ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 75 mg comprimate filmate Darunavir Viatris 150 mg comprimate filmate Darunavir Viatris 300 mg comprimate filmate Darunavir Viatris 600 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Darunavir Viatris 75 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 75 mg. Darunavir Viatris 150 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 150 mg. Darunavir Viatris 300 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 300 mg. Darunavir Viatris 600 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 600 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Darunavir Viatris 75 mg comprimate filmate Comprimat filmat. Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare alb-gălbuie, având dimensiunile aproximative de 9,7 mm pe 4,6 mm şi fiind ştanţate cu „Mˮ pe o parte şi cu „DV1ˮ pe cealaltă parte. Darunavir Viatris 150 mg comprimate filmate Comprimat filmat. Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare alb-gălbuie, având dimensiunile aproximative de 12,75 mm pe 6,3 mm şi fiind ştanţate cu „Mˮ pe o parte şi cu „DV2ˮ pe cealaltă parte. Darunavir Viatris 300 mg comprimate filmate Comprimat filmat. Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare alb-gălbuie, având dimensiunile aproximative de 16,5 mm pe 8,2 mm şi fiind ştanţate cu „Mˮ pe o parte şi cu „DV3ˮ pe cealaltă parte. Darunavir Viatris 600 mg comprimate filmate Comprimat filmat. Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare alb-gălbuie, având dimensiunile aproximative de 21,2 mm pe 10,6 mm şi fiind ştanţate cu „Mˮ pe o parte şi cu „DV5ˮ pe cealaltă parte. 2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2). Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg şi 600 mg comprimate poate fi utilizat pentru a oferi scheme de tratament adecvate (vezi pct. 4.2): • pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 în tratamentul antiretroviral (TAR) la pacienţii adulţi trataţi anterior, inclusiv cei multiexperimentaţi pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la copii şi adolescenţi, cu vârsta de cel puţin 3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg. • În luarea deciziei de a începe tratamentul cu darunavir administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie avute în vedere istoricul tratamentului dat fiecărui pacient şi modelul mutaţiilor asociate cu medicamente diferite. Utilizarea darunavir trebuie să fie ghidată de testarea genotipică sau fenotipică (când sunt disponibile) şi istoricul tratamentului (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu darunavir, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de administrare a dozelor sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii. Doze Darunavir Viatris trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir. Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR Doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi administrare cu alimente. Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg şi 600 mg comprimate poate fi utilizat pentru alcătuirea schemei de tratament de 600 mg de două ori pe zi. Utilizarea comprimatelor de 75 mg și 150 mg pentru obţinerea dozei recomandate este adecvată atunci când există dificultăţi de înghiţire a comprimatelor de 300 mg sau 600 mg. Înainte de a prescrie comprimate darunavir pentru copii, trebuie să verificaţi dacă aceştia pot înghiţi comprimatele întregi. Pentru copiii care nu pot înghiţi comprimate, trebuie verificată disponibilitatea unor formulări mai potrivite conţinând darunavir. Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu TAR Pentru recomandările de administrare a dozelor la pacienţii netrataţi anterior cu TAR trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Viatris 400 mg şi 800 mg comprimate. Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) netrataţi anterior cu TAR Doza de darunavir şi ritonavir administrată la copii şi adolescenţi în funcţie de greutatea corporală este prezentată în tabelul de mai jos. 3 Doza recomandată de darunavir comprimate şi ritonavira la copii şi adolescenţi netrataţi anterior (cu vârsta între 3 şi 17 ani) Greutatea corporală (kg) Doza (o dată pe zi împreună cu alimente) ≥15 kg şi <30 kg ≥30 kg şi <40 kg ≥40 kg aritonavir soluţie orală: 80 mg/ml 600 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi 675 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi 800 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 15 kg) trataţi anterior cu TAR În general se recomandă darunavir administrat de două ori pe zi în asociere cu ritonavir şi cu alimente. La pacienţii care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale dar fără mutaţii asociate rezistenţei la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+  100 celule x 106/l se poate utiliza o schemă de tratament cu administrare o dată pe zi ce include darunavir administrat în asociere cu ritonavir şi alimente. *MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V Doza de darunavir şi ritonavir la copii şi adolescenţi în funcţie de greutate este furnizată în tabelul de mai jos. Doza recomandată de darunavir în asociere cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi) Doza recomandată de darunavir comprimate şi ritonavira pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) trataţi anterior Greutate corporală (kg) ≥15 kg–<30 kg ≥30 kg–<40 kg ≥40 kg Doza (o dată pe zi împreună cu alimente) 600 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi 675 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi 800 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi Doză (de două ori pe zi împreună cu alimente) 375 mg darunavir/50 mg ritonavir de două ori pe zi 450 mg darunavir/60 mg ritonavir de două ori pe zi 600 mg darunavir/100 mg ritonavir de două ori pe zi aritonavir soluţie orală: 80 mg/ml La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu TAR se recomandă testarea genotipului HIV. Cu toate acestea, în cazurile în care nu este posibilă testarea genotipului HIV, la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV este recomandat schema de tratament darunavir/ritonavir cu administrare o dată pe zi iar cel cu administrare de două ori pe zi este recomandat la pacienţii netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV. Recomandare cu privire la dozele omise Dacă este omisă o doză de darunavir şi/sau de ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de darunavir şi de ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea este remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită. Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire de 15 ore al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze de aproximativ 12 ore. În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de Darunavir Viatris concomitent cu cobicistat sau ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de Darunavir Viatris concomitent cu cobicistat sau ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării. 4 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, darunavir trebuie utilizată cu prudenţă la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), totuşi, darunavir trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o modificare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, darunavir nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Darunavir/ritonavir nu trebuie utilizate la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală sub 15 kg deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1). Darunavir/Ritonavir nu trebuie utilizate la copii cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct. 4.4 şi 5.3). Regimul de dozaj în funcţie de greutatea corporală pentru darunavir şi ritonavir este prezentat în tabelele de mai sus. Sarcină şi postpartum Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct 4.4, 4.6 și 5.2). Mod de administrare Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Viatris cu ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh). Administrarea concomitentă de rifampicină cu darunavir asociată cu ritonavir în doză mică (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir, împreună cu substanţe active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol. Aceste substanţe active includ, de exemplu: - - - alfuzosin amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină astemizol, terfenadină 5 - - - - - - - - - - - - colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5) derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină) elbasvir/grazoprevir cisapridă dapoxetină domperidonă naloxegol lurasidonă, pimozidă, quetiapină,sertindol (vezi pct. 4.5) triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5) sildenafil când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil simvastatină, lovastatină și lomitapidă (vezi pct. 4.5) ticagrelor (vezi pct. 4.5) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau dispariţiei răspunsului virologic. Darunavir trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). Prin urmare, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir. Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu se recomandă modificarea dozei de ritonavir. Darunavirul se leagă predominant de 1-acid glicoproteină. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de 1-acid glicoproteină (vezi pct. 4.5). Pacienţi trataţi anterior cu TAR – administrare o dată pe zi Darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de Bază (ROB) alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi Darunavir nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 şi 5.3). Sarcină Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct 4.5 și 5.2). Vârstnici Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea darunavir la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând 6 frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a afecțiunilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Reacţii cutanate severe Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) a darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (<0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu darunavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie. Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8). Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă. Hepatotoxicitate În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) a darunavir/ritonavir la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente. Înaintea iniţierii terapiei cu darunavir/ritonavir trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir/ritonavir, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului. Dacă la pacienţii care utilizează darunavir/ritonavir se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului. Pacienţi cu afecţiuni coexistente Insuficienţă hepatică Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. darunavir trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Insuficienţă renală Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă 7 peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţi cu hemofilie S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente. Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii infectați cu HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare. Sindromul inflamator de reconstrucţie imună La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves şi hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8). Interacţiuni cu alte medicamente Mai multe din studiile de interacţiune au fost realizate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate. Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi, în felul acesta, subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete despre interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5. Efavirenz în asociere cu darunavir potenţat administrat o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizat regimul de dozaj darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.5). 8 La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Darunavir Viatris conţine sodiu Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg și 600 mg comprimate filmate conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Medicamente care ar putea fi afectate de darunavir potenţat cu ritonavir Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavircu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă a darunavir/ritonavir cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic (vezi tabelul de interacțiuni de mai jos). Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust). (vezi pct. 4.3). Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizată numai în asociere cu o doză mică de ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonăă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos). 9 Medicamente care afectează expunerea la darunavir/ritonavir Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Ar fi de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, sunătoare, lopinavir). Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu: indinavir, antifungice din clasa azolilor cumeste clotrimazol). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos. Tabel de interacţiuni În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminat, ca „ND“). Câteva studii de interacţiune (indicate prin simbolul # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu o schemă de tratament diferită (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare. Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu darunavir, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV Inhibitori ai transferului catenar al integrazei Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice Unele studii clinice sugerează că raltegravir poate determina o scădere moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir. Raltegravir Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT) Didanozină 400 mg o dată pe zi didanozină ASC ↓ 9%didanozină Cmin ND didanozină Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ 10 Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir şi dolutegravir se pot utiliza fără ajustări ale dozei. În prezent, efectul raltegravir asupra concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevant din punct de vedere clinic. darunavir administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi raltegravir, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Asocierea darunavir administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi didanozină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea darunavir/ritonavir împreună cu alimente. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi+ tenofovir ASC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir datorită efectului asupra transportului MDR-1 în tubii renali) Emtricitabină/tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamidă ↔ Tenofovir ↑ Abacavir Emtricitabină Lamivudină Stavudină Zidovudină Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de eliminare a altor INRT, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, care sunt excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir. Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT) Efavirenz 600 mg o dată pe zi efavirenz ASC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A) (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) Etravirină 100 mg de două ori pe zi Nevirapină 200 mg de două ori pe zi etravirină ASC ↓ 37% etravirină Cmin ↓ 49% etravirină Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Cmin ↑ 47% nevirapină Cmax ↑ 18% #darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A) 11 Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată când darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, este administrată în asociere cu tenofovir disoproxil, în special la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice. Doza recomandată de emtricitabină/tenofovir alafenamidă este de 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu darunavir cu doză mică de ritonavir. Darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir poate fi uilizată împreună cu aceste INRT, fără a fi necesară ajustarea dozei. Monitorizarea clinică pentru toxicitatea asupra sistemului nervos central asociată cu expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, este administrată în asociere cu efavirenz. Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrat concomitent cu etravirină 200 mg de două ori pe zi fără ajustări ale dozei Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu nevirapină poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Rilpivirină 150 mg o dată pe zi rilpivirină ASC ↑ 130% rilpivirină Cmin ↑ 178% rilpivirină Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir şi rilpivirină, poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Inhibitori de protează HIV (IP) -fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir) † Atazanavir 300 mg o dată pe zi Darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi atazanavir poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Indinavir 800 mg de două ori pe zi Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir ASC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi #darunavir ASC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi 12 Când este utilizat în asociere cu darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de la 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă. Nu este recomandată asocierea darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir) † Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2%darunavir ASC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza Datorită unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au stabilit dozele adecvate ale asocierii. De aceea, este contraindicată asocierea darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, şi asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% Concentraţiile de darunavir/ritonavir au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi când este administrat concomitent cu darunavir cu doză mică de ritonavir. Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg de două ori pe zi ANTAGONIŞTI CCR5 Maraviroc 150 mg de două ori pe zi ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1 ADRENERGICI Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca darunavir să crească concentraţiile plasmatice de alfuzosină (inhibarea CYP3A). Este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat și alfuzosină (vezi pct. 4.3). ANESTEZICE Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este medată prin intermediul CYP3A, şi prin urmare poate fi inhibată de către darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir. ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE Disopiramidă Flecainidă Lidocaină (administrată sistemic) Mexiletină Propafenonă Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antiaritmice. (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6) Amiodaronă Bepridil Dronedaronă Ivabradină Quinidină Ranolazină 13 Utilizarea darunavir concomitent cu o doză mică de ritonavir poate necesita scăderea dozei de alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată. Este necesară prudenţă şi dacă este posibil se recomandă monitorizarea concentraţiei terapeutice a acestor antiaritmice în cazul administrării concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. Este contraindicată administrarea darunavir concomitent cu o doză mică de ritonavir şi amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, quinidină, sau ranolazină (vezi pct. 4.3). INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Digoxină 0,4 mg doză unică digoxină ASC ↑ 61% digoxină Cmin ND digoxină Cmax ↑ 29% (↑ digoxină probabil datorită inhibării Pgp) Dat fiind că digoxina are un indice terapeutic îngust, este recomandat să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir/ritonavir. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului. ANTIBIOTICE Claritromicină 500 mg de două ori pe zi claritromicină ASC ↑ 57% claritromicină Cmin ↑ 174% claritromicină Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină când s-a asociat darunavir/ritonavir. (↑ claritromicină datorită inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a P-gp) Este necesară prudenţă în asocierea de claritromicină cu darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru claritromicină pentru doza recomandată. ANTICOAGULANT/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE Apixaban Rivaroxaban Nestudiată. Administrarea darunavir potenţat concomitent cu aceste anticoagulante poate să crească concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului. (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) Dabigatran etexilat Edoxaban Ticagrelor Clopidogrel dabigatran etexilat (150 mg): darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg doză unică: dabigatran ASC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi: dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% Pe baza considerațiilor teoretice, administrarea concomitentă de darunavir potențat cu ticagrelor poate crește concentrațiile plasmatice de ticagrelor (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P). Nestudiată. Administrarea concomitentă de clopidogrel cu darunavir potenţat poate scădea concentrația plasmatică a metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitatea antiplachetară a clopidogrelului. 14 Nu este recomandată utilizarea darunavir potenţat concomitent cu un anticoagulant oral direct (AOD) care este metabolizat de CYP3A4 și transportat de P-gp, deoarece aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare. Darunavir/ritonavir: Cand darunavir este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică și/sau reducerea dozei de AOD atunci când AOD este transportat de P-gp, dar nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban. Este contraindicată administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu ticagrelor (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a clopidogrel cu darunavir potenţat. Este recomandată utilizarea altor antitrombocitare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu, prasugrel). INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Warfarină ANTICONVULSIVANTE Fenobarbital Fenitoină Carbamazepină 200 mg de două ori pe zi Nestudiată. În cazul administrării concomitente cu darunavir, împreună cu o doză mică de ritonavir, pot fi afectate concentraţiile plasmatice de warfarină. Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot avea ca efect scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir şi ale potenţatorului acestuia. (inducţia enzimelor CYP450) carbamazepina ASC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Clonazepam ANTIDEPRESIVE Paroxetină 20 mg o dată pe zi Sertralină 50 mg o dată pe zi Nestudiată. Administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu clonazepam poate creşte concentraţiile plasmatice ale clonazepam. (inhibarea CYP3A) paroxetină ASC ↓ 39% paroxetină Cmin ↓ 37% paroxetină Cmax ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralină ASC ↓ 49% sertralină Cmin ↓ 49% sertralină Cmax ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Amitriptilină Desipramină Imipramină Nortriptilină Trazodonă Utilizarea darunavir concomitent cu aceste antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) ANTIEMETICE Domperidonă Nestudiată. 15 Raportul internaţional normalizat (INR) trebuie monitorizat atunci când warfarina este asociată cu darunavir, administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir. Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu trebuie utilizate în asociere cu aceste medicamente. Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pentru darunavir/ritonavir. Dacă este necesar să se asocieze darunavir/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa darunavir/ritonavir. Se recomandă monitorizarea clinică atunci când se administrează concomitent darunavir potenţat cu clonazepam. În cazul în care antidepresivele se administrează concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir, abordarea recomandată este scăderea dozei antidepresivului pe baza evaluării clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii care primesc o doză stabilă din aceste antidepresive şi care încep tratamentul cu darunavir şi o doză mică de ritonavir trebuie monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv. În cazul administrării concomitente de darunavir şi o doză mică de ritonavir cu aceste antidepresive, se recomandă monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului. Este contraindicată administrarea concomitentă a domperidonei cu darunavir potențat. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă ANTIFUNGICE Voriconazol Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol Clotrimazol Voriconazolul nu trebuie să fie administrat concomitent cu darunavir potenţat cu o doză mică de ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului. Este necesară precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg. Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. (inducţia enzimelor CYP450) Nestudiată. Darunavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale antifungicelor iar posaconazol, isavuconazol, itraconazol sau fluconazol pot creşte concentraţiile de darunavir. (inhibarea CYP3A și/sau inhibarea P-gp) Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol. Darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic populaţional) La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală se recomandă o scădere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină cu darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3 și 4.4). Asocierea dintre darunavir şi artemeter/lumefantrină se poate utiliza fără ajustarea dozelor; totuşi, datorită creşterii expunerii la lumefantrină, asocierea trebuie utilizată cu prudenţă. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de colchicină şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte expunerea la colchicină. (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp) ANTIMALARICE Artemeter/ Lumefantrină 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, 24, 36, 48, şi 60 de ore artemeter ASC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinină ASC ↓ 18% dihidroartemisinină Cmin ↔ dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ 16 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină Rifapentină Rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt inductori puternici ai activităţii CYP3A şi s-a demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului virologic şi o dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice. rifabutina ASC** ↑ 55% rifabutina Cmin rifabutina Cmax darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O- dezacetil)) ** ↑ ND ** ↔darunavir ASC ↑ 53% Studiul clinic de interacţiune medicamentoasă a demonstrat o expunere zilnică sistemică comparabilă pentru rifabutină între un tratament numai cu 300 mg o dată pe zi (o dată pe zi) şi un tratament cu 150 mg o dată la fiecare două zile în asociere cu darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), cu o creştere de aproape 10 ori a expunerii zilnice la meabolitul activ 25-O- dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe zi. (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când darunavir administrată concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrată concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile). Asocierea de rifapentină şi darunavir cu ritonavir în doză mică este contraindicată. Administrarea concomitentă de rifampicină cu darunavir asociată cu ritonavir în doză mică este contraindicată (vezi pct. 4.3). O reducere a dozei rifabutinei cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi (adică rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile) şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse determinate de rifabutina este necesară la pacienţii cărora li se administrează această asociere cu darunavir administrat concomitent cu ritonavir.. În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o creştere ulterioară a intervalului dintre dozele de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor de rifabutină. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV. Pe baza profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir, această creştere a expunerii la darunavir în prezenţa rifabutinei nu necesită ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir. Pe baza modelului farmacocinetic, această reducere de 75% a dozei este, de asemenea, aplicabilă dacă pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât 300 mg/zi. 17 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă ANTINEOPLAZICE Dasatinib Nilotinib Vinblastină Vincristină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antineoplazice. (inhibarea CYP3A) Everolimus Irinotecan ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A) Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) Perfenazină Risperidonă Tioridazină Lurasidonă Pimozidă Sertindol BETA-BLOCANTE Carvedilol Metoprolol Timolol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să crească concentraţiile plasmatice ale acestor beta-blocante. (inhibarea CYP2D6) Concentraţiile acestor medicamente pot creşte în cazul administrării concomitente cu darunavir şi ritonavir în doză mică ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi darunavir cu o doză mică de ritonavir. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şi irinotecan cu darunavir cu o doză mică de ritonavir. Administrarea concomitentă a darunavir cu o doză mică de ritonavir şi quetiapină este contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă. (vezi pct. 4.3) În cazul administrării concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir, poate fi necesară o reducere a dozei acestor medicamente. Este contraindicată administrarea de darunavir şi o doză mică de ritonavir concomitent cu lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3) Este recomandată monitorizare clinică atunci când darunavir se administrează concomitent cu beta-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei beta-blocantului. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină Nifedipină Verapamil Nestudiată. darunavir administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir se poate aştepta să crească concentraţiile plasmatice ale blocanţilor canalului de calciu. (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6). Monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse este recomandată când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu darunavir, cu o doză mică de ritonavir. 18 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă CORTICOSTEROIZI Corticosteroizi metabolizați în principal de CYP3A (inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon) Dexametazonă (sistemic) Fluticazonă: într-un studiu clinic, în care au fost administrate concomitent capsule de 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu 50 μg propionat de fluticazonă intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi fluticazonă administrată intranazal sau pe cale inhalatorie au fost raportate efecte corticosteroidiene sistemice, incluzând sindromul Cushing şi inhibarea corticosuprarenaliană; În prezent, nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir. Alți corticosteroizi: interacțiunile nu au fost studiate. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu darunavir potențat, ceea ce conduce la scăderea concentrațiilor serice ale cortizolului. Nestudiată. Dexametazona poate scădea concentraţiile plasmatice ale darunavirului. (inducţia CYP3A) ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de bosentan şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale bosentanului. Se aşteaptă ca Bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir şi/sau ale potenţatorului acestuia. (inducţia CYP3A) Utilizarea concomitentă de darunavir potenţat și corticosteroizi (toate metodele de administrare) care sunt metabolizați de CYP3A poate crește riscul de apariție a efectelor sistemice cauzate de corticosteroizi, inclusiv sindrom Cushing și supresia glandelor suprarenale. Administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru a observa apariția efectelor sistemice cauzate de corticosteroizi. Pentru utilizarea pe termen lung, trebuie luați în considerare, în special, corticosteroizi alternativi care sunt dependenți într-o măsură mai mică de metabolismul CYP3A, de ex. beclometazonă. Dexametazona administrată sistemic trebuie utilizată cu prudenţă atunci când este asociată cu darunavir administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir. Trebuie monitorizată tolerabilitatea pacienţilor la bosentan când se administrează concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC) Inhibitori de protează NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir potențat poate crește expunerea la grazoprevir. (inhibarea CYP3A și OATP1B) Este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat și elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3) 19 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerentelor teoretice, darunavir potenţat este posibil să crească expunerea la glecaprevir şi pibrentasvir. (inhibarea P-gp, BCRP şi/sau OATP1B1/3) Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu glecaprevir/pibrentasvir. PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea să scadă concentraţiile plasmatice de darunavir şi ritonavir. (inducţia CYP450) INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Lovastatină Simvastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, este de aşteptat să aibă concentraţii plasmatice semnificativ crescute când sunt administrate concomitent cu darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir. (inhibarea CYP3A) Atorvastatină 10 mg o dată pe zi atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori # darunavir/ritonavir Pravastatină 40 mg doză unică pravastatină ASC ↑ 81%¶ pravastatină Cmin ND pravastatină Cmax ↑ 63% ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o creştere a expunerii de până la 5 ori. 20 Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare. Concentraţiile plasmatice crescute de lovastatină sau simvastatină pot cauza miopatie, inclusiv rabdomioliză. De aceea este contraindicată utilizarea concomitentă de darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3). Când se doreşte administrarea atorvastatinei cu darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic. Când este necesară administrarea de pravastatină şi darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Rosuvastatină 10 mg o dată pe zi rosuvastatină ASC ↑ 48%║ rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ ║ pe baza datelor existente cu darunavir/ritonavir ALŢI AGENŢI MODIFICATORI AI LIPIDELOR Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca darunavir potenţat să crească expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent. (inhibarea CYP3A) ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2 Ranitidină 150 mg de două ori pe zi #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ IMUNOSUPRESIVE Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus Everolimus Nestudiată. Expunerea la aceste imunosupresoare va fi mărită când acestea sunt administrate concomitent cu darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir. (inhibarea CYP3A) BETA-AGONIŞTI INHALATORI Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de salmeterol şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale salmeterolului. Când este necesară administrarea de rosuvastatină şi darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrată concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei. În cazul administrării concomitente, este necesară monitorizarea terapeutică a imunosupresorului. Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu darunavir administrat cu o doză mică de ritonavir. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a salmeterolului şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir. Asocierea cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE Metadonă Doza individuală variază între 55 mg şi 150 mg o dată pe zi R(-) metadonă ASC ↓ 16% R(-) metadonă Cmin ↓ 15% R(-) metadonă Cmax ↓ 24% Nu este necesară o ajustare a dozei de metadonă la începutul administrării concomitente de darunavir/ritonavir. Totuşi, o doză mai mare de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp, datorită efectului inductor metabolic al ritonavirului. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita să fie ajustată la unii pacienţi. 21 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Buprenorfină/naloxonă 8/2 mg–16/4 mg o dată pe zi Fentanil Oxicodonă Tramadol buprenorfină ASC ↓ 11% buprenorfină Cmin ↔ buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% naloxonă ASC ↔ naloxonă Cmin ND naloxonă Cmax ↔ Pe baza considerentelor teoretice, darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor analgezice. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN Drospirenonă Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) Nestudiat cu darunavir/ritonavir. Etinilestradiol Noretindronă 35 g/1 mg o dată pe zi etinilestradiol ASC ↓ 44% β etinilestradiol Cmin ↓ 62% β etinilestradiol Cmax ↓ 32% β noretindronă ASC ↓ 14% β noretindronă Cmin ↓ 30% β noretindronă Cmax ↔ β β cu darunavir/ritonavir ANTAGONIST OPIOID Naloxegol Nestudiată. Importanţa clinică a creşterii parametrilor farmacocinetici ai norbuprenorfinei nu a fost stabilită. Este posibil ca ajustări ale dozei să nu fie necesare, la administrarea concomitentă cu darunavir/ritonavir, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi. Se recomandă monitorizare clinică atunci când darunavir potenţat este administrat concomitent cu aceste analgezice. Când darunavir este administrat concomitent cu un produs care conţine drospirenonă, se recomandă monitorizare clinică, datorită potenţialei hiperpotasemii. Măsuri contraceptive alternative sau suplimentare sunt recomandate când contraceptive pe bază de estrogeni sunt administrate concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. Pacientele care folosesc estrogeni ca terapie de substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică. Administrarea concomitentă a darunavir potențat și naloxegol este contraindicată. 22 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Este contraindicată asocierea de avanafil şi darunavir cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori de PDE-5, pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace de sildenafil administrat concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. Există un potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. Darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrată concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei. INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5) Pentru tratamentul disfuncţiei erectile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Într-un studiu de interacţiune #, a fost observată o expunere sistemică comparabilă la sidenafil în cazul administrării unice de 100 mg sildenafil şi administrării unice de 25 mg sildenafil administrate concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare Sildenafil Tadalafil Nestudiat. Utilizarea concomitentă de sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale sildenafilului sau tadalafilului. (inhibarea CYP3A) INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol 20 mg o dată pe zi #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ 23 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt metabolizate în proporţie mare prin intermediul CYP3A. Administrarea concomitentă cu darunavir/ritonavir poate determina o creştere mare a concentraţiei acestor medicamente. Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării darunavir concomitent cu aceste sedative/hipnotice şi trebuie avută în vedere scăderea dozei acestor sedative/hipnotice. SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem Midazolam (oral) Triazolam În cazul în care midazolam administrat parenteral este administrat concomitent cu darunavir în asociere cu o doză mică de ritonavir, acesta poate determina o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Datele obţinute în cazul utilizării concomitente de midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Dacă midazolam parenteral este administrat concomitent cu darunavir şi ritonavir în doză mică, această administrare trebuie efectuată într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam. Este contraindicată administrarea de darunavir cu ritonavir în doză mică cu triazolam sau midazolam oral (vezi pct. 4.3) Administrarea concomitentă a darunavir potențat cu dapoxetină este contraindicată. A se utiliza cu precauție. A se monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară. TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE Dapoxetină Nestudiată. MEDICAMENTE UROLOGICE Fesoterodină Solifenacin Nestudiată. # au fost efectuate studii la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2 Doze). † Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează. Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 300 mg o dată pe zi. ‡ 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide. 24 La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarciniii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosită în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică asupra puilor. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi la sân, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu darunavir. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Darunavir în asociere cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin darunavir, administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra. Analiza la 96 de săptămâni a profilul de siguranţă al darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente 25 (1/10), frecvente (1/100 şi 1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţii adverse observate cu darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă Reacţii adverse Categorii de frecvenţă Clase de sisteme, aparate şi organe MedRA Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Mai puţin frecvente herpes simplex trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie Rare creştere a numărului eozinofilelor Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament) Tulburări endocrine Mai puţin frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie Mai puţin frecvente Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente gută, anorexie, scădere a apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scădere a lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice insomnie depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale, coşmaruri, scădere a libidoului Rare Tulburări ale sistemului nervos Frecvente cefalee, neuropatie periferică, ameţeli stare de confuzie, modificări ale dispoziţiei, nelinişte Mai puţin frecvente letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbare a atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă Rare sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor somnului Tulburări oculare Mai puţin frecvente hiperemie conjunctivală, xeroftalmie tulburări ale vederii Rare Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente vertij Tulburări cardiace Mai puţin frecvente infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie Rare Tulburări vasculare Mai puţin frecvente infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii hipertensiune arterială, eritem facial 26 Reacţii adverse Categorii de frecvenţă Clase de sisteme, aparate şi organe MedRA Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului Mai puţin frecvente dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului Rare Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente rinoree diaree Frecvente vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă Mai puţin frecvente Rare Tulburări hepatobiliare Frecvente Mai puţin frecvente pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie bucală stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală creştere a alanin aminotransferazei hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice, creştere a gama glutamil transferazei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit Mai puţin frecvente angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor Rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie Frecvenţă necunoscută Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice Rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea articulaţiilor insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie Rare scădere a clearance-ului renal al creatininei Rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente nefropatie indusă de cristale§ disfuncţie erectilă, ginecomastie 27 Reacţii adverse Categorii de frecvenţă Clase de sisteme, aparate şi organe MedRA Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente astenie, fatigabilitate Mai puţin frecvente febră, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere Rare § frisoane, senzaţii anormale, xeroză reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând „Regula de 3”. Descrierea reacţiilor adverse selecţionate Erupţie cutanată tranzitorie În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4. În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4). Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Tulburări musculo-scheletice În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză. Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, infecție cu HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4). Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). Sângerarea la pacienţii cu hemofilie S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4). 28 Copii şi adolescenţi Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1) • 80 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. 21 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate cu doză mică de ritonavir o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). • • În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă. Alte grupe speciale de pacienţi Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează darunavir, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile. Nu există un antidot specific pentru supradozajul darunavir. Tratamentul supradozajului darunavir constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10. 29 Mecanism de acţiune Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante. Activitatea antivirală in vitro Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM. Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM. Rezistenţa Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23–50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei. Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului. Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir a fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM ≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM > 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice). Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament. Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR. Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor de protează HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN. 30 ARTEMIS Săptămâna 192 Darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi N=343 55 (16,0%) ODIN Săptămâna 48 Darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi N=294 65 (22,1%) Darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi N=296 54 (18,2%) TITAN Săptămâna 48 Darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi N=298 31 (10,4%) 39 (11,4%) 16 (4,7%) 11 (3,7%) 54 (18,4%) 11 (3,7%) 43 (14,5%) 16 (5,4%) 15 (5,0%) Numărul total al eşecurilor virologicea, n (%) Pacienţi cu rebound Subiecţi fără antecedente de supresie Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N Mutaţii IP principale 0/42 6/28 0/43 1/60 (majore) IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28 Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N IP darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25 a TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml) b listele IAS-SUA Rezistenţă încrucişată FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir. În eşecurile virologice din studiul ARTEMIS nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP. Rezultate clinice Adulţi Pentru rezultatele studiilor clinice la pacienţii adulţi la care nu s-a administrat TAR, vă rugăm consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului Darunavir Viatris 400 mg şi 800 mg comprimate. Eficacitatea darunavir 600 mg de două ori pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR Evidenţa eficacităţii darunavir administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) la pacienţii trataţi anterior cu TAR are la bază analiza la 96 săptămâni a studiului clinic de fază III TITAN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR, dar netrataţi anterior cu lopinavir, analiza la 48 săptămâni a studiului de fază III ODIN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR fără MAR- DRV şi analiza la 96 de săptămâni a datelor din studiile clinice de fază IIb POWER 1 şi 2 la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu valori mari ale rezistenţei la IP. TITAN este un studiu clinic de fază III randomizat, deschis şi controlat, care compară darunavir administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) faţă de lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi), la pacienţi adulţi la care s-a administrat anterior TAR, infectaţi cu HIV, dar netrataţi anterior cu lopinavir. În amândouă braţele de tratament s-a utilizat un Regim Optimizat de Bază (ROB), compus din cel puţin 2 antiretrovirale (INRT cu sau fără INNRT). 31 Tabelul de mai jos prezintă datele din analiza la 48 de săptămâni a studiului TITAN. Rezultate ARN HIV-1 < 50 copii/mla TITAN Darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi + ROB N=298 70,8% (211) lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi + ROB N=297 60,3% (179) 88 81 Diferenţa între terapii (IÎ 95% din diferenţă) 10,5% (2,9; 18,1)b Modificare faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)c a b c Consideraţii după algoritmul TLOVR Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul % NC=F La 48 săptămâni, non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul pacienţilor cu valoarea plasmatică a ARN HIV-1 < 400 şi < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul IDT, cât şi în braţul PP. Aceste rezultate au fost confirmate cu datele la 96 săptămâni de tratament în studiul TITAN, 60,4% din pacienţii din braţul darunavir/ritonavir având ARN HIV-1 <50 copii/ml la săptămâna 96, în comparaţie cu 55,2% în braţul lopinavir/ritonavir [diferenţa: 5,2%, IÎ 95% (-2,8; 13,1)]. ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi faţă de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs. Rezultate ARN HIV-1 < 50 copii/mla Cu valoarea iniţială ARN HIV-1 (copii/ml) < 100000 ≥ 100000 Cu valoarea iniţială a numărului de celule CD4+ (x 106/l) ≥ 100 < 100 Cu subtipul HIV-1 Tip B Tip AE Tip C Altelec ODIN Darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi + ROB N=294 72,1% (212) Darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi + ROB N=296 70,9% (210) Diferenţa între terapii (IÎ 95% din diferenţă) 1,2% (-6,1; 8,5)b 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0, 12,6) -6,1% (-2,6, 13,7) -28,2% (-51,0, -5,3) 32 ODIN Darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi + ROB N=294 108 Darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi + ROB N=296 112 Diferenţa între terapii (IÎ 95% din diferenţă) -5d (-25; 16) Rezultate Modificarea numărului mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)e a b c d e Consideraţii conform algoritmului TLOVR Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX Diferenţa în medie Considerarea ultimei observaţii efectuate S-a demonstrat că la 48 săptămâni răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP. Darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B. POWER 1 şi POWER 2 sunt studii clinice randomizate, controlate, care compară administrarea darunavir concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) cu un grup de control la care s-a administrat un regim terapeutic IP ales de către investigator lapacienţii infectaţi cu HIV-1 au prezentat eşec terapeutic la mai mult de 1 regim de tratament care conţinea IP. A fost utilizat îm ambele studii un ROB constând din cel puţin 2 INRT, cu sau fără enfuvirtidă (ENF). Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate la analiza la 48 săptămâni şi 96 săptămâni, din studiile clinice extrapolate POWER 1 şi POWER 2. Date extrapolate POWER 1 şi POWER 2 Săptămâna 48 Control n=124 Darunavir/ ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi n=131 45,0% (59) 11,3% (14) 17 Diferenţa de tratament 33,7% (23,4%; 44,1%)c 86 (57; 114)c Darunavir/ ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi n=131 38,9% (51) Săptămâna 96 Control n=124 8,9% (11) 103 133 15 Diferen ţa de tratame nt 30,1% (20,1; 40,0)c 118 (83,9; 153,4)c Rezultate ARN HIV < 50 copii/mla Modificare faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)b a b c Consideraţii după algoritmul TLOVR Ultima observaţie efectuată anterior atribuirii Intervale de încredere 95% Analiza datelor din cursul celor 96 de săptămâni de tratament în studiile clinice POWER a demonstrat o eficacitate antiretrovirală susţinută şi beneficiu imunologic. Din cei 59 pacienţi care au răspuns printr-o supresie virală completă (< 50 cópii/ml) la săptămâna 48, 47 de pacienţi (80% din cei care au răspuns la săptămâna 48) au continuat să prezinte răspuns la tratament la săptămâna 96. 33 Genotipul sau fenotipul iniţial şi rezultatul virologic S-a demonstrat că genotipul iniţial şi FM al darunavir (schimbare în sensibilitate faţă de referinţă) sunt factori predictivi faţă de răspunsul virologic. Proporţia (%) de pacienţi cu răspunsul (ARN HIV-1 < 50 copii/ml la 24 de săptămâni) la darunavir, administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), după genotipul de la momentul iniţial a şi FM iniţial al darunavir şi după administrarea de enfuvirtidă (ENF): după analiza prelucrată a studiilor POWER şi DUET. Răspuns (ARN HIV-1 < 50 copii/ml în săptămâna 24) %, n/N Toţi pacienţii Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat ENFc Pacienţi care utilizează pentru prima dată ENFd a Numărul mutaţiilor iniţialea Nivel iniţial al FM pentru darunavirb Toate valorile 0-2 3 ≥4 Toate valorile ≤10 10–40 >40 45% 455/1.014 54% 359/660 39% 290/741 50% 238/477 39% 67/172 29% 35/120 12% 20/171 7% 10/135 45% 455/1.014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118 39% 290/741 51% 244/477 17% 25/147 5% 5/94 60% 165/273 66% 121/183 62% 32/52 28% 10/36 60% 165/273 66% 120/182 61% 34/56 17% 4/24 Numărul de mutaţii din lista de mutaţii asociate cu un răspuns diminuat la darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, 184V sau L89V) factor de multiplicare al CE50 „Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat ENF sau care au utilizat ENF, dar nu pentru prima dată „Pacienţii care utilizează pentru prima dată ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat anterior ENF b c d Pacienţii copii şi adolescenţi Pentru a vedea rezultatele provenite din studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Viatris comprimate 400 mg şi 800 mg. Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta peste 6 ani şi < 18 ani cântărind cel puţin 20 kg, trataţi anterior cu TAR DELPHI este un studiu clinic de fază II, deschis, ce evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir cu doză mică de ritonavir la 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărindcel puţin 20 kg, infectaţi cu HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandările de administrare a dozelor în funcţie de greutatea corporală). Răspunsul virologic a fost definit ca o scădere a încărcării plasmatice cu ARN HIV-1 de cel puţin 1,0 log10 faţă de valoarea iniţială. În acest studiu, pacienţilor expuşi riscului de a întrerupe tratamentul din cauza intoleranţei la soluţia orală de ritonavir (de exemplu aversiune faţă de gustul soluţiei) li s-a permis să treacă la formularea farmaceutică capsule. Din cei 44 de pacienţi care luau soluţia orală de ritonavir, 27 au trecut la formularea capsule 100 mg şi au depăşit doza de ritonavir calculată în funcţie de greutate, fără modificări observabile de siguranţă. 34 Rezultate la săptămâna 48 ARN HIV-1< 50 copii/mla Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b a b DELPHI Darunavir/ritonavir N=80 47,5% (38) 147 Consideraţii după algoritmul TLOVR Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0 Conform algoritmului eşecului non-virologic cenzurat, din analiza TLOVR 24 de pacienţi (30,0%) au suferit eşec virologic, din care 17 (21,3%) au avut recăderi şi 7 (8,8%) pacienţi nu au răspuns. Copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi < 6 ani trataţi anterior cu TAR În cadrul studiului clinic deschis, de fază II, ARIEL la 21 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR au fost evaluate farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Subiecţii au primit o schemă terapeutică de două doze pe zi calculate în funcţie de greutatea corporală: subiecţii cântărind între 10 kg şi < 15 kg au primit darunavir/ritonavir 25/3 mg de două ori pe zi, iar subiecţii cântărind între 15 kg şi < 20 kg au primit darunavir/ritonavir 375/50 mg de două ori pe zi. La săptămâna 48, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu încărcare virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost evaluat la copii şi adolescenţi care primeau darunavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Rezultate la săptămâna 48 RNA HIV-1 < 50 copii/mla Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b a b Consideraţii după algoritmul TLOVR. NC=F ARIEL 10 kg şi < 15 kg N=5 80,0% (4) 4 Darunavir/ritonavir 15 kg şi < 20 kg N=16 81,3% (13) 4 16 241 Nu este recomandată administrarea la copiii şi adolescenţii cu greutate mai mică de 15 kg deoarece datele de eficacitate disponibile sunt limitate. Sarcină și postpartum Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 31 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir / ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, 4.4 și 5.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de α1-acid glicoproteină (AAG) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de AAG plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari. 35 Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir. Absorbţie Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5–4 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir. Distribuţie Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de α1-acid glicoproteina plasmatică. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1  59,0 l (media  DS) şi a crescut la 131  49,9 l (media  DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi. Metabolizare Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV. Eliminare După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir. Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). 36 Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei de administare a dozelor a darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100,000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). * MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V Vârstnici Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta  65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate. Sex Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă. Insuficienţă renală Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină. Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie să fie utilizată cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). 37 Sarcină şi postpartum Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir / ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir / ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de darunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir / ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum. Farmacocinetica darunavir total (media ± DS) Cmax, ng/ml ASC12h, ng.h/ml Cmin, ng/ml a n=11 pentru ASC12h Al doilea trimestru de sarcină (n=12)a 4668 ± 1097 39370 ± 9597 1922 ± 825 Al treilea trimestru de sarcină (n=12) 5328 ± 1631 45880 ± 17360 2661 ± 1269 Postpartum (6-12 săptămâni) (n=12) 6659 ± 2364 56890 ± 26340 2851 ± 2216 Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ ritonavir la 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum Farmacocinetica darunavir total (media ± DS) Cmax, ng/ml ASC24h, ng.h/ml Cmin, ng/mla Al doilea trimestru de sarcină (n=17) 4964 ± 1505 62289 ± 16234 1248 ± 542 Al treilea trimestru de sarcină (n=15) 5132 ± 1198 61112 ± 13790 1075 ± 594 Postpartum (6-12 săptămâni) (n=16) 7310 ± 1704 92116 ± 29241 1473 ± 1141 La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 18%, 16% mai mici și respectiv cu 2% mai mari, în raport cu postpartum. La femeile care au primit darunavir / ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 29%, 32% și respectiv cu 50% mai mici, în raport cu postpartum. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la valori de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini. În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată. Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu 38 darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată. Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nicio acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23– 26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi. Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani. Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate. După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă). Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece. 39 6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Dioxid de siliciu (coloidal anhidru) Celuloză microcristalină Crospovidonă Amidonglicolat de sodiu Hipromeloză Stearat de magneziu Filmul comprimatului Alcool (poli)vinilic – parţial hidrolizat Dioxid de titan (E171) Macrogol Talc 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Durată de valabilitate după prima deschiderea a flaconului din PEID: 100 de zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Darunavir Viatris 75 mg comprimate filmate Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al conţinând 480 de comprimate şi 480 x 1 comprimate. Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al formate la rece, conţinând 480 de comprimate şi 480 x 1 comprimate. Flacoane din PEID cu capac filetat din PP conţinând 480 de comprimate. Darunavir Viatris 150 mg comprimate filmate Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al conţinând 240 comprimate şi 240 x 1 comprimate. Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al formate la rece, conţinând 240 comprimate şi 240 x 1 comprimate. Flacoane din PEID cu capac filetat din PP conţinând 60 și 240 comprimate. Darunavir Viatris 300 mg comprimate filmate Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al conţinând 30, 60 și 120 comprimate şi 120 x 1 comprimate. Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al formate la rece, conţinând 30, 60 şi 120 comprimate şi 120 x 1 comprimate. Flacoane din PEID cu capac filetat din PP conţinând 30 și 120 comprimate. 40 Darunavir Viatris 600 mg comprimate filmate Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al conţinând 30 și 60 comprimate şi 60 x 1 comprimate. Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al formate la rece, conţinând 30 şi 60 comprimate şi 60 x 1 comprimate. Flacoane din PEID cu capac filetat din PP conţinând 30, 60, 90 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Darunavir Viatris 75 mg comprimate filmate EU/1/16/1140/001 EU/1/16/1140/002 EU/1/16/1140/003 EU/1/16/1140/004 EU/1/16/1140/005 Darunavir Viatris 150 mg comprimate filmate EU/1/16/1140/006 EU/1/16/1140/007 EU/1/16/1140/008 EU/1/16/1140/009 EU/1/16/1140/010 EU/1/16/1140/011 Darunavir Viatris 300 mg comprimate filmate EU/1/16/1140/012 EU/1/16/1140/013 EU/1/16/1140/014 EU/1/16/1140/015 EU/1/16/1140/016 EU/1/16/1140/017 EU/1/16/1140/018 EU/1/16/1140/019 EU/1/16/1140/020 EU/1/16/1140/021 41 Darunavir Viatris 600 mg comprimate filmate EU/1/16/1140/030 EU/1/16/1140/031 EU/1/16/1140/032 EU/1/16/1140/033 EU/1/16/1140/034 EU/1/16/1140/035 EU/1/16/1140/036 EU/1/16/1140/037 EU/1/16/1140/038 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 4 ianuarie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Septembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 42 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 400 mg comprimate filmate Darunavir Viatris 800 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Darunavir Viatris 400 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg. Darunavir Viatris 800 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 800 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Darunavir Viatris 400 mg comprimate filmate Comprimat filmat. Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare alb-gălbuie, având dimensiunile aproximative de 19,2 mm pe 9,6 mm şi fiind ştanţate cu „Mˮ pe o parte şi cu „DV4ˮ pe cealaltă parte. Darunavir Viatris 800 mg comprimate filmate Comprimat filmat. Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare alb-gălbuie, având dimensiunile aproximative de 21,2 mm pe 10,6 mm şi fiind ştanţate cu „Mˮ pe o parte şi cu „DV8ˮ pe cealaltă parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1). Darunavir, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV 1) la adulţi și adolescenți (cu vârsta de peste 12 ani și greutatea corporală de cel puțin 40 kg) (vezi pct. 4.2). Darunavir Viatris 400 mg și 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a oferi scheme de tratament adecvate pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg: • • netrataţi anterior cu tratament antiretroviral (TAR) (vezi pct. 4.2). trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) şi care au ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În decizia de iniţiere a tratamentului cu darunavir la pacienţi trataţi anterior cu TAR, testarea genotipului ar trebui să ghideze în utilizarea darunavir (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 şi 5.1). 43 4.2 Doze şi mod de administrare Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu darunavir, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de administrare a dozelor sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii. Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavir depinde de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicaţii şi recomandări diferite în ceea ce priveşte medicamente administrate concomitent în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat în scopul potenţării (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Doze Darunavir trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz. Cobicistat nu este indicat pentru utilizare în cadrul regimurilor de tratament cu administrare de două ori pe zi sau la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani și cu greutate mai mică de 40 kg. Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu TAR Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi administrată în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg odată pe zi şi cu alimente. Darunavir Viatris 400 mg și 800 mg comprimate poate fi destinat asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi. Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR Dozele recomandate sunt următoarele: • Pentru pacienţii adulţi multiexperimentaţi trataţi anterior cu TAR fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1< 100000 copii/ml şi numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o doză de 800 mg o dată pe zi asociată cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi administrate cu alimente. Darunavir 400 mg și 800 mg comprimate poate fi destinat asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi. La toţi ceilalţi pacienţi trataţi anterior cu TAR, multiexperimentaţi sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Viatris comprimate 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg. • * MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 de kg) netrataţi anterior cu TAR Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente sau 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg administrat o dată pe zi și împreună cu alimente (la pacienții adolescenți cu vârsta peste 12 ani). Comprimatele de Darunavir Viatris 400 mg și 800 mg pot fi utilizate pentru crearea regimului de tratament de 800 mg o dată pe zi. Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu darunavir la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită. Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 de kg) trataţi anterior cu TAR Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu darunavir la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită. Dozele recomandate sunt următoarele: • La pacienţi trataţi anterior cu TAR fără MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) se poate 44 utiliza doza de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente sau 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg administrat o dată pe zi și împreună cu alimente (la pacienții adolescenți cu vârsta peste 12 ani). Comprimatele Darunavir Viatris 400 mg și 800 mg pot fi utilizate pentru a se obţine doza de 800 mg administrată o dată pe zi. Doza de cobicistat care trebuie utilizată concomitent cu darunavir la copiii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită. Pentru restul pacienţilor trataţi anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă genotiparea HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Viatris comprimate 75 mg, 150 mg, 300 mg și 600 mg. • * MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V Recomandare cu privire la dozele omise Dacă a fost omisă o doză de darunavir şi/sau cobicistat sau ritonavir în decurs de 12 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de darunavir şi de cobicistat sau ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită. Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire al darunavirului în prezenţa cobicistatului sau ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 24 ore. În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de Darunavir Viatris concomitent cu cobicistat sau ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de Darunavir Viatris concomitent cu cobicistat sau ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, darunavir trebuie utilizată cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), totuşi, darunavir trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o modificare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, darunavir nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară nicio ajustare a dozei de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Utilizarea cobicistat nu a fost studiată la pacienţii dializaţi şi, de aceea, nu se pot formula recomandări privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi. Cobicistat inhibă secreţia tubulară a creatininei şi poate provoca creşteri modeste ale creatininei serice şi scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacităţii de eliminare renală poate duce la rezultate eronate. Prin urmare, utilizarea cobicistat ca potenţator farmacocinetic al darunavirului nu trebuie iniţiată la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/minut în cazul în care oricare dintre medicamentele administrate concomitent necesită ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul creatininei: de exemplu emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipovoxil. Pentru informaţii privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat. 45 Copii şi adolescenţi Darunavir nu trebuie utilizat la copii - - cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct. 4.4 şi 5.3), sau cu greutatea corporală sub 15 kg, deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1). Darunavir administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în cazul copiilor cu vârsta între 3 și 11 ani, cu greutatea < 40 kg, întrucât nu a fost stabilită doza de cobicistat adecvată pentru această grupă de copii (vezi pct. 4.4 și 5.3). Comprimatele de Darunavir Viatris 400 şi 800 mg nu sunt recomandate pentru această categorie de pacienţi. Sunt disponibile alte forme de prezentare, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg comprimate. Sarcină şi postpartum Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, 4.6 și 5.2). Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Darunavir/ritonavir poate fi luat în considerare ca o alternativă. Mod de administrare Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Viatris cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh). Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente datorită scăderii anticipate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi potenţialului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat: - - Asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5). Inductorii puternici ai CYP3A rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Se aplică pentru darunavir potenţat cu cobicistat, nu când ritonavir este utilizat pentru potenţare: - Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului inductor asupra CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii medicamentului administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol 46 este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu: - - - - - - - - - - - - alfuzosin amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină astemizol, terfenadină colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5) derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină) elbasvir/grazoprevir cisapridă dapoxetină domperidonă naloxegol lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5) triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5) sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil simvastatină, lovastatină și lomitapidă (vezi pct. 4.5) ticagrelor (vezi pct. 4.5). - - - 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic. Darunavir 400 mg sau 800 mg trebuie întotdeauna să fie administrat oral cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz. Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir. Darunavirul se leagă predominant de 1-acid glicoproteină. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de 1-acid glicoproteină (vezi pct. 4.5). Pacienţi trataţi anterior cu TAR – administrare o dată pe zi Darunavir utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică odată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de Bază (ROB) alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi Darunavir nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 şi 5.3). Sarcină Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2). 47 S-a demonstrat că tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg, administrat o dată pe zi în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, duce la expunere redusă la darunavir, cu o scădere de aproximativ 90% a valorilor Cmin (vezi pct. 5.2). Valorile de cobicistat scad şi este posibil să nu ofere o potenţare suficientă. Reducerea substanţială a expunerii la darunavir poate duce la eşec virusologic şi la un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV de la mamă la copil. Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu Darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.6). Ca alternativă, se poate lua în considerare darunavir administrat împreună cu ritonavir în doză mică. Vârstnici Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea darunavir la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a afecţiunilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Reacţii cutanate severe Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu darunavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie. Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8). Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. darunavir trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă. Hepatotoxicitate În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente. Înainte iniţierii terapiei cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transminazelor înainte de iniţierea tratamentului. Dacă la pacienţii care utilizează darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, 48 anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului. Pacienţi cu afecţiuni coexistente Insuficienţă hepatică Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. darunavir trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Insuficienţă renală Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţi dializaţi, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2). Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP pentru cobicistat). În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal comparativ cu regimurile de tratament care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat. Pacienţi cu hemofilie S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente. Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii infectați cu HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare. Sindromul inflamator de reconstrucţie imună La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate 49 determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrată concomitent cu doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8). Interacţiuni cu alte medicamente Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu privire la darunavir la doze mai mici decât cele recomandate. Astfel, efectele medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete privind interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5. Potenţator farmacocinetic şi medicamente administrate concomitent Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic: - Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra CYP3A: este prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi medicamente pe bază de sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct. 4.5). Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent. - Efavirenz în asociere cu darunavir potenţat poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizată darunavir/ritonavir 600/100 mg. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg și 600 mg comprimate (vezi pct. 4.5). La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Darunavir Viatris conţine sodiu Darunavir Viatris 400 mg și 800 mg comprimate filmate conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4). 50 Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (ritonavir ca potenţator farmacocinetic) Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi prin urmare a darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inductorii CYP3A contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir. Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A ar putea scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol). Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic) Darunavir şi cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni care urmează). În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus). Medicamente care ar putea fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse. Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust). Administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic (vezi tabelul de interacțiuni de mai jos). Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și 5.2). Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir în asociere cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de 51 exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos). Medicamente care ar putea fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir sunt similare cu cele privind administrarea darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2). Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat. Tabel de interacţiuni Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu o schemă de tratament diferită (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare. Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Nici unul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat. În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi alte medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminat, ca „ND“). În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “Darunavir potenţat”. Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu darunavir, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente. 52 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV Inhibitori ai transferului catenar al integrazei Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice Unele studii clinice sugerează că raltegravir poate determina o scădere moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir. Raltegravir Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT) Didanozină 400 mg o dată pe zi didanozină ASC ↓ 9% didanozină Cmin ND didanozină Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi+ tenofovir ASC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir datorită efectului asupra transportului MDR-1 în tubii renali) Emtricitabină/tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamidă ↔ Tenofovir ↑ Abacavir Emtricitabină Lamivudină Stavudină Zidovudină Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de eliminare a altor INRT, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, care sunt excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat nici un fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi darunavir potenţat. 53 Darunavir potenţat şi dolutegravir se pot utiliza fără ajustări ale dozei. În prezent, efectul raltegravir asupra concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevant din punct de vedere clinic. darunavir potenţat şi raltegravir, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Asocierea darunavir potenţat şi didanozină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea darunavir potenţat împreună cu alimente. Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată când darunavir potenţat, este administrată în asociere cu tenofovir disoproxil, în special la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice. Darunavir administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir disoproxil se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Doza recomandată de emtricitabină/tenofovir alafenamidă este de 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu darunavir potenţat. Darunavir potenţat poate fi uilizată împreună cu aceste INRT, fără a fi necesară ajustarea dozei. Darunavir administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de emtricitabină sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Monitorizarea clinică pentru toxicitatea asupra sistemului nervos central asociată cu expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, este administrată în asociere cu efavirenz. Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.4). Darunavir administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrată concomitent cu etravirină 200 mg de două ori pe zi, fără ajustări ale dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.4). Darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu nevirapină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.4). Darunavir potenţat şi rilpivirină, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INNRT) Efavirenz 600 mg o dată pe zi efavirenz ASC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A) (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) Etravirină 100 mg de două ori pe zi etravirină ASC ↓ 37% etravirină Cmin ↓ 49% etravirină Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Nevirapină 200 mg de două ori pe zi nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Cmin ↑ 47% nevirapină Cmax ↑ 18% #darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A) Rilpivirină 150 mg o dată pe zi rilpivirină ASC ↑ 130% rilpivirină Cmin ↑ 178% rilpivirină Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ 54 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir) † Atazanavir 300 mg o dată pe zi atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi atazanavir poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Darunavir administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Când este utilizat în asociere cu darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de la 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă. Darunavir administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Nu este recomandată asocierea darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir. Darunavir administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Indinavir 800 mg de două ori pe zi Saquinavir 1,000 mg de două ori pe zi Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir ASC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi #darunavir ASC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi 55 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori de protează HIV (IP) -cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir) † Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Datorită unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au stabilit dozele adecvate ale asocierii. De aceea, este contraindicată asocierea darunavir potenţat şi asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir ASC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg de două ori pe zi ANTAGONIŞTI CCR5 Maraviroc 150 mg de două ori pe zi maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% Concentraţiile de darunavir/ritonavir au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi când este administrat concomitent cu darunavir potenţat. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1 ADRENERGICI Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca darunavir să crească concentraţiile plasmatice de alfuzosină (inhibarea CYP3A). ANESTEZICE Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este medată prin intermediul CYP3A, şi prin urmare poate fi inhibată de către darunavir potenţat. ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE Disopiramidă Flecainidă Lidocaină (administrată sistemic) Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antiaritmice. (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) Mexiletină Propafenonă Amiodaronă Bepridil Dronedaronă Ivabradină Quinidină Ranolazină Este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat și alfuzosină (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitent cu darunavir potenţat poate necesita scăderea dozei de alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată. Este necesară prudenţă şi dacă este posibil se recomandă monitorizarea concentraţiei terapeutice a acestor antiaritmice în cazul administrării concomitent cu darunavir potenţat. Este contraindicată administrarea concomitentă a darunavir potenţat şi amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, quinidină, sau ranolazină (vezi pct. 4.3). 56 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Digoxină 0,4 mg doză unică digoxină ASC ↑ 61% digoxină Cmin ND digoxină Cmax ↑ 29% (↑ digoxină probabil datorită inhibării P-gp) ANTIBIOTICE Claritromicină 500 mg de două ori pe zi claritromicină ASC ↑ 57% claritromicină Cmin ↑ 174% claritromicină Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină când s-a asociat darunavir/ritonavir. (↑ claritromicină datorită inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp) Dat fiind că digoxina are un indice terapeutic îngust, este recomandat să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir potenţat. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului. Este necesară prudenţă în asocierea de claritromicină cu darunavir potenţat. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru doza recomandată de claritromicină. ANTICOAGULANT/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE Apixaban Rivaroxaban Nestudiată. Administrarea darunavir potenţat concomitent cu aceste anticoagulante poate să crească concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) Nu este recomandată utilizarea darunavir potenţat concomitent cu un anticoagulant oral direct (AOD) care este metabolizat de CYP3A4 și transportat de P-gp, deoarece aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare. 57 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Dabigatran etexilat Edoxaban Ticagrelor Clopidogrel Warfarină ANTICONVULSIVANTE Fenobarbital Fenitoină dabigatran etexilat (150 mg): darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg doză unică: dabigatran ASC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi: dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg doză unică: dabigatran ASC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi: dabigatran ASC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99% Pe baza considerațiilor teoretice, administrarea concomitentă de darunavir potențat cu ticagrelor poate crește concentrațiile plasmatice de ticagrelor (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P). Darunavir/ritonavir: Cand darunavir este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică și/sau reducerea dozei de AOD atunci când AOD este transportat de P-gp, dar care nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban. Darunavir/cobicistat: Cand darunavir este administrat concomitent cu cobicistat, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică și reducerea dozei atunci când AOD este transportat de P-gp, dar nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban. Este contraindicată administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu ticagrelor (vezi pct. 4.3). Nestudiată. Administrarea concomitentă de clopidogrel cu darunavir potenţat poate scădea concentrația plasmatică a metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Nestudiată. În cazul administrării concomitente cu darunavir potenţat, pot fi afectate concentraţiile plasmatice de warfarină. Nu este recomandată administrarea concomitentă a clopidogrel cu darunavir potenţat. Este recomandată utilizarea altor antitrombocitare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu, prasugrel). Raportul internaţional normalizat (INR) trebuie monitorizat atunci când warfarina este asociată cu darunavir potenţat. Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot avea ca efect scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir şi a potenţatorului farmacocinetic. (inducţia enzimelor CYP450) Darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu trebuie utilizată în asociere cu aceste medicamente. Este contraindicată utilizarea acestor medicamente cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.3). 58 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Carbamazepină 200 mg de două ori pe zi carbamazepina ASC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Clonazepam ANTIDEPRESIVE Paroxetină 20 mg o dată pe zi Sertralină 50 mg o dată pe zi Amitriptilină Desipramină Imipramină Nortriptilină Trazodonă Nestudiată. Administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu clonazepam poate creşte concentraţiile plasmatice ale clonazepam. (inhibarea CYP3A) paroxetină ASC ↓ 39% paroxetină Cmin ↓ 37% paroxetină Cmax ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralină ASC ↓ 49% sertralină Cmin ↓ 49% sertralină Cmax ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Spre deosebire de aceste date pentru darunavir/ritonavir, asocierea darunavir/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A). Utilizarea darunavir potenţat concomitent cu aceste antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) 59 Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pentru darunavir/ritonavir. Dacă este necesar să se asocieze darunavir/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa darunavir/ritonavir. Este contraindicată utilizarea de carbamazepină cu darunavir administrat concomitent cobicistat (vezi pct. 4.3). Se recomandată monitorizarea clinică atunci când darunavir potenţat este administrat concomitent cu clonazepam. În cazul în care antidepresivele se administrează concomitent cu darunavir potenţat, abordarea recomandată este scăderea dozei antidepresivului pe baza evaluării clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii care primesc o doză stabilă din aceste antidepresive şi care încep tratamentul cu darunavir potenţat trebuie monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv. În cazul administrării darunavir potenţat concomitent cu aceste antidepresive, se recomandă monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă ANTIDIABETICE Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca darunavir administrat concomitent cu cobicistat să crească concentraţiile plasmatice ale metformin. (inhibarea MATE1) ANTIEMETICE Domperidonă Nestudiată. ANTIFUNGICE Voriconazol Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol Clotrimazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. (inducţia enzimelor CYP450) Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitent cu darunavir administrat concomitent cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450) Nestudiată. darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale antifungicelor, iar posaconazol, isavuconazol, itraconazol sau fluconazol pot creşte concentraţiile de darunavir. (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp) Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol. darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic populaţional) MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de colchicină şi darunavir potenţat poate creşte expunerea la colchicină. (inhibarea CYP3A şi/ sau P-gp) La pacienţii care iau darunavir administrat concomitent cu cobicistat este recomandată monitorizarea atentă a pacientului şi ajustarea dozei de metformin (nu se aplică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir) Este contraindicată administrarea concomientă de domperidonă cu darunavir potențat. Voriconazolul nu trebuie să fie administrat concomitent cu darunavir potenţat, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului. Este necesară precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg. La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală se recomandată o scădere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir potenţat. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea de colchicină cu darunavir potenţat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 60 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă ANTIMALARICE Artemeter/ Lumefantrină 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, 24, 36, 48, şi 60 de ore ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină Rifapentină Asocierea dintre darunavir potenţat şi artemeter/lumefantrină se poate utiliza fără ajustarea dozelor; totuşi, datorită creşterii expunerii la lumefantrină, asocierea trebuie utilizată cu prudenţă. Asocierea de rifapentină şi darunavir potenţateste contraindicată (vezi pct. 4.3). Asocierea de rifampicină şi darunavir potenţat este contraindicată (vezi pct. 4.3). artemeter ASC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinină ASC ↓ 18% dihidroartemisinină Cmin ↔ dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt inductori puternici ai activităţii CYP3A şi s-a demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului virologic şi o dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450. În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice. 61 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile ** ↑ ND ** ↔ rifabutina ASC** ↑ 55% rifabutina Cmin rifabutina Cmax darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O- dezacetil)) Studiul clinic de interacţiune medicamentoasă a demonstrat o expunere zilnică sistemică comparabilă pentru rifabutină între un tratament numai cu 300 mg o dată pe zi şi un tratament cu 150 mg o dată la fiecare două zile în asociere cu darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), cu o creştere de aproape 10 ori a expunerii zilnice la meabolitul activ 25-O- dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe zi. (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A.) O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când darunavir administrată concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrată concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile). ANTINEOPLAZICE Dasatinib Nilotinib Vinblastină Vincristină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antineoplazice. (inhibarea CYP3A) Everolimus Irinotecan 62 O reducere a dozei rifabutinei cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi (adică rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile) şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse determinate de rifabutina este necesară la pacienţii cărora li se administrează această asociere de darunavir administrată concomitent cu ritonavir. În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o creştere ulterioară a intervalului dintre dozele de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor de rifabutină. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV. Pe baza profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir, această creştere a expunerii la darunavir în prezenţa rifabutinei nu necesită ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir. Pe baza modelului farmacocinetic, această reducere de 75% a dozei este, de asemenea, aplicabilă dacă pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât 300 mg/zi. Nu este recomandată administrarea concomitentă de darunavir administrată concomitent cu cobicistat şi rifabutină Pentru asocierea cu darunavir/cobicistat, consultaţi RCP cobicistat. Concentraţiile acestor medicamente pot creşte în cazul administrării concomitente cu darunavir potenţat ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi darunavir potenţat. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şi de irinotecan cu darunavir potenţat. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice (inhibarea CYP3A) Perfenazină Risperidonă Tioridazină Lurasidonă Pimozidă Sertindol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) BETA-BLOCANTE Carvedilol Metoprolol Timolol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor beta-blocante. (inhibarea CYP2D6) BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină Nifedipină Verapamil Nestudiată. darunavir potenţat se poate aştepta să crească concentraţiile plasmatice ale blocanţelorr canalului de calciu. (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6). Administrarea concomitentă darunavir potenţat şi quetiapină este contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă. (vezi pct. 4.3) În cazul administrării concomitent cu darunavir potenţat, poate fi necesară o reducere a dozei acestor medicamente. Este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potenţat şi lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3). Este recomandată monitorizare clinică atunci când darunavir potenţat se administrează concomitent cu beta-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei beta-blocantului. Monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse este recomandată când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu darunavir potenţat. 63 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă CORTICOSTEROIZI Corticosteroizi metabolizați în principal de CYP3A (inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon) Dexametazonă (sistemic) Fluticazonă: într-un studiu clinic, în care au fost administrate concomitent capsule de 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu 50 μg propionat de fluticazonă intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi fluticazonă administrată intranazal sau pe cale inhalatorie au fost raportate efecte corticosteroidiene sistemice, incluzând sindromul Cushing şi inhibarea corticosuprarenaliană; În prezent, nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir. Alți corticosteroizi: interacțiunile nu au fost studiate. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu darunavir potențat, ceea ce conduce la scăderea concentrațiilor serice ale cortizolului. Nestudiată. Dexametazona poate scădea concentraţiile plasmatice ale darunavirului. (inducţia CYP3A) ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de bosentan şi darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale bosentanului. Se aşteaptă ca Bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau ale potenţatorului său farmacocinetic. (inducţia CYP3A) Utilizarea concomitentă de darunavir potenţat și corticosteroizi (toate metodele de administrare) care sunt metabolizați de CYP3A poate crește riscul de apariție a efectelor sistemice cauzate de corticosteroizi, inclusiv sindrom Cushing și supresia glandelor suprarenale. Administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru a observa apariția efectelor sistemice cauzate de corticosteroizi. Pentru utilizarea pe termen lung, trebuie luați în considerare, în special, corticosteroizi alternativi care sunt dependenți într-o măsură mai mică de metabolismul CYP3A, de ex. beclometazonă. Dexametazona administrată sistemic trebuie utilizată cu prudenţă atunci când este asociată cu darunavir potenţat. Trebuie monitorizată tolerabilitatea pacienţilor la bosentan când se administrează concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. Nu este recomandată administrarea de darunavir concomitent cu cobicistat şi bosentan. MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC) Inhibitori de protează NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir potențat poate crește expunerea la grazoprevir. (inhibarea CYP3A și OATP1B) Este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat și elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3) Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu glecaprevir/pibrentasvir. Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerentelor teoretice, darunavir potenţat este posibil să crească expunerea la glecaprevir şi pibrentasvir. (inhibarea P-gp, BCRP şi/sau OATP1B1/3) 64 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea să scadă concentraţiile plasmatice de darunavir sau ale potenţatorilor săi farmacocinetici. (inducţia CYP450) INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Lovastatină Simvastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, este de aşteptat să aibă concentraţii plasmatice semnificativ crescute când sunt administrate concomitent cu darunavir potenţat. (inhibarea CYP3A) Atorvastatină 10 mg o dată pe zi Pravastatină 40 mg doză unică Rosuvastatină 10 mg o dată pe zi atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori atorvastatină Cmin ↑ ≈5,5-10 ori atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori #darunavir/ritonavir atorvastatină ASC ↑ 290% Ω atorvastatină Cmax ↑ 319% Ω atorvastatină Cmin ND Ω Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg pravastatină ASC ↑ 81%¶ pravastatină Cmin ND pravastatină Cmax ↑ 63% ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o creştere a expunerii de până la 5 ori. rosuvastatină ASC ↑ 48%║ rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ ║ pe baza datelor existente cu darunavir/ritonavir rosuvastatină ASC ↑ 93%§ rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ rosuvastatină Cmin ND§ § cu darunavir/cobicistat 800/150 mg 65 Darunavir potenţat nu trebuie utilizată concomitent cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare. Concentraţiile plasmatice crescute de lovastatină sau simvastatină pot cauza miopatie, inclusiv rabdomioliză. De aceea este contraindicată utilizarea concomitentă de darunavir potenţat în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3). Când se doreşte administrarea atorvastatinei cu darunavir potenţat se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic. Când este necesară administrarea de pravastatină şi darunavir potenţat se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. Când este necesară administrarea de rosuvastatină şi darunavir potenţat se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă ALŢI AGENŢI MODIFICATORI AI LIPIDELOR Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca darunavir potenţat să crească expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent. (inhibarea CYP3A) ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2 Ranitidină 150 mg de două ori pe zi #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ IMUNOSUPRESIVE Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus Nestudiată. Expunerea la aceste imunosupresoare va fi mărită când acestea sunt administrate concomitent cu darunavir potenţat. (inhibarea CYP3A) Everolimus BETA-AGONIŞTI INHALATORI Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de salmeterol şi darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale salmeterolului. Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Darunavir potenţat poate fi administrată concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei. În cazul administrării concomitente, este necesară monitorizarea terapeutică a imunosupresorului. Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu darunavir potenţat. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a salmeterolului şi darunavir potenţat. Asocierea cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE Metadonă Doza individuală variază între 55 mg şi 150 mg o dată pe zi R(-) metadonă ASC ↓ 16% R(-) metadonă Cmin ↓ 15% R(-) metadonă Cmax ↓ 24% Pe de altă parte, este de aşteptat ca darunavir/cobicistat să crească concentraţiile plasmatice de metadonă (vezi RCP cobicistat). Nu este necesară o ajustare a dozei de metadonă la începutul administrării concomitent cu darunavir potenţat. Totuşi, ajustarea dozei poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp,. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita să fie ajustată la unii pacienţi. Buprenorfină/naloxonă 8/2 mg–16/4 mg o dată pe zi Fentanil Oxicodonă Tramadol buprenorfină ASC ↓ 11% buprenorfină Cmin ↔ buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% naloxonă ASC ↔ naloxonă Cmin ND naloxonă Cmax ↔ Pe baza considerentelor teoretice, darunavir potenţat poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor analgezice. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) Importanţa clinică a creşterii parametrilor farmacocinetici ai norbuprenorfinei nu a fost stabilită. Este posibil ca ajustări ale dozei să nu fie necesare, la administrarea concomitentă cu darunavir potenţat, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi. Se recomandă monitorizare clinică atunci când darunavir potenţat este administrat concomitent cu aceste analgezice. 66 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN Drospirenonă Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) drospirenonă ASC ↑ 58%€ drospirenonă Cmin ND€ drospirenonă Cmax ↑ 15%€ etinilestradiol ASC  30%€ etinilestradiol Cmin ND€ etinilestradiol Cmax  14%€ € cu darunavir/cobicistat Etinilestradiol Noretindronă 35 g/1 mg o dată pe zi etinilestradiol ASC ↓ 44% β etinilestradiol Cmin ↓ 62% β etinilestradiol Cmax ↓ 32% β noretindronă ASC ↓ 14% β noretindronă Cmin ↓ 30% β noretindronă Cmax ↔ β β cu darunavir/ritonavir ANTAGONIST OPIOID Naloxegol Nestudiată. INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5) Pentru tratamentul disfuncţiei erectile Avanafil Într-un studiu de interacţiune #, a fost observată o expunere sistemică comparabilă la sidenafil în cazul administrării unice de 100 mg sildenafil şi administrării unice de 25 mg sildenafil administrate concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. Sildenafil Tadalafil Vardenafil Când darunavir este administrat concomitent cu un produs care conţine drospirenonă, se recomandă monitorizare clinică, datorită potenţialei hiperpotasemii. Măsuri contraceptive alternative sau suplimentare sunt recomandate când contraceptive pe bază de estrogeni sunt administrate concomitent cu darunavir potenţat. Pacientele care folosesc estrogeni ca terapie de substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică. Administrarea concomitentă a darunavir potențat și naloxegol este contraindicată. Este contraindicată asocierea de avanafil şi darunavir potenţat (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori de PDE-5, pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu darunavir potenţat trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea darunavir potenţat concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore. 67 INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare Sildenafil Tadalafil Nestudiat. Utilizarea concomitentă de sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, şi darunavir administrate concomitent cu darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale sildenafilului sau tadalafilului. (inhibarea CYP3A) INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol 20 mg o dată pe zi #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace de sildenafil administrat concomitent cu darunavir potenţat. Există un potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potenţat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3), Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir potenţat. Darunavir potenţat poate fi administrată concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei. SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt metabolizate în proporţie mare prin intermediul CYP3A. Administrarea concomitentă cu darunavir potenţat poate determina o creştere mare a concentraţiei acestor medicamente. Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării darunavir potenţat concomitent cu aceste sedative/hipnotice şi trebuie avută în vedere scăderea dozei acestor sedative/hipnotice. În cazul în care midazolam administrat parenteral este administrat concomitent cu darunavir potenţat în asociere cu o doză mică de ritonavir, acesta poate determina o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Datele obţinute în cazul utilizării concomitente de midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Midazolam (oral) Triazolam TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE Dapoxetină Nestudiată 68 Dacă midazolam parenteral este administrat concomitent cu darunavir potenţat, această administrare trebuie efectuată într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam. Este contraindicată administrarea de darunavir potenţat şi triazolam sau midazolam oral (vezi pct. 4.3) Administrarea concomitentă a darunavir potențat și dapoxetină este contraindicată. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă MEDICAMENTE UROLOGICE Fesoterodină Solifenacin Nestudiată A se utiliza cu precauție. A se monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară. # † ‡ au fost efectuate studii la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2 Doze). Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează. Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 300 mg o dată pe zi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide. La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosită în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eşec al tratamentului şi un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV la copil. Tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu Darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică asupra puilor. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu darunavir. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Darunavir în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat 69 ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin darunavir, administrate concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra. Analiza la 96 de săptămâni a profilul de siguranţă al darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa. În timpul studiului clinic de fază III GS US 216 130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile. Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului cobicistat. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi  1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi  1/100), rare (≥1/10.000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţii adverse observate cu darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă Reacţii adverse Categorii de frecvenţă Clase de sisteme, aparate şi organe Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Mai puţin frecvente herpes simplex trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie Rare Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente creştere a numărului eozinofilelor sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament) Tulburări endocrine Mai puţin frecvente hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge 70 Reacţii adverse Categorii de frecvenţă Clase de sisteme, aparate şi organe Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie Mai puţin frecvente Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente gută, anorexie, scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scăderea lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice insomnie depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale*, coşmaruri, scăderea libidoului Rare Tulburări ale sistemului nervos Frecvente cefalee, neuropatie periferică, ameţeli stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte Mai puţin frecvente letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbarea atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă Rare Tulburări oculare Mai puţin frecvente sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor somnului hiperemie conjunctivală, xeroftalmie tulburări ale vederii Rare Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Mai puţin frecvente vertij infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii Rare Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului Mai puţin frecvente Rare Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente diaree hipertensiune arterială, eritem facial dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului rinoree Frecvente vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă Mai puţin frecvente pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie bucală Rare Tulburări hepatobiliare Frecvente Mai puţin frecvente stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală creştere a alanin aminotransferazei* hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei*, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice*, creştere a gama glutamil transferazei 71 Reacţii adverse Categorii de frecvenţă Clase de sisteme, aparate şi organe Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit Mai puţin frecvente angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor Rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie Frecvenţă necunoscută Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea articulaţiilor Rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie scăderea clearance-ului renal al creatininei, nefropatie indusă de cristale§ Rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente astenie, fatigabilitate disfuncţie erectilă, ginecomastie Mai puţin frecvente febră, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere Rare § frisoane, senzaţii anormale, xeroză reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând „Regula de 3”. Reacţii adverse observate cu darunavir/cobicistat la pacienţi adulţi Categorii de frecvenţă Clase de sisteme, aparate şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Tulburări psihice Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Reacţii adverse hipersensibilitate (la medicament) sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară anorexie, diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie vise anormale cefalee 72 Categorii de frecvenţă Clase de sisteme, aparate şi organe Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări hepatobiliare Frecvente Mai puţin frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente frecvente rare Reacţii adverse diaree, greaţă vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a enzimelor pancreatice pancreatită acută creştere a enzimelor hepatice hepatită, hepatită citolitică erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată tranzitorie generalizată şi dermatită alergică angioedem, prurit, urticarie reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice*, sindrom Stevens Johnson* cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermală toxică*, pustuloză exanthematoasa generalizată, acută Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente mialgii Mai puţin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare Tulburări ale aparatului genital și sânului Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Frecvente * osteonecroză* nefropatie indusă de cristale*§ ginecomastie* fatigabilitate astenie creştere a creatininei plasmatice § aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului darunavir/ritonavir şi există posibilitatea de raportare şi în cazul darunavir/cobicistat reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând „Regula de 3”. Descrierea reacţiilor adverse selecţionate Erupţia cutanată tranzitorie În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4. Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat darunavir în doză de 800 mg administrată o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii. În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie 73 considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4). Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Tulburări musculo-scheletice În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză. Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, infecţie cu HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4). Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). Sângerarea la pacienţii cu hemofilie S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Evaluarea siguranţei tratamentului cu darunavir și ritonavir la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1): • 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. 21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). • • În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă. Siguranța tratamentului cu darunavir și cobicistat la copii și adolescenți a fost evaluată la adolescenții cu vârsta între 12 și maximum 18 ani, cu greutatea de cel puțin 40 kg, prin intermediul studiului clinic GS-US-216-0128 (pacienți tratați anterior, cu suprimare virologică, N=7). Analizele de siguranță ale acestui studiu la subiecții adolescenți nu au identificat noi aspecte legate de siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir și cobicistat la subiecții adulți. 74 Alte grupe speciale de pacienţi Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează darunavir, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrat concomitent cu doză mică de cobicistat sau de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile. Nu există un antidot specific pentru supradozajul darunavir. Tratamentul supradozajului darunavir constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10. Mecanism de acţiune Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante. Activitatea antivirală in vitro Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM. Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM. 75 Rezistenţa Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei. Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului. Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM ≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM > 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice). Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament. Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR. Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN. ARTEMIS Săptămâna 192 darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi N=343 ODIN Săptămâna 48 darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi N=294 darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi N=296 TITAN Săptămâna 48 darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi N=298 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) 39 (11,4%) 16 (4,7%) 11 (3,7%) 54 (18,4%) 11 (3,7%) 43 (14,5%) 16 (5,4%) 15 (5,0%) Numărul total al eşecurilor virologicea, n (%) Pacienţi cu rebound Subiecţi fără antecedente de supresie Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N Mutaţii IP principale 0/43 6/28 1/60 0/42 (majore) IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28 Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N IP darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25 a b TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml) listele IAS-SUA 76 Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu TAR trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130. GS-US-216-0130 Săptămâna 48 Pacienţi netrataţi anterior darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi N=295 Pacienţi trataţi anterior darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi N=18 Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind genotipul care dezvoltă mutaţiib la momentul evaluării obiectivului, n/N Mutaţii primare (majore) la IP 0/8 1/7 MAR la IP Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind fenotipul care prezintă rezistenţă la IP la momentul evaluării obiectivuluic, n/N IP HIV 2/8 1/7 darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 a b c Eşecul virusologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virusologice la nici un moment: reducerea confirmată a ARN HIV-1 < 1 log10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virusologică: ARN HIV-1 < 50 copiei/ml urmată de o valoare confirmată a ARN HIV-1 până la≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de nadir; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită Listele IAS-USA În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial. Rezistenţă încrucişată FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir. În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-au observat cazuri de rezistenţă încrucişată cu alte IP. În eşecurile virologice din studiul GS US 216 130 nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP HIV. Rezultate clinice Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoşi care au primit tratament cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de 150 mg fie cu ritonavir în doză de 100 mg o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat versus ritonavir. Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat. Adulţi Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrate concomitent cu 150 mg cobicistat o dată pe zi la pacienţi netrataţi şi trataţi anterior cu TAR Studiul GS US 216 0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV 1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). Aceşti 77 pacienţi au primit darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi cu un regim de fond ales de investigator alcătuit din 2 INRT active. La pacienţii cu infecţie HIV 1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV 1 ≥ 1000 copii/ml. Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul GS US 216 0130: Pacienţi netrataţi anterior darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi + ROB N=295 245 (83,1%) -3,01 GS-US-216-0130 Pacienţi trataţi anterior darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi + ROB N=18 Toţi subiecţii darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi + ROB N=313 8 (44,4%) -2,39 253 (80,8%) -2,97 +174 +102 +170 Rezultate la 48 de săptămâni ARN HIV-1 < 50 copii/mla Modificare log medie a ARN HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml) Modificarea medie a numărului de celule CD4+ faţă de iniţialb a b Consideraţii conform algoritmului TLOVR Considerarea ultimei observaţii efectuate Eficacitatea darunavir 800 mg odată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţii caru nu au mai fost trataţi anterior cu TAR Evidenţa eficacităţii darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este bazată pe analiza la 192 de săptămâni a datelor din studiul ARTEMIS, de fază III, aflat în desfăşurare, randomizat, controlat, deschis, privind tratamentul antiretroviral al pacienţilor netrataţi anterior, infectaţi cu HIV, care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg pe zi (administrat ca regim cu două doze pe zi sau o doză pe zi). Amândouă braţele au utilizat un regim de fond fix, ce a constat din tenofovir fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi. Tabelul de mai jos arată datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi la 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS ARTEMIS Darunavir/rito navir 800/100 mg o dată pe zi Săptămâna 48a Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg pe zi Diferenţa de tratament (IÎ 95% al diferenţei) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg q.d N= 343 Săptămâna 96b Lopinavir /ritonavir 800/200 m g pe zi N= 346 Diferenţa de tratament (IÎ 95% al diferenţei) N= 343 N= 346 83,7% (287) 78,3% (271) 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 5,3% (-0,5;11,2)d 1,3% (-5,2; 7,9)d 79,0% (271) 80,5% (182/226) 70,8% (245) 75,2% (170/226) 8,2% (1,7;14,7)d 5,3% (-2,3; 13,0)d 79,5% (93/117) 79,4% (112/141) 86,6% (175/202) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)d 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2)d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2)d 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d Rezultate ARN HIV-1 < 50 copii/mlc Toţi pacienţii Nivel iniţial ARN-HIV < 100000 Nivel iniţial ARN-HIV ≥ 100000 Număr iniţial de celule CD4+ < 200 Număr iniţial de celule CD4+ ≥ 200 78 Rezultate Modificări faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)e a b c d e ARTEMIS Darunavir/rito navir 800/100 mg o dată pe zi Săptămâna 48a Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg pe zi Diferenţa de tratament (IÎ 95% al diferenţei) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg q.d N= 343 Săptămâna 96b Lopinavir /ritonavir 800/200 m g pe zi N= 346 Diferenţa de tratament (IÎ 95% al diferenţei) N= 343 137 N= 346 141 171 188 Date fundamentate pe analiza la săptămâna 48 Date fundamentate pe analiza la săptămâna 96 Consideraţii după algoritmul TLOVR Pe baza unei aproximări normale a diferenţei în răspunsul % Neterminarea studiului este considerată eşec: pacienţii care au întrerupt prematur sunt consideraţi ca având o modificare egală cu 0 Non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul de pacienţilor cu valoarea plasmatică ARN HIV-1  50 copii/ml, a fost demonstrată (la o limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul „În Intenţie-de-Tratament (IDT)”, cât şi în braţul „În protocol (PP)” la analiza la 48 de săptămâni. Aceste rezultate au fost confirmate în analizele datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul clinic ARTEMIS. Aceste rezultate au fost susţinute până la 192 de săptămâni de tratament în studiul Artemis. Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi faţă de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 s-a administrat anterior cu TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs. Rezultate ARN HIV-1 < 50 copii/mla Cu valoarea iniţială ARN HIV-1 (copii/ml) < 100000 ≥ 100000 Cu valoarea iniţială a numărului de celule CD4+ (x 106/l) ≥ 100 < 100 Cu subtipul HIV-1 Tip B Tip AE Tip C Altelec ODIN Darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi + ROB N=294 72,1% (212) Darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi + ROB N=296 70,9% (210) Diferenţa între terapii (IÎ 95% din diferenţă) 1,2% (-6,1; 8,5)b 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0, 12,6) -6,1% (-2,6, 13,7) -28,2% (-51,0, -5,3) 79 ODIN Darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi + ROB N=294 108 Darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi + ROB N=296 112 Diferenţa între terapii (IÎ 95% din diferenţă) -5d (-25; 16) Rezultate Modificarea numărului mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)e a b c d e Consideraţii conform algoritmului TLOVR Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX Diferenţa în medie Considerarea ultimei observaţii efectuate S-a demonstrat că la 48 săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP. Darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+< 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B. Pacienţi copii şi adolescenţi Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Acestor pacienţi li s-a administrat darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virusologic a fost definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10 comparativ cu momentul iniţial. Rezultate la săptămâna 48 DIONE ARN HIV-1 < 50 copii/mla Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log10 a încărcării virale plasmatice a b Darunavir/ritonavir N=12 83,3% (10) 14 221 100% Consideraţii după algoritmul TLOVR. Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0. În cadrul studiului în regim deschis, de Fază II/III GS-US-216-0128, eficacitatea, siguranța și farmacocinetica administrării de darunavir 800 mg și cobicistat 150 mg (administrate sub forma unor comprimate separate) și a cel puțin 2 INRT au fost evaluate la 7 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1, tratați anterior, cu suprimare virologică și o greutate de cel puțin 40 kg. Pacienții se aflau pe tratament stabil antiretroviral (timp de cel puțin 3 luni), constând din darunavir administrat cu ritonavir, combinat cu 2 INRT. Tratamentul acestora a fost modificat de la utilizarea de ritonavir la administrarea de cobicistat 150 mg o dată pe zi și au continuat tratamentul cu darunavir (N=7) și 2 INRT. 80 Răspunsul virologic în cazul pacienților adolescenți cărora li s-a administrat TAR, cu suprimare virologică în săptămâna 48 GS-US-216-0128 Rezultatele în săptămâna 48 HIV-1 ARN < 50 copii/ml conform Abordării Instant FDA Modificări procentuale medii față de momentul inițial în numărul celulelor CD4+a Modificări medii față de momentul inițial în numărul celulelor CD4+a a Fără considerații (date observate). Darunavir/cobicistat + cel puțin 2 INRT (N=7) 85,7% (6) -6,1% -342 celule/mm³ Pentru rezultate suplimentare ale studiilor clinice la pacienţii adulţi şi copii multiexperimentaţi cu TAR, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg comprimate. Sarcina și postpartum Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 31 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir / ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de α1-acid glicoproteină (AAG) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de AAG plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari. Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistatul şi ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir. Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat. Absorbţie Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5–4 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir. 81 Distribuţie Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de α1-acid glicoproteină plasmatică. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1  59,0 l (media  DS) şi a crescut la 131  49,9 l (media  DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi. Metabolizare Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV. Eliminare După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir. Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la 82 darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei de administrare a dozelor a darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). * MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V Farmacocinetica dozei de darunavir 800 mg administrată concomitent cu doza de cobicistat 150 mg la pacienții copii și adolescenți a fost studiată la 7 adolescenți cu vârsta între 12 și maximum 18 ani, cu o greutate de cel puțin 40 kg în Studiul GS-US-216-0128. Media geometrică a expunerii la adolescenți (ASCtau) a fost similară pentru darunavir și a crescut cu 19% pentru cobicistat, comparativ cu expunerile obținute în cazul adulților care au utilizat darunavir 800 mg administrat concomitent cu cobicistat 150 mg în Studiul GS-US-216-0130. Diferența observată pentru cobicistat nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic. Adulți în Studiul GS-US-216-0130, săptămâna 24 (Referință)a Media (%CV) celor mai mici pătrate 60c 81.646 (32,2) 77.534 7.663 (25,1) 7.422 1.311 (74,0) 947 7.596 (48,1) 7.022 991 (33,4) 945 32,8 (289,4) 17,2e Adolescenți în Studiul GS-US-216-0128, ziua 10 (Test)b Media (%CV) celor mai mici pătrate Raport media celor mai mici pătrate (90% IC) (Test/Referință) 7 80.877 (29,5) 77.217 7.506 (21,7) 7.319 1.087 (91,6) 676 8.741 (34,9) 8.330 1.116 (20,0) 1.095 28,3 (157,2) 22,0e 1,00 (0,79-1,26) 0,99 (0,83-1,17) 0,71 (0,34-1,48) 1,19 (0,95-1,48) 1,16 (1,00-1,35) 1,28 (0,51-3,22) N Parametru DRV PK ASCtau (ore x ng/ml)d Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml)d Parametru COBI PK ASCtau (ore x ng/ml)d Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml)d a b c d e Date PK intensiv din săptămâna 24 de la subiecții care au utilizat DRV 800 mg + COBI 150 mg. Date PK intensiv din ziua a 10-a de la subiecții care au utilizat DRV 800 mg + COBI 150 mg. N=59 pentru ASCtau și Ctau. Concentrația anterioară dozei (0 ore) a fost utilizată ca surogat pentru concentrația la 24 de ore în scopul estimării ASCtau și Ctau în Studiul GS-US-216-0128. N=57 și N=5 pentru media celor mai mici pătrate a Ctau în Studiul GS-US-216-0130 și respectiv în Studiul GS-US- 216-0128. Vârstnici Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta  65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate. Sex Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă. 83 Insuficienţă renală Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină. Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30–60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie, să fie utilizată cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Sarcină şi postpartum Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir / ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir / ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de darunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum. Farmacocinetica darunavir total (media ± DS) Cmax, ng/ml ASC12h, ng.h/ml Cmin, ng/mlb a n=11 pentru ASC12h Al doilea trimestru de sarcină (n=12)a 4668 ± 1097 39370 ± 9597 1922 ± 825 Al treilea trimestru de sarcină (n=12) 5328 ± 1631 45880 ± 17360 2661 ± 1269 Postpartum (6-12 săptămâni) (n=12) 6659 ± 2364 56890 ± 26,340 2851 ± 2216 Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ ritonavir la 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum Farmacocinetica darunavir total (media ± DS) Cmax, ng/ml ASC24h, ng.h/ml Cmin, ng/mla Al doilea trimestru de sarcină (n=17) 4964 ± 1505 62289 ± 16234 1248 ± 542 Al treilea trimestru de sarcină (n=15) 5132 ± 1198 61112 ± 13790 1075 ± 594 Postpartum (6-12 săptămâni) (n=16) 7310 ± 1704 92116 ± 29241 1473 ± 1141 La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 18%, 16% mai mici și respectiv cu 2% mai mari, în raport cu postpartum. La femeile care au primit darunavir / ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 84 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 29%, 32% și respectiv cu 50% mai mici, în raport cu postpartum. Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat o dată pe zi în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir. La femeile care au primit darunavir/cobicistat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii individuale ale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost mai mici cu 49%, 56% și respectiv cu 92% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 37%, 50% și respectiv 89% mai mici, în raport cu postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanţial redusă, inclusiv scăderi de aproximativ 90% ale valorilor Cmin. Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere marcantă a expunerii la cobicistat ca urmare a inducţiei enzimatice asociată sarcinii (vezi mai jos). Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum Farmacocinetica darunavir total (media ± DS) Cmax, ng/ml ASC24h, ng.h/ml Cmin, ng/ml Al doilea trimestru de sarcină (n=7) 4340 ± 1616 47293 ± 19058 168 ± 149 Al treilea trimestru de sarcină (n=6) 4910 ± 970 47991 ± 9879 184 ± 99 Postpartum (6-12 săptămâni) (n=6) 7918 ± 2199 99613 ± 34862 1538 ± 1344 Expunerea la cobicistat a fost mai redusă în timpul sarcinii, ceea ce este posibil să ducă la o potenţare sub nivelul optim a darunavir. În al doilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 50%, 63% și respectiv cu 83% mai mici, în raport cu postpartum. În al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 27%, 49% și, respectiv cu 83%, mai mici, în raport cu postpartum. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la valori de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini. În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată. Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată. Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau 85 efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23– 26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi. Datorită incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani. Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate. După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă). Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece. 6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Dioxid de siliciu (coloidal anhidru) Celuloză microcristalină Crospovidonă Amidonglicolat de sodiu Hipromeloză Stearat de magneziu Filmul comprimatului Alcool polivinilic parţial hidrolizat Dioxid de titan (E171) Macrogol Talc 86 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate Darunavir Viatris 400 mg comprimate filmate 3 ani Durată de valabilitate după prima deschiderea a flaconului din PEID: 100 de zile. Darunavir Viatris 800 mg comprimate filmate 3 ani Durată de valabilitate după prima deschiderea a flaconului din PEID: 90 de zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Darunavir Viatris 400 mg comprimate filmate Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Darunavir Viatris 800 mg comprimate filmate Cutie cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al A nu se depozita la mai mult de 25°C. Cutie cu blistere din PVC/Al/OPA-Al formate la rece Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Flacon din PEID Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Darunavir Viatris 400 mg comprimate filmate Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al conţinând 30 sau 60 de comprimate şi 60 x 1 comprimate. Cutii cu blistere din PVC/Al/OPA-Al formate la rece conţinând 30 sau 60 de comprimate şi 60 x 1 comprimate. Flacoane din PEID cu capac filetat din PP conţinând 60 sau 100 de comprimate. Darunavir Viatris 800 mg comprimate filmate Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al conţinând 30 şi 30 x 1 comprimate. Cutii cu blistere din PVC/Al/OPA-Al formate la rece conţinând 30 şi 30 x 1 comprimate. Flacoane din PEID cu capac filetat din PP conţinând 30, 60, 90 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte opţiuni Fără cerinţe speciale. 87 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Darunavir Viatris 400 mg comprimate filmate EU/1/16/1140/022 EU/1/16/1140/023 EU/1/16/1140/024 EU/1/16/1140/025 EU/1/16/1140/026 EU/1/16/1140/027 EU/1/16/1140/028 EU/1/16/1140/029 Darunavir Viatris 800 mg comprimate filmate EU/1/16/1140/039 EU/1/16/1140/040 EU/1/16/1140/041 EU/1/16/1140/042 EU/1/16/1140/043 EU/1/16/1140/044 EU/1/16/1140/045 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 4 ianuarie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Septembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/ema/. 88 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 89 A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Mylan Hungary Kft Mylan utca 1, Komárom, 2900, Ungaria McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Irlanda Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352 Germania Prospectul medicamentului trebuie să conţină numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberarat pe bază de prescripţie medicală restrictivă. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 90 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 91 A. ETICHETAREA 92 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON (BLISTERE ŞI FLACOANE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 75 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 75 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Cutie de carton cu blistere 480 comprimate filmate 480 x 1 comprimate filmate Cutie de carton cu flacon 480 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. [Numai pe cutia de carton:] Data deschiderii: __________ 93 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/001 EU/1/16/1140/002 EU/1/16/1140/003 EU/1/16/1140/004 EU/1/16/1140/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE (este aplicabil numai pentru ambalajul exterior) Darunavir Viatris 75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PC SN NN 94 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR CUTIE /ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 75 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 75 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 480 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 95 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE 96 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 75 mg comprimate filmate darunavir 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 97 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON (BLISTERE ŞI FLACOANE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 150 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 150 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Cutie de carton cu blistere 240 comprimate filmate 240 x 1 comprimate filmate Cutie de carton cu flacon 60 comprimate filmate 240 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere [Numai pe cutia de carton:] Data deschiderii: __________ 98 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/006 EU/1/16/1140/007 EU/1/16/1140/008 EU/1/16/1140/009 EU/1/16/1140/010 EU/1/16/1140/011 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Darunavir Viatris 150 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PC SN NN 99 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR CUTIE /ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 150 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 150 mg . 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 60 comprimate filmate 240 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 100 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/010 EU/1/16/1140/011 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE 101 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 150 mg comprimate filmate darunavir 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 102 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON (BLISTERE ŞI FLACOANE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 300 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 300 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Cutie de carton cu blistere 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 120 comprimate filmate 120 x 1 comprimate filmate Cutie de carton cu flacon 30 comprimate filmate 120 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 103 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. [Numai pe cutia de carton:] Data deschiderii: __________ 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/012 EU/1/16/1140/013 EU/1/16/1140/014 EU/1/16/1140/015 EU/1/16/1140/016 EU/1/16/1140/017 EU/1/16/1140/018 EU/1/16/1140/019 EU/1/16/1140/020 EU/1/16/1140/021 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 104 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Darunavir Viatris 300 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PC SN NN 105 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE CUTIE /ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 300 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 300 mg . 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 30 comprimate filmate 120 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 106 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/020 EU/1/16/1140/021 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE 107 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 300 mg comprimate filmate darunavir 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 108 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON (BLISTERE ŞI FLACOANE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 400 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimate filmate Cutie de carton cu blistere 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate Cutie de carton cu flacon 60 comprimate filmate 100 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 109 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. [Numai pe cutia de carton:] Data deschiderii: __________ 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/022 EU/1/16/1140/023 EU/1/16/1140/024 EU/1/16/1140/025 EU/1/16/1140/026 EU/1/16/1140/027 EU/1/16/1140/028 EU/1/16/1140/029 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Darunavir Viatris 400 mg 110 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PC SN NN 111 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE CUTIE /ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 400 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 60 comprimate filmate 100 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 112 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/028 EU/1/16/1140/029 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE 113 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 400 mg comprimate filmate darunavir 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 114 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON (BLISTERE ŞI FLACOANE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 600 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 600 mg. . 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Cutie de carton cu blistere 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate Cutie de carton cu flacon 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 90 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 115 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. [Numai pe cutia de carton:] Data deschiderii: __________ 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/030 EU/1/16/1140/031 EU/1/16/1140/032 EU/1/16/1140/033 EU/1/16/1140/034 EU/1/16/1140/035 EU/1/16/1140/036 EU/1/16/1140/037 EU/1/16/1140/038 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Darunavir Viatris 600 mg 116 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PC SN NN 117 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE CUTIE /ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 600 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 600 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 90 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 118 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/036 EU/1/16/1140/037 EU/1/16/1140/038 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE 119 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 600 mg comprimate filmate darunavir 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 120 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON (BLISTERE ŞI FLACOANE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 800 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 800 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Cutie de carton cu blistere 30 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate Cutie de carton cu flacon 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 90 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 121 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 90 de zile după deschidere. [Numai pe cutia de carton:] Data deschiderii: __________ 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la mai mult de 25°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/039 EU/1/16/1140/040 EU/1/16/1140/041 EU/1/16/1140/042 EU/1/16/1140/043 EU/1/16/1140/044 EU/1/16/1140/045 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 122 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Darunavir Viatris 800 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PC SN NN 123 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE CUTIE /ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 800 mg comprimate filmate darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 800 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 90 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Pentru administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza în termen de 90 de zile după deschidere. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 124 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 12. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1140/043 EU/1/16/1140/044 EU/1/16/1140/045 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE 125 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Viatris 800 mg comprimate filmate darunavir 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 126 B. PROSPECTUL 127 Prospect: Informaţii pentru utilizator Darunavir Viatris 75 mg comprimate filmate darunavir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - În acest prospect găsiţi: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris Cum să luaţi Darunavir Viatris Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Darunavir Viatris Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce este Darunavir Viatris? Darunavir Viatris conţine substanţa activă darunavir. Darunavir este un medicament antiretroviral utilizat în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Aparţine unui grup de medicamente numite inhibitori de protează. Darunavir acţionează prin reducerea cantităţii de HIV în corpul dumneavoastră. Acest lucru va ameliora acţiunea sistemului imunitar şi va reduce riscul de apariţie a bolilor legate de infecţia cu HIV. Pentru ce se utilizează? Darunavir este utilizat pentru tratarea adulţilor şi a copiilor începând de la 3 ani şi având greutatea de cel puţin 15 kilograme, care sunt infectaţi cu HIV şi care au utilizat deja alte medicamente antiretrovirale. Darunavir trebuie administrat în combinaţie cu o doză redusă de ritonavir şi alte medicamente anti-HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră ce asociere de medicamente este cea mai bună pentru dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris Nu luaţi Darunavir Viatris: - - dacă sunteţi alergic la darunavir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6) sau la ritonavir. dacă aveţi probleme grave cu ficatul. Întrebaţi medicul dacă sunteţi nesigur de severitatea bolii hepatice pe care o aveți. Pot fi necesare unele teste suplimentare. Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, întrebaţi medicul despre schimbarea cu alt medicament. 128 Medicament Pentru ce se utilizează Avanafil Astemizol sau terfenadină Triazolam şi midazolam oral (luat prin înghiţire) Cisapridă Colchicină (dacă veţi probleme cu rinichii şi/sau ficatul) Lurasidonă, pimozidă, quetiapină sau sertindol Alcaloizi din ergot cum sunt ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina şi metilergonovina Amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină Lovastatină, simvastatină și lomitapidă Rifampicină Asocierea lopinavir/ritonavir Elbasvir/grazoprevir Alfuzosin Sildenafil Ticagrelor Naloxegol Dapoxetină Domperidonă Tratamentul disfuncţiei erectile Tratamentul simptomelor alergiei Să vă ajute să dormiţi şi/sau să îndepărteze anxietatea Tratamentul unor boli de stomac Tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale Tratamentul bolilor psihice Tratamentul durerilor de cap de tip migrenă Tratamentul unor boli de inimă, de exemplu bătăi neregulate ale inimii Scăderea valorilor colesterolului Tratamentul anumitor infecţii, de exemplu tuberculoza Un acest medicament anti-HIV aparţine aceleiaşi clase ca şi darunavir Tratamentul infecției cu virusul hepatitei C Tratamentul hipertrofiei de prostată Tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare Pentru a ajuta la oprirea agregării trombocitare în tratamentul pacienţilor cu antecedente de infarct miocardic. Tratament pentru constipația indusă de opioide Tratament pentru ejacularea precoce Tratament pentru greață și vărsături Nu folosiţi darunavir împreună cu produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Darunavir Viatris, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Darunavir nu vindecă infecţia cu HIV. Persoanele care iau darunavir încă pot dezvolta infecţii sau alte boli asociate cu infecţia cu HIV. Trebuie să efectuați periodic vizitele la medicul dumneavoastră. Persoanele care iau darunavir pot dezvolta o erupţie trecătoare pe piele. Rar o erupţie poate deveni severă sau poate să vă pună viaţa în pericol. Vă rugăm să îl contactaţi pe medicul dumneavoastră oricând vă apare o erupţie pe piele. Erupţia trecătoare pe piele (în general uşoară sau moderată) poate apărea mai frecvent la pacienţii care iau darunavir şi raltegravir (pentru infecţia HIV), decât la pacienţii care iau fiecare medicament separat. Informaţi medicul despre situaţia dumneavoastră ÎNAINTE şi ÎN TIMPUL tratamentului Asiguraţi-vă că verificaţi următoarele puncte şi informaţi medicul dacă oricare dintre acestea se aplică în cazul dumneavoastră. - Informaţi medicul dacă aţi avut mai înainte probleme cu ficatul, inclusiv infecție cu virusul hepatitei B sau C. Medicul poate evalua cât de gravă este boala hepatică înainte de a decide dacă puteţi lua darunavir. Informaţi medicul dacă aveţi diabet zaharat. Darunavir poate crește valorile zahărului din sânge. Informaţi imediat medicul dacă înregistraţi orice simptome de infecţie (de exemplu noduli limfatici măriţi şi febră). La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată şi istoric de infecţii oportuniste, pot apărea, la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV, semne şi simptome de inflamaţie de la infecţiile anterioare. Se crede că aceste simptome sunt datorate unei îmbunătăţiri a răspunsului imun al organismului, permiţând corpului să lupte contra infecţiilor care ar fi putut fi prezente, dar fără nici un fel de simptome evidente. - - 129 - - - - În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hipereactivitate, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră imediat să caute tratamentul necesar. Informaţi medicul dacă aveţi hemofilie. Darunavir poate crește riscul de sângerare. Informaţi medicul dacă sunteţi alergic la sulfonamide (de exemplu, folosite în tratamentul unor infecţii). Informaţi medicul dacă remarcaţi orice probleme osteomusculare. La unii pacienţi care primesc tratament antiretroviral se poate dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos cauzată de pierderea aportului de sânge la os). Unii din multiplii factori de risc pentru dezvoltarea acestei boli pot fi, printre alţii, durata terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele mare de masă corporală. Semne de osteonecroză sunt: rigiditatea articulaţiilor, dureri (în special ale şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă remarcaţi oricare dintre aceste simptome vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră. Vârstnici Darunavir a fost utilizat numai la un număr limitat de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Dacă aparţineţi acestui grup de vârstă, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă puteţi utiliza Darunavir Viatris. Copii Darunavir nu se utilizează la copii cu vârsta sub 3 ani sau care cântăresc mai puţin de 15 kg. Darunavir Viatris împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Există unele medicamente pe care nu trebuie să le asociaţi cu darunavir. Acestea sunt menţionate mai sus, sub titlul “Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente:” În cele mai multe cazuri, darunavir poate fi asociată cu medicamente anti-HIV care aparţin altor clase [de exemplu, INRT (inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei), INNRT (inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei), antagonişti CCR5 şi IF (inhibitorii fuziunii)]. Darunavir, cu ritonavir, nu a fost testată în asociere cu toţi IP (inhibitori de protează) şi nu trebuie să fie utilizată cu alţi IP HIV. În unele cazuri, poate fi necesară modificarea dozelor altor medicamente. De aceea, informaţi întotdeauna medicul dacă luaţi alte medicamente anti-HIV şi urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului despre care medicamente pot fi luate împreună. Efectele darunavir pot fi reduse dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente. Informaţi medicul dacă luaţi: - - - - - Fenobarbital, fenitoină (pentru prevenirea crizelor comiţiale) Dexametazonă (corticosteroid) Efavirenz (pentru tratamentul infecţiei cu HIV) Rifapentină, rifabutin (medicamente pentru tratamentul unor infecţii, precum tuberculoza) Saquinavir (pentru tratamentul infecţiei cu HIV) Efectele altor medicamente pot fi influenţate dacă luaţi darunavir și atunci poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi: - Amlodipină, diltiazem, disopiramidă, carvedilol, Felodipină, flecainidă, lidocaină, metoprolol, mexiletină,nifedipină, nicardipină, propafenonă, timolol, verapamil (pentru boli de inimă) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Apixaban, dabigatran etexilat, edoxaban, rivaroxaban, warfarină, clopidogrel (pentru a reduce coagularea sângelui) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse pot fi modificate. - 130 - - - - - - - - - - - - - - Contraceptive hormonale pe bază de estrogen şi terapie de substituţie hormonală. darunavir le poate scade eficacitatea. Când le utilizaţi pentru contracepţie, sunt recomandate metode alternative de contracepţie nehormonale. Etinilestradiol/drospirenonă. Darunavir poate creşte riscul de hiperpotasemie cauzată de drospirenonă. Atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină (pentru scăderea valorilor colesterolului). Riscul de leziuni la nivel muscular poate fi crescut. Medicul dumneavoastră va evalua ce regim de scădere a colesterolului este cel mai bun pentru situaţia dumneavoastră. Claritromicină (antibiotic) Ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus (pentru slăbirea sistemului imunitar), pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Corticosteroizi, inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolonă. Aceste medicamente sunt folosite pentru tratamentul alergiilor, astmului bronşic, bolilor inflamatorii intestinale, afecțiunilor inflamatorii ale pielii, oculare, articulare și musculare și altor afecțiuni inflamatorii. Aceste medicamente sunt, în general, administrate pe cale orală, inhalate, injectate sau aplicate pe piele. Dacă nu pot fi folosite tratamente alternative, utilizarea acestora trebuie să se efectueze după un examen medical și sub stricta supraveghere a medicului dumneavoastră, pentru depistarea reacțiilor adverse la corticosteroizi. Buprenorfină/naloxonă (medicamente pentru tratamentul dependenţei de opioizi) Salmeterol (medicament pentru tratamentul astmului bronşic) Artemeter/lumefantrină (un medicament combinat pentru tratamentul malariei) Dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastină, vincristină (pentru tratamentul cancerului) Sildenafil, tadalafil, vardenafil (pentru disfuncţia erectilă sau pentru tratamentul unei boli de inimă şi plămâni numită hipertensiune arterială pulmonară). Glecaprevir/pibrentasvir (pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei C). Fentanil, oxicodonă, tramadol (pentru tratarea durerii). Fesoterodină, solifenacin (pentru tratamentul tulburărilor urologice). Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare și dozele altor medicamente s-ar putea modifica, pentru că efectul terapeutic, al lor sau al darunavir, sau reacţiile lor adverse pot fi influenţate când sunt administrate în asociere. Informaţi medicul dacă luaţi: - - Dabigatran etexilat, edoxaban, warfarină (pentru a reduce coagularea sângelui) Alfentanil (calmant injectabil puternic şi cu acţiune rapidă care este utilizat în intervenţiile chirurgicale) Digoxină (pentru tratamentul unor boli de inimă) Claritromicină (antibiotic) Itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (pentru tratamentul infecţiilor fungice). Voriconazolul trebuie luat numai după evaluare medicală. Rifabutină (contra infecţiilor bacteriene) Sildenafil, vardenafil, tadalafil (pentru disfuncţia erectilă sau pentru tensiunea arterială mare de la nivelul circulaţiei pulmonare) Amitriptilină, desipramină, imipramină, nortriptilină, paroxetină, sertralină, trazodonă (pentru tratamentul depresiei şi anxietăţii) Maraviroc (pentru tratamentul infecţiei cu HIV) Metadonă (pentru tratamentul dependenţei de opioide) Carbamazepină, clonazepam (pentru prevenirea crizelor convulsive sau pentru a trata unele tipuri de durere de origine nervoasă) Colchicină (pentru tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale) Bosentan (pentru tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare). Buspironă, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam când este utilizat ca injecţie, zolpidem (medicament sedativ) Perfenazină,risperidonă, tioridazină (pentru tratamentul afecţiunilor psihice) - - - - - - - - - - - - - Aceasta nu este o listă completă de medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră despre toate medicamentele pe care le luaţi. 131 Darunavir Viatris împreună cu alimente şi băuturi Vezi punctul 3 “Cum să luaţi Darunavir Viatris” Sarcina şi alăptarea Informaţi imediat medicul dacă sunteţi gravidă sau plănuiţi să rămâneţi gravidă. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu ritonavir, cu excepţia unei indicaţii specifice a medicului. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu cobicistat. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, femeile aflate în tratament cu Darunavir Viatris nu trebuie să alăpteze. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu folosiţi utilaje şi nu conduceţi vehicule dacă vă simţiţi ameţit după ce aţi luat darunavir. Darunavir Viatris conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi Darunavir Viatris Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum este descris în acest prospect sau aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu întrerupeţi administrarea Darunavir Viatris şi ritonavir fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. După ce s-a început tratamentul, doza sau forma de administrare a dozelor nu trebuie modificate sau terapia nu trebuie întreruptă fără recomandarea medicului. Doza pentru copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste, cântărind cel puţin 15 kilograme care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) Medicul va decide care este doza potrivită în funcţie de greutatea copilului (vezi tabelul de mai jos). Această doză nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi, care este de 800 miligrame de darunavir împreună cu 100 miligrame de ritonavir o dată pe zi. Medicul vă va informa câte comprimate de Darunavir Viatris şi cât ritonavir (capsule, comprimate sau soluţie) trebuie să ia copilul. Greutatea între 15 şi 30 kilograme între 30 şi 40 kilograme peste 40 kilograme a ritonavir soluţie orală: 80 miligrame per mililitru O doză de darunavir este 600 miligrame 675 miligrame 800 miligrame O doză de ritonavira este 100 miligrame 100 miligrame 100 miligrame Doze pentru copii cu vârsta de cel puţin 3 ani, cântărind cel puţin 15 kg care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) Medicul va decide care este doza potrivită în funcţie de greutatea copilului (vezi tabelul de mai jos). Medicul va determina dacă, pentru copil, este adecvată administrarea o dată pe zi sau de două ori pe zi. Această doză nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi, care este de 600 miligrame de darunavir împreună cu 100 miligrame de ritonavir de două ori pe zi sau de 800 miligrame de darunavir împreună cu 100 miligrame de ritonavir o dată pe zi. 132 Medicul vă va informa câte comprimate de Darunavir Viatris şi cât ritonavir (capsule, comprimate sau soluţie) trebuie să ia copilul. Sunt disponibile şi comprimate cu alte concentraţii şi este posibil ca medicul să fi prescris o anumită combinaţie de comprimate pentru a obţine schema de dozare potrivită. Pentru copii este posibil să fie mai potrivite alte forme ale acestui medicament: întrebaţi medicul sau farmacistul. Dozare de două ori pe zi Greutatea: Între 15 şi 30 kilograme Între 30 şi 40 kilograme Peste 40 kilograme* O doză este: 375 miligrame darunavir + 50 miligrame ritonavir de două ori pe zi 450 miligrame darunavir + 60 miligrame ritonavir de două ori pe zi 600 miligrame darunavir + 100 miligrame ritonavir de două ori pe zi * Pentru copii cu vârsta de 12 ani sau peste şi cântărind cel puţin 40 de kilograme, medicul copilului dumneavoastră va determina dacă se poate utiliza doza de darunavir 800 miligrame o dată pe zi. Aceasta nu poate fi administrată prin intermediul acestor comprimate de 75 miligrame. Sunt disponibile alte concentraţii de darunavir. Administrarea dozei o dată pe zi Greutatea între 15 şi 30 kilograme între 30 şi 40 kilograme peste 40 kilograme O doză de darunavir este 600 miligrame 675 miligrame 800 miligrame O doză de ritonavira este 100 miligrame 100 miligrame 100 miligrame Instrucţiuni pentru copii - Copilul trebuie să ia întotdeauna darunavir împreună cu ritonavir. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără ritonavir. Copilul trebuie să ia dozele adecvate de darunavir şi ritonavir de două ori pe zi sau o dată pe zi. Dacă i se prescrie darunavir de două ori pe zi, copilul trebuie să ia o doză dimineaţa, o doză seara. Medicul copilului dumneavoastră va stabili cea mai potrivită schemă de dozaj pentru copilul dumneavoastră. Copilul trebuie să ia darunavir cu alimente. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără alimente. Felul alimentelor nu are importanţă. Copilul trebuie să înghită comprimatele cu lichide, de exemplu apă sau lapte. - - - Doze pentru adulţi care nu au luat înainte medicamente antiretrovirale (medicul dumneavoastră va stabili aceasta) Aveţi nevoie de o doză diferită de darunavir care nu poate fi administrată utilizând aceste comprimate de 75 mg. Sunt disponibile alte concentraţii de Darunavir Viatris. Doza pentru adulţi care au luat înainte medicamente antiretrovirale (medicul dumneavoastră va determina aceasta) Doza este fie: - 600 miligrame darunavir (2 comprimate a 300 miligrame darunavir sau 1 comprimat de 600 miligrame darunavir) asociat cu ritonavir 100 miligrame de două ori pe zi, SAU 800 miligrame darunavir (2 comprimate de câte 400 miligrame darunavir sau 1 comprimat de 800 miligrame darunavir) în asociere cu 100 miligrame ritonavir o dată pe zi. Darunavir Viatris 400 miligrame şi 800 miligrame comprimate sunt destinate asigurării dozei de 800 miligrame administrată odată pe zi. - Vă rugăm să discutaţi cu medicul care este doza potrivită pentru dumneavoastră. Instrucţiuni pentru adulţi - - - - Luaţi întotdeauna darunavir cu ritonavir. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără ritonavir. Dimineaţa, luaţi 600 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir. Seara, luaţi 600 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir. Luaţi darunavir cu alimente. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără alimente. Felul alimentelor nu este important. 133 - - Înghiţiţi comprimatele cu băuturi cum sunt apă sau lapte. Darunavir Viatris 75 miligrame şi 150 miligrame comprimate au fost dezvoltate pentru utilizare la copii, dar pot fi, de asemenea, folosite la adulţi în unele cazuri. Dacă luaţi mai mult Darunavir Viatris decât trebuie Contactaţi imediat medicul sau farmacistul sau asistenta medicală. Dacă uitaţi să luaţi Darunavir Viatris Dacă remarcaţi eroarea în decurs de 6 ore, trebuie să luaţi imediat comprimatul. Luaţi întotdeauna medicamentul cu ritonavir şi alimente. Dacă remarcaţi greşeala după 6 ore, atunci săriţi administrarea şi luaţi doza următoare ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă vomitați după ce luați Darunavir Viatris și ritonavir Dacă vomitați în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie să luați o altă doză de Darunavir Viatris și ritonavir cât mai curând posibil. Dacă vomitați la mai mult de 4 ore după ce ați luat medicamentul, atunci nu este necesară administrarea unei alte doze de Darunavir Viatris și ritonavir până la următoarea doză programată. Contactați medicul dacă aveți nelămuriri cu privire la ce aveți de făcut dacă ratați o doză sau vomitați. Nu întrerupeţi utilizarea Darunavir Viatris fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră Medicamentele anti-HIV vă pot face să vă simţiţi mai bine. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi darunavir. Discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă apare oricare din următoarele reacţii adverse S-au raportat probleme la nivelul ficatului care pot fi, ocazional, grave. Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze analize de sânge înainte de a începe tratamentul cu darunavir. Dacă aveţi infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, medicul dumneavoastră trebuie să efectueze mai des analizele de sânge deoarece aveţi mai multe şanse de apariţie a problemelor de ficat. Discutaţi cu medicul dumneavoastră care sunt semnele şi simptomele problemelor la nivelul ficatului. Acestea pot include îngălbenire a pielii sau a albului ochilor, urină închisă la culoare (de culoarea ceaiului), scaune (materii fecale) de culoare deschisă, greaţă, vărsături, pierdere a poftei de mâncare sau durere sau durere și disconfort în partea dreaptă, sub coaste. Erupţia trecătoare pe piele (care apare mai frecvent în cazul utilizării concomitente cu raltegravir), mâncărimi. Erupţia trecătoare pe piele este adesea de la uşoară la moderată. O erupţie trecătoare pe piele poate fi şi un simptom al unei boli grave care apare rar. De aceea este important să discutaţi cu medicul dumneavoastră în cazul în care apare o erupţie trecătoare pe piele. Medicul dumneavoastră vă va spune cum trebuie să vă trataţi simptomele sau dacă trebuie să opriţi administrarea tratamentului cu darunavir. 134 Alte reacţii adverse severe, au fost diabetul zaharat (frecvente) şi inflamaţia pancreasului (mai puţin frecvente). Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - diaree Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - vărsături, greaţă, durere abdominală sau distensie, dispepsie, flatulenţă dureri de cap, oboseală, ameţeli, somnolenţă, amorţeli, furnicături sau dureri în mâini sau picioare, pierderea puterii, dificultate de a adormi - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - - durere de piept, modificări ale electrocardiogramei, bătăi rapide ale inimii sensibilitate scăzută sau neobișnuită a pielii, înţepături, perturbări ale atenţiei, pierderi de memorie, probleme de echilibru respiraţie dificilă, tuse, sângerări nazale, iritaţia gâtului inflamaţia stomacului sau gurii, arsuri în capul pieptului, eructaţii, gură uscată, disconfort abdominal, constipaţie insuficienţă renală, pietre la rinichi, dificultăţi la eliminarea urinii, eliminare frecventă sau excesivă de urină, uneori în cursul nopţii urticarie, umflarea gravă a pielii şi a altor ţesuturi (cel mai adesea a buzelor sau ochilor), eczemă, transpiraţie excesivă, transpiraţii nocturne, căderea părului, acnee, descuamarea pielii, colorarea unghiilor dureri musculare, crampe sau slăbiciune musculară, dureri în extremităţi, osteoporoză încetinirea funcţiei glandei tiroide. Aceasta se poate observa în testele de sânge. tensiune arterială crescută, înroşire a feţei ochi roşii sau uscaţi febră, edemul membrelor inferioare din cauza lichidelor, stare generală de rău, iritabilitate, durere simptome ale infecţiei, herpes simplex disfuncţii erectile, mărirea sânilor tulburări ale somnului, somnolenţă, depresie, anxietate, coşmaruri, scăderea dorinţei sexuale Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) - o reacţie denumită DRESS [erupţie severă pe piele, care poate fi însoţită de febră, oboseală, umflare a feţei sau a ganglionilor limfatici, creştere a numărului eozinofilelor (un tip de globule albe din sânge), efecte la nivelul ficatului, rinichilor sau plămânilor] infarct miocardic, bătăi lente ale inimii, palpitaţii tulburări de vedere frisoane, senzaţii neobișnuite senzaţie de confuzie sau dezorientare, dispoziţie modificată, nelinişte leşin, crize epileptice, modificări ale gustului sau pierdere a gustului ulceraţii la nivelul gurii, vărsături cu sânge, inflamaţie a buzelor, buze uscate, limbă încărcată secreţii nazale leziuni pe piele, piele uscată rigiditate musculară sau a articulaţiilor, dureri articulare cu sau fără inflamaţie modificări ale unor valori ale celulelor din sânge sau biochimiei sângelui. Acestea pot fi decelate în analizele de sânge şi/sau de urină. Medicul curant vă va explica aceste modificări. De exemplu: număr crescut al anumitor tipuri de globule albe din sânge. prezența de cristale de darunavir la nivelul rinichilor, cu afectare renală consecutivă. Unele reacţii adverse sunt caracteristice pentru medicamentele anti-HIV din aceeaşi familie cu darunavir. Acestea sunt: - dureri musculare, tonus scăzut sau slăbiciune. Rareori, aceste tulburări musculare au fost grave. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, 135 puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Darunavir Viatris Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru flacoane: A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Darunavir Viatris - - Substanţa activă este darunavir. Fiecare comprimat conţine darunavir 75 miligrame Celelalte componente sunt dioxid de siliciu coloidal anhidru, celuloza microcristalină, , crospovidonă, amidonglicolat de sodiu, hipromeloză, stearat de magneziu. Filmul conţine alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol şi talc. Cum arată Darunavir Viatris şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 75 mg sunt alb-gălbui, în formă de capsule cu două laturi curbate, marcate cu “M” pe una dintre feţe şi cu “DV1” pe cealaltă faţă. Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 75 mg sunt disponibile în pachete de blistere de câte 480 de comprimate şi în flacoane din plastic conţinând câte 480 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda Fabricanţi Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungaria McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Irlanda 136 Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352 Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400 Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400 Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32 Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800 Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052 Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 210 993 6410 Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288 Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien) Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74 Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300 Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00 Österreich Viatris Austris GmbH Tel: +43 1 86390 España Viatris Pharmaceuticals, S.L.. Tel: + 34 900 102 712 Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00 France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00 Hrvatska Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599 Ireland Viatris Limiterd Tel: +353 1 8711600 Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200 România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000 Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180 137 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Viatris Italia S.r.l Tel: + 39 (0) 2 612 46921 Κύπρος GPA Pharmaceuticals Ltd Τηλ: + 357 22863100 Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80 Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100 Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555 Sverige Viatris AB Tel: +46 (0)8 630 19 00 United Kingdom (Northern Ireland) Mylan IRE Healthcare Limited Tel: +353 18711600 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 138 Prospect: Informaţii pentru utilizator Darunavir Viatris 150 mg comprimate filmate darunavir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca ale dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - În acest prospect găsiţi: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris Cum să luaţi Darunavir Viatris Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Darunavir Viatris Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce este Darunavir Viatris? Darunavir Viatris conţine substanţa activă darunavir. Darunavir este un medicament antiretroviral utilizat în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Aparţine unui grup de medicamente numite inhibitori de protează. Darunavir acţionează prin reducerea cantităţii de HIV în corpul dumneavoastră. Acest lucru va ameliora acţiunea sistemului imunitar şi va reduce riscul de apariţie a bolilor legate de infecţia cu HIV. Pentru ce se utilizează? Darunavir este utilizată pentru tratamentul adulţilor şi copiilor cu vârsta de cel puţin 3 ani, care cântăresc cel puţin 15 kg, sunt infectaţi cu HIV şi care au utilizat deja alte medicamente antiretrovirale. Darunavir trebuie luată în asociere cu o doză mică de ritonavir şi alte medicamente anti-HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră ce asociere de medicamente este cea mai bună pentru dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris Nu luaţi Darunavir Viatris - - dacă sunteţi alergic la darunavir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6) sau la ritonavir. dacă aveţi probleme grave cu ficatul. Întrebaţi medicul dacă sunteţi nesigur de severitatea bolii hepatice pe care o aveți. Pot fi necesare unele teste suplimentare. Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, întrebaţi medicul despre schimbarea cu alt medicament. 139 Medicament Pentru ce se utilizează Avanafil Astemizol sau terfenadină Triazolam şi midazolam oral (luat prin înghiţire) Cisapridă Colchicină (dacă veţi probleme cu rinichii şi/sau ficatul) Lurasidonă, pimozidă, quetiapină sau sertindol Alcaloizi din ergot cum sunt ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina şi metilergonovina Amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină Lovastatină, simvastatină şi lomitapidă Rifampicină Asocierea lopinavir/ritonavir Elbasvir/grazoprevir Alfuzosin Sildenafil Ticagrelor Naloxegol Dapoxetină Domperidonă Tratamentul disfuncţiei erectile Tratamentul simptomelor alergiei Să vă ajute să dormiţi şi/sau să îndepărteze anxietatea Tratamentul unor boli de stomac Tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale Tratamentul bolilor psihice Tratamentul durerilor de cap de tip migrenă Tratamentul unor boli de inimă, de exemplu bătăi neregulate ale inimii Scăderea valorilor colesterolului Tratamentul anumitor infecţii, de exemplu tuberculoza Un acest medicament anti-HIV aparţine aceleiaşi clase ca şi darunavir Tratamentul infecției cu virusul hepatitei C Tratamentul hipertrofiei de prostată Tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare Pentru a ajuta la oprirea agregării trombocitare în tratamentul pacienţilor cu antecedente de infarct miocardic. Tratament pentru constipația indusă de opioide Tratament pentru ejacularea precoce Tratament pentru greață și vărsături Nu folosiţi darunavir împreună cu produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi darunavir, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Darunavir nu vindecă infecţia cu HIV. Persoanele care iau darunavir încă pot dezvolta infecţii sau alte boli asociate cu infecţia cu HIV. Trebuie să efectuaţi periodic vizitele la medicul dumneavoastră. Persoanele care iau darunavir pot dezvolta o erupţie trecătoare pe piele. Rar o erupţie poate deveni severă sau poate să vă pună viaţa în pericol. Vă rugăm să îl contactaţi pe medicul dumneavoastră oricând vă apare o erupţie pe piele. Erupţia trecătoare pe piele (în general uşoară sau moderată) poate apărea mai frecvent la pacienţii care iau darunavir şi raltegravir (pentru infecţia HIV), decât la pacienţii care iau fiecare medicament separat. Informaţi medicul despre situaţia dumneavoastră ÎNAINTE şi ÎN TIMPUL tratamentului Asiguraţi-vă că verificaţi următoarele puncte şi informaţi medicul dacă oricare dintre acestea se aplică în cazul dumneavoastră. - Informaţi medicul dacă aţi avut mai înainte probleme cu ficatul, inclusiv infecție cu virusul hepatitei B sau C. Medicul poate evalua cât de gravă este boala hepatică înainte de a decide dacă puteţi lua darunavir. Informaţi medicul dacă aveţi diabet zaharat. Darunavir poate crește valorile zahărului din sânge. Informaţi imediat medicul dacă înregistraţi orice simptome de infecţie (de exemplu noduli limfatici măriţi şi febră). La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată şi istoric de infecţii oportuniste, pot apărea, la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV, semne şi simptome de inflamaţie de la infecţiile anterioare. Se crede că aceste simptome sunt datorate unei îmbunătăţiri a răspunsului imun al organismului, permiţând corpului să lupte contra infecţiilor care ar fi putut fi prezente, dar fără nici un fel de simptome evidente. În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să - - - 140 - - - luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hipereactivitate, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră imediat să caute tratamentul necesar. Informaţi medicul dacă aveţi hemofilie. Darunavir poate crește riscul de sângerare. Informaţi medicul dacă sunteţi alergic la sulfonamide (de exemplu, folosite în tratamentul unor infecţii). Informaţi medicul dacă remarcaţi orice probleme osteomusculare. La unii pacienţi care primesc tratament antiretroviral se poate dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos cauzată de pierderea aportului de sânge la os). Unii din multiplii factori de risc pentru dezvoltarea acestei boli pot fi, printre alţii, durata terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele mare de masă corporală. Semne de osteonecroză sunt: rigiditatea articulaţiilor, dureri (în special ale şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă remarcaţi oricare dintre aceste simptome vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră. Vârstnici Darunavir a fost utilizat numai la un număr limitat de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Dacă aparţineţi acestui grup de vârstă, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă puteţi utiliza Darunavir Viatris. Copii Darunavir nu se utilizează la copii cu vârsta sub 3 ani sau care cântăresc mai puţin de 15 kg. Darunavir Viatris împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Există unele medicamente pe care nu trebuie să le asociaţi cu darunavir.Acestea sunt menţionate mai sus, sub titlul “Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente:” În cele mai multe cazuri, darunavir poate fi asociată cu medicamente anti-HIV care aparţin altor clase [de exemplu, INRT (inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei), INNRT (inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei), antagonişti CCR5 şi IF (inhibitorii fuziunii)]. darunavir, cu ritonavir, nu a fost testată în asociere cu toţi IP (inhibitori de protează) şi nu trebuie să fie utilizată cu alţi IP HIV. De aceea, informaţi întotdeauna medicul dacă luaţi alte medicamente anti-HIV şi urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului despre care medicamente pot fi luate împreună. Efectele darunavir pot fi reduse dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente. Informaţi medicul dacă luaţi: - - - - - Fenobarbital, fenitoină (pentru prevenirea crizelor comiţiale) Dexametazonă (corticosteroid) Efavirenz (pentru tratamentul infecţiei cu HIV) Rifapentină, rifabutin (medicamente pentru tratamentul unor infecţii, precum tuberculoza) Saquinavir (pentru tratamentul infecţiei cu HIV) Efectele altor medicamente pot fi influenţate dacă luaţi darunavir și atunci poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi: - Amlodipină, diltiazem, disopiramidă, carvedilol, felodipină, flecainidă, lidocaină, metoprolol, mexiletină,nifedipină, nicardipină, propafenonă, timolol, verapamil (pentru boli de inimă) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Apixaban, dabigatran etexilat, edoxaban, rivaroxaban, warfarină, clopidogrel (pentru a reduce coagularea sângelui) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse pot fi modificate. Contraceptive hormonale pe bază de estrogen şi terapie de substituţie hormonală. Darunavir le poate reduce eficacitatea. Când le utilizaţi pentru contracepţie, sunt recomandate metode alternative de contracepţie nehormonale. - - 141 - - - - - - - - - - - - - Etinilestradiol/drospirenonă. Darunavir poate creşte riscul de hiperpotasemie cauzată de drospirenonă. Atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină (pentru scăderea valorilor colesterolului). Riscul de leziunila nivel muscular poate fi crescut. Medicul dumneavoastră va evalua ce regim de scădere a colesterolului este cel mai bun pentru situaţia dumneavoastră. Claritromicină (antibiotic) Ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus (pentru slăbirea sistemului imunitar), pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Corticosteroizi, inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolonă. Aceste medicamente sunt folosite pentru tratamentul alergiilor, astmului bronşic, bolilor inflamatorii intestinale, afecțiunilor inflamatorii ale pielii, oculare, articulare și musculare și altor afecțiuni inflamatorii. Aceste medicamente sunt, în general, administrate pe cale orală, inhalate, injectate sau aplicate pe piele. Dacă nu pot fi folosite tratamente alternative, utilizarea acestora trebuie să se efectueze după un examen medical și sub stricta supraveghere a medicului dumneavoastră, pentru depistarea reacțiilor adverse la corticosteroizi. Buprenorfină/naloxonă (medicamente pentru tratamentul dependenţei de opioizi) Salmeterol (medicament pentru tratamentul astmului bronşic) Artemeter/lumefantrină (un medicament combinat pentru tratamentul malariei) Dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastină, vincristină (pentru tratamentul cancerului) Sildenafil, tadalafil, vardenafil (pentru disfuncţia erectilă sau pentru tratamentul unei boli de inimă şi plămâni numită hipertensiune arterială pulmonară). Glecaprevir/pibrentasvir (pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei C). Fentanil, oxicodonă, tramadol (pentru tratarea durerii). Fesoterodină, solifenacin (pentru tratamentul tulburărilor urologice). Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare și dozele altor medicamente s-ar putea modifica, pentru că efectul terapeutic, al lor sau al darunavir, sau reacţiile lor adverse pot fi influenţate când sunt administrate în asociere. Informaţi medicul dacă luaţi: - - Dabigatran etexilat, edoxaban, warfarină (pentru a reduce coagularea sângelui) Alfentanil (calmant injectabil puternic şi cu acţiune rapidă care este utilizat în intervenţiile chirurgicale) Digoxină (pentru tratamentul unor boli de inimă) Claritromicină (antibiotic) Itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol,clotrimazol (pentru tratamentul infecţiilor fungice). Voriconazolul trebuie luat numai după evaluare medicală. Rifabutină (contra infecţiilor bacteriene) Sildenafil, vardenafil, tadalafil (pentru disfuncţia erectilă sau pentru tensiunea arterială mare de la nivelul circulaţiei pulmonare) Amitriptilină, desipramină, imipramină, nortriptilină, paroxetină, sertralină, trazodonă (pentru tratamentul depresiei şi anxietăţii) Maraviroc (pentru tratamentul infecţiei cu HIV) Metadonă (pentru tratamentul dependenţei de opioide) Carbamazepină, clonazepam (pentru prevenirea crizelor convulsive sau pentru a trata unele tipuri de durere de origine nervoasă) Colchicină (pentru tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale) Bosentan (pentru tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare). Buspironă, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam când este utilizat ca injecţie, zolpidem (medicament sedativ) Perfenazină, risperidonă, tioridazină (pentru tratamentul afecţiunilor psihice) - - - - - - - - - - - - - Aceasta nu este o listă completă de medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră despre toate medicamentele pe care le luaţi. Darunavir Viatris împreună cu alimente şi băuturi Vezi punctul 3 “Cum să luaţi Darunavir Viatris” 142 Sarcina şi alăptarea Informaţi imediat medicul dacă sunteţi gravidă sau plănuiţi să rămâneţi gravidă. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu ritonavir, cu excepţia unei indicaţii specifice a medicului. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu cobicistat. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, femeile aflate în tratament cu Darunavir Viatris nu trebuie să alăpteze. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu folosiţi utilaje şi nu conduceţi vehicule dacă vă simţiţi ameţit după ce aţi luat darunavir. Darunavir Viatris conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi Darunavir Viatris Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum este descris în acest prospect sau aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu întrerupeţi administrarea Darunavir Viatris şi ritonavir fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. După ce s-a început tratamentul, doza sau forma de administrare a dozelor nu trebuie modificate sau terapia nu trebuie întreruptă fără recomandarea medicului. Doza pentru copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste, cântărind cel puţin 15 kilograme care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) Medicul va stabili doza corectă ce se va administra o dată pe zi în funcţie de greutatea copilului (vezi tabelul de mai jos). Această doză nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi care este de 800 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir o dată pe zi. Medicul vă va informa care este doza de Darunavir Viatris comprimate şi de ritonavir (capsule, comprimate sau soluţie) pe care copilul trebuie să o ia. Greutatea între 15 şi 30 kilograme între 30 şi 40 kilograme peste 40 kilograme a ritonavir soluţie orală: 80 miligrame per mililitru O doză de darunavir este 600 miligrame 675 miligrame 800 miligrame O doză de ritonavira este 100 miligrame 100 miligrame 100 miligrame Doze pentru copii cu vârsta de cel puţin 3 ani, cântărind cel puţin 15 kg care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) Medicul va determina doza corectă pe baza greutăţii copilului (vezi tabelul de mai jos). Medicul va stabili dacă pentru copil este indicată administrarea dozei o dată pe zi sau de două ori pe zi.Această doză nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi, care este de 600 mg darunavir împreună cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi sau 800 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir o dată pe zi. Medicul vă va informa câte comprimate de Darunavir Viatris şi cât ritonavir (capsule, comprimate sau soluţie) trebuie să ia copilul. Sunt disponibile comprimate de alte concentraţii şi medicul dumneavoastră poate v-a prescris o anumită asociere de comprimate pentru a construi schema de dozare adecvat. 143 Pentru copii este posibil să fie mai potrivite alte forme ale acestui medicament: întrebaţi medicul sau farmacistul. Administrarea dozei de două ori pe zi Greutatea Între 15 şi 30 kilograme Între 30 şi 40 kilograme Peste 40 kilograme* O doză este 375 miligrame darunavir + 50 miligrame ritonavir de două ori pe zi 450 miligrame darunavir + 60 miligrame ritonavir de două ori pe zi 600 miligrame darunavir + 100 miligrame ritonavir de două ori pe zi * Pentru copii cu vârsta de 12 ani sau peste şi cântărind cel puţin 40 de kilograme, medicul copilului dumneavoastră va determina dacă se poate utiliza doza de Darunavir Viatris 800 miligrame o dată pe zi. Aceasta nu poate fi administrată prin intermediul acestor comprimate de 150 miligrame. Sunt disponibile alte concentraţii de Darunavir Viatris. Administrarea dozei o dată pe zi Greutatea între 15 şi 30 kilograme între 30 şi 40 kilograme peste 40 kilograme a ritonavir soluţie orală: 80 miligrame per mililitru O doză de darunavir este 600 miligrame 675 miligrame 800 miligrame O doză de ritonavira este 100 miligrame 100 miligrame 100 miligrame Instrucţiuni pentru copii - Copilul trebuie să ia întotdeauna darunavir împreună cu ritonavir. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără ritonavir. Copilul trebuie să ia dozele adecvate de darunavir şi ritonavir de două ori pe zi sau o dată pe zi. Dacă i se prescrie darunavir de două ori pe zi, copilul trebuie să iao doză dimineaţa, o doză seara. Medicul copilului dumneavoastră va stabili schema de dozaj cea mai potrivită copilului dumneavoastră. Copilul trebuie să ia darunavir cu alimente. Felul alimentelor nu are importanţă. Copilul trebuie să înghită comprimatele cu lichide, de exemplu apă sau lapte. - - - Doze pentru adulţi care nu au luat înainte medicamente antiretrovirale (medicul dumneavoastră va stabili aceasta) Aveţi nevoie de o doză diferită de darunavir care nu poate fi administrată utilizând aceste comprimate de 150 mg. Sunt disponibile alte concentraţii de Darunavir Viatris. Doza pentru adulţi care au luat înainte medicamente antiretrovirale (medicul dumneavoastră va determina aceasta) Doza este fie: - 600 miligrame darunavir (2 comprimate a 300 miligrame darunavir sau 1 comprimat de 600 miligrame darunavir) asociat cu ritonavir 100 miligrame de două ori pe zi, SAU 800 miligrame darunavir (2 comprimate de câte 400 miligrame darunavir sau 1 comprimat de 800 miligrame darunavir) în asociere cu 100 miligrame ritonavir odată pe zi. Darunavir Viatris 400 miligrame şi 800 miligrame comprimate sunt destinate asigurării dozei de 800 miligrame administrată o dată pe zi. - Vă rugăm să discutaţi cu medicul care este doza potrivită pentru dumneavoastră. Instrucţiuni pentru adulţi - - - - Luaţi întotdeauna darunavir cu ritonavir. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără ritonavir. Dimineaţa, luaţi 600 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir. Seara, luaţi 600 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir. Luaţi darunavir cu alimente. darunavir nu poate acţiona adecvat fără alimente. Felul alimentelor nu este important. Înghiţiţi comprimatele cu băuturi cum sunt apă sau lapte. Darunavir Viatris 75 miligrame şi 150 miligrame comprimate au fost dezvoltate pentru utilizare la copii, dar pot fi, de asemenea, folosite la adulţi în unele cazuri. - - 144 Dacă luaţi mai mult Darunavir Viatris decât trebuie Contactaţi imediat medicul, farmacistul sau asistenta medicală. Dacă uitaţi să luaţi Darunavir Viatris Dacă remarcaţi eroarea în decurs de 6 ore, trebuie să luaţi imediat comprimatul. Luaţi întotdeauna medicamentul cu ritonavir şi alimente. Dacă remarcaţi greşeala după 6 ore, atunci săriţi administrarea şi luaţi doza următoare ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă vomitați după ce luați Darunavir Viatris și ritonavir Dacă vomitați în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie să luați o altă doză de Darunavir Viatris și ritonavir cât mai curând posibil. Dacă vomitați la mai mult de 4 ore după ce ați luat medicamentul, atunci nu este necesară administrarea unei alte doze de Darunavir Viatris și ritonavir până la următoarea doză programată. Contactați medicul dacă aveți nelămuriri cu privire la ce aveți de făcut dacă ratați o doză sau vomitați. Nu întrerupeţi utilizarea Darunavir Viatris fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră Medicamentele anti-HIV vă pot face să vă simţiţi mai bine. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi darunavir. Discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă apare oricare din următoarele reacţii adverse. S-au raportat probleme la nivelul ficatului care pot fi, ocazional, grave. Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze analize de sânge înainte de a începe tratamentul cu darunavir. Dacă aveţi infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, medicul dumneavoastră trebuie să efectueze mai des analizele de sânge deoarece aveţi mai multe şanse de apariţie a problemelor de ficat. Discutaţi cu medicul dumneavoastră care sunt semnele şi simptomele problemelor la nivelul ficatului. Acestea pot include îngălbenire a pielii sau a albului ochilor, urină închisă la culoare (de culoarea ceaiului), scaune (materii fecale) de culoare deschisă, greaţă, vărsături, pierdere a poftei de mâncare sau durere sau durere și disconfort în partea dreaptă, sub coaste. Erupţia trecătoare pe piele (care apare mai frecvent în cazul utilizării concomitente cu raltegravir), mâncărimi. Erupţia trecătoare pe piele este adesea de la uşoară la moderată. O erupţie trecătoare pe piele poate fi şi un simptom al unei boli grave care apare rar. De aceea este important să discutaţi cu medicul dumneavoastră în cazul în care apare o erupţie trecătoare pe piele. Medicul dumneavoastră vă va spune cum trebuie să vă trataţi simptomele sau dacă trebuie să opriţi administrarea tratamentului cu darunavir. Alte reacţii adverse severe au fost diabetul zaharat (frecvente) şi inflamaţia pancreasului (mai puţin frecvente). Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - diaree 145 Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - vărsături, greaţă, durere abdominală sau distensie, dispepsie, flatulenţă dureri de cap, oboseală, ameţeli, somnolenţă, amorţeli, furnicături sau dureri în mâini sau picioare, pierderea puterii, dificultate de a adormi - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - - durere de piept, modificări ale electrocardiogramei, ritm cardiac rapid sensibilitate scăzută sau neobișnuită a pielii, înţepături, perturbări ale atenţiei, pierderi de memorie, probleme de echilibru respiraţie dificilă, tuse, sângerări nazale, iritaţia gâtului inflamaţia stomacului sau gurii, arsuri în capul pieptului, eructaţii, gură uscată, disconfort abdominal, constipaţie insuficienţă renală, pietre la rinichi, dificultăţi la eliminarea urinii, eliminare frecventă sau excesivă de urină, uneori în cursul nopţii urticarie, umflarea gravă a pielii şi a altor ţesuturi (cel mai adesea a buzelor sau ochilor), eczemă, transpiraţie excesivă, transpiraţii nocturne, căderea părului, acnee, descuamarea pielii, colorarea unghiilor dureri musculare, crampe sau slăbiciune musculară, dureri în extremităţi, osteoporoză încetinirea funcţiei glandei tiroide. Aceasta se poate observa în testele de sânge. tensiune arterială crescută, înroşire a feţei ochi roşii sau uscaţi febră, edemul membrelor inferioare din cauza lichidelor, stare generală de rău, iritabilitate, durere simptome ale infecţiei, herpes simplex disfuncţii erectile, mărirea sânilor tulburări ale somnului, somnolenţă, depresie, anxietate, coşmaruri, scăderea dorinţei sexuale Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) - o reacţie denumită DRESS [erupţie severă pe piele, care poate fi însoţită de febră, oboseală, umflare a feţei sau a ganglionilor limfatici, creştere a numărului eozinofilelor (un tip de globule albe din sânge), efecte la nivelul ficatului, rinichilor sau plămânilor] infarct miocardic, bătăi lente ale inimii, palpitaţii tulburări de vedere frisoane, senzaţii neobișnuite senzaţie de confuzie sau dezorientare, dispoziţie modificată, nelinişte leşin, crize epileptice, modificări ale gustului sau pierderea gustului ulceraţii la nivelul gurii, vărsături cu sânge, inflamaţie a buzelor, buze uscate, limbă încărcată secreţii nazale leziuni pe piele, piele uscată rigiditate musculară sau a articulaţiilor, dureri articulare cu sau fără inflamaţie modificări ale unor valori ale celulelor din sânge sau biochimiei sângelui. Acestea pot fi decelate în analizele de sânge şi/sau de urină. Medicul curant vă va explica aceste modificări. De exemplu: număr crescut al anumitor tipuri de globule albe din sânge. prezența de cristale de darunavir la nivelul rinichilor, cu afectare renală consecutivă. Unele reacţii adverse sunt caracteristice pentru medicamentele anti-HIV din aceeaşi familie cu darunavir. Acestea sunt: - dureri musculare, tonus scăzut sau slăbiciune. Rareori, aceste tulburări musculare au fost grave. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 146 5. Cum se păstrează Darunavir Viatris Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru flacoane: A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Darunavir Viatris - - Substanţa activă este darunavir. Fiecare comprimat conţine darunavir 150 miligrame. Celelalte componente sunt dioxid de siliciu coloidal anhidru, celuloză microcristalină, crospovidonă , amidonglicolat de sodiu, hipromeloză, stearat de magneziu. Stratul de filmare conţine alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol şi talc. Cum arată Darunavir Viatris şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 150 mg sunt alb-gălbui, de formă ovală cu două laturi curbate, marcate cu M pe o parte şi DV2 pe cealaltă parte. Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 150 mg sunt disponibile în pachete de blistere de câte 240 de comprimate şi în flacoane din plastic conţinând câte 60 şi 240 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda Fabricanţi Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungaria McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Irlanda Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352 Germania 147 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400 Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400 Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32 Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800 Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052 Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 210 993 6410 Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288 Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien) Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74 Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300 Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00 Österreich Viatris Austris GmbH Tel: +43 1 86390 España Viatris Pharmaceuticals, S.L.. Tel: + 34 900 102 712 Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00 France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00 Hrvatska Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599 Ireland Viatris Limiterd Tel: +353 1 8711600 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200 România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000 Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180 Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100 148 Italia Viatris Italia S.r.l Tel: + 39 (0) 2 612 46921 Κύπρος GPA Pharmaceuticals Ltd Τηλ: + 357 22863100 Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80 Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555 Sverige Viatris AB Tel: +46 (0)8 630 19 00 United Kingdom (Northern Ireland) Mylan IRE Healthcare Limited Tel: +353 18711600 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 149 Prospect: Informaţii pentru utilizator Darunavir Viatris 300 mg comprimate filmate darunavir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca ale dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - În acest prospect găsiţi: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris Cum să luaţi Darunavir Viatris Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Darunavir Viatris Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce este Darunavir Viatris? Darunavir Viatris conţine substanţa activă darunavir. Darunavir este un medicament antiretroviral utilizat în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Aparţine unui grup de medicamente numite inhibitori de protează. Darunavir acţionează prin reducerea cantităţii de HIV în corpul dumneavoastră. Acest lucru va ameliora acţiunea sistemului imunitar şi va reduce riscul de apariţie a bolilor legate de infecţia cu HIV. Pentru ce se utilizează? Darunavir este utilizată pentru tratamentul adulţilor şi copiilor cu vârsta de cel puţin 3 ani, care cântăresc cel puţin 15 kg, sunt infectaţi cu HIV şi care au utilizat deja alte medicamente antiretrovirale. Darunavir trebuie luată în asociere cu o doză mică de ritonavir şi alte medicamente anti-HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră ce asociere de medicamente este cea mai bună pentru dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris: Nu luaţi Darunavir Viatris - - dacă sunteţi alergic la darunavir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6) sau la ritonavir. dacă aveţi probleme grave cu ficatul. Întrebaţi medicul dacă sunteţi nesigur de severitatea bolii hepatice pe care o aveți. Pot fi necesare unele teste suplimentare. Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, întrebaţi medicul despre schimbarea cu alt medicament. 150 Medicament Pentru ce se utilizează Avanafil Astemizol sau terfenadină Triazolam şi midazolam oral (luat prin înghiţire) Cisapridă Colchicină (dacă veţi probleme cu rinichii şi/sau ficatul) Lurasidonă, pimozidă, quetiapină sau sertindol Alcaloizi din ergot cum sunt ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina şi metilergonovina Amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină Lovastatină, simvastatină şi lomitapidă Rifampicină Asocierea lopinavir/ritonavir Elbasvir/grazoprevir Alfuzosin Sildenafil Ticagrelor Naloxegol Dapoxetină Domperidonă Tratamentul disfuncţiei erectile Tratamentul simptomelor alergiei Să vă ajute să dormiţi şi/sau să îndepărteze anxietatea Tratamentul unor boli de stomac Tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale Tratamentul bolilor psihice Tratamentul durerilor de cap de tip migrenă Tratamentul unor boli de inimă, de exemplu bătăi neregulate ale inimii Scăderea valorilor colesterolului Tratamentul anumitor infecţii, de exemplu tuberculoza Un acest medicament anti-HIV aparţine aceleiaşi clase ca şi Darunavir Viatris Tratamentul infecției cu virusul hepatitei C Tratamentul hipertrofiei de prostată Tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare Pentru a ajuta la oprirea agregării trombocitare în tratamentul pacienţilor cu antecedente de infarct miocardic. Tratament pentru constipația indusă de opioide Tratament pentru ejacularea precoce Tratament pentru greață și vărsături Nu folosiţi darunavir împreună cu produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Darunavir Viatris, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Darunavir nu vindecă infecţia cu HIV. Persoanele care iau darunavir încă pot dezvolta infecţii sau alte boli asociate cu infecţia cu HIV. Trebuie să efectuați periodic vizitele la medicul dumneavoastră. Persoanele care iau darunavir pot dezvolta o erupţie trecătoare pe piele. Rar o erupţie poate deveni severă sau poate să vă pună viaţa în pericol. Vă rugăm să îl contactaţi pe medicul dumneavoastră oricând vă apare o erupţie pe piele. Erupţia trecătoare pe piele (în general uşoară sau moderată) poate apărea mai frecvent la pacienţii care iau darunavir şi raltegravir (pentru infecţia HIV), decât la pacienţii care iau fiecare medicament separat. Informaţi medicul despre situaţia dumneavoastră ÎNAINTE şi ÎN TIMPUL tratamentului Asiguraţi-vă că verificaţi următoarele puncte şi informaţi medicul dacă oricare dintre acestea se aplică în cazul dumneavoastră. - Informaţi medicul dacă aţi avut mai înainte probleme cu ficatul, inclusiv infecție cu virusul hepatitei B sau C. Medicul poate evalua cât de gravă este boala hepatică înainte de a decide dacă puteţi lua darunavir. Informaţi medicul dacă aveţi diabet zaharat. Darunavir poate crește valorile zahărului din sânge. Informaţi imediat medicul dacă înregistraţi orice simptome de infecţie (de exemplu noduli limfatici măriţi şi febră). La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată şi istoric de infecţii oportuniste, pot apărea, la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV, semne şi simptome de inflamaţie de la infecţiile anterioare. Se crede că aceste simptome sunt datorate unei îmbunătăţiri a răspunsului imun al organismului, permiţând corpului să lupte contra infecţiilor care ar fi putut fi prezente, dar fără nici un fel de simptome evidente. - - 151 - - - - În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hipereactivitate, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră imediat să caute tratamentul necesar. Informaţi medicul dacă aveţi hemofilie. Darunavir poate crește riscul de sângerare. Informaţi medicul dacă sunteţi alergic la sulfonamide (de exemplu, folosite în tratamentul unor infecţii). Informaţi medicul dacă remarcaţi orice probleme osteomusculare. La unii pacienţi care primesc tratament antiretroviral se poate dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos cauzată de pierderea aportului de sânge la os). Unii din multiplii factori de risc pentru dezvoltarea acestei boli pot fi, printre alţii, durata terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele mare de masă corporală. Semne de osteonecroză sunt: rigiditatea articulaţiilor, dureri (în special ale şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă remarcaţi oricare dintre aceste simptome vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră. Vârstnici Darunavir a fost utilizat numai la un număr limitat de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Dacă aparţineţi acestui grup de vârstă, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă puteţi utiliza Darunavir Viatris. Copii Darunavir nu se utilizează la copii cu vârsta sub 3 ani sau care cântăresc mai puţin de 15 kg. Darunavir Viatris împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Există unele medicamente pe care nu trebuie să le asociaţi cu darunavir. Acestea sunt menţionate mai sus, sub titlul “Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente:” În cele mai multe cazuri, darunavir poate fi asociată cu medicamente anti-HIV care aparţin altor clase [de exemplu, INRT (inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei), INNRT (inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei), antagonişti CCR5 şi IF (inhibitorii fuziunii)]. Darunavir, cu ritonavir, nu a fost testată în asociere cu toţi IP (inhibitori de protează) şi nu trebuie să fie utilizată cu alţi IP HIV. De aceea, informaţi întotdeauna medicul dacă luaţi alte medicamente anti-HIV şi urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului despre care medicamente pot fi luate împreună. Efectele darunavir pot fi reduse dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente. Informaţi medicul dacă luaţi: - - - Fenobarbital, fenitoină (pentru prevenirea crizelor comiţiale) Dexametazonă (corticosteroid) Efavirenz (pentru tratamentul infecţiei cu HIV)Rifapentină, rifabutin (medicamente pentru tratamentul unor infecţii, precum tuberculoza) Saquinavir (pentru tratamentul infecţiei cu HIV). - Efectele altor medicamente pot fi influenţate dacă luaţi darunavir și atunci poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi: - Amlodipină, diltiazem, disopiramidă, carvedilol, Felodipină, flecainidă, lidocaină, metoprolol, mexiletină, nifedipină, nicardipină, propafenonă, timolol, verapamil (pentru boli de inimă) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Apixaban, dabigatran etexilat, edoxaban, rivaroxaban, warfarină, clopidogrel (pentru a reduce coagularea sângelui) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse pot fi modificate. - 152 - - - - - - - - - - - - - - Contraceptive hormonale pe bază de estrogen şi terapie de substituţie hormonală. Darunavir le poate scade eficacitatea. Când le utilizaţi pentru contracepţie, sunt recomandate metode alternative de contracepţie nehormonale. Etinilestradiol/drospirenonă. Darunavir poate creşte riscul de hiperpotasemie cauzată de drospirenonă. Atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină (pentru scăderea valorilor colesterolului). Riscul de leziuni la nivel muscular poate fi crescut. Medicul dumneavoastră va evalua ce regim de scădere a colesterolului este cel mai bun pentru situaţia dumneavoastră. Claritromicină (antibiotic) Ciclosporină, everolimus,tacrolimus, sirolimus (pentru slăbirea sistemului imunitar), pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Corticosteroizi, inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolonă. Aceste medicamente sunt folosite pentru tratamentul alergiilor, astmului bronşic, bolilor inflamatorii intestinale, afecțiunilor inflamatorii ale pielii, oculare, articulare și musculare și altor afecțiuni inflamatorii. Aceste medicamente sunt, în general, administrate pe cale orală, inhalate, injectate sau aplicate pe piele. Dacă nu pot fi folosite tratamente alternative, utilizarea acestora trebuie să se efectueze după un examen medical și sub stricta supraveghere a medicului dumneavoastră, pentru depistarea reacțiilor adverse la corticosteroizi. Buprenorfină/naloxonă (medicamente pentru tratamentul dependenţei de opioizi) Salmeterol (medicament pentru tratamentul astmului bronşic) Artemeter/lumefantrină (un medicament combinat pentru tratamentul malariei) Dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastină, vincristină (pentru tratamentul cancerului) Sildenafil, tadalafil, vardenafil (pentru disfuncţia erectilă sau pentru tratamentul unei boli de inimă şi plămâni numită hipertensiune arterială pulmonară). Glecaprevir/pibrentasvir (pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei C). Fentanil, oxicodonă, tramadol (pentru tratarea durerii). Fesoterodină, solifenacin (pentru tratamentul tulburărilor urologice). Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare și dozele altor medicamente s-ar putea modifica, pentru că efectul terapeutic, al lor sau al darunavir, sau reacţiile lor adverse pot fi influenţate când sunt administrate în asociere. Informaţi medicul dacă luaţi: - - Dabigatran etexilat, edoxaban, warfarină (pentru a reduce coagularea sângelui) Alfentanil (calmant injectabil puternic şi cu acţiune rapidă care este utilizat în intervenţiile chirurgicale) Digoxină (pentru tratamentul unor boli de inimă) Claritromicină (antibiotic) Itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol,clotrimazol (pentru tratamentul infecţiilor fungice). Voriconazolul trebuie luat numai după evaluare medicală. Rifabutină (contra infecţiilor bacteriene) Sildenafil, vardenafil, tadalafil (pentru disfuncţia erectilă sau pentru tensiunea arterială mare de la nivelul circulaţiei pulmonare) Amitriptilină, desipramină, imipramină, nortriptilină, paroxetină, sertralină, trazodonă (pentru tratamentul depresiei şi anxietăţii) Maraviroc (pentru tratamentul infecţiei cu HIV) Metadonă (pentru tratamentul dependenţei de opioide) Carbamazepină, clonazepam (pentru prevenirea crizelor convulsive sau pentru a trata unele tipuri de durere de origine nervoasă) Colchicină (pentru tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale) Bosentan (pentru tratamentul tensiunii arteriale mari la nivelul circulaţiei pulmonare). Buspironă, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam când este utilizat ca injecţie, zolpidem (medicament sedativ) Perfenazină, risperidonă, tioridazină (pentru tratamentul afecţiunilor psihice) - - - - - - - - - - - - - Aceasta nu este o listă completă de medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră despre toate medicamentele pe care le luaţi. 153 Darunavir Viatris împreună cu alimente şi băuturi Vezi punctul 3 “Cum să luaţi Darunavir Viatris” Sarcina şi alăptarea Informaţi imediat medicul dacă sunteţi gravidă sau plănuiţi să rămâneţi gravidă. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu ritonavir, cu excepţia unei indicaţii specifice a medicului. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu cobicistat. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, femeile aflate în tratament cu Darunavir Viatris nu trebuie să alăpteze. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu folosiţi utilaje şi nu conduceţi vehicule dacă vă simţiţi ameţit după ce aţi luat Darunavir Viatris. Darunavir Viatris conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi Darunavir Viatris Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum este descris în acest prospect sau cum v-a spus medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu întrerupeţi administrarea Darunavir Viatris fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. După ce s-a început tratamentul, doza sau forma de administrare a dozelor nu trebuie modificate sau terapia nu trebuie întreruptă fără recomandarea medicului. Doze pentru adulţi care nu au luat înainte medicamente antiretrovirale (medicul dumneavoastră va stabili aceasta) Aveţi nevoie de o doză diferită de darunavir care nu poate fi administrată utilizând aceste comprimate de 300 miligrame. Sunt disponibile alte concentraţii de Darunavir Viatris. Doza pentru adulţi care au luat înainte medicamente antiretrovirale (medicul dumneavoastră va determina aceasta) Doza este fie: - 600 miligrame darunavir (2 comprimate a 300 miligrame darunavir sau 1 comprimat de 600 miligrame darunavir) asociat cu ritonavir 100 miligrame de două ori pe zi, SAU 800 miligrame darunavir (2 comprimate de câte 400 miligrame darunavir sau 1 comprimat de 800 miligrame darunavir) în asociere cu 100 miligrame ritonavir odată pe zi. Darunavir Viatris 400 miligrame şi 800 miligrame comprimate sunt destinate asigurării dozei de 800 miligrame administrată odată pe zi. - Vă rugăm să discutaţi cu medicul care este doza potrivită pentru dumneavoastră. Instrucţiuni pentru adulţi - - Luaţi întotdeauna darunavir cu ritonavir. darunavir nu poate acţiona adecvat fără ritonavir. Dimineaţa, luaţi două comprimate de 300 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir. Seara, luaţi două comprimate de 300 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir. - 154 - - - Luaţi darunavir cu alimente. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără alimente. Felul alimentelor nu este important. Înghiţiţi comprimatele cu băuturi cum sunt apă sau lapte. Darunavir 75 miligrame şi 150 miligrame comprimate au fost dezvoltate pentru utilizare la copii, dar pot fi de asemenea folosite la adulţi în unele cazuri. Doza pentru copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste, cântărind cel puţin 15 kilograme care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) Medicul va stabili doza corectă ce se va administra o dată pe zi în funcţie de greutatea copilului (vezi tabelul de mai jos). Această doză nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi care este de 800 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir o dată pe zi. Medicul vă va informa care este doza de Darunavir Viatris comprimate şi de ritonavir (capsule, comprimate sau soluţie) pe care copilul trebuie să o ia. Greutatea între 15 şi 30 kilograme între 30 şi 40 kilograme peste 40 kilograme a ritonavir soluţie orală: 80 miligrame per mililitru O doză de darunavir este 600 miligrame 675 miligrame 800 miligrame O doză de ritonavira este 100 miligrame 100 miligrame 100 miligrame Doze pentru copii cu vârsta de cel puţin 3 ani, cântărind cel puţin 15 kg care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) Medicul va determina doza corectă pe baza greutăţii copilului (vezi tabelul de mai jos). Medicul va stabili dacă pentru copil este indicată administrarea dozei o dată pe zi sau de două ori pe zi.Această doză nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi, care este de 600 mg darunavir, împreună cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi sau 800 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir o dată pe zi. Medicul vă va informa câte comprimate de darunavir şi cât ritonavir (capsule, comprimate sau soluţie) trebuie să ia copilul. Sunt disponibile comprimate de alte concentraţii şi medicul dumneavoastră poate v-a prescris o anumită asociere de comprimate pentru a construi schema de tratament adecvată. Pentru copii este posibil să fie mai potrivite alte forme ale acestui medicament: întrebaţi medicul sau farmacistul. Administrarea dozei de două ori pe zi Greutatea Între 15 şi 30 kilograme Între 30 şi 40 kilograme Peste 40 kilograme* O doză este 375 miligrame darunavir + 50 miligrame ritonavir de două ori pe zi 450 miligrame darunavir + 60 miligrame ritonavir de două ori pe zi 600 miligrame darunavir + 100 miligrame ritonavir de două ori pe zi * Pentru copii cu vârsta de 12 ani sau peste şi cântărind cel puţin 40 de kilograme, medicul copilului dumneavoastră va determina dacă se poate utiliza doza de darunavir 800 miligrame o dată pe zi. Aceasta nu poate fi administrată prin intermediul acestor comprimate de 300 miligrame. Sunt disponibile alte concentraţii de Darunavir Viatris. Administrarea dozei o dată pe zi Greutatea între 15 şi 30 kilograme între 30 şi 40 kilograme peste 40 kilograme a ritonavir soluţie orală: 80 miligrame per mililitru O doză de darunavir este 600 miligrame 675 miligrame 800 miligrame O doză de ritonavira este 100 miligrame 100 miligrame 100 miligrame Instrucţiuni pentru copii - Copilul trebuie să ia întotdeauna darunavir împreună cu ritonavir. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără ritonavir. Copilul trebuie să ia dozele adecvate de darunavir şi ritonavir de două ori pe zi sau o dată pe zi. Dacă i se prescrie darunavir de două ori pe zi, copilul trebuie să iao doză dimineaţa, o doză seara. - 155 Medicul copilului dumneavoastră va stabili schema de dozaj cea mai potrivită copilului dumneavoastră. Copilul trebuie să ia darunavir cu alimente. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără alimente. Felul alimentelor nu are importanţă. Copilul trebuie să înghită comprimatele cu lichide, de exemplu apă sau lapte. - - Dacă luaţi mai mult Darunavir Viatris decât trebuie Contactaţi imediat medicul, farmacistul sau asistenta medicală. Dacă uitaţi să luaţi Darunavir Viatris Dacă remarcaţi eroarea în decurs de 6 ore, trebuie să luaţi imediat comprimatul. Luaţi întotdeauna medicamentul cu ritonavir şi alimente. Dacă remarcaţi greşeala după 6 ore, atunci săriţi administrarea şi luaţi doza următoare ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă vomitați după ce luați Darunavir Viatris și cobicistat sau ritonavir Dacă vomitați în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie să luați o altă doză de Darunavir Viatris și cobicistat sau ritonavir cât mai curând posibil. Dacă vomitați la mai mult de 4 ore după ce ați luat medicamentul, atunci nu este necesară administrarea unei alte doze de Darunavir Viatris și cobicistat sau ritonavir până la următoarea doză programată. Contactați medicul dacă aveți nelămuriri cu privire la ce aveți de făcut dacă ratați o doză sau vomitați. Nu întrerupeţi utilizarea Darunavir Viatris fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră Medicamentele anti-HIV vă pot face să vă simţiţi mai bine. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi darunavir. Discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă apare oricare din următoarele reacţii adverse S-au raportat probleme la nivelul ficatului care pot fi, ocazional, grave. Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze analize de sânge înainte de a începe tratamentul cu darunavir. Dacă aveţi infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, medicul dumneavoastră trebuie să efectueze mai des analizele de sânge deoarece aveţi mai multe şanse de apariţie a problemelor de ficat. Discutaţi cu medicul dumneavoastră care sunt semnele şi simptomele problemelor la nivelul ficatului. Acestea pot include îngălbenire a pielii sau a albului ochilor, urină închisă la culoare (de culoarea ceaiului), scaune (materii fecale) de culoare deschisă, greaţă, vărsături, pierdere a poftei de mâncare sau durere sau durere și disconfort în partea dreaptă, sub coaste. Erupţia trecătoare pe piele (care apare mai frecvent în cazul utilizării concomitent cu raltegravir), mâncărimi. Erupţia trecătoare pe piele este adesea de la uşoară la moderată. O erupţie trecătoare pe piele poate fi şi un simptom al unei boli grave care apare rar. Este important să discutaţi cu medicul dumneavoastră în cazul în care apare o erupţie trecătoare pe piele. Medicul dumneavoastră vă va spune cum trebuie să vă trataţi simptomele sau dacă trebuie să opriţi administrarea tratamentului cu darunavir. 156 Alte reacţii adverse severe au fost diabetul zaharat (frecvente) şi inflamaţia pancreasului (mai puţin frecvente). Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - diaree Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - vărsături, greaţă, durere abdominală sau distensie, dispepsie, flatulenţă dureri de cap, oboseală, ameţeli, somnolenţă, amorţeli, furnicături sau dureri în mâini sau picioare, pierderea puterii, dificultate de a adormi. - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - - durere de piept, modificări ale electrocardiogramei, bătăi rapide ale inimii sensibilitate scăzută sau neobișnuită a pielii, înţepături, perturbări ale atenţiei, pierderi de memorie, probleme de echilibru respiraţie dificilă, tuse, sângerări nazale, iritaţia gâtului inflamaţia stomacului sau gurii, arsuri în capul pieptului, eructaţii, gură uscată, disconfort abdominal, constipaţie insuficienţă renală, pietre la rinichi, dificultăţi la eliminarea urinii, eliminare frecventă sau excesivă de urină, uneori în cursul nopţii urticarie, umflarea gravă a pielii şi a altor ţesuturi (cel mai adesea a buzelor sau ochilor), eczemă, transpiraţie excesivă, transpiraţii nocturne, căderea părului, acnee, descuamarea pielii, colorarea unghiilor dureri musculare, crampe sau slăbiciune musculară, dureri în extremităţi, osteoporoză încetinirea funcţiei glandei tiroide. Aceasta se poate observa în testele de sânge. tensiune arterială crescută, înroşire a feţei ochi roşii sau uscaţi febră, edemul membrelor inferioare din cauza lichidelor, stare generală de rău, iritabilitate, durere simptome ale infecţiei, herpes simplex disfuncţii erectile, mărirea sânilor tulburări ale somnului, somnolenţă, depresie, anxietate, coşmaruri, scăderea dorinţei sexuale Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) - o reacţie denumită DRESS [erupţie severă pe piele, care poate fi însoţită de febră, oboseală, umflare a feţei sau a ganglionilor limfatici, creştere a numărului eozinofilelor (tip de globule albe din sânge), efecte la nivelul ficatului, rinichilor sau plămânilor] infarct miocardic, bătăi lente ale inimii, palpitaţii tulburări de vedere frisoane, senzaţii neobișnuite senzaţie de confuzie sau dezorientare, dispoziţie modificată, nelinişte leşin, crize epileptice, modificări ale gustului sau pierderea gustului ulceraţii la nivelul gurii, vărsături cu sânge, inflamaţie a buzelor, buze uscate, limbă încărcată secreţii nazale leziuni pe piele, piele uscată rigiditate musculară sau a articulaţiilor, dureri articulare cu sau fără inflamaţie modificări ale unor valori ale celulelor din sânge sau biochimiei sângelui. Acestea pot fi decelate în analizele de sânge şi/sau de urină. Medicul curant vă va explica aceste modificări. De exemplu: număr crescut al anumitor tipuri de globule albe din sânge. prezența de cristale de darunavir la nivelul rinichilor, cu afectare renală consecutivă. Unele reacţii adverse sunt caracteristice pentru medicamentele anti-HIV din aceeaşi familie cu darunavir. Acestea sunt: - dureri musculare, tonus scăzut sau slăbiciune. Rareori, aceste tulburări musculare au fost grave. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, 157 puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Darunavir Viatris Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru flacoane: A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Darunavir Viatris - - Substanţa activă este darunavir. Fiecare comprimat contine darunavir 300 miligrame. Celelalte componente sunt dioxid de siliciu coloidal anhidru, celuloză microcristalină, crospovidonă (Tip A), amidonglicolat de sodiu, hipromeloză, stearat de magneziu. Stratul de filmare conţine alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol şi talc. Cum arată Darunavir Viatris şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 300 mg sunt alb-gălbui, de formă ovală cu două laturi curbate, marcate cu M pe o parte şi DV3 pe cealaltă parte. Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 300 mg sunt disponibile în pachete de blistere de câte 30, 60 şi 120 de comprimate şi în flacoane din plastic conţinând câte 30 şi 120 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda Fabricanţi Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungaria McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Irlanda 158 Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352 Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400 Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400 Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32 Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800 Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052 Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 210 993 6410 Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288 Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien) Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74 Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300 Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00 Österreich Viatris Austris GmbH Tel: +43 1 86390 España Viatris Pharmaceuticals, S.L.. Tel: + 34 900 102 712 Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00 France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00 Hrvatska Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599 Ireland Viatris Limiterd Tel: +353 1 8711600 Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200 România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000 Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180 159 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Viatris Italia S.r.l Tel: + 39 (0) 2 612 46921 Κύπρος GPA Pharmaceuticals Ltd Τηλ: + 357 22863100 Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80 Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100 Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555 Sverige Viatris AB Tel: +46 (0)8 630 19 00 United Kingdom (Northern Ireland) Mylan IRE Healthcare Limited Tel: +353 18711600 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 160 Prospect: Informaţii pentru utilizator Darunavir Viatris 400 mg comprimate filmate darunavir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca ale dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - În acest prospect găsiţi: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris Cum să luaţi Darunavir Viatris Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Darunavir Viatris Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce este Darunavir Viatris? Darunavir Viatris conţine substanţa activă darunavir. Darunavir este un medicament antiretroviral utilizat în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Aparţine unui grup de medicamente numite inhibitori de protează. Darunavir acţionează prin reducerea cantităţii de HIV în corpul dumneavoastră. Acest lucru va ameliora acţiunea sistemului imunitar şi va reduce riscul de apariţie a bolilor legate de infecţia cu HIV. Pentru ce se utilizează? Darunavir este utilizat pentru tratarea adulţilor şi copiilor (începând de la vârsta de 3 ani cu greutatea minimă de 40 kilograme) infectaţi cu HIV şi - - care nu au mai utilizat anterior medicamente antivirale. la anumiţi pacienţi care au mai utilizat anterior medicamente antiretrovirale (la decizia medicului). Darunavir trebuie luat în asociere cu o doză mică de cobicistat sau de ritonavir şi alte medicamente anti-HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră ce asociere de medicamente este cea mai bună pentru dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris Nu luaţi Darunavir Viatris: - - dacă sunteţi alergic la darunavir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6) sau la cobicistat sau ritonavir. dacă aveţi probleme grave cu ficatul. Întrebaţi medicul dacă sunteţi nesigur de severitatea bolii hepatice pe care le aveți. Pot fi necesare unele teste suplimentare. 161 Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, întrebaţi medicul despre schimbarea cu alt medicament. Medicament Pentru ce se utilizează Avanafil Astemizol sau terfenadină Triazolam şi midazolam oral (luat prin înghiţire) Cisapridă Colchicină (dacă veţi probleme cu rinichii şi/sau ficatul) Lurasidonă, pimozidă, quetiapină sau sertindol Alcaloizi din ergot cum sunt ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina şi metilergonovina Amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină Lovastatină, simvastatină şi lomitapidă Rifampicină Asocierea lopinavir/ritonavir Elbasvir/grazoprevir Alfuzosin Sildenafil Ticagrelor Naloxegol Dapoxetină Domperidonă Tratamentul disfuncţiei erectile Tratamentul simptomelor alergiei Să vă ajute să dormiţi şi/sau să îndepărteze anxietatea Tratamentul unor boli de stomac Tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale Tratamentul bolilor psihice Tratamentul durerilor de cap de tip migrenă Tratamentul unor boli de inimă, de exemplu bătăi neregulate ale inimii Scăderea valorilor colesterolului Tratamentul anumitor infecţii, de exemplu tuberculoza Un acest medicament anti-HIV aparţine aceleiaşi clase ca şi darunavir Tratamentul infecției cu virusul hepatitei C Tratamentul hipertrofiei de prostată Tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare Pentru a ajuta la oprirea agregării trombocitare în tratamentul pacienţilor cu antecedente de infarct miocardic. Tratament pentru constipația indusă de opioide Tratament pentru ejacularea precoce Tratament pentru greață și vărsături Nu folosiţi darunavir împreună cu produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi darunavir, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Darunavir nu vindecă infecţia cu HIV. Persoanele care iau darunavir încă pot dezvolta infecţii sau alte boli asociate cu infecţia cu HIV. Trebuie să efectuați periodic vizitelela medicul dumneavoastră. Persoanele care iau darunavir pot dezvolta o erupţie trecătoare pe piele. Rar o erupţie poate deveni severă sau poate să vă pună viaţa în pericol. Vă rugăm să îl contactaţi pe medicul dumneavoastră oricând vă apare o erupţie pe piele. Erupţia trecătoare pe piele (în general uşoară sau moderată) poate apărea mai frecvent la pacienţii care iau darunavir şi raltegravir (pentru infecţia HIV), decât la pacienţii care iau fiecare medicament separat. Informaţi medicul despre situaţia dumneavoastră ÎNAINTE şi ÎN CURSUL tratamentului dumneavoastră Asiguraţi-vă că verificaţi următoarele puncte şi informaţi medicul dacă oricare dintre acestea se aplică în cazul dumneavoastră. - Informaţi medicul dacă aţi avut mai înainte probleme cu ficatul, inclusiv infecție cu virusul hepatitei B sau C. Medicul poate evalua cât de gravă este boala hepatică înainte de a decide dacă puteţi lua darunavir. Informaţi medicul dacă aveţi diabet zaharat. Darunavir poate crește valorile zahărului din sânge. Informaţi imediat medicul dacă înregistraţi orice simptome de infecţie (de exemplu noduli limfatici măriţi şi febră). La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată şi istoric de infecţii oportuniste, pot apărea, la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV, semne şi simptome de inflamaţie de la infecţiile anterioare. Se crede că aceste simptome sunt datorate unei - - 162 - - - - îmbunătăţiri a răspunsului imun al organismului, permiţând corpului să lupte contra infecţiilor care ar fi putut fi prezente, dar fără nici un fel de simptome evidente. În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hipereactivitate, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră imediat să caute tratamentul necesar. Informaţi medicul dacă aveţi hemofilie. Darunavir poate crește riscul de sângerare. Informaţi medicul dacă sunteţi alergic la sulfonamide (de exemplu, folosite în tratamentul unor infecţii). Informaţi medicul dacă remarcaţi orice probleme osteomusculare. La unii pacienţi care primesc tratament antiretroviral se poate dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos cauzată de pierderea aportului de sânge la os). Unii din multiplii factori de risc pentru dezvoltarea acestei boli pot fi, printre alţii, durata terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele mare de masă corporală. Semne de osteonecroză sunt: rigiditatea articulaţiilor, dureri (în special ale şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă remarcaţi oricare dintre aceste simptome vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră. Vârstnici Darunavir a fost utilizat numai la un număr limitat de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Dacă aparţineţi acestui grup de vârstă, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă puteţi utiliza Darunavir Viatris. Copii şi adolescenţi Darunavir nu se utilizează la copii cu vârsta sub 3 ani sau cântărind mai puţin de 15 kilograme. Darunavir Viatris împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Există unele medicamente pe care nu trebuie să le asociaţi cu darunavir. Acestea sunt menţionate mai sus, sub titlul “Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente:” În cele mai multe cazuri, darunavir poate fi asociată cu medicamente anti-HIV care aparţin altor clase [de exemplu, INRT (inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei), INNRT (inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei), antagonişti CCR5 şi IF (inhibitorii fuziunii)]. darunavir, cu cobicistat sau cu ritonavir, nu a fost testată în asociere cu toţi IP (inhibitori de protează) şi nu trebuie să fie utilizată cu alţi IP HIV. De aceea, informaţi întotdeauna medicul dacă luaţi alte medicamente anti-HIV şi urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului despre care medicamente pot fi luate împreună. Efectele darunavir pot fi reduse dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente. Informaţi medicul dacă luaţi: - - - - - Fenobarbital, fenitoină (pentru prevenirea crizelor comiţiale) Dexametazonă (corticosteroid) Efavirenz (pentru tratamentul infecţiei cu HIV) Rifapentină, rifabutin (medicamente pentru tratamentul unor infecţii, precum tuberculoza) Saquinavir (pentru tratamentul infecţiei cu HIV). Efectele altor medicamente pot fi influenţate dacă luaţi darunavir și atunci poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi: - Amlodipină, diltiazem, disopiramidă, carvedilol, felodipină, flecainidă, lidocaină, metoprolol, mexiletină nifedipină, nicardipină , propafenonă, timolol, verapamil (pentru boli de inimă) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. 163 - - - - - - - - - - - - - - - Apixaban, dabigatran etexilat, edoxaban, rivaroxaban, warfarină, clopidogrel (pentru a reduce coagularea sângelui) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse pot fi modificate. Contraceptive hormonale pe bază de estrogen şi terapie de substituţie hormonală. Darunavir le poate scade eficacitatea. Când le utilizaţi pentru contracepţie, sunt recomandate metode alternative de contracepţie nehormonale. Etinilestradiol/drospirenonă. Darunavir poate creşte riscul de hiperpotasemie cauzată de drospirenonă. Atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină (pentru scăderea valorilor colesterolului). Riscul de leziuni la nivel muscular poate fi crescut. Medicul dumneavoastră va evalua ce regim de scădere a colesterolului este cel mai bun pentru situaţia dumneavoastră. Claritromicină (antibiotic) Ciclosporină, everolimus,tacrolimus, sirolimus (pentru slăbirea sistemului imunitar), pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Corticosteroizi, inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolonă. Aceste medicamente sunt folosite pentru tratamentul alergiilor, astmului bronşic, bolilor inflamatorii intestinale, afecțiunilor inflamatorii ale pielii, oculare, articulare și musculare și altor afecțiuni inflamatorii. Aceste medicamente sunt, în general, administrate pe cale orală, inhalate, injectate sau aplicate pe piele. Dacă nu pot fi folosite tratamente alternative, utilizarea acestora trebuie să se efectueze după un examen medical și sub stricta supraveghere a medicului dumneavoastră, pentru depistarea reacțiilor adverse la corticosteroizi. Buprenorfină/naloxonă (medicamente pentru tratamentul dependenţei de opioizi) Salmeterol (medicament pentru tratamentul astmului bronşic) Artemeter/lumefantrină (un medicament combinat pentru tratamentul malariei) Dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastină, vincristină (pentru tratamentul cancerului) Sildenafil, tadalafil, vardenafil (pentru disfuncţia erectilă sau pentru tratamentul unei boli de inimă şi plămâni numită hipertensiune arterială pulmonară). Glecaprevir/pibrentasvir (pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei C). Fentanil, oxicodonă, tramadol (pentru tratarea durerii). Fesoterodină, solifenacin (pentru tratamentul tulburărilor urologice). Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare și dozele altor medicamente s-ar putea modifica, pentru că efectul terapeutic, al lor sau al darunavir, sau reacţiile lor adverse pot fi influenţate când sunt administrate în asociere. Informaţi medicul dacă luaţi: - - Dabigatran etexilat, edoxaban, warfarină (pentru a reduce coagularea sângelui) Alfentanil (calmant injectabil puternic şi cu acţiune rapidă care este utilizat în intervenţiile chirurgicale) Digoxină (pentru tratamentul unor boli de inimă) Claritromicină (antibiotic) Itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (pentru tratamentul infecţiilor fungice). Voriconazolul trebuie luat numai după evaluare medicală. Rifabutină (contra infecţiilor bacteriene) Sildenafil, vardenafil, tadalafil (medicamente pentru disfuncţia erectilă sau pentru tensiunea arterială mare de la nivelul circulaţiei pulmonare) Amitriptilină, desipramină, imipramină, nortriptilină, paroxetină, sertralină, trazodonă (pentru tratamentul depresiei şi anxietăţii) Maraviroc (pentru tratamentul infecţiei cu HIV) Metadonă (pentru tratamentul dependenţei de opioide) Carbamazepină, clonazepam (pentru prevenirea crizelor convulsive sau pentru a trata unele tipuri de durere de origine nervoasă) Colchicină (pentru tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale) Bosentan (pentru tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare). Buspironă, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam când este utilizat ca injecţie, zolpidem (medicament sedativ) Perfenazină, risperidonă, tioridazină (pentru tratamentul afecţiunilor psihice) Metformin (pentru tratamentul diabetului de tip 2) - - - - - - - - - - - - - - 164 Aceasta nu este o listă completă de medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră despre toate medicamentele pe care le luaţi. Darunavir Viatris împreună cu alimente şi băuturi Vezi punctul 3 “Cum să luaţi Darunavir Viatris” Sarcina şi alăptarea Informaţi imediat medicul dacă sunteţi gravidă sau plănuiţi să rămâneţi gravidă. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu ritonavir, cu excepţia unei indicaţii specifice a medicului. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu cobicistat. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, femeile aflate în tratament cu Darunavir Viatris nu trebuie să alăpteze. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu folosiţi utilaje şi nu conduceţi vehicule dacă vă simţiţi ameţit după ce aţi luat darunavir. Darunavir Viatris conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi Darunavir Viatris Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum este descris în acest prospect sau cum v-a spus medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu întrerupeţi administrarea darunavir şi cobicistat sau ritonavir fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. După iniţierea tratamentului, doza sau forma de administrare a dozelor nu trebuie modificată sau tratamentul nu trebuie oprit fără recomandare din partea medicului. Darunavir 400 miligrame comprimate sunt destinate asigurării dozei de 800 miligrame administrată odată pe zi. Doza pentru adulţi care nu au luat medicamente antiretrovirale înainte (medicul dumneavoastră va decide aceasta) Doza uzuală de darunavir este de 800 miligrame (2 comprimate care conţin 400 miligrame Darunavir Viatris sau 1 comprimat care conţine 800 miligrame Darunavir Viatris) o dată pe zi. Trebuie să luaţi darunavir în fiecare zi şi întotdeauna în asociere cu 150 miligrame de cobicistat sau 100 miligrame ritonavir şi cu alimente. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără cobicistat sau ritonavir şi alimente. Trebuie să mâncaţi o masă sau o gustare uşoară în decurs de 30 de minute înainte de a lua darunavir şi cobicistat sau ritonavir. Felul alimentelor nu are importanţă. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi darunavir şi cobicistat sau ritonavir fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră Instrucţiuni pentru adulţi - - - - - Luaţi două comprimate de 400 miligrame în acelaşi timp, o dată pe zi, în fiecare zi. Luaţi întotdeauna darunavir împreună cu 150 miligrame cobicistat sau 100 miligrame ritonavir. Luaţi darunavir cu alimente. Înghiţiţi comprimatele cu băuturi, cum sunt apă sau lapte. Luaţi celelalte medicamente pentru HIV utilizate în asociere cu darunavir şi cobicistat sau ritonavir după cum v-a recomandat medicul dumneavoastră. 165 Doza pentru adulţi care au luat medicamente antiretrovirale înainte (medicul dumneavoastră va determina aceasta) Doza este fie: - 800 miligrame darunavir (2 comprimate de câte 400 miligrame darunavir sau 1 comprimat care conţine 800 miligrame darunavir) în asociere cu 150 miligrame cobicistat sau 100 miligrame ritonavir odată pe zi. SAU 600 miligrame darunavir (2 comprimate a 300 miligrame darunavir sau 1 comprimat de 600 miligrame darunavir) asociat cu ritonavir 100 miligrame de două ori pe zi. - Vă rugăm discutaţi cu medicul ce doză este potrivită pentru dumneavoastră. Doza pentru copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste cu ritonavir, și pentru copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu cobicistat, cântărind peste 40 de kilograme şi care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) - Doza uzuală de darunavir este de 800 de miligrame (2 comprimate care conţin darunavir 400 de miligrame sau 1 comprimat care conţine darunavir 800 miligrame) împreună cu 100 miligrame ritonavir sau 150 miligrame cobicistat o dată pe zi. Doza pentru copii cu vârsta de 3 ani şi peste cu ritonavir, și pentru copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu cobicistat, cântărind peste 40 de kilograme şi care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) Doza este de: - 800 miligrame darunavir (2 comprimate care conţin darunavir 400 de miligrame sau 1 comprimat care conţine darunavir 800 miligrame) împreună cu 100 miligrame ritonavir sau 150 miligrame cobicistat o dată pe zi. SAU 600 miligrame darunavir (2 comprimate care conţin darunavir 300 miligrame sau 1 comprimat care conţine darunavir 600 miligrame) împreună cu 100 miligrame ritonavir de două ori pe zi. - Vă rugăm discutaţi cu medicul ce doză este potrivită pentru dumneavoastră. Instrucţiuni pentru copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani sau peste cu ritonavir, și pentru copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu cobicistat, cântărind peste 40 de kilograme - Luaţi 800 miligrame darunavir (2 comprimate care conţin darunavir 400 miligrame sau 1 comprimat care conţine darunavir 800 miligrame) în acelaşi timp, o dată pe zi, în fiecare zi. Luaţi întotdeauna darunavir cu 100 miligrame de ritonavir sau 150 miligrame cobicistat. Luaţi darunavir cu alimente. Înghiţiţi comprimatele cu lichide, cum este apă sau lapte. Luaţi medicamentele anti-HIV utilizate concomitent cu darunavir şi ritonavir sau cobicistat aşa cum v-a recomandat medicul dumneavoastră. - - - - Dacă luaţi mai mult Darunavir Viatris decât trebuie Contactaţi imediat medicul, farmacistul sau asistenta medicală. Dacă uitaţi să luaţi Darunavir Viatris Dacă remarcaţi eroarea în decurs de 12 ore, trebuie să luaţi imediat comprimatul. Luaţi întotdeauna medicamentul cu cobicistat sau ritonavir şi alimente. Dacă remarcaţi greşeala după 12 ore, atunci săriţi administrarea şi luaţi doza următoare ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă vomitați după ce luați Darunavir Viatris și cobicistat sau ritonavir Dacă vomitați în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie să luați o altă doză de Darunavir Viatris și cobicistat sau ritonavir cât mai curând posibil. Dacă vomitați la mai mult de 4 ore 166 după ce ați luat medicamentul, atunci nu este necesară administrarea unei alte doze de Darunavir Viatris și cobicistat sau ritonavir până la următoarea doză programată. Contactați medicul dacă aveți nelămuriri cu privire la ce aveți de făcut dacă ratați o doză sau vomitați. Nu întrerupeţi utilizarea Darunavir Viatris fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră Medicamentele anti-HIV vă pot face să vă simţiţi mai bine. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi darunavir. Discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă apare oricare din următoarele reacţii adverse S-au raportat probleme la nivelul ficatului care pot fi, ocazional, grave. Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze analize de sânge înainte de a începe tratamentul cu darunavir. Dacă aveţi infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, medicul dumneavoastră trebuie să efectueze mai des analizele de sânge deoarece aveţi mai multe şanse de apariţie a problemelor de ficat. Discutaţi cu medicul dumneavoastră care sunt semnele şi simptomele problemelor la nivelul ficatului. Acestea pot include îngălbenire a pielii sau a albului ochilor, urină închisă la culoare (de culoarea ceaiului), scaune (materii fecale) de culoare deschisă, greaţă, vărsături, pierdere a poftei de mâncare sau durere sau durere și disconfort în partea dreaptă, sub coaste. Erupţia trecătoare pe piele (care apare mai frecvent în cazul utilizării concomitente cu raltegravir), mâncărimi. Erupţia trecătoare pe piele este adesea de la uşoară la moderată. O erupţie trecătoare pe piele poate fi şi un simptom al unei condiţii grave care apare rar. Este important să discutaţi cu medicul dumneavoastră în cazul în care apare o erupţie trecătoare pe piele. Medicul dumneavoastră vă va spune cum trebuie să vă trataţi simptomele sau dacă trebuie să opriţi administrarea tratamentului cu darunavir. Alte reacţii adverse severe au fost diabetul zaharat (frecvente) şi inflamaţia pancreasului (mai puţin frecvente). Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - diaree Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - vărsături, greaţă, durere abdominală sau distensie, dispepsie, flatulenţă dureri de cap, oboseală, ameţeli, somnolenţă, amorţeli, furnicături sau dureri în mâini sau picioare, pierderea puterii, dificultate de a adormi Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - - durere de piept, modificări ale electrocardiogramei, bătăi rapide ale inimii sensibilitate scăzută sau neobișnuită a pielii, înţepături, perturbări ale atenţiei, pierderi de memorie, probleme de echilibru respiraţie dificilă, tuse, sângerări nazale, iritaţia gâtului - 167 - - - - - - - - - - - inflamaţia stomacului sau gurii, arsuri în capul pieptului, eructaţii, gură uscată, disconfort abdominal, constipaţie insuficienţă renală, pietre la rinichi, dificultăţi la eliminarea urinii, eliminare frecventă sau excesivă de urină, uneori în cursul nopţii urticarie, umflarea gravă a pielii şi a altor ţesuturi (cel mai adesea a buzelor şi ochilor), eczemă, transpiraţie excesivă, transpiraţii nocturne, căderea părului, acnee, descuamarea pielii, colorarea unghiilor dureri musculare, crampe sau slăbiciune musculară, dureri în extremităţi, osteoporoză încetinirea funcţiei glandei tiroide. Aceasta se poate observa în testele de sînge. tensiune arterială crescută, înroşire a feţei ochi roşii sau uscaţi febră, edemul membrelor inferioare din cauza lichidelor, stare generală de rău, iritabilitate, durere simptome ale infecţiei, herpes simplex disfuncţii erectile, mărirea sânilor tulburări ale somnului, somnolenţă, depresie, anxietate, coşmaruri, scăderea dorinţei sexuale Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) - o reacţie denumită DRESS [erupţie severă pe piele, care poate fi însoţită de febră, oboseală, umflare a feţei sau a ganglionilor limfatici, creştere a numărului eozinofilelor (un tip de globule albe din sânge), efecte la nivelul ficatului, rinichilor sau plămânilor] infarct miocardic, bătăi lente ale inimii, palpitaţii tulburări de vedere frisoane, senzaţii neobișnuite senzaţie de confuzie sau dezorientare, dispoziţie modificată, nelinişte leşin, crize epileptice, modificări ale gustului sau pierderea gustului ulceraţii la nivelul gurii, vărsături cu sânge, inflamaţia buzelor, buze uscate, limbă încărcată secreţii nazale leziuni pe piele, piele uscată rigiditate musculară sau a articulaţiilor, dureri articulare cu sau fără inflamaţie modificări ale unor valori ale celulelor din sînge sau biochimiei sângelui. Acestea pot fi decelate în analizele de sânge şi/sau de urină. Medicul curant vă va explica aceste modificări. De exemplu: număr crescut al anumitor tipuri de globule albe din sânge. prezența de cristale de darunavir la nivelul rinichilor, cu afectare renală consecutivă - - - - - - - - - - - Unele reacţii adverse sunt caracteristice pentru medicamentele anti-HIV din aceeaşi familie cu darunavir. Acestea sunt: - dureri musculare, tonus scăzut sau slăbiciune. Rareori, aceste tulburări musculare au fost grave. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Darunavir Viatris Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru flacoane: A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. 168 Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Darunavir Viatris - - Substanţa activă este darunavir. Fiecare comprimat contine darunavir 400 miligrame. Celelalte componente sunt dioxid de siliciu coloidal anhidru, celuloză microcristalină, crospovidonă, amidonglicolat de sodiu, hipromeloză, stearat de magneziu. Stratul de filmare conţine alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol şi talc. Cum arată Darunavir Viatris şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 400 mg sunt alb-gălbui, de formă ovală cu două laturi curbate, marcate cu M pe o parte şi DV4 pe cealaltă parte. Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 400 mg sunt disponibile în pachete de blistere de câte 30 şi 60 de comprimate şi în flacoane HDPE conţinând câte 60 şi 100 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda Fabricanţi Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungaria McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Irlanda Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352 Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400 Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288 Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien) 169 Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400 Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32 Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800 Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052 Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 210 993 6410 Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74 Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300 Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00 Österreich Viatris Austris GmbH Tel: +43 1 86390 España Viatris Pharmaceuticals, S.L.. Tel: + 34 900 102 712 Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00 France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00 Hrvatska Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599 Ireland Viatris Limiterd Tel: +353 1 8711600 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Viatris Italia S.r.l Tel: + 39 (0) 2 612 46921 Κύπρος GPA Pharmaceuticals Ltd Τηλ: + 357 22863100 Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80 Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200 România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000 Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180 Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100 Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555 Sverige Viatris AB Tel: +46 (0)8 630 19 00 United Kingdom (Northern Ireland) Mylan IRE Healthcare Limited Tel: +353 18711600 170 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 171 Prospect: Informaţii pentru utilizator Darunavir Viatris 600 mg comprimate filmate darunavir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca ale dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - În acest prospect găsiţi: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris Cum să luaţi Darunavir Viatris Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Darunavir Viatris Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce este Darunavir Viatris? Darunavir Viatris conţine substanţa activă darunavir. Darunavir este un medicament antiretroviral utilizat în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Aparţine unui grup de medicamente numite inhibitori de protează. Darunavir acţionează prin reducerea cantităţii de HIV în corpul dumneavoastră. Acest lucru va ameliora acţiunea sistemului imunitar şi va reduce riscul de apariţie a bolilor legate de infecţia cu HIV. Pentru ce se utilizează? Darunavir este utilizat pentru tratamentul adulţilor şi copiilor cu vârsta de cel puţin 3 ani, care cântăresc cel puţin 15 kg, sunt infectaţi cu HIV şi care au utilizat deja alte medicamente antiretrovirale. Darunavir trebuie luat în asociere cu o doză mică de ritonavir şi alte medicamente anti-HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră ce asociere de medicamente este cea mai bună pentru dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris Nu luaţi Darunavir Viatris: - - dacă sunteţi alergic la darunavir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6) sau la ritonavir. dacă aveţi probleme grave cu ficatul. Întrebaţi medicul dacă sunteţi nesigur de severitatea bolii hepatice pe care o aveți. Pot fi necesare unele teste suplimentare. Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, întrebaţi medicul despre schimbarea cu alt medicament. 172 Medicament Pentru ce se utilizează Avanafil Astemizol sau terfenadină Triazolam şi midazolam oral (luat prin înghiţire) Cisapridă Colchicină (dacă aveţi probleme cu rinichii şi/sau ficatul) Lurasidonă, pimozidă, quetiapină sau sertindol Alcaloizi din ergot cum sunt ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina şi metilergonovina Amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină Lovastatină, simvastatină şi lomitapidă Rifampicină Asocierea lopinavir/ritonavir Elbasvir/grazoprevir Alfuzosin Sildenafil Ticagrelor Naloxegol Dapoxetină Domperidonă Tratamentul disfuncţiei erectile Tratamentul simptomelor alergiei Să vă ajute să dormiţi şi/sau să îndepărteze anxietatea Tratamentul unor boli de stomac Tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale Tratamentul bolilor psihice Tratamentul durerilor de cap de tip migrenă Tratamentul unor boli de inimă, de exemplu bătăi neregulate ale inimii Scăderea valorilor colesterolului Tratamentul anumitor infecţii, de exemplu tuberculoza Acest medicament anti-HIV aparţine aceleiaşi clase ca şi Darunavir Viatris Tratamentul infecției cu virusul hepatitei C Tratamentul hipertrofiei de prostată Tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare Pentru a ajuta la oprirea agregării trombocitare în tratamentul pacienţilor cu antecedente de infarct miocardic. Tratament pentru constipația indusă de opioide Tratament pentru ejacularea precoce Tratament pentru greață și vărsături Nu folosiţi darunavir împreună cu produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Darunavir Viatris, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Darunavir nu vindecă infecţia cu HIV. Persoanele care iau darunavir încă pot dezvolta infecţii sau alte boli asociate cu infecţia cu HIV. Trebuie să efectuați periodic vizitele la medicul dumneavoastră. Persoanele care iau darunavir pot dezvolta o erupţie trecătoare pe piele. Rar o erupţie poate deveni severă sau poate să vă pună viaţa în pericol. Vă rugăm să îl contactaţi pe medicul dumneavoastră oricând vă apare o erupţie pe piele. Erupţia trecătoare pe piele (în general uşoară sau moderată) poate apărea mai frecvent la pacienţii care iau darunavir şi raltegravir (pentru infecţia HIV), decât la pacienţii care iau fiecare medicament separat. Informaţi medicul despre situaţia dumneavoastră ÎNAINTE şi ÎN TIMPUL tratamentului Asiguraţi-vă că verificaţi următoarele puncte şi informaţi medicul dacă oricare dintre acestea se aplică în cazul dumneavoastră. - Informaţi medicul dacă aţi avut mai înainte probleme cu ficatul, inclusiv infecție cu virusul hepatitei B sau C. Medicul poate evalua cât de gravă este boala hepatică înainte de a decide dacă puteţi lua darunavir. Informaţi medicul dacă aveţi diabet zaharat. Darunavir poate crește valorile zahărului din sânge. Informaţi imediat medicul dacă înregistraţi orice simptome de infecţie (de exemplu noduli limfatici măriţi şi febră). La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată şi istoric de infecţii oportuniste, pot apărea, la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV, semne şi simptome de inflamaţie de la infecţiile anterioare. Se crede că aceste simptome sunt datorate unei îmbunătăţiri a răspunsului imun al organismului, permiţând corpului să lupte contra infecţiilor care ar fi putut fi prezente, dar fără niciun fel de simptome evidente. - - 173 - - - - În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hipereactivitate, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră imediat să caute tratamentul necesar. Informaţi medicul dacă aveţi hemofilie. Darunavir poate crește riscul de sângerare. Informaţi medicul dacă sunteţi alergic la sulfonamide (de exemplu, folosite în tratamentul unor infecţii). Informaţi medicul dacă remarcaţi orice probleme osteomusculare. La unii pacienţi care primesc tratament antiretroviral se poate dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos cauzată de pierderea aportului de sânge la os). Unii din multiplii factori de risc pentru dezvoltarea acestei boli pot fi, printre alţii, durata terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele mare de masă corporală. Semne de osteonecroză sunt: rigiditatea articulaţiilor, dureri (în special ale şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă remarcaţi oricare dintre aceste simptome vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră. Vârstnici Darunavir a fost utilizat numai la un număr limitat de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Dacă aparţineţi acestui grup de vârstă, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă puteţi utiliza Darunavir Viatris. Copii Darunavir nu se utilizează la copii cu vârsta sub 3 ani sau care cântăresc mai puţin de 15 kg. Darunavir Viatris împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Există unele medicamente pe care nu trebuie să le asociaţi cu darunavir. Acestea sunt menţionate mai sus, sub titlul “Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente:” În cele mai multe cazuri, darunavir poate fi asociat cu medicamente anti-HIV care aparţin altor clase [de exemplu, INRT (inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei), INNRT (inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei), antagonişti CCR5 şi IF (inhibitorii fuziunii)]. Darunavir, cu ritonavir, nu a fost testat în asociere cu toţi IP (inhibitori de protează) şi nu trebuie să fie utilizat cu alţi IP HIV. De aceea, informaţi întotdeauna medicul dacă luaţi alte medicamente anti-HIV şi urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului despre care medicamente pot fi luate împreună. Efectele darunavir pot fi reduse dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente. Informaţi medicul dacă luaţi: - - - - - Fenobarbital, fenitoină (pentru prevenirea crizelor comiţiale) Dexametazonă (corticosteroid) Efavirenz (pentru tratamentul infecţiei cu HIV) Rifapentină, rifabutin (medicamente pentru tratamentul unor infecţii, precum tuberculoza) Saquinavir (pentru tratamentul infecţiei cu HIV). Efectele altor medicamente pot fi influenţate dacă luaţi darunavir și atunci poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi: - Amlodipină, diltiazem, disopiramidă, carvedilol, felodipină, flecainidă, lidocaină, metoprolol, mexiletină nifedipină, nicardipină, propafenonă, timolol, verapamil (pentru boli de inimă) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Apixaban, dabigatran etexilat, edoxaban, rivaroxaban, warfarină, clopidogrel (utilizate pentru a reduce coagularea sângelui) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse pot fi modificate. - 174 - - - - - - - - - - - - - - Contraceptive hormonale pe bază de estrogen şi terapie de substituţie hormonală. Darunavir le poate scădea eficacitatea. Când le utilizaţi pentru contracepţie, sunt recomandate metode alternative de contracepţie nehormonale. Etinilestradiol/drospirenonă. Darunavir poate creşte riscul de hiperpotasemie cauzată de drospirenonă. Atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină (pentru scăderea valorilor colesterolului). Riscul de leziuni la nivel muscular poate fi crescut. Medicul dumneavoastră va evalua ce regim de scădere a colesterolului este cel mai bun pentru situaţia dumneavoastră. Claritromicină (antibiotic). Ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus (pentru slăbirea sistemului imunitar), pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Corticosteroizi, inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolonă. Aceste medicamente sunt folosite pentru tratamentul alergiilor, astmului bronşic, bolilor inflamatorii intestinale, afecțiunilor inflamatorii ale pielii, oculare, articulare și musculare și altor afecţiuni inflamatorii. Aceste medicamente sunt, în general, administrate pe cale orală, inhalate, injectate sau aplicate pe piele. Dacă nu pot fi folosite tratamente alternative, utilizarea acestora trebuie să se efectueze după un examen medical și sub stricta supraveghere a medicului dumneavoastră, pentru depistarea reacțiilor adverse la corticosteroizi. Buprenorfină/naloxonă (medicamente pentru tratamentul dependenţei de opioizi). Salmeterol (medicament pentru tratamentul astmului bronşic). Artemeter/lumefantrină (un medicament combinat pentru tratamentul malariei). Dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastină, vincristină (pentru tratamentul cancerului). Sildenafil, tadalafil, vardenafil (pentru disfuncţia erectilă sau pentru tratamentul unei boli de inimă şi plămâni numită hipertensiune arterială pulmonară). Glecaprevir/pibrentasvir (pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei C). Fentanil, oxicodonă, tramadol (pentru tratarea durerii). Fesoterodină, solifenacin (pentru tratamentul tulburărilor urologice). Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare și dozele altor medicamente s-ar putea modifica, pentru că efectul terapeutic, al lor sau al darunavir, sau reacţiile lor adverse pot fi influenţate când sunt administrate în asociere. Informaţi medicul dacă luaţi: - - Dabigatran etexilat, edoxaban, warfarină (pentru a reduce coagularea sângelui) Alfentanil (calmant injectabil puternic şi cu acţiune rapidă care este utilizat în intervenţiile chirurgicale). Digoxină (pentru tratamentul unor boli de inimă). Claritromicină (antibiotic). Itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol,clotrimazol (pentru tratamentul infecţiilor fungice). Voriconazolul trebuie luat numai după evaluare medicală. Rifabutină (contra infecţiilor bacteriene). Sildenafil, vardenafil, tadalafil (pentru disfuncţia erectilă sau pentru tensiunea arterială mare de la nivelul circulaţiei pulmonare). Amitriptilină, desipramină, imipramină, nortriptilină, paroxetină, sertralină, trazodonă (pentru tratamentul depresiei şi anxietăţii). Maraviroc (pentru tratamentul infecţiei cu HIV). Metadonă (pentru tratamentul dependenţei de opioide). Carbamazepină, clonazepam (pentru prevenirea crizelor convulsive sau pentru a trata unele tipuri de durere de origine nervoasă). Colchicină (pentru tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale). Bosentan (pentru tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare). Buspironă, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam când este utilizat ca injecţie, zolpidem (medicamente sedative). Perfenazină, risperidonă, tioridazină (pentru tratamentul afecţiunilor psihice). - - - - - - - - - - - - - Aceasta nu este o listă completă de medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră despre toate medicamentele pe care le luaţi. 175 Darunavir Viatris împreună cu alimente şi băuturi Vezi punctul 3 “Cum să luaţi Darunavir Viatris”. Sarcina şi alăptarea Informaţi imediat medicul dacă sunteţi gravidă sau plănuiţi să rămâneţi gravidă. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu ritonavir, cu excepţia unei indicaţii specifice a medicului. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu cobicistat. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, femeile aflate în tratament cu Darunavir Viatris nu trebuie să alăpteze. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu folosiţi utilaje şi nu conduceţi vehicule dacă vă simţiţi ameţit după ce aţi luat Darunavir Viatris. Darunavir Viatris conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi Darunavir Viatris Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum este descris în acest prospect sau cum v-a spus medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu întrerupeţi administrarea Darunavir Viatris şi ritonavir fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. După ce s-a început tratamentul, doza sau forma de administrare a dozelor nu trebuie modificată sau terapia nu trebuie întreruptă fără recomandarea medicului. Doze pentru adulţi care nu au luat înainte medicamente antiretrovirale (medicul dumneavoastră va stabili aceasta) Aveţi nevoie de o doză diferită de darunavir care nu poate fi administrată utilizând aceste comprimate de 600 miligrame. Sunt disponibile alte concentraţii de Darunavir Viatris. Doza pentru adulţi care au luat înainte medicamente antiretrovirale (medicul dumneavoastră va determina aceasta) Doza este fie: - 600 miligrame darunavir (2 comprimate a 300 miligrame darunavir sau 1 comprimat de 600 miligrame darunavir) asociat cu ritonavir 100 miligrame de două ori pe zi, SAU 800 miligrame darunavir (2 comprimate de câte 400 miligrame darunavir sau 1 comprimat de 800 miligrame darunavir) în asociere cu 100 miligrame ritonavir o dată pe zi. Darunavir Viatris 400 miligrame şi 800 miligrame comprimate sunt destinate asigurării dozei de 800 miligrame administrată o dată pe zi. - Vă rugăm să discutaţi cu medicul care este doza potrivită pentru dumneavoastră. Instrucţiuni pentru adulţi - - - Luaţi întotdeauna darunavir cu ritonavir. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără ritonavir. Dimineaţa, luaţi un comprimat de 600 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir. Seara, luaţi un comprimat de 600 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir. 176 - - - Luaţi darunavir cu alimente. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără alimente. Felul alimentelor nu este important. Înghiţiţi comprimatele cu băuturi cum sunt apă sau lapte. Darunavir Viatris 75 miligrame şi 150 miligrame comprimate au fost dezvoltate pentru utilizare la copii, dar pot fi, de asemenea, folosite la adulţi în unele cazuri. Doza pentru copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste, cântărind cel puţin 15 kilograme care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) Medicul va stabili doza corectă ce se va administra o dată pe zi în funcţie de greutatea copilului (vezi tabelul de mai jos). Această doză nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi care este de 800 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir o dată pe zi. Medicul vă va informa care este doza de Darunavir Viatris comprimate şi de ritonavir (capsule, comprimate sau soluţie) pe care copilul trebuie să o ia. Greutatea între 15 şi 30 kilograme între 30 şi 40 kilograme peste 40 kilograme a ritonavir soluţie orală: 80 miligrame per mililitru O doză de darunavir este 600 miligrame 675 miligrame 800 miligrame O doză de ritonavira este 100 miligrame 100 miligrame 100 miligrame Doze pentru copii cu vârsta de cel puţin 3 ani, cântărind cel puţin 15 kilograme care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) Medicul va determina doza corectă pe baza greutăţii copilului (vezi tabelul de mai jos). Medicul va stabili dacă pentru copil este indicată administrarea dozei o dată pe zi sau de două ori pe zi. Această doză nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi, care este de 600 mg darunavir împreună cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi sau 800 miligrame darunavir împreună cu 100 miligrame ritonavir o dată pe zi. Medicul vă va informa care este doza de Darunavir Viatris comprimate şi de ritonavir (capsule, comprimate sau soluţie) pe care copilul trebuie să o ia. Comprimate cu concentraţii mai mici sunt disponibile pentru a construi schema de tratament potrivită. Pentru copii este posibil să fie mai potrivite alte forme ale acestui medicament: întrebaţi medicul sau farmacistul. Administrarea dozei de două ori pe zi Greutatea: Între 15 şi 30 kilograme Între 30 şi 40 kilograme Peste 40 kilograme* O doză este: 375 miligrame darunavir + 50 miligrame ritonavir de două ori pe zi 450 miligrame darunavir + 60 miligrame ritonavir de două ori pe zi 600 miligrame darunavir + 100 miligrame ritonavir de două ori pe zi * Pentru copii cu vârsta de 12 ani sau peste şi cântărind cel puţin 40 de kilograme, medicul copilului dumneavoastră va determina dacă se poate utiliza doza de Darunavir Viatris 800 miligrame o dată pe zi. Aceasta nu poate fi administrată prin intermediul acestor comprimate de 600 miligrame. Sunt disponibile alte concentraţii de Darunavir Viatris. Administrarea dozei o dată pe zi Greutatea între 15 şi 30 kilograme între 30 şi 40 kilograme peste 40 kilograme a ritonavir soluţie orală: 80 miligrame per mililitru O doză de darunavir este 600 miligrame 675 miligrame 800 miligrame O doză de ritonavira este 100 miligrame 100 miligrame 100 miligrame Instrucţiuni pentru copii - - Copilul trebuie să ia întotdeauna darunavir împreună cu ritonavir. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără ritonavir. Copilul trebuie să ia dozele adecvate de darunavir şi ritonavir de două ori pe zi sau o dată pe zi. Dacă i se prescrie darunavir de două ori pe zi, copilul trebuie să ia o doză dimineaţa, o doză seara. Medicul copilului dumneavoastră va stabili schema de dozaj cea mai potrivită copilului dumneavoastră. 177 - - - Copilul trebuie să ia darunavir cu alimente. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără alimente. Felul alimentelor nu are importanţă. Copilul trebuie să înghită comprimatele cu lichide, de exemplu apă sau lapte. Darunavir Viatris 75 miligrame şi 150 miligrame comprimate au fost dezvoltate pentru utilizare la copii cu greutatea corporală sub 40 kilograme, dar pot fi, de asemenea, folosite la adulţi în unele cazuri. Dacă luaţi mai mult Darunavir Viatris decât trebuie Contactaţi imediat medicul, farmacistul sau asistenta medicală. Dacă uitaţi să luaţi Darunavir Viatris Dacă remarcaţi eroarea în decurs de 6 ore, trebuie să luaţi imediat doza omisă. Luaţi întotdeauna medicamentul cu ritonavir şi alimente. Dacă remarcaţi greşeala după 6 ore, atunci săriţi administrarea şi luaţi doza următoare ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă vomitați după ce luați Darunavir Viatris și ritonavir Dacă vomitați în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie să luați o altă doză de Darunavir Viatris și ritonavir cât mai curând posibil. Dacă vomitați la mai mult de 4 ore după ce ați luat medicamentul, atunci nu este necesară administrarea unei alte doze de Darunavir Viatris și ritonavir până la următoarea doză programată. Contactați medicul dacă aveți nelămuriri cu privire la ce aveți de făcut dacă ratați o doză sau vomitați. Nu întrerupeţi utilizarea Darunavir Viatris fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră Medicamentele anti-HIV vă pot face să vă simţiţi mai bine. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi Darunavir Viatris. Discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă apare oricare din următoarele reacţii adverse S-au raportat probleme la nivelul ficatului care pot fi, ocazional, grave. Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze analize de sânge înainte de a începe tratamentul cu darunavir. Dacă aveţi infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, medicul dumneavoastră trebuie să efectueze mai des analizele de sânge deoarece aveţi mai multe şanse de apariţie a problemelor de ficat. Discutaţi cu medicul dumneavoastră care sunt semnele şi simptomele problemelor la nivelul ficatului. Acestea pot include îngălbenire a pielii sau a albului ochilor, urină închisă la culoare (de culoarea ceaiului), scaune (materii fecale) de culoare deschisă, greaţă, vărsături, pierdere a poftei de mâncare sau durere sau durere și disconfort în partea dreaptă, sub coaste. Erupţie trecătoare pe piele (care apare mai frecvent în cazul utilizării concomitente cu raltegravir), mâncărimi. Erupţia trecătoare pe piele este adesea de la uşoară la moderată. O erupţie trecătoare pe piele poate fi şi un simptom al unei condiţii grave care apare rar. De aceea este important să discutați cu medicul dumneavoastră în cazul în care apare o erupţie trecătoare pe piele. Medicul dumneavoastră vă 178 va spune cum trebuie să vă trataţi simptomele sau dacă trebuie să opriţi administrarea tratamentului cu darunavir. Alte reacţii adverse severe au fost diabetul zaharat (frecvente) şi inflamaţia pancreasului (mai puţin frecvente). Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - diaree Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - vărsături, greaţă, durere abdominală sau distensie, dispepsie, flatulenţă dureri de cap, oboseală, ameţeli, somnolenţă, amorţeli, furnicături sau dureri în mâini sau picioare, pierdere a puterii, dificultate de a adormi. Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - - durere de piept, modificări ale electrocardiogramei, bătăi rapide ale inimii sensibilitate scăzută sau neobișnuită a pielii, înţepături, perturbări ale atenţiei, pierderi de memorie, probleme de echilibru respiraţie dificilă, tuse, sângerări nazale, iritaţie a gâtului inflamaţie a stomacului sau gurii, arsuri în capul pieptului, eructaţii, gură uscată, disconfort abdominal, constipaţie insuficienţă renală, pietre la rinichi, dificultăţi la eliminarea urinii, eliminare frecventă sau excesivă de urină, uneori în cursul nopţii urticarie, umflare gravă a pielii şi a altor ţesuturi (cel mai adesea a buzelor sau ochilor), eczemă, transpiraţie excesivă, transpiraţii nocturne, cădere a părului, acnee, descuamare a pielii, colorare a unghiilor dureri musculare, crampe sau slăbiciune musculară, dureri în extremităţi, osteoporoză încetinire a funcţiei glandei tiroide. Aceasta se poate observa în testele de sânge. tensiune arterială crescută, înroşire a feţei ochi roşii sau uscaţi febră, edem al membrelor inferioare din cauza lichidelor, stare generală de rău, iritabilitate, durere simptome ale infecţiei, herpes simplex disfuncţii erectile, mărire a sânilor tulburări ale somnului, somnolenţă, depresie, anxietate, coşmaruri, scădere a dorinţei sexuale. Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) - o reacţie denumită DRESS [erupţie severă pe piele, care poate fi însoţită de febră, oboseală, umflare a feţei sau a ganglionilor limfatici, creştere a numărului eozinofilelor (un tip de globule albe din sânge), efecte la nivelul ficatului, rinichilor sau plămânilor] infarct miocardic, bătăi lente ale inimii, palpitaţii tulburări de vedere frisoane, senzaţii anormale senzaţie de confuzie sau dezorientare, dispoziţie modificată, nelinişte leşin, crize epileptice, modificări ale gustului sau pierdere a gustului ulceraţii la nivelul gurii, vărsături cu sânge, inflamaţie a buzelor, buze uscate, limbă încărcată secreţii nazale leziuni pe piele, piele uscată rigiditate musculară sau a articulaţiilor, dureri articulare cu sau fără inflamaţie modificări ale unor valori ale celulelor din sânge sau biochimiei sângelui. Acestea pot fi decelate în analizele de sânge şi/sau de urină. Medicul curant vă va explica aceste modificări. De exemplu: număr crescut al anumitor tipuri de globule albe din sânge. prezența de cristale de darunavir la nivelul rinichilor, cu afectare renală consecutivă. - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Unele reacţii adverse sunt caracteristice pentru medicamentele anti-HIV din aceeaşi familie cu darunavir. Acestea sunt: - dureri musculare, tonus scăzut sau slăbiciune. Rareori, aceste tulburări musculare au fost grave. 179 Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Darunavir Viatris Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru flacoane: A se utiliza în termen de 100 de zile după deschidere. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Darunavir Viatris - - Substanţa activă este darunavir. Fiecare comprimat conţine darunavir 600 de miligrame. Celelalte componente sunt dioxid de siliciu coloidal anhidru, celuloză microcristalină, crospovidonă, amidonglicolat de sodiu, hipromeloză, stearat de magneziu. Stratul de filmare conţine alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol şi talc. Cum arată Darunavir Viatris şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 600 mg sunt alb-gălbui, de formă ovală cu două laturi curbate, marcate cu M pe o parte şi DV5 pe cealaltă parte. Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 600 mg sunt disponibile în pachete de blistere de câte 30 şi 60 de comprimate şi în flacoane din plastic conţinând câte 30, 60 şi 90 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda Fabricanţi Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungaria McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Irlanda 180 Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352 Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400 Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400 Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32 Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800 Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052 Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 210 993 6410 Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288 Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien) Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74 Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300 Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00 Österreich Viatris Austris GmbH Tel: +43 1 86390 España Viatris Pharmaceuticals, S.L.. Tel: + 34 900 102 712 Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00 France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00 Hrvatska Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599 Ireland Viatris Limiterd Tel: +353 1 8711600 Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200 România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000 Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180 181 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Viatris Italia S.r.l Tel: + 39 (0) 2 612 46921 Κύπρος GPA Pharmaceuticals Ltd Τηλ: + 357 22863100 Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80 Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100 Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555 Sverige Viatris AB Tel: +46 (0)8 630 19 00 United Kingdom (Northern Ireland) Mylan IRE Healthcare Limited Tel: +353 18711600 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 182 Prospect: Informaţii pentru utilizator Darunavir Viatris 800 mg comprimate filmate darunavir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca ale dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - În acest prospect găsiţi: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris Cum să luaţi Darunavir Viatris Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Darunavir Viatris Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Darunavir Viatris şi pentru ce se utilizează Ce este Darunavir Viatris? Darunavir Viatris conţine substanţa activă darunavir. Darunavir este un medicament antiretroviral utilizat în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Aparţine unui grup de medicamente numite inhibitori de protează. Darunavir acţionează prin reducerea cantităţii de HIV în corpul dumneavoastră. Acest lucru va ameliora acţiunea sistemului imunitar şi va reduce riscul de apariţie a bolilor legate de infecţia cu HIV. Pentru ce se utilizează? Darunavir este utilizat pentru tratamentul adulţilor, al copiilor şi adolescenţilor (cu vârsta de 3 ani şi peste, cântărind cel puţin 40 de kilograme) care sunt infectaţi cu HIV şi - - care nu au utilizat medicamente antiretrovirale înainte. la anumiţi pacienţi care au utilizat medicamente antiretrovirale înainte (medicul dumneavoastră va determina aceasta). Darunavir trebuie luat în asociere cu o doză mică de cobicistat sau ritonavir şi alte medicamente anti-HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră ce asociere de medicamente este cea mai bună pentru dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Darunavir Viatris Nu luaţi Darunavir Viatris - - dacă sunteţi alergic la darunavir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6) sau la cobicistat sau ritonavir. dacă aveţi probleme grave cu ficatul. Întrebaţi medicul dacă sunteţi nesigur de severitatea bolii hepatice pe care o aveți . Pot fi necesare unele teste suplimentare. 183 Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, întrebaţi medicul despre schimbarea cu alt medicament. Medicament Pentru ce se utilizează Avanafil Astemizol sau terfenadină Triazolam şi midazolam oral (luat prin înghiţire) Cisapridă Colchicină (dacă aveţi probleme cu rinichii şi/sau ficatul) Lurasidonă, pimozidă, quetiapină sau sertindol Alcaloizi din ergot cum sunt ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina şi metilergonovina Amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină Lovastatină, simvastatină şi lomitapidă Rifampicină Asocierea lopinavir/ritonavir Elbasvir/grazoprevir Alfuzosin Sildenafil Ticagrelor Naloxegol Dapoxetină Domperidonă Tratamentul disfuncţiei erectile Tratamentul simptomelor alergiei Să vă ajute să dormiţi şi/sau să îndepărteze anxietatea Tratamentul unor boli de stomac Tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale Tratamentul bolilor psihice Tratamentul durerilor de cap de tip migrenă Tratamentul unor boli de inimă, de exemplu bătăi neregulate ale inimii Scăderea valorilor colesterolului Tratamentul anumitor infecţii, de exemplu tuberculoza Acest medicament anti-HIV aparţine aceleiaşi clase ca şi Darunavir Viatris Tratamentul infecției cu virusul hepatitei C Tratamentul hipertrofiei de prostată Tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare Pentru a ajuta la oprirea agregării trombocitare în tratamentul pacienţilor cu antecedente de infarct miocardic. Tratament pentru constipația indusă de opioide Tratament pentru ejacularea precoce Tratament pentru greață și vărsături Nu folosiţi darunavir împreună cu produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Darunavir Viatris, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Darunavir nu vindecă infecţia cu HIV. Persoanele care iau darunavir încă pot dezvolta infecţii sau alte boli asociate cu infecţia cu HIV. Trebuie să efectuați periodic vizitele la medicul dumneavoastră. Persoanele care iau darunavir pot dezvolta o erupţie trecătoare pe piele. Rar o erupţie poate deveni severă sau poate să vă pună viaţa în pericol. Vă rugăm să îl contactaţi pe medicul dumneavoastră oricând vă apare o erupţie pe piele. Erupţia trecătoare pe piele (în general uşoară sau moderată) poate apărea mai frecvent la pacienţii care iau darunavir şi raltegravir (pentru infecţia HIV), decât la pacienţii care iau fiecare medicament separat. Informaţi medicul despre situaţia dumneavoastră ÎNAINTE şi ÎN CURSUL tratamentului dumneavoastră Asiguraţi-vă că verificaţi următoarele puncte şi informaţi medicul dacă oricare dintre acestea se aplică în cazul dumneavoastră. - Informaţi medicul dacă aţi avut mai înainte probleme cu ficatul, inclusiv infecție cu virusul hepatitei B sau C. Medicul poate evalua cât de gravă este boala hepatică înainte de a decide dacă puteţi lua darunavir. Informaţi medicul dacă aveţi diabet zaharat. Darunavir poate crește valorile zahărului din sânge. Informaţi imediat medicul dacă înregistraţi orice simptome de infecţie (de exemplu noduli limfatici măriţi şi febră). La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată şi istoric de infecţii oportuniste, pot apărea, la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV, semne şi simptome - - 184 - - - - de inflamaţie de la infecţiile anterioare. Se crede că aceste simptome sunt datorate unei îmbunătăţiri a răspunsului imun al organismului, permiţând corpului să lupte contra infecţiilor care ar fi putut fi prezente, dar fără niciun fel de simptome evidente. În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hipereactivitate, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră imediat să caute tratamentul necesar. Informaţi medicul dacă aveţi hemofilie. darunavir poate crește riscul de sângerare. Informaţi medicul dacă sunteţi alergic la sulfonamide (de exemplu, folosite în tratamentul unor infecţii). Informaţi medicul dacă remarcaţi orice probleme osteomusculare. La unii pacienţi care primesc tratament antiretroviral se poate dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos cauzată de pierderea aportului de sânge la os). Unii din multiplii factori de risc pentru dezvoltarea acestei boli pot fi, printre alţii, durata terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele mare de masă corporală. Semne de osteonecroză sunt: rigiditatea articulaţiilor, dureri (în special ale şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă remarcaţi oricare dintre aceste simptome vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră. Vârstnici Darunavir a fost utilizat numai la un număr limitat de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Dacă aparţineţi acestui grup de vârstă, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă puteţi utiliza Darunavir Viatris. Copii şi adolescenţi Darunavir Viatris 800 miligrame nu se utilizează la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cântărind mai puţin de 40 kilograme. Darunavir Viatris împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Există unele medicamente pe care nu trebuie să le asociaţi cu darunavir. Acestea sunt menţionate mai sus, sub titlul “Nu asociaţi Darunavir Viatris cu oricare dintre următoarele medicamente:” În cele mai multe cazuri, darunavir poate fi asociat cu medicamente anti-HIV care aparţin altor clase [de exemplu, INRT (inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei), INNRT (inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei), antagonişti CCR5 şi IF (inhibitorii fuziunii)]. Darunavir, cu cobicistat sau ritonavir, nu a fost testat în asociere cu toţi IP (inhibitori de protează) şi nu trebuie să fie utilizat cu alţi IP HIV. De aceea, informaţi întotdeauna medicul dacă luaţi alte medicamente anti-HIV şi urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului despre care medicamente pot fi luate împreună. Efectele darunavir pot fi reduse dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente. Informaţi medicul dacă luaţi: - - - - - Fenobarbital, fenitoină (pentru prevenirea crizelor comiţiale) Dexametazonă (corticosteroid) Efavirenz (pentru tratamentul infecţiei cu HIV) Rifapentină, rifabutin (medicamente pentru tratamentul unor infecţii, precum tuberculoza) Saquinavir (pentru tratamentul infecţiei cu HIV). 185 Efectele altor medicamente pot fi influenţate dacă luaţi darunavir și atunci poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi: - Amlodipină, diltiazem, disopiramidă, carvedilol, felodipină, flecainidă, lidocaină, metoprolol, mexiletină, nifedipină, nicardipină, propafenonă, timolol, verapamil (pentru boli de inimă) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Apixaban, dabigatran etexilat, edoxaban, rivaroxaban, warfarină, clopidogrel (pentru a reduce coagularea sângelui) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse pot fi modificate. Contraceptive hormonale pe bază de estrogen şi terapie de substituţie hormonală. Darunavir le poate scădea eficacitatea. Când le utilizaţi pentru contracepţie, sunt recomandate metode alternative de contracepţie nehormonale. Etinilestradiol/drospirenonă. Darunavir poate creşte riscul de hiperpotasemie cauzată de drospirenonă. Atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină (pentru scăderea valorilor colesterolului). Riscul de leziuni la nivel muscular poate fi crescut. Medicul dumneavoastră va evalua ce regim de scădere a colesterolului este cel mai bun pentru situaţia dumneavoastră. Claritromicină (antibiotic). Ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus (pentru slăbirea sistemului imunitar), pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Corticosteroizi, inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolonă. Aceste medicamente sunt folosite pentru tratamentul alergiilor, astmului bronşic, bolilor inflamatorii intestinale, afecțiunilor inflamatorii ale pielii, oculare, articulare și musculare și altor afecţiuni inflamatorii. Aceste medicamente sunt, în general, administrate pe cale orală, inhalate, injectate sau aplicate pe piele. Dacă nu pot fi folosite tratamente alternative, utilizarea acestora trebuie să se efectueze după un examen medical și sub stricta supraveghere a medicului dumneavoastră, pentru depistarea reacțiilor adverse la corticosteroizi. Buprenorfină/naloxonă (medicamente pentru tratamentul dependenţei de opioizi). Salmeterol (medicament pentru tratamentul astmului bronşic). Artemeter/lumefantrină (un medicament combinat pentru tratamentul malariei). Dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastină, vincristină (pentru tratamentul cancerului). Sildenafil, tadalafil, vardenafil (pentru disfuncţia erectilă sau pentru tratamentul unei boli de inimă şi plămâni numită hipertensiune arterială pulmonară). Glecaprevir/pibrentasvir (pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei C). Fentanil, oxicodonă, tramadol (pentru tratarea durerii). Fesoterodină, solifenacin (pentru tratamentul tulburărilor urologice). - - - - - - - - - - - - - - - Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea de analize de sânge suplimentare și dozele altor medicamente s-ar putea modifica, pentru că efectul terapeutic, al lor sau al darunavir, sau reacţiile lor adverse pot fi influenţate când sunt administrate în asociere. Informaţi medicul dacă luaţi: - - Dabigatran etexilat, edoxaban, warfarină (pentru a reduce coagularea sângelui) Alfentanil (calmant injectabil puternic şi cu acţiune rapidă care este utilizat în intervenţiile chirurgicale). Digoxină (pentru tratamentul unor boli de inimă). Claritromicină (antibiotic). Itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (pentru tratamentul infecţiilor fungice). Voriconazolul trebuie luat numai după evaluare medicală. Rifabutină (contra infecţiilor bacteriene). Sildenafil, vardenafil, tadalafil (medicamente pentru disfuncţia erectilă sau pentru tensiunea arterială mare de la nivelul circulaţiei pulmonare). Amitriptilină, desipramină, imipramină, nortriptilină,paroxetină, sertralină, trazodonă (pentru tratamentul depresiei şi anxietăţii). Maraviroc (pentru tratamentul infecţiei cu HIV). Metadonă (pentru tratamentul dependenţei de opioide). Carbamazepină, clonazepam (pentru prevenirea crizelor convulsive sau pentru a trata unele tipuri de durere de origine nervoasă). - - - - - - - - - 186 - - - - - Colchicină (pentru tratamentul gutei sau al febrei mediteraneene familiale). Bosentan (pentru tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare). Buspironă, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam când este utilizat ca injecţie, zolpidem (medicament sedativ). Perfenazină, risperidonă, tioridazină (pentru tratamentul afecţiunilor psihice). Metformin (pentru tratamentul diabetului de tip 2). Aceasta nu este o listă completă de medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră despre toate medicamentele pe care le luaţi. Darunavir Viatris împreună cu alimente şi băuturi Vezi punctul 3 “Cum să luaţi Darunavir Viatris”. Sarcina şi alăptarea Informaţi imediat medicul dacă sunteţi gravidă sau plănuiţi să rămâneţi gravidă. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu ritonavir, cu excepţia unei indicaţii specifice a medicului. Femeile gravide nu trebuie să ia darunavir cu cobicistat. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, femeile aflate în tratament cu Darunavir Viatris nu trebuie să alăpteze. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu folosiţi utilaje şi nu conduceţi vehicule dacă vă simţiţi ameţit după ce aţi luat darunavir. Darunavir Viatris conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi Darunavir Viatris Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum este descris în acest prospect sau cum v-a spus medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu întrerupeţi administrarea darunavir şi cobicistat sau ritonavir fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. După iniţierea tratamentului, doza sau forma de administrare a dozelor nu trebuie modificată sau tratamentul nu trebuie oprit fără recomandare din partea medicului. Darunavir Viatris 800 mg comprimate este recomandat numai utilizării o dată pe zi. Doza pentru adulţi care nu au luat medicamente antiretrovirale înainte (medicul dumneavoastră va decide aceasta) Doza uzuală de darunavir este de 800 miligrame (2 comprimate care conţin 400 miligrame darunavir sau 1 comprimat care conţine 800 miligrame darunavir) o dată pe zi. Trebuie să luaţi darunavir în fiecare zi şi întotdeauna în asociere cu 150 miligrame cobicistat sau 100 miligrame ritonavir şi cu alimente. Darunavir nu poate acţiona adecvat fără cobicistat sau ritonavir şi alimente. Trebuie să mâncaţi o masă sau o gustare uşoară în decurs de 30 de minute înainte de a lua darunavir şi cobicistat sau ritonavir. Felul alimentelor nu are importanţă. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi darunavir şi cobicistat sau ritonavir fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. Instrucţiuni pentru adulţi - - Luaţi un comprimat de 800 miligrame în acelaşi timp, o dată pe zi, în fiecare zi. Luaţi întotdeauna darunavir împreună cu 150 miligrame cobicistat sau 100 miligrame ritonavir. 187 - - - Luaţi darunavir cu alimente. Înghiţiţi comprimatul cu băuturi, cum sunt apă sau lapte. Luaţi celelalte medicamente pentru HIV utilizate în asociere cu darunavir şi cobicistat sau ritonavir după cum v-a recomandat medicul dumneavoastră. Doza pentru adulţi care au luat medicamente antiretrovirale înainte (medicul dumneavoastră va determina aceasta) Doza este fie: - 800 miligrame darunavir (2 comprimate de câte 400 miligrame darunavir sau 1 comprimat de 800 miligrame darunavir) în asociere cu 150 miligrame cobicistat sau 100 miligrame ritonavir o dată pe zi. SAU 600 miligrame darunavir (2 comprimate a 300 miligrame darunavir sau 1 comprimat de 600 miligrame darunavir) asociat cu ritonavir 100 miligrame de două ori pe zi. - Vă rugăm discutaţi cu medicul ce doză este potrivită pentru dumneavoastră. Doza pentru copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste cu ritonavir, și pentru copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu cobicistat, cântărind peste 40 de kilograme care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) - Doza uzuală de darunavir este de 800 de miligrame (2 comprimate care conţin 400 de miligrame de darunavir sau 1 comprimat care conţine 800 miligrame de darunavir) împreună cu 100 miligrame ritonavir sau 150 miligrame cobicistat o dată pe zi. Doza pentru copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste cu ritonavir, și pentru copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu cobicistat, cântărind peste 40 de kilograme care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale (medicul copilului dumneavoastră va determina aceasta) Doza este de: - 800 miligrame darunavir (2 comprimate care conţin 400 de miligrame de darunavir sau 1 comprimat care conţine 800 miligrame de darunavir) împreună cu 100 miligrame ritonavir sau 150 miligrame cobicistat o dată pe zi. SAU 600 miligrame darunavir (2 comprimate care conţin 300 miligrame de darunavir sau 1 comprimat care conţine 600 miligrame de darunavir) împreună cu 100 miligrame ritonavir de două ori pe zi. - Vă rugăm să discutaţi cu medicul ce doză este potrivită pentru dumneavoastră. Instrucţiuni pentru copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani sau peste cu ritonavir, și pentru copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu cobicistat, cântărind peste 40 de kilograme - Luaţi 800 miligrame darunavir (2 comprimate care conţin 400 miligrame de Darunavir Viatris sau 1 comprimat care conţine 800 miligrame de Darunavir Viatris) în acelaşi timp, o dată pe zi, în fiecare zi. Luaţi întotdeauna darunavir cu 100 miligrame de ritonavir sau 150 miligrame cobicistat. Luaţi darunavir cu alimente. Înghiţiţi comprimatele cu lichide, cum ar fi apă sau lapte. Luaţi medicamentele anti-HIV utilizate concomitent cu darunavir şi ritonavir sau cobicistat aşa cum v-a recomandat medicul dumneavoastră. - - - - Dacă luaţi mai mult Darunavir Viatris decât trebuie Contactaţi imediat medicul, farmacistul sau asistenta medicală. Dacă uitaţi să luaţi Darunavir Viatris Dacă remarcaţi eroarea în decurs de 12 ore, trebuie să luaţi imediat comprimatul. Luaţi întotdeauna medicamentul cu cobicistat sau ritonavir şi alimente. Dacă remarcaţi greşeala după 12 ore, atunci săriţi administrarea şi luaţi doza următoare ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. 188 Dacă vomitați după ce luați Darunavir Viatris și cobicistat sau ritonavir Dacă vomitați în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie să luați o altă doză de Darunavir Viatris și cobicistat sau ritonavir cât mai curând posibil. Dacă vomitați la mai mult de 4 ore după ce ați luat medicamentul, atunci nu este necesară administrarea unei alte doze de Darunavir Viatris și cobicistat sau ritonavir până la următoarea doză programată. Contactați medicul dacă aveți nelămuriri cu privire la ce aveți de făcut dacă ratați o doză sau vomitați. Nu întrerupeţi utilizarea Darunavir Viatris fără să discutaţi mai întâi cu medicul Medicamentele anti-HIV vă pot face să vă simţiţi mai bine. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi Darunavir Viatris. Discutaţi mai întâi cu medicul. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă apare oricare din următoarele reacţii adverse S-au raportat probleme la nivelul ficatului care pot fi, ocazional, grave. Medicul dumneavoastră trebuie să efectueze analize de sânge înainte de a începe tratamentul cu darunavir. Dacă aveţi infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, medicul dumneavoastră trebuie să efectueze mai des analizele de sânge deoarece aveţi mai multe şanse de apariţie a problemelor de ficat. Discutaţi cu medicul dumneavoastră care sunt semnele şi simptomele problemelor la nivelul ficatului. Acestea pot include îngălbenire a pielii sau a albului ochilor, urină închisă la culoare (de culoarea ceaiului), scaune (materii fecale) de culoare deschisă, greaţă, vărsături, pierderea poftei de mâncare sau durere sau durere și disconfort în partea dreaptă, subcoaste. Erupţie trecătoare pe piele (care apare mai frecvent în cazul utilizării concomitente cu raltegravir), mâncărimi. Erupţia trecătoare pe piele este adesea de la uşoară la moderată. O erupţie trecătoare pe piele poate fi şi un simptom al unei condiţii grave care apare rar. De aceea este important să discutaţi cu medicul dumneavoastră în cazul în care apare o erupţie trecătoare pe piele. Medicul dumneavoastră vă va spune cum trebuie să vă trataţi simptomele sau dacă trebuie să opriţi administrarea tratamentului cu darunavir. Alte reacţii adverse severe au fost diabetul zaharat (frecvente) şi inflamaţia pancreasului (mai puţin frecvente). Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - diaree Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - vărsături, greaţă, durere abdominală sau distensie, dispepsie, flatulenţă dureri de cap, oboseală, ameţeli, somnolenţă, amorţeli, furnicături sau dureri în mâini sau picioare, pierdere a puterii, dificultate de a adormi. 189 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - - durere de piept, modificări ale electrocardiogramei, bătăi rapide ale inimii sensibilitate scăzută sau neobișnuită a pielii, înţepături, perturbări ale atenţiei, pierderi de memorie, probleme de echilibru respiraţie dificilă, tuse, sângerări nazale, iritaţie a gâtului inflamaţie a stomacului sau gurii, arsuri în capul pieptului, eructaţii, gură uscată, disconfort abdominal, constipaţie insuficienţă renală, pietre la rinichi, dificultăţi la eliminarea urinii, eliminare frecventă sau excesivă de urină, uneori în cursul nopţii urticarie, umflare gravă a pielii şi a altor ţesuturi (cel mai adesea a buzelor şi ochilor), eczemă, transpiraţie excesivă, transpiraţii nocturne, cădere a părului, acnee, descuamare a pielii, colorare a unghiilor dureri musculare, crampe sau slăbiciune musculară, dureri în extremităţi, osteoporoză încetinire a funcţiei glandei tiroide. Aceasta se poate observa în testele de sânge. tensiune arterială crescută, înroşire a feţei ochi roşii sau uscaţi febră, edem al membrelor inferioare din cauza lichidelor, stare generală de rău, iritabilitate, durere simptome ale infecţiei, herpes simplex disfuncţii erectile, mărire a sânilor tulburări ale somnului, somnolenţă, depresie, anxietate, coşmaruri, scădere a dorinţei sexuale Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) - o reacţie denumită DRESS [erupţie severă pe piele, care poate fi însoţită de febră, oboseală, umflare a feţei sau a ganglionilor limfatici, creştere a numărului eozinofilelor (un tip de globule albe din sânge), efecte la nivelul ficatului, rinichilor sau plămânilor] infarct miocardic, bătăi lente ale inimii, palpitaţii tulburări de vedere frisoane, senzaţii neobișnuite senzaţie de confuzie sau dezorientare, dispoziţie modificată, nelinişte leşin, crize epileptice, modificări ale gustului sau pierdere a gustului ulceraţii la nivelul gurii, vărsături cu sânge, inflamaţie a buzelor, buze uscate, limbă încărcată secreţii nazale leziuni pe piele, piele uscată rigiditate musculară sau a articulaţiilor, dureri articulare cu sau fără inflamaţie modificări ale unor valori ale celulelor din sânge sau biochimiei sângelui. Acestea pot fi decelate în analizele de sânge şi/sau de urină. Medicul curant vă va explica aceste modificări. De exemplu: număr crescut al anumitor tipuri de globule albe din sânge. prezența de cristale de darunavir la nivelul rinichilor, cu afectare renală consecutivă Unele reacţii adverse sunt caracteristice pentru medicamentele anti-HIV din aceeaşi familie cu darunavir. Acestea sunt: - dureri musculare, tonus scăzut sau slăbiciune. Rareori, aceste tulburări musculare au fost grave. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Darunavir Viatris Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 190 Pentru blistere cu plastic pe o parte şi aluminiu pe cealaltă parte: a nu se depozita la mai mult de 25°C. Pentru blistere cu aluminiu pe ambele părţi: acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru flacoane: a se utiliza în termen de 90 de zile după deschidere. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Darunavir Viatris - - Substanţa activă este darunavir. Fiecare comprimat conţine darunavir 800 miligrame. Celelalte componente sunt dioxid de siliciu coloidal anhidru, celuloză microcristalină, crospovidonă, amidonglicolat de sodiu, hipromeloză, stearat de magneziu. Stratul de filmare conţine alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol şi talc. Cum arată Darunavir Viatris şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 800 mg sunt alb-gălbui, de formă ovală cu două laturi curbate, marcate cu M pe o parte şi DV8 pe cealaltă parte. Comprimatele filmate de Darunavir Viatris 800 mg sunt disponibile în pachete de blistere de câte 30 de comprimate şi în flacoane din plastic conţinând câte 30, 60 şi 90 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda Fabricanţi Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungaria McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Irlanda Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352 Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: 191 België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400 Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400 Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32 Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800 Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052 Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 210 993 6410 Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288 Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien) Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74 Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300 Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00 Österreich Viatris Austris GmbH Tel: +43 1 86390 España Viatris Pharmaceuticals, S.L.. Tel: + 34 900 102 712 Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00 France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00 Hrvatska Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599 Ireland Viatris Limiterd Tel: +353 1 8711600 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200 România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000 Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180 Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100 Italia Viatris Italia S.r.l Tel: + 39 (0) 2 612 46921 Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555 192 Κύπρος GPA Pharmaceuticals Ltd Τηλ: + 357 22863100 Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80 Sverige Viatris AB Tel: +46 (0)8 630 19 00 United Kingdom (Northern Ireland) Mylan IRE Healthcare Limited Tel: +353 18711600 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 193