1                         ANEXA I  REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI   2  Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Giapreza 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă   2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ  Un ml de concentrat conține acetat de angiotensină II, echivalent cu 2,5 mg angiotensină II.   Un flacon de 1 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 2,5 mg de angiotensină II.   Un flacon de 2 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 5 mg de angiotensină II.   Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.   3. FORMA FARMACEUTICĂ  Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).  Soluție limpede și incoloră. pH: 5,0 - 6,0 Osmolalitate: 130 - 170 mOsm/kg   4. DATE CLINICE  4.1 Indicații terapeutice  Giapreza este indicat pentru tratamentul hipotensiunii arteriale refractare la pacienți adulți cu șoc septic sau cu alte tipuri de șoc distributiv, care continuă să prezinte hipotensiune în pofida substituției volemice adecvate și a utilizării de catecolamine și a altor terapii vasopresoare existente (vezi pct. 5.1).  4.2 Doze și mod de administrare  Giapreza trebuie prescris de un medic cu experiență în tratamentul șocului și este destinat utilizării în context acut și intraspitalicesc.  Doze  Doza inițială recomandată de Giapreza este de 20 nanograme (ng)/kg pe minut, administrată în perfuzie intravenoasă continuă.  Când se inițiază utilizarea, este important să se monitorizeze atent răspunsul tensiunii arteriale și să se ajusteze corespunzător doza. Trebuie să se utilizeze profilaxie concomitentă împotriva tromboemboliei venoase (TEV), cu excepția cazului în care este contraindicată în timpul tratamentului cu Giapreza (vezi pct. 4.4).  După instalarea liniei de perfuzie, doza poate fi ajustată chiar și la interval de 5 minute, în trepte de până la 15 ng/kg/minut, în funcție de necesități, de starea pacientului și de valoarea țintă medie a tensiunii arteriale. În studiile clinice, aproximativ unul din patru pacienți a prezentat hipertensiune arterială tranzitorie la utilizarea de angiotensină II în doză inițială de 20 ng/kg/minut (vezi pct. 4.8), ceea ce a impus reducerea dozei. Pentru pacienții în stare critică, în mod uzual, valoarea medie țintă a 3  tensiunii arteriale se situează între 65 - 75 mmHg. A nu se depăși doza de 80 ng/kg/minut în cursul primelor 3 ore de tratament. Dozele de întreținere nu trebuie să depășească 40 ng/kg/minut. Se pot utiliza doze reduse, de numai 1,25 ng/kg/minut.  Este important să se administreze cea mai mică doză adecvată de Giapreza în vederea obținerii sau menținerii valorilor adecvate ale tensiunii arteriale și perfuziei tisulare (vezi pct. 4.4). În studiile clinice, durata mediană a tratamentului a fost de 48 de ore (interval: 3,5 - 168 de ore).  Pentru a reduce la minimum riscul de evenimente adverse care pot fi consecința vasoconstricției prelungite, tratamentul cu Giapreza trebuie întrerupt după remiterea satisfăcătoare a șocului subiacent. Doza se reduce treptat, prin scăderi de până la 15 ng/kg/minut, după caz, în funcție de valorile tensiunii arteriale, în vederea evitării hipotensiunii arteriale care poate fi consecința opririi bruște a administrării (vezi pct. 4.4).  Grupe speciale de pacienți  Vârstnici Datele privind eficacitatea și siguranța asociate utilizării Giapreza la pacienți cu vârsta > 75 de ani sunt limitate. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 75 de ani. Ca și în cazul altor categorii de vârstă, este important să se monitorizeze atent răspunsul tensiunii arteriale și să se ajusteze corespunzător doza.  Insuficiență renală sau hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 5.2). Ca și în cazul altor grupe de pacienți, este important să se monitorizeze atent răspunsul tensiunii arteriale și să se ajusteze corespunzător doza.  Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Giapreza la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.  Mod de administrare  Giapreza se administrează numai în perfuzie intravenoasă continuă, cu monitorizarea atentă a echilibrului hemodinamic și perfuziei organelor-țintă.  Pentru administrare intravenoasă numai după diluare. Se recomandă ca Giapreza să fie administrat prin linie venoasă centrală.  Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.  4.3 Contraindicații  Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.  4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare  Experiența clinică cu Giapreza este limitată la șoc septic sau alte tipuri de șoc distributiv. Nu se recomandă utilizarea de Giapreza în alte tipuri de șoc (de exemplu, șoc cardiogen etc) deoarece în studiile clinice au fost înrolați exclusiv pacienți cu șoc distributiv (vezi pct. 5.1).  Evenimente tromboembolice  În studiile clinice s-au raportat evenimente tromboembolice asociate utilizării de angiotensină II.S-a înregistrat o diferență majoră în ceea ce privește tromboembolismul venos, comparativ cu placebo (6,1 % față de 0 %) (vezi pct. 4.8). Cu excepția situațiilor în care există contraindicații, în timpul tratamentului cu Giapreza se va utiliza concomitent terapie profilactică pentru tromboembolismul venos (TEV). În cazul în care există contraindicații pentru profilaxia farmacologică, se va avea în 4  vedere utilizarea unor intervenții nefarmacologice pentru TEV.  Ischemie periferică  Ischemia periferică a fost raportată în asociere cu utilizarea de angiotensină II (vezi pct. 4.8). Este important să se administreze cea mai mică doză adecvată de Giapreza în vederea obținerii sau menținerii valorilor medii adecvate ale tensiunii arteriale și perfuziei tisulare.  Întreruperea treptată a tratamentului  Tratamentul cu Giapreza trebuie întrerupt treptat deoarece, în cazul întreruperii bruște sau prea timpurii, pacienții pot prezenta hipotensiune arterială sau agravare a statusului de șoc (vezi pct. 4.2).  Conținutul de sodiu  Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 2,5 mg/ml, ceea ce înseamnă că, practic, nu conține sodiu.  4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune  Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Nu s-au efectuat studii in vitro privind metabolizarea Giapreza.  Pacienții care au utilizat recent terapie cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) ar putea prezenta un grad mai mare de sensibilitate la acțiunea Giapreza și un răspuns potențat. Pacienții care au utilizat recent terapie cu blocanți ai receptorilor pentru angiotensina II (BRA) ar putea avea un grad mai mic de sensibilitate la acțiunea Giapreza și un răspuns redus.  Administrarea concomitentă de Giapreza cu alte terapii vasopresoare poate avea un efect cumulativ asupra valorilor medii ale tensiunii arteriale (VMTA). Adăugarea Giapreza poate impune scăderea dozelor altor vasopresoare (de ex., a agenților adrenergici sau dopaminergici).  4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea  Sarcina  Datele provenite din utilizarea angiotensinei II la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere. Dacă este posibil, se va evita utilizarea în timpul sarcinii și se va determina beneficiul potențial pentru pacientă, raportat la riscurile potențiale pentru făt.  Alăptarea  Nu se cunoaște dacă angiotensina II sau metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Giapreza.  Fertilitatea  Nu există date privind efectele potențiale asupra fertilității la om.  4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje  Nu sunt relevante.  4.8 Reacții adverse  Rezumatul profilului de siguranță  5  Reacțiile adverse descrise la acest punct au fost identificate în studiul clinic pivot (N = 163 pacienți tratați cu Giapreza). Cele mai frecvente reacții adverse raportate în brațul de tratament cu Giapreza față de placebo sunt evenimente tromboembolice (12,9 % față de 5,1 %) și respectiv hipertensiune arterială tranzitorie (22,7 % față de 1,9 %).  Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel  Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse înregistrate în studiile clinice în cadrul populației totale de evaluare a siguranței, tratate cu Giapreza, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) și foarte rare (< 1/10000).  Tabelul 1: Frecvența reacțiilor adverse Clasificare pe aparate, sisteme și organe conform MedDRA Foarte frecvente Frecvente Tulburări cardiace  Tahicardie Tulburări vasculare Evenimente tromboembolicea Hipertensiune arterială tranzitorieb Ischemie periferică a Termen umbrelă pentru a include evenimentele trombotice arteriale și venoase b Definită drept creștere > 100 mmHg a valorilor medii ale tensiunii arteriale   Descrierea reacțiilor adverse selecționate  Hipertensiune arterială tranzitorie În total, 37 de pacienți (23 %) au prezentat hipertensiune arterială tranzitorie în asociere cu doza inițială de angiotensină II de 20 ng/kg/minut. Hipertensiunea arterială tranzitorie poate fi combătută prompt prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2).  Evenimente tromboembolice În studiul de fază 3 (ATHOS-3), un număr mai mare de pacienți a prezentat evenimente tromboembolice venoase și arteriale în grupul de tratament cu Giapreza, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (21 [12,9 %] față de 8 [5,1 %]). S-a înregistrat o diferență majoră în ceea ce privește tromboembolismul venos (10 [6,1 %] comparativ cu 0 [0 %]). Dintre acestea, 7 cazuri au fost reprezentate de tromboză venoasă profundă. Doi (1,2 %) pacienți din grupul de tratament cu Giapreza au prezentat un eveniment tromboembolic care a dus la deces, comparativ cu zero pacienți în grupul la care s-a administrat placebo. Cu excepția situațiilor în care există contraindicații, în timpul tratamentului cu Giapreza se va utiliza concomitent terapie profilactică pentru tromboembolismul venos (vezi pct. 4.4).  Ischemie periferică Un număr mai mare de pacienți a prezentat ischemie periferică în grupul de tratament cu Giapreza, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (7 [4,3 %] față de 4 [2,5 %]). Dintre aceștia, 5 cazuri (3,1 %) survenite în grupul de tratament cu Giapreza și 3 (1,9 %) în grupul la care s-a administrat placebo au fost considerate severe. În consecință, câte un pacient din fiecare braț de tratament a întrerupt tratamentul. Ischemia periferică poate fi o consecință a mecanismului de acțiune al Giapreza. Este important să se administreze cea mai mică doză adecvată de Giapreza, în vederea obținerii sau menținerii valorilor medii adecvate ale tensiunii arteriale și perfuziei tisulare. Pentru a reduce la minimum incidența evenimentelor adverse care pot fi consecința vasoconstricției prelungite, tratamentul trebuie întrerupt imediat după remiterea satisfăcătoare a șocului subiacent (vezi pct. 4.2 și 4.4).  Raportarea reacțiilor adverse suspectate  Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 6   4.9 Supradozaj  Supradozajul poate duce la apariția hipertensiunii arteriale severe. Reducerea treptată a dozei, monitorizarea atentă și inițierea măsurilor adecvate de susținere reprezintă terapia indicată în cazul supradozajului cu angiotensină II. Se așteaptă ca efectele de tip hipertensiv să fie de scurtă durată, deoarece timpul de înjumătățire plasmatică al angiotensinei II este sub un minut.   5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE  5.1 Proprietăți farmacodinamice  Grupa farmacoterapeutică: terapii cardiace, alte stimulente cardiace, codul ATC: C01CX09   Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice  Angiotensina II determină creșterea tensiunii arteriale prin efectul de vasoconstricție; eliberarea crescută de aldosteron datorită acțiunii directe a angiotensinei II asupra peretelui vascular este mediată de legarea de receptorul de tip 1 pentru angiotensina II cuplat cu proteina G de pe suprafața fibrelor musculare netede vasculare care stimulează fosforilarea dependentă de Ca2+/calmodulină a miozinei și determină contracția musculaturii netede.  Doza de Giapreza se ajustează în vederea atingerii țintei terapeutice în fiecare caz în parte. În studiul ATHOS-3, intervalul median până la creșterea tensiunii arteriale a fost de aproximativ 5 minute. Efectul asupra tensiunii arteriale persistă cel puțin pe durata primelor trei ore de perfuzieintravenoasă continuă. Din cauza duratei scurte a timpului de înjumătățire plasmatică al angiotensinei II (mai puțin de un minut), întreruperea bruscă a administrării angiotensinei II poate duce la apariția hipotensiunii arteriale reactive (vezi pct. 4.4). Prin urmare, după remiterea satisfăcătoare a șocului subiacent, se recomandă reducerea treptată și lentă a dozei, prin scădere în etape de până la 15 ng/kg/minut, în funcție de situație, ținând cont de valoarea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.2 și 4.4).  Eficacitate și siguranță clinică  Studiul ATHOS-3 (Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock) a fost un studiu internațional de fază 3, multicentric, randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, de evaluare a siguranței și eficacității, în care 321 de adulți cu șoc septic sau alte tipuri de șoc distributiv la care a persistat hipotensiunea arterială în pofida utilizării terapiei de substituție volemică și a terapiei vasopresoare au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra Giapreza sau placebo. Dozele de Giapreza sau placebo au fost ajustate pentru atingerea unei valori medii a tensiunii arteriale (VMTA) ≥ 75 mmHg pe durata primelor 3 ore de tratament, cu menținerea dozelor altor vasopresoare. Între orele 3 și 48, dozele de Giapreza sau placebo au fost ajustate pentru menținerea VMTA între 65 și 70 mmHg, cu reducerea concomitentă a dozelor altor vasopresoare.  Pentru a putea fi incluși în studiu, a fost necesar ca pacienții să prezinte tablou clinic sugestiv pentru șoc cu debit crescut, definit ca index cardiac > 2,3 l/min/m2 sau suma saturației de oxigen din sângele venos central > 70 %, cu o valoare a presiunii venoase centrale (PVC) > 8 mmHg. De asemenea, a fost necesar ca pacienții să prezinte hipotensiune arterială refractară la catecolamine (HARC), definită prin necesitatea utilizării unei doze totale a vasopresoarelor însumate > 0,2 mcg/kg/minut timp de 6 - 48 de ore, în vederea menținerii unei valori medii a tensiunii arteriale (VMTA) între 55-70 mmHg, și a unui tratament cu cel puțin 25 ml/kg echivalent de soluții cristaloide sau coloide în intervalul anterior de 24 de ore, cu resuscitare volemică adecvată din perspectiva investigatorului curant.  Dintre cei 321 de pacienți tratați în studiul de fază 3, 195 de pacienți erau de sex masculin (60,7 %), 257 (80 %) erau de rasă caucaziană, 33 (10 %) aparțineau rasei negre, iar 31 (10 %) erau de altă rasă. Vârsta mediană a fost de 64 de ani (interval: 22-89 de ani). Pacienții care au necesitat doze mari de 7  corticosteroizi, pacienții cu antecedente de astm bronșic sau bronhospasm cărora nu li se efectua ventilație mecanică și pacienții cu sindrom Raynaud au fost excluși. De asemenea, au fost excluși pacienții cu sângerări active, cu ischemie la nivelul mezenterului, cu insuficiență hepatică și scor MELD ≥ 30, cu scor CV SOFA ≤ 3 și cei cu arsuri masive. Un procent de 91 % dintre subiecți au prezentat șoc septic; restul au avut alte tipuri de șoc distributiv, de exemplu șoc neurogen. Au fost excluși pacienții cu șoc cardiogen (vezi pct. 4.4).  La momentul administrării medicamentului de studiu, 97 % dintre subiecți erau tratați cu noradrenalină, 67 % cu vasopresină, 15 % cu fenilefrină, 13 % cu adrenalină și 2 % cu dopamină. Anterior administrării medicamentului de studiu, la 83 % dintre aceștia s-au administrat două sau mai multe terapii vasopresoare, iar la 47 % trei sau mai multe. La momentul randomizării, pacienții nu erau tratați în mod obligatoriu cu dozele maxime din alte terapii vasopresoare. Dintre cei 321 de pacienți, la 227 (71 %) se administrase la momentul inițial o doză echivalentă de noradrenalină (DEN) < 0,5 mcg/kg/min, la 73 de pacienți (23 %) se administrase o DEN inițială între ≥ 0,5 și < 1 mcg/kg/min și la 21 (6 %) se administraseră doze mari de vasopresoare (DEN ≥ 1,0 mcg/kg/min). Nu se cunoaște care este efectul Giapreza în condițiile asocierii cu terapii cu doze maxime ale altor tipuri de vasopresoare.  Criteriul principal a fost reprezentat de procentul de subiecți care au obținut la momentul de evaluare după 3 ore fie VMTA ≥ 75 mmHg, fie o creștere ≥ 10 mmHg a VMTA, în absența unei intensificări a terapiei vasopresoare, comparativ cu momentul inițial.  Criteriul principal a fost atins la 70 % dintre pacienții randomizați în grupul de tratament cu Giapreza, comparativ cu 23 % dintre cei la care s-a administrat placebo; p < 0,0001 (efect terapeutic de 47 %). Efectul terapeutic a fost constant în cadrul subseturilor cu risc înalt de pacienți cu valori inițiale reduse ale VMTA sau cu valori mari ale scorurilor APACHE II, acestea reprezentând variabile pe baza cărora s-a realizat stratificarea (Tabelul 2).  Tabelul 2: Criterii principale de evaluare a eficacității: Răspunsul VMTA la 3 ore (pentru populația ITTm și subgrupuri)  Subgrup Rată de răspuns la administrarea de placebo Rată de răspuns la administrarea Giapreza Total pacienți 37/158 pacienți 23 % 114/163 pacienți 70 % VMTA inițială < 65 mmHg 10/50 pacienți 20 % 28/52 pacienți 54 % Scor inițial APACHE II > 30 17/65 pacienți 26 % 38/58 pacienți 66 % ITTm=populație cu intenție de tratament modificată  În grupul de tratament cu Giapreza, intervalul median până la atingerea valorii țintă a VMTA conform criteriului stabilit a fost de 5 minute. Efectul asupra VMTA s-a menținut cel puțin pe durata primelor trei ore de tratament. Doza mediană de Giapreza a fost de 10 ng/kg/minut la 30 de minute. Dintre cei 114 pacienți cu răspuns la 3 ore, numai la 2 (1,8 %) s-a administrat o doză de peste 80 ng/kg/minut.  Mortalitatea la 28 de zile a fost de 46 % în grupul de tratament cu Giapreza și de 54 % în grupul cu administrare de placebo (risc relativ [hazard ratio] 0,78; interval de încredere 95 %, 0,57-1,07).  Efectul Giapreza asupra morbidității și mortalității nu este stabilit în studii adecvate.   Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Giapreza la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul hipotensiunii arteriale la copii și adolescenți la care hipotensiunea persistă în pofida utilizării terapiei de substituție volemică și cu vasopresoare. 8   5.2 Proprietăți farmacocinetice  Doza de Giapreza este ajustată în vederea atingerii țintei terapeutice în fiecare caz în parte. Concentrațiile plasmatice de angiotensină II au fost evaluate la momentul inițial și la 3 ore de la inițierea administrării în perfuzie în studiul clinic pivot de fază 3.  Distribuție  Nu s-au efectuat studii specifice pentru a investiga profilul de distribuție al Giapreza. Metabolizare și eliminare Nu s-au efectuat studii specifice pentru a investiga metabolizarea și excreția Giapreza. Timpul de înjumătățire plasmatică al angiotensinei II administrate intravenos este sub un minut. Angiotensina II este metabolizată prin scindare endoterminală (la nivel atât amino-, cât și carboxi- terminal) într-o serie amplă de țesuturi, inclusiv eritrocite, plasmă și numeroase organe importante (intestin, rinichi, ficat și plămân).  Insuficiență renală  Nu s-au efectuat studii pentru a investiga profilul farmacocinetic al angiotensinei II la pacienți cu insuficiență renală, deoarece rinichiul nu reprezintă un organ major de realizare a metabolizării sau excreției acesteia.  Insuficiență hepatică  Nu s-au efectuat studii pentru a investiga profilul farmacocinetic al angiotensinei II la pacienți cu insuficiență hepatică, deoarece ficatul nu reprezintă un organ major de realizare a metabolizării sau excreției acesteia.  5.3 Date preclinice de siguranță  Într-un studiu farmacologic privind evaluarea siguranței cardiovasculare efectuat la câini normotensivi, Giapreza a determinat creșterea frecvenței cardiace, rezistenței vasculare sistemice, presiunii sistolice la nivelul ventriculului stâng și presiunii diastolice la nivelul ventriculului stâng și a prelungit intervalul PR.  Într-un studiu cu administrare intravenoasă continuă pe durata a 48 de ore a angiotensinei II la miei recent fătați, dozele nominale de 4, 12 și 40 ng/kg/minut au fost bine tolerate. Nu s-au observat efecte adverse asociate tratamentului.   6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE  6.1 Lista excipienților  Manitol Apă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)  Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)  6.2 Incompatibilități  Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.  6.3 Perioada de valabilitate  Flacon sigilat  9  3 ani  Soluție diluată  Stabilitatea chimică și fizică după diluare a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore, la temperatura camerei și între 2 °C și 8 °C diluat în soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condițiile și intervalele de păstrare după diluare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi între 2 °C - 8 °C sau 25 °C.  6.4 Precauții speciale pentru păstrare  A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.  6.5 Natura și conținutul ambalajului  Flacon de 1 ml  1 ml de soluție într-un flacon de sticlă de tip I, prevăzut cu o capsă de aluminiu, dop (din elastomer) și capac de plastic. Mărime de ambalaj cu 1 sau 10 flacoane per cutie.  Flacon de 2 ml  2 ml de soluție într-un flacon de sticlă de tip I, prevăzut cu o capsă de aluminiu, dop (din elastomer) și capac de plastic. Mărime de ambalaj cu 1 flacon per cutie.  Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.  6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare  Pentru o singură utilizare.  Instrucțiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare  1. Înainte de diluare, fiecare flacon trebuie inspectat pentru depistarea particulelor. 2. Se diluează 1 sau 2 ml de Giapreza în soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), pentru a obține o concentrație finală de 5000 ng/ml sau 10000 ng/ml. 3. Soluția diluată trebuie să fie limpede și incoloră. 4. Flaconul și orice cantitate de medicament neutilizată trebuie eliminate după administrare.  Tabelul 3: Prepararea soluției diluate Restricție de lichide? Concentrația flaconului Cantitatea extrasă (ml) Dimensiunea pungii de perfuzie (ml) Concentrația finală (ng/ml) Nu 2,5 mg/ml 1 500 5.000 Da 2,5 mg/ml 1 250 10.000 5 mg/2 ml 2 500 10.000  Soluția diluată poate fi păstrată la temperatura camerei sau la frigider. Soluția preparată trebuie eliminată după 24 de ore de păstrare la temperatura camerei sau la frigider.  Giapreza poate fi administrat concomitent cu norepinefrină, epinefrină, vasopresină, terlipresină, dopamină și/sau fenilefrină. 10   Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.   7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  PAION Pharma GmbH  Heussstraße 25 52078 Aachen   Germania   8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  EU/1/19/1384/001  EU/1/19/1384/002 EU/1/19/1384/003   9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI  Data primei autorizări: 23 august 2019 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 mai 2024   10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI  Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu   11                         ANEXA II  A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI  B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA  C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI   12  A. FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI  Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei  PAION Deutschland GmbH  Heussstraße 25 52078 Aachen   Germania  PAION Pharma GmbH  Heussstraße 25 52078 Aachen   Germania  Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective.   B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA  Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).   C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS)  Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicate pe portalul web european privind medicamentele.   D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI  • Planul de management al riscului (PMR)  Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR.  O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente. • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului).  • Obligații pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare  13  DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri:  Descrierea Data de finalizare Studiu de eficacitate post-autorizare (SEPA): Pentru a investiga suplimentar eficacitatea și siguranța utilizării Giapreza în tratamentul hipotensiunii arteriale refractare la adulți cu șoc septic sau cu alte tipuri de șoc distributiv, DAPP trebuie să deruleze și să depună rezultatele unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, efectuat la pacienți adulți cu șoc vasodilatator și leziuni renale severe acute care necesită terapie de substituție renală pentru a furniza: (1) date privind efectul medicamentului asupra evenimentelor caracteristice pentru morbidități și perfuziei de organ cu reprezentare adecvată a pacienților din Europa, (2) certitudinea că nu există efecte nocive asupra mortalității la 28 de zile, (3) date suplimentare privind siguranța în ceea ce privește evenimentele ischemice și tromboembolice asociate utilizării medicamentului și pentru a documenta impresia clinică globală asupra răspunsului la tratament. Prezentarea rezultatelor studiului: 30 iunie 2024    14                         ANEXA III  ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL     15                         A. ETICHETAREA   16  INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR  CUTIE DE AMBALAJ   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  Giapreza 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă  angiotensină II   2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE  Un ml conține 2,5 mg de angiotensină II (sub formă de acetat).   3. LISTA EXCIPIENȚILOR  Excipienți: manitol, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu, acid clorhidric. Vezi prospectul pentru informații suplimentare.   4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL  Concentrat pentru soluție perfuzabilă  1 flacon 2,5 mg/1 ml 5,0 mg/2 ml  10 flacoane 2,5 mg/1 ml  5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  Doză unică A se citi prospectul înainte de utilizare.  Administrare intravenoasă numai după diluare.   6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR  A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor.   7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)   8. DATA DE EXPIRARE  EXP A se utiliza imediat după diluare.   17  9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE  A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).   10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL  Cantitățile neutilizate trebuie eliminate.   11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  PAION Pharma GmbH  Heussstraße 25 52078 Aachen   Germania   12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ   EU/1/19/1384/001  EU/1/19/1384/002 EU/1/19/1384/003   13. SERIA DE FABRICAȚIE  Lot   14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE   15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE   16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE  Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille.   17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL  Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.   18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE  PC  SN  NN    18  MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI  FLACON   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  Giapreza 2,5 mg/ml concentrat steril  angiotensină II   2. MODUL DE ADMINISTRARE  Administrare IV numai după diluare   3. DATA DE EXPIRARE  EXP   4. SERIA DE FABRICAȚIE  Lot   5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ  2,5 mg/1 ml 5,0 mg/2 ml   6. ALTE INFORMAȚII    19                         B. PROSPECTUL   20  Prospect: Informații pentru pacient  Giapreza 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă angiotensină II  Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.  Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră. - Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4.  Ce găsiți în acest prospect  1. Ce este Giapreza și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Giapreza 3. Cum se utilizează Giapreza 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Giapreza 6. Conținutul ambalajului și alte informații   1. Ce este Giapreza și pentru ce se utilizează  Giapreza conține substanța activă angiotensină II, o substanță produsă în mod normal de organism. Aceasta face ca vasele de sânge să devină mai înguste și mai rigide, ducând astfel la creșterea tensiunii arteriale.  Giapreza este utilizat în situații de urgență în vederea creșterii valorilor tensiunii arteriale până la valori normale la pacienți adulți la care aceste valori au scăzut foarte mult și care nu au nicio reacție la administrarea de lichide sau alte medicamente care au efect de creștere a tensiunii arteriale.  2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Giapreza   Nu trebuie să vi se administreze Giapreza: - dacă sunteți alergic la angiotensină II sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).  Înainte de utilizarea acestui medicament, medicul dumneavoastră sau asistenta medicală trebuie să afle dacă oricare dintre cele de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră.  Atenționări și precauții Giapreza a fost studiat numai la persoane diagnosticate cu șoc septic și distributiv. Nu a fost investigat în alte tipuri de șoc.  Acest medicament este asociat cu formarea de cheaguri de sânge. În cadrul tratamentului, vi se vor administra medicamente pentru a împiedica formarea de cheaguri de sânge cu excepția cazului în care medicul dumneavoastră consideră că administrarea nu este adecvată.  Este de așteptat să vă crească valoarea tensiunii arteriale imediat după ce începe să vi se administreze Giapreza. Veți fi supravegheat atent pentru a se asigura faptul că tensiunea arterială a atins valoarea adecvată.  Spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți modificări ale culorii 21  pielii (înroșire sau paloare), durere, amorțeală în oricare dintre membre sau dacă oricare dintre membre este rece la atingere, deoarece acestea ar putea fi semne că circulația sângelui într-o anumită zonă din organism este blocată de un cheag de sânge.  Copii și adolescenți Giapreza nu trebuie utilizat la copii sau adolescenți cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu a fost studiat la aceste categorii de vârstă.  Giapreza împreună cu alte medicamente  Spuneți medicului dumneavoastră dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente.  Unele medicamente pot influența efectul Giapreza, cum sunt: - Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), cum ar fi enalapril (medicamente utilizate pentru scăderea tensiunii arteriale). Inhibitorii ECA pot duce la creșterea efectului Giapreza. - Blocanții receptorilor pentru angiotensina II, cum ar fi candesartan (medicamente utilizate pentru scăderea tensiunii arteriale) pot duce la reducerea efectului Giapreza.  Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă fi administrat deja alte medicamente utilizate pentru a obține creșterea valorilor tensiunii arteriale. În cazul adăugării Giapreza la tratamentul cu aceste medicamente, poate fi necesară reducerea dozelor celorlalte medicamente.  Sarcina, alăptarea și fertilitatea Medicul dumneavoastră trebuie să afle dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă înainte de administrarea acestui medicament.  Informațiile privind efectele utilizării Giapreza în timpul sarcinii sunt limitate. Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea acestui medicament în timpul sarcinii. Medicul dumneavoastră vă va administra acest medicament numai dacă beneficiul care s-ar putea obține este mai mare decât pericolele care ar putea apărea.  Nu se știe dacă Giapreza poate trece în laptele matern. Medicul dumneavoastră trebuie să afle dacă alăptați înainte de administrarea acestui medicament.  Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului.  Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 2,5 mg/1 ml, ceea ce înseamnă că, de fapt, nu conține sodiu.   3. Cum se utilizează Giapreza  Giapreza vă va fi administrat în spital de către un medic sau de către o asistentă medicală. Mai întâi este diluat și apoi administrat prin picurare într-o venă (perfuzie), administrându-se o anumită doză pe minut.  Doza depinde de greutatea dumneavoastră corporală. Doza recomandată de Giapreza utilizată la început este de 20 nanograme (ng) per kilogram de greutate corporală pe minut. După această doză de început, medicul dumneavoastră va modifica viteza de administrare la interval de 5 minute, până când se obține valoarea dorită a tensiunii arteriale. Medicul dumneavoastră va continua să verifice care este răspunsul dumneavoastră la tratament și va modifica doza în consecință, până la o doză maximă de 80 ng pe kilogram pe minut în primele 3 ore de tratament. Doza maximă după primele 3 ore va fi de 40 ng pe kilogram pe minut.  Vi se va administra cea mai mică doză de Giapreza care ajută la atingerea sau menținerea tensiunii arteriale dorite. Pentru ca reacțiile adverse care pot apărea la acest medicament să fie cât mai puține, 22  administrarea Giapreza va fi întreruptă imediat ce starea dumneavoastră se îmbunătățește.  Persoane vârstnice Giapreza a fost testat la un număr mic de pacienți cu vârsta peste 75 de ani. Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienții cu vârsta peste 75 de ani. Medicul dumneavoastră vă va măsura în mod repetat tensiunea arterială și va modifica doza, dacă este cazul.  Funcție redusă a ficatului sau rinichilor Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienți cu reducere a funcției ficatului sau rinichilor. Medicul dumneavoastră vă va măsura în mod repetat tensiunea arterială și va modifica doza, dacă este cazul.  Dacă vi se administrează mai mult Giapreza decât trebuie Giapreza vă va fi administrat de către un medic sau de către o asistentă medicală, prin urmare este puțin probabil să vi se administreze o doză greșită. Cu toate acestea, dacă aveți reacții adverse sau considerați că vi s-a administrat prea mult Giapreza, spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Dacă vi se administrează o cantitate prea mare de Giapreza, este posibil să vă crească foarte mult valoarea tensiunii arteriale. În acest caz, personalul din spital vă va supraveghea semnele vitale și vi se vor administra măsuri de susținere.  Întreruperea tratamentului cu Giapreza Medicul dumneavoastră va reduce treptat doza de Giapreza care vi se administrează, în timp, imediat ce atingeți valoarea corespunzătoare a tensiunii arteriale. Dacă administrarea de Giapreza este oprită brusc sau prea devreme, este posibil ca tensiunea dumneavoastră arterială să scadă sau starea să vi se agraveze.  Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale.   4. Reacții adverse posibile  Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.  Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați: - Durere, înroșire sau paloare a pielii, umflare sau senzația că pielea sau mâinile/picioarele sunt reci la atingere, deoarece acestea ar putea fi simptome ale apariției unui cheag de sânge într-o venă. Aceste cheaguri pot ajunge prin vasele de sânge până în plămâni, provocând durere în piept și respirație dificilă. Dacă observați oricare dintre aceste simptome, solicitați imediat asistență medicală. Aceste tipuri de simptome apar la mai mult de 1 din 10 pacienți. Deși nu toate aceste simptome pot duce la complicații care pun viața în pericol, medicul dumneavoastră trebuie anunțat imediat cu privire la apariția lor.  Alte reacții adverse sunt: Reacțiile adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10) sunt: - Creștere foarte mare a valorilor tensiunii arteriale  Reacțiile adverse frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 10) sunt: - Bătăi rapide ale inimii - Reducere a circulației sângelui la nivelul mâinilor, picioarelor sau altor părți ale corpului, care pot fi severe și pot provoca afectare la nivelul țesuturilor.  Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 23    5. Cum se păstrează Giapreza  Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.  Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.  A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).  Soluția diluată trebuie utilizată imediat. Stabilitatea chimică și fizică după diluare a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la temperatura camerei și la temperaturi între 2 °C -  8 °C.  A nu se utiliza în cazul în care se observă orice semne vizibile de deteriorare sau modificare a culorii.  Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.  6. Conținutul ambalajului și alte informații   Ce conține Giapreza - Substanța activă este acetat de angiotensină II. Un ml conține acetat de angiotensină II, echivalent cu 2,5 mg angiotensină II. - Un flacon de 1 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 2,5 mg de angiotensină II - Un flacon de 2 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 5 mg de angiotensină II - Celelalte componente sunt manitol și apă pentru preparate injectabile, pH ajustat cu hidroxid de sodiu și/sau acid clorhidric (vezi pct. 2 la „Sodiu”).  Cum arată Giapreza și conținutul ambalajului Giapreza 2,5 mg/ml este disponibil sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril). Soluția este limpede, incoloră, fără particule vizibile.  Giapreza este ambalat în cutie care conține unul sau mai multe flacoane de 1 x 1 ml, 10 x 1 ml sau 1 x 2 ml, destinat(e) unei singure utilizări. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.  Deținătorul autorizației de punere pe piață PAION Pharma GmbH  Heussstraße 25 52078 Aachen   Germania  Fabricantul PAION Deutschland GmbH  Heussstraße 25 52078 Aachen   Germania  PAION Pharma GmbH  Heussstraße 25 52078 Aachen   Germania  Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: 24   België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 Lietuva  PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 България PAION Pharma GmbH  Teл.: + 49 800 4453 4453 Luxembourg/Luxemburg  PAION Pharma GmbH  Tél/Tel: + 49 800 4453 4453 Česká republika PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 Magyarország  PAION Pharma GmbH  Tel.: + 49 800 4453 4453 Danmark  PAION Pharma GmbH  Tlf: + 49 800 4453 4453 Malta PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 Deutschland PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 Nederland PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 Eesti PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 Norge PAION Pharma GmbH  Tlf: + 49 800 4453 4453 Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 210 0100002 Österreich PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712 Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00 France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00 Portugal PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 Hrvatska  PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000 Ireland  PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 Slovenija PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 Ísland PAION Pharma GmbH  Sími: + 49 800 4453 4453  Slovenská republika  PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921 Suomi/Finland PAION Pharma GmbH  Puh/Tel: + 49 800 4453 4453 Κύπρος  PAION Pharma GmbH  Τηλ: + 49 800 4453 4453 Sverige PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 Latvija  PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453 United Kingdom (Northern Ireland) PAION Pharma GmbH  Tel: + 49 800 4453 4453   Acest prospect a fost revizuit în   Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 25   ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>  Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății:  Doze și mod de administrare  Pentru administrare intravenoasă numai după diluare. Se recomandă ca Giapreza să fie administrat prin linie venoasă centrală.  Giapreza se administrează numai în perfuzie intravenoasă continuă, cu monitorizarea atentă a echilibrului hemodinamic și perfuziei organelor-țintă.  Instrucțiuni pentru diluare  1. Înainte de diluare, fiecare flacon trebuie inspectat pentru depistarea particulelor. 2. Se diluează 1 sau 2 ml de Giapreza în soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru a obține o concentrație finală de 5000 ng/ml sau 10000 ng/ml. 3. Soluția diluată trebuie să fie limpede și incoloră. 4. Flaconul și orice cantitate de medicament neutilizată trebuie eliminate după administrare.   Tabelul 1: Prepararea soluției diluate Restricție de lichide? Concentrația flaconului Cantitatea extrasă (ml) Dimensiunea pungii de perfuzie (ml) Concentrația finală (ng/ml) Nu 2,5 mg/ml 1 500 5.000 Da 2,5 mg/ml 1 250 10.000 5 mg/2 ml 2 500 10.000  Administrare  Când se inițiază utilizarea de Giapreza, este important să se monitorizeze atent răspunsul tensiunii arteriale și să se ajusteze corespunzător doza.  După instalarea liniei de perfuzie, doza poate fi ajustată chiar și la interval de 5 minute, în trepte de până la 15 ng/kg/minut, în funcție de necesități, de starea pacientului și de valoarea țintă medie a tensiunii arteriale. În studiile clinice, aproximativ unul din patru pacienți a prezentat hipertensiune arterială tranzitorie la utilizarea de angiotensină II în doză inițială de 20 ng/kg/minut, ceea ce a impus reducerea dozei. În cazul pacienților în stare critică, valoarea uzuală medie a tensiunii arteriale se situează între 65 - 75 mmHg. A nu se depăși doza de 80 ng/kg/minut în cursul primelor 3 ore de tratament. Dozele de întreținere nu trebuie să depășească 40 ng/kg/minut. Se pot utiliza doze reduse, de numai 1,25 ng/kg/minut.  Este important să se administreze cea mai mică doză adecvată de Giapreza în vederea obținerii sau menținerii valorilor adecvate ale tensiunii arteriale și perfuziei tisulare. În studiile clinice, durata mediană a tratamentului a fost de 48 de ore (interval: 3,5 - 168 de ore).  Pentru a reduce la minimum riscul de evenimente adverse care pot fi consecința vasoconstricției prelungite, tratamentul cu Giapreza trebuie întrerupt după remiterea satisfăcătoare a șocului subiacent. Doza se reduce treptat, prin scăderi de până la 15 ng/kg/minut, după caz, în funcție de valorile tensiunii arteriale, în vederea evitării hipotensiunii arteriale care poate fi consecința opririi bruște a administrării.  Condiții de păstrare  A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A se dilua înainte de utilizare. Se administrează sub formă de 26  soluție diluată.  Soluția diluată poate fi păstrată la temperatura camerei sau la frigider. Soluția preparată trebuie eliminată după 24 de ore de păstrare la temperatura camerei sau la frigider. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.