ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Byfavo 20 mg pulbere pentru soluție injectabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conține besilat de remimazolam, echivalentul a 20 mg de remimazolam. După reconstituire, fiecare ml conține remimazolam 2,5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon conține 79,13 mg dextran 40 injectabil. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluție injectabilă. Pulbere de culoare albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Remimazolamul este indicat la adulți pentru sedarea procedurală. 4.2 Doze și mod de administrare Remimazolamul trebuie administrat doar de profesioniști din domeniul sănătății cu experiență în sedare. Pacientul trebuie monitorizat pe toată durata sedării de alt cadru medical, care nu este implicat în desfășurarea procedurii și a cărui sarcină unică este monitorizarea pacientului. Personalul trebuie să fie instruit cu privire la depistarea și gestionarea obstrucției căilor respiratorii, a hipoventilației și a apneei, inclusiv în ceea ce privește menținerea permeabilității căilor respiratorii ale pacientului, ventilația pentru susținerea funcției respiratorii și resuscitarea cardiovasculară. Funcția respiratorie și cardiacă a pacientului trebuie monitorizate continuu. Trebuie să fie disponibile imediat medicamente necesare pentru resuscitare și echipamente de restabilire a permeabilității căilor respiratorii și de ventilație cu balon autogonflabil cu valvă și mască adecvate vârstei și mărimii. Trebuie să fie disponibil pentru utilizare imediată un medicament care anulează efectele benzodiazepinelor (flumazenil). Doze Doza de remimazolam trebuie stabilită individual, până se ajunge la doza eficace care asigură nivelul dorit de sedare și reduce la minimum reacțiile adverse (vezi tabelul 1). Dacă este necesar, se pot administra doze suplimentare pentru a induce sau a menține nivelul dorit de sedare. Trebuie să treacă cel puțin 2 minute înainte de administrarea oricărei doze suplimentare, pentru a se putea evalua complet efectul sedativ. Dacă administrarea a 5 doze de remimazolam în decurs de 15 minute nu 2 generează nivelul dorit de sedare , trebuie luată în considerare adăugarea sau înlocuirea cu alt sedativ. Remimazolamul este asociat cu un debut rapid și un sfârșit rapid al sedării. În studiile clinice, sedarea maximă s-a obținut la 3-3,5 minute după bolusul inițial, iar pacienții au devenit complet conștienți la 12-14 minute de la ultima doză de remimazolam. Se știe că administrarea concomitentă de medicamente opioide mărește efectul sedativ al remimazolamului și deprimă răspunsul respirator la stimularea cu dioxid de carbon (vezi pct. 4.4 și 4.5). Tabelul 1: Ghid de dozare pentru adulți* Adulți cu vârsta <65 de ani Sedare procedurală cu un opioid** Inducție Se administrează opioidul* Se așteaptă 1-2 min Doză inițială: Injecție: 5 mg (2 ml) în decurs de 1 min Se așteaptă 2 min Vârstnici cu vârsta ≥65 de ani și/sau cu ASA-PS# III-IV și/sau greutatea <50 kg Inducție Se administrează opioidul* Se așteaptă 1-2 min Doză inițială: Injecție: 2,5-5 mg (1-2 ml) în decurs de 1 min Se așteaptă 2 min Menținere / titrare Injecție: 2,5 mg (1 ml) în decurs de 15 s Menținere / titrare Injecție: 1,25-2,5 mg (0,5-1 ml) în decurs de 15 s Sedare procedurală fără opioide Doza totală maximă administrată în studiile clinice a fost de 33 mg. Inducție Injecție: 7 mg (2,8 ml) în decurs de 1 min Se așteaptă 2 min Doza totală maximă administrată în studiile clinice a fost de 17,5 mg. Inducție Injecție: 2,5-5 mg (1-2 ml) în decurs de 1 min Se așteaptă 2 min Menținere / titrare Injecție: 2,5 mg (1 ml) în decurs de 15 s Menținere / titrare Injecție: 1,25-2,5 mg (0,5-1 ml) în decurs de 15 s Doza totală maximă administrată în studiile clinice a fost de 33 mg. Doza totală maximă administrată în studiile clinice a fost de 17,5 mg. * Pentru administrarea la pacienții care iau concomitent opioide, medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC, alcool sau benzodiazepine, vezi pct. 4.4. ** De exemplu, 50 micrograme de fentanil sau o doză redusă în mod corespunzător pentru vârstnici sau pacienți debilitați. Pentru dozele de fentanil administrate în studiile clinice, vezi pct. 5.1. # American Society of Anesthesiologists Physical Status (statusul fizic conform Societății Americane a Anesteziștilor) Grupe speciale de pacienți Vârstnici, pacienți cu statusul fizic conform Societății Americane a Anesteziștilor (ASA-PS) III-IV și pacienți cu greutatea <50 kg Pacienții vârstnici și pacienții cu ASA-PS III-IV pot fi mai sensibili la efectele sedativelor. Prin urmare, înainte de administrarea remimazolamului, are o importanță deosebită evaluarea atentă a stării generale a pacienților cu vârsta ≥65 de ani și/sau cu ASA-PS III-IV, în special a celor cu greutate mică (<50 kg), atunci când se ia decizia privind ajustările individualizate ale dozelor pentru acești pacienți (vezi pct. 4.4). 3 Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei pentru insuficiența renală de orice grad [incluzând pacienții cu rată de filtrare glomerulară (GFR) <15 ml/min]. Insuficiență hepatică Enzima de metabolizare a remimazolamului [carboxilesteraza-1 (CES-1)] este localizată predominant la nivel hepatic, iar clearance-ul remimazolamului este afectat de stadiile avansate de insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scoruri Child-Pugh 5 și 6) sau moderată (scoruri Child-Pugh 7-9). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (scoruri Child-Pugh 10-15; date disponibile de la doar 3 subiecți din studiile clinice), efectele clinice pot fi mai pronunțate și pot dura mai mult decât la subiecții sănătoși. Nu sunt necesare modificări ale dozelor, dar trebuie acordată atenție deosebită intervalului de administrare a dozei ajustate, iar doza de remimazolam trebuie ajustată cu atenție pentru a avea efect la acești pacienți (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea remimazolamului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și ˂18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Remimazolamul este destinat administrării intravenoase. Remimazolamul trebuie reconstituit înainte de utilizare cu soluție injectabilă de clorură de sodiu (0,9 %). Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare și privind administrarea împreună cu alte lichide, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Miastenia gravis instabilă. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Reacții adverse cardiorespiratorii Au fost raportate reacții adverse cardiorespiratorii în asociere cu utilizarea remimazolamului, printre care deprimare respiratorie, bradicardie și hipotensiune arterială. Administrarea remimazolamului poate fi asociată cu creșterea tranzitorie a frecvenței cardiace (10-20 bătăi pe minut), începând chiar la 30 de secunde după inițierea dozei (corespunzând momentului concentrației maxime de remimazolam), înainte de a dispărea în decurs de aproximativ 30 de minute după oprirea administrării. Această creștere a frecvenței cardiace coincide cu scăderea tensiunii arteriale și poate afecta corectarea intervalului QT pentru frecvența cardiacă, acest lucru traducându-se printr-o scurtă prelungire a intervalului QTcF în primele câteva minute după dozare. Trebuie acordată o atenție specială pacienților vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani), pacienților cu insuficiență a funcției respiratorii și/sau cardiace sau pacienților cu o stare generală de sănătate deficitară (vezi pct. 4.2). Utilizarea concomitentă a opioidelor Utilizarea concomitentă a remimazolamului și a opioidelor poate să cauzeze sedare profundă, deprimare respiratorie, comă și deces. Se recomandă precauție la pacienții cu istoric de utilizare îndelungată a opioidelor; nu trebuie presupus că aceste efecte se vor atenua (vezi pct. 4.5). 4 Utilizarea concomitentă a alcoolului etilic/medicamentelor cu acțiune deprimantă asupra SNC Utilizarea concomitentă a remimazolamului cu alcool etilic și/sau cu medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC trebuie evitată. Consumul de alcool etilic trebuie evitat cu 24 de ore înainte de administrarea remimazolamului. O astfel de utilizare concomitentă poate mări efectele clinice ale remimazolamului, ducând eventual la sedare severă sau la deprimare respiratorie relevantă clinic (vezi pct. 4.5). Utilizarea pe termen lung a medicamentelor cu acțiune deprimantă asupra SNC Pacienții cărora li se administrează terapie de lungă durată cu benzodiazepine (de exemplu, pentru insomnie sau tulburări anxioase) pot dezvolta toleranță la efectele sedative ale remimazolamului. Astfel, poate fi necesară o doză cumulativă mai mare de remimazolam pentru a obține nivelul dorit de sedare. Se recomandă respectarea regimului de titrare a dozei de la pct. 4.2 și creșterea treptată în funcție de răspunsul pacientului la sedare, până când se obține profunzimea dorită a sedării (vezi pct. 4.5). Monitorizare Remimazolamul trebuie administrat doar de profesioniști din domeniul sănătății care au experiență în sedare și care nu sunt implicați în desfășurarea procedurii, într-un spațiu complet echipat pentru monitorizarea și susținerea funcției respiratorii și a celei cardiovasculare. Personalul care administrează medicamentul trebuie să fie instruit în mod corespunzător în recunoașterea și gestionarea reacțiilor adverse eventuale, inclusiv în resuscitare respiratorie și cardiacă (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în timpul procedurii și după aceasta, în vederea depistării semnelor și simptomelor de deprimare respiratorie și de sedare. De asemenea, medicul trebuie să cunoască durata tipică de revenire a pacientului de sub efectele remimazolamului și opioidului administrate concomitent în studiile clinice (vezi pct. 5.1), dar și că aceasta poate varia de la un pacient la altul. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție până când cadrul medical consideră că și-au revenit suficient. Amnezie Remimazolamul poate cauza amnezie anterogradă. Dacă se prelungește, amnezia poate pune probleme pacienților din ambulatoriu, care sunt programați a fi externați după intervenție. După administrarea remimazolamului, pacienții trebuie evaluați de medicul lor și externați din spital sau lăsați să plece din cabinetul de consultații doar după ce au primit sprijinul și recomandările adecvate. Insuficiență hepatică Efectele clinice pot fi mai pronunțate și pot dura mai mult la pacienții cu insuficiență hepatică severă, din cauza clearance-ului scăzut (vezi pct. 5.2). Trebuie acordată o atenție deosebită intervalelor de administrare a dozei ajustate (vezi pct. 4.2). Acești pacienți pot fi mai susceptibili la deprimare respiratorie (vezi pct. 4.8). Miastenia gravis Trebuie acordată o atenție specială când se administrează remimazolam unui pacient cu miastenia gravis (vezi pct. 4.3). Abuz și dependență fizică de medicament Remimazolamul are potențial de abuz și de inducere a dependenței. Acest lucru trebuie avut în vedere la prescrierea sau administrarea remimazolamului, în cazul în care există îngrijorări privind un risc crescut de utilizare greșită sau de abuz. 5 Excipienți Dextran Acest medicament conține 79,13 mg de dextran 40 injectabil în fiecare flacon. Dextranii pot cauza reacții anafilactice/anafilactoide la unii pacienți. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacțiuni farmacocinetice cu alte medicamente Remimazolamul este metabolizat de CES, tipul 1A. Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacțiunile cu alte medicamente. Datele in vitro sunt sintetizate la pct. 5.2. Interacțiuni farmacodinamice între medicamente Sedare prelungită în asociere cu medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC și cu opioide Administrarea concomitentă a remimazolamului cu opioide și cu medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC, inclusiv cu alcool etilic, este de natură să cauzeze sedare prelungită și deprimare cardiorespiratorie. Printre exemple se numără derivați opioizi (utilizați ca analgezice, antitusive sau ca tratament de substituție), antipsihotice, alte benzodiazepine (utilizate ca anxiolitice sau hipnotice), barbiturice, propofol, ketamină, etomidat, antidepresive sedative, antihistaminice H1 de generație veche și medicamente antihipertensive cu acțiune centrală. Utilizarea concomitentă a remimazolamului și a opioidelor poate cauza sedare profundă și deprimare respiratorie. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea deprimării respiratorii și urmărirea profunzimii sedării (vezi pct. 4.2 și 4.4). Consumul de alcool etilic trebuie evitat cu 24 de ore înainte de administrarea remimazolamului, întrucât poate mări puternic efectul sedativ al remimazolamului (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea remimazolamului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate în cazuri de sarcină). Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Byfavo în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se știe dacă remimazolamul și metabolitul principal al acestuia (CNS7054) se excretă în laptele uman. Datele toxicologice disponibile la animale au evidențiat excreția remimazolamului și a CNS7054 în lapte (pentru detalii, vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari; prin urmare, trebuie evitată administrarea remimazolamului la mame care alăptează. Dacă este necesar să se administreze remimazolam, atunci se recomandă întreruperea alăptării timp de 24 de ore după administrare. Fertilitatea Nu există date privind efectele remimazolamului asupra fertilității la om. În studiile la animale nu a existat niciun efect asupra capacității de împerechere sau asupra fertilității în asociere cu tratamentul cu remimazolam (vezi pct. 5.3). 6 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Remimazolamul are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Înainte de a i se administra remimazolam, pacientul trebuie avertizat să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la recuperarea completă. Medicul trebuie să decidă când i se poate permite pacientului să plece acasă sau să-și reia activitățile normale, utilizând ca bază pentru luarea deciziei datele privind recuperarea obținute din studiile clinice pivot (vezi pct. 5.1). Se recomandă ca pacientului să i se ofere sprijin și recomandări adecvate la întoarcerea acasă după externare (vezi pct. 4.4). 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții cărora li se administrează remimazolam intravenos sunt hipotensiune arterială (37,2 %), deprimare respiratorie (13,1 %) și bradicardie (6,8 %). Trebuie luate măsuri de siguranță pentru a gestiona apariția acestor reacții adverse în practica clinică (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse asociate cu remimazolamul administrat intravenos observate la sedarea procedurală în studiile clinice controlate și după punerea pe piață sunt prezentate în tabelul 2 de mai jos, în conformitate cu clasificarea pe sisteme de organe și frecvență conform MedDRA. În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravității. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări cardiace Frecvente Tulburări vasculare Foarte frecvente Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Mai puțin frecvente Tulburări gastro-intestinale Frecvente Frecvente Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Reacție anafilactică Cefalee Amețeli Somnolență Bradicardie1* Hipotensiune arterială2* Deprimare respiratorie3* Sughiț Greață Vărsături Frisoane Senzație de frig 1 Bradicardia se referă la următoarele evenimente identificate: bradicardie, bradicardie sinusală și scăderea frecvenței cardiace. 2 Hipotensiunea arterială cuprinde următoarele evenimente identificate: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială diastolică, scăderea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale sistolice și scăderea tensiunii arteriale diastolice. 3 Deprimarea respiratorie cuprinde următoarele evenimente identificate: hipoxie, scăderea frecvenței respiratorii, acidoză respiratorie, bradipnee, dispnee, scăderea saturației de oxigen, zgomote respiratorii anormale, hipopnee, deprimare respiratorie și detresă respiratorie. * Vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate” 7 Descrierea reacțiilor adverse selectate Dintre reacțiile adverse raportate, hipotensiunea arterială, deprimarea respiratorie și bradicardia reprezintă concepte medicale care cuprind un grup de evenimente (vezi notele 1-3 de sub tabelul 2); incidența evenimentelor raportate la cel puțin 1 % din pacienții cărora li s-a administrat remimazolam este prezentată în tabelul 3 de mai jos, în funcție de nivelul de severitate: Tabelul 3: Reacții adverse selectate Reacție adversă Eveniment raportat Bradicardie Bradicardie Hipotensiune arterială Hipotensiune arterială Hipotensiune arterială diastolică Deprimare respiratorie Hipoxie Scăderea frecvenței respiratorii Alte grupe speciale de pacienți Ușoară Moderată Severă 6,0 % 0,1 % 0,4 % 30,1 % 8,7 % 1,1 % 0 0,1 % 0 8,0 % 1,5 % 0,9 % 0,4 % 0,3 % 0 Vârstnici și/sau pacienți cu ASA-PS III-IV În studiile controlate, pacienții cu vârsta ≥65 de ani au avut, la sedarea procedurală, o frecvență mai mare a evenimentelor cuprinse sub denumirile hipotensiune arterială (47,0 % față de 33,3 %) și deprimare respiratorie (22,8 % față de 9,0 %) decât pacienții cu vârsta sub 65 de ani. De asemenea, pacienții cu ASA-PS III-IV au prezentat cu frecvență mai mare hipotensiune arterială (43,6 % față de 35,6 %) și deprimare respiratorie (17,6 % față de 11,8 %) decât pacienții cu ASA-PS I-II. Vârsta înaintată și scorul ASA-PS mai mare nu au fost asociate cu o frecvență mai mare a bradicardiei. Vezi și pct. 4.2 și 4.4. Pacienți cu insuficiență hepatică A fost raportată deprimare respiratorie (hipoxie/scăderea saturației de oxigen) la 2 din 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată și la 1 din 3 subiecți cu insuficiență hepatică severă înrolați într-un studiu dedicat, care a evaluat remimazolamul în insuficiența hepatică. Vezi și pct. 4.2. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Este de așteptat ca simptomele supradozajului cu remimazolam să fie o prelungire a acțiunilor farmacologice ale acestuia și se pot prezenta sub forma unuia sau a mai multora dintre următoarele semne și simptome: amețeli, confuzie, somnolență, vedere încețoșată sau nistagmus, agitație, slăbiciune, hipotensiune arterială, bradicardie, deprimare respiratorie și comă. Abordarea terapeutică a supradozajului Trebuie monitorizate semnele vitale ale pacientului și trebuie inițiate măsuri de suport în funcție de starea clinică a pacientului, cum ar fi degajarea căilor respiratorii, asigurarea unei ventilații adecvate și 8 stabilirea unui acces intravenos adecvat. În special, pacienții pot necesita tratament simptomatic pentru efectele cardiorespiratorii sau pentru efectele asupra sistemului nervos central. Flumazenilul, un antagonist specific al receptorului benzodiazepinelor, este indicat pentru neutralizarea totală sau parțială a efectelor sedative ale benzodiazepinelor și poate fi utilizat în situațiile în care este cunoscut sau suspectat supradozajul cu remimazolam. Flumazenilul este destinat să acționeze ca adjuvant și nu ca înlocuitor al gestionării adecvate a supradozajului cu benzodiazepine. Flumazenilul va neutraliza doar efectele induse de benzodiazepine, dar nu va neutraliza efectele celorlalte medicamente administrate concomitent, de exemplu cele ale opioidelor. După tratament, pacienții tratați cu flumazenil trebuie monitorizați o perioadă de timp adecvată pentru depistarea resedării, a deprimării respiratorii și a altor efecte reziduale ale benzodiazepinelor. Cu toate acestea, întrucât timpul de înjumătățire prin eliminare al flumazenilului este aproximativ același cu cel al remimazolamului, riscul de resedare după administrarea de flumazenil este mic. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, hipnotice și sedative, codul ATC: N05CD14. Mecanism de acțiune Remimazolamul este un sedativ benzodiazepinic cu durată ultra scurtă de acțiune. Efectele remimazolamului asupra SNC sunt dependente de doza administrată intravenos și de prezența sau absența altor medicamente. Remimazolamul se leagă cu afinitate mare de situsuri pentru benzodiazepine ale receptorilor acidului gamma-aminobutiric tip A [GABAA], spre deosebire de metabolitul său, acidul carboxilic (CNS7054), care are o afinitate de aproximativ 300 de ori mai mică pentru acești receptori. Remimazolamul nu prezintă o selectivitate clară între subtipurile receptorului GABAA. Efecte farmacodinamice Principalul efect farmacodinamic al remimazolamului este sedarea. S-a observat că sedarea începe la doze de 0,05-0,075 mg/kg administrate în bolus unic la adulți tineri sănătoși, cu debut la 1-2 min după administrare. Inducerea unei sedări ușoare până la moderate este asociată cu niveluri plasmatice de aproximativ 0,2 µg/ml. Pierderea cunoștinței se observă la doze de 0,1 mg/kg (vârstnici) sau de 0,2 mg/kg (adulți tineri sănătoși) și este asociată cu concentrații plasmatice de aproximativ 0,65 µg/ml. Profunzimea și durata sedării, precum și recuperarea după sedare sunt dependente de doză. Timpul până la recuperarea completă a stării de conștiență a fost de 10 min pentru doza de 0,075 mg/kg de remimazolam. După administrare, remimazolamul poate cauza amnezie anterogradă, care împiedică pacientul să-și amintească evenimentele care au avut loc în timpul procedurii. Datele din chestionarul Brice provenite de la 743 de pacienți tratați cu remimazolam, evaluați la 10 minute după ce pacientul și-a recuperat complet starea de conștiență și la o zi după procedură, arată că 76 % din pacienți nu au avut nicio amintire despre procedură. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea remimazolamului s-a bazat pe două studii pivot, CNS7056-006 și CNS7056-008, efectuate la pacienți adulți (cu vârste între 18 și 95 de ani) cu ASA-PS I-III, care erau programați pentru colonoscopie sau, respectiv, pentru bronhoscopie. Baza de date privind siguranța pentru remimazolam a mai inclus și studiul CNS7056-015, un studiu dedicat privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu ASA-PS III/IV. 9 CNS7056-006 și CNS7056-008 sunt două studii clinice de fază 3 randomizate, dublu orb, controlate cu comparator activ și cu placebo, efectuate la pacienți adulți care au fost supuși colonoscopiei și, respectiv, bronhoscopiei. Tuturor pacienților li s-a administrat fentanil pentru analgezie înainte și în timpul procedurii (50 sau 75 µg sau o doză redusă pentru pacienții vârstnici/debilitați și doze suplimentare de 25 µg la intervale de cel puțin 5 min, după caz, dar fără să se depășească 200 µg). Pacienții au fost randomizați pentru remimazolam, midazolam – doze conform schemei de administrare aprobate local în SUA – sau placebo, în asociere cu terapie de salvare cu midazolam doză în funcție de decizia investigatorului. Grupurile tratate cu remimazolam și placebo au fost dublu orb, iar grupul tratat cu midazolam a fost deschis, din cauza regimului diferit de dozare a midazolamului. După tratamentul prealabil cu fentanil pentru asigurarea analgeziei, pacienților li s-a administrat o doză inițială de 5,0 mg (2 ml) de remimazolam sau placebo corespunzător, în decurs de 1 minut, sau 1,75 mg de midazolam în decurs de 2 minute (sau 1,0 mg de midazolam în cazul pacienților cu vârsta ≥60 de ani sau debilitați sau cu boli cronice). Pentru grupurile tratate cu remimazolam și placebo au fost permise doze suplimentare de 2,5 mg (1 ml) la intervale de cel puțin 2 min, până când s-a obținut sedarea adecvată și, după caz, pentru menținerea sedării. Pentru grupul tratat cu midazolam au fost permise doze suplimentare de 1,0 mg în decurs de 2 minute, cu câte 2 minute între doze (sau 0,5 mg la pacienții cu vârsta ≥60 de ani sau debilitați sau cu boli cronice), pentru a obține și a menține sedarea adecvată. Numărul de doze administrate suplimentar și dozele totale administrate de remimazolam, midazolam ca terapie de salvare și fentanil sunt prezentate în tabelul 4. Tabelul 4: Numărul de doze administrate suplimentar și dozele totale de remimazolam, midazolam ca terapie de salvare și fentanil din studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos (set de siguranță) Parametru (medie ± abatere standard) Remimazolam (N=296) CNS7056-006 Midazolam (N=102) Remimazolam (N=303) CNS7056-008 Midazolam (N=69) Placebo (terapie de salvare cu midazolam) (N=60) 5,1 ± 0,5 Placebo (terapie de salvare cu midazolam) (N=59) 4,1 ± 0,8 2,8 ± 1,6 3,0 ± 1,1 2,6 ± 2,0 2,2 ± 1,6 10,5 ± 4,0 Număr de doze administrate suplimentar din medicamentul studiat Doze totale din medicamentul studiat [mg] Doze totale de midazolam ca terapie de salvare [mg] 119,9 Doze totale de fentanil [µg] ± 80 Setul de siguranță constă în toți pacienții randomizați cărora li se administrează orice cantitate din medicamentul studiat. 107,0 ± 60,6 106,9 ± 32,7 121,3 ± 34,4 88,9 ± 21,7 81,9 ± 54,3 11,5 ± 5,1 0,3 ± 2,1 3,2 ± 4,0 6,8 ± 4,2 1,3 ± 3,5 2,6 ± 3,0 3,9 ± 1,4 3,2 ± 1,5 0 0 5,9 ± 3,7 Criteriul final principal de evaluare, succesul procedurii, a fost definit ca reprezentând îndeplinirea tuturor aspectelor următoare: • efectuarea procedurii de colonoscopie/bronhoscopie; ȘI • • fără necesitatea terapiei de salvare cu medicamente sedative; ȘI fără necesitatea a mai mult de 5 doze din medicamentul studiat în orice interval de 15 min (pentru midazolam: fără necesitatea a mai mult de 3 doze în orice interval de 12 min). Pentru diferența dintre remimazolam și placebo (p<0,0001; tabelul 5 și tabelul 6) s-au observat rate de succes mai mari, semnificative statistic. Comparațiile între remimazolam și midazolam sunt descriptive și nu s-a efectuat testarea semnificației. În studiul dedicat CNS7056-015 privind siguranța 10 și eficacitatea la pacienții cu ASA-PS III/IV s-au observat rezultate similare, rata de succes a procedurii fiind de 27/32 (84,4 %) pentru remimazolam și de 0 % pentru placebo. Tabelul 5: Rate de succes ale procedurilor în studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos, cu durata procedurii <30 de minute (set intenție de tratament) Studiu CNS7056-006 CNS7056-008 Grup de tratament Succesul procedurii [N (%)] Eșecul procedurii [N (%)] Administrarea terapiei de salvare cu sedativ [N] Prea multe doze în intervalul de timp [N] Procedură nefinalizată [N] Remimazolam (N=297) 272 (91,6 %) Midazolam (N=100) 26 (26,0 %) Placebo (terapie de salvare cu midazolam) (N=58) 1 (1,7 %) Remimazolam (N=280) 232 (82,9 %) 25 (8,4 %) 9 74 (74,0 %) 63 57 (98,3 %) 55 48 (17,1 %) 38 Placebo (terapie de salvare cu midazolam) (N=58) 2 (3,5 %) 56 (96,6 %) 53 Midazolam (N=69) 22 (31,9 %) 47 (68,1 %) 37 17 7 55 2 42 1 10 9 10 3 10 5 Setul de analiză cu intenție de tratament cuprinde toți pacienții care au fost randomizați. Tabelul 6: Ratele de succes ale procedurilor în studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos, cu durata procedurii ≥ 30 de minute (set intenție de tratament) Studiu CNS7056-006 CNS7056-008 Placebo (terapie de salvare cu midazolam) (N=5) Placebo (terapie de salvare cu midazolam) (N=2) 0 2 (100 %) 2 Grup de tratament Succesul procedurii [N (%)] Eșecul procedurii [N (%)] Administrarea terapiei de salvare cu sedativ [N] Prea multe doze în intervalul de timp [N] Procedură nefinalizată [N] Remimazolam (N=1) 0 1 (100 %) 1 Midazolam (N=3) 0 3 (100,0 %) 3 Remimazolam (N=30) Midazolam (N=4) 18 (60,0 %) 2 (50,0 %) 1 (20,0 %) 4 (80,0 %) 2 (50,0 %) 12 (40,0 %) 4 2 11 1 0 1 0 2 0 4 0 0 0 0 0 Setul de analiză cu intenție de tratament cuprinde toți pacienții care au fost randomizați. Profilul de debut și de recuperare al remimazolamului a fost caracterizat prin criteriile secundare de evaluare ale timpului până la eveniment evaluate în cele două studii de fază 3, CNS7056-006 și CNS7056-008. Timpul până la începerea procedurii a fost mai scurt (p<0,01) în grupul tratat cu remimazolam decât în grupul placebo (terapie de salvare cu midazolam) (tabelul 7). Timpul până la recuperare este prezentat in funcție de durata procedurii (tabelele 8 și 9). 11 Tabelul 7: Timpul până la inițierea procedurii în studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos (set intenție de tratament) Studiu CNS7056-006 CNS7056-008 Grup de tratament Remimazolam Midazolam Remimazolam Midazolam Placebo (terapie de salvare cu midazolam) 60 300 4,1 Placebo (terapie de salvare cu midazolam) 60 296 102 68 Număr de pacienți în analiză Mediană (IÎ 95 %) Min., max. 4,0 (-, -) 0, 26 19,0 19,5 15,5 17,0 (17,0, 20,0) (18,0, 21,0) (4,0, 4,8) (13,8, 16,7) (16,0, 17,5) 3, 32 11, 36 1, 41 3, 53 4, 29 Setul de analiză cu intenție de tratament cuprinde toți pacienții care au fost randomizați. Tabelul 8: Timpul până la recuperare în studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos, cu durata procedurii < 30 de minute (set intenție de tratament) Studiu CNS7056-006 CNS7056-008 Grup de tratament Remimazola m Midazolam Placebo (terapie de salvare cu midazolam) Remimazola m Midazolam Placebo (terapie de salvare cu midazolam ) Timpul de la ultima doză până la recuperarea completă a stării de conștiență1 (minute) Număr de pacienți în analiză Mediană (IÎ 95 %) Min., max. 284 97 57 268 63 54 13,0 23,0 29,0 10,3 18,0 17,5 (13,0, 14,0) (21,0, 26,0) (24,0, 33,0) (9,8, 12,0) (11,0, 20,0) (13,0, 23,0) 3, 51 5, 68 9, 81 1, 92 2, 78 5, 119 Timpul de la ultima doză până când pacientul a putut să plece2 (minute) Număr de pacienți în analiză Mediană (IÎ 95 %) 294 98 58 260 62 53 51,0 56,5 60,5 62,5 70,0 (49,0, 54,0) (52,0, 61,0) (56,0, 67,0) (60,0, 65,0) (68,0, 87,0) 85,0 (71,0, 107,0) Min., max. 19, 92 17, 98 33, 122 15, 285 27, 761 40, 178 Timpul de la ultima doză până la revenirea la normal3 (ore) Număr de pacienți în analiză Mediană (IÎ 95 %) 292 95 54 230 56 46 3,2 5,7 5,3 (3,0, 3,5) (4,5, 6,9) (3,3, 7,2) 5,4 (4,6, 6,2) 7,3 (5,2, 16,4) 8,8 (6,7, 17,0) Min., max. 2, 30 Notă1: Starea completă de conștiență este definită ca fiind prima din trei măsurători consecutive cu valoarea 5 pe scara 0, 77 0, 46 1, 34 1, 35 1, 23 MOAA/S după momentul inițierii ultimei doze a medicamentului studiat sau a medicamentului de salvare. Notă2: Momentul la care pacientul poate pleca a fost determinat printr-un test de mers. Notă3: Data și ora „revenirii la normal” în opinia subiectivă a pacientului au fost înregistrate prin contact telefonic de asistentul medical al studiului în Ziua 4 (+3/-1 zile) după procedură. Setul de analiză cu intenție de tratament cuprinde toți pacienții care au fost randomizați. 12 Tabelul 9: Timpul până la recuperare în studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos, cu durata procedurii ≥ 30 de minute (set intenție de tratament) Studiu CNS7056-006 CNS7056-008 Grup de tratament Remimazola m Midazolam Placebo (terapie de salvare cu midazolam) Remimazola m Midazolam Placebo (terapie de salvare cu midazolam ) Timpul de la ultima doză până la recuperarea completă a stării de conștiență1 (minute) Număr de pacienți în analiză 1 3 2 30 4 5 Mediană (IÎ 95 %) 6,0 (N/A) Min., max. 6, 6 27,0 (25,0, 28,0) 25, 28 22,5 34,8 (21,0, 24,0) (16,2, 47,4) 26,1 (16,0, 42,0) 48,0 (22,0, 123,0) 21, 24 4, 114 16, 42 22, 123 Timpul de la ultima doză până când pacientul a putut să plece2 (minute) 1 3 2 29 4 5 Număr de pacienți în analiză Mediană (IÎ 95 %) 58,0 (N/A) 66,0 (58,0, 74,0) 58, 74 60,0 (52,0, 68,0) 83,0 (72,0, 103,0) 63,5 (38,0, 98,0) 95,0 (73,0, 157,0) 52, 68 26, 165 38, 98 73, 157 Min., max. 58, 58 Timpul de la ultima doză până la revenirea la normal3 (ore) Număr de pacienți în analiză 1 3 2 19 4 3 Mediană (IÎ 95 %) 9,1 (3,6, 37,0) 4, 37 Notă1: Starea completă de conștiență este definită ca fiind prima din trei măsurători consecutive cu valoarea 5 pe scara 8,1 (7,0, 14,4) 7, 14 16,7 (4,7, 21,0) 3, 38 2,7 (0,9, 5,1) 1, 5 5,2 (4,6, 5,8) 5, 6 3,3 (N/A) 3, 3 Min., max. MOAA/S după momentul inițierii ultimei doze a medicamentului studiat sau a medicamentului de salvare. Notă2: Momentul la care pacientul poate pleca a fost determinat printr-un test de mers. Notă3: Data și ora „revenirii la normal” în opinia subiectivă a pacientului au fost înregistrate prin contact telefonic de asistentul medical al studiului în Ziua 4 (+3/-1 zile) după procedură. Setul de analiză cu intenție de tratament cuprinde toți pacienții care au fost randomizați. N/A: nu se aplică Siguranță clinică În procedurile cu durata mai mică de 30 de minute, incidența reacțiilor adverse cauzate de tratament a fost de 80,9 %, 90,8 % și 82,3 % în grupurile care au primit remimazolam, midazolam și, respectiv, placebo. În procedurile cu durata de 30 de minute sau mai mult, incidența reacțiilor adverse cauzate de tratament a fost de 87,1 % în grupul tratat cu remimazolam și de 100 % atât în grupul tratat cu midazolam, cât și în grupul placebo. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Byfavo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în starea de sedare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 13 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Remimazolamul se administrează intravenos. Distribuție Remimazolamul are un timp înjumătățire mediu prin distribuție (t1/2α) de 0,5 până la 2 minute. Volumul său de distribuție (Vz) este 0,9 l/kg. Remimazolamul și principalul său metabolit (CNS7054) prezintă un grad moderat de legare (~90 %) de proteinele plasmatice, în special de albumină. Metabolizare Remimazolamul este un medicament ester care este transformat rapid în metabolitul farmacologic inactiv acid carboxilic (CNS7054) de CES-1, localizată în special la nivel hepatic. Principala cale de metabolizare a remimazolamului este prin transformarea în CNS7054, care este apoi metabolizat suplimentar, în mică măsură, prin hidroxilare și glucuronidare. Transformarea în CNS7054 este mediată de carboxilesterazele hepatice (în special cea de tip 1A), fără nicio contribuție semnificativă a enzimelor citocromului P450. Studiile in vitro nu au adus dovezi că remimazolamul sau CNS7054 inhibă izoenzimele CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 și CYP2C8 ale citocromului P450. La om nu există inducție a principalelor izoenzime P450 inductibile: 1A2, 2B6 și 3A4. Studiile in vitro nu au prezentat nicio influență relevantă clinic a inhibitorilor și substraturilor CES asupra metabolizării remimazolamului. Remimazolamul nu a fost un substrat relevant al gamei de transportori umani de medicamente [OATP1B1, OATP1B3, BCRP și MDR1 (=P-glicoproteina)]. Același lucru este valabil și pentru CNS7054, testat pentru MRP2-4. În schimb, s-a constatat că CNS7054 este substrat pentru MDR1 și BCRP. Nu există sau nu s-a observat în asociere cu remimazolamul sau cu CNS7054 inhibarea transportorilor umani de medicamente OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP sau MDR1. Eliminare Remimazolamul are un timp mediu de înjumătățire prin eliminare (t1/2ß) de 7-11 minute. Clearance-ul este mare (68 ±12 l/h) și nu are legătură cu greutatea corporală. La subiecții sănătoși, cel puțin 80 % din doza de remimazolam se excretă în urină sub formă de CNS7054, în decurs de 24 de ore. În urină se detectează doar urme (<0,1 %) de remimazolam nemodificat. Liniaritate Doza de remimazolam față de concentrația plasmatică maximă (Cmax) și de expunerea totală (ASC0-∞) a sugerat o relație proporțională cu doza la voluntarii umani din intervalul de doze 0,01-0,5 mg/kg. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu există un efect semnificativ al vârstei asupra farmacocineticii remimazolamului administrat pentru sedarea procedurală (vezi pct. 4.2). Insuficiență renală Farmacocinetica remimazolamului nu s-a modificat la pacienții cu boală renală ușoară până la stadiu terminal care nu necesitau dializă (inclusiv pacienți cu RFG<15 ml/min) (vezi pct. 4.2). Insuficiență hepatică Insuficiența severă a funcției hepatice a determinat scăderea clearance-ului și, în consecință, recuperarea întârziată din sedare (vezi pct. 4.2 și 4.8). 14 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze unice sau repetate și genotoxicitatea. Următoarea reacție adversă nu a fost observată în studiile clinice, dar a fost observată la animalele perfuzate cu soluția de dozare în concentrații similare cu cea utilizată în practica clinică: Leziunile primare cauzate de iritarea mecanică a peretelui vasului de sânge la introducerea acului se pot agrava la concentrații ale remimazolamului de peste 1-2 mg/ml (perfuzie) sau de peste 5 mg/ml în timpul administrării în bolus. Funcția de reproducere și dezvoltarea Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la nivelul dozei maxime tolerate nu au evidențiat nicio influență asupra fertilității masculine sau feminine și asupra parametrilor funcției de reproducere. În studiile de embriotoxicitate la șobolani și la iepuri, chiar și la cele mai mari niveluri ale dozei, care au evidențiat toxicitate maternă, s-au observat doar efecte embriotoxice marginale (greutate fetală mică și ușoară creștere a incidenței resorbțiilor timpurii și totale). Remimazolamul și principalul său metabolit se excretă în laptele matern la șobolani și la iepuri. Principalul metabolit inactiv CNS7054 a fost detectat în plasmă la puii de iepure alăptați, însă nu se știe dacă remimazolamul se transferă prin lapte la puii alăptați. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Dextran 40 injectabil Lactoză monohidrat Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilități Incompatibilitățile dintre Byfavo și soluțiile administrate concomitent pot duce la precipitare/turbiditate care poate cauza ocluzia locului de acces vascular. Byfavo este incompatibil cu soluția Ringer lactat (cunoscută și ca soluție de lactat de sodiu compus sau soluție Hartmann), soluția Ringer acetat și soluția Ringer bicarbonatată perfuzabilă precum și cu alte soluții alcaline, deoarece solubilitatea medicamentului este scăzută la pH 4 sau mai mare. Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat în același timp, prin aceeași linie de perfuzare cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoane nedeschise 4 ani Stabilitatea în utilizare după reconstituire Stabilitatea chimică și fizică în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la 20 °C-25 °C. Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/reconstituire/diluare nu exclude riscul de contaminare microbiană, medicametul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, condițiile și perioada de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. 15 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon de sticlă de tip 1 cu dop (cauciuc bromobutilic) și sigiliu (aluminiu) cu capac albastru detașabil (tip „flip-off”) din polipropilenă. Dimensiunea ambalajului: Cutie cu 10 flacoane 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Instrucțiuni de utilizare Byfavo trebuie reconstituit în condiții aseptice înainte de administrare. Byfavo trebuie reconstituit prin adăugarea a 8,2 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Soluția reconstituită este limpede, incoloră până la galben pal, practic fără particule în suspensie și conține 2,5 mg/ml remimazolam. Soluția trebuie aruncată dacă se observă particule în suspensie sau modificarea culorii. Byfavo este destinat unei singure utilizări. În mod normal, conținutul flaconului trebuie utilizat imediat după deschidere (pct. 6.3). Pentru instrucțiuni privind administrarea, vezi pct. 4.2. Administrarea în asociere cu alte fluide După reconstituirea Byfavo în clorură de sodiu (0,9 %), a fost demonstrată compatibilitatea cu: Glucoză 5 % m/v perfuzie intravenoasă, Glucoză 20 % m/v soluție perfuzabilă, Clorură de sodiu 0,45 % m/v și Glucoză 5 % m/v soluție perfuzabilă, Clorură de sodiu 0,9 % m/v perfuzie intravenoasă, Soluție Ringers (clorură de sodiu 8,6 g/l, clorură de potasiu 0,3 g/l, clorură de calciu dihidrat 0,33 g/l) Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania Tel.: +800 4453 4453 e-mail: info@paion.com 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1505/001 16 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 26 martie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI LL/AAAA Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 17 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Byfavo 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conține besilat de remimazolam, echivalentul a remimazolam 50 mg. După reconstituire, fiecare ml de concentrat conține remimazolam 5 mg. Diluarea este necesară pentru a obține concentrația finală de 1–2 mg/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon conține 198 mg dextran 40 injectabil Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă (pulbere pentru concentrat). Pulbere de culoare albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Remimazolamul 50 mg este indicat la adulți pentru inducerea intravenoasă și menținerea anesteziei generale. 4.2 Doze și mod de administrare Remimazolamul trebuie administrat doar în spitale sau unități de terapie în ambulatoriu dotate în mod adecvat și de către medici cu pregătire în anestezie. Funcțiile circulatorie și respiratorie trebuie monitorizate constant (de exemplu, prin electrocardiogramă (ECG), pulsoximetrie) și trebuie să fie disponibile imediat și în permanență echipamente de menținere a căilor respiratorii libere, ventilație artificială și alte echipamente de resuscitare (vezi pct. 4.4). Doze Doza de Byfavo trebuie stabilită individual în funcție de răspunsul pacientului și de medicația anterioară utilizată. Agenții analgezici opioizi suplimentari sunt administrați, de obicei, în asociere cu Byfavo. 18 Inducerea anesteziei Viteza de perfuzare a remimazolamului trebuie fixată la 6 mg/minut și măsurată comparativ cu răspunsul pacientului până când semnele clinice indică instalarea anesteziei și, în cazurile în care este necesar, poate fi titrată suplimentar până la un maximum de 12 mg/minut. Este probabil ca cei mai mulți pacienți adulți să necesite 10–40 mg de Byfavo. Menținerea anesteziei Anestezia este menținută prin administrarea remimazolamului prin perfuzare continuă Doza recomandată de inițiere pentru menținerea anesteziei este de 1 mg/minut de remimazolam cu un interval de 0,1–2,5 mg/minut pe baza considerentului clinic pentru a menține un nivel satisfăcător de anestezie. Pentru menținerea anesteziei, în timpul perfuzării, pot fi administrate bolusuri suplimentare de 6 mg pe parcursul unui minut în funcție de cerințele clinice. În interval de 60 de minute pot fi administrate maximum trei (3) bolusuri la interval de cel puțin 5 minute. Spre sfârșitul operației chirurgicale (de exemplu cu 15 minute înainte de final) doza de remimazolam poate fi titrată descrescător pentru a facilita o revenire mai rapidă după efectele anestezicului. Grupe speciale de pacienți Vârstnici, pacienți cu statusul fizic conform Societății Americane a Anesteziștilor (ASA-PS) III-IV și pacienți cu greutatea <50 kg Pacienții vârstnici și pacienții cu ASA-PS III-IV pot fi mai sensibili la efectele anestezicelor. Prin urmare, înainte de administrarea remimazolamului, are o importanță deosebită evaluarea atentă a stării generale a pacienților cu vârsta ≥65 de ani și/sau cu ASA-PS III-IV, în special a celor cu greutate mică (<50 kg), atunci când se ia decizia privind ajustările individualizate ale dozelor pentru acești pacienți (vezi pct. 4.4). Doza de inițiere trebuie considerată într-un interval mai redus. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei pentru insuficiența renală de orice grad [incluzând pacienții cu rată de filtrare glomerulară (GFR) <15 ml/min]. Insuficiență hepatică Enzima de metabolizare a remimazolamului [carboxilesteraza-1 (CES-1)] este localizată predominant la nivel hepatic, iar clearance-ul remimazolamului este afectat de stadiile avansate de insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scoruri Child-Pugh 5 și 6) sau moderată (scoruri Child-Pugh 7-9). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (scoruri Child-Pugh 10-15; date disponibile de la doar 3 subiecți din studiile clinice), efectele clinice pot fi mai pronunțate și pot dura mai mult decât la subiecții sănătoși. Nu sunt necesare modificări ale dozelor, dar trebuie acordată atenție deosebită intervalului de administrare a dozei ajustate, iar doza de remimazolam trebuie ajustată cu atenție pentru a avea efect la acești pacienți (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea remimazolamului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și ˂18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Alte grupe de pacienți Siguranța și eficacitatea remimazolamului la pacienții supuși operațiilor chirurgicale intracraniene și la pacienții cu tulburări cognitive pre-existente nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. 19 Mod de administrare Remimazolamul este destinat administrării intravenoase. Remimazolamul trebuie reconstituit și diluat înainte de utilizare cu 9 mg/ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu (0,9 %). Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare și privind administrarea împreună cu alte lichide, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă, alte benzodiazpine sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Miastenia gravis instabilă. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Reacții adverse cardiorespiratorii Au fost raportate reacții adverse cardiorespiratorii în asociere cu utilizarea remimazolamului, printre care deprimare respiratorie, bradicardie și hipotensiune arterială. Administrarea remimazolamului poate fi asociată cu creșterea tranzitorie a frecvenței cardiace (10-20 bătăi pe minut), începând chiar la 30 de secunde după inițierea dozei. Această creștere a frecvenței cardiace coincide cu scăderea tensiunii arteriale și poate afecta corectarea intervalului QT pentru frecvența cardiacă, acest lucru traducându-se printr-o scurtă prelungire a intervalului QTcF în primele câteva minute după dozare. Trebuie acordată o atenție specială pacienților vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani), pacienților cu insuficiență a funcției respiratorii și/sau cardiace sau pacienților cu o stare generală de sănătate deficitară (vezi pct. 4.2). Utilizarea concomitentă a opioidelor Utilizarea concomitentă a remimazolamului și a opioidelor poate să cauzeze deprimare respiratorie, comă și deces. Se recomandă precauție la pacienții cu istoric de utilizare îndelungată a opioidelor; nu trebuie presupus că aceste efecte se vor atenua (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă a alcoolului etilic/medicamentelor cu acțiune deprimantă asupra sistemului nervos central (SNC) Utilizarea concomitentă a remimazolamului cu alcool etilic și/sau cu medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC trebuie evitată. Consumul de alcool etilic trebuie evitat cu 24 de ore înainte de administrarea remimazolamului. O astfel de utilizare concomitentă poate mări efectele clinice ale remimazolamului, ducând eventual la deprimare respiratorie (vezi pct. 4.5). Utilizarea pe termen lung a medicamentelor cu acțiune deprimantă asupra SNC Pacienții cărora li se administrează terapie de lungă durată cu benzodiazepine (de exemplu, pentru insomnie sau tulburări anxioase) pot dezvolta toleranță la efectele sedative/hipnotice ale remimazolamului. Astfel, poate fi necesară o doză cumulativă mai mare de remimazolam pentru a obține nivelul dorit de anestezie. Un efect similar poate fi observat la alte medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC. Se recomandă respectarea regimului de titrare a dozei de la pct. 4.2 și creșterea treptată în funcție de răspunsul pacientului, până când se obține profunzimea dorită a anesteziei. Vezi pct. 4.5. 20 Monitorizare Remimazolamul trebuie administrat doar de profesioniști din domeniul sănătății instruiți în anestezie, într-un spațiu complet echipat pentru monitorizarea și susținerea funcției respiratorii și a celei cardiovasculare. Personalul care administrează medicamentul trebuie să fie instruit în mod corespunzător în recunoașterea și gestionarea reacțiilor adverse eventuale, inclusiv în resuscitare respiratorie și cardiacă (vezi pct. 4.2). De asemenea, medicul trebuie să cunoască durata tipică de revenire a pacientului de sub efectele remimazolamului și opioidului administrate concomitent în studiile clinice (vezi pct. 5.1), dar și că aceasta poate varia de la un pacient la altul. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție până când cadrul medical consideră că și-au revenit suficient. Amnezie Remimazolamul poate cauza amnezie anterogradă. Dacă se prelungește, amnezia poate pune probleme pacienților din ambulatoriu, care sunt programați a fi externați după intervenție. După administrarea remimazolamului, pacienții trebuie evaluați de medicul lor și externați din spital sau lăsați să plece din cabinetul de consultații doar după ce au primit sprijinul și recomandările adecvate. Insuficiență hepatică Efectele clinice pot fi mai pronunțate și pot dura mai mult la pacienții cu insuficiență hepatică severă, din cauza clearance-ului scăzut (vezi pct. 5.2). Acești pacienți pot fi mai susceptibili la deprimare respiratorie (vezi pct. 4.8). Miastenia gravis Trebuie acordată o atenție specială când se administrează remimazolam unui pacient cu miastenia gravis (vezi pct. 4.3). Abuz și dependență fizică de medicament Remimazolamul are potențial de abuz și de inducere a dependenței. Acest lucru trebuie avut în vedere la prescrierea sau administrarea remimazolamului, în cazul în care există îngrijorări privind un risc crescut de utilizare greșită sau de abuz. Delir Delirul post-operator și evenimentele neuropsihiatrice asociate au loc cu o frecvență raportată a incidenței între 4 și 53,5%. în diferite studii publicate la sedative sau agenți anestezici utilizați pentru operații chirurgicale sau sedare profundă în unitățile de terapie intensivă. Factorii de risc includ, dar nu sunt limitați la vârsta înaintată, tulburări cognitive preexistente, durata și profunzimea anesteziei sau sedării, doze mai mari de benzodiazepine cu acțiune prelungită, tulburări metabolice cum ar fi diabetul, tulburările electrolitice, hipoxia, hipercapnia, hipotensiunea și infecțiile. Deși nu este clar dacă remimazolamul poate cauza pe cont propriu sau poate contribui la riscul de delir post-operator, trebuie utilizată cea mai redusă doză eficace. Dacă are loc delirul post-operator, în afara tratamentului adecvat pentru delir ca atare, toți factorii de risc abordabili trebuie tratați în mod adecvat. Pacienții nu trebuie externați înainte de recuperarea completă a stării conștiente din cauza riscului potențial, de exemplu, de accidente. Reacții paradoxale La administrarea benzodiazepinelor au fost raportate reacții paradoxale cum ar fi agitația, mișcările involuntare (inclusiv convulsiile tonice/clonice și tremurul muscular), hiperactivitate, ostilitate, reacții de furie, agresivitate, excitare paroxistică și atac. Este mai probabil ca aceste reacții să aibă loc la pacienții vârstnici, la doze ridicate și/sau atunci când injecția este administrată rapid. 21 Efectul prelungit al medicamentului Efectul prelungit al remimazolamului (sedare, timp până la orientare) a fost observat post-operator la unii pacienți după sfârșitul administrării remimazolamului. Acesta a avut loc mai frecvent la pacienții vârstnici (cu vârsta de peste 65 de ani), la cei cu ASA III-IV și la cei cărora li se administrează doze crescute de remimazolam în timpul ultimei ore de anestezie (vezi pct. 4.8.). Excipienți Acest medicament conține 198 mg de dextran 40 injectabil în fiecare flacon de 50 mg. Dextranii pot cauza reacții anafilactice/anafilactoide la unii pacienți. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacțiuni farmacocinetice cu alte medicamente Remimazolamul este metabolizat de CES, tipul 1A. Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacțiunile cu alte medicamente. Datele in vitro sunt sintetizate la pct. 5.2. Interacțiuni farmacodinamice între medicamente Sedare prelungită în asociere cu medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC și cu opioide Administrarea concomitentă a remimazolamului cu opioide și cu medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC, inclusiv cu alcool etilic, este de natură să cauzeze sedare prelungită și deprimare cardiorespiratorie. Printre exemple se numără derivați opioizi (utilizați ca analgezice, antitusive sau ca tratament de substituție), antipsihotice, alte benzodiazepine (utilizate ca anxiolitice sau hipnotice), barbiturice, propofol, ketamină, etomidat, antidepresive sedative, antihistaminice H1 de generație veche și medicamente antihipertensive cu acțiune centrală. Utilizarea concomitentă a remimazolamului și a opioidelor poate cauza sedare profundă și deprimare respiratorie. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea deprimării respiratorii și urmărirea profunzimii sedării/anesteziei (vezi pct. 4.2 și 4.4). Consumul de alcool etilic trebuie evitat cu 24 de ore înainte de administrarea remimazolamului, întrucât poate mări puternic efectul sedativ al remimazolamului (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea remimazolamului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate în cazuri de sarcină). Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Byfavo în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se știe dacă remimazolamul și metabolitul principal al acestuia (CNS7054) se excretă în laptele uman. Datele toxicologice disponibile la animale au evidențiat excreția remimazolamului și a CNS7054 în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari; prin urmare, trebuie evitată administrarea remimazolamului la mame care alăptează. Dacă este necesar să se administreze remimazolam, atunci se recomandă întreruperea alăptării timp de 24 de ore după oprirea administrării. 22 Fertilitatea Nu există date privind efectele remimazolamului asupra fertilității la om. În studiile la animale nu a existat niciun efect asupra capacității de împerechere sau asupra fertilității în asociere cu tratamentul cu remimazolam (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Remimazolamul are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Înainte de a i se administra remimazolam, pacientul trebuie avertizat să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la recuperarea completă. Medicul trebuie să decidă când i se poate permite pacientului să plece acasă sau să-și reia activitățile normale. Se recomandă ca pacientului să i se ofere sprijin și recomandări adecvate la întoarcerea acasă după externare (vezi pct. 4.4). 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții cărora li se administrează remimazolam intravenos pentru anestezie generală sunt hipotensiune arterială (51 %), greață (22,1 %), vărsături (15,2 %) și bradicardie (12,8 %). Trebuie luate măsuri de siguranță pentru a gestiona apariția hipotensiunii arteriale și bradicardiei în practica clinică (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse asociate cu remimazolamul administrat intravenos observate la anestezia generală în studiile clinice controlate sunt prezentate în tabelul 1 de mai jos, în conformitate cu clasificarea pe sisteme de organe și frecvență conform MedDRA. În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravității. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 23 Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență necunoscută Tulburări psihice Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Tulburări cardiace Foarte frecvente Tulburări vasculare Foarte frecvente Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Reacție anafilactică Agitație Cefalee Amețeli Bradicardie1* Hipotensiune arterială2* Deprimare respiratorie3* Sughiț Greață Vărsături Glosoptoză Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frisoane Prelungirea efectului medicamentului4* Hipotermie 1 Bradicardia se referă la următoarele evenimente identificate: bradicardie, bradicardie sinusală și scăderea frecvenței cardiace. 2 Hipotensiunea arterială cuprinde următoarele evenimente identificate: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială procedurală, hipotensiune arterială post-procedurală, scăderea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale medii, hipotensiune în ortostatism și intoleranță a ortostatismului. 3 Deprimarea respiratorie cuprinde următoarele evenimente identificate: hipoxie, scăderea frecvenței respiratorii, dispnee, scăderea saturației de oxigen, hipopnee, deprimare respiratorie și tulburare respiratorie. 4 Efectul prelungit la medicament acoperă următoarele evenimente identificate: revenire întârziată din anestezie, somnolență și efect prelungit al medicamentului. * Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate Descrierea reacțiilor adverse selectate Dintre reacțiile adverse raportate, hipotensiunea arterială, deprimarea respiratorie și bradicardia reprezintă concepte medicale care cuprind un grup de evenimente (vezi notele 1-3 de sub tabelul 1); incidența evenimentelor raportate la cel puțin 1 % din pacienții cărora li s-a administrat remimazolam este prezentată în tabelul 2 de mai jos, în funcție de nivelul de severitate: Tabelul 2: Reacții adverse selectate Reacție adversă Ușoară Moderată Severă Termen eveniment raportat Bradicardie Bradicardie Scăderea frecvenței cardiace 6,1 % 1,2 % Hipotensiune arterială Scaderea tensiunii arteriale Hipotensiune arterială Hipotensiune arterială medie Hipotensiune procedurală 18 % 14,8 % 3 % 2,5 % Depresie respiratorie Saturație în oxigen scăzută Hipoxie 3,7 % 3 % 24 3,7 % 0,6 % 2,1 % 9,7 % 0,1 % 0,6 % 0,7 % 0,3 % 0,3 % 0 % 0 % 0,6 % 0 % 0 % 0,3 % 0 % Alte grupe speciale de pacienți Vârstnici și/sau pacienți cu ASA-PS III-IV Evenimente cardio-respiratorii În studiile controlate, pacienții cu vârsta ≥65 de ani au avut, la anestezia generală, o frecvență mai mare a evenimentelor cuprinse sub denumirile hipotensiune arterială (64,2 % față de 35,4 %) și deprimare respiratorie (11,6 % față de 5,8 %) și bradicardie (19 % față de 4,5 %) decât pacienții cu vârsta sub 65 de ani. De asemenea, pacienții cu ASA-PS III-IV au prezentat cu frecvență mai mare hipotensiune arterială (70,2 % față de 32,6 %), deprimare respiratorie (15,7 % față de 2,4 %) și bradicardie (18,1 % față de 6,9 %) decât pacienții cu ASA-PS I-II (vezi pct. 4.2 și 4.4). Sedarea prelungită În studiile controlate sub anestezie generală, pacienții cu vârsta ≥65 ani au avut o frecvență mai mare de evenimente grupate sub termenul de efect prelungit al medicamentului (11 % față de 2,3 %) decât pacienții cu vârsta sub 65 de ani. Pacienții cu ASA-PS III-IV au prezentat, de asemenea, frecvențe mai ridicate ale efectului prelungit al medicamentului (12,7 % față de 1,2 %) decât pacienții cu ASA-PS I-II (vezi pct. 4.4). Pacienți cu insuficiență hepatică A fost raportată deprimare respiratorie (hipoxie/scăderea saturației de oxigen) la 2 din 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată și la 1 din 3 subiecți cu insuficiență hepatică severă înrolați într-un studiu clinic dedicat, care a evaluat remimazolamul în insuficiența hepatică (vezi pct. 4.2). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V 4.9 Supradozaj Simptome Este de așteptat ca simptomele supradozajului cu remimazolam să fie o prelungire a acțiunilor farmacologice ale acestuia și se pot prezenta sub forma unuia sau a mai multora dintre următoarele semne: hipotensiune arterială, bradicardie și deprimare respiratorie. Abordarea terapeutică a supradozajului Trebuie monitorizate semnele vitale ale pacientului și trebuie inițiate măsuri de suport în funcție de starea clinică a pacientului, cum ar fi degajarea căilor respiratorii, asigurarea unei ventilații adecvate și stabilirea unui acces intravenos adecvat. În special, pacienții pot necesita tratament simptomatic pentru efectele cardiorespiratorii sau pentru efectele asupra sistemului nervos central. Flumazenilul, un antagonist specific al receptorului benzodiazepinelor, este indicat pentru neutralizarea totală sau parțială a efectelor sedative ale benzodiazepinelor și poate fi utilizat în situațiile în care este cunoscut sau suspectat supradozajul cu remimazolam. Flumazenilul este destinat să acționeze ca adjuvant și nu ca înlocuitor al gestionării adecvate a supradozajului cu benzodiazepine. Flumazenilul va neutraliza doar efectele induse de benzodiazepine, dar nu va neutraliza efectele celorlalte medicamente administrate concomitent, de exemplu cele ale opioidelor. După tratament, pacienții tratați cu flumazenil trebuie monitorizați o perioadă de timp adecvată pentru depistarea resedării, a deprimării respiratorii și a altor efecte reziduale ale benzodiazepinelor. Cu toate acestea, întrucât timpul de înjumătățire prin eliminare al flumazenilului este aproximativ același cu cel al remimazolamului, riscul de resedare după administrarea de flumazenil este mic. 25 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, hipnotice și sedative, codul ATC: N05CD14. Mecanism de acțiune Remimazolamul este un sedativ/hipnotic benzodiazepinic cu durată ultra scurtă de acțiune. Efectele remimazolamului asupra SNC sunt dependente de doza administrată intravenos și de prezența sau absența altor medicamente. Remimazolamul se leagă cu afinitate mare de situsuri pentru benzodiazepine ale receptorilor acidului gamma-aminobutiric tip A [GABAA], spre deosebire de metabolitul său, acidul carboxilic (CNS7054), care are o afinitate de aproximativ 300 de ori mai mică pentru acești receptori. Remimazolamul nu prezintă o selectivitate clară între subtipurile receptorului GABAA. Efecte farmacodinamice Principalul efect farmacodinamic al remimazolamului sunt sedarea și hipnoza. S-a observat că sedarea începe la doze de 0,05-0,075 mg/kg administrate în bolus unic la adulți tineri sănătoși, cu debut la 1-2 minute după administrare. Inducerea unei sedări ușoare până la moderate este asociată cu niveluri plasmatice de aproximativ 0,2 µg/ml. Pierderea cunoștinței se observă la doze de 0,1 mg/kg (vârstnici) sau de 0,2 mg/kg (adulți tineri sănătoși) și este asociată cu concentrații plasmatice de aproximativ 0,65 µg/ml. În timpul menținerii anesteziei, concentrațiile plasmatice de remimazolam sunt, în mod normal, în limita a 1 µg/ml când se administrează remifentanil în asociere. Profunzimea și durata sedării, precum și recuperarea după sedare sunt dependente de doză. Timpul până la recuperarea completă a stării de conștiență a fost de 10 minute pentru doza de 0,075 mg/kg de remimazolam. După administrare, remimazolamul poate cauza amnezie anterogradă, care împiedică pacientul să-și amintească evenimentele care au avut loc în timpul procedurii. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea remimazolamului s-a bazat pe două studii pivot, CNS7056-022 și ONO-2745-05, efectuate la pacienți adulți (cu vârste între 20 și 91 de ani) cu ASA-PS I-IV, care au suferit operații chirurgicale elective mixte. Baza de date pentru remimazolam a mai inclus și studii clinice controlate cu propofol în operații chirurgicale cardiace (CNS7056-010 și CNS7056-011). ONO-2745-05: Acesta a fost un studiu multicentric de fază IIb/III, randomizat, efectuat în Japonia, cu grupuri paralele la remimazolam comparativ cu propofol la pacienții chirurgicali clasificați ca ASA clasa I sau II supuși anesteziei generale. Remimazolamul a fost administrat la o doză de 6 (n=158) sau 12 mg/kg/h (n=156) prin perfuzie intravenoasă continuă până la pierderea stării de conștiență. După pierderea stării de conștiență, a fost inițiată perfuzarea continuă intravenoasă la o doză de 1 mg/kg/h, după care viteza de perfuzare a fost ajustată în mod adecvat (doza maximă permisă, 2 mg/kg/h) pe baza monitorizării condiției generale a subiecților individuali până la sfârșitul operației. CNS7056-022: Acesta a fost un studiu european de confirmare pentru stabilirea eficacității neinferioare și stabilității hemodinamice superioare a remimazolamului comparativ cu propofolul pentru inducerea și menținerea anesteziei generale în timpul chirurgiei electrice la pacienți clasificați în clasa ASA III sau IV. Pacienții au fost atribuiți în mod aleatoriu în brațul cu remimazolam (n=270) sau propofol (n=95). Remimazolamul a fost administrat într-o doză de 6 mg/minut timp de 3 minute, urmat de 2,5 mg/minut timp de 7 minute și 1,5 mg/minut pentru încă 10 minute suplimentare. Ulterior, anestezia generală a fost menținută la o viteză de perfuzare de 1 mg/minut cu ajustări între 0,7– 2,5 mg/minut pe baza monitorizării condiției generale a subiecților individuali până la sfârșitul operației. 26 Criteriile finale de evaluare primare din studiile clinice pivotale au fost definite drept: • Procent din timpul de menținere a anesteziei generale cu Narcotrend indic (NCI) ≤60 (CNS7056-022) • Capacitatea funcțională a anestezicului general astfel cum este evaluat de un compozit cu 3 variabile: „trezire intraoperatorie sau rechemare”, „cerința de sedare de urgență cu alte sedative” și „mișcarea corpului.” (ONO-2745-05). Criteriul final de evaluare primar a fost atins în ambele studii clinice (vezi tabelul 3). Toate dozele de remimazolam au fost neinferioare propofolului. Tabelul 3: Criteriile finale de evaluare primare din studiile clinice pivot Capacitatea ca anestezic general Timpul mediu conform indicelui Narcotrend ≤60 CNS7056-022 ONO-2745-05 RMZ61 - 95 % PROP - 99 % RMZ62 RMZ123 PROP 100 % 100 % 100 % - - - Doza de inducere 6 mg/minut (1), 6 mg/kg/h (2) sau 12 mg/kg/h (3); RMZ; remimazolam, PROP: propofol In CNS7056-022, stabilitatea hemodinamică, evaluată ca hipotensiune arterială relativă sau utilizare a vasopresoarelor a fost un criteriu final de evaluare secundar. Acesta a fost utilizat în perioada de dinainte de începutul operației și este rezumat în tabelul 4. Pacienții tratați cu remimazolam au avut mai puține evenimente de tensiune arterială medie (mean arterial pressure, MAP) de 1 minut sub 65 mmHg și mai puține evenimente de dozare a vasopresoarelor. 27 Tabelul 4: Criteriile finale de evaluare secundare în studiul clinic de fază 3 CNS7056-022 Criteiu final de evaluare MAP < 65 mmHg MAP <65 mmHg la începutul IMP până la 15 minute după prima incizie a pielii peste 1 minut, numărul de evenimente Remimazolam N = 270 Propofol N = 95 Media ± Abaterea standard 6,62 ± 6,604 8,55 ± 8,944 95 % IÎ (5,83 până la 7,41) (6,5 până la 10,4) Mediana (minim, maxim) 5 (2, 10) 6 (3, 11) Diferența celor mai mici medii pătratice între tratamente (95 % IÎ) Utilizarea norepinefrinei Bolusuri de norepinefrină sau perfuzie sau perfuzie continuă pe parcursul a 2 minute, numărul de evenimente 1,9292 (0,2209 – 3,6375) Medie ± Abaterea standard 14,06 ± 13,540 19,86 ± 14,560 95 % IÎ (12,4 până la 15,7) (16,9 până la 22,8) Mediana (minim, maxim) 12 (0, 63) 21 (0, 66) Diferența celor mai mici medii pătratice între tratamente (95 % IÎ) MAP < 65 mmHg ȘI/SAU utilizarea norepinefrinei Numărul de evenimente 5,8009 (2,5610 – 9,0409) Media ± Abaterea standard 20,68 ± 16,444 28,41 ± 17,468 95 % ÎI (18,7 până la 22,6) (24,9 până la 31,9) Mediana (minim, maxim) 21 (0, 68) 30 (0, 75) Diferența celor mai mici medii pătratice dintre tratamente (95 % IÎ) MIC = medicamente de investigație clinică; MAP = tensiune arterială medie 7,7301 (3,8090 – 11,651) Profilul de debut și de recuperare al remimazolamului a fost caracterizat prin criteriile secundare de evaluare ale timpului până la eveniment evaluate în studiile clinice pivot. În fiecare studiu, criteriile finale de evaluare primare ale duratei până la revenire au fost puțin mai lungi în grupurile cu remimazolam decât în grupul cu propofol (tabelul 5). 28 Tabelul 5: Criterii finale de evaluare ale inducerii și revenirii în studiile clinice de fază 3 Timp median CNS 7056-022 RMZ1 PROP4 RMZ62 ONO-2745-05 RMZ123 PROP Criterii finale de evaluare la inducere - Timpul până la pierderea cunoștinței Pacienți (n) 95 % IÎ Q1; Q3 Min; Max Criterii finale de evaluare a revenirii Durata de la oprirea administrării MIC§ până la - Detubare Pacienți (n) 95 % IÎ Q1; Q3 Min; Max - Trezire# Pacienți (n) 95 % IÎ Q1; Q3 Min; Max - Orientare## Pacienți (n) 95 % IÎ Q1; Q3 Min; Max - Scor Aldrete modificat ≥9 Pacienți (n) 95 % IÎ Q1; Q3 Min; Max - Externarea din sala de operație Pacienți (n) 95 % IÎ Q1; Q3 Min; Max 2,5 minute 3 minute 100,5 s 87,5 s 80 s 268 2,5 – 2,8 minute 2,0; 3,3 minute NA 95 3,0 – 3,2 minute 2,5; 3,7 minute NA 150 NA NA 24; 165 s 150 NA NA 30; 170 s 75 NA NA 17; 280 s 12 minute 263 11 – 13 minute 8; 18 minute NA 11 minute 95 10 – 12 minute 8; 15 minute NA 15 minute 257 13 – 17 minute 9; 26 minute NA 12 minute 95 10 – 13 minute 8; 16 minute NA 54 minute 262 47 – 61 minute 31; 88 minute NA 30 minute 95 27 – 33 minute 22; 48 minute NA 53 minute 37 minut 260 44 – 58 minute 30; 98 minute NA 94 28 – 45 minute 21; 88 minute NA NA NA 15,5 minute 150 NA NA 3; 104 minute 12 minute 150 NA NA 1; 87 minute 21 minute 149 NA NA 3; 106 minute 18 minute 150 NA NA 2; 58 minute 12 minute 150 NA NA 0; 50 minute 21 minute 149 NA NA 2; 125 minute 12 minute 75 NA NA 3; 42 minute 10 minute 75 NA NA 0; 24 minute 14 minute 75 NA NA 4; 86 minute NA NA NA 25 minute 25 minute 16 minute 150 NA NA 4; 144 minute 150 NA NA 5; 125 minute 75 NA NA 5; 87 minute Doze de inducere de remimazolam (1) 6 mg/ minut, (2) 6 mg/kg/h sau (3) 12 mg/kg/h, (4) doză de propofol de putere echivalentă cu cea a remimazolamului # ONO-2745-05: deschiderea ochilor; CNS7056-022: răspuns la o comandă verbală (MOAA/S≥4) ## ONO-2745-05: declararea datei de naștere; CNS7056-022: orientarea în spațiu, timp, situație și personală § Medicament de Investigație Clinică 29 Siguranță clinică Incidența reacțiilor adverse cauzate de tratament a fost de 90,7 % în grupurile care au primit remimazolam, 83,7 % în grupurile care au primit remimazolam în doză ridicată de inducere și 92,5 % în grupurile cu propofol. În mod special, incidența evenimentelor adverse hemodinamice a fost mai scăzută pentru grupurile cu dozare de remimazolam comparativ cu grupurile cu propofol (tabelul 6). Table 6: Numărul de pacienți cu evenimente adverse de instabilitate hemodinamică în studiile clinice controlate cu propofol Număr total de pacienți Numărul de pacienți cu evenimente remimazolam N=671 propofol N=226 Hipotensiune n (n/N%) [95%C IÎ] Bradicardie n (n/N%) [95% IÎ] 344 (51,3 %) [47,5-55,0] 96 (14,3 %) [11,9-17,2] 150 (66,4 %) [59,0-72,2] 50 (22,1 %) [17,2-28,0] Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Byfavo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în starea de anestezie generală (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Remimazolamul se administrează intravenos. Distribuție Remimazolamul are un timp înjumătățire mediu prin distribuție (t1/2α) de 0,5 până la 2 minute. Volumul său de distribuție (Vd) este 0,9 l/kg. Remimazolamul și principalul său metabolit (CNS7054) prezintă un grad moderat de legare (~90 %) de proteinele plasmatice, în special de albumină. Metabolizare Remimazolamul este un medicament de tip ester care este transformat rapid într-un metabolit al acidului carboxilic inactiv farmacologic (CNS7054) prin CES-1, situat în principal în ficat. Principala cale de metabolizare a remimazolamului este prin transformarea în CNS7054, care este apoi metabolizat suplimentar, în mică măsură, prin hidroxilare și glucuronidare. Transformarea în CNS7054 este mediată de carboxilesterazele hepatice (în special cea de tip 1A), fără nicio contribuție semnificativă a enzimelor citocromului P450. Studiile in vitro nu au adus dovezi că remimazolamul sau CNS7054 inhibă izoenzimele CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 și CYP2C8 ale citocromului P450. La om nu există inducție a principalelor izoenzime P450 inductibile: 1A2, 2B6 și 3A4. Studiile in vitro nu au prezentat nicio influență relevantă clinic a inhibitorilor și substraturilor CES asupra metabolizării remimazolamului. Remimazolamul nu a fost un substrat relevant al gamei de transportori umani de medicamente [OATP1B1, OATP1B3, BCRP și MDR1 (=P-glicoproteina)]. Același lucru este valabil și pentru CNS7054, testat pentru MRP2-4. În schimb, s-a constatat că CNS7054 este substrat pentru MDR1 și BCRP. Nu există sau nu s-a observat în asociere cu remimazolamul sau cu CNS7054 inhibarea transportorilor umani de medicamente OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP sau MDR1. Eliminare Remimazolamul are un timp mediu de înjumătățire prin eliminare (t1/2ß) de 7-11 minute. Timpul de înjumătățire în context simulat după o perfuzie de 4 h este de 6,6 ± 2,4 minute. Clearance-ul este mare 30 (68 ±12 l/h) și nu are legătură cu greutatea corporală. La subiecții sănătoși, cel puțin 80 % din doza de remimazolam se excretă în urină sub formă de CNS7054, în decurs de 24 de ore. În urină se detectează doar urme (<0,1 %) de remimazolam nemodificat. Liniaritate Doza de remimazolam față de concentrația plasmatică maximă (Cmax) și de expunerea totală (ASC0-∞) a sugerat o relație proporțională cu doza la voluntarii umani din intervalul de doze 0,01-0,5 mg/kg. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu există un efect semnificativ al vârstei asupra farmacocineticii remimazolamului (vezi pct. 4.2). Insuficiență renală Farmacocinetica remimazolamului nu s-a modificat la pacienții cu boală renală ușoară până la stadiu terminal care nu necesitau dializă (inclusiv pacienți cu RFG<15 ml/min) (vezi pct. 4.2). Insuficiență hepatică Insuficiența severă a funcției hepatice a determinat scăderea clearance-ului și, în consecință, recuperarea întârziată din sedare (vezi pct. 4.2 și 4.8). 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze unice sau repetate și genotoxicitatea. Următoarea reacție adversă nu a fost observată în studiile clinice, dar a fost observată la animalele perfuzate cu soluția de dozare în concentrații similare cu cele utilizate în practica clinică: leziunile primare cauzate de iritarea mecanică a peretelui vasului de sânge la introducerea acului se pot agrava la concentrații ale remimazolamului de peste 1-2 mg/ml (perfuzie) sau de peste 5 mg/ml în timpul administrării în bolus. Funcția de reproducere și dezvoltarea Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la nivelul dozei maxime tolerate nu au evidențiat nicio influență asupra fertilității masculine sau feminine și asupra parametrilor funcției de reproducere. În studiile de embriotoxicitate la șobolani și la iepuri, chiar și la cele mai mari niveluri ale dozei, care au evidențiat toxicitate maternă, s-au observat doar efecte embriotoxice marginale (greutate fetală mică și ușoară creștere a incidenței resorbțiilor timpurii și totale). Remimazolamul și principalul său metabolit se excretă în laptele matern la șobolan, iepure și oaie. Principalul metabolit inactiv CNS7054 a fost detectat în plasmă la puii de iepure alăptați. La mieii alăptați, administrarea orală de lapte cu remimazolam a dus la biodisponibilitate neglijabilă. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Dextran 40 injectabil Lactoză monohidrat Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilități Incompatibilitățile dintre Byfavo și soluțiile administrate concomitent pot duce la precipitare/turbiditate care poate cauza ocluzia locului de acces vascular. Byfavo este incompatibil cu 31 soluția Ringer lactat (cunoscută și ca soluție de lactat de sodiu compus sau soluție Hartmann), soluția Ringer acetat și soluția Ringer bicarbonatată perfuzabilă precum și cu alte soluții alcaline, deoarece solubilitatea medicamentului este scăzută la pH 4 sau mai mare. Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat în același timp, prin aceeași linie de perfuzare cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoane nedeschise 4 ani Stabilitatea în utilizare după reconstituire Stabilitatea chimică și fizică în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la 20 °C-25 °C. Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/reconstituire/diluare nu exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, condițiile și perioada de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon de sticlă de tip 1 cu dop (cauciuc bromobutilic) și sigiliu (aluminiu) cu capac verde detașabil (tip „flip-off”) din polipropilenă. Dimensiunea ambalajului: Cutie cu 10 flacoane 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Precauții generale Fiecare flacon este de unică folosință. Reconstituirea și diluarea produsului trebuie efectuate folosind tehnici aseptice. După deschidere, conținutul flaconului trebuie utilizat imediat (pct. 6.3). Instrucțiuni de reconstituire Byfavo trebuie reconstituit prin adăugarea a 10 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) și rotit ușor până când pulberea s-a dizolvat complet. Soluția reconstituită de Byfavo va fi limpede și incoloră până la galben deschis. Soluția trebuie aruncată dacă se observă particule în suspensie sau modificarea culorii. Instrucțiuni pentru diluare În vederea administrării, soluția reconstituită trebuie diluată ulterior. Volumul adecvat de soluție de remimazolam reconstituit trebuie extras din flacon(flacoane) și adăugat într-o seringă sau pungă de 32 perfuzie care conține clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă pentru a obține o concentrație finală de 1–2 mg/ml de remimazolam (tabelul 7). Tabelul 7: Instrucțiuni de diluare Soluție reconstituită 5 mg/ml (50 mg reconstituit cu 10 ml) Concentrație finală 2 mg/ml Diluați 10 ml de soluție reconstituită cu 15 ml de clorură de sodiu (0,9 %) soluție injectabilă Concentrație finală 1 mg/ml Diluați 10 ml de soluție reconstituită cu 40 ml de clorură de sodiu (0.9 %) soluție injectabilă Pentru instrucțiuni privind administrarea, vezi pct. 4.2. Administrarea în asociere cu alte fluide După reconstituirea Byfavo și diluarea acestuia pentru utilizare în clorură de sodiu (0,9 %) după cum se descrie mai sus, a fost demonstrată compatibilitatea cu: Glucoză 5 % m/v perfuzie intravenoasă, Glucoză 20 % m/v soluție perfuzabilă, Clorură de sodiu 0,45 % m/v și glucoză 5 % m/v soluție perfuzabilă, Clorură de sodiu 0,9 % m/v perfuzie intravenoasă, Soluție Ringers (clorură de sodiu 8,6 g/l, clorură de potasiu 0,3 g/l, clorură de calciu dihidrat 0,33 g/l) Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat în același timp, prin aceeași linie de perfuzare cu alte medicamente, cu excepția celor menționate în această secțiune. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania Tel.: +800 4453 4453 e-mail: info@paion.com 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1505/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 26 martie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 33 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 34 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului (fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei PAION Deutschland GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală specială și restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ - Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicate pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare, în conformitate cu data de naștere internațională. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI - Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: - - la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 35 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 36 A. ETICHETAREA 37 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie de carton 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Byfavo 20 mg pulbere pentru soluție injectabilă remimazolam 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conține besilat de remimazolam, echivalentul a 20 mg de remimazolam. Concentrația după reconstituire: 2,5 mg/ml 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: Dextran 40 injectabil, lactoză monohidrat, acid clorhidric și hidroxid de sodiu. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Pulbere pentru soluție injectabilă 10 flacoane 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. Numai pentru o singură utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se citi prospectul pentru perioada de valabilitate a medicamentului reconstituit. 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină. 38 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1505/001 cutie cu 10 flacoane 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 39 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Flacon de sticlă de 12 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Byfavo 20 mg pulbere pentru soluție injectabilă remimazolam i.v. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ După reconstituire: 2,5 mg/ml 6. ALTE INFORMAȚII 40 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie de carton 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Byfavo 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă remimazolam 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conține besilat de remimazolam, echivalentul a 50 mg de remimazolam. Concentrația după reconstituire (5 mg/ml) Concentrația după diluție: 1 sau 2 mg/ml 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: Dextran 40 injectabil, lactoză monohidrat, acid clorhidric și hidroxid de sodiu. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă 10 flacoane 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare intravenoasă după reconstituire și diluare Numai pentru o singură utilizare. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se citi prospectul pentru perioada de valabilitate a medicamentului reconstituit. 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină. 41 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/20/1505/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 42 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Flacon de sticlă de 12 ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Byfavo 50 mg pulbere pentru concentrat remimazolam i.v. după reconstituire și diluare 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAȚII 43 B. PROSPECTUL 44 Prospect: Informații pentru pacient Byfavo 20 mg pulbere pentru soluție injectabilă remimazolam Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. - Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Byfavo și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Byfavo Cum se administrează Byfavo Reacții adverse posibile Cum se păstrează Byfavo Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Byfavo și pentru ce se utilizează Byfavo este un medicament care conține substanța activă remimazolam. Remimazolamul face parte din clasa de substanțe numite benzodiazepine. Byfavo este un sedativ administrat înainte de o analiză sau o procedură medicală pentru a vă face să vă simțiți relaxat și a vă produce o stare de somnolență (sedare). 2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Byfavo Nu trebuie să vi se administreze Byfavo: - dacă sunteți alergic la remimazolam sau la alte benzodiazepine (cum este midazolam) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6); dacă aveți o formă instabilă a afecțiunii numite miastenia gravis (slăbiciune musculară), în care sunt slăbiți mușchii pieptului, care vă ajută să respirați. - Atenționări și precauții Înainte să utilizați Byfavo, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți boli sau afecțiuni grave și în special: - - - - - - dacă aveți tensiune arterială foarte mică sau foarte mare sau tendința de a leșina; dacă aveți probleme cardiace, în special un ritm cardiac foarte scăzut și/sau neregulat (aritmie); dacă aveți probleme de respirație, inclusiv scurtarea respirației; dacă aveți probleme grave la ficat; dacă aveți afecțiunea numită miastenia gravis, din cauza căreia aveți mușchii slăbiți; dacă luați cu regularitate droguri recreaționale sau dacă ați avut probleme cu utilizarea drogurilor în trecut. 45 Byfavo poate cauza scăderea temporară a memoriei. Medicul dumneavoastră vă va evalua înainte de a părăsi spitalul sau clinica și vă va da recomandările necesare. Copii și adolescenți Byfavo nu trebuie administrat pacienților cu vârsta sub 18 ani pentru că nu a fost testat la copii și adolescenți. Byfavo împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, în special următoarele: - opioide (inclusiv analgezice, cum sunt morfină, fentanil și codeină, sau anumite medicamente pentru tuse sau medicamente utilizate în terapia de substituție pentru droguri); antipsihotice (medicamente pentru tratarea anumitor boli psihice); anxiolitice (tranchilizante sau medicamente care reduc anxietatea); - - - medicamente sedative (de exemplu, temazepam sau diazepam); - - - antidepresive (medicamente pentru tratarea depresiei); anumite antihistaminice (medicamente pentru tratarea alergiilor); anumite antihipertensive (medicamente pentru tratarea tensiunii arteriale mari). Este important să spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luați alte medicamente, întrucât utilizarea mai multor medicamente în același timp poate modifica efectul medicamentelor respective. Byfavo împreună cu alcool Alcoolul poate modifica efectul Byfavo. Spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale: - cât de mult alcool consumați în mod regulat sau dacă aveți sau ați avut probleme cu consumul de alcool. Nu consumați alcool cu 24 de ore înainte de a vi se administra Byfavo. Sarcina și alăptarea Nu trebuie să utilizați Byfavo dacă sunteți gravidă sau credeți că ați putea fi gravidă. Spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă sunteți gravidă sau credeți că ați putea fi gravidă. Dacă sunteți mamă și alăptați, întrerupeți alăptarea timp de 24 de ore după ce vi s-a administrat acest medicament. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Byfavo produce somnolență, cauzează uitare și vă afectează capacitatea de concentrare. Chiar dacă aceste efecte dispar rapid, nu aveți voie să conduceți vehicule sau să folosiți utilaje până când aceste efecte nu dispar complet. Întrebați medicul când veți putea să conduceți vehicule sau să manipulați utilaje din nou. Byfavo conține dextran 40 injectabil Acest medicament conține 79,13 mg de dextran 40 injectabil în fiecare flacon. Rareori, dextranii pot cauza reacții alergice severe. Dacă aveți dificultăți de respirație sau vă umflați, sau dacă aveți senzație de leșin, solicitați asistență medicală imediat. 3. Cum se administrează Byfavo Medicul dumneavoastră va decide cu privire la doza potrivită pentru dumneavoastră. În timpul procedurii vă vor fi monitorizate respirația, frecvența cardiacă și tensiunea arterială și, dacă va fi necesar, medicul va ajusta doza. 46 Un medic sau o asistentă medicală vă va administra Byfavo prin injectare într-o venă (în fluxul sanguin) înaintea și în timpul analizei sau procedurii medicale. Byfavo se amestecă cu soluție salină sterilă pentru a se obține o soluție înainte de utilizare. După procedură Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală va verifica starea dumneavoastră o anumită perioadă după sedare, pentru a se asigura că vă simțiți bine și că puteți merge acasă. Dacă vi se administrează prea mult Byfavo Dacă vi se administrează prea mult Byfavo, puteți avea următoarele simptome: - - - - - - - - - - senzație de amețeală; stare de confuzie; senzație de somnolență; vedere încețoșată sau mișcări involuntare ale ochilor; stare de agitație; senzație de slăbiciune; scăderea tensiunii arteriale; încetinirea bătăilor inimii; respirație lentă sau superficială; pierderea cunoștinței. Medicul dumneavoastră va ști cum să vă trateze. Dacă aveți orice întrebări cu privire la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 utilizator din 10) - - Respirație neobișnuit de lentă sau superficială (și nivel scăzut de oxigen în sânge) Tensiune arterială mică Frecvente (pot afecta până la 1 utilizator din 10) - Dureri de cap - Amețeli - Bătăi lente ale inimii - Greață - Vărsături Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 utilizator din 100) - - - - Somnolență Senzație de frig Frisoane Sughiț Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - Reacție alergică subită, severă Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți 47 raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Byfavo Profesioniștii din spital sau din clinică sunt responsabili pentru păstrarea acestui medicament. Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutia de carton și pe eticheta flaconului. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării au fost demonstrate pentru 24 h la 20 - 25°C. Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/reconstituire/diluare nu exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului (vezi RCP pct. 6.3). Nu utilizați acest medicament dacă observați particule în suspensie vizibile sau modificarea culorii. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Byfavo - Substanța activă este remimazolamul. Fiecare flacon conține besilat de remimazolam, echivalentul a 20 mg de remimazolam. După reconstituire, fiecare ml conține 2,5 mg remimazolam. - Celelalte componente sunt: - Dextran 40 injectabil - Lactoză monohidrat - Acid clorhidric - Hidroxid de sodiu Vezi pct. 2, „Byfavo conține dextran 40 injectabil”. Cum arată Byfavo și conținutul ambalajului Byfavo este o pulbere de culoare albă sau aproape albă pentru soluție injectabilă. Mărimi de ambalaj Cutie cu 10 flacoane Deținătorul autorizației de punere pe piață PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania Fabricantul PAION Deutschland GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania 48 PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 България PAION Pharma GmbH Teл.: + 49 800 4453 4453 Česká republika PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Danmark PAION Pharma GmbH Tlf: + 49 800 4453 4453 Deutschland PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Eesti PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 210 0100002 España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712 France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00 Hrvatska PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Ireland PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Ísland PAION Pharma GmbH Sími: + 49 800 4453 4453 Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921 Κύπρος PAION Pharma GmbH Τηλ: + 49 800 4453 4453 Lietuva PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Luxembourg/Luxemburg PAION Pharma GmbH Tél/Tel: + 49 800 4453 4453 Magyarország PAION Pharma GmbH Tel.: + 49 800 4453 4453 Malta PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Nederland PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Norge PAION Pharma GmbH Tlf: + 49 800 4453 4453 Österreich PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00 Portugal PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000 Slovenija PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Slovenská republika PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Suomi/Finland PAION Pharma GmbH Puh/Tel: + 49 800 4453 4453 Sverige PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 49 Latvija PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații United Kingdom (Northern Ireland) PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Byfavo 20 mg pulbere pentru soluție injectabilă NUMAI PENTRU ADMINISTRARE INTRAVENOASĂ Trebuie reconstituit înainte de utilizare cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) Citiți cu atenție rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) înainte de utilizare. Remimazolamul trebuie administrat doar de cadre medicale cu experiență în sedare. Pacientul trebuie monitorizat pe toată durata sedării de alt cadru medical, care nu este implicat în desfășurarea procedurii și a cărui sarcină unică este monitorizarea pacientului. Întregul personal trebuie să fie instruit cu privire la depistarea și gestionarea obstrucției căilor respiratorii, a hipoventilației și a apneei, inclusiv în ceea ce privește menținerea permeabilității căilor respiratorii ale pacientului, ventilația pentru susținerea funcției respiratorii și resuscitarea cardiovasculară. Funcția respiratorie și cardiacă a pacientului trebuie monitorizate continuu. Trebuie să fie disponibile imediat medicamente necesare pentru resuscitare și echipamente de restabilire a permeabilității căilor respiratorii și de ventilație cu balon autogonflabil cu valvă și mască adecvate vârstei și mărimii. Trebuie să fie disponibil pentru utilizare imediată un antagonist al benzodiazepinelor (flumazenil, un medicament pentru neutralizarea efectelor remimazolamului). Instrucțiuni de reconstituire Notă: Trebuie asigurate tehnici aseptice stricte în timpul manipulării, preparării și utilizării Byfavo. Pentru reconstituire, utilizați un ac steril și o seringă sterilă de 10 ml, scoateți capacul flaconului, introduceți acul în dopul flaconului la un unghi de 90° și adăugați 8,2 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), îndreptând jetul de soluție salină spre peretele flaconului. Agitați ușor flaconul până când conținutul se dizolvă complet. Soluția reconstituită trebuie să fie limpede și incoloră până la galben deschis. Flaconul furnizează o concentrație finală de 2,5 mg/ml de remimazolam. Înainte de administrare, soluția reconstituită trebuie inspectată vizual pentru a depista prezența particulelor și modificările de culoare. Dacă sunt prezente particule sau există modificări de culoare, soluția trebuie aruncată. Soluția reconstituită este destinată unei singure utilizări, orice cantitate neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale. 50 Incompatibilități Byfavo este incompatibil cu soluția Ringer lactat (cunoscută și ca soluție de lactat de sodiu compus sau soluție Hartmann), soluția Ringer acetat și soluția Ringer bicarbonatată perfuzabilă. După reconstituire, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate mai jos. Compatibilități Byfavo reconstituit s-a dovedit a fi compatibil cu următoarele lichide i.v., când se administrează prin aceeași linie intravenoasă: - Glucoză (5 %) soluție injectabilă - Glucoză (20 %) soluție injectabilă - Glucoză (5 %) – clorură de sodiu (0,45 %) soluție injectabilă - - Clorură de sodiu (0,9 %) soluție injectabilă Compatibilitatea cu alte lichide i.v. nu a fost evaluată. Soluție Ringers Perioada de valabilitate Stabilitatea chimică și fizică în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la 20 °C-25 °C. Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/reconstituire/diluare nu exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, condițiile și perioada de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Precauții speciale pentru păstrare A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină. 51 Prospect: Informații pentru pacient Byfavo 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă remimazolam Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. - Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Byfavo și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Byfavo Cum se administrează Byfavo Reacții adverse posibile Cum se păstrează Byfavo Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Byfavo și pentru ce se utilizează Byfavo este un medicament care conține substanța activă remimazolam. Acesta face parte din clasa medicamentelor cunoscute ca benzodiazepine. Byfavo se administrează pentru a vă face să vă pierdeți cunoștința (să dormiți) în timpul operației chirurgicale. 2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Byfavo Nu trebuie să vi se administreze Byfavo: - dacă sunteți alergic la remimazolam sau la alte benzodiazepine (cum este midazolam) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6); dacă aveți o formă instabilă a afecțiunii numite miastenia gravis (slăbiciune musculară), în care sunt slăbiți mușchii pieptului, care vă ajută să respirați. - Atenționări și precauții Înainte să utilizați Byfavo, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți boli sau afecțiuni grave și în special: - - - - - - dacă aveți tensiune arterială foarte mică sau foarte mare sau tendința de a leșina; dacă aveți probleme cardiace, în special un ritm cardiac foarte scăzut și/sau neregulat (aritmie); dacă aveți probleme de respirație, inclusiv scurtarea respirației; dacă aveți probleme grave la ficat; dacă aveți afecțiunea numită miastenia gravis, din cauza căreia aveți mușchii slăbiți dacă luați cu regularitate droguri recreaționale sau dacă ați avut probleme cu utilizarea drogurilor în trecut. Byfavo poate cauza scăderea temporară a memoriei. Medicul dumneavoastră vă va evalua înainte de a părăsi spitalul sau clinica și vă va da recomandările necesare. 52 Unii pacienți care sunt supuși operaților chirurgicale pot să experimenteze confuzie mintală subită (delir) după operație. Aceasta este mai comună la pacienții care sunt supuși unor operații majore, sunt vârstnici, au probleme de memorie, sunt expuși anesteziei/sedării profunde și/sau de durată sau au infecții. Pacienții cu delir pot avea dificultăți în a urmări o conversație, pot fi confuzi în unele momente mai mult decât în altele, pot deveni agitați și neliniștiți sau somnoroși și foarte lenți și au vise lucide sau aud voci sau zgomote care nu există. Medicul dumneavoastră va evalua boala dumneavoastră și va stabili tratamentul necesar pentru gestionarea acesteia. Benzodiazepinele uneori produc efecte care sunt opusul a ceea ce trebuie să facă medicamentul. Este posibil să auziți despre aceste efecte sub denumirea de efecte „paradoxale”. Acestea sunt mai comune la persoanele vârstnice cărora li se administrează doze ridicate de medicament sau când medicamentul este administrat rapid. Copii și adolescenți Byfavo nu trebuie administrat pacienților cu vârsta sub 18 ani pentru că nu a fost testat la copii și adolescenți. Byfavo împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, în special următoarele: - opioide (inclusiv analgezice, cum sunt morfină, fentanil și codeină, sau anumite medicamente pentru tuse sau medicamente utilizate în terapia de substituție pentru droguri); antipsihotice (medicamente pentru tratarea anumitor boli psihice); anxiolitice (tranchilizante sau medicamente care reduc anxietatea); - - - medicamente sedative (de exemplu, temazepam sau diazepam); - - - antidepresive (medicamente pentru tratarea depresiei); anumite antihistaminice (medicamente pentru tratarea alergiilor); anumite antihipertensive (medicamente pentru tratarea tensiunii arteriale mari). Este important să spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luați alte medicamente, întrucât utilizarea mai multor medicamente în același timp poate modifica efectul medicamentelor respective. Byfavo împreună cu alcool Alcoolul poate modifica efectul Byfavo. Spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale cât de mult alcool consumați în mod regulat sau dacă aveți sau ați avut probleme cu consumul de alcool. Nu consumați alcool cu 24 de ore înainte de a vi se administra Byfavo. Sarcina și alăptarea Nu trebuie să utilizați Byfavo dacă sunteți gravidă sau credeți că ați putea fi gravidă. Spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă sunteți gravidă sau credeți că ați putea fi gravidă. Dacă sunteți mamă și alăptați, întrerupeți alăptarea timp de 24 de ore după ce vi s-a administrat acest medicament. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Byfavo produce somnolență, cauzează uitare și vă afectează capacitatea de concentrare. Chiar dacă aceste efecte dispar rapid, nu aveți voie să conduceți vehicule sau să folosiți utilaje până când aceste efecte nu dispar complet. Întrebați medicul când veți putea să conduceți vehicule sau să manipulați utilaje din nou. Byfavo conține dextran 40 injectabil Acest medicament conține 198 mg de dextran 40 injectabil în fiecare flacon. Rareori, dextranii pot cauza reacții alergice severe. Dacă aveți dificultăți de respirație sau vă umflați, sau dacă aveți senzație de leșin, solicitați asistență medicală imediat. 53 3. Cum se administrează Byfavo Medicul dumneavoastră va decide cu privire la doza potrivită pentru dumneavoastră. În timpul procedurii vă vor fi monitorizate respirația, frecvența cardiacă și tensiunea arterială și, dacă va fi necesar, medicul va ajusta doza. Un medic sau o asistentă medicală vă va administra Byfavo prin injectare într-o venă (în fluxul sanguin) înaintea și în timpul operației chirurgicale. Byfavo se amestecă cu soluție sterilă de clorură de sodiu pentru a se obține o soluție înainte de utilizare. Este posibil să aveți nevoie de câteva medicamente pentru a rămâne adormit(ă), pentru a nu simți durere, pentru a respira bine cu o tensiune arterială constantă. Medicul va decide de ce medicamente aveți nevoie. Se preconizează că timpul de revenire după încetarea administrării este de 12–15 de minute. Dacă vi se administrează prea mult Byfavo Dacă vi se administrează prea mult Byfavo, puteți avea următoarele simptome: - - - scăderea tensiunii arteriale; încetinirea bătăilor inimii; respirație lentă sau superficială;. Medicul dumneavoastră va ști cum să vă trateze. Dacă aveți orice întrebări cu privire la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 utilizator din 10) - Bătăi lente ale inimii - - - Tensiune arterială mică Senzație de rău (greață) Stare de vomă (vărsături) Senzație de agitație Frecvente (pot afecta până la 1 utilizator din 10) - - Dureri de cap - Amețeli - Respirație neobișnuit de lentă sau superficială (și nivel scăzut de oxigen în sânge) - - Senzație prelungită de somnolență sau stare de inconștiență după operație Frisoane Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 utilizator din 100) - - Sughiț Poziție anormală a limbii în gură (mai sus, spre bolta palatină, și mai în spatele gurii decât în mod obișnuit) Senzație de frig - 54 Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - Reacție alergică subită, severă Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Byfavo Profesioniștii din spital sau din clinică sunt responsabili pentru păstrarea acestui medicament. Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutia de carton și pe eticheta flaconului. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării au fost demonstrate pentru 24 h la 20 - 25°C. Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/reconstituire/diluare nu exclude riscul de contaminare microbiană, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului (vezi RCP pct. 6.3). Nu utilizați acest medicament dacă observați particule în suspensie vizibile sau modificarea culorii. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Byfavo - Substanța activă este remimazolamul. Fiecare flacon conține besilat de remimazolam, echivalentul a 50 mg de remimazolam. După reconstituire, fiecare ml conține 2,5 mg remimazolam, care este diluat ulterior înainte de utilizare. Medicul dumneavoastră va decide cantitatea corectă pentru dumneavoastră. - Celelalte componente sunt: - Dextran 40 injectabil - Lactoză monohidrat - Acid clorhidric - Hidroxid de sodiu Vezi pct. 2, „Byfavo conține dextran 40 injectabil”. Cum arată Byfavo și conținutul ambalajului Byfavo este o pulbere de culoare albă sau aproape albă pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă (pulbere pentru concentrat). Mărimi de ambalaj Cutie cu 10 flacoane Deținătorul autorizației de punere pe piață PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania 55 Fabricantul PAION Deutschland GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 България PAION Pharma GmbH Teл.: + 49 800 4453 4453 Česká republika PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Danmark PAION Pharma GmbH Tlf: + 49 800 4453 4453 Deutschland PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Eesti PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 210 0100002 España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712 France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00 Hrvatska PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Ireland PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Ísland PAION Pharma GmbH Sími: + 49 800 4453 4453 Lietuva PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Luxembourg/Luxemburg PAION Pharma GmbH Tél/Tel: + 49 800 4453 4453 Magyarország PAION Pharma GmbH Tel.: + 49 800 4453 4453 Malta PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Nederland PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Norge PAION Pharma GmbH Tlf: + 49 800 4453 4453 Österreich PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00 Portugal PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000 Slovenija PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Slovenská republika PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 56 Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921 Κύπρος PAION Pharma GmbH Τηλ: + 49 800 4453 4453 Latvija PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Suomi/Finland PAION Pharma GmbH Puh/Tel: + 49 800 4453 4453 Sverige PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 United Kingdom (Northern Ireland) PAION Pharma GmbH Tel: + 49 800 4453 4453 Acest prospect a fost revizuit în <{LL/AAAA}> Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. <------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------> Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Byfavo 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă NUMAI PENTRU ADMINISTRARE INTRAVENOASĂ Trebuie reconstituit și diluat suplimentar înainte de utilizare cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) Citiți cu atenție rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) înainte de utilizare. Remimazolamul trebuie administrat doar în spitale sau unități de terapie în ambulatoriu dotate în mod adecvat și de către medici cu pregătire în anestezie. Funcțiile circulatorie și respiratorie trebuie monitorizate constant (de exemplu, prin ECG, pulsoximetrie) și trebuie să fie disponibile imediat și în permanență echipamente de menținere a căilor respiratorii libere, ventilație artificială și alte echipamente de resuscitare. Instrucțiuni de utilizare Precauții generale Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări. Reconstituirea și diluarea medicamentului trebuie efectuate folosind tehnica aseptică. Odată deschis conținutul flaconului, acesta trebuie utilizat imediat (pct. 6.3 din RCP). Pentru a preveni carotajul, acul trebuie introdus într-un unghi de 45–60° cu deschiderea vârfului acului orientată în sus (adică, la distanță de dop), denumit uneori „cu teșitura în sus”. Se aplică o presiune redusă și unghiul este mărit gradual pe măsură ce acul intră în flacon. Acul trebuie să se afle în unghi de 90° imediat ce teșitura acului trece prin dop. Instrucțiuni pentru reconstituire Byfavo trebuie reconstituit prin adăugarea a 10 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) și rotit ușor până când pulberea s-a dizolvat complet. Byfavo reconstituit va fi limpede și incolor până la galben deschis. Soluția trebuie aruncată dacă se observă particule în suspensie sau decolorare. 57 Instrucțiuni pentru diluare Pentru administrare, soluția reconstituită trebuie diluată suplimentar. Volumul adecvat de soluție de remimazolam trebuie extras din flacon(flacoane) și adăugat într-o seringă sau pungă de perfuzie care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9 %) pentru a obține concentrația finală de 1–2 mg/ml remimazolam (Tabelul 1). Tabelul 1: Instrucțiuni de diluție Soluție reconstituită 5 mg/ml (50 mg reconstituiți cu 10 ml) Concentrație finală 2 mg/ml Diluați 10 ml de soluție reconstituită cu 15 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu (0,9 %) Concentrație finală 1 mg/ml Diluați 10 ml de soluție reconstituită cu 40 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu (0.9 %) Administrarea cu alte fluide Când Byfavo este reconstituit și diluat pentru utilizare cu clorură de sodiu (0,9 %) după cum se descrie mai jos, a fost demonstrată compatibilitatea cu: - Glucoză 5 % perfuzie intravenoasă - Glucoză 20 % m/v soluție perfuzabilă - Clorură de sodiu 0,45 % m/v și Glucoză 5 % m/v soluție perfuzabilă - Clorură de sodiu 0,9 % perfuzie intravenoasă - Soluție Ringers (clorură de sodiu 8,6 g/l, clorură de potasiu 0,3 g/l, clorură de calciu dihidrat 0,33 g/l) Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat în același timp, prin aceeași linie de perfuzare cu alte medicamente, cu excepția celor fluidelor descrise în această secțiune. Incompatibilități Incompatibilitățile dintre Byfavo și soluțiile administrate concomitent pot duce la precipitare/turbiditate care poate cauza ocluzia locului de acces vascular. Byfavo este incompatibil cu soluția Ringer lactat (cunoscută și ca soluție de lactat de sodiu compus sau soluție Hartmann), soluția Ringer acetat și soluția Ringer bicarbonatată perfuzabilă precum și cu alte soluții alcaline, deoarece solubilitatea medicamentului este scăzută la pH 4 sau mai mare. Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat în același timp, prin aceeași linie de perfuzare cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la „Administrarea cu alte fluide”. Stabilitatea în utilizare după reconstituire Stabilitatea chimică și fizică în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la 20 °C-25 °C. Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/reconstituire/diluare nu exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, condițiile și perioada de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Precauții speciale pentru păstrare A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină. 58