ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 2,5 mg comprimate filmate ZYPREXA 5 mg comprimate filmate ZYPREXA 7,5 mg comprimate filmate ZYPREXA 10 mg comprimate filmate ZYPREXA 15 mg comprimate filmate ZYPREXA 20 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ ZYPREXA 2,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 2,5 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat fimat conţine lactoză monohidrat 102 mg. ZYPREXA 5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 156 mg. ZYPREXA 7,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 7,5 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 234 mg. ZYPREXA 10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 10 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 312 mg. ZYPREXA 15 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 15 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 178 mg. ZYPREXA 20 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 20 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 238 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate ZYPREXA 2,5 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, inscripţionate cu „LILLY” şi cu un cod numeric de identificare „4112”. ZYPREXA 5 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, albe, inscripţionate cu „LILLY” şi cu un cod numeric de identificare „4115”. 2 ZYPREXA 7,5 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, albe, inscripţionate cu „LILLY” şi cu un cod numeric de identificare „4116”. ZYPREXA 10 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, albe, inscripţionate cu „LILLY” şi cu un cod numeric de identificare „4117”. ZYPREXA 15 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, albastre, inscripţionate cu „LILLY” şi cu un cod numeric de identificare „4415”. ZYPREXA 20 mg comprimate filmate Comprimate filmate roz, ovale, inscripţionate cu „LILLY” şi cu un cod numeric de identificare „4420”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei. La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi. Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1). Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie. În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei. 3 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4). Insuficiență renală şi/sau hepatică La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă. Fumători Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de olanzapină (vezi pct. 4.5). În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă. (Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani din cauza lipsei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent. Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament Olanzapina nu este recomandată la pacienţi cu psihoze asociate demenţei şi/sau tulburări de comportament din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu, pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a 4 EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei. Boala Parkinson Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului. Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte. Hiperglicemie şi diabet zaharat Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai puţin frecvent cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu, măsurarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după iniţierea tratamentului şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPREXA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu, polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat, de exemplu, la iniţierea tratamentului, la 4, 8, 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial. Alterări ale profilului lipidic În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii, precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPREXA, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la 5 ani. Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite. 5 Funcţia hepatică S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Neutropenie Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar ( ≥ 0,01% şi < 0,1%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Intervalul QT În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Tromboembolism Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0.1% și < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare. Activitatea generală asupra SNC Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi. Convulsii Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii. Diskinezie tardivă În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului. 6 Hipotensiune arterială posturală În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârstă peste 65 ani. Moarte subită de etiologie cardiacă În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală. Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi în vârstă de 13-17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale nivelurilor prolactinei (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi. Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducţia CYP1A2 Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibiţia CYP1A2 S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2. Reducerea biodisponibilităţii Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60 % şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină. S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei. Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând 7 în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19). Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei. Activitatea generală a SNC Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central. Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi cu boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Intervalul QTc Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Copii nou-născuţi expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Alăptarea Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină. Fertilitatea Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Adulţi Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glicozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4), 8 diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza crescută, acidul uric crescut, creatinfosfokinaza crescută şi edemele. Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele existente). Foarte frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Mai puţin frecvente Eozinofilie Leucopenie10 Neutropenie10 Tulburări ale sistemului imunitar Rare Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie11 Tulburări metabolice şi de nutriţie Creştere în greutate1 Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glicozurie Apetit alimentar crescut Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă Ameţeli Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6 Tulburări cardiace Hipotermie12 Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4)12 Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7, 12 Hipersensibilitate11 Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.4)11 Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor11 Distonie (incluzând mişcări oculogire)11 Diskinezie tardivă11 Amnezie9 Disartrie Balbism11 Sindromul picioarelor neliniștite11 Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)11 9 Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică10 Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă) (vezi pct.4.4) Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Epistaxis9 Tulburări gastro-intestinale Distensie abdominală9 Hipersecreție salivară11 Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii, incluzând constipaţie şi xerostomie Tulburări hepatobiliare Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferaz elor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Reacţii de fotosensibilitate Alopecie Erupţie cutanată tranzitorie Pancreatită11 Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)11 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie9 Rabdomioliză11 Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară, retenţie urinară Iniţierea ezitantă a micţiunii11 Condiții în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală 10 Reacții la medicament asociate cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) Sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6) Tulburări ale aparatului genital şi sânului Priapism12 Disfuncţii erectile la bărbaţi Scăderea libidoului la bărbaţi şi femei Amenoree Mărirea în volum a sânilor Galactoree la femei Ginecomastie/mărir ea în volum a sânilor la bărbaţi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Creşterea valorilor bilirubinei totale Astenie Fatigabilitate Edeme Febră10 Investigaţii diagnostice Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8 Creşterea valorilor fosfatazei alcaline10 Creşterea valorilor creatinfosfokina zei11 Creşterea Gamma glutamiltransfer azei10 Creşterea acidului uric10 1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi, respectiv, 12,3%). 2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor. 3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente. 4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente. 11 6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. 7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc. 8În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină şi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. 9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină. 10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină. 11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină. 12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină. Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni) Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni. Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară. În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor. Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului. Copii şi adolescenţi 12 Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele de la populaţia adultă. Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic (≥ 7%) pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10). Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate13, creştere a concentraţiei trigliceridelor14, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului15 Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă). Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie. Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4). Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale prolactinei16. 13În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială. 14Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l). 15Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente. 16Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 13 4.9 Supradozaj Semne şi simptome Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă. Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral. Tratamentul Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%. Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine, codul ATC: N05AH03. Efecte farmacodinamice Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori. În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile cu privire la comportamentul animalelor efectuate cu olanzapină au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”. Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică Tomografie Computerizată cu Emisie de Fotoni SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină. 14 Eficacitate clinică În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2 900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive. Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1 481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1). La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat. Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive. Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055). Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice. Copii şi adolescenţi Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii de scurtă durată cu olanzapină administrată oral în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de doze variabil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg/zi. În timpul tratamentului cu olanzapină administrată oral, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea modificărilor valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa în administrarea de lungă durată (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Informaţia privind siguranţa administrării de lungă durată este limitată, în primul rând, la date necontrolate din studiul clinic deschis. 15 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată. Distribuţie Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumină şi de α1-glicoproteina acidă. Metabolizare Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hematoencefalică. Enzimele citocromului P450- CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-desmetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. Eliminare La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex. La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse. La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869). Insuficienţa renală La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi. Insuficiența hepatică Un studiu restrâns efectuat la 6 pacienți cu disfuncție hepatică semnificativă clinic (ciroză clasa Childs Pugh A (n = 5) și B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacocineticii unei doze de olanzapină administrată oral (2,5 – 7,5 mg doză unică): subiecții cu disfuncție hepatică ușoară sau moderată au prezentat un clearance sistemic ușor accelerat și un timp de înjumătățire plasmatică moderat crescut față de subiecții fără disfuncție hepatică (n = 3). Au fost mai mulți subiecți fumători printre pacienții cu ciroză (4/6; 67 %), decât printre cei fără disfuncție hepatică (0/3; 0 %). Fumatul La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră). Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa 16 impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală. Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii. Copii şi adolescenţi Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută (după doză unică) Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă. Toxicitate după doze repetate În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare. Toxicitate hematologică La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg/zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă. Toxicitate asupra reproducerii Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor. Mutagenitate Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă. 17 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Lactoză monohidrat Hidroxipropilceluloză Crospovidonă Celuloză microcristalină Stearat de magneziu Stratul de filmare ZYPREXA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg și 10 mg comprimate filmate Hipromeloză Amestec colorant alb (hipromeloză, dioxid de titan E171, macrogol, polisorbat 80) Ceară Carnauba Cerneală albastră alimentară (shellac, etanol anhidru, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, hidroxid de amoniu, indigo carmin E132). ZYPREXA 15 mg comprimate filmate Hipromeloză Amestec colorant albastru deschis (dioxid de titan E171, lactoză monohidrat, hipromeloză, triacetină, indigo carmin (E132)) Ceară Carnauba ZYPREXA 20 mg comprimate filmate Hipromeloză Amestec colorant roz (dioxid de titan E171, macrogol, lactoză monohidrat, hipromeloză, oxid roşu de fier sintetic) Ceară Carnauba 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate ZYPREXA 2,5 mg comprimate filmate 2 ani. ZYPREXA 5 mg , 7,5 mg ,10 mg și 20 mg comprimate filmate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere de aluminiu ambutisate la rece, în cutii conţinând 28, 35, 56, 70 sau 98 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 18 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/022/002 - ZYPREXA - 2,5 mg - comprimate filmate - 28 comprimate, pe cutie. EU/1/96/022/019 - ZYPREXA - 2,5 mg - comprimate filmate - 56 comprimate, pe cutie. EU/1/96/022/023 - ZYPREXA - 2,5 mg - comprimate filmate - 35 comprimate, pe cutie. EU/1/96/022/029 - ZYPREXA - 2,5 mg - comprimate filmate - 70 comprimate, pe cutie. EU/1/96/022/035 - ZYPREXA - 2,5 mg - comprimate filmate - 98 comprimate, pe cutie. EU/1/96/022/004 - ZYPREXA - 5 mg - comprimate filmate - 28 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/020 - ZYPREXA - 5 mg - comprimate filmate - 56 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/024 - ZYPREXA - 5 mg - comprimate filmate - 35 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/030 - ZYPREXA - 5 mg - comprimate filmate - 70 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/036 - ZYPREXA - 5 mg - comprimate filmate - 98 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/011 - ZYPREXA - 7,5 mg - comprimate filmate - 28 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/006 - ZYPREXA - 7,5 mg - comprimate filmate - 56 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/025 - ZYPREXA - 7,5 mg - comprimate filmate - 35 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/031 - ZYPREXA - 7,5 mg - comprimate filmate - 70 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/037 - ZYPREXA - 7,5 mg - comprimate filmate - 98 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/009 - ZYPREXA - 10 mg - comprimate filmate - 28 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/010 - ZYPREXA - 10 mg - comprimate filmate - 56 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/026 - ZYPREXA - 10 mg - comprimate filmate - 35 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/032 - ZYPREXA - 10 mg - comprimate filmate - 70 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/038 - ZYPREXA - 10 mg - comprimate filmate - 98 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/012 - ZYPREXA - 15 mg - comprimate filmate - 28 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/021 - ZYPREXA - 15 mg - comprimate filmate - 56 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/027 - ZYPREXA - 15 mg - comprimate filmate - 35 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/033 - ZYPREXA - 15 mg - comprimate filmate - 70 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/039 - ZYPREXA - 15 mg - comprimate filmate - 98 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/014 - ZYPREXA - 20 mg - comprimate filmate - 28 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/022 - ZYPREXA - 20 mg - comprimate filmate - 56 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/028 - ZYPREXA - 20 mg - comprimate filmate - 35 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/034 - ZYPREXA - 20 mg - comprimate filmate - 70 comprimate, per cutie. EU/1/96/022/040 - ZYPREXA - 20 mg - comprimate filmate - 98 comprimate, per cutie. 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 27 Septembrie 1996 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 12 Septembrie 2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/. 19 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 10 mg pulbere pentru soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine olanzapină 10 mg. După reconstituire fiecare ml de soluţie conţine 5 mg olanzapină. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine lactoză monohidrat 50 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă Pulbere liofilizată de culoare galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă este indicată pentru controlul rapid al agitaţiei şi tulburărilor de comportament la pacienţi cu schizofrenie sau episod maniacal, atunci când terapia orală nu este adecvată. Imediat ce este indicat din punct de vedere clinic, tratamentul cu ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată utilizarea olanzapinei cu administrare orală. 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi Pentru uz intramuscular. A nu se administra intravenos sau subcutanat. ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă este destinată numai utilizării pe durată scurtă de timp, până la maxim trei zile consecutive. Doza zilnică maximă de olanzapină (incluzând toate formele farmaceutice de olanzapină) este de 20 mg. Doza iniţială recomandată pentru olanzapina administrată injectabil este de 10 mg, administrată ca injecţie intramusculară unică. Pe baza evaluării stării clinice individuale şi a medicaţiei deja administrate fie pentru tratamentul de menţinere, fie pentru tratamentul acut, se poate administra o doză mai mică (5 mg sau 7,5 mg) (vezi pct. 4.4). Pe baza stării clinice individuale, la 2 ore după prima injecţie se poate administra o a doua injecţie cu 5-10 mg olanzapină. Doza zilnică maximă de 20 mg olanzapină (incluzând toate formele farmaceutice) nu trebuie depăşită şi nu trebuie administrate mai mult de trei injecţii cu olanzapină într-un interval de 24 ore. ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă trebuie reconstituită conform recomandărilor de la pct. 6.6. Pentru mai multe informaţii despre continuarea tratamentului cu olanzapină administrată oral (5 până la 20 mg pe zi), vezi informaţiile din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ZYPREXA comprimate filmate sau ZYPREXA VELOTAB comprimate orodispersabile. 20 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Doza iniţială recomandată la pacienţii vârstnici (> 60 ani) este de 2,5 - 5 mg. În funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4), se poate administra o a doua injecţie cu 2,5 - 5 mg olanzapină la 2 ore după prima injecţie. Nu trebuie administrate mai mult de 3 injecţii într-un interval de 24 ore şi nu trebuie depăşită doza zilnică maximă de 20 mg olanzapină (incluzând toate formele farmaceutice). Insuficienţă renală şi/sau hepatică La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă. Fumători Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de olanzapină (vezi pct. 4.5). În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când sunt indicate injecţii suplimentare este necesară prudenţă la aceşti pacienţi. (Vezi pct. 4.5 şi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Nu există informaţii privind administrarea la copii. Nu se recomandă utilizarea ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă la copii şi adolescenţi din cauza absenţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Eficacitatea olanzapinei administrate i.m. la pacienţii cu agitaţie şi tulburări de comportament legate de alte afecţiuni decât schizofrenia sau episodul maniacal nu a fost stabilită. Afecţiuni medicale instabile Olanzapina administrată i.m. nu trebuie utilizată la pacienţii cu afecţiuni medicale instabile, cum ar fi infarctul miocardic acut, angina pectorală instabilă, hipotensiunea arterială severă şi/sau bradicardia, sindromul sinusului bolnav sau după intervenţii chirurgicale pe cord. Dacă nu pot fi determinate antecedentele medicale ale pacientului privind aceste afecţiuni medicale instabile, trebuie luate în considerare riscurile şi beneficiile olanzapinei administrate i.m. în comparaţie cu alte tratamente alternative. Utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor şi a altor medicamente Este necesară prudenţă în special la pacienţii trataţi cu alte medicamente care au proprietăţi hemodinamice similare cu cele ale olanzapinei administrate intramuscular incluzând alte antipsihotice (orale şi/sau intramusculare) şi benzodiazepine (vezi şi pct. 4.5). Foarte rar (<0,01%) s-a raportat asocierea în timp dintre tratamentul cu olanzapină administrată i.m. şi cazurile de hipotensiune 21 arterială, bradicardie, deprimare respiratorie şi deces, în special la pacienţii trataţi cu benzodiazepine şi/sau alte antipsihotice (vezi pct. 4.8). Nu se recomandă administrarea intramusculară a olanzapinei concomitent cu benzodiazepine parenteral (vezi pct. 4.5 şi 6.2). Dacă se consideră că este necesară administrarea parenterală de benzodiazepine, aceasta nu se va face decât la cel puţin o oră după administrarea i.m. a olanzapinei. Dacă la pacient s-a administrat parenteral o benzodiazepină, administrarea olanzapinei i.m. trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a stării clinice, iar pacientul trebuie monitorizat atent pentru sedare excesivă şi depresie cardiorespiratorie. Hipotensiune Este foarte important ca pacienţii la care se administrează intramuscular olanzapină să fie supravegheaţi atent privind hipotensiunea arterială, incluzând hipotensiunea posturală, bradiaritmia şi/sau hipoventilaţia, în special în primele 4 ore după injectare precum şi ulterior, dacă există indicaţii clinice. Trebuie monitorizate tensiunea arterială, pulsul, frecvenţa respiratorie şi starea de conştienţă şi, dacă este necesar, se instituie tratament corespunzător. Pacienţii trebuie să rămână în decubit dorsal dacă se simt ameţiţi sau somnolenţi după injectare, până când examenul clinic indică faptul că nu prezintă hipotensiune arterială, inclusiv hipotensiune posturală, bradiaritmie şi/sau hipoventilaţie. Siguranţa şi eficacitatea olanzapinei administrate i.m. nu s-a evaluat la pacienţii cu supradozaj cu alcool etilic sau medicamente (care au fost prescrise sau administrate ilegal) (vezi pct. 4.5). Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament Olanzapina nu este recomandată la pacienţi cu psihoze asociate demenţei şi/sau tulburări de comportament din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu, pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei. Boala Parkinson Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului. Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice 22 ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte. Hiperglicemie şi diabet zaharat Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai puţin frecvent cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice de exemplu, măsurarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPREXA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu, polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat, de exemplu, la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial. Alterări ale profilului lipidic În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii, precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPREXA, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice de exemplu la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la 5 ani. Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice cu formele farmaceutice cu administrare orală a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite. Funcţia hepatică S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Neutropenie Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii care primesc medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar ( ≥ 0,01% şi < 0,1%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. 23 Interval QT În studiile clinice cu administrare orală, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. În studiile clinice cu ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă, olanzapina nu s-a asociat cu creşteri persistente ale intervalelor QT absolut sau QTc. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Tromboembolism Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0.1% and < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu, imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare. Activitatea generală asupra SNC Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi. Convulsii Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii. Diskinezie tardivă În studiile comparative cu medicamente cu administrare orală, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului. Hipotensiune arterială posturală În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârstă peste 65 ani. Moarte subită de etiologie cardiacă În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală. Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 24 Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi. Olanzapina administrată i.m. nu a fost studiată la pacienţii cu supradozaj cu alcool etilic sau medicamente (vezi şi pct. 4.4). Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau la care se administrează medicamente care pot să inducă hipotensiune arterială, bradicardie, deprimare respiratorie sau a sistemului nervos central (vezi pct. 4.4). Potenţialul de interacţiuni, după administrarea injectabilă intramusculară Într-un studiu cu o doză intramusculară unică de 5 mg olanzapină, administrată cu 1 oră înainte de administrarea lorazepamului în doză de 2 mg (metabolizat prin glucuronidare), farmacocinetica ambelor medicamente a fost nemodificată. Cu toate acestea, asocierea a crescut frecvenţa somnolenţei comparativ cu cea observată după administrarea celor două medicamente în monoterapie. Nu se recomandată administrarea injectabilă a olanzapinei concomitent cu benzodiazepine administrate parenteral (vezi pct. 4.4 şi 6.2). Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducţia CYP1A2 Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibiţia CYP1A2 S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2. Reducerea biodisponibilităţii Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină. S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei (vezi pct. 6.2). Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19). 25 Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei. Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi cu boala Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Intervalul QTc Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Copii nou-născuţi expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Alăptarea Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină. Fertilitatea Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță O reacţie adversă raportată frecvent (≥ 1/100 până la < 1/10) în studiile clinice, asociată cu administrarea intramusculară a olanzapinei, a fost somnolenţa. În raportările din perioada post-autorizare, asocierea în timp dintre tratamentul cu olanzapină administrată i.m. şi cazuri de deprimare respiratorie, hipotensiune arterială sau bradicardie şi deces a fost raportată foarte rar, în majoritatea cazurilor la pacienţi trataţi concomitent cu benzodiazepine şi/sau alte medicamente antipsihotice sau la care s-au administrat doze de olanzapină mai mari decât dozele zilnice recomandate (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Tabelul următor se bazează pe reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în studiile clinice cu ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă şi nu cu olanzapină administrată oral. 26 Tulburări cardiace Frecvente ( ≥ 1/100 până la < 1/10): Bradicardie cu sau fără hipotensiune arterială sau sincopă, tahicardie. Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 până la < 1/100): Pauză sinusală. Tulburări vasculare Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10): Hipotensiune posturală, hipotensiune arterială. Tulburări respiratorii Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 până la < 1/100): Hipoventilaţie. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10): Disconfort la locul injectării. Reacţiile adverse prezentate mai jos s-au observat după administrarea orală a olanzapinei şi după injecţia intramusculară cu eliberare prelungită, dar pot să apară şi după administrarea de ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă. Adulţi Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia, (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza crescută, acidul uric crescut, creatinfosfokinaza crescută şi edemele. Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente). Rare Cu frecvență necunoscută Trombocitopenie11 Hipotermie12 Foarte frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Mai puţin frecvente Eozinofilie Leucopenie10 Neutropenie10 Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Creştere în greutate1 Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glicozurie Apetit alimentar crescut Hipersensibilitate11 Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.4)11 Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă Ameţeli Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6 Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4)12 27 Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7,12 convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor11 Distonie (incluzând mişcări oculogire)11 Diskinezie tardivă11 Amnezie9 Disartrie Balbism11,13 Sindromul picioarelor neliniștite11 Tulburări cardiace Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţi e ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)11 Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică10 Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă) (vezi pct.4.4) Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale Tulburări gastro-intestinale Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii incluzând constipaţie şi xerostomie Tulburări hepatobiliare Epistaxis9 Distensie abdominală9 Hipersecreție salivară11 Pancreatită11 Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazel or hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)11 28 Reacții la medicament asociate cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) Sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Reacţii de fotosensibilitate Alopecie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie9 Rabdomioliză11 Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară, retenţie urinară Iniţierea ezitantă a micţiunii11 Afecțiuni în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţii erectile la bărbaţi Scăderea libidoului la bărbaţi şi femei Amenoree Mărirea în volum a sânilor Galactoree la femei Ginecomastie/mărir ea în volum a sânilor la bărbaţi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Priapism12 Astenie Fatigabilitate Edeme Febră10 Investigaţii diagnostice Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8 Creşterea valorilor fosfatazei alcaline10 Creşterea valorilor creatinfosfokinaze i11 Creşterea Gamma glutamiltransferaz ei10 Creşterea acidului uric10 Creşterea valorilor bilirubinei totale 1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi, respectiv, 12,3%). 29 2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor. 3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente. 4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente. 6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. 7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc. 8În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină şi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. 9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină. 10Conform evaluării vaşorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină. 11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină. 12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină. 13Eveniment advers listat și observat după administrare de olanzapină forma orală sau IM cu acțiune prelungită, ce poate, de asemenea, să apară după administrarea olanzapinei în forma IM cu acțiune rapidă. Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni) Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau al trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni. Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi 30 În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s- a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară. În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor. Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Semne şi simptome Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă. Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral. Tratamentul Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine, codul ATC: N05AH03. 31 Efecte farmacodinamice Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori. În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile cu privire la comportamentul animalelor efectuate cu olanzapină au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”. Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică Tomografie Computerizată cu Emisie de Fotoni SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină. Eficacitate clinică În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate cu olanzapină administrată oral la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive. Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1). La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina administrată oral a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat. Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive. Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi 32 randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055). Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Într-un studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoşi, doza de 5 mg ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă a produs o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de aproximativ 5 ori mai mare decât aceea realizată după administrarea orală de olanzapină în aceeaşi doză. După administrarea intramusculară, Cmax se realizează mai repede decât după administrarea orală (după 15 până la 45 minute, în comparaţie cu 5 până la 8 ore). Ca şi în cazul utilizării orale, Cmax şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp după administrarea intramusculară sunt direct proporţionale cu doza administrată. Pentru aceleaşi doze de olanzapină administrate intramuscular sau oral, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, timpul de înjumătăţire plasmatică, clearance-ul şi volumul aparent de distribuţie sunt similare. Profilurile metabolice după administrarea intramusculară şi cea orală sunt similare. La subiecţii nefumători, în comparaţie cu cei fumători (barbaţi şi femei) cărora li s-a administrat olanzapină intramuscular, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (38,6 comparativ cu 30,4 ore) iar clearance-ul a fost mai mic (18,6 comparativ cu 27,7 l/oră). Mai jos sunt descrise date farmacocinetice suplimentare privind administrarea orală a olanzapinei. Distribuţie Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumină şi de α1-glicoproteina acidă. Metabolizare Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450- CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. Eliminare La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex. La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse. La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869). Insuficienţa renală 33 La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi. Insuficiența hepatică Un studiu restrâns effectuat la 6 subiecți cu disfuncție hepatică semnificativă clinic (ciroză clasa Childs Pugh A (n = 5) și B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacocineticii unei doze de olanzapină administrată oral (2,5 – 7,5 mg doză unică): subiecții cu disfuncție hepatică ușoară sau moderată au prezentat un clearance sistemic ușor accelerat și un timp de înjumătățire plasmatică moderat crescut față de subiecții fără disfuncție hepatică (n = 3). Au fost mai mulți subiecți fumători printre pacienții cu ciroză (4/6; 67 %) decât printre cei fără disfuncție hepatică (0/3; 0 %). Fumatul Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală. Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută (după doză unică) Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă. Toxicitate după doze repetate În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare. Toxicitate hematologică La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg/zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă. Toxicitate asupra reproducerii Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor. 34 Mutagenitate Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Acid tartric, E334 Acid clorhidric. Hidroxid de sodiu. 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6. Olanzapina injectabilă nu trebuie amestecată în seringă cu diazepam injectabil, deoarece amestecarea celor două medicamente determină precipitarea lor. Lorazepamul injectabil nu trebuie utilizat pentru reconstituirea olanzapinei injectabile deoarece această combinaţie determină întârzierea timpului de reconstituire. Olanzapina injectabilă nu trebuie amestecată în seringă cu haloperidol injectabil deoarece s-a demonstrat că pH-ul amestecului determină degradarea în timp a olanzapinei. 6.3 Perioada de valabilitate Pulberea: 3 ani. Soluţia (după reconstituire): 1 oră. A nu se congela. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din sticlă tip I de 5 ml. O cutie de carton conţine 1 flacon sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor ZYPREXA se reconstituie numai cu apă pentru preparate injectabile, folosind tehnicile standard de asepsie pentru reconstituirea medicamentelor cu administrare parenterală. Pentru reconstituire nu trebuie folosite alte soluţii (vezi pct. 6.2). 1. Se extrag 2,1 ml apă pentru preparate injectabile într-o seringă sterilă. Se injectează într-un flacon de ZYPREXA. 35 2. Se roteşte flaconul până când conţinutul s-a dizolvat complet, rezultând o soluţie de culoare galbenă. Flaconul conţine 11,0 mg olanzapină, sub formă de soluţie cu concentraţia de 5 mg/ml (1 mg olanzapină rămâne în flacon şi seringă, permiţând astfel administrarea a 10 mg olanzapină). 3. Următorul tabel specifică volumele injectabile care conţin diferite doze de olanzapină: Doza (mg) 10 7,5 5 2,5 Volumul injecţiei (ml) 2,0 1,5 1,0 0,5 4. 5. Soluţia se administrează intramuscular. A nu se administra intravenos sau subcutanat. Se aruncă seringa şi orice cantitate de soluţie nefolosită în conformitate cu procedurile clinice adecvate. 6. Soluţia se foloseşte imediat, în decurs de o oră de la reconstituire. Medicamentele cu administrare parenterală trebuie examinate vizual înainte de administrare, pentru evidenţierea particulelor. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/022/016 - ZYPREXA - Pulbere pentru soluţie injectabilă. 1 flacon. EU/1/96/022/017 - ZYPREXA - Pulbere pentru soluţie injectabilă. 10 flacoane. 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 27 Septembrie 1996 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 12 Septembrie 2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/. 36 ANEXA II A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 37 A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Comprimate filmate Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spania. Fidelio Healthcare Limburg GmbH, Mundipharmastraße 2, 65549 Limburg an der Lahn, Germania. CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. Pulbere pentru soluţie injectabilă Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spania. Prestige Promotion Verkaufsfoerderung & Werbeservice GmbH, Borsigstrasse 2, 63755 Alzenau, Germania. CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoarte periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS-urilor pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Plan de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2. al autorizaţiei de punere pe piaţă şi în orice actualizări ulterioare ale PMR agreate de către Comitetul pentru Medicamente de uz uman (CHMP). O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 38 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 39 A. ETICHETAREA 40 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU COMPRIMATE FILMATE ÎN BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 2,5 mg comprimate filmate olanzapină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 2,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat; a se citi prospectul pentru mai multe informaţii. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate 35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate 98 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 41 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/022/002 28 comprimate filmate EU/1/96/022/023 35 comprimate filmate EU/1/96/022/019 56 comprimate filmate EU/1/96/022/029 70 comprimate filmate EU/1/96/022/035 98 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE ZYPREXA 2,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 42 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ ZYPREXA 2,5 mg COMPRIMATE FILMATE: ETICHETAREA FOLIEI BLISTERULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 2,5 mg comprimate filmate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 43 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU COMPRIMATE FILMATE ÎN BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 5 mg comprimate filmate olanzapină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat; a se citi prospectul pentru mai multe informaţii. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate 35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate 98 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 44 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/022/004 28 comprimate filmate EU/1/96/022/024 35 comprimate filmate EU/1/96/022/020 56 comprimate filmate EU/1/96/022/030 70 comprimate filmate EU/1/96/022/036 98 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE ZYPREXA 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 45 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ ZYPREXA 5 mg COMPRIMATE FILMATE: ETICHETAREA FOLIEI BLISTERULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 5 mg comprimate filmate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 46 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU COMPRIMATE FILMATE ÎN BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 7,5 mg comprimate filmate olanzapină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 7,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat; a se citi prospectul pentru mai multe informaţii. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate 35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate 98 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 47 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/022/011 28 comprimate filmate EU/1/96/022/025 35 comprimate filmate EU/1/96/022/006 56 comprimate filmate EU/1/96/022/031 70 comprimate filmate EU/1/96/022/037 98 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE ZYPREXA 7,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMEANSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 48 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ ZYPREXA 7,5 mg COMPRIMATE FILMATE: ETICHETAREA FOLIEI BLISTERULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 7,5 mg comprimate filmate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 49 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU COMPRIMATE FILMATE ÎN BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 10 mg comprimate filmate olanzapină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat; a se citi prospectul pentru mai multe informaţii. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate 35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate 98 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 50 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/022/009 28 comprimate filmate EU/1/96/022/026 35 comprimate filmate EU/1/96/022/010 56 comprimate filmate EU/1/96/022/032 70 comprimate filmate EU/1/96/022/038 98 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE ZYPREXA 10 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 51 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ ZYPREXA 10 mg COMPRIMATE FILMATE: ETICHETAREA FOLIEI BLISTERULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 10 mg comprimate filmate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 52 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU COMPRIMATE FILMATE ÎN BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 15 mg comprimate filmate olanzapină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 15 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat; a se citi prospectul pentru mai multe informaţii. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate 35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate 98 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 53 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/022/012 28 comprimate filmate EU/1/96/022/027 35 comprimate filmate EU/1/96/022/021 56 comprimate filmate EU/1/96/022/033 70 comprimate filmate EU/1/96/022/039 98 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE ZYPREXA 15 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 54 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ ZYPREXA 15 mg COMPRIMATE FILMATE: ETICHETAREA FOLIEI BLISTERULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 15 mg comprimate filmate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 55 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU COMPRIMATE FILMATE ÎN BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 20 mg comprimate filmate olanzapină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 20 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat; a se citi prospectul pentru mai multe informaţii. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate 35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate 98 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 56 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/022/014 28 comprimate filmate EU/1/96/022/028 35 comprimate filmate EU/1/96/022/022 56 comprimate filmate EU/1/96/022/034 70 comprimate filmate EU/1/96/022/040 98 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE ZYPREXA 20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMEANSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 57 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ ZYPREXA 20 mg COMPRIMATE FILMATE: ETICHETAREA FOLIEI BLISTERULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 20 mg comprimate filmate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 58 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU 1 FLACON CU PULBERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZYPREXA 10 mg pulbere pentru soluţie injectabilă olanzapină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine olanzapină 10 mg. După reconstituire fiecare ml de soluţie conţine olanzapină 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Lactoză monohidrat, acid tartric, acid clorhidric, hidroxid de sodiu. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru soluţie injectabilă. 1 flacon. Pulbere pentru soluţie injectabilă. 10 flacoane. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Intramusculară. Flacon de unică folosinţă. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza soluţia într-o oră. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 59 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se aruncă seringa şi orice cantitate de soluţie nefolosită în conformitate cu procedurile clinice adecvate. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/022/016 Pulbere pentru soluţie injectabilă. 1 flacon EU/1/96/022/017 Pulbere pentru soluţie injectabilă. 10 flacoane 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIME NSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 60 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI DE PULBERE 10 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE ZYPREXA 10 mg olanzapină pulbere pentru soluţie injectabilă Administrare IM 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza soluţia într-o oră. 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 10 mg olanzapină pe flacon 61 B. PROSPECTUL 62 Prospect: Informaţii pentru utilizator ZYPREXA 2,5 mg comprimate filmate ZYPREXA 5 mg comprimate filmate ZYPREXA 7,5 mg comprimate filmate ZYPREXA 10 mg comprimate filmate ZYPREXA 15 mg comprimate filmate ZYPREXA 20 mg comprimate filmate olanzapină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este ZYPREXA şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi ZYPREXA Cum să luaţi ZYPREXA Reacţii adverse posibile Cum se păstrează ZYPREXA Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este ZYPREXA şi pentru ce se utilizează ZYPREXA conţine substanţa activă olanzapină. ZYPREXA aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice şi se foloseşte pentru tratamentul următoarelor boli: • Schizofrenia, vederea, auzirea sau simţirea unor lucruri care nu sunt prezente, convingerile eronate, suspiciunea neobişnuită şi tendinţa la izolare. Persoanele cu această boală pot, de asemenea, să se simtă deprimaţi, anxioşi sau tensionaţi. • Episoade maniacale moderate până la severe, afecţiune cu simptome cum ar fi stare de excitaţie sau euforie. ZYPREXA a demonstrat prevenirea recurenţei acestor simptome la pacienţii cu afecţiune bipolară ale căror episoade maniacale au răspuns la tratamentul cu olanzapină. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi ZYPREXA Nu luaţi ZYPREXA - Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la olanzapină sau la oricare dintre celelalte componente ale ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Reacţia alergică este caracterizată prin erupţii la nivelul pielii, mâncărime, umflarea feţei, buze umflate sau scurtarea respiraţiei. Dacă vi s-a întâmplat aşa ceva, spuneţi-i medicului dumneavoastră. Dacă aţi fost diagnosticat anterior cu probleme oculare ca, de exemplu, unele tipuri de glaucom (presiune crescută în interiorul ochiului). - 63 Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi ZYPREXA, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului: • Nu este recomandată utilizarea ZYPREXA la pacienţii vârstnici cu demenţă deoarece poate avea reacţii adverse grave. • Medicamentele de acest tip pot provoca mişcări neobişnuite, în special la nivelul feţei sau limbii. Dacă vi se întâmplă aceasta după ce aţi luat ZYPREXA, spuneţi medicului dumneavoastră. • Foarte rar, medicamentele de acest tip determină o combinaţie de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate musculară şi toropeală sau somnolenţă. Dacă se întâmplă acest lucru, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. • La pacienţii care iau ZYPREXA a fost observată creşterea în greutate. Trebuie să vă măsuraţi cu regularitate greutatea. Dacă este necesar, luaţi în considerare adresarea către un dietetician sau ajutor în vederea unui regim alimentar. • La pacienţii care iau ZYPREXA a fost observat un nivel crescut al zahărului din sânge şi al lipidelor (trigliceride şi colesterol). Medicul dumneavoastră trebuie să vă recomande analize ale zahărului din sânge şi ale anumitor grăsimi înainte de a începe să utilizaţi ZYPREXA şi cu regularitate în timpul tratamentului. • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau cineva din familia dumneavoastră are istoric de cheaguri de sânge, deoarece aceste medicamente au fost asociate cu formarea cheagurilor de sânge. Dacă suferiţi de oricare dintre bolile următoare, spuneţi-i medicului dumneavoastră cât mai repede posibil: • • • • • • • • • • Accident vascular cerebral sau accident vascular cerebral minor (simptome trecătoare de accident vascular cerebral) Boală Parkinson Probleme cu prostata Intestin blocat (ileus paralitic) Boală de ficat sau rinichi Tulburări de sânge Boală de inimă Diabet zaharat Crize convulsive Dacă știți că ați putea avea o lipsă de sare în organism, determinată de un episod sever, prelungit de diaree sau vărsături (greață) sau din cauza utilizării diureticelor (medicamente ce favorizează eliminarea apei). Dacă suferiţi de demenţă, dumneavoastră sau aparţinătorul dumneavoastră, trebuie să anunţaţi medicul dacă aţi avut vreodată accident vascular cerebral sau accident vascular cerebral minor. Ca măsură de precauţie uzuală, dacă aveţi vârsta peste 65 ani, poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze tensiunea arterială. Copii şi adolescenţi ZYPREXA nu este destinat pacienţilor cu vârsta sub 18 ani. ZYPREXA împreună cu alte medicamente În timp ce luaţi ZYPREXA, nu luaţi alte medicamente decât dacă medicul dumneavoastră vă spune că se poate. Dacă luaţi ZYPREXA în asociere cu antidepresive sau cu medicamente care se iau pentru anxietate sau care vă ajută să dormiţi (tranchilizante), s-ar putea să vă simţiţi somnolent. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. 64 În mod deosebit spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi: • medicamente pentru boală Parkinson • carbamazepină (un medicament antiepileptic și stabilizator al dispozitiei), fluvoxamină (un antidepresiv) sau ciprofloxacină (un antibiotic) – s-ar putea să fie necesară modificarea dozei de ZYPREXA. ZYPREXA împreună cu alcool Nu consumaţi alcool etilic dacă utilizaţi ZYPREXA deoarece administrarea împreună cu alcoolul etilic vă poate face să vă simţiţi somnolent. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu trebuie să luaţi acest medicament în timp ce alăptaţi pentru că mici cantităţi de ZYPREXA pot trece în lapte. Următoarele simptome pot să apară la nou-născuţii, ale căror mame au utilizat ZYPREXA în ultimul trimestru de sarcină (ultimele trei luni de sarcină): tremurături, rigiditate şi/sau slăbiciune musculară, somnolenţă, agitaţie, probleme de respiraţie şi dificultăţi de hrănire. În cazul în care copilul dumneavoastră prezintă oricare dintre aceste simptome poate fi necesar să vă contactaţi medicul. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Atunci când luaţi ZYPREXA există riscul să vă simţiţi somnolent. Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi niciun fel de utilaje. Discutaţi cu medicul dumneavoastră. ZYPREXA conţine lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. 3. Cum să luaţi ZYPREXA Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră vă va spune câte comprimate de ZYPREXA să luaţi şi cât timp trebuie să continuaţi să le luaţi. Doza zilnică de ZYPREXA este între 5 mg şi 20 mg. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă simptomele reapar, dar nu întrerupeţi tratamentul cu ZYPREXA decât dacă medicul dumneavoastră vă spune acest lucru. Trebuie să luaţi comprimatele de ZYPREXA o dată pe zi, conform indicaţiei medicului dumneavoastră. Încercaţi să luaţi comprimatele în fiecare zi la aceeaşi oră. Nu are importanţă dacă le luaţi cu sau fără alimente. ZYPREXA comprimate filmate sunt pentru administrare orală. Trebuie să înghiţiţi comprimatele de ZYPREXA întregi, cu apă. Dacă luaţi mai mult ZYPREXA decât trebuie Pacienţii care au luat mai multă ZYPREXA decât trebuie au prezentat următoarele simptome: bătăi rapide ale inimii, agitaţie/agresivitate, tulburări de vorbire, mişcări neobişnuite (în special la nivelul feţei sau limbii) şi un nivel de conştienţă redus. Alte simptome pot fi: confuzie acută, convulsii (epilepsie), comă, o combinaţie de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate musculară şi toropeală sau somnolenţă, scăderea frecvenţei respiratorii, aspiraţie traheo-bronşică, tensiune arterială mare sau tensiune arterială mică, ritmuri anormale ale inimii. Luaţi legătura imediat cu medicul dumneavoastră sau mergeţi la spital dacă prezentaţi oricare dintre simptomele de mai sus. Arătaţi medicului cutia dumneavoastră cu comprimate. Dacă uitaţi să luaţi ZYPREXA Luaţi comprimatele de îndată ce v-aţi amintit. Nu luaţi două doze în aceeaşi zi. 65 Dacă încetaţi să luaţi ZYPREXA Nu încetaţi să luaţi comprimatele numai că vă simţiţi mai bine. Este important să continuaţi să luaţi ZYPREXA atâta timp cât vă spune medicul dumneavoastră. Dacă încetaţi brusc să luaţi ZYPREXA, pot apare simptome precum transpiraţii, incapacitatea de a dormi, tremurături, anxietate sau greţuri şi vărsături. Înainte de a opri tratamentul, medicul dumneavoastră vă poate recomanda să reduceţi doza gradat. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi: • mişcări neobişnuite (o reacţie adversă frecventă care poate afecta până la 1 din 10 persoane) în special la nivelul feţei sau limbii; cheaguri de sânge în vene (o reacţie adversă mai puţin frecventă care poate afecta până la 1 din 100 persoane) în special la nivelul picioarelor (simptomele includ umflare, durere şi roşeaţa picioarelor), care pot să migreze de-a lungul vaselor până în plămâni şi pot provoca durere în piept şi dificultăţi de respiraţie. Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome cereţi imediat ajutor medical; asocierea unor simptome de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate musculară şi stare de confuzie sau somnolenţă (frecvenţa acestei reacţii adverse nu poate fi estimată din datele disponibile). • • Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) incluzând creştere în greutate, somnolenţă şi creştere a valorilor prolactinei din sânge. La începutul tratamentului, unele persoane pot simţi senzaţie de ameţeală sau leşin (cu rărirea bătăilor inimii), în special atunci când se ridică în picioare din poziţia şezândă sau culcată. Acest lucru trece, de obicei, de la sine, dar dacă nu dispare, spuneţi-i medicului dumneavoastră. Reacţiile adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) includ modificări ale numărului unor celule din sânge, ale cantităţii de grăsimi din circulaţie la începutul tratamentului, creştere temporară a enzimelor din ficat, creştere a valorilor zahărului din sânge şi urină, creştere a nivelurilor de acid uric şi creatinfosfokinază din sânge, senzaţie mai accentuată de foame, ameţeli, nelinişte, tremor, mişcări neobişnuite (diskinezii), constipaţie, uscare a gurii, erupţie trecătoare pe piele, pierdere a forţei, oboseală extremă, retenţie de apă care duce la umflarea mâinilor, încheieturilor şi picioarelor, febră, dureri ale articulaţiilor, tulburări sexuale cum este scăderea libidoului la bărbaţi şi femei sau disfuncţie erectilă la bărbaţi. Reacţiile adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) includ hipersensibilitate (de exemplu, edem la nivelul cavităţii bucale şi gâtului, mâncărimi, erupţie trecătoare pe piele), declanşare sau agravare a diabetului zaharat, asociat ocazional cu cetoacidoză (corpi cetonici în sânge şi urină) sau comă, convulsii, de obicei asociate cu un istoric de convulsii (epilepsie), rigiditate sau spasme musculare (incluzând mişcări ale ochilor), sindromul picioarelor neliniștite, tulburări de vorbire, balbism (bâlbâială), scădere a frecvenţei cardiace, creştere a sensibilităţii la expunerea la soare, sângerare din nas, distensie abdominală, hipersalivație, pierderea memoriei sau uitare, incontinenţă urinară, lipsa abilităţii de a urina, cădere a părului, absenţa menstruaţiei sau scădere a numărului perioadelor menstruale şi modificări la nivelul sânilor la bărbaţi şi femei, cum este secreţia anormală de lapte sau mărirea anormală a volumului sânilor. Reacţiile adverse rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane) includ scădere a temperaturii normale a corpului, ritmuri anormale ale inimii, moarte subită inexplicabilă, inflamaţie a pancreasului, care se 66 manifestă prin dureri severe de stomac, febră şi greaţă, boală de ficat manifestată ca îngălbenirea pielii şi a albului ochilor, boală musculară care se prezintă sub formă de înţepături şi durere şi erecţie prelungită şi/sau dureroasă. Reacțiile adverse foarte rare sunt reacțiile alergice grave precum reacţii la medicament asociate cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS). Sindromul DRESS se manifestă inițial cu simptome asemănătoare gripei cu erupții cutanate la nivelul feței, iar apoi cu erupții cutanate extinse, febră, mărirea nodulilor limfatici, creșterea nivelurilor enzimelor hepatice și cu creșterea unui tip de celule albe (eozinofilie). Pacienţii vârstnici cu demenţă care iau olanzapină pot prezenta accidente vasculare cerebrale, pneumonie, pierderi necontrolate de urină, căderi, oboseală extremă, halucinaţii vizuale, o creştere a temperaturii corpului, înroşire a pielii sau dificultăţi la mers. La acest grup de pacienţi s-au raportat şi unele decese. La pacienţii cu boală Parkinson, ZYPREXA poate să agraveze simptomele. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează ZYPREXA Nu lăsați acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie. ZYPREXA trebuie păstrată în ambalajul său original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine ZYPREXA • Substanţa activă este olanzapina. Fiecare comprimat de ZYPREXA conţine 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg sau 20 mg de substanţă activă. Cantitatea exactă este tipărită pe cutia dumneavoastră de ZYPREXA. • Celelalte componente sunt - (nucleul comprimatului) lactoză monohidrat, hipromeloză, crospovidonă, celuloză microcristalină, stearat de magneziu şi - (învelişul comprimatului) hipromeloză, dioxid de titan (E171), ceară carnauba. • Suplimentar, diferitele concentraţii ale comprimatelor de ZYPREXA conţin şi următoarele componente: CONCENTRAŢIA COMPRIMATULUI ALTE COMPONENTE ZYPREXA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg şi 10 mg comprimate (învelişul comprimatului) shellac, macrogol, propilenglicol, polisorbat 80 şi colorant indigo carmin (E132), etanol anhidru, alcool izopropilic, alcool butilic, hidroxid de amoniu. 67 ZYPREXA 15 mg comprimate ZYPREXA 20 mg comprimate (învelişul comprimatului) triacetină şi colorant indigo carmin (E132) (învelişul comprimatului) macrogol şi oxid sintetic roşu de fier (E172) Cum arată ZYPREXA şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate de ZYPREXA 2,5 mg, sunt de culoare albă imprimate cu “LILLY” şi un cod numeric de identificare “4112”. Comprimatele filmate de Zyprexa 5 mg sunt de culoare albă imprimate cu “LILLY” şi un cod numeric de identificare “4115”. Comprimatele filmate de Zyprexa 7,5 mg sunt de culoare albă imprimate cu “LILLY” şi un cod numeric de identificare “4116”. Comprimatele filmate de Zyprexa 10 mg sunt de culoare albă imprimate cu “LILLY” şi un cod numeric de identificare “4117”. Comprimatele filmate de ZYPREXA 15 mg sunt de culoare albastră. Comprimatele filmate de ZYPREXA 20 mg sunt de culoare roz. Comprimatele de ZYPREXA sunt disponibile în cutii care conţin 28, 35, 56, 70 sau 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. Fabricantul Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spania. Fidelio Healthcare Limburg GmbH, Mundipharmastraße 2, 65549 Limburg an der Lahn, Germania. CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. Acest prospect a fost revizuit în {luna XXX} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/ 68 Prospect: Informaţii pentru utilizator ZYPREXA 10 mg pulbere pentru soluţie injectabilă olanzapină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este ZYPREXA şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra ZYPREXA Cum se administrează ZYPREXA Reacţii adverse posibile Cum se păstrează ZYPREXA Conţinutul ambalajului şi alte informaţii suplimentare 1. Ce este ZYPREXA şi pentru ce se utilizează ZYPREXA conține substanța activă olanzapină. ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice şi se foloseşte pentru tratamentul simptomelor de agitaţie şi de comportament inadecvat care pot să apară în următoarele condiţii: • Schizofrenie, o boală cu simptome cum sunt vederea, auzirea sau simţirea unor lucruri care nu sunt prezente, convingerile eronate, suspiciunea neobişnuită şi tendinţa la izolare. Persoanele cu această boală pot, de asemenea, să se simtă deprimaţi, anxioşi sau tensionaţi. • Manie, o afecţiune cu simptome de excitaţie sau euforie. ZYPREXA injectabilă se foloseşte atunci când este necesar un control rapid al agitaţiei şi al comportamentului inadecvat şi tratamentul cu ZYPREXA comprimate nu este adecvat. Medicul dumneavoastră vă va indica tratament cu ZYPREXA comprimate de îndată ce acest lucru va fi posibil. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra ZYPREXA Nu trebuie să vi se administreze ZYPREXA - Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la olanzapină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Reacţia alergică este caracterizată prin erupţii la nivelul pielii, mâncărime, umflarea feţei, buze umflate sau scurtarea respiraţiei. Dacă vi s-a întâmplat aşa ceva, spuneţi-i medicului dumneavoastră. Dacă aţi fost diagnosticat anterior cu probleme oculare ca, de exemplu, unele tipuri glaucom (presiune crescută în interiorul ochiului). - Atenţionări şi precauţii Înainte să vi se administreze Zyprexa injectabil, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. • Spuneţi medicului sau asistentei dacă simţiţi ameţeală sau slăbiciune după injecţie. Probabil că va fi necesar să vă întindeţi pe pat până când vă veţi simţi mai bine. S-ar putea ca medicul sau asistenta să vrea să vă măsoare tensiunea arterială şi pulsul. Utilizarea ZYPREXA la pacienţii vârstnici cu demenţă (confuzie sau pierderi de memorie) nu se recomandă deoarece ar putea avea reacţii adverse grave. • 69 • Medicamentele de acest tip pot provoca mişcări neobişnuite, în special la nivelul feţei sau limbii. • • • • Dacă vi se întâmplă aceasta după ce vi s-a administrat ZYPREXA, spuneţi medicului dumneavoastră. Foarte rar, medicamentele de acest tip determină o combinaţie de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate musculară şi toropeală sau somnolenţă. Dacă se întâmplă acest lucru, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Nu vi se vor mai face alte injecţii. La pacienţii care iau ZYPREXA a a fost observată creşterea în greutate. Trebuie să vă măsuraţi cu regularitate greutatea. Dacă este necesar, luaţi în considerare adresarea către un dietetician sau ajutor în vederea unui regim alimentar. La pacienţii care iau ZYPREXA a fost observat un nivel crescut al zahărului din sânge şi al lipidelor (trigliceride şi colesterol). Medicul dumneavoastră trebuie să vă recomande analize ale zahărului din sânge şi ale anumitor grăsimi înainte de a începe să utilizaţi ZYPREXA şi cu regularitate în timpul tratamentului. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau cineva din familia dumneavoastră are istoric de cheaguri de sânge, deoarece aceste medicamente au fost asociate cu formarea de cheaguri de sânge. Dacă suferiţi de oricare dintre bolile următoare, spuneţi-i medicului dumneavoastră cât mai repede posibil: • Accident vascular cerebral sau accident vascular cerebral minor (simptome temporare de accident vascular cerebral) Boală Parkinson Afecţiuni ale prostatei Intestin blocat (ileus paralitic) Boală de ficat sau rinichi Afecţiuni ale sângelui Dacă aţi avut recent un atac de cord sau aveți boli de inimă, incluzând sindrom de sinus bolnav, • • • • • • angină pectorala instabilă sau suferiţi de tensiune arterială scăzută • • • Diabet zaharat Convulsii Dacă știți că ați putea avea o lipsă de sare în organism, determinată de un episod sever, prelungit de diaree sau vărsături (greață) sau din cauza utilizării diureticelor (medicamente ce favorizează eliminarea apei). Dacă suferiţi de demenţă, dumneavoastră sau aparţinătorul dumneavoastră, trebuie să anunţaţi medicul dacă aţi avut vreodată accident vascular cerebral sau accident vascular cerebral minor. Ca măsură de precauţie uzuală, dacă aveţi vârsta peste 65 ani, poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze tensiunea arterială. Copii şi adolescenţi ZYPREXA nu este destinat pacienţilor cu vârsta sub 18 ani. ZYPREXA împreună cu alte medicamente Asocierea ZYPREXA cu următoarele medicamente ar putea să vă facă să vă simţiţi somnolent: medicamente care se iau pentru anxietate sau care vă ajută să dormiţi (tranchilizante, incluzând benzodiazepine), antidepresive. În timp ce luaţi ZYPREXA, nu luaţi alte medicamente decât dacă medicul dumneavoastră vă spune că se poate. Dacă vi se administrează ZYPREXA injectabilă, nu se recomandă în acelaşi timp injecţia cu benzodiazepine pentru că poate să apară somnolenţă excesivă, poate avea efect asupra bătăilor inimii sau asupra respiraţiei dumneavoastră şi în cazuri foarte rare poate cauza moartea. Dacă medicul trebuie să vă administreze benzodiazepine în injecţie pentru a trata boala dumneavoastră, trebuie să treacă cel puţin o oră de la injecţia cu ZYPREXA iar dumneavoastră trebuie să fiţi monitorizat atent după ce vă este admnistrată injecţia cu benzodiazepine. 70 Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. În special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi medicamente pentru boală Parkinson. ZYPREXA împreună cu alcool Nu consumaţi alcool etilic dacă vi s-a administrat ZYPREXA deoarece ZYPREXA şi alcoolul etilic vă pot face să vă simţiţi somnolent. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră înainte să vi se administreze acest medicament. Nu trebuie să vi se administreze acest medicament în timp ce alăptaţi pentru că mici cantităţi de ZYPREXA pot trece în lapte. Următoarele simptome pot să apară la nou-născuţii, ale căror mame au utilizat ZYPREXA în ultimul trimestru de sarcină (ultimele trei luni de sarcină): tremurături, rigiditate şi/sau slăbiciune musculară, somnolenţă, agitaţie, probleme de respiraţie şi dificultăţi de hrănire. În cazul în care copilul dumneavoastră dezvoltă oricare dintre aceste simptome poate fi necesar să vă contactaţi medicul. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Atunci când luaţi ZYPREXA există riscul să vă simţiţi somnolent. Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi niciun fel de utilaje. Discutaţi cu medicul dumneavoastră. ZYPREXA conține lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. ZYPREXA conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conține sodiu”. 3. Cum se administrează ZYPREXA Informaţiile cu privire la reconstituire şi administrare se găsesc în secţiunea detaşabilă de la sfârşitul acestui prospect. Medicul dumneavoastră decide de câtă ZYPREXA aveţi nevoie şi cât de mult timp aveţi nevoie de ea. Doza uzuală este de 10 mg pentru prima injecţie, dar poate să fie şi mai mică. Se pot administra până la 20 mg într-un interval de 24 ore. Doza pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 2,5 mg sau 5 mg. ZYPREXA se prezintă ca o pulbere. Medicul dumneavoastră sau asistenta vor prepara o soluţie din această pulbere. ZYPREXA injectabilă se administrează intramuscular. Cantitatea corectă de soluţie vă va fi injectată în muşchi. Dacă vi se administrează mai mult ZYPREXA decăt trebuie Pacienţii cărora li s-a administrat mai multă ZYPREXA decât trebuia au prezentat următoarele simptome: bătăi rapide ale inimii, agitaţie/agresivitate, tulburări de vorbire, mişcări neobişnuite (în special la nivelul feţei sau limbii) şi un nivel de conştienţă redus. Alte simptome pot include: confuzie acută, convulsii (epilepsie), comă, o combinaţie de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate musculară şi toropeală sau somnolenţă, scăderea frecvenţei respiratorii, aspiraţie traheo-bronşică, tensiune arterială mare sau mică, ritmuri anormale ale inimii. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta dacă aveţi nelămuriri. Nu sunt necesare decât câteva doze de ZYPREXA injectabilă. Medicul dumneavoastră va decide când aveţi nevoie de o doză de ZYPREXA injectabilă. 71 Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, ZYPREXA injectabilă poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveți: • mişcări neobişnuite (o reacţie adversă frecventă care poate afecta până la 1 din 10 persoane) în special la nivelul feţei sau limbii cheguri de sânge în vene (o reacţie adversă mai puţin frecventă care poate afecta până la 1 din 100 persoane) în special la nivelul picioarelor (simptomele includ umflare, durere şi roşeaţa picioarelor), care pot să migreze de-a lungul vaselor până în plămâni şi pot provoca durere în piept şi dificultăţi de respiraţie. Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome cereţi imediat ajutor medical combinaţie de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate musculară şi toropeală sau somnolenţă (frecvenţa acestei reacţii adverse nu poate fi estimată din datele disponibile). • • Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) la ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă includ frecvenţă cardiacă scăzută sau crescută, somnolenţă, tensiune arterială, scăzută, disconfort la locul injectării. Unele persoane pot să se simtă ameţite sau să leşine (cu rărirea bătăilor inimii) la începutul tratamentului, în special atunci când se ridică în picioare din poziţia şezândă sau culcată. Acest lucru trece, de obicei, de la sine, dar dacă nu dispare, spuneţi-i cât mai curând posibil medicului dumneavoastră sau asistentei. Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) includ respiraţie mai rară şi ritmuri cardiace anormale, care pot fi grave. Pe lânga acestea, la pacienţii care iau ZYPREXA pe cale orală s-au constatat următoarele reacţii adverse. Alte reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) includ creştere în greutate şi creştere a valorilor prolactinei în sânge. La începutul tratamentului, unele persoane pot simţi senzaţie de ameţeală sau leşin (cu rărirea bătăilor inimii), în special atunci când se ridică în picioare din poziţia şezândă sau culcată. Acest lucru trece, de obicei, de la sine, dar dacă nu dispare, spuneţi-i medicului dumneavoastră. Alte reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) includ modificări ale numărului unor celule din sânge, ale cantităţii de grăsimi din circulaţie la începutul tratamentului, creştere temporară a enzimelor din ficat, creştere a valorilor zahărului din sânge şi urină, , creştere a nivelurilor de acid uric şi creatinfosfokinază din sânge, senzaţie mai accentuată de foame, ameţeli, nelinişte, tremor, mişcări neobişnuite (diskinezii), constipaţie, uscare a gurii, erupţie trecătoare pe piele, pierderea forţei, oboseală extremă, retenţie de apă care duce la umflarea mâinilor, încheieturilor şi picioarelor, febră, dureri ale articulaţiilor, disfuncţii sexuale cum este scăderea libidoului la bărbaţi şi femei sau disfuncţie erectilă la bărbaţi. Reacţii adverse mai puţin frecvente (poate afecta până la 1 din 100 persoane) includ hipersensibilitate (de exemplu, edem la nivelul cavităţii bucale şi gâtului, mâncărimi, erupţie trecătoare pe piele), declanşare sau agravarea diabetului zaharat, asociat ocazional cu cetoacidoză (corpi cetonici în sânge şi urină) sau comă; convulsii, de obicei asociate cu un istoric de convulsii (epilepsie); rigiditate sau spasme musculare (incluzând mişcări ale ochilor), sindromul picioarelor neliniștite, tulburări de vorbire, balbism (bâlbâială), sensibilitate la expunerea la soare, sângerare din nas, distensie abdominală, hipersalivație, pierderea memoriei sau uitare, incontinenţă urinară, lipsa abilităţii de a 72 urina, cădere a părului, absenţa menstruaţiei sau scăderea numărului perioadelor menstruale şi modificări la nivelul sânilor la bărbaţi şi femei, cum este secreţia anormală de lapte sau mărirea anormală a volumului sânilor. Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) includ scăderea temperaturii normale a corpului; ritmuri anormale ale inimii; moarte subită inexplicabilă; inflamaţie a pancreasului, care se manifestă prin dureri severe de stomac, febră şi greaţă; boală de ficat manifestată ca îngălbenirea pielii şi a albului ochilor; boală musculară care se prezintă ca disconfort şi durere inexplicabilă; erecţie prelungită şi/sau dureroasă. Efecte adverse foarte rare sunt reacțiile alergice grave precum reacţii la medicament asociate cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS). Sindromul DRESS se manifestă inițial cu simptome asemănătoare gripei cu erupții cutanate la nivelul feței, iar apoi cu erupții cutanate extinse, febră, mărirea nodulilor limfatici, creșterea nivelurilor enzimelor hepatice și cu creșterea unui tip de celule albe (eozinofilie). Pacienţii vârstnici cu demenţă care iau olanzapină pot prezenta accidente vasculare cerebrale, pneumonie, pierderi necontrolate de urină, căderi, oboseală extremă, halucinaţii vizuale, o creştere a temperaturii corpului, înroşire a pielii sau dificultăţi la mers. La acest grup de pacienţi s-au raportat şi unele decese. La pacienţii cu boală Parkinson, ZYPREXA poate să agraveze simptomele. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează ZYPREXA Nu lăsați acest medicament vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie. A nu se păstra la temperaturi peste25ºC. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A se folosi în decurs de o oră după ce ZYPREXA injectabilă a fost transformată în soluţie. A nu se congela după reconstituirea soluţiei. A se arunca orice cantitate de soluţie neutilizată. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine ZYPREXA • Substanţa activă este olanzapina. Fiecare flacon conţine 10 mg de substanţă activă. • Celelalte componente sunt lactoză monohidrat, acid tartric, acid clorhidric şi hidroxid de sodiu. Cum arată ZYPREXA injectabilă şi conţinutul ambalajului 73 ZYPREXA se prezintă ca o pulbere de culoare galbenă, conţinută într-un flacon. Un flacon de ZYPREXA conţine 10 mg olanzapină. Medicul dumneavoastră sau asistenta dizolvă conţinutul într-o soluţie care vă va fi administrată printr-o injecţie. ZYPREXA injectabilă este disponibilă într-o cutie care conţine 1 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. Fabricantul Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spania. Prestige Promotion Verkaufsfoerderung & Werbeservice GmbH, Borsigstrasse 2, 63755 Alzenau, Germania. CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania. Acest prospect a fost revizuit în {luna XXX} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/. 74 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (Perforaţii care permit detaşarea acestor informaţii de către personalul medical) INSTRUCŢIUNI PENTRU PERSONALUL MEDICAL Reconstituirea şi administrarea ZYPREXA Reconstituiţi ZYPREXA Pulbere pentru Soluţie Injectabilă numai cu apă distilată pentru preparate injectabile. ZYPREXA Pulbere pentru Soluţie Injectabilă nu trebuie amestecată cu orice alte medicamente în seringa cu care se administrează. Mai jos sunt prezentate exemple de incompatibilităţi. Olanzapina injectabilă nu trebuie amestecată în seringă cu haloperidol injectabil deoarece s-a demonstrat că pH-ul scăzut al amestecului determină degradarea în timp a olanzapinei. Olanzapina injectabilă nu trebuie amestecată în seringă sau administrată concomitent cu benzodiazepine. Pulbere pentru Soluţie Injectabilă ZYPREXA Pulbere pentru Soluţie Injectabilă se reconstituie folosind tehnicile standard de asepsie pentru reconstituirea medicamentelor cu administrare parenterală. 1. 2. Se extrag 2,1 ml apă pentru preparate injectabile într-o seringă sterilă. Se injectează într-un flacon de ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă. Se roteşte flaconul până când conţinutul s-a dizolvat complet, rezultând o soluţie de culoare galbenă. Flaconul conţine 11,0 mg olanzapină, sub formă de soluţie cu concentraţia de 5 mg/ml. Dacă se extrag 2,0 ml soluţie, 1 mg olanzapină rămâne în flacon şi seringă, permiţând astfel administrarea a 10 mg olanzapină. 3. Următorul tabel specifică volumele injectabile care conţin diferite doze de olanzapină: Doza (mg) 10 7,5 5 2,5 Volumul injecţiei (ml) 2,0 1,5 1,0 0,5 4. 5. 6. Soluţia se administrează intramuscular. Nu se administrează intravenos sau subcutanat. Se aruncă seringa şi orice cantitate de soluţie nefolosită în conformitate cu procedurile clinice adecvate. Soluţia se foloseşte imediat, în decurs de 1 oră de la reconstituire. Nu se păstrează la temperaturi peste 25ºC. Nu se congelează. Medicamentele cu administrare parenterală trebuie examinate vizual înainte de administrare, pentru evidenţierea particulelor. 75