1                        ANEXA I  REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI   2 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  MEPACT 4 mg pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă.   2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ  Fiecare flacon conţine 4 mg mifamurtidă*. După reconstituire, fiecare ml de suspensie din flacon conţine 0,08 mg mifamurtidă.  *analog integral de sinteză al unei componente a peretelui celular de Mycobacterium sp.  Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.   3. FORMA FARMACEUTICĂ  Pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă.  Pulbere albă până la aproape albă omogenă.   4. DATE CLINICE  4.1 Indicaţii terapeutice  MEPACT este indicat la copii, adolescenţi şi adulţi tineri pentru tratarea osteosarcoamelor non-metastatice rezecabile de grad mare după rezecţia chirurgicală macroscopică totală. Se utilizează în asociere cu polichimioterapia postoperatorie. Siguranţa şi eficacitatea au fost evaluate în cadrul unor studii la pacienţi cu vârste cuprinse între 2 şi 30 de ani, nou diagnosticaţi (vezi pct. 5.1).  4.2 Doze şi mod de administrare  Tratamentul cu mifamurtidă trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea osteosarcoamelor.  Doze  Doza recomandată de mifamurtidă pentru toţi pacienţii este de 2 mg/m2 de suprafaţă corporală. Trebuie administrat ca terapie adjuvantă după rezecţie: de două ori pe săptămână la interval de cel puţin 3 zile, timp de 12 săptămâni, urmat de o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni, cu un total de 48 de perfuzii în 36 de săptămâni.  Grupe speciale de pacienți  Adulţi cu vârsta peste 30 de ani Niciunul dintre pacienţii trataţi în cadrul studiilor privind osteosarcomul nu avea vârsta de 65 de ani sau mai mult, iar în studiul randomizat de fază III au fost incluşi doar pacienţi cu vârste până la 30 de ani. Prin urmare, nu există suficiente date pentru a recomanda utilizarea MEPACT la pacienţii cu vârste > 30 de ani.  Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală  Insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei (CLcr) ≥ 30 ml/min) sau insuficienţa hepatică (clasa Child-Pugh A sau B) nu au efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii mifamurtidei; din această cauză, pentru aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor. Cu toate acestea, dat fiind că variabilitatea farmacocineticii mifamurtidei este mai mare la 3 pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 5.2) iar datele de siguranţă privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sunt limitate, se recomandă precauţie la administrarea mifamurtidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă se recomandă precauţie la administrarea mifamurtidei deoarece nu sunt disponibile date privind farmacocinetica mifamurtidei la aceşti pacienţi. În cazul în care se administrează mifamurtidă, se recomandă monitorizarea continuă a funcţiei renale şi hepatice, după finalizarea chimioterapiei şi până la finalizarea întregului tratament.  Copii cu vârsta sub 2 ani Siguranţa şi eficacitatea mifamurtidei nu au fost stabilite la copiii cu vârste cuprinse între 0 şi 2 ani. Nu există date disponibile.  Mod de administrare MEPACT se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă într-un interval de 1 oră.  Este interzisă administrarea de MEPACT prin injectare în bolus.  Pentru instrucţiuni suplimentare privind reconstituirea, filtrarea cu ajutorul filtrului furnizat şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.  4.3 Contraindicaţii  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  Administrarea concomitentă cu ciclosporină sau alţi inhibitori de calcineurină (vezi pct. 4.5).  Administrarea concomitentă cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene în doze mari (AINS, inhibitori de ciclooxigenază) (vezi pct. 4.5).  4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare  Tulburări respiratorii  La pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau altă boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie avută în vedere administrarea profilactică de bronhodilatatoare. Doi pacienţi cu astm bronşic preexistent au dezvoltat insuficienţă respiratorie uşoară până la moderată asociată tratamentului (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii respiratorii severe, administrarea mifamurtidei trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat.  Neutropenie  Administrarea mifamurtidei a fost asociată frecvent cu neutropenie tranzitorie, de obicei la asocierea cu chimioterapia. Episoadele de neutropenie febrilă trebuie monitorizate şi abordate terapeutic corespunzător. Mifamurtida poate fi administrată în perioadele caracterizate de neutropenie, dar febra care apare ulterior şi care este atribuită tratamentului trebuie monitorizată atent. Febra sau frisoanele care persistă mai mult de 8 ore de la administrarea mifamurtidei trebuie evaluate în vederea identificării unui posibil sepsis.  Răspunsul inflamator  Asocierea mifamurtidei cu semnele unui răspuns inflamator accentuat, inclusiv pericardită şi pleurită, nu a fost frecventă. Trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boli autoimune, de boli inflamatorii sau de alte colagenoze. În timpul administrării mifamurtidei, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia unor semne sau simptome neobişnuite, cum ar fi cele de artrită sau sinovită, care indică reacţii inflamatorii necontrolate.  4 Boli cardiovasculare  Pacienţii cu antecedente de tromboze venoase, vasculite sau boli cardiovasculare instabile trebuie monitorizaţi atent în timpul administrării mifamurtidei. Dacă simptomele persistă sau se agravează, administrarea trebuie amânată sau întreruptă. La doze foarte mari au fost observate hemoragii în cazul animalelor. Acestea nu sunt de aşteptat la dozele recomandate; totuşi se recomandă monitorizarea parametrilor de coagulare după prima doză şi la fiecare câteva doze.  Reacţii alergice  Reacţii alergice ocazionale au fost asociate cu administrarea mifamurtidei, inclusiv erupţii cutanate tranzitorii, dificultăţi de respiraţie şi hipertensiune arterială de grad 4 (vezi pct. 4.8). Diferenţierea reacţiilor alergice de răspunsurile inflamatorii exagerate poate fi dificilă, însă pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de reacţii alergice.  Toxicitate gastrointestinală  Greaţa, vărsăturile şi pierderea apetitului alimentar fac parte dintre reacţiile adverse frecvente la administrarea mifamurtidei (vezi pct. 4.8). Toxicitatea gastrointestinală se poate exacerba la administrarea mifamurtidei în asociere cu polichimioterapie în doze mari şi a fost asociată cu utilizarea crescută a nutriţiei parenterale.  MEPACT conține sodiu  Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză.  4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune  Au fost efectuate puţine studii privind interacţiunea mifamurtidei cu chimioterapia. Deşi aceste studii nu sunt concludente, nu există nicio dovadă a unei eventuale interferenţe a mifamurtidei cu efectele antitumorale ale chimioterapiei şi viceversa.  Se recomandă administrarea la momente diferite de mifamurtidă şi doxorubicină sau alte medicamente lipofile dacă sunt administrate în cadrul aceluiaşi regim chimioterapic.  Administrarea concomitentă de mifamurtidă şi ciclosporină sau alţi inhibitori de calcineurină este contraindicată din cauza efectului ipotetic asupra funcţiei macrofagelor splenice şi mononuclearelor fagocitice (vezi pct. 4.3).  De asemenea, s-a demonstrat în studii in vitro că dozele mari de AINS (inhibitori de ciclooxigenază) pot bloca efectul de activare a macrofagelor datorat mifamurtidei lipozomale. Prin urmare, administrarea de AINS în doze mari este contraindicată (vezi pct. 4.3).  Deoarece mecanismul de acţiune al mifamurtidei presupune stimularea sistemului imunitar, se recomandă evitarea administrării cronice sau de rutină de corticosteroizi în timpul tratamentului cu mifamurtidă.  Studiile de interacţiuni in vitro au demonstrat că mifamurtida lipozomală sau non-lipozomală nu inhibă activitatea metabolică a citocromului P450 în suspensii de microzomi hepatici umani. Mifamurtida lipozomală sau non-lipozomală nu induce activitatea metabolică de transcriere a citocromului P450 în culturi primare de hepatocite umane proaspăt izolate. Prin urmare, nu se aşteaptă ca mifamurtida să interacţioneze cu metabolizarea substanţelor care sunt substraturi metabolice pentru citocromul P450 hepatic.  Într-un studiu de amploare controlat randomizat, mifamurtida, utilizată în dozele recomandate şi conform schemei terapeutice recomandate împreună cu alte medicamente cu toxicitate cunoscută 5 renală (cisplatină, ifosfamidă) sau hepatică (metotrexat în doze mari, ifosfamidă), nu a exacerbat toxicitatea acestora, nefiind necesară ajustarea dozei de mifamurtidă.  4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea  Sarcina  Nu există date privind utilizarea mifamurtidei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Mifamurtida nu este recomandată pentru utilizare în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc mijloace contraceptive eficace.  Alăptarea  Nu se cunoaşte dacă mifamurtida este excretată în laptele uman. Excreţia de mifamurtidă în lapte nu a fost studiată la animale. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu mifamurtidă pentru mamă.  Fertilitatea  Nu s-au efectuat studii cu mifamurtidă privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).  4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje  MEPACT are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Amețeala, vertijul, fatigabilitatea și vederea încețoșată au apărut ca reacţii adverse foarte frecvente sau frecvente la tratamentul cu mifamurtidă.  4.8 Reacţii adverse  Rezumatul profilului de siguranţă Mifamurtida a fost utilizată în monoterapie la 248 de pacienţi cu cele mai avansate malignităţi în timpul studiilor de fază timpurie I şi II cu un singur braţ de tratament. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt frisoanele, febra, fatigabilitate, greaţa, tahicardia şi cefaleea. Majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent conform următorului tabel rezumativ se consideră că sunt asociate cu mecanismul de acţiune al mifamurtidei (vezi tabelul 1). Majoritatea acestor evenimente au fost raportate ca fiind uşoare sau moderate.  Reacţiile adverse prezentate sub formă tabelară  Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.  6 Tabelul 1. Reacţii adverse  Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Categoria de frecvență Reacţii adverse (termen preferat) Infecții și infestări Frecvente Sepsis, celulită, rinofaringită, infecţie la locul cateterului, infecţii ale tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar, faringite, infecţii cu Herpes simplex Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Frecvente Durere neoplazică Tulburări hematologice și limfatice  Foarte frecvente Anemie Frecvente Leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie, neutropenie febrilă Tulburări metabolice și de nutriție  Foarte frecvente Anorexie Frecvente Deshidratare, hipokaliemie, scăderea apetitului alimentar Tulburări psihice Frecvente Stări confuzionale, depresie, insomnie, anxietate Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee, ameţeli Frecvente Parestezii, hipoestezii, tremor, somnolenţă, letargie Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată Tulburări acustice și vestibulare Frecvente Vertij, tinitus, pierdere a auzului Tulburări cardiace Foarte frecvente Tahicardie Frecvente Cianoză, palpitaţii Cu frecvență necunoscută Revărsat pericardic Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Frecvente Flebită, eritem facial, paloare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Dispnee, tahipnee, tuse Frecvente Efuziuni pleurale, dispnee exacerbată, tuse productivă, hemoptizie, stridor, epistaxis, dispnee de efort, congestia sinusurilor, congestie nazală, dureri faringo-laringiene Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Vărsături, diaree, constipaţie, dureri abdominale, greaţă Frecvente Dureri în etajul abdominal superior, dispepsie, distensie abdominală, dureri în etajul abdominal inferior Tulburări hepatobiliare Frecvente Durere hepatică 7 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Categoria de frecvență Reacţii adverse (termen preferat) Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Hiperhidroză Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, prurit, eritem, alopecie, xerodermie Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Mialgii, artralgii, dorsalgii, dureri ale extremităţilor Frecvente Spasme musculare, dureri cervicale, dureri de bazin, dureri osoase, dureri de umăr, dureri de perete toracic, rigiditate musculo-scheletică Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente Hematurie, disurie, polakiurie Tulburări ale aparatului genital și sânului Frecvente Dismenoree Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Febră, frisoane, fatigabilitate, hipotermie, durere, stare generală de rău, astenie, dureri toracice Frecvente Edeme periferice, edeme, inflamaţia mucoaselor, eritem la locul administrării perfuziei, reacţii la locul administrării perfuziei, durere la locul cateterului, disconfort toracic, stări pseudogripale Investigații diagnostice Frecvente Scădere ponderală Proceduri medicale și chirurgicale Frecvente Dureri consecutive intervenției chirurgicale  Descrierea anumitor reacții adverse  Tulburări hematologice şi limfatice Anemia a fost raportată foarte frecvent când mifamurtida a fost utilizată împreună cu chimioterapice. Într-un studiu clinic randomizat controlat, incidenţa malignităţilor mieloide (leucemie acută mieloidă / sindrom mielodisplazic) a fost aceeaşi la pacienţii la care s-a administrat MEPACT plus chimioterapie şi la pacienţii trataţi numai cu chimioterapie (2,1%).  Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexia (21%) a fost foarte frecvent raportată în studiile clinice de fază I şi II cu mifamurtidă.  Tulburări ale sistemului nervos În conformitate cu alte simptome generalizate, tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente au fost cefaleea (50%) şi ameţeala (17%). Un pacient într-un studiu de fază III a prezentat 2 episoade de crize de gradul 4 în timpul tratamentului de studiu cu chimioterapie şi mifamurtidă. Al doilea episod a implicat mai multe crize de grand mal în cursul zilelor. Tratamentul cu mifamurtidă a fost continuat până la finalizarea studiului fără reapariţia crizelor.  Tulburări acustice şi vestibulare Deşi pierderea auzului se poate atribui chimioterapiei ototoxice, cum ar fi cisplatina, nu este clar dacă MEPACT în asociere cu polichimioterapie poate sau nu agrava pierderea auzului. 8 Un procent mai mare de pierdere a auzului subiectivă şi obiectivă s-a observat, în general, la pacienţii trataţi cu MEPACT şi chimioterapie (12%, respectiv 4%) în studiul de fază III (vezi pct. 5.1 pentru descrierea studiului clinic), comparativ cu pacienţii trataţi numai cu chimioterapie (7% şi 1%). Tuturor pacienţilor li s-a administrat o doză totală de cisplatină de 480 mg/m2 în cadrul regimului lor chimioterapic de inducţie (neoadjuvant) şi/sau de întreţinere (adjuvant).  Tulburări cardiace şi vasculare Tahicardia uşoară-moderată (50%), hipertensiunea arterială (26%) şi hipotensiunea arterială (29%) au fost foarte frecvent raportate în studiile clinice necontrolate privind mifamurtida. Un singur incident grav de tromboză subacută a fost raportat în studiile timpurii, dar nu s-au asociat evenimente cardiace grave cu mifamurtidă în cadrul studiului de amploare controlat randomizat (vezi pct. 4.4).  Tulburări respiratorii Tulburările respiratorii, inclusiv dispneea (21%), tusea (18%) şi tahipneea (13%) au fost raportate foarte frecvent, iar 2 dintre pacienţii cu astm bronşic preexistent au dezvoltat insuficienţă respiratorie uşoară până la moderată asociată cu MEPACT în cadrul unui studiu de fază II.  Tulburări gastro-intestinale Tulburările gastrointestinale au fost frecvent asociate cu administrarea mifamurtidei, incluzând greaţă (57%) şi vărsături (44%) la aproape jumătate din pacienţi, constipaţie (17%), diaree (13%) şi dureri abdominale (vezi pct. 4.4).  Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hiperhidroza (11%) a fost foarte frecventă la pacienţii trataţi cu mifamurtidă în studiile necontrolate.  Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durerea de grad mic a fost foarte frecventă la pacienţii trataţi cu mifamurtidă, incluzând mialgii (31%), dorsoalgii (15%), dureri ale extremităţilor (12%) şi artralgii (10%).  Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Majoritatea pacienţilor au prezentat frisoane (89%), febră (85%) şi fatigabilitate (53%). Acestea au fost de obicei uşoare până la moderate, au avut un caracter tranzitoriu şi au răspuns, în general, la tratamentul paliativ (de exemplu paracetamol pentru febră). Alte simptome generalizate care au fost de obicei uşoare până la moderate şi foarte frecvente au inclus hipotermie (23%), stare generală de rău (13%), durere (15%), astenie (13%) şi dureri toracice (11%). Edemele, disconfortul toracic, reacţiile la locul perfuzării sau al cateterului şi stările pseudogripale au fost mai puţin frecvent raportate la aceşti pacienţi, majoritatea fiind raportate la cei cu boli maligne în stadii avansate.  Investigaţii diagnostice Un pacient cu osteosarcom, într-un studiu de fază II, care a avut valori cescute ale creatinemiei la înnrolarea în studiu, a prezentat o creştere a uremiei şi creatinemiei care a fost asociată cu utilizarea mifamurtidei.  Tulburări ale sistemului imunitar Într-un studiu de fază I, a existat o singura raportare de reacţie alergică severă care a apărut după prima doză administrată de mifamurtidă 6 mg/m2. Pacientul a prezentat tremurături, frisoane, febră, greaţă, vărsături, tuse necontrolată, dificultăţi de respiraţie, buze cianotice, ameţeală, slăbiciune, hipotensiune arterială, tachicardie, hipertensiune arterială şi hipotermie, care au determinat întreruperea studiului. De asemenea, într-un studiu de fază III, a fost raportat un caz de reacţie alergică de gradul 4 (hipertensiune arterială) care a necesitat spitalizare (vezi pct. 4.4).  Raportarea reacţiilor adverse suspectate  9 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.  4.9 Supradozaj  Doza maximă tolerată în studiile de fază I a fost de 4-6 mg/m2 cu o mare variabilitate a reacţiilor adverse. Semnele şi simptomele care au fost asociate cu dozele mai mari şi/sau care au limitat dozele nu au pus viaţa în pericol şi au inclus febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, vărsături, cefalee şi hipotensiune sau hipertensiune arterială.  Un voluntar adult sănătos a primit în mod accidental o doză de 6,96 mg mifaturtidă şi a prezentat un episod de hipotensiune ortostatică reversibilă legat de tratament.  În eventualitatea supradozajului, se recomandă iniţierea tratamentului adecvat de susţinere a funcţiilor vitale. Măsurile de susţinere a funcţiilor vitale trebuie să se bazeze pe ghidurile instituţionale şi pe simptomele clinice observate. De exemplul, paracetamol pentru febră, frisoane şi cefalee şi antiemetice (altele decât steroizi) pentru greaţă şi vărsături.   5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE  5.1 Proprietăţi farmacodinamice  Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulante, Alte imunostimulante, codul ATC: L03AX15  Mecanism de acţiune  Mifamurtida (muramil tripeptidă fosfatidil etanolamină, MTP-FE) este un derivat integral de sinteză al muramil dipeptidei (MDP), cea mai mică componentă imunostimulatoare care apare în mod natural în structura peretelui celular al Mycobacterium sp. Are efecte imunostimulatoare similare cu MDP naturală. MEPACT este o formulă lipozomală special concepută pentru ţintirea in vivo a macrofagelor, la administrarea în perfuzie intravenoasă.  MTP-FE este un ligand specific al NOD2, un receptor care se găseşte predominant pe monocite, celule dendritice şi macrofage. MTP-FE este un activator puternic al monocitelor şi macrofagelor. Activarea macrofagelor umane de către mifamurtidă este asociată cu producerea de citokine, incluzând factorul de necroză tumorală (TNF-), interleukina-1 (IL-1), IL-6, IL-8 şi IL-12, precum şi moleculele de adeziune, inclusiv antigenul asociat funcţiei limfocitare-1 (LFA-1) şi molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1). Monocitele umane tratate in vitro au omorât celulele tumorale alogene şi autologe (inclusiv melanomul, carcinomul ovarian, de colon şi renal), dar nu au avut efecte toxice asupra celulelor normale.  Administrarea in vivo de mifamurtidă a avut ca rezultat inhibarea creşterii tumorale în modelele de metastaze pulmonare la şoarece şi şobolan, cancerului de piele şi hepatic şi fibrosarcomului. O îmbunătăţire semnificativă a supravieţuirii fără boală a fost, de asemenea, demonstrată în cazul tratării cu mifamurtidă, ca terapie adjuvantă, a osteosarcoamelor şi hemangiosarcoamelor la câine. Nu se cunoaşte încă mecanismul exact prin care activarea monocitelor şi macrofagelor cu ajutorul mifamurtidei induce o activitate antitumorală la animale şi om.  Siguranţa şi eficacitatea clinică  Siguranţa mifamurtidei lipozomale a fost evaluată la peste 700 de pacienţi cu diferite tipuri şi stadii de cancere şi la 21 de subiecţi adulţi sănătoşi (vezi pct. 4.8).  10 Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 678 de pacienţi (intervalul de vârstă cuprins între 1,4 şi 30,6 ani) cu osteosarcom nou diagnosticat rezecabil de grad mare, adăugarea medicamentului adjuvant mifamurtidă la chimioterapie (doxorubicină, cisplatină sau metotrexat, cu sau fără ifosfamidă) a crescut semnificativ supraviețuirea la 6 ani și a avut ca rezultat o reducere relativă a riscului de deces cu 28% [p = 0,0313, rata riscului (RR) = 0,72 (interval de încredere 95%: 0,53; 0,97)].  Copii și adolescenți  Pe baza prevalenței bolii, studiul pivot s-a efectuat la copii, adolescenți și adulți tineri. Cu toate acestea, la pacienții cu vârsta < 18 ani și ≥ 18 ani nu sunt disponibile analize de subset specifice pentru eficacitate.  5.2 Proprietăţi farmacocinetice  Farmacocinetica mifamurtidei a fost determinată la subiecţi adulţi sănătoşi în urma administrării prin perfuzare intravenoasă a unei doze de 4 mg şi la pacienţi copii şi adulţi cu osteosarcom, trataţi prin perfuzare intravenoasă cu doze de 2 mg/m2.   La 21 de subiecţi adulţi sănătoşi, mifamurtida s-a eliminat rapid din ser (minute),cu un timp de înjumătăţire de 2,05 ± 0,40 ore, rezultând o concentraţie serică foarte mică de mifamurtidă totală (lipozomală şi liberă). Valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost de 17,0 ± 486 h x nM, iar (Cmax) (concentrația plasmatică maximă) a fost de 15,7 ± 3,72 nM.  La 28 de pacienţi cu osteosarcom cu vârsta între 6 şi 39 de ani, concentraţiile serice de mifamurtidă totală (lipozomală şi liberă) au scăzut rapid, cu un timp de înjumătăţire de 2,04 ± 0,456 ore. Clearance-ul şi timpul de înjumătăţire, normalizate după suprafaţa corporală, au fost similare pentru toate vârstele şi conforme cu cele determinate la subiecţii adulţi sănătoşi, susţinând doza recomandată de 2 mg/m2.  Într-un studiu separat care a inclus 14 pacienţi, valorile medii ale curbelor concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru mifamurtida totală şi liberă, care au fost evaluate după prima perfuzie de mifamurtidă şi după ultima perfuzie după 11 sau 12 săptămâni, aproape că se suprapuneau, iar valorile medii ale ASC pentru mifamurtida liberă după prima şi ultima perfuzie au fost similare. Aceste date sugerează că nici mifamurtida liberă, nici cea totală nu s-au acumulat în perioada de tratament.  La 6 ore după injectarea de lipozomi marcaţi radioactiv conţinând 6 mg mifamurtidă, radioactivitatea a fost evidenţiată în ficat, splină, nazofaringe, tiroidă şi, în mai mică măsură, în plămâni. Lipozomii au fost fagocitaţi de celulele sistemului reticuloendotelial. La 2 din 4 pacienţi cu metastaze pulmonare, radioactivitatea a fost asociată cu metastaze pulmonare.  Metabolizarea MTP-PE lipozomal nu a fost studiată la om.  După injectarea de lipozomi marcaţi radioactiv conținând mifamurtidă, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a materialului radioactiv a fost bifazic, cu o fază α de aproximativ 15 minute şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminală de aproximativ 18 ore.  Grupe speciale de pacienţi  Insuficienţă renală Farmacocinetica unei doze unice de mifamurtidă 4 mg administrată prin perfuzare intravenoasă cu durata de 1 oră a fost evaluată la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (n = 9) sau moderată (n = 8) şi la adulţi sănătoşi cu vârstă, sex şi greutate corespunzătoare cu ale celorlalţi subiecţi şi cu funcţii renale normale (n = 16). Insuficienţa renală uşoară (50 ml/min ≤ clearance-ul creatininei [CLcr] ≤ 80 ml/min) sau moderată (30 ml/min ≤ CLcr ≤ 50 ml/min) nu a avut niciun efect asupra 11 clearance-ului MTP-FE totale, comparat cu cel observat la adulţii sănătoşi cu funcţii renale normale (CLcr > 80 ml/min). Suplimentar, expunerile sistemice ASC de la zero la infinit (ASCinf) la MTP-FE liberă (non-lipozomală) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată au fost similare cu cele observate la adulţii sănătoşi cu funcţii renale normale.  Insuficienţă hepatică Farmacocinetica unei doze unice de mifamurtidă 4 mg administrată prin perfuzare intravenoasă cu durata de 1 orăa fost evaluată la voluntari adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A; n = 9) sau moderată (clasa Child-Pugh B; n = 8) şi la adulţi sănătoşi cu vârstă, sex şi greutate corespunzătoare cu ale celorlalţi subiecţi şi cu funcţii hepatice normale (n = 19). Insuficienţa hepatică uşoară nu a avut niciun efect asupra expunerii sistemice (ASC) la MTP-FE totală. Insuficienţa hepatică moderată a dus la o creştere uşoară a ASC MTP-FE totale, cu un raport al mediilor geometrice ale celor mai mici pătrate (exprimat în procente) pentru grupul cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu cel corespunzător cu funcţii hepatice normale de 119% (interval de încredere [IÎ] 90%: 94,1%-151%). Variabilitatea farmacocinetică a fost mai crescută la grupul cu insuficienţă hepatică moderată (coeficientul de variaţie a expunerii sistemice [ASC] a fost de 50% faţă de 30% la celelalte grupuri de funcţii hepatice).  Timpii de înjumătăţire ai concentraţiilor plasmatice de MTP-FE totală şi liberă în prezenţa insuficienţei hepatice uşoare au fost de 2,02 ore şi, respectiv 1,99 ore şi au fost comparabili cu aceia de la subiecţii cu funcţii hepatice normale (2,15 ore şi, respectiv, 2,26 ore). Timpii de înjumătăţire ai concentraţiilor plasmatice de MTP-FE totală şi liberă în prezenţa insuficienţei hepatice moderate au fost de 3,21 ore şi, respectiv 3,15 ore. Suplimentar, media geometrică a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice pentru MTP-FE liberă (non-lipozomală) în cazul insuficienţei hepatice uşoare şi moderate a fost cu 47% mai mare decât valorile corespondente ale grupurilor corespunzătoare cu funcţii hepatice normale. S-a considerat că aceste modificări nu au o semnificaţie clinică deoarece doza maximă tolerată de mifamurtidă (4- 6 mg/m2) este de 2- 3 ori mai mare decât doza recomandată (2 mg/m2).  5.3 Date preclinice de siguranţă  La speciile sensibile (iepure şi câine), doza maximă zilnică de mifamurtidă lipozomală care nu a provocat reacţii adverse a fost de 0,1 mg/kg, corespunzător la 1,2, respectiv 2 mg/m2. Doza de mifamurtidă la care nu au apărut reacţii adverse la animale corespunde în mare dozei recomandate pentru om, de 2 mg/m2.  Datele dintr-un studiu cu durata de 6 luni efectuat la câine, la care s-a administrat zilnic intravenos o doză de până la 0,5 mg/kg (10 mg/m2) de mifamurtidă oferă o expunere cumulativă de 8 până la 19 ori peste marginea de siguranţă pentru toxicitate manifestă la doza clinică intenţionată la om. Efectele toxice majore asociate cu aceste doze zilnice mari şi cumulative de mifamurtidă au constat în principal din exagerarea efectelor farmacologice: pirexie, semne de răspuns inflamator pronunţat manifestat ca sinovită, bronhopneumonie, pericardită şi necroză inflamatorie a ficatului şi măduvei osoase. Au mai fost observate următoarele evenimente adverse: hemoragii şi prelungirea timpilor de coagulare, infarcte, modificări morfologice ale peretelui arterelor mici, edeme şi congestie a sistemului nervos central, efecte cardiace minore şi uşoară hiponatremie. Mifamurtida nu a fost mutagenă şi nu a provocat efecte teratogene la şobolan şi iepure. Efectele embriotoxice au fost observate numai la valori toxice pentru mamă.  Nu au existat rezultate ale studiilor de toxicitate generală care să sugereze efecte nocive asupra organelor de reproducere masculine sau feminine. Nu au fost efectuate studii specifice asupra funcţiei de reproducere, toxicităţii perinatale şi potenţialului carcinogen.  12  6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE  6.1 Lista excipienţilor  1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolină (POPC) Sarea monosodică a 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serinei (OOPS)  6.2 Incompatibilităţi  Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.  6.3 Perioada de valabilitate  Flacoane cu pulbere nedeschise  3 ani  Suspensie reconstituită  Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 6 ore la temperaturi de până la 25ºC.  Din punct de vedere microbiologic, se recomandă utilizarea imediată. Dacă nu se utilizează imediat, perioada şi condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite, filtrate şi diluate aflate în folosinţă înainte de utilizarea medicamentului reconstituit nu trebuie să depăşească intervalul de 6 ore şi temperatura de 25ºC. A nu se refrigera sau congela soluţia.  6.4 Precauţii speciale pentru păstrare  A se păstra la frigider (2C - 8C). A nu se congela. Păstraţi flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.  Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.  6.5 Natura şi conţinutul ambalajului  Flacon din sticlă de tip I cu capacitatea de 50 ml cu capac opritor gri din cauciuc butilic, capsă din aluminiu şi capac protector din plastic, care conţine 4 mg mifamurtidă.  Fiecare cutie conţine 1 flacon şi 1 filtru pentru MEPACT steril, de unică folosinţă, apirogen, furnizat într-un blister din PVC.  6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare  Înainte de administrare, MEPACT trebuie reconstituit, filtrat cu ajutorul filtrului furnizat şi diluat suplimentar folosindu-se tehnici aseptice.  Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 50 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). După reconstituire, fiecare ml de suspensie din flacon conţine 0,08 mg mifamurtidă. Volumul de suspensie reconstituită care corespunde dozei calculate se extrage cu ajutorul filtrului furnizat şi este diluată suplimentar cu încă 50 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), în conformitate cu instrucţiunile prezentate în detaliu mai jos.  Suspensia perfuzabilă reconstituită, filtrată și diluată este o suspensie lipozomală opacă, omogenă, de culoare albă sau aproape albă, fără particule vizibile, fără spumă și fără particule lipidice. 13  Instrucţiuni pentru prepararea MEPACT pentru perfuzie intravenoasă  Materiale furnizate în fiecare ambalaj: • MEPACT pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă (flacon) • Filtru pentru MEPACT  Materiale necesare, dar nefurnizate: • Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pungă de 100 ml • 1 seringă sterilă de unică folosinţă de 60 sau 100 ml cu conector luer lock • 2 ace de injectare sterile cu calibrul mediu de 18  Se recomandă ca reconstituirea suspensiei lipozomale să se efectueze într-o hotă cu flux laminar folosind mănuşi sterile şi tehnici aseptice.  Pulberea liofilizată trebuie lăsată să ajungă la o temperatură între aproximativ 20 C - 25 °C înainte de reconstituire, filtrare cu ajutorul filtrului furnizat şi diluare. Aceasta durează de obicei aproximativ 30 minute.  1. Capacul flaconului trebuie îndepărtat, iar opritorul din cauciuc trebuie curăţat folosind un tampon cu alcool. 2. Filtrul trebuie scos din blister, iar capacul trebuie îndepărtat de pe vârful filtrului. Apoi vârful trebuie introdus ferm în septul flaconului, până la fixare. Capacul filtrului cu conector luer nu trebuie îndepărtat în acest moment. 3. Punga de 100 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), acul şi seringa trebuie despachetate (nu sunt furnizate în ambalaj). 4. Locul în care se va introduce acul în punga cu soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) trebuie tamponat cu alcool. 5. Folosind acul şi seringa, trebuie extrase din pungă 50 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). 6. După îndepărtarea acului de pe seringă, seringa trebuie ataşată la filtru prin deschiderea capacului filtrului cu conector luer (figura 1).   Figura 1  7. Soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) este adăugată în flacon prin apăsarea lentă, fermă a pistonului seringii. Filtrul şi seringa nu trebuie îndepărtate de pe flacon. 8. Flaconul trebuie să rămână nemişcat timp de 1 minut pentru a permite hidratarea intensivă a substanţei uscate. 9. Flaconul trebuie apoi agitat ferm timp de 1 minut, păstrând filtrul şi seringa ataşate. În acest răstimp se formează spontan lipozomii (figura 2).  14  Figura 2  10. Doza dorită se poate apoi extrage din flacon prin răsturnarea acestuia şi trăgând încet înapoi de pistonul seringii (figura 3). Fiecare ml de suspensie reconstituită conţine 0,08 mg mifamurtidă. Volumul de suspensie care trebuie extras pentru dozele necesare se calculează prin următoarea formulă:   Volum de extras = [12,5 x doza calculată (mg)] ml   Pentru uz curent, este furnizat următorul tabel de concordanţă:  Doză Volum 1,0 mg 12,5 ml 2,0 mg 25 ml 3,0 mg 37,5 ml 4,0 mg 50 ml     Figura 3  15 11. Seringa trebuie apoi scoasă din filtru, iar un ac nou trebuie montat pe seringa umplută cu suspensie. Locul în care se introduce acul în pungă trebuie tamponat cu alcool, iar suspensia din seringă trebuie injectată în punga iniţială care conţine restul de 50 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (figura 4).   Figura 4  12. Punga trebuie agitată uşor pentru a amesteca soluţia. 13. Datele de identificare ale pacientului, ora şi data trebuie notate pe eticheta pungii care conţine suspensia lipozomală reconstituită, filtrată şi diluată. 14. Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 6 ore la temperatura camerei (aproximativ între 20 C - 25 °C). 15. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, responsabilitatea pentru perioada şi condiţiile de păstrare ale medicamentului în uz îi revine utilizatorului, iar acestea nu trebuie să depăşească, în mod normal, 6 ore la temperatura camerei. 16. Ținând cont de natura lipozomală a medicamentului, nu se recomandă utilizarea unui set de perfuzare cu un filtru de linie în timpul administrării. 17. Suspensia lipozomală trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 1 oră.  Fără cerinţe speciale la eliminare.  Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.   7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Takeda France SAS 112 avenue Kléber 75116 Paris Franţa   8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  EU/1/08/502/001   9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI  Data primei autorizări: 6 Martie 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 februarie 2019   10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 16  Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 17                        ANEXA II  A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI  B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA  C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  18 A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI  Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei  Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Austria   B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA  Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).   C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa  Cerințele pentru depunerea rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele.   D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  • Planul de management al riscului (PMR)  DAPP se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în Modulul 1.8.2 al Autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului.  O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului).  .19                        ANEXA III  ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL            20                        A. ETICHETAREA 21  INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR  AMBALAJ SECUNDAR   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  MEPACT 4 mg pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă mifamurtidă   2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE  Fiecare flacon conţine 4 mg mifamurtidă. După reconstituire, fiecare ml de suspensie din flacon conţine 0,08 mg mifamurtidă.   3. LISTA EXCIPIENŢILOR  Excipienţi: palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolină (POPC), sarea monosodică a 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serinei (OOPS)   4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL  Pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă Ambalaj cu 1 flacon de pulbere, 1 filtru steril    5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare intravenoasă după reconstituire, filtrare cu ajutorul filtrului furnizat şi diluare suplimentară.   6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR  A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.   7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)   8. DATA DE EXPIRARE  EXP   22 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE  A se păstra la frigider. A nu se congela. Păstraţi flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.   10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL   11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Takeda France SAS 112 avenue Kléber 75116 Paris Franţa   12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  EU/1/08/502/001   13. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE   15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE   16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE  Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille    17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL  cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.   18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE  PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr}23  INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR  ETICHETA FLACONULUI   1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  MEPACT 4 mg pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă mifamurtidă   2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE  Fiecare flacon conţine 4 mg mifamurtidă. După reconstituire, fiecare ml de suspensie din flacon conţine 0,08 mg mifamurtidă.   3. LISTA EXCIPIENŢILOR  Excipienţi: palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolină (POPC), sarea monosodică a 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serinei (OOPS)   4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL  Pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă 4 mg mifamurtidă   5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE  A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare intravenoasă după reconstituire, filtrare cu ajutorul filtrului furnizat şi diluare suplimentară.   6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR  A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.   7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)   8. DATA DE EXPIRARE  EXP   24 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE  A se păstra la frigider. A nu se congela. Păstraţi flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.   10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL   11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Takeda France SAS 112 avenue Kléber 75116 Paris Franţa   12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  EU/1/08/502/001   13. SERIA DE FABRICAŢIE  Lot   14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE   15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE   16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE   17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL   18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE     25                        B. PROSPECTUL  26 Prospect: Informaţii pentru utilizator  MEPACT 4 mg pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă mifamurtidă  Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. - Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4.  Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este MEPACT şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi MEPACT 3. Cum se utilizează MEPACT 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează MEPACT 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii    1. Ce este MEPACT şi pentru ce se utilizează  MEPACT conţine substanţa activă, mifamurtidă, similară unei componente a peretelui celular al unor anumite bacterii. Aceasta stimulează sistemul dumneavoastră imunitar pentru a ajuta organismul să distrugă celulele tumorale.  MEPACT se utilizează pentru tratarea osteosarcoamelor (cancer de oase) la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârste cuprinse între 2 şi 30 de ani). Se utilizează după ce aţi suferit o intervenţie chirurgicală pentru îndepărtarea tumorii şi împreună cu chimioterapia pentru distrugerea celulelor canceroase rămase cu scopul de a reduce riscul revenirii cancerului.   2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi MEPACT  Nu utilizaţi MEPACT: - dacă sunteţi alergic la mifamurtidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). - dacă luaţi medicamente care conţin ciclosporină sau alți inhibitori de calcineurină sau doze mari de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) (vezi mai jos „Utilizarea altor medicamente”).  Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi MEPACT, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: - dacă aveţi sau aţi avut probleme cu inima sau vasele sanguine, precum cheaguri de sânge (tromboze), sângerări (hemoragii) sau inflamarea venelor (vasculită) va trebui să fiţi supravegheat mai atent pe durata tratamentului cu MEPACT. Dacă aveţi simptome de lungă durată sau care se agravează, adresaţi-vă medicului, deoarece tratamentul cu MEPACT poate necesita amânare sau întrerupere. - dacă aţi suferit de astm bronşic sau alte tulburări respiratorii. Înainte de a utiliza MEPACT, trebuie să vă adresaţi medicului pentru a vedea dacă trebuie să luaţi tratamentul pentru astm bronşic pe durata utilizării MEPACT. - dacă aţi suferit de boli inflamatorii sau autoimune sau dacă aţi fost tratat cu corticosteroizi sau alte medicamente care pot influenţa sistemul imunitar. - dacă aveţi orice reacţii adverse la orice medicamente, cum sunt erupţie pe piele, dificultăţi de respiraţie şi tensiune arterială crescută. Dacă simptomele se înrăutăţesc, trebuie să contactaţi medicul, deoarece pot fi cauzate de MEPACT. 27 - dacă aveţi problem cu stomacul, ca greaţă, vărsături şi scăderea poftei de mâncare. Dacă problemele se intensifică, ar trebui să contactaţi medicul, deoarece pot fi cauzate de MEPACT când este utilizat împreună cu chimioterapia. - dacă apar frisoane sau tremurături, sau vă simţiţi cald. Ar trebui să vă măsurați temperatura, pentru că puteţi avea febră. Febra asociată cu un număr mic de celule albe ale sângelui (neutropenie) poate fi un semn de infecţie severă.  Informaţii detaliate privind atenţionări şi precauţii legate de reacţii adverse care pot apărea în timp ce utilizaţi acest medicament sunt prezentate la punctul 4.  Copii Nu este recomandat să adminstrați acest medicament copiilor cu vârsta sub 2 ani deoarece, pentru această grupă de vârstă, nu sunt disponibile informaţii referitoare la cât de sigur şi cât de bine acţionează acest medicament.  MEPACT împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acestea includ medicamente eliberate fără prescripţie medicală. Este deosebit de important ca medicul dumneavoastră să fie informat dacă luaţi medicamente care conţin oricare dintre următoarele substanţe active:  - ciclosporină, tacrolimus, utilizate după un transplant pentru a preveni rejetul organelor transplantate sau alte imunosupresoare utilizate, de exemplu, pentru tratarea psoriazisului (o boală a pielii). - medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt acid acetilsalicilic, ibuprofen sau diclofenac, utilizate pentru tratarea durerilor de cap, febrei sau durerii. Este interzisă administrarea MEPACT împreună cu doze mari de AINS. - corticosteroizi, utilizaţi pentru tratarea inflamaţiilor, alergiilor sau astmului bronşic. Utilizarea regulată a corticoizilor trebuie evitată atunci când folosiţi MEPACT, deoarece aceasta poate afecta felul în care acţionează medicamentul.  Se recomandă administrarea la momente diferite de MEPACT şi doxorubicină sau alte medicamente dacă sunt administrate în cadrul aceluiaşi regim chimioterapic.  Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. MEPACT nu a fost studiat la femei gravide. Prin urmare, MEPACT nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc mijloace contraceptive eficace. Trebuie să folosiţi mijloace contraceptive eficace în cazul în care urmaţi un tratament cu MEPACT.  Nu se cunoaşte dacă MEPACT este excretat în laptele uman. În cazul în care alăptaţi, trebuie să vă informaţi medicul.  Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Unele dintre reacţiile adverse foarte frecvente sau frecvente ale tratamentului cu MEPACT (cum ar fi ameţeală, vertij, fatigabilitate şi vedere înceţoşată) ar putea influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.  MEPACT conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.   3. Cum să utilizaţi MEPACT  28 Doze şi durata tratamentului MEPACT va fi administrat doar sub supravegerea unui medic specialist. Utilizaţi întotdeauna acest medicament aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur.  Doza recomandată de MEPACT este de 2 mg mifamurtidă/m2 de suprafaţă corporală. Aceasta vă va fi administrată de două ori pe săptămână (la un interval de cel puţin trei zile) în primele 12 săptămâni, după care vi se va administra o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni.  Schema tratamentelor cu MEPACT poate fi ajustată pentru a se potrivi cu schema de chimioterapie. Nu este nevoie să întrerupeţi schema terapeutică cu MEPACT, în cazul în care se amână chimioterapia; trebuie să faceţi 36 de săptămâni (9 luni) de tratament cu MEPACT fără nicio întrerupere.  Cum se administrează MEPACT Pulberea liofilizată trebuie reconstituită într-o suspensie lichidă, filtrată cu ajutorul filtrului furnizat şi diluată suplimentar înainte de utilizare. MEPACT se administrează apoi sub formă de perfuzie direct în venă (intravenos) pe durata a aproximativ 1 oră. Această sarcină îi revine medicului sau asistentei, care vă va şi monitoriza în tot acest timp. Administrarea de MEPACT nu necesită spitalizare. Acesta poate fi administrat pacienţilor şi în ambulatoriu.  Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din MEPACT Puteţi resimţi agravarea reacţiilor adverse, incluzând febră, frisoane, oboseală, greaţă, vărsături, dureri de cap şi tensiune arterială mare sau mică. În caz de supradozaj, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau celui mai apropiat spital.  Dacă încetaţi să utilizaţi MEPACT Nu trebuie să întrerupeţi utilizarea MEPACT înaintea încheierii ciclului de tratament fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.   4. Reacţii adverse posibile  Ca toate medicamentele, MEPACT poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea pacienţilor prezintă frisoane, febră şi fatigabilitate, în special în timpul primei administrări de MEPACT. Acestea sunt de obicei uşoare spre moderate, au un caracter tranzitoriu şi pot fi tratate în mod obişnuit de medicul dumneavoastră, de exemplu folosind paracetamol pentru febră. În cazul asocierii cu chimioterapie, tratamentul cu MEPACT poate cauza adesea probleme de stomac, cum ar fi greaţă, vărsături şi pierderea apetitului pentru alimente.  Adresaţi-vă imediat medicului: - dacă aveţi febră sau frisoane care persistă mai mult de 8 ore de la administrarea dozei de MEPACT, deoarece aceasta poate fi un semn de infecţie sau - dacă aveţi o erupţie pe piele sau orice probleme la respiraţie (respirație șuierătoare) sau - dacă resimţiţi orice probleme stomacale  Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - febră, frisoane/ tremurat, slăbiciune, oboseală sau disconfort general - greaţă şi/sau vărsături, diaree sau constipaţie - dureri de cap sau ameţeli - bătăi rapide ale inimii - tensiune arterială mare sau tensiune arterială mică - lipsa poftei de mâncare - transpiraţie 29 - dureri, inclusiv dureri generalizate, dureri musculare şi/sau articulare şi dureri de spate, piept, abdomen, braţe sau picioare - tuse, dificultăţi la respiraţie sau respiraţie rapidă - scădere a temperaturii corpului - scădere a numărului de globule roşii  Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - colorarea albastră a unor ţesuturi, cum sunt pielea sau gingiile, cauzată de lipsă de oxigen - creştere perceptibilă a frecvenţei sau intensităţii bătăilor inimii - umflare a braţelor sau picioarelor sau orice alte umflături - disconfort la nivelul pieptului - indigestie, scădere a poftei de mâncare sau scădere în greutate - înroşire la locul injectării sau al cateterului, inflamaţie, infecţie sau alte reacţii locale - erupţie pe piele sau înroşire, inflamaţie a pielii, mâncărime, uscăciune a pielii, paloare sau înroşire trecătoare a pielii - inflamaţie a pielii, tendoanelor, muşchilor sau ţesuturilor similare care susţin structurile organismului - inflamare a venelor - dureri în abdomenul superior sau la nivelul pieptului, balonare sau dureri abdominale; indigestie sau durere la nivelul ficatului - alte dureri, inclusiv de ceafă, umăr, bazin, oase sau gât; durere după o operație - spasme musculare sau rigiditate musculară - stare asemănătoare cu răceala - senzaţie de oboseală, ameţeală sau somnolenţă - arsuri, senzaţie de ciupitură/mâncărime, diminuare a sensibilităţii la pipăit sau resimțirea unei senzații în lipsa stimulului - mişcări involuntare de tip tremor - deshidratare - concentrație scăzută de potasiu în sânge - inflamaţie a mucoaselor - congestie sau inflamaţie a nasului, gâtului sau sinusurilor - infecţii ale tractului respirator superior (cum ar fi guturai) sau ale tractului urinar (cum ar fi infecţiile vezicii urinare) - infecţii generalizate - infecţii cu (virusul) Herpes simplex - tuse productivă, respirație șuierătoare sau dificultăţi la respiraţie accentuate sau la efort - expectorare de sânge sau sângerări nazale - prezenţa de lichide în cavitatea pulmonară - prezenţa sângelui în urină, dificultăţi sau durere la urinat sau urinat frecvent - insomnie, depresie, anxietate sau confuzie - ameţeli - ţiuit în urechi - vedere înceţoşată - căderea părului - menstruaţii dificile, dureroase - pierdere a auzului - număr scăzut de globule albe în sânge, cu sau fără febră, număr scăzut de trombocite  Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): - acumulare de lichid în jurul inimii (revărsat pericardic)  30 Raportarea reacţiilor adverse  Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.   5. Cum se păstrează MEPACT  Nu lăsați acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.  Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului şi pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.  Flacoane nedeschise: A se păstra la frigider (2 C - 8 °C). A nu se congela. Păstraţi flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.  Suspensie reconstituită După reconstituire în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), păstraţi la temperatura camerei (aproximativ între 20ºC - 25ºC) şi utilizaţi în decurs de 6 ore. Nu utilizați acest medicament dacă observați orice semne vizibile de deteriorare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.  6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii  Ce conţine MEPACT - Substanţa activă este mifamurtida. Fiecare flacon conţine 4 mg mifamurtidă. După reconstituire fiecare ml de suspensie conţine 0,08 mg mifamurtidă. - Celelalte componente sunt 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolină (POPC) şi sarea monosodică a 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serinei (OOPS). Vezi punctul 2 “MEPACT conține sodiu”  Cum arată MEPACT şi conţinutul ambalajului MEPACT este o pulbere albă până la aproape albă, omogenă pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă.  MEPACT este furnizat într-o cutie care conţine: • Un flacon de 50 ml cu capac opritor gri din cauciuc butilic, cu capsă din aluminiu şi capac protector din plastic. • Un filtru steril pentru MEPACT, furnizat într-un blister.  Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Takeda France SAS 112 avenue Kléber 75116 Paris Franţa  Fabricant: Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Austria 31 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață:  België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11  medinfoEMEA@takeda.com  Lietuva Takeda, UAB Tel: +370 521 09 070 medinfoEMEA@takeda.com  България Такеда България ЕООД Тел.: +359 2 958 27 36 medinfoEMEA@takeda.com  Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: +420 234 722 722 medinfoEMEA@takeda.com  Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030 medinfoEMEA@takeda.com  Danmark Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 10 10 medinfoEMEA@takeda.com  Malta Drugsales Ltd  Tel: +356 21419070  safety@drugsalesltd.com  Deutschland Takeda GmbH Tel: +49 (0)800 825 3325 medinfoEMEA@takeda.com  Nederland Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492 medinfoEMEA@takeda.com  Eesti Takeda Pharma OÜ Tel: +372 6177 669 medinfoEMEA@takeda.com  Norge Takeda AS Tlf: +47 800 800 30 medinfoEMEA@takeda.com   Ελλάδα Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Tηλ: +30 210 6387800 medinfoEMEA@takeda.com   Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H.  Tel: +43 (0) 800-20 80 50  medinfoEMEA@takeda.com  España Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel: +34 917 90 42 22 medinfoEMEA@takeda.com  Polska Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48223062447 medinfoEMEA@takeda.com  France Takeda France SAS Tél: + 33 1 40 67 33 00 medinfoEMEA@takeda.com  Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 medinfoEMEA@takeda.com  Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 medinfoEMEA@takeda.com  România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 medinfoEMEA@takeda.com  Ireland Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 medinfoEMEA@takeda.com Slovenija Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: + 386 (0) 59 082 480 medinfoEMEA@takeda.com 32   Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 medinfoEMEA@takeda.com  Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 medinfoEMEA@takeda.com  Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601 medinfoEMEA@takeda.com  Suomi/Finland Takeda Oy Puh/Tel: 0800 774 051 medinfoEMEA@takeda.com  Κύπρος A.POTAMITIS MEDICARE LTD Τηλ: +357 22583333 a.potamitismedicare@cytanet.com.cy  Sverige Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079 medinfoEMEA@takeda.com  Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082 medinfoEMEA@takeda.com United Kingdom (Northern Ireland) Takeda UK Ltd Tel: +44 (0) 3333 000 181 medinfoEMEA@takeda.com   Acest prospect a fost revizuit în   Alte surse de informații  Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.   ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății:  Instrucţiuni pentru prepararea MEPACT pentru perfuzie intravenoasă  Materiale furnizate în fiecare ambalaj - • 1 flacon de MEPACT (mifamurtidă) • 1 filtru pentru MEPACT  Materiale necesare, dar nefurnizate - • Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pungă de 100 ml • 1 seringă sterilă de unică folosinţă de 60 sau 100 ml cu conector luer lock • 2 ace de injectare sterile cu calibrul mediu de 18  Se recomandă ca reconstituirea suspensiei lipozomale să se efectueze într-o hotă cu flux laminar folosind mănuşi sterile şi tehnici aseptice.  Pulberea liofilizată trebuie lăsată să ajungă la o temperatură între aproximativ 20 C - 25 °C înainte de reconstituire, filtrare cu ajutorul filtrului furnizat şi diluare. Aceasta durează de obicei aproximativ 30 minute.  1. Capacul flaconului trebuie îndepărtat, iar opritorul din cauciuc trebuie curăţat folosind un tampon cu alcool. 2. Filtrul trebuie scos din blister, iar capacul trebuie îndepărtat de pe vârful filtrului. Apoi vârful trebuie introdus ferm în septul flaconului, până la fixare. Capacul filtrului cu conector luer nu trebuie îndepărtat în acest moment. 33 3. Punga de 100 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), acul şi seringa trebuie despachetate (nu sunt furnizate în ambalaj). 4. Locul în care se va introduce acul în punga cu soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) trebuie tamponat cu alcool. 5. Folosind acul şi seringa, trebuie extrase din pungă 50 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). 6. După îndepărtarea acului de pe seringă, seringa trebuie ataşată la filtru prin deschiderea capacului filtrului cu conector luer (figura 1).   Figura 1  7. Soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) este adăugată în flacon prin apăsarea lentă, fermă a pistonului seringii. Filtrul şi seringa nu trebuie îndepărtate de pe flacon. 8. Flaconul trebuie să rămână nemişcat timp de 1 minut pentru a permite hidratarea intensivă a substanţei uscate. 9. Flaconul trebuie apoi agitat ferm timp de 1 minut, păstrând filtrul şi seringa ataşate. În acest răstimp se formează spontan lipozomii (figura 2).   Figura 2  10. Doza dorită se poate apoi extrage din flacon prin răsturnarea acestuia şi trăgând încet înapoi de pistonul seringii (figura 3). Fiecare ml de suspensie reconstituită conţine 0,08 mg mifamurtidă. Volumul de suspensie care trebuie extras pentru dozele necesare se calculează prin următoarea formulă:   Volum de extras = [12,5 x doza calculată (mg)] ml   Pentru uz curent, este furnizat următorul tabel de concordanţă:  Doză Volum 34 1,0 mg 12,5 ml 2,0 mg 25 ml 3,0 mg 37,5 ml 4,0 mg 50 ml     Figura 3  11. Seringa trebuie apoi scoasă din filtru, iar un ac nou trebuie montat pe seringa umplută cu suspensie. Locul în care se introduce acul în pungă trebuie tamponat cu alcool, iar suspensia din seringă trebuie injectată în punga iniţială care conţine restul de 50 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (figura 4).   Figura 4  12. Punga trebuie agitată uşor pentru a amesteca soluţia. 13. Datele de identificare ale pacientului, ora şi data trebuie notate pe eticheta pungii care conţine suspensia lipozomală reconstituită, filtrată şi diluată. 14. Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 6 ore la temperatura camerei (aproximativ între 20 C - 25 °C). 15. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, responsabilitatea pentru perioada şi condiţiile de păstrare ale medicamentului în uz îi revine utilizatorului, iar acestea nu trebuie să depăşească, în mod normal, 6 ore la temperatura camerei.  Fără cerinţe speciale la eliminare.