totuși, pentru dozele administrate oral cuprinse între 100 mg şi 200 mg, farmacocinetica a fost aproximativ proporţională cu doza. Non-liniaritatea a fost atribuită, în primul rând, legării saturabile a iptacopan de FB ţintă din plasmă. Interacțiuni între medicamente A fost efectuat un studiu dedicat interacţiunilor la voluntari sănătoşi, în care iptacopan a fost administrat concomitent cu alte medicamente şi nu au fost demonstrate interacţiuni relevante clinic. Iptacopan ca substrat Inhibitori CYP2C8 În cazul administrării concomitente a iptacopan cu clopidogrel (un inhibitor moderat al CYP2C8), Cmax a iptacopan şi aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) au crescut cu 5%, respectiv, 36%. Inhibitori OATP1B1/OATP1B3 În cazul administrării concomitente a iptacopan cu ciclosporină (un inhibitor puternic al OATP 1B1/1B3, inhibitor al gpP şi inhibitor al BCRP), Cmax şi ASC ale iptacopan au crescut cu 41%, respectiv, 50%. Iptacopan ca inhibitor Substraturi gpP În prezenţa iptacopan, Cmax a digoxinei (un substrat al gpP) a crescut cu 8%, în timp ce ASC nu a fost modificată. Substraturi OATP În prezenţa iptacopan, Cmax şi ASC ale rosuvastatinei (un substrat al OATP) au rămas neschimbate. Grupe speciale de pacienți A fost efectuată o analiză farmacocinetică (FC) populaţională pe datele provenite de la 234 pacienţi. Vârsta (18 până la 84 ani), greutatea corporală, RFGe, rasa și sexul nu au influențat semnificativ farmacocinetica iptacopan. Studiile care au inclus subiecţi asiatici au arătat că farmacocinetica iptacopan a fost similară cu subiecţii caucazieni (rasa albă). Insuficienţă renală Efectul insuficienţei renale asupra clearance-ului iptacopan a fost evaluat utilizând o analiză a farmacocineticii populaţionale. Nu au existat diferenţe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte clearance-ul iptacopan între pacienţii cu funcţie renală normală şi pacienţii cu insuficiență renală uşoară (RFGe între 60 şi 90 ml/min) sau insuficienţă renală moderată (RFGe între 30 şi 60 ml/min) şi nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Nu au fost studiaţi pacienţii cu insuficienţă renală severă sau care efectuează dializă. Insuficiență hepatică Pe baza unui studiu la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A, n=8), moderată (Child- Pugh B, n=8) sau severă (Child-Pugh C, n=6), s-a observat un efect neglijabil asupra expunerii sistemice totale la iptacopan, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Cmax a iptacopan nelegat a crescut de 1,4, 1,7 şi 2,1 ori, iar ASCinf a iptacopan nelegat a crescut de 1,5, 1,6, respectiv, 3,7 ori la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă (vezi pct. 4.2). 17 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Toxicitatea asupra funcției de reproducere În studiile privind fertilitatea la animale efectuate cu administrare orală a dozelor, iptacopan nu a influenţat fertilitatea la şobolanii masculi până la cea mai mare doză testată (750 mg/kg/zi), ceea ce corespunde unei valori de 6 ori mai mari a DMRO în funcție de ASC. Au fost observate efecte reversibile asupra sistemului reproducător masculin (degenerescenţă tubulară testiculară şi hipospermatogeneză) în studiile de toxicitate după doze repetate, după administrarea orală la şobolan şi câine, la doze de >3 ori mai mari decât DMRO, în funcție de ASC, fără efecte aparente asupra numărului de spermatozoizi, morfologiei sau motilităţii acestora sau fertilităţii. În studiul privind fertilitatea la femele şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, rezultatele asociate cu iptacopan s-au limitat la creşterea pierderilor înainte şi după implantare şi, în consecinţă, la, un număr scăzut de embrioni vii doar în cazul celei mai mari doze/dozei maxime de 1 000 mg/kg/zi pe cale orală, ceea ce corespunde unei valori de ~5 ori mai mari decât DMRO în funcție de ASC totală. Doza de 300 mg/kg/zi reprezintă valoarea dozei fără efecte adverse observate (NOAEL), care corespunde unei valori ~2 ori mai mare a DMRO în funcție de ASC. Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure au demonstrat că administrarea orală de iptacopan în timpul organogenezei nu a indus toxicitate embrionară sau fetală adversă până la cele mai mari doze, care corespund de 5 ori (pentru şobolan) şi de 8 ori (pentru iepure) doza recomandată la om (DMRO) de 200 mg de două ori pe zi, în funcție de ASC. În studiul de dezvoltare prenatală şi postnatală la şobolan, cu iptacopan administrat pe cale orală la femele în timpul gestaţiei, naşterii şi alăptării (din ziua gestaţională 6 până în ziua alăptării 21), nu au existat reacţii adverse la femelele gestante sau descendenţii acestora până la cea mai mare doză testată de 1 000 mg/kg/zi (de 5 ori valoarea DMRO estimată în funcție de ASC). Toxicitate la doze repetate În studiul de toxicitate cronică, un câine de sex masculin căruia i s-a administrat cea mai mare valoare a dozei (marja de expunere clinică este de aproape 20 de ori), a fost sacrificat la 103 zile după administrarea completă de iptacopan din cauza anemiei severe ireversibile, neregenerative, asociate cu fibroza măduvei osoase. În timpul fazei de tratament, au fost observate rezultate hematologice care au indicat inflamaţie şi diseritropoieză. Nu a fost identificat niciun mecanism pentru constatările observate și nu poate fi exclusă o relație cu tratamentul. Mutagenitate și carcinogenitate Iptacopan nu a fost genotoxic sau mutagen într-o serie de teste in vitro şi in vivo. Studiile privind carcinogenitatea efectuate cu iptacopan la şoarece şi şobolan prin administrare orală nu au identificat niciun potenţial carcinogen. Cele mai mari doze de iptacopan studiate la şoarece (1 000 mg/kg/zi) şi şobolan (750 mg/kg/zi) au fost de aproximativ 4, respectiv, de 12 ori mai mari decât DMRO în funcție de ASC. Fototoxicitate Testele de fototoxicitate in vitro şi in vivo au fost echivoce. În studiul de fototoxicitate in vivo cu iptacopan în doze cuprinse între 100 şi 1 000 mg/kg (echivalentul a 38 ori Cmax totală la om la DMRO), unii șoareci au prezentat un model de răspuns non-dependent de doză, constând în eritem minim tranzitoriu, cruste, xerodermie și o uşoară creştere a greutăţii medii a urechii după iradiere. 18 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Capsula Gelatină Oxid roșu de fer (E172) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Cerneală de inscripționare Oxid negru de fier (E172) Soluție concentrată de amoniac (E527) Hidroxid de potasiu (E525) Propilenglicol (E1520) Șellac (E904) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului FABHALTA este disponibil în blistere din PVC/PE/PVDC, cu folie din aluminiu. Ambalaje conținând 28 sau 56 capsule. Ambalaje multiple conținând 168 (3 ambalaje a câte 56) capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 19 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1802/001-003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI 17 mai 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 20 ANEXA II A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 21 A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürenberg Germania Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via De Les Corts Catalanes 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală. C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 22 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de lansarea FABHALTA în fiecare Stat Membru, Deținătorul Autorizației de Punere pe Piață (DAPP) trebuie să convină cu privire la conținutul și formatul programului educațional, inclusiv mediile de comunicare, modalități de distribuție și orice alte aspecte ale programului, împreună cu autoritatea națională competentă (ANC). Programul educațional are ca scop furnizarea către profesioniștii din domeniul sănătății (PDS) și pacienți/aparținători a informațiilor educaționale privind următoarele aspecte de siguranță de interes: • • Infecții cauzate de bacterii încapsulate Hemoliză gravă după întreruperea administrării iptacopan la pacienții cu HPN DAPP trebuie să asigure faptul că, în fiecare Stat Membru în care se pune pe piață FABHALTA, toți profesioniștii din domeniul sănătății și pacienții/aparținătorii care vor prescrie sau vor utiliza FABHALTA au acces la/au primit următorul pachet educațional: • • Materiale educaționale destinate medicilor Setul de informații pentru pacient Materiale educaționale destinate medicilor: o o Rezumatul caracteristicilor produsului Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătății • Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătății va conține următoarele mesaje-cheie: o o o o o FABHALTA poate creşte riscul de infecţii grave cu bacterii încapsulate, inclusiv Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae. Se asigură faptul că pacienții sunt vaccinați împotriva N. meningitidis și S. pneumoniae înainte de începerea tratamentului și/sau utilizează tratament profilactic cu antibiotice până la 2 săptămâni după vaccinare. Se recomandă vaccinarea împotriva H. influenzae pacienţilor pentru care sunt disponibile vaccinuri. Se asigură faptul că FABHALTA se eliberează numai după confirmarea scrisă a faptului că pacientul a fost vaccinat împotriva N. meningitidis şi S. pneumoniae, în conformitate cu recomandările naţionale actuale de vaccinare şi/sau utilizează tratament profilactic cu antibiotic. Se asigură faptul că medicii care prescriu medicamente sau farmaciștii primesc notificări anuale cu privire la revaccinările obligatorii, în conformitate cu recomandările naționale actuale de vaccinare (inclusiv N. meningitidis, S. pneumoniae și, dacă este cazul, H. influenzae). o Monitorizarea pacienţilor pentru semne şi simptome de sepsis, meningită sau pneumonie, cum sunt: febră cu sau fără frisoane, cefalee şi febră, febră şi erupţii cutanate tranzitorii, febră cu durere toracică şi tuse, febră cu dispnee/respiraţie rapidă, febră cu frecvenţă cardiacă mare, cefalee însoțită de greaţă sau vărsături, cefalee însoțită de rigiditate la nivelul gâtului sau spatelui, confuzie, dureri musculare cu simptome asemănătoare gripei, piele umedă, sensibilitate la lumină. Dacă se suspectează o infecție bacteriană, se va trata imediat cu antibiotice. La pacienții cu HPN, întreruperea administrării FABHALTA poate creşte riscul de hemoliză gravă, prin urmare, este importantă recomandarea privind respectarea schemei terapeutice, la fel ca şi monitorizarea atentă a semnelor de hemoliză după întreruperea tratamentului. Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu o 23 FABHALTA, trebuie luată în considerare o terapie alternativă. Dacă hemoliza apare după întreruperea tratamentului cu FABHALTA, trebuie luată în considerare reluarea tratamentului cu FABHALTA. Semnele și simptomele posibile pe care trebuie să le urmăriți sunt: valori crescute ale lactat dehidrogenazei (LDH), împreună cu scăderea bruscă a valorii hemoglobinei sau a dimensiunii clonelor HPN, fatigabilitate, hemoglobinurie, durere abdominală, dispnee, disfagie, disfuncţie erectilă sau evenimente vasculare adverse majore, inclusiv tromboză. Detalii despre PASS pentru pacienții cu HPN şi modul de înscriere al pacienților, dacă este cazul. o Setul de informații pentru pacient: o o o Prospect Ghidul pacientului/aparținătorului Cardul de siguranță al pacientului • Ghidul pacientului/aparținătorului trebuie să conţină următoarele mesaje-cheie: o o Medicii vă vor informa care sunt vaccinările necesare înainte de tratament și/sau Tratamentul cu FABHALTA poate creşte riscul de infecţii grave. o o o o o o o o despre necesitatea de a primi profilaxie cu antibiotice. Semnele şi simptomele de infecţie gravă sunt: febră cu sau fără frisoane, durere de cap şi febră, febră şi erupţii trecătoare pe piele, febră cu durere în piept şi tuse, febră cu dificultăți la respirație/respiraţie rapidă, febră cu bătăi rapide ale inimii, dureri de cap însoțite de greaţă sau vărsături, dureri de cap însoțite de rigiditate la nivelul gâtului sau spatelui, confuzie, dureri musculare cu simptome asemănătoare gripei, piele umedă, sensibilitate la lumină. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră în cazul în care prezentaţi oricare dintre semnele şi simptomele de mai sus şi solicitaţi imediat asistenţă medicală la cel mai apropiat centru medical. Dacă aveți HPN, întreruperea administrării FABHALTA poate creşte riscul de distrugere gravă a globulelor roşii (hemoliză). Este important să respectați schema de tratament programată. Semnele și simptomele posibile pe care trebuie să le urmăriți sunt: oboseală, sânge în urină, dureri abdominale, dificultăți la respirație, dificultăți la înghițire, disfuncție erectilă sau evenimente vasculare adverse majore, inclusiv tromboză. Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a întrerupe administrarea FABHALTA. Dacă omiteți o doză, luați-o cât mai curând posibil, chiar dacă este aproape de următoarea doză. Veţi primi un card de siguranţă pentru pacient şi va trebui să îl aveți la dumneavoastră şi să spuneţi oricărui profesionist din domeniul sănătăţii că sunteţi tratat cu FABHALTA. Dacă aveţi orice reacţii adverse, inclusiv infecţii sau hemoliză gravă, este important să le raportaţi imediat. Veți fi informat cu privire la paşii necesari pentru a vă înscrie în PASS dacă aveți HPN. • • Cardul de siguranță al pacientului: o o Declarație conform căreia pacientului i se administrează FABHALTA. Semne şi simptome de infecţie gravă cauzată de bacterii încapsulate şi atenționarea de a administra tratament imediat cu antibiotice dacă se suspectează infecţia bacteriană. Date de contact prin care un profesionist din domeniul sănătății poate primi informații suplimentare. o Sistem pentru Acces Controlat: o DAPP trebuie să se asigure că în fiecare Stat Membru în care este comercializat FABHALTA există un sistem care are ca scop controlul accesului dincolo de 24 o nivelul măsurilor de rutină de reducere la minimum a riscurilor. Următoarea cerință trebuie îndeplinită înainte ca medicamentul să fie distribuit: Depunerea confirmării scrise a vaccinării pacientului împotriva infecțiilor cu N. meningitidis și S. pneumoniae și/sau primirea antibioticelor profilactice în conformitate cu orientările naționale. • Notificare anuală privind revaccinări obligatorii: o DAPP trebuie să trimită medicilor prescriptori sau farmaciştilor care prescriu/eliberează FABHALTA o notificare anuală pentru ca medicul prescriptor/farmacistul să verifice dacă o revaccinare (vaccinare de rapel) împotriva N. meningitidis și S. pneumoniae este necesară pentru pacienţii lor aflaţi în tratament cu FABHALTA, în conformitate cu recomandările naţionale actuale de vaccinare. 25 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 26 A. ETICHETAREA 27 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJULUI CARE CONȚINE 28 CAPSULE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FABHALTA 200 mg capsule iptacopan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de iptacopan monohidrat, echivalent cu iptacopan 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI COȚINUTUL Capsulă 28 capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 28 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1802/001 28 capsule 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE FABHALTA 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 29 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI CARE CONȚINE 28 CAPSULE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FABHALTA 200 mg capsule iptacopan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de iptacopan monohidrat, echivalent cu iptacopan 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Capsulă 14 capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală ‘Se va include codul QR’ www.fabhalta.eu Scanează cod 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 30 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1802/001 28 capsule 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE FABHALTA 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 31 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJULUI CARE CONȚINE 56 CAPSULE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FABHALTA 200 mg capsule iptacopan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de iptacopan monohidrat, echivalent cu iptacopan 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI COȚINUTUL Capsulă 56 capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală ‘Se va include codul QR’ www.fabhalta.eu Scanează cod 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 32 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1802/002 56 capsule 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE FABHALTA 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 33 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU (CU CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FABHALTA 200 mg capsule iptacopan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de iptacopan monohidrat, echivalent cu iptacopan 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Capsulă Ambalaj multiplu: 168 (3 x 56) capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 34 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1802/003 168 (3 x 56) capsule 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE FABHALTA 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 35 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FABHALTA 200 mg capsule iptacopan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conține clorhidrat de iptacopan monohidrat, echivalent cu iptacopan 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Capsulă 56 capsule Componentă a unui ambalaj multiplu. A nu se comercializa separat. 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală ‘Se va include codul QR’ www.fabhalta.eu Scanează cod 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 36 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1802/003 168 (3 x 56) capsule 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE FABHALTA 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 37 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FABHALTA 200 mg capsule iptacopan 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 38 B. PROSPECTUL 39 Prospect: Informații pentru pacient FABHALTA 200 mg capsule iptacopan Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este FABHALTA și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați FABHALTA Cum să utilizați FABHALTA Reacții adverse posibile Cum se păstrează FABHALTA Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este FABHALTA și pentru ce se utilizează FABHALTA conţine substanţa activă iptacopan, care aparţine unui grup de medicamente numite inhibitori de complement. FABHALTA se utilizează: - singur la adulți pentru tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne (HPN), o boală în care sistemul imunitar (sistemul de apărare naturală a corpului) atacă și distruge globulele roșii din sânge. FABHALTA se utilizează la adulții cu anemie (valori mici ale hematiilor) cauzată de distrugerea globulelor roșii. la adulți pentru tratarea pacienților cu o boală numită glomerulopatie indusă de complementul 3 (C3G) - - în asociere cu un inhibitor al sistemului renină-angiotensină (inhibitor RAS) sau în monoterapie, dacă un inhibitor RAS nu funcționează bine sau nu poate fi utilizat. - Substanţa activă din FABHALTA, iptacopan, vizează proteina Factor B, care face parte din sistemul de apărare a organismului numit „sistem de complement”. La pacienții cu HPN, sistemul complement este hiperactiv, determinând distrugerea și descompunerea celulelor roșii din sânge, ceea ce poate duce la anemie, oboseală, dificultăți de funcționare, durere, durere la nivelul stomacului (abdomenului), urină închisă la culoare, dificultăţi la respiraţie, dificultăţi la înghiţire, impotență şi cheaguri de sânge. Prin legarea de proteina Factor B și blocarea acesteia, iptacopan poate opri sistemul complement să atace globulele roșii din sânge. S-a demonstrat că acest medicament creşte numărul de globule roşii din sânge şi astfel poate ameliora simptomele anemiei. La pacienții cu C3G, sistemul complement este supraactivat, ceea ce duce la depunerea de C3 la nivel glomerular (o parte a rinichilor), provocând inflamație și fibroză (cicatrizarea și îngroșarea țesuturilor). Ca urmare, pacienții cu C3G prezintă adesea valori crescute de proteine în urină (proteinurie) și afectare progresivă a funcției renale în timp. Prin legarea de proteina Factor B, iptacopan poate reduce 40 depunerea de C3 în rinichi. S-a demonstrat că acest medicament reduce valorile proteinelor din urină și afectarea funcției renale. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați FABHALTA Nu utilizați FABHALTA - - - dacă sunteți alergic la iptacopan sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă nu ați fost vaccinat împotriva Neisseria meningitidis şi Streptococcus pneumoniae, cu excepţia cazului în care medicul dumneavoastră decide că este necesar un tratament urgent cu FABHALTA. dacă aveţi o infecţie cauzată de un tip de bacterii numite bacterii încapsulate, inclusiv Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae sau Haemophilus influenzae tip B, înainte de începerea tratamentului cu FABHALTA. Atenționări și precauții Infecție gravă cauzată de bacterii încapsulate FABHALTA vă poate creşte riscul de infecţie cauzată de bacterii încapsulate, inclusiv Neisseria meningitidis (bacterie care cauzează boala meningococică, inclusiv infecţii grave ale membranelor care învelesc creierul şi ale sângelui) şi Streptococcus pneumoniae (bacterie care cauzează boala pneumococică, inclusiv infecţii ale plămânilor, urechilor şi sângelui). Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu FABHALTA pentru a fi sigur că vi se administrează vaccinarea împotriva Neisseria meningitidis şi Streptococcus pneumoniae. De asemenea, vi se poate administra vaccinarea împotriva Haemophilus influenzae tip B dacă acest lucru este disponibil în ţara dumneavoastră. Chiar dacă aţi efectuat aceste vaccinări în trecut, este posibil să fie necesar să fiţi revaccinat înainte de a începe tratamentul cu FABHALTA. Aceste vaccinări trebuie efectuate cu cel puţin 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu FABHALTA. Dacă acest lucru nu este posibil, veţi fi vaccinat cât mai curând posibil după ce începeţi tratamentul cu FABHALTA şi medicul dumneavoastră vă va prescrie antibiotice pentru a le utiliza timp de până la 2 săptămâni după ce aţi fost vaccinat, pentru a reduce riscul de infecţie. Trebuie să ştiţi că vaccinarea reduce riscul de infecţii grave, dar nu poate preveni toate infecţiile grave. Trebuie să fiţi atent monitorizat de către medicul dumneavoastră pentru a depista simptomele infecţiei. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre următoarele simptome de infecţie gravă în timpul tratamentului cu FABHALTA: - - - - - - - - - - - - febră cu sau fără frisoane durere de cap și febră febră și erupții trecătoare pe piele febră cu durere în piept și tuse febră cu dificultăți la respirație/respiraţie rapidă febră cu bătăi rapide ale inimii durere de cap însoțită de greață (senzație de rău) sau vărsături durere de cap însoțită de rigiditate la nivelul gâtului sau spatelui confuzie dureri musculare cu simptome asemănătoare gripei piele umedă sensibilitate la lumină Copii și adolescenți Nu administraţi FABHALTA la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea FABHALTA la această grupă de vârstă. 41 FABHALTA împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente, inclusiv medicamente fără prescripție medicală. În special: Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizaţi anumite medicamente pentru că acestea pot opri funcționarea adecvată a FABHALTA: - anumite medicamente utilizate pentru infecții bacteriene – cum este rifampicina. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizaţi oricare dintre următoarele medicamente, deoarece FABHALTA poate opri acţiunea adecvată a acestor medicamente: - - anumite medicamente utilizate pentru tratamentul epilepsiei – cum este carbamazepina anumite medicamente utilizate pentru prevenirea rejetului (respingerii) de organ după un transplant de organ – cum sunt ciclosporina, sirolimus, tacrolimus anumite medicamente utilizate pentru tratarea migrenelor – cum este ergotamina anumite medicamente utilizate pentru tratarea durerii cronice – cum este fentanil anumite medicamente utilizate pentru a controla mișcările sau sunetele involuntare – cum este pimozida anumite medicamente utilizate pentru tratamentul unui ritm anormal al bătăilor inimii– cum este chinidina anumite medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului de tip 2 – cum este repaglinida anumite medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C – cum este dasabuvir anumite medicamente utilizate pentru tratamentul cancerului – cum este paclitaxel. - - - - - - - Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. De asemenea, trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu FABHALTA. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre riscurile potenţiale ale administrării FABHALTA în timpul sarcinii sau alăptării. Medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie să luați FABHALTA în timp ce sunteți gravidă numai după o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu. Nu se ştie dacă iptacopan, substanţa activă din FABHALTA, trece în laptele uman şi dacă poate afecta nou-născutul/sugarul. Medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie să întrerupeţi alăptarea sau să opriţi tratamentul cu FABHALTA, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copilul dumneavoastră şi beneficiul tratamentului pentru dumneavoastră. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Acest medicament nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 3. Cum să utilizați FABHALTA Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Nu depășiți doza prescrisă. Doza recomandată este de 200 mg (o capsulă) care va fi administrată pe cale orală, de două ori pe zi, (o dată dimineața și o dată seara). Înghiţiţi capsula FABHALTA cu un pahar cu apă. 42 Administrarea FABHALTA la aceeaşi oră în fiecare zi vă va ajuta să vă amintiți când să luaţi medicamentul. Este important să luaţi FABHALTA conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră. La pacienții cu HPN, acest lucru este important pentru a reduce riscul de descompunere a globulelor roşii din cauza HPN. FABHALTA împreună cu alimente FABHALTA poate fi luat cu sau fără alimente. Trecerea de la alte medicamente HPN la FABHALTA Dacă treceţi de la orice alt medicament pentru HPN, întrebaţi medicul dumneavoastră când să începeţi să luaţi FABHALTA. Cât timp să luaţi FABHALTA HPN este o afecțiune care vă va afecta pe tot parcursul vieții și este de așteptat să fie necesar să utilizați FABHALTA pentru o lungă perioadă de timp. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza periodic starea, pentru a verifica dacă tratamentul are efectul dorit. Dacă aveţi întrebări despre cât timp va trebui să luaţi FABHALTA, discutaţi cu medicul dumneavoastră. Dacă luați mai mult FABHALTA decât trebuie Dacă aţi luat accidental prea multe capsule sau dacă altcineva ia din greșeală medicamentul dumneavoastră, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Dacă uitați să luați FABHALTA Dacă uitaţi să luaţi una sau mai multe doze, luaţi o doză de FABHALTA imediat ce vă amintiţi (chiar dacă este cu puţin timp înainte de următoarea doză programată), apoi luați următoarea doză la ora obișnuită. Dacă aveți HPN și omiteți mai multe doze la rând, adresați-vă medicului dumneavoastră care poate decide să vă monitorizeze pentru orice semne de descompunere a globulelor roșii din sânge (vezi punctul „Dacă încetați să luați FABHALTA” de mai jos). Dacă încetați să luați FABHALTA Oprirea tratamentului cu FABHALTA vă poate agrava starea. Nu încetaţi să luaţi FABHALTA fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveți HPN și medicul dumneavoastră decide să oprească tratamentul cu acest medicament, veți fi monitorizat cu atenţie timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului, pentru a identifica orice semne ale descompunerii globulelor roşii. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie un alt medicament pentru HPN sau vă poate recomanda să reluați tratamentul dumneavoastră cu FABHALTA. Simptomele sau problemele care pot apărea din cauza descompunerii globulelor roșii din sânge includ: - - - - - - - - valori mici ale concentraţiei hemoglobinei din sânge, conform analizelor de sânge oboseală sânge în urină durere de stomac (abdomen) scurtare a respirației probleme la înghițire disfuncţie erectilă (impotență) cheaguri de sânge (tromboză) Dacă prezentaţi oricare dintre acestea după întreruperea tratamentului, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 43 Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave Cea mai gravă reacție adversă este infecția gravă. Dacă prezentaţi oricare dintre simptomele de infecţie gravă enumerate la „Infecţie gravă cauzată de bacterii încapsulate” în secţiunea 2 a acestui prospect, trebuie să îl informaţi imediat pe medicul dumneavoastră. Reacții adverse în caz de HPN Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - - - infecții ale nasului și gâtului (infecție a tractului respirator superior) durere de cap diaree Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - tuse persistentă sau iritație a căilor respiratorii (bronșită) număr scăzut al trombocitelor (celule care ajută la coagularea sângelui) în sânge (trombocitopenie), ceea ce vă poate provoca sângerări sau vânătăi care apar mai uşor amețeli durere de stomac (abdomen) senzație de rău (greață) dureri articulare (artralgie) infecție a tractului urinar - - - - - Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - - infecție pulmonară, care poate cauza durere în piept, tuse și febră erupție pe piele, însoțită de mâncărime (urticarie) Reacții adverse în caz de C3G Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - infecții ale nasului și gâtului (infecție a tractului respirator superior) Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - infecție pneumococică, inclusiv infecție la nivelul plămânilor (pneumonie) și infecție a sângelui (sepsis) Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului national de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 44 5. Cum se păstrează FABHALTA Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și blister după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține FABHALTA - - Substanța activă este iptacopan. Celelalte componente sunt: - Capsula: gelatină, oxid roşu de fer (E172), dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172) Cerneală de inscripţionare: oxid negru de fer (E172), soluţie concentrată de amoniac (E527), hidroxid de potasiu (E525), propilenglicol (E1520), Șellac (E904) - Cum arată FABHALTA și conținutul ambalajului Capsulă opacă, de culoare galben pal, inscripționată cu „LNP200” pe corp și cu „NVR” pe capac, care conține pulbere albă sau aproape albă până la roz-mov deschis. Mărimea capsulei este de aproximativ 21 până la 22 mm. FABHALTA este disponibil în blistere din PVC/PE/PVDC, cu folie de aluminiu. FABHALTA este disponibil în - - ambalaje conţinând 28 sau 56 capsule şi ambalaje multiple care conţin 3 cutii, fiecare conţinând 56 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürenberg Germania 45 Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via De Les Corts Catalanes 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 46 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 47