ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Opsumit 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine macitentan 10 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conţine lactoză aproximativ 37 mg (sub formă de monohidrat) şi lecitină din boabe de soia aproximativ 0,06 mg (E322). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiunea de 5,5 mm, având inscripţionat textul „10” pe ambele feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulți Opsumit, administrat în monoterapie sau în asociere, este indicat pentru tratamentul de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) la pacienţi adulţi aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS (vezi pct. 5.1). Copii și adolescenți Opsumit, administrat în monoterapie sau în asociere, este indicat pentru tratamentul de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani și greutate corporală ≥40 kg aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea HTAP. Doze Adulți, copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani și greutate corporală de cel puțin 40 kg Doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. Opsumit trebuie luat în fiecare zi la aproximativ aceeași oră. Dacă pacientul omite o doză de Opsumit, trebuie să i se spună să o administreze cât mai curând posibil şi apoi să ia doza următoare la ora programată în mod obişnuit. Pacientului trebuie să i se spună să nu administreze două doze în acelaşi timp, în cazul în care a fost omisă o doză. 2 Comprimatele filmate de 10 mg sunt recomandate doar în cazul copiilor și adolescenților cu greutate corporală de cel puțin 40 kg. În cazul copiilor și adolescenților care cântăresc mai puțin de 40 kg, sunt disponibile comprimate dispersabile cu o concentrație mai mică, de 2,5 mg. Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului Opsumit comprimate dispersabile. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Pe baza datelor farmacocinetice (PK), nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii cu HTAP care au insuficienţă hepatică moderată sau severă. Tratamentul cu Opsumit nu trebuie iniţiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, sau cu valori ale aminotransferazelor hepatice semnificativ crescute din punct de vedere clinic (de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (> 3 x LSVN); vezi pct. 4.3 şi 4.4). Insuficienţă renală Pe baza datelor PK, nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii cu HTAP care au insuficienţă renală severă. Utilizarea Opsumit nu este recomandată la pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite dozele și eficacitatea utilizării de macitentan la copiii cu vârsta sub 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la doze. Mod de administrare Comprimatele filmate nu pot fi divizate și trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii       Hipersensibilitate la substanţa activă, la soia sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sarcină (vezi pct. 4.6). Femei cu potenţial fertil care nu folosesc metode contraceptive fiabile (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Alăptare (vezi pct. 4.6). Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză) (vezi pct. 4.2). Valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice (aspartat aminotransferază (AST) şi/sau alanin aminotransferază (ALT) > 3 x limita superioară a valorilor normale) (vezi pct. 4.2. şi 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Raportul beneficiu/risc pentru macitentan nu a fost stabilit în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială pulmonară având statusul funcţional din clasa I OMS. Funcţia hepatică Creşterea aminotransferazelor hepatice (AST, ALT) a fost asociată cu HTAP şi cu antagoniştii receptorilor de endotelină (ERA). Tratamentul cu Opsumit nu trebuie iniţiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu aminotransferaze crescute (> 3 × limita superioară a valorilor normale) (vezi pct. 4.2 şi 4.3) şi nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Testele pentru enzimele hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Opsumit. 3 Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea detectării semnelor de leziuni hepatice şi se recomandă monitorizarea lunară a valorilor ALT şi AST. Dacă intervin creşteri persistente, inexplicabile, relevante din punct de vedere clinic, ale aminotransferazei sau dacă aceste creşteri sunt însoţite de o creştere a bilirubinei > 2 × limita superioară a valorilor normale sau de simptome clinice de afectare hepatică (de exemplu icter), tratamentul cu Opsumit trebuie întrerupt. La pacienţii care nu au prezentat simptome clinice de afectare hepatică, reiniţierea tratamentului cu Opsumit poate fi avută în vedere după revenirea nivelurilor enzimelor hepatice în intervalul de valori normale. Se recomandă consultul unui specialist hepatolog. Concentraţia hemoglobinei Scăderea concentrațiilor de hemoglobină a fost asociată cu o scădere a concentraţiei antagoniștilor receptorilor de endotelină (ERA), inclusiv macitentan (vezi pct. 4.8). În studiile controlate faţă de placebo, scăderile concentraţiei de hemoglobină asociate macitentan nu au fost progresive, s-au stabilizat după primele 4-12 săptămâni de tratament şi au rămas stabile în cursul tratamentului cronic. Au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă sanguină asociate cu macitentan şi alte ERA. Nu este recomandată iniţierea tratamentului cu Opsumit la pacienţii cu anemie severă. Se recomandă să se efectueze măsurarea concentraţiilor hemoglobinei înainte de iniţierea tratamentului, iar testele să fie repetate în cursul tratamentului după cum este indicat din punct de vedere clinic. Boala veno-ocluzivă pulmonară Au fost raportate cazuri de edem pulmonar în cazul utilizării vasodilatatoarelor (în principal prostacicline) la pacienţii cu boală veno-ocluzivă pulmonară. În consecinţă, dacă apar semne de edem pulmonar la pacienţii cu HTAP aflaţi sub tratament cu macitentan, trebuie luată în considerare posibilitatea prezenţei bolii veno-ocluzive pulmonare. Utilizarea la femeile cu potenţial fertil Tratamentul cu Opsumit trebuie iniţiat la femeile cu potenţial fertil numai după ce absenţa sarcinii a fost verificată, a fost asigurată o consiliere adecvată privind contracepţia şi în condiţiile în care sunt folosite metode contraceptive fiabile (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6). Femeile nu trebuie să rămână gravide timp de 1 lună după întreruperea tratamentului cu Opsumit. Se recomandă efectuarea lunară a testului de sarcină în timpul tratamentului cu Opsumit pentru a permite detectarea precoce a sarcinii. Administrarea concomitentă cu inductori potenţi de CYP3A4 În prezenţa inductorilor potenţi de CYP3A4 poate apărea o reducere a eficacităţii macitentan. Trebuie evitată administrarea concomitentă de macitentan şi inductorii potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, medicamente din sunătoare, carbamazepină şi fenitoină) (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu inhibitori potenţi de CYP3A4 Trebuie procedat cu precauţie în cazul în care macitentan este administrat concomitent cu inhibitori potenţi de CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă, ritonavir şi saquinavir) (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă cu inhibitori moderaţi duali sau combinaţi de CYP3A4 şi de CYP2C9 Trebuie procedat cu precauţie în cazul în care macitentan este administrat concomitent cu inhibitori duali moderaţi de CYP3A4 şi CYP2C9 (de exemplu, fluconazol şi amiodaronă) (vezi pct. 4.5). De asemenea, trebuie procedat cu precauţie în cazul în care macitentan este administrat concomitent atât cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, ciprofloxacină, ciclosporină, diltiazem, 4 eritromicină, verapamil) cât şi cu un inhibitor moderat al CYP2C9 (de exemplu, miconazol, piperină) (vezi pct. 4.5). Insuficienţă renală Pacienţii cu insuficienţă renală pot prezenta un risc mai ridicat de hipotensiune arterială şi anemie în cursul tratamentului cu macitentan. Prin urmare, trebuie să fie luată în considerare monitorizarea tensiunii arteriale şi a hemoglobinei. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii HTAP cu insuficienţă renală severă. Se recomandă precauţie în cazul tratamentului la această populaţie de pacienţi. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii care fac dializă, prin urmare nu se recomandă administrarea Opsumit la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Excipienţi cu efecte cunoscute Opsumit conţine lactoză. Pacienţii cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Opsumit conţine lecitină din boabe de soia. Dacă un pacient este hipersensibil la soia, Opsumit nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.3). Alți excipienți Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studii in vitro Enzima citocromului P450 CYP3A4 este principala enzimă implicată în metabolizarea macitentan şi în formarea metabolitului său activ, cu contribuţii minore ale enzimelor CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C19 (vezi pct. 5.2). Macitentan şi metabolitul său activ nu au efecte inhibitorii sau inductorii relevante clinic asupra enzimelor citocromului P450. Macitentan şi metabolitul său activ nu au efect inhibitor asupra transportatorilor de preluare de la nivel hepatic sau renal la concentraţii relevante clinic, incluzând polipeptidele transportatoare de anioni organici (OATP1B1 şi OATP1B3). Macitentan şi metabolitul său activ nu reprezintă substraturi relevante pentru OATP1B1 şi OATP1B3, dar pătrund în ficat prin difuziune pasivă. Macitentan şi metabolitul său activ nu au efect inhibitor asupra pompelor de eflux de la nivel hepatic sau renal la concentraţii relevante clinic, incluzând proteina rezistenţei multi-drog (P-gp, MDR-1) şi transportatorii de extruziune multi-drog şi pentru toxine (MATE1 şi MATE2-K). Macitentan nu reprezintă un substrat pentru P-gp/MDR-1. La concentraţii relevante clinic, macitentan şi metabolitul său activ nu interacţionează cu proteinele implicate în transportul sărurilor biliare hepatice, adică cu pompa de export al sărurilor biliare (BSEP) şi polipetida co-transportoare a taurocolatului, dependentă de sodiu (NTCP). Studii in vivo Inductori puternici ai CYP3A4 Tratamentul concomitent cu rifampicină 600 mg pe zi, un inductor puternic al CYP3A4, a redus expunerea la macitentan la starea de echilibru cu 79%, dar nu a afectat expunerea la metabolitul activ. Trebuie luată în considerare eficacitatea redusă a macitentan în prezenţa unui inductor puternic al CYP3A4, cum este rifampicina. Trebuie evitată administrarea concomitentă de macitentan şi inductorii puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4). 5 Ketoconazol În prezenţa ketoconazolului 400 mg o dată pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A4, expunerea la macitentan a crescut de aproximativ 2 ori. Creşterea previzionată a fost de aproximativ 3 ori în prezenţa ketoconazolului 200 mg de două ori pe zi, folosind modelul farmacocinetic cu bază fiziologică (PBPK). Trebuie avute în vedere incertitudinile cu privire la aceste modele. Expunerea la metabolitul activ al macitentan a fost redusă cu 26%. Trebuie procedat cu precauţie atunci când macitentan este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Fluconazol În prezenţa fluconazolului 400 mg o dată pe zi, un inhibitor moderat dual al CYP3A4 şi al CYP2C9, expunerea la macitentan poate creşte de aproximativ 3,8 ori, folosind modelul PBPK. Cu toate acestea, nu au existat modificări relevante clinic ale expunerii la metabolitul activ al macitentan. Trebuie avute în vedere incertitudinile cu privire la aceste modele. Trebuie procedat cu precauţie atunci când macitentan este administrat concomitent cu inhibitori duali moderaţi ai CYP3A4 şi ai CYP2C9 (de exemplu, fluconazol și amiodaronă) (vezi pct. 4.4). De asemenea, trebuie procedat cu precauţie în cazul în care macitentan este administrat concomitent atât cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, ciprofloxacină, ciclosporină, diltiazem, eritromicină, verapamil) cât şi cu un inhibitor moderat al CYP2C9 (de exemplu, miconazol, piperină) (vezi pct. 4.4). Warfarină Macitentan administrat în doze multiple de 10 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la S-warfarină (substrat al CYP2C9) sau R-warfarină (substrat al CYP3A4) după o doză unică de 25 mg warfarină. Efectul farmacodinamic al warfarinei asupra raportului internaţional normalizat (INR) nu a fost afectat de macitentan. Farmacocinetica macitentan şi a metabolitului său activ nu a fost afectată de warfarină. Sildenafil La starea de echilibru, expunerea la sildenafil în doză de 20 mg de trei ori pe zi a fost crescută cu 15% în cursul administrării concomitente de macitentan 10 mg o dată pe zi. Sildenafilul, un substrat al CYP3A4, nu a afectat farmacocinetica macitentan, existând în schimb o reducere cu 15% a expunerii la metabolitul activ al macitentan. Aceste modificări nu au fost considerate ca fiind relevante clinic. Într-un studiu controlat faţă de placebo la pacienţi cu HTAP, au fost demonstrate eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu macitentan administrat concomitent cu sildenafil. Ciclosporina A Tratamentul concomitent cu ciclosporină A 100 mg de două ori pe zi, un inhibitor al CYP3A4 şi OATP, nu a afectat expunerea la macitentan şi metabolitul său activ, în starea de echilibru, într-o măsură relevantă clinic. Contraceptive hormonale Macitentan 10 mg o dată pe zi nu a afectat farmacocinetica unui contraceptiv oral (noretisteron 1 mg şi etinilestradiol 35 µg). Medicamente substrat al proteinei de rezistenţă la cancerul mamar (BCRP) Administrarea de macitentan 10 mg o dată pe zi nu a afectat farmacocinetica unui medicament substrat al BCRP (riociguat 1 mg; rosuvastatină 10 mg). Copii și adolescenți Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Utilizarea la femeile cu potenţial fertil/Contracepția la bărbați și femei 6 Tratamentul cu Opsumit trebuie iniţiat la femeile cu potenţial fertil numai după ce absenţa sarcinii a fost verificată, a fost asigurată o consiliere adecvată privind contracepţia şi în condiţiile în care sunt folosite metode contraceptive fiabile (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Femeile nu trebuie să rămână gravide timp de 1 lună după întreruperea tratamentului cu Opsumit. Se recomandă efectuarea lunară a testului de sarcină în timpul tratamentului cu Opsumit pentru a permite detectarea precoce a sarcinii. Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea macitentan la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om rămâne necunoscut. Opsumit este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive fiabile (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă macitentan se excretă în laptele uman. La şobolan, macitentan şi metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte în perioada de lactaţie (vezi pct. 5.3). Riscul pentru copilul alăptat nu poate fi exclus. Administrarea Opsumit este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea masculină A fost observată dezvoltarea atrofiei tubilor testiculari la animalele de sex masculin după tratamentul cu macitentan (vezi pct. 5.3). A fost observată scăderea numărului de spermatozoizi la pacienții cărora li s-au administrat ERA. Macitentan, ca și alte ERA, poate avea un efect advers asupra spermatogenezei la bărbați. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Macitentan are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pot apărea reacții adverse (de exemplu cefalee, hipotensiune arterială), care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în studiul clinic SERAPHIN au fost rinofaringita (14%), cefaleea (13,6%) şi anemia (13,2%, vezi pct. 4.4). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Siguranţa utilizării macitentan a fost evaluată în cadrul unui studiu de lungă durată, controlat cu placebo, la 742 pacienţi adulți și adolescenți cu HTAP simptomatică (studiul SERAPHIN). Durata medie de tratament a fost de 103,9 săptămâni în grupul cu administrare de macitentan 10 mg şi 85,3 săptămâni în grupul cu administrare de placebo. Reacţiile adverse asociate macitentan, înregistrate în acest studiu clinic, sunt prezentate mai jos în formă tabelară. Reacțiile adverse observate după punerea pe piață sunt de asemenea incluse. Frecvenţele de apariţie sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10.000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse 7 Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări hepatobiliare Tulburări ale sistemului reproducător și ale sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Rinofaringită Bronşită Faringită Gripă Infecţii ale tractului urinar Anemie, scăderea concentrației hemoglobinei5 Leucopenie6 Trombocitopenie7 Reacţii de hipersensibilitate (de ex. angioedem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie) 1 Cefalee Hipotensiune arterială2, hiperemie facială Congestie nazală1 Creșteri ale concentrațiilor aminotransferazelor4 Creșterea hemoragiilor uterine8 Foarte frecvente Edem, retenţie de lichide3 1Date provenite din studii grupate, controlate cu placebo. 8Includ hemoragie menstruală abundentă, hemoragie uterină anormală, hemoragie intermenstruală, hemoragie uterină/vaginală, polimenoree și menstruație neregulată. Frecvența este stabilită în funcție de expunerea în cazul femeilor. Descrierea reacţiilor adverse selectate 2 Hipotensiunea arterială a fost asociată cu utilizarea ERA, inclusiv macitentan. În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb, de lungă durată, la pacienţi cu HTAP, hipotensiunea arterială a fost raportată la 7,0% şi 4,4% dintre pacienţii trataţi cu macitentan 10 mg, respectiv cu placebo. Aceasta corespunde cu 3,5 evenimente/100 pacienţi-an pentru macitentan 10 mg şi 2,7 evenimente/100 pacienţi-an pentru placebo. 3 Edemul/retenţia de lichide a fost asociat(ă) cu utilizarea ERA, inclusiv macitentan. În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb, de lungă durată, la pacienţi cu HTAP, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem, în grupurile tratate cu macitentan 10 mg şi cu placebo, a fost de 21,9% şi respectiv de 20,5%. Într-un studiu dublu-orb la pacienţi adulți cu fibroză pulmonară idiopatică, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem periferic, în grupurile tratate cu macitentan şi cu placebo a fost de 11,8% şi respectiv de 6,8%. În două studii clinice în regim dublu-orb la pacienţi adulți cu ulcere digitale asociate cu scleroza sistemică, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem periferic a fost cuprinsă între 13,4% şi 16,1% la grupurile tratate cu macitentan 10 mg şi între 6,2% şi 4,5% la grupurile tratate cu placebo. Anomalii ale rezultatelor de laborator 4Aminotransferazele hepatice Incidenţa cazurilor de creştere a aminotransferazei (ALT/AST) > 3 × limita superioară a valorilor normale a fost de 3,4% pentru macitentan 10 mg şi 4,5% pentru placebo în cadrul studiului SERAPHIN, un studiu dublu-orb la pacienţi cu HTAP. Creşterile > 5 × limita superioară a valorilor normale au apărut la 2,5% dintre pacienţii cu administrare de macitentan 10 mg faţă de 2% în cazul pacienţilor cu administrare de placebo. 8 5Hemoglobină În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HTAP, macitentan 10 mg a fost asociat cu o scădere medie a hemoglobinei de 1 g/dl faţă de placebo. O scădere faţă de momentul iniţial a concentraţiei hemoglobinei sub 10 g/dl a fost raportată la 8,7% dintre pacienţii cu administrare de macitentan 10 mg şi la 3,4% dintre pacienţii cu administrare de placebo. 6Leucocite În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HTAP, administrarea macitentan 10 mg a fost asociată cu o scădere a numărului mediu de leucocite faţă de momentul iniţial de 0,7 × 109/l, comparativ cu nicio schimbare în cazul pacienţilor cu administrare de placebo. 7Trombocite În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HTAP, administrarea macitentan 10 mg a fost asociată cu o scădere a numărului mediu de trombocite de 17 × 109/l, comparativ cu o scădere medie de 11 × 109/l în cazul pacienţilor cu administrare de placebo. Siguranța pe termen lung Dintre cei 742 de pacienți care au participat la studiul pivot în regim dublu orb SERAPHIN, 550 de pacienți au fost incluși în studiul de prelungire pe termen lung în regim deschis (RD). (Grupul RD a inclus 182 de pacienți care au continuat tratamentul cu macitentan 10 mg și 368 de pacienți cărora li s- a administrat placebo sau macitentan 3 mg și au trecut la macitentan 10 mg.) Monitorizarea pe termen lung a acestor 550 de pacienți pentru o durată medie de expunere de 3,3 ani și o expunere maximă de 10,9 ani a indicat un profil de siguranță similar cu cel descris mai sus în timpul etapei în regim dublu orb a studiului SERAPHIN. Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani) Siguranța administrării de macitentan a fost evaluată în studiul TOMORROW, un studiu de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu HTAP. Un număr total de 72 de pacienți cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani au fost randomizați și au primit Opsumit. Vârsta medie la înrolare a fost de 10,5 ani (interval 2,1 ani-17,9 ani). Durata mediană a tratamentului în cadrul studiului randomizat a fost de 168,4 săptămâni (interval 12,9 săptămâni-312,4 săptămâni) în brațul cu Opsumit. La nivel global, profilul de siguranță la copiii și adolescenții din această grupă de vârstă a fost în concordanță cu cel observat la populația adultă. În plus față de reacțiile adverse enumerate în tabelul de mai sus, au fost raportate următoarele reacții adverse pediatrice: infecția tractului respirator superior (31,9%), rinită (8,3%) și gastroenterită (11,1%). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani) Alți 11 pacienți, cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani, au fost înrolați pentru a primi Opsumit fără a fi randomizați, 9 pacienți din brațul cu administrare în regim deschis al studiului TOMORROW și 2 pacienți japonezi din cadrul studiului PAH3001. La momentul înrolării, intervalul de vârstă al pacienților din studiul TOMORROW a fost de la 1,2 ani până la 1,9 ani, iar durata mediană a tratamentului a fost de 37,1 săptămâni (interval 7,0-72,9 săptămâni). La momentul înrolării, vârsta celor 2 pacienți din studiul PAH3001 a fost de 21 de luni și, respectiv, 22 de luni. La nivel global, profilul de siguranță la copiii din această grupă de vârstă a fost în concordanță cu cel observat la populația adultă și la copiii și adolescenții cu vârstă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani, cu toate acestea, sunt disponibile date clinice de siguranță foarte limitate pentru a putea formula o concluzie robustă privind siguranța la copii cu vârsta sub 2 ani. 9 Siguranţa şi eficacitatea macitentan la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Macitentan a fost administrat în doză unică de cel mult 600 mg la subiecţi adulți sănătoşi. Au fost observate reacţii adverse sub formă de cefalee, greaţă şi vărsături. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri de susţinere standard, după caz. Din cauza gradului mare de legare de proteine al macitentan, este puţin probabil ca dializa să fie eficientă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antihipertensive, antihipertensive pentru hipertensiune arterială pulmonară, codul ATC: C02KX04. Mecanism de acţiune Endotelina (ET)-1 şi receptorii săi (ETA şi ETB) mediază o diversitate de efecte cum sunt vasoconstricţie, fibroză, proliferare, hipertrofie şi inflamaţie. În condiţii patologice cum este HTAP, sistemul ET local este stimulat şi implicat în procesele de hipertrofie vasculară şi deteriorare a organelor. Macitentan este un antagonist potent al receptorilor de endotelină, activ atât asupra receptorilor ETA, cât şi ETB, activ prin administrare pe cale orală şi de aproximativ 100 ori mai selectiv pentru ETA comparativ cu ETB in vitro. Macitentan prezintă o afinitate înaltă şi un grad mare de ocupare a receptorilor ET în celulele musculare netede din peretele arterei pulmonare, la om. Aceasta previne activarea, mediată prin endotelină, a sistemelor celui de-al doilea mesager, care provoacă vasoconstricţie şi proliferarea celulelor musculare netede. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat faţă de placebo, pe grupuri paralele de studiu, axat pe evenimente, de fază 3, pentru determinarea rezultatelor (AC-055-302/SERAPHIN) a fost efectuat la 742 pacienţi cu HTAP simptomatică, care au fost randomizaţi în trei grupe de tratament (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] sau 10 mg [N = 242] de macitentan o dată pe zi), pentru a evalua efectul de lungă durată asupra morbidităţii şi mortalităţii. La momentul iniţial, majoritatea pacienţilor înrolaţi (64%) erau trataţi cu o doză stabilă dintr-un tratament specific pentru HTAP, adică inhibitori de fosfodiesterază pe cale orală (61%) şi/sau prostanoizi pe cale inhalatorie/orală (6%). Criteriul primar final de evaluare a fost timpul până la prima apariţie a unui eveniment de morbiditate sau mortalitate, până la finalul tratamentului dublu-orb, definit ca deces, septostomie atrială, transplant pulmonar, iniţierea tratamentului intravenos (i.v.) sau subcutanat (s.c.) cu prostanoizi sau alt mod de agravare a HTAP. Alt mod de agravare a HTAP a fost definit ca prezenţa tuturor următoarelor trei componente: o scădere stabilă a distanţei la testul de mers de 6 minute (6MWD) sau de cel puţin 15% 10 faţă de momentul iniţial, o agravare a simptomelor HTAP (agravarea clasei funcţionale OMS sau a insuficienţei cardiace drepte) şi necesitatea unui tratament nou pentru HTAP. Toate evenimentele au fost confirmate de o comisie de control independentă, care a lucrat în regim orb faţă de alocarea tratamentului. Toţi pacienţii au fost urmăriţi până la sfârşitul studiului (EOS) din punct de vedere al semnelor vitale. EOS a fost declarat momentul în care a fost atins numărul predefinit de evenimente aparţinând criteriului primar final de evaluare. În perioada dintre sfârşitul tratamentului (EOT) şi EOS, pacienţii au putut primi macitentan 10 mg în regim deschis sau un tratament pentru HTAP alternativ. Mediana duratei globale a tratamentului dublu-orb a fost de 115 săptămâni (cel mult 188 săptămâni în cazul macitentan). Vârsta medie pentru întregul lot de pacienţi a fost de 46 ani (între 12 şi 85 ani, incluzând 20 pacienţi sub 18 ani, 706 pacienţi între 18 şi 74 ani şi 16 pacienţi cu vârsta de 75 ani sau mai mare), majoritatea subiecţilor fiind de rasă caucaziană (55%) şi de sex feminin (77%). Aproximativ 52%, 46% şi 2% dintre pacienţi au fost în clasa funcţională OMS II, III şi, respectiv, IV. HTAP idiopatică sau congenitală a reprezentat cea mai frecventă etiologie la populaţia inclusă în studiu (57%), urmată de HTAP datorată tulburărilor de ţesutului conjunctiv (31%), HTAP asociată cu boală cardiacă congenitală simplă corectată (8%) şi HTAP asociată cu alte etiologii (medicamente şi toxine [3%] şi HIV [1%]). Rezultatele evaluării Tratamentul cu macitentan 10 mg a determinat o reducere cu 45% a riscului (raport de risc [RR] 0,55; 97,5% IÎ: 0,39 până la 0,76; logrank p < 0,0001) pentru criteriul compozit final de evaluare a morbi- mortalităţii până la EOT, comparativ cu placebo [Figura 1 şi Tabelul 1]. Efectul tratamentului s-a instalat precoce şi a fost stabil. Eficacitatea macitentan 10 mg în ceea ce priveşte criteriului primar final de evaluare a fost constantă pentru toate subgrupele de vârstă, sex, origine etnică, regiune geografică, etiologie, pentru monoterapie ca şi pentru combinaţia cu un alt tratament pentru HTAP, precum şi pentru toate clasele funcţionale OMS (I/II şi III/IV). 11 Figura 1 Estimările Kaplan-Meier privind primul eveniment de morbiditate-mortalitate în SERAPHIN Tabelul 1 Rezumatul evenimentelor din categoria rezultatelor urmărite Criterii finale de evaluare şi statistici Eveniment de morbiditate- mortalitate b Deces c n (%) Pacienţi cu evenimente Compararea tratamentelor: Macitentan 10 mg comparativ cu Placebo Placebo (N = 250) Macitentan 10 mg (N = 242) Reducere a riscului absolut 53% 37% 16% Reducere a riscului relativ (97,5% IÎ) RR a (97,5% IÎ) Valoarea p logrank 45% (24%; 61%) 0,55 (0,39; 0,76) < 0,0001 19 (7,6%) 14 (5,8%) 2% 36% (-42%; 71%) 0,64 (0,29; 1,42) 0,20 59 (24,4%) 93 (37,2%) Agravarea HTAP n (%) i.v./s.c. Iniţiere prostanoid n (%) a = bazat pe modelul Cox al riscului proporţional b = % de pacienţi cu un eveniment la 36 luni = 100 × (1 - estimarea KM) c= decesul de orice cauză până la EOT, indiferent de agravarea anterioară 1 (0,4%) 6 (2,4%) 13% 2% 49% (27%; 65%) 0,51 (0,35; 0,73) < 0,0001 Numărul deceselor de orice cauză până la EOS cu macitentan 10 mg a fost de 35 versus 44 cu placebo (RR 0,77; 97,5% IÎ: 0,46 până la 1,28). Riscul de deces din cauza HTAP sau spitalizare pentru HTAP până la EOT a fost redus cu 50% (RR 0,50; 97,5% IÎ: 0,34 până la 0,75; logrank p < 0,0001) la pacienţii care au primit macitentan 10 mg (50 evenimente) comparativ cu placebo (84 evenimente). La 36 luni, 44,6% dintre 12 pacienţii la care s-a administrat placebo şi 29,4% dintre pacienţii la care s-a administrat macitentan 10 mg (reducerea absolută a riscului = 15,2%) au fost spitalizaţi pentru HTAP sau au decedat dintr-o cauză legată de HTAP. Criterii finale de evaluare în categoria simptomelor Capacitatea de efort fizic a fost evaluată ca criteriu secundar final de evaluare. Tratamentul cu macitentan 10 mg a condus, în luna a 6-a, la o creştere medie, corectată faţă de placebo, a 6MWD de 22 metri (97,5% IÎ: 3 până la 41; p = 0,0078). Evaluarea 6MWD pe clase funcţionale a dus la o creştere medie, corectată faţă de placebo, de la momentul iniţial la luna a 6-a, de 37 metri (97,5% IÎ: 5 până la 69) la pacienţii din clasa funcţională III/IV şi de 12 metri (97,5% IÎ: -8 până la 33) la pacienţii din clasa funcţională I/II. Creşterea 6MWD obţinută cu macitentan a fost menţinută pe toată durata studiului. Tratamentul cu macitentan 10 mg la luna a 6-a a condus la obţinerea unei probabilităţi cu 74% mai mari de îmbunătăţire a clasei funcţionale OMS, prin comparaţie cu placebo (raport de risc 1,74; 97,5% IÎ: 1,10 până la 2,74; p = 0,0063). Macitentan 10 mg a îmbunătăţit calitatea vieţii conform evaluării efectuate cu chestionarul SF-36. Criterii finale de evaluare hemodinamice Parametrii hemodinamici au fost evaluaţi la un subset de pacienţi (placebo [N = 67], macitentan 10 mg [N = 57]) după 6 luni de tratament. Pacienţii trataţi cu macitentan 10 mg au obţinut o reducere mediană de 36,5% (97,5% IÎ: 21,7 până la 49,2%) a rezistenţei vasculare pulmonare şi o creştere de 0,58 l/min/m2 (97,5% IÎ: 0,28 până la 0,93 l/min/m2) a indicelui cardiac, comparativ cu placebo. Date pe termen lung în HTAP În cadrul monitorizării pe termen lung a unui număr de 242 de pacienți cărora li s-a administrat macitentan 10 mg în etapa dublu orb (DO) a studiului SERAPHIN, dintre care 182 au continuat cu macitentan în cadrul studiului de prelungire în regim deschis (RD) (RD SERAPHIN) (grup DO/RD), estimările Kaplan-Meier de supraviețuire la 1, 2, 5, 7 și 9 ani au fost de 95%, 89%, 73%, 63% și respectiv 53%. Durata mediană de monitorizare a fost de 5,9 ani. Copii şi adolescenţi Eficacitatea la copii și adolescenți are la bază, în principal, un exercițiu de extrapolare care constă în corelarea expunerii cu intervalul de doze eficiente la adulți, având în vedere similitudinea bolii la copii și adulți, precum și datele de susținere privind eficacitatea și siguranța din studiul clinic de fază 3 TOMORROW descris mai jos. Un studiu clinic de fază 3, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu o perioadă de extensie în regim deschis cu un singur braț (TOMORROW) a fost efectuat pentru a evalua farmacocinetica, eficacitatea și siguranța administrării de macitentan la copii și adolescenți cu HTAP simptomatică. Criteriul primar final de evaluare a fost caracterizarea farmacocineticii (vezi pct. 5.2). Principalul criteriu compozit secundar final de evaluare a fost timpul până la prima apariție a unui eveniment de progresie a bolii confirmat de Comisia pentru evenimente clinice (CEC), care a avut loc între randomizare și vizita de la sfârșitul perioadei de bază (EOCP), definit ca deces (de orice cauză), septostomie atrială sau anastomoză Potts, înscriere pe lista de transplant pulmonar, spitalizare din cauza agravării HTAP sau agravarea clinicăa HTAP. Agravarea clinică a HTAP a fost definită ca: necesitatea sau inițierea unui nou tratament specific pentru HTAP sau a tratamentului intravenos cu diuretice sau administrarea continuă a oxigenului ȘI cel puțin una dintre următoarele: agravarea clasei funcţionale OMS sau apariția de novo sau agravarea sincopei sau apariția de novo sau agravarea a cel 13 puțin 2 simptome ale HTAP sau apariția de novo sau agravarea semnelor de insuficiență cardiacă dreaptă care nu răspund la administrarea de diuretice orale. Alte criterii secundare finale de evaluare au inclus timpul până la prima spitalizare pentru HTAP confirmată de CEC, timpul până la decesul din cauza HTAP confirmat de CEC, ambele tipuri de evenimente survenite între randomizare și EOCP, timpul până la decesul de orice cauză între randomizare și EOCP, modificarea clasei funcționale OMS și datele privind nivelul fragmentului N- terminal al pro-peptidului natriuretic cerebral (NT-proBNP). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani) Un număr total de 148 de pacienți cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și <18 ani au fost randomizați în raport 1:1 pentru a primi fie macitentan, fie tratament standard (SoC). SoC a inclus tratament nespecific pentru HTAP și/sau tratament cu până la 2 medicamente specifice pentru HTAP (inclusiv un alt ERA) și a exclus tratamentul cu macitentan și prostanoizi i.v./s.c. Vârsta medie a fost de 9,8 ani (interval 2,1 ani-17,9 ani), cu 35 (23,6%) de pacienți cu vârsta ≥2 și <6 ani, 61 (41,2%) cu vârsta ≥6 și <12 ani și 52 (35,1%) cu vârsta ≥12 și <18 ani. Majoritatea pacienților au fost de rasă caucaziană (51,4%) și de sex feminin (59,5%). Pacienții au fost fie în clasa funcțională I OMS (25,0%), fie în clasa funcțională II OMS (56,1%), fie în clasa funcțională III OMS (18,9%). HTAP idiopatică a fost cea mai frecventă etiologie în cadrul populației studiate (48,0%), urmată de HTAP asociată cu boală cardiacă congenitală corectată chirurgical (28,4%), HTAP cu boală cardiacă congenitală concomitentă (17,6%), HTAP congenitală (4,1%) și HTAP asociată cu tulburări ale ţesutului conjunctiv (2,0%). Boala cardiacă congenitală concomitentă a inclus, de regulă, doar defecte concomitente de mici dimensiuni, cum ar fi șuntul pre-tricuspidian, șuntul post-tricuspidian, defectul septal atrial, defectul septal ventricular, persistența de canal arterial, niciunul dintre acestea nefiind considerat cauza HTAP de orice grad. Durata medie a tratamentului în cadrul studiului randomizat a fost de 183,4 săptămâni în brațul cu macitentan și de 130,6 săptămâni în brațul cu SoC. Au fost observate mai puține evenimente legate de principalul criteriu secundar final de evaluare privind progresia bolii confirmată de CEC în brațul cu macitentan (21 evenimente/73 pacienți, 29%) în comparație cu brațul cu SoC (24 evenimente/75 pacienți, 32%), o reducere de 3% a riscului absolut. Raportul de risc a fost de 0,828 (IÎ 95% 0,460; 1,492; valoare p stratificată pe 2 fețe = 0,567). Tendința numerică spre beneficiu a fost determinată în principal de agravarea clinică a HTAP. Alte analize secundare privind eficacitatea Același număr de evenimente privind prima spitalizare pentru HTAP confirmată a fost observat în ambele grupuri (macitentan 11 vs. SoC 11; RR ajustat = 0,912, IÎ 95% = [0,393; 2,118]). În ceea ce privește intervalul de timp până la decesul din cauza HTAP confirmat de CEC și decesul de orice cauză, s-a observat un număr total de 7 decese (dintre care 6 din cauza HTAP confirmate de CEC) în grupul cu macitentan în comparație cu 6 decese (dintre care 4 din cauza HTAP confirmate de CEC) în grupul cu SoC. A existat un procent numeric mai ridicat de pacienți aflați în clasa funcțională I sau II OMS în brațul cu macitentan în comparație cu brațul cu SoC raportat în Săptămâna 12 (88,7% în brațul cu macitentan în comparație cu 81,7% în brațul cu SoC) și în Săptămâna 24 (90,0% în brațul cu macitentan în comparație cu 82,5% în brațul cu SoC). Tratamentul cu macitentan a avut tendința de a reduce nivelul inițial al NT-proBNP (pmol/l) în Săptămâna 12 în comparație cu brațul cu SoC (medie geometrică: 0,72; IÎ 95%: între 0,49 și 1,05), dar rezultatele nu au fost semnificative din punct de vedere statistic (valoare p pe 2 fețe fiind 0,086). Tendința nesemnificativă clinic a fost mai puțin evidentă în Săptămâna 24 (medie geometrică: 0,97; IÎ 95%: între 0,66 și 1,43; valoare p pe 2 fețe fiind 0,884). 14 Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu vârstă între ≥ 2 ani și sub 18 ani au fost similare cu cele înregistrate la pacienții adulți. Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani) Un număr suplimentar de 11 pacienți, cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani, au fost înrolați pentru a primi macitentan fără randomizare, 9 pacienți din brațul în regim deschis al studiului TOMORROW și 2 pacienți japonezi din studiul PAH3001. PAH3001 a fost un studiu de fază 3 multicentric, în regim deschis, cu un singur braț, cu copii și adolescenți japonezi (cu vârsta între ≥3 luni și <15 ani) cu HTAP, efectuat pentru a evalua farmacocinetica și eficacitatea administrării de macitentan. La momentul inițial, 6 pacienți din studiul TOMORROW primeau tratament cu inhibitor de PDE5. La momentul înrolării, intervalul de vârstă al pacienților a variat între 1,2 ani-1,9 ani. Pacienții erau fie în clasa funcțională II OMS (4), fie în clasa funcțională I OMS (5). HTAP asociată unei boli cardiace congenitale a fost cea mai frecventă etiologie (5 pacienți), urmată de HTAP idiopatică (4 pacienți). Doza zilnică administrată inițial a fost de 2,5 mg macitentan până când pacienții au împlinit vârsta de 2 ani. După o perioadă mediană de urmărire de 37,3 săptămâni, niciunul dintre pacienți nu a prezentat evenimente de progresie a bolii confirmate de CEC, spitalizări pentru HTAP confirmate de CEC, decese din cauza HTAP confirmate de CEC sau evenimente de deces de orice cauză. Nivelul NT- proBNP a scăzut cu 42,9% (n=6) în Săptămâna 12, cu 53,2% (n=5) în Săptămâna 24 și cu 26,1% (n=6) în Săptămâna 36. La momentul inițial, 1 pacient japonez din studiul PAH3001 primea tratament cu inhibitor de PDE5. Ambii pacienți japonezi erau de sex masculin și vârsta lor la momentul înrolării a fost de 21 și, respectiv, 22 de luni. Ambii pacienți erau în clasa funcțională Panama I și, respectiv, clasa funcțională Panama II, iar etiologia principală a fost HTAP survenită după corecția chirurgicală. În Săptămâna 24, s-a observat o reducere a nivelurilor inițiale ale NT-proBNP de -3,894 pmol/l și, respectiv, -16,402 pmol/l. Corelarea expunerii cu pacienți adulți nu a fost stabilită în această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2 și 5.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica macitentan şi a metabolitului său activ au fost studiate în principal la subiecţi adulți sănătoşi. Expunerea la macitentan la pacienţii cu HTAP a fost de aproximativ 1,2 ori mai mare decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea la metabolitul activ, care este de aproximativ 5 ori mai puţin potent decât macitentan, a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare la pacienţi decât la subiecţii sănătoşi. Farmacocinetica macitentan la pacienţii cu HTAP nu a fost influenţată de severitatea bolii. După administrare repetată, farmacocinetica macitentan este proporţională cu doza până la 30 mg inclusiv. Absorbţie Concentraţia plasmatică maximă a macitentan se obţine la aproximativ 8-9 ore de la administrarea de comprimate filmate și comprimate dispersabile. După aceea, concentraţia plasmatică a macitentan şi a metabolitului său activ scade lent, cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 16 ore, respectiv 48 ore. La subiecţii sănătoşi, expunerea la macitentan şi la metabolitul său activ nu este modificată de prezenţa alimentelor, prin urmare macitentan poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuţie 15 Macitentan şi metabolitul său activ sunt puternic legate de proteinele plasmatice (> 99%), în principal de albumină şi într-o mai mică măsură de alfa1-acid glicoproteină. Macitentan şi metabolitul său activ ACT-132577 sunt bine distribuiţi în ţesuturi, după cum o indică volumul de distribuţie aparent (Vss/F) de aproximativ 50 l şi 40 l pentru macitentan, respectiv ACT-132577. Metabolizare Macitentan are patru căi primare de metabolizare. Depropilarea oxidativă a sulfamidei conduce la formarea unui metabolit activ farmacologic. Această reacţie depinde de sistemul citocromului P450, în principal CYP3A4 (aproximativ 99%), cu contribuţii minore ale CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C19. Metabolitul activ circulă în plasma umană şi poate contribui la efectul farmacologic. Alte căi metabolice generează produse care nu au activitate farmacologică. Pentru aceste căi, CYP2C9 joacă un rol predominant, cu contribuţii minore ale CYP2C8, CYP2C19 şi CYP3A4. Eliminare Macitentan este excretat numai după o metabolizare amplă. Calea de excreţie majoră este prin urină, contând pentru aproximativ 50% din doză. Comparație între comprimatul filmat și comprimatul dispersabil Bioechivalența în cazul macitentan 10 mg a fost stabilită între comprimatul filmat și 4 comprimate dispersabile x 2,5 mg în cadrul unui studiu cu 28 de subiecți sănătoși. Grupuri speciale de pacienţi Nu există un efect relevant clinic al vârstei, sexului sau originii etnice asupra farmacocineticii macitentan şi metabolitului său activ. Insuficienţa renală Expunerea la macitentan şi la metabolitul său activ a fost crescută de 1,3, respectiv 1,6 ori la pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă. Această creştere nu este considerată ca fiind relevantă clinic (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţa hepatică Expunerea la macitentan a scăzut cu 21%, 34% şi 6%, iar expunerea la metabolitul său activ cu 20%, 25% şi 25% la subiecţii adulți cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă, respectiv. Această scădere nu este considerată ca fiind relevantă clinic (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 18 ani) Farmacocinetica macitentan și a metabolitului său activ, aprocitentan, a fost caracterizată la 47 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥2 ani și la 11 pacienți copii cu vârsta între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani. Regimurile de administare a dozelor de macitentan în funcție de greutatea corporală au dus la expuneri observate/simulate la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și mai puțin de 18 ani, comparabile cu expunerile observate la pacienți adulți cu HTAP și la subiecți adulți sănătoși care au primit doza de 10 mg o dată pe zi. În cazul copiilor din grupa de vârstă cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani nu s-au realizat expuneri la macitentan comparabile cu cele ale pacienților adulți cu HTAP care au primit doza de 10 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă 16 La câine, macitentan a determinat scăderea tensiunii arteriale la expuneri similare expunerii terapeutice la om. Îngroşarea intimei arterelor coronare a fost observată la o expunere de 17 ori mai mare decât cea de la om, după un interval cuprins între 4 şi 39 săptămâni de tratament. Datorită sensibilităţii specifice pentru fiecare specie şi marjei de siguranţă, această constatare nu este considerată ca fiind relevantă pentru om. A fost observată creşterea greutăţii ficatului şi hipertrofia hepatocelulară la şoarece, şobolan şi câine după tratamentul cu macitentan. Aceste modificări au fost în mare măsură reversibile şi au fost considerate ca fiind adaptări nepatologice ale ficatului la cererea metabolică crescută. Macitentan a indus o hiperplazie minimă sau uşoară a mucoasei şi o infiltraţie inflamatorie a submucoasei la nivelul cavităţii nazale, în cadrul studiilor de carcinogenitate la şoarece, la toate dozele. Nu a fost observată nicio modificare la nivelul cavităţii nazale în cadrul studiului de toxicitate efectuat la şoarece pe o durată de 3 luni sau în cadrul studiilor efectuate la şobolan şi câine. Macitentan nu s-a dovedit genotoxic în cadrul unei baterii standard de teste in vitro şi in vivo. Macitentan nu a fost fototoxic în condiţii in vivo după o doză unică, la expuneri de până la 24 de ori mai mari decât expunerea utilizată la om. Studiile de carcinogenitate cu durata de 2 ani nu au relevat existenţa la şobolan şi la şoarece a unui potenţial carcinogen la expuneri de 18 şi, respectiv, de 116 ori mai mari decât expunerea utilizată la om. Dilatarea tubilor testiculari a fost observată în studiile de toxicitate cronică efectuate la şobolan şi câine de sex masculin, cu marje de siguranţă de 11,6, respectiv 5,8. Dilatarea tubulară a fost complet reversibilă. După 2 ani de tratament, atrofia tubilor testiculari a fost observată la şobolan la o expunere de 4 ori mai mare decât cea utilizată la om. Hipospermatogeneza a fost observată în cadrul unui studiu pe toată viaţa privind carcinogenitatea la şobolan şi în cadrul unor studii privind toxicitatea după doze repetate la câine, la expuneri care au furnizat marje de siguranţă de 9,7 la şobolani şi 23 la câini. Marjele de siguranţă din punctul de vedere al fertilităţii au fost 18 pentru şobolanii de sex masculin şi 44 pentru şobolanii de sex feminin. Nu au fost constatate modificări testiculare la şoarece după un tratament de cel mult 2 ani. Macitentan a fost teratogen la iepure şi şobolan la toate dozele testate. La ambele specii, au apărut anomalii cardiovasculare şi de fuziune a arcului mandibular. Administrarea macitentan la femelele de şobolan în ultima perioadă a sarcinii şi pe toată perioada de alăptare, la niveluri de expunere maternală de 5 ori mai mare decât expunerea utilizată la om, a cauzat o reducere a ratei de supravieţuire a puilor şi alterarea capacităţii reproductive a animalelor care au fost expuse la macitentan în cursul ultimei perioade de viaţă intrauterină şi prin intermediul laptelui, în perioada de alăptare. Tratamentul şobolanilor tineri, începând din ziua a 4-a până în ziua a 114-a postnatal, a cauzat un declin al creşterii greutăţii corporale ducând la efecte secundare asupra dezvoltării (uşoară întârziere a fenomenului de coborâre testiculară, reducerea reversibilă a lungimii oaselor lungi, ciclu estral prelungit). Au fost observate o uşoară creştere a pierderii pre- şi post-implantare a embrionului, o scădere a numărului mediu de pui şi o scădere a greutăţii testiculare şi epididimale la expuneri de 7 ori mai mari decât expunerea utilizată la om. Atrofia tubilor testiculari şi efecte minime asupra variabilelor reproductive şi a morfologiei spermatozoizilor au fost înregistrate la expuneri de 3,8 ori mai mari decât expunerea utilizată la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Lactoză monohidrat 17 Celuloză microcristalină (E460i) Glicolat sodic de amidon tip A Povidonă Stearat de magneziu (E470b) Polisorbat 80 (E433) Filmul comprimatului Poli(vinil alcool) (E1203) Dioxid de titan (E171) Talc (E553b) Lecitină din boabe de soia (E322) Gumă xantan (E415) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere albe, opace de PVC-PE-PVdC/Al, în cutii conţinând 15 sau 30 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/893/001 EU/1/13/893/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 20 decembrie 2013 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 august 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 18 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 19 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Opsumit 2,5 mg comprimate dispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat dispersabil conţine macitentan 2,5 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare comprimat dispersabil conţine izomaltitol aproximativ 25 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate dispersabile. Comprimate dispersabile rotunde (9 mm), de culoare albă până la aproape albă, având inscripţionat textul „2,5” pe o faţă și textul „Mn” pe cealaltă față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Opsumit, administrat în monoterapie sau în asociere, este indicat pentru tratamentul de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) la copii și adolescenți cu vârstă între 2 ani și sub 18 ani aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea HTAP. Doze Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani) Doza zilnică recomandată de Opsumit se stabilește în funcție de greutatea corporală (Tabelul 1). Opsumit trebuie administrat zilnic, aproximativ la aceeaşi oră. Tabelul 1 Schema de administrare a dozei în funcție de greutatea corporală Greutate corporală (kg) Doză zilnică Între ≥10 și <20 Între ≥20 și <40 ≥40 5 mg 7,5 mg 10 mg Număr recomandat de comprimate ce trebuie dispersate 2 x 2,5 mg 3 x 2,5 mg 4 x 2,5 mg* *Opsumit este disponibil și sub formă de comprimat filmat 10 mg. Opsumit administrat sub forma unui comprimat filmat de 10 mg este bioechivalent cu patru comprimate dispersabile de 2,5 mg. Prin urmare, un comprimat filmat poate fi utilizat ca înlocuitor direct în cazul copiilor și adolescenților cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg și vârsta de cel puțin 2 ani (vezi pct. 5.2). Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului Opsumit comprimate filmate. 20 Dacă pacientul omite o doză de Opsumit, trebuie să o administreze cât mai curând posibil şi apoi să ia doza următoare la ora programată în mod obişnuit. Pacientul nu trebuie să administreze două doze în acelaşi timp, în cazul în care a fost omisă o doză. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Pe baza datelor farmacocinetice (FC), nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii cu HTAP care au insuficienţă hepatică moderată sau severă. Tratamentul cu Opsumit nu trebuie iniţiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, sau cu valori ale aminotransferazelor hepatice semnificativ crescute din punct de vedere clinic (de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (> 3 x LSVN); vezi pct. 4.3 şi 4.4). Insuficienţă renală Pe baza datelor FC, nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii cu HTAP care au insuficienţă renală severă. Utilizarea Opsumit nu este recomandată la pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite dozele și eficacitatea utilizării de macitentan la copiii cu vârsta sub 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la doze. Mod de administrare Opsumit trebuie administrat zilnic, pe cale orală, cu sau fără alimente. Comprimatele dispersabile Opsumit trebuie dizolvate în lichide la temperatura camerei și trebuie administrate doar sub formă de suspensie orală. Suspensia orală trebuie pregătită și administrată folosind fie o lingură, fie un pahar mic. Trebuie să vă asigurați că întreaga doză de medicament a fost administrată. Dacă nu este administrat imediat, medicamentul trebuie aruncat și trebuie pregătită o nouă doză de medicament. Mâinile trebuie să fie bine spălate și uscate înainte și după pregătirea medicamentului (vezi pct. 6.6). Administrare cu ajutorul unei linguri Doza zilnică recomandată de comprimat(e) dispersabil(e) trebuie adăugată într-o lingură cu apă potabilă la temperatura camerei pentru a forma un lichid alb tulbure. Lichidul poate fi amestecat ușor timp de 1 până la 3 minute cu ajutorul unui vârf de cuțit pentru a accelera dizolvarea. Fie administrați imediat medicamentul pacientului, fie îl amestecați în continuare cu o porție mică de piure de mere sau de iaurt pentru a facilita administrarea. Se mai adaugă puțină apă sau piure de mere sau iaurt în lingură și se administrează pacientului pentru a vă asigura că întreaga doză de medicament a fost ingerată. Alternativ, în loc de apă, suspensia orală poate fi pregătită cu suc de portocale, suc de mere sau lapte degresat. Administrare cu ajutorul unui pahar Doza zilnică recomandată de comprimat(e) dispersabil(e) trebuie introdusă într-un pahar mic care conține un volum mic (maximum 100 ml) de apă potabilă la temperatura camerei pentru a forma un lichid alb tulbure. Lichidul poate fi amestecat ușor cu o lingură timp de 1 până la 2 minute. 21 Administrați imediat medicamentul pacientului. Se mai adaugă puțină apă în pahar și se amestecă cu aceeași lingură pentru a dizolva orice eventuală cantitate de medicament rămasă nedizolvată. Tot conținutul paharului trebuie administrat pacientului pentru a vă asigura că întreaga doză de medicament a fost ingerată. 4.3 Contraindicaţii       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sarcină (vezi pct. 4.6). Femei cu potenţial fertil care nu folosesc metode contraceptive fiabile (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Alăptare (vezi pct. 4.6). Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză) (vezi pct. 4.2). Valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice (aspartat aminotransferază (AST) şi/sau alanin aminotransferază (ALT) > 3 x limita superioară a valorilor normale) (vezi pct. 4.2. şi 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Raportul beneficiu/risc pentru macitentan nu a fost stabilit în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială pulmonară având statusul funcţional din clasa I OMS. Funcţia hepatică Creşterea aminotransferazelor hepatice (AST, ALT) a fost asociată cu HTAP şi cu antagoniştii receptorilor de endotelină (ERA). Tratamentul cu Opsumit nu trebuie iniţiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu aminotransferaze crescute (> 3 × limita superioară a valorilor normale) (vezi pct. 4.2 şi 4.3) şi nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Testele pentru enzimele hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Opsumit. Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea detectării semnelor de leziuni hepatice şi se recomandă monitorizarea lunară a valorilor ALT şi AST. Dacă intervin creşteri persistente, inexplicabile, relevante din punct de vedere clinic, ale aminotransferazei sau dacă aceste creşteri sunt însoţite de o creştere a bilirubinei > 2 × limita superioară a valorilor normale sau de simptome clinice de afectare hepatică (de exemplu icter), tratamentul cu Opsumit trebuie întrerupt. La pacienţii care nu au prezentat simptome clinice de afectare hepatică, reiniţierea tratamentului cu Opsumit poate fi avută în vedere după revenirea nivelurilor enzimelor hepatice în intervalul de valori normale. Se recomandă consultul unui specialist hepatolog. Concentraţia hemoglobinei Scăderea concentrațiilor de hemoglobină a fost asociată cu o scădere a concentraţiei antagoniștilor receptorilor de endotelină (ERA), inclusiv macitentan (vezi pct. 4.8). În studiile controlate faţă de placebo, scăderile concentraţiei de hemoglobină asociate macitentan nu au fost progresive, s-au stabilizat după primele 4-12 săptămâni de tratament şi au rămas stabile în cursul tratamentului cronic. Au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă sanguină asociate cu macitentan şi alte ERA. Nu este recomandată iniţierea tratamentului cu Opsumit la pacienţii cu anemie severă. Se recomandă măsurarea concentraţiilor hemoglobinei înainte de iniţierea tratamentului, iar testele să fie repetate în cursul tratamentului după cum este indicat din punct de vedere clinic. Boala veno-ocluzivă pulmonară Au fost raportate cazuri de edem pulmonar în cazul utilizării vasodilatatoarelor (în principal prostacicline) la pacienţii cu boală veno-ocluzivă pulmonară. În consecinţă, dacă apar semne de edem pulmonar la pacienţii cu HTAP aflaţi sub tratament cu macitentan, trebuie luată în considerare posibilitatea prezenţei bolii veno-ocluzive pulmonare. Utilizarea la femeile cu potenţial fertil 22 Tratamentul cu Opsumit trebuie iniţiat la femeile cu potenţial fertil numai după ce absenţa sarcinii a fost verificată, a fost asigurată o consiliere adecvată privind contracepţia şi în condiţiile în care sunt folosite metode contraceptive fiabile (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6). Femeile nu trebuie să rămână gravide timp de 1 lună după întreruperea tratamentului cu Opsumit. Se recomandă efectuarea lunară a testului de sarcină în timpul tratamentului cu Opsumit pentru a permite detectarea precoce a sarcinii. Administrarea concomitentă cu inductori potenţi de CYP3A4 În prezenţa inductorilor potenţi de CYP3A4 poate apărea o reducere a eficacităţii macitentan. Trebuie evitată administrarea concomitentă de macitentan şi inductorii potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, medicamente din sunătoare, carbamazepină şi fenitoină) (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu inhibitori potenţi de CYP3A4 Trebuie procedat cu precauţie în cazul în care macitentan este administrat concomitent cu inhibitori potenţi de CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă, ritonavir şi saquinavir) (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă cu inhibitori moderaţi duali sau combinaţi de CYP3A4 şi de CYP2C9 Trebuie procedat cu precauţie în cazul în care macitentan este administrat concomitent cu inhibitori duali moderaţi de CYP3A4 şi CYP2C9 (de exemplu, fluconazol şi amiodaronă) (vezi pct. 4.5). De asemenea, trebuie procedat cu precauţie în cazul în care macitentan este administrat concomitent atât cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, ciprofloxacină, ciclosporină, diltiazem, eritromicină, verapamil) cât şi cu un inhibitor moderat al CYP2C9 (de exemplu, miconazol, piperină) (vezi pct. 4.5). Insuficienţă renală Pacienţii cu insuficienţă renală pot prezenta un risc mai ridicat de hipotensiune arterială şi anemie în cursul tratamentului cu macitentan. Prin urmare, trebuie să fie luată în considerare monitorizarea tensiunii arteriale şi a hemoglobinei. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii HTAP cu insuficienţă renală severă. Se recomandă precauţie în cazul tratamentului la această populaţie de pacienţi. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii care fac dializă, prin urmare nu se recomandă administrarea Opsumit la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Excipienţi cu efecte cunoscute Opsumit comprimate dispersabile conţin izomaltitol. Pacienţii cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Alți excipienți Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studii in vitro Enzima citocromului P450 CYP3A4 este principala enzimă implicată în metabolizarea macitentan şi în formarea metabolitului său activ, cu contribuţii minore ale enzimelor CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C19 (vezi pct. 5.2). Macitentan şi metabolitul său activ nu au efecte inhibitorii sau inductorii relevante clinic asupra enzimelor citocromului P450. 23 Macitentan şi metabolitul său activ nu au efect inhibitor asupra transportatorilor de preluare de la nivel hepatic sau renal la concentraţii relevante clinic, incluzând polipeptidele transportatoare de anioni organici (OATP1B1 şi OATP1B3). Macitentan şi metabolitul său activ nu reprezintă substraturi relevante pentru OATP1B1 şi OATP1B3, dar pătrund în ficat prin difuziune pasivă. Macitentan şi metabolitul său activ nu au efect inhibitor asupra pompelor de eflux de la nivel hepatic sau renal la concentraţii relevante clinic, incluzând proteina rezistenţei multi-drog (P-gp, MDR-1) şi transportatorii de extruziune multi-drog şi pentru toxine (MATE1 şi MATE2-K). Macitentan nu reprezintă un substrat pentru P-gp/MDR-1. La concentraţii relevante clinic, macitentan şi metabolitul său activ nu interacţionează cu proteinele implicate în transportul sărurilor biliare hepatice, adică cu pompa de export al sărurilor biliare (BSEP) şi polipetida co-transportoare a taurocolatului, dependentă de sodiu (NTCP). Studii in vivo Inductori puternici ai CYP3A4 Tratamentul concomitent cu rifampicină 600 mg pe zi, un inductor puternic al CYP3A4, a redus expunerea la macitentan la starea de echilibru cu 79%, dar nu a afectat expunerea la metabolitul activ. Trebuie luată în considerare eficacitatea redusă a macitentan în prezenţa unui inductor puternic al CYP3A4, cum este rifampicina. Trebuie evitată administrarea concomitentă de macitentan şi inductorii puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Ketoconazol În prezenţa ketoconazolului 400 mg o dată pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A4, expunerea la macitentan a crescut de aproximativ 2 ori. Creşterea previzionată a fost de aproximativ 3 ori în prezenţa ketoconazolului 200 mg de două ori pe zi, folosind modelul farmacocinetic cu bază fiziologică (PBPK). Trebuie avute în vedere incertitudinile cu privire la aceste modele. Expunerea la metabolitul activ al macitentan a fost redusă cu 26%. Trebuie procedat cu precauţie atunci când macitentan este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Fluconazol În prezenţa fluconazolului 400 mg o dată pe zi, un inhibitor moderat dual al CYP3A4 şi al CYP2C9, expunerea la macitentan poate creşte de aproximativ 3,8 ori, folosind modelul PBPK. Cu toate acestea, nu au existat modificări relevante clinic ale expunerii la metabolitul activ al macitentan. Trebuie avute în vedere incertitudinile cu privire la aceste modele. Trebuie procedat cu precauţie atunci când macitentan este administrat concomitent cu inhibitori duali moderaţi ai CYP3A4 şi ai CYP2C9 (de exemplu, fluconazol și amiodaronă) (vezi pct. 4.4). De asemenea, trebuie procedat cu precauţie în cazul în care macitentan este administrat concomitent atât cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, ciprofloxacină, ciclosporină, diltiazem, eritromicină, verapamil) cât şi cu un inhibitor moderat al CYP2C9 (de exemplu, miconazol, piperină) (vezi pct. 4.4). Warfarină Macitentan administrat în doze multiple de 10 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la S-warfarină (substrat al CYP2C9) sau R-warfarină (substrat al CYP3A4) după o doză unică de 25 mg warfarină. Efectul farmacodinamic al warfarinei asupra raportului internaţional normalizat (INR) nu a fost afectat de macitentan. Farmacocinetica macitentan şi a metabolitului său activ nu a fost afectată de warfarină. Sildenafil La starea de echilibru, expunerea la sildenafil în doză de 20 mg de trei ori pe zi a fost crescută cu 15% în cursul administrării concomitente de macitentan 10 mg o dată pe zi. Sildenafilul, un substrat al CYP3A4, nu a afectat farmacocinetica macitentan, existând în schimb o reducere cu 15% a expunerii la metabolitul activ al macitentan. Aceste modificări nu au fost considerate ca fiind relevante 24 clinic. Într-un studiu controlat faţă de placebo la pacienţi cu HTAP, au fost demonstrate eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu macitentan administrat concomitent cu sildenafil. Ciclosporina A Tratamentul concomitent cu ciclosporină A 100 mg de două ori pe zi, un inhibitor al CYP3A4 şi OATP, nu a afectat expunerea la macitentan şi metabolitul său activ, în starea de echilibru, într-o măsură relevantă clinic. Contraceptive hormonale Macitentan 10 mg o dată pe zi nu a afectat farmacocinetica unui contraceptiv oral (noretisteron 1 mg şi etinilestradiol 35 µg). Medicamente substrat al proteinei de rezistenţă la cancerul mamar (BCRP) Administrarea de macitentan 10 mg o dată pe zi nu a afectat farmacocinetica unui medicament substrat al BCRP (riociguat 1 mg; rosuvastatină 10 mg). Copii și adolescenți Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Utilizarea la femeile cu potenţial fertil/Contracepția la bărbați și femei Tratamentul cu Opsumit trebuie iniţiat la femeile cu potenţial fertil numai după ce absenţa sarcinii a fost verificată, a fost asigurată o consiliere adecvată privind contracepţia şi în condiţiile în care sunt folosite metode contraceptive fiabile (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Femeile nu trebuie să rămână gravide timp de 1 lună după întreruperea tratamentului cu Opsumit. Se recomandă efectuarea lunară a testului de sarcină în timpul tratamentului cu Opsumit pentru a permite detectarea precoce a sarcinii. Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea macitentan la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om rămâne necunoscut. Opsumit este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive fiabile (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă macitentan se excretă în laptele uman. La şobolan, macitentan şi metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte în perioada de lactaţie (vezi pct. 5.3). Riscul pentru copilul alăptat nu poate fi exclus. Administrarea Opsumit este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea masculină A fost observată dezvoltarea atrofiei tubilor testiculari la animalele de sex masculin după tratamentul cu macitentan (vezi pct. 5.3). A fost observată scăderea numărului de spermatozoizi la pacienții cărora li s-au administrat ERA. Macitentan, ca și alte ERA, poate avea un efect advers asupra spermatogenezei la bărbați. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Macitentan are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pot apărea reacții adverse (de exemplu cefalee, hipotensiune arterială), care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 25 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în studiul clinic SERAPHIN au fost rinofaringita (14,0%), cefaleea (13,6%) şi anemia (13,2%, vezi pct. 4.4). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Siguranţa utilizării macitentan a fost evaluată în cadrul unui studiu de lungă durată, controlat cu placebo, la 742 pacienţi adulți și adolescenți cu HTAP simptomatică (studiul SERAPHIN). Durata medie de tratament a fost de 103,9 săptămâni în grupul cu administrare de macitentan 10 mg şi 85,3 săptămâni în grupul cu administrare de placebo. Reacţiile adverse asociate macitentan, înregistrate în acest studiu clinic, sunt prezentate mai jos în formă tabelară. Reacțiile adverse observate după punerea pe piață sunt de asemenea incluse. Frecvenţele de apariţie sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10.000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvenţă Reacţii adverse Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări hepatobiliare Tulburări ale sistemului reproducător și ale sânului Tulburări generale şi la Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Rinofaringită Bronşită Faringită Gripă Infecţii ale tractului urinar Anemie, scăderea concentrației hemoglobinei5 Leucopenie6 Trombocitopenie7 Reacţii de hipersensibilitate (de exemplu angioedem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie) 1 Cefalee Hipotensiune arterială2, hiperemie facială Congestie nazală1 Creșteri ale concentrațiilor aminotransferazelor4 Creșterea hemoragiilor uterine8 Foarte frecvente Edem, retenţie de lichide3 nivelul locului de administrare 1Date provenite din studii grupate, controlate cu placebo. 8Includ hemoragie menstruală abundentă, hemoragie uterină anormală, hemoragie intermenstruală, hemoragie uterină/vaginală, polimenoree și menstruație neregulată. Frecvența este stabilită în funcție de expunerea în cazul femeilor. Descrierea reacţiilor adverse selectate 2 Hipotensiunea arterială a fost asociată cu utilizarea ERA, inclusiv macitentan. În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb, de lungă durată, la pacienţi cu HTAP, hipotensiunea arterială a fost raportată la 7,0% şi 4,4% dintre pacienţii trataţi cu macitentan 10 mg, respectiv cu placebo. Aceasta corespunde 26 Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente cu 3,5 evenimente/100 pacienţi-an pentru macitentan 10 mg şi 2,7 evenimente/100 pacienţi-an pentru placebo. 3 Edemul/retenţia de lichide a fost asociat(ă) cu utilizarea ERA, inclusiv macitentan. În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb, de lungă durată, la pacienţi cu HTAP, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem, în grupurile tratate cu macitentan 10 mg şi cu placebo, a fost de 21,9% şi respectiv de 20,5%. Într-un studiu dublu-orb la pacienţi adulți cu fibroză pulmonară idiopatică, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem periferic, în grupurile tratate cu macitentan şi cu placebo a fost de 11,8% şi respectiv de 6,8%. În două studii clinice în regim dublu-orb la pacienţi adulți cu ulcere digitale asociate cu scleroza sistemică, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem periferic a fost cuprinsă între 13,4% şi 16,1% la grupurile tratate cu macitentan 10 mg şi între 6,2% şi 4,5% la grupurile tratate cu placebo. Anomalii ale rezultatelor de laborator 4Aminotransferazele hepatice Incidenţa cazurilor de creştere a aminotransferazei (ALT/AST) > 3 × limita superioară a valorilor normale a fost de 3,4% pentru macitentan 10 mg şi 4,5% pentru placebo în cadrul studiului SERAPHIN, un studiu dublu-orb la pacienţi cu HTAP. Creşterile > 5 × limita superioară a valorilor normale au apărut la 2,5% dintre pacienţii cu administrare de macitentan 10 mg faţă de 2% în cazul pacienţilor cu administrare de placebo. 5Hemoglobină În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HTAP, macitentan 10 mg a fost asociat cu o scădere medie a hemoglobinei de 1 g/dl faţă de placebo. O scădere faţă de momentul iniţial a concentraţiei hemoglobinei sub 10 g/dl a fost raportată la 8,7% dintre pacienţii cu administrare de macitentan 10 mg şi la 3,4% dintre pacienţii cu administrare de placebo. 6Leucocite În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HTAP, administrarea macitentan 10 mg a fost asociată cu o scădere a numărului mediu de leucocite faţă de momentul iniţial de 0,7 × 109/l, comparativ cu nicio schimbare în cazul pacienţilor cu administrare de placebo. 7Trombocite În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HTAP, administrarea macitentan 10 mg a fost asociată cu o scădere a numărului mediu de trombocite de 17 × 109/l, comparativ cu o scădere medie de 11 × 109/l în cazul pacienţilor cu administrare de placebo. Siguranța pe termen lung Dintre cei 742 de pacienți care au participat la studiul pivot în regim dublu orb SERAPHIN, 550 de pacienți au fost incluși în studiul de prelungire pe termen lung în regim deschis (RD). (Grupul RD a inclus 182 de pacienți care au continuat tratamentul cu macitentan 10 mg și 368 de pacienți cărora li s- a administrat placebo sau macitentan 3 mg și au trecut la macitentan 10 mg.) Monitorizarea pe termen lung a acestor 550 de pacienți pentru o durată medie de expunere de 3,3 ani și o expunere maximă de 10,9 ani a indicat un profil de siguranță similar cu cel descris mai sus în timpul etapei în regim dublu orb a studiului SERAPHIN. Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani) Siguranța administrării de macitentan a fost evaluată în studiul TOMORROW, un studiu de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu HTAP. Un număr total de 72 de pacienți cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani 27 și mai puțin de 18 ani au fost randomizați și au primit Opsumit. Vârsta medie la înrolare a fost de 10,5 ani (interval 2,1 ani-17,9 ani). Durata mediană a tratamentului în cadrul studiului randomizat a fost de 168,4 săptămâni (interval 12,9 săptămâni-312,4 săptămâni) în brațul cu Opsumit. La nivel global, profilul de siguranță la copiii și adolescenții din această grupă de vârstă a fost în concordanță cu cel observat la populația adultă. În plus față de reacțiile adverse enumerate în tabelul de mai sus, au fost raportate următoarele reacții adverse pediatrice: infecția tractului respirator superior (31,9%), rinită (8,3%) și gastroenterită (11,1%). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani) Alți 11 pacienți, cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani, au fost înrolați pentru a primi Opsumit fără a fi randomizați, 9 pacienți din cadrul brațului cu administrare în regim deschis al studiului TOMORROW și 2 pacienți japonezi din cadrul studiului PAH3001. La momentul înrolării, intervalul de vârstă al pacienților din studiul TOMORROW a fost de la 1,2 ani până la 1,9 ani, iar durata mediană a tratamentului a fost de 37,1 săptămâni (interval 7,0-72,9 săptămâni). La momentul înrolării, vârsta celor 2 pacienți din studiul PAH3001 a fost de 21 de luni și, respectiv, 22 de luni. La nivel global, profilul de siguranță la copiii din această grupă de vârstă a fost în concordanță cu cel observat la populația adultă și la copiii și adolescenții cu vârstă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani, cu toate acestea, sunt disponibile date clinice de siguranță foarte limitate pentru a putea formula o concluzie robustă privind siguranța la copii cu vârsta sub 2 ani. Siguranţa şi eficacitatea macitentan la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Macitentan a fost administrat în doză unică de cel mult 600 mg la subiecţi adulți sănătoşi. Au fost observate reacţii adverse sub formă de cefalee, greaţă şi vărsături. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri de susţinere standard, după caz. Din cauza gradului mare de legare de proteine al macitentan, este puţin probabil ca dializa să fie eficientă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antihipertensive, antihipertensive pentru hipertensiune arterială pulmonară, codul ATC: C02KX04. Mecanism de acţiune Endotelina (ET)-1 şi receptorii săi (ETA şi ETB) mediază o diversitate de efecte cum sunt vasoconstricţie, fibroză, proliferare, hipertrofie şi inflamaţie. În condiţii patologice cum este HTAP, sistemul ET local este stimulat şi implicat în procesele de hipertrofie vasculară şi deteriorare a organelor. Macitentan este un antagonist potent al receptorilor de endotelină, activ atât asupra receptorilor ETA, cât şi ETB, activ prin administrare pe cale orală şi de aproximativ 100 ori mai selectiv pentru ETA comparativ cu ETB in vitro. Macitentan prezintă o afinitate înaltă şi un grad mare de ocupare 28 a receptorilor ET în celulele musculare netede din peretele arterei pulmonare, la om. Aceasta previne activarea, mediată prin endotelină, a sistemelor celui de-al doilea mesager, care provoacă vasoconstricţie şi proliferarea celulelor musculare netede. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat faţă de placebo, pe grupuri paralele de studiu, axat pe evenimente, de fază 3, pentru determinarea rezultatelor (AC-055-302/SERAPHIN) a fost efectuat la 742 pacienţi cu HTAP simptomatică, care au fost randomizaţi în trei grupe de tratament (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] sau 10 mg [N = 242] de macitentan o dată pe zi), pentru a evalua efectul de lungă durată asupra morbidităţii şi mortalităţii. La momentul iniţial, majoritatea pacienţilor înrolaţi (64%) erau trataţi cu o doză stabilă dintr-un tratament specific pentru HTAP, adică inhibitori de fosfodiesterază pe cale orală (61%) şi/sau prostanoizi pe cale inhalatorie/orală (6%). Criteriul primar final de evaluare a fost timpul până la prima apariţie a unui eveniment de morbiditate sau mortalitate, până la finalul tratamentului dublu-orb, definit ca deces, septostomie atrială, transplant pulmonar, iniţierea tratamentului intravenos (i.v.) sau subcutanat (s.c.) cu prostanoizi sau alt mod de agravare a HTAP. Alt mod de agravare a HTAP a fost definit ca prezenţa tuturor următoarelor trei componente: o scădere stabilă a distanţei la testul de mers de 6 minute (6MWD) sau de cel puţin 15% faţă de momentul iniţial, o agravare a simptomelor HTAP (agravarea clasei funcţionale OMS sau a insuficienţei cardiace drepte) şi necesitatea unui tratament nou pentru HTAP. Toate evenimentele au fost confirmate de o comisie de control independentă, care a lucrat în regim orb faţă de alocarea tratamentului. Toţi pacienţii au fost urmăriţi până la sfârşitul studiului (EOS) din punct de vedere al semnelor vitale. EOS a fost declarat momentul în care a fost atins numărul predefinit de evenimente aparţinând criteriului primar final de evaluare. În perioada dintre sfârşitul tratamentului (EOT) şi EOS, pacienţii au putut primi macitentan 10 mg în regim deschis sau un tratament pentru HTAP alternativ. Mediana duratei globale a tratamentului dublu-orb a fost de 115 săptămâni (cel mult 188 săptămâni în cazul macitentan). Vârsta medie pentru întregul lot de pacienţi a fost de 46 ani (între 12 şi 85 ani, incluzând 20 pacienţi sub 18 ani, 706 pacienţi între 18 şi 74 ani şi 16 pacienţi cu vârsta de 75 ani sau mai mare), majoritatea subiecţilor fiind de rasă caucaziană (55%) şi de sex feminin (77%). Aproximativ 52%, 46% şi 2% dintre pacienţi au fost în clasa funcţională OMS II, III şi, respectiv, IV. HTAP idiopatică sau congenitală a reprezentat cea mai frecventă etiologie la populaţia inclusă în studiu (57%), urmată de HTAP datorată tulburărilor de ţesutului conjunctiv (31%), HTAP asociată cu boală cardiacă congenitală simplă corectată (8%) şi HTAP asociată cu alte etiologii (medicamente şi toxine [3%] şi HIV [1%]). Rezultatele evaluării Tratamentul cu macitentan 10 mg a determinat o reducere cu 45% a riscului (raport de risc [RR] 0,55; 97,5% IÎ: 0,39 până la 0,76; logrank p < 0,0001) pentru criteriul compozit final de evaluare a morbi- mortalităţii până la EOT, comparativ cu placebo [Figura 1 şi Tabelul 2]. Efectul tratamentului s-a instalat precoce şi a fost stabil. Eficacitatea macitentan 10 mg în ceea ce priveşte criteriului primar final de evaluare a fost constantă pentru toate subgrupele de vârstă, sex, origine etnică, regiune geografică, etiologie, pentru monoterapie ca şi pentru combinaţia cu un alt tratament pentru HTAP, precum şi pentru toate clasele funcţionale OMS (I/II şi III/IV). 29 Figura 1 Estimările Kaplan-Meier privind primul eveniment de morbiditate-mortalitate în SERAPHIN Tabelul 2 Rezumatul evenimentelor din categoria rezultatelor urmărite Criterii finale de evaluare şi statistici Eveniment de morbiditate- mortalitate b Deces c n (%) Pacienţi cu evenimente Compararea tratamentelor: Macitentan 10 mg comparativ cu Placebo Placebo (N = 250) Macitentan 10 mg (N = 242) Reducere a riscului absolut Reducere a riscului relativ (97,5% IÎ) RR a (97,5% IÎ) Valoarea p logrank 53% 37% 16% 45% (24%; 61%) 0,55 (0,39; 0,76) < 0,0001 19 (7,6%) 14 (5,8%) 2% 36% (-42%; 71%) 0,64 (0,29; 1,42) 0,20 59 (24,4%) 93 (37,2%) Agravarea HTAP n (%) i.v./s.c. Iniţiere prostanoid n (%) a = bazat pe modelul Cox al riscului proporţional b = % de pacienţi cu un eveniment la 36 luni = 100 × (1 - estimarea KM) c= decesul de orice cauză până la EOT, indiferent de agravarea anterioară 1 (0,4%) 6 (2,4%) 13% 2% 49% (27%; 65%) 0,51 (0,35; 0,73) < 0,0001 Numărul deceselor de orice cauză până la EOS cu macitentan 10 mg a fost de 35 versus 44 cu placebo (RR 0,77; 97,5% IÎ: 0,46 până la 1,28). Riscul de deces din cauza HTAP sau spitalizare pentru HTAP până la EOT a fost redus cu 50% (RR 0,50; 97,5% IÎ: 0,34 până la 0,75; logrank p < 0,0001) la pacienţii care au primit macitentan 10 mg (50 evenimente) comparativ cu placebo (84 evenimente). La 36 luni, 44,6% dintre 30 pacienţii la care s-a administrat placebo şi 29,4% dintre pacienţii la care s-a administrat macitentan 10 mg (reducerea absolută a riscului = 15,2%) au fost spitalizaţi pentru HTAP sau au decedat dintr-o cauză legată de HTAP. Criterii finale de evaluare în categoria simptomelor Capacitatea de efort fizic a fost evaluată ca criteriu secundar final de evaluare. Tratamentul cu macitentan 10 mg a condus, în luna a 6-a, la o creştere medie, corectată faţă de placebo, a 6MWD de 22 metri (97,5% IÎ: 3 până la 41; p = 0,0078). Evaluarea 6MWD pe clase funcţionale a dus la o creştere medie, corectată faţă de placebo, de la momentul iniţial la luna a 6-a, de 37 metri (97,5% IÎ: 5 până la 69) la pacienţii din clasa funcţională III/IV şi de 12 metri (97,5% IÎ: -8 până la 33) la pacienţii din clasa funcţională I/II. Creşterea 6MWD obţinută cu macitentan a fost menţinută pe toată durata studiului. Tratamentul cu macitentan 10 mg la luna a 6-a a condus la obţinerea unei probabilităţi cu 74% mai mari de îmbunătăţire a clasei funcţionale OMS, prin comparaţie cu placebo (raport de risc 1,74; 97,5% IÎ: 1,10 până la 2,74; p = 0,0063). Macitentan 10 mg a îmbunătăţit calitatea vieţii conform evaluării efectuate cu chestionarul SF-36. Criterii finale de evaluare hemodinamice Parametrii hemodinamici au fost evaluaţi la un subset de pacienţi (placebo [N = 67], macitentan 10 mg [N = 57]) după 6 luni de tratament. Pacienţii trataţi cu macitentan 10 mg au obţinut o reducere mediană de 36,5% (97,5% IÎ: 21,7 până la 49,2%) a rezistenţei vasculare pulmonare şi o creştere de 0,58 l/min/m2 (97,5% IÎ: 0,28 până la 0,93 l/min/m2) a indicelui cardiac, comparativ cu placebo. Date pe termen lung în HTAP În cadrul monitorizării pe termen lung a unui număr de 242 de pacienți cărora li s-a administrat macitentan 10 mg în etapa dublu orb (DO) a studiului SERAPHIN, dintre care 182 au continuat cu macitentan în cadrul studiului de prelungire în regim deschis (RD) (RD SERAPHIN) (grup DO/RD), estimările Kaplan-Meier de supraviețuire la 1, 2, 5, 7 și 9 ani au fost de 95%, 89%, 73%, 63% și respectiv 53%. Durata mediană de monitorizare a fost de 5,9 ani. Copii şi adolescenţi Eficacitatea la copii și adolescenți are la bază, în principal, un exercițiu de extrapolare care constă în corelarea expunerii cu intervalul de doze eficiente la adulți, având în vedere similitudinea bolii la copii și adulți, precum și datele de susținere privind eficacitatea și siguranța din studiul clinic de fază 3 TOMORROW descris mai jos. Un studiu clinic de fază 3, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu o perioadă de extensie în regim deschis cu un singur braț (TOMORROW) a fost efectuat pentru a evalua farmacocinetica, eficacitatea și siguranța administrării de macitentan la copii și adolescenți cu HTAP simptomatică. Criteriul primar final de evaluare a fost caracterizarea farmacocineticii (vezi pct. 5.2). Principalul criteriu compozit secundar final de evaluare a fost timpul până la prima apariție a unui eveniment de progresie a bolii confirmat de Comisia pentru evenimente clinice (CEC), care a avut loc între randomizare și vizita de la sfârșitul perioadei de bază (EOCP), definit ca deces (de orice cauză), septostomie atrială sau anastomoză Potts, înscriere pe lista de transplant pulmonar, spitalizare din cauza agravării HTAP sau agravării clinice a HTAP. Agravarea clinică a HTAP a fost definită ca: necesitatea sau inițierea unui nou tratament specific pentru HTAP sau a tratamentului intravenos cu diuretice sau administrarea continuă a oxigenului ȘI cel puțin una dintre următoarele: agravarea clasei funcţionale OMS sau apariția de novo sau agravarea sincopei sau apariția de novo sau agravarea a cel 31 puțin 2 simptome ale HTAP sau apariția de novo sau agravarea semnelor de insuficiență cardiacă dreaptă care nu răspund la administrarea de diuretice orale. Alte criterii secundare finale de evaluare au inclus timpul până la prima spitalizare pentru HTAP confirmată de CEC, timpul până la decesul din cauza HTAP confirmat de CEC, ambele tipuri de evenimente survenite între randomizare și EOCP, timpul până la decesul de orice cauză între randomizare și EOCP, modificarea clasei funcționale OMS și datele privind nivelul fragmentului N- terminal al pro-peptidului natriuretic cerebral (NT-proBNP). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani) Un număr total de 148 de pacienți cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și <18 ani au fost randomizați în raport 1:1 pentru a primi fie macitentan, fie tratament standard (SoC). SoC a inclus tratament nespecific pentru HTAP și/sau tratament cu până la 2 medicamente specifice pentru HTAP (inclusiv un alt ERA) și a exclus tratamentul cu macitentan și prostanoizi i.v./s.c. Vârsta medie a fost de 9,8 ani (interval 2,1 ani-17,9 ani), cu 35 (23,6%) de pacienți cu vârsta ≥2 și <6 ani, 61 (41,2%) cu vârsta ≥6 și <12 ani și 52 (35,1%) cu vârsta ≥12 și <18 ani. Majoritatea pacienților au fost de rasă caucaziană (51,4%) și de sex feminin (59,5%). Pacienții au fost fie în clasa funcțională I OMS (25,0%), fie în clasa funcțională II OMS (56,1%), fie în clasa funcțională III OMS (18,9%). HTAP idiopatică a fost cea mai frecventă etiologie în cadrul populației studiate (48,0%), urmată de HTAP asociată cu boală cardiacă congenitală corectată chirurgical (28,4%), HTAP cu boală cardiacă congenitală concomitentă (17,6%), HTAP ereditară (4,1%) și HTAP asociată cu tulburări ale ţesutului conjunctiv (2,0%). Boala cardiacă congenitală concomitentă a inclus, de regulă, doar defecte concomitente de mici dimensiuni, cum ar fi șuntul pre-tricuspidian, șuntul post-tricuspidian, defectul septal atrial, defectul septal ventricular, persistența de canal arterial, niciunul dintre acestea nefiind considerat cauza HTAP de orice grad. Durata medie a tratamentului în cadrul studiului randomizat a fost de 183,4 săptămâni în brațul cu macitentan și de 130,6 săptămâni în brațul cu SoC. Au fost observate mai puține evenimente legate de principalul criteriu secundar final de evaluare privind progresia bolii confirmată de CEC în brațul cu macitentan (21 evenimente/73 pacienți, 29%) în comparație cu brațul cu SoC (24 evenimente/75 pacienți, 32%), o reducere a riscului absolut de 3%. Raportul de risc a fost de 0,828 (IÎ 95% 0,460; 1,492; valoare p stratificată pe 2 fețe = 0,567). Tendința numerică spre beneficiu a fost determinată în principal de agravarea clinică a HTAP. Alte analize secundare privind eficacitatea Același număr de evenimente privind prima spitalizare pentru HTAP confirmată a fost observat în ambele grupuri (macitentan 11 vs. SoC 11; RR ajustat = 0,912, IÎ 95% = [0,393; 2,118]). În ceea ce privește intervalul de timp până la decesul din cauza HTAP confirmat de CEC și decesul de orice cauză, s-a observat un număr total de 7 decese (dintre care 6 din cauza HTAP confirmate de CEC) în grupul cu macitentan în comparație cu 6 decese (dintre care 4 din cauza HTAP confirmate de CEC) în grupul cu SoC. A existat un procent numeric mai ridicat de pacienți aflați în clasa funcțională I sau II OMS în brațul cu macitentan în comparație cu brațul cu SoC raportat în Săptămâna 12 (88,7% în brațul cu macitentan în comparație cu 81,7% în brațul cu SoC) și în Săptămâna 24 (90,0% în brațul cu macitentan în comparație cu 82,5% în brațul cu SoC). Tratamentul cu macitentan a avut tendința de a reduce nivelul inițial al NT-proBNP (pmol/l) în Săptămâna 12 în comparație cu brațul cu SoC (medie geometrică: 0,72; IÎ 95%: între 0,49 și 1,05), dar rezultatele nu au fost semnificative din punct de vedere statistic (valoare p pe 2 fețe fiind 0,086). Tendința nesemnificativă clinic a fost mai puțin evidentă în Săptămâna 24 (medie geometrică: 0,97; IÎ 95%: între 0,66 și 1,43; valoare p pe 2 fețe fiind 0,884). 32 Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu vârstă între ≥ 2 ani și sub 18 ani au fost similare cu cele înregistrate la pacienții adulți. Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani) Un număr suplimentar de 11 pacienți, cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani, au fost înrolați pentru a primi macitentan fără randomizare, 9 pacienți din brațul în regim deschis al studiului TOMORROW și 2 pacienți japonezi din studiul PAH3001. PAH3001 a fost un studiu de fază 3 multicentric, în regim deschis, cu un singur braț, cu copii și adolescenți japonezi (cu vârsta între ≥3 luni și <15 ani) cu HTAP, efectuat pentru a evalua farmacocinetica și eficacitatea administrării de macitentan. La momentul inițial, 6 pacienți din studiul TOMORROW primeau tratament cu inhibitor de PDE5. La momentul înrolării, intervalul de vârstă al pacienților a variat între 1,2 ani-1,9 ani. Pacienții erau fie în clasa funcțională II OMS (4), fie în clasa funcțională I OMS (5). HTAP asociată unei boli cardiace congenitale a fost cea mai frecventă etiologie (5 pacienți), urmată de HTAP idiopatică (4 pacienți). Doza zilnică administrată inițial a fost de 2,5 mg macitentan până când pacienții au împlinit vârsta de 2 ani. După o perioadă mediană de urmărire de 37,3 săptămâni, niciunul dintre pacienți nu a prezentat evenimente de progresie a bolii confirmate de CEC, spitalizări pentru HTAP confirmate de CEC, decese din cauza HTAP confirmate de CEC sau evenimente de deces de orice cauză. Nivelul NT- proBNP a scăzut cu 42,9% (n=6) în Săptămâna 12, cu 53,2% (n=5) în Săptămâna 24 și cu 26,1% (n=6) în Săptămâna 36. La momentul inițial, 1 pacient japonez din studiul PAH3001 primea tratament cu inhibitor de PDE5. Ambii pacienți japonezi erau de sex masculin și vârsta lor la momentul înrolării a fost de 21 și, respectiv, 22 de luni. Ambii pacienți erau în clasa funcțională I Panama și, respectiv, clasa funcțională II Panama, iar etiologia principală a fost HTAP survenită după corecția chirurgicală. În Săptămâna 24, s-a observat o reducere a nivelurilor inițiale ale NT-proBNP de -3,894 pmol/l și, respectiv, -16,402 pmol/l. Corelarea expunerii cu pacienți adulți nu a fost stabilită în această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2 și 5.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica macitentan şi a metabolitului său activ au fost studiate în principal la subiecţi adulți sănătoşi. Expunerea la macitentan la pacienţii cu HTAP a fost de aproximativ 1,2 ori mai mare decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea la metabolitul activ, care este de aproximativ 5 ori mai puţin potent decât macitentan, a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare la pacienţi decât la subiecţii sănătoşi. Farmacocinetica macitentan la pacienţii cu HTAP nu a fost influenţată de severitatea bolii. După administrare repetată, farmacocinetica macitentan este proporţională cu doza până la 30 mg inclusiv. Absorbţie Concentraţia plasmatică maximă a macitentan se obţine la aproximativ 8-9 ore de la administrarea de comprimate filmate și comprimate dispresabile. După aceea, concentraţia plasmatică a macitentan şi a metabolitului său activ scade lent, cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 16 ore, respectiv 48 ore. La subiecţii sănătoşi, expunerea la macitentan şi la metabolitul său activ nu este modificată de prezenţa alimentelor, prin urmare macitentan poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuţie Macitentan şi metabolitul său activ sunt puternic legate de proteinele plasmatice (> 99%), în principal de albumină şi într-o mai mică măsură de alfa1-acid glicoproteină. Macitentan şi metabolitul său 33 activ ACT-132577 sunt bine distribuiţi în ţesuturi, după cum o indică volumul de distribuţie aparent (Vss/F) de aproximativ 50 l şi 40 l pentru macitentan, respectiv ACT-132577. Metabolizare Macitentan are patru căi primare de metabolizare. Depropilarea oxidativă a sulfamidei conduce la formarea unui metabolit activ farmacologic. Această reacţie depinde de sistemul citocromului P450, în principal CYP3A4 (aproximativ 99%), cu contribuţii minore ale CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C19. Metabolitul activ circulă în plasma umană şi poate contribui la efectul farmacologic. Alte căi metabolice generează produse care nu au activitate farmacologică. Pentru aceste căi, CYP2C9 joacă un rol predominant, cu contribuţii minore ale CYP2C8, CYP2C19 şi CYP3A4. Eliminare Macitentan este excretat numai după o metabolizare amplă. Calea de excreţie majoră este prin urină, contând pentru aproximativ 50% din doză.Comparație între comprimatul filmat și comprimatul dispersabil Bioechivalența în cazul macitentan 10 mg a fost stabilită între comprimatul filmat și 4 comprimate dispersabile x 2,5 mg în cadrul unui studiu cu 28 de subiecți sănătoși. Grupuri speciale de pacienţi Nu există un efect relevant clinic al vârstei, sexului sau originii etnice asupra farmacocineticii macitentan şi metabolitului său activ. Insuficienţa renală Expunerea la macitentan şi la metabolitul său activ a fost crescută de 1,3, respectiv 1,6 ori la pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă. Această creştere nu este considerată ca fiind relevantă clinic (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţa hepatică Expunerea la macitentan a scăzut cu 21%, 34% şi 6%, iar expunerea la metabolitul său activ cu 20%, 25% şi 25% la subiecţii adulți cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă, respectiv. Această scădere nu este considerată ca fiind relevantă clinic (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 18 ani) Farmacocinetica macitentan și a metabolitului său activ, aprocitentan, a fost caracterizată la 47 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥2 ani și la 11 pacienți copii cu vârsta între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani. Regimurile de administare a dozelor de macitentan în funcție de greutatea corporală au dus la expuneri observate/simulate la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și mai puțin de 18 ani, comparabile cu expunerile observate la pacienți adulți cu HTAP și la subiecți adulți sănătoși care au primit doza de 10 mg o dată pe zi. În cazul copiilor din grupa de vârstă cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani nu s-au realizat expuneri la macitentan comparabile cu cele ale pacienților adulți cu HTAP care au primit doza de 10 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă La câine, macitentan a determinat scăderea tensiunii arteriale la expuneri similare expunerii terapeutice la om. Îngroşarea intimei arterelor coronare a fost observată la o expunere de 17 ori mai mare decât cea de la om, după un interval cuprins între 4 şi 39 săptămâni de tratament. Datorită 34 sensibilităţii specifice pentru fiecare specie şi marjei de siguranţă, această constatare nu este considerată ca fiind relevantă pentru om. A fost observată creşterea greutăţii ficatului şi hipertrofia hepatocelulară la şoarece, şobolan şi câine după tratamentul cu macitentan. Aceste modificări au fost în mare măsură reversibile şi au fost considerate ca fiind adaptări nepatologice ale ficatului la cererea metabolică crescută. Macitentan a indus o hiperplazie minimă sau uşoară a mucoasei şi o infiltraţie inflamatorie a submucoasei la nivelul cavităţii nazale, în cadrul studiilor de carcinogenitate la şoarece, la toate dozele. Nu a fost observată nicio modificare la nivelul cavităţii nazale în cadrul studiului de toxicitate efectuat la şoarece pe o durată de 3 luni sau în cadrul studiilor efectuate la şobolan şi câine. Macitentan nu s-a dovedit genotoxic în cadrul unei baterii standard de teste in vitro şi in vivo. Macitentan nu a fost fototoxic în condiţii in vivo după o doză unică, la expuneri de până la 24 de ori mai mari decât expunerea utilizată la om. Studiile de carcinogenitate cu durata de 2 ani nu au relevat existenţa la şobolan şi la şoarece a unui potenţial carcinogen la expuneri de 18 şi, respectiv, de 116 ori mai mari decât expunerea utilizată la om. Dilatarea tubilor testiculari a fost observată în studiile de toxicitate cronică efectuate la şobolan şi câine de sex masculin, cu marje de siguranţă de 11,6, respectiv 5,8. Dilatarea tubulară a fost complet reversibilă. După 2 ani de tratament, atrofia tubilor testiculari a fost observată la şobolan la o expunere de 4 ori mai mare decât cea utilizată la om. Hipospermatogeneza a fost observată în cadrul unui studiu pe toată viaţa privind carcinogenitatea la şobolan şi în cadrul unor studii privind toxicitatea după doze repetate la câine, la expuneri care au furnizat marje de siguranţă de 9,7 la şobolani şi 23 la câini. Marjele de siguranţă din punctul de vedere al fertilităţii au fost 18 pentru şobolanii de sex masculin şi 44 pentru şobolanii de sex feminin. Nu au fost constatate modificări testiculare la şoarece după un tratament de cel mult 2 ani. Macitentan a fost teratogen la iepure şi şobolan la toate dozele testate. La ambele specii, au apărut anomalii cardiovasculare şi de fuziune a arcului mandibular. Administrarea macitentan la femelele de şobolan în ultima perioadă a sarcinii şi pe toată perioada de alăptare, la niveluri de expunere maternală de 5 ori mai mare decât expunerea utilizată la om, a cauzat o reducere a ratei de supravieţuire a puilor şi alterarea capacităţii reproductive a animalelor care au fost expuse la macitentan în cursul ultimei perioade de viaţă intrauterină şi prin intermediul laptelui, în perioada de alăptare. Tratamentul şobolanilor tineri, începând din ziua a 4-a până în ziua a 114-a postnatal, a cauzat un declin al creşterii greutăţii corporale ducând la efecte secundare asupra dezvoltării (uşoară întârziere a fenomenului de coborâre testiculară, reducerea reversibilă a lungimii oaselor lungi, ciclu estral prelungit). Au fost observate o uşoară creştere a pierderii pre- şi post-implantare a embrionului, o scădere a numărului mediu de pui şi o scădere a greutăţii testiculare şi epididimale la expuneri de 7 ori mai mari decât expunerea utilizată la om. Atrofia tubilor testiculari şi efecte minime asupra variabilelor reproductive şi a morfologiei spermatozoizilor au fost înregistrate la expuneri de 3,8 ori mai mari decât expunerea utilizată la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E421) Izomaltitol (E953) Croscarmeloză de sodiu (E468) Stearat de magneziu (E470b) 35 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a se proteja de umiditate. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare legate de temperatură. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 30 x 1 comprimate dispersabile în blistere unitare perforate Al/Al, constând dintr-un film de aluminiu cu formare la rece cu desicant integrat și folie de acoperire din aluminiu. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Suspensia orală trebuie pregătită prin adăugarea comprimatului(lor) dispersabil(e) într-o cantitate mică de lichid la temperatura camerei aflat într-o lingură sau într-un pahar mic, pentru a obține un medicament lichid. Când comprimatul s-a dizolvat complet, administrați lichidul rezultat pacientului (vezi pct. 4.2). Mâinile trebuie spălate și uscate temeinic înainte și după pregătirea medicamentului. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/893/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 20 decembrie 2013 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 august 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 36 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 37 A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului).  Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului DAPP se va asigura că în fiecare Stat membru unde Opsumit este comercializat, le este furnizat următorul material educațional tuturor pacienților care se așteaptă să folosească Opsumit:  Cardul pacientului 38 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 39 A. ETICHETAREA 40 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ pentru BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Opsumit 10 mg comprimate filmate macitentan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine macitentan 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine şi lactoză şi lecitină din boabe de soia (E322). Pentru informaţii suplimentare, consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 15 comprimate filmate 30 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 41 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/893/001 EU/1/13/893/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Opsumit 10 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 42 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ pentru BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Opsumit 2,5 mg comprimate dispersabile macitentan 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat dispersabil conţine macitentan 2,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine şi izomaltitol. Pentru informaţii suplimentare, consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat dispersabil 30 x 1 comprimate dispersabile 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 43 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a se proteja de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/893/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Opsumit 2,5 mg 19. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 20. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 44 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Opsumit 10 mg comprimate filmate macitentan 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag Int 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE, CODURILE DONAŢIEI ŞI MEDICAMENTULUI Lot 5. ALTE INFORMAŢII 45 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Opsumit 2,5 mg comprimate disepersabile macitentan 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag Int 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE, CODURILE DONAŢIEI ŞI MEDICAMENTULUI Lot 5. ALTE INFORMAŢII 46 Cardul pacientului Pagina 1 Cardul pacientului Acest card conţine importante informaţii de siguranţă importante, pe care trebuie să le ştiţi atunci când primiţi tratament cu Opsumit. Trebuie să aveţi în permanenţă la dumneavoastră acest card şi să îl arătaţi oricărui medic ce vă acordă asistenţă medicală. Opsumit® macitentan RO Pagina 2 Este important să raportaţi imediat medicului prescriptor orice sarcină sau reacţie adversă care ar putea apărea în timpul tratamentului cu Opsumit. Centru de tratament: ____________________________________ Numele medicului prescriptor: ___________________________ Nr. de telefon al medicului prescriptor: _____________________ Pagina 3 Pagina 4 Sarcina Opsumit poate dăuna dezvoltării fătului. Prin urmare, nu trebuie să luaţi Opsumit dacă sunteţi gravidă şi nu trebuie să rămâneţi gravidă în timp ce luaţi Opsumit. În plus, dacă aveţi hipertensiune arterială pulmonară, apariţia unei sarcini poate agrava semnificativ simptomele bolii dumneavoastră. Contracepţia Trebuie să utilizaţi o metodă fiabilă de control al sarcinilor (contracepţie) în perioada în care luaţi Opsumit. Dacă aveţi întrebări, vă rugăm să le adresaţi medicului dumneavoastră. Chiar dacă credeţi că nu sunteţi gravidă, trebuie să faceţi un test de sarcină înainte de începerea tratamentului cu Opsumit şi apoi lunar pe durata tratamentului. La fel ca alte medicamente din clasa sa, Opsumit poate avea efecte asupra ficatului. Medicul dumneavoastră vă va lua probe de sânge înainte de începerea tratamentului cu Opsumit şi în timpul tratamentului, pentru a testadacă ficatul dumneavoastră funcţionează corespunzător. Pagina 5 Pagina 6 Semnele că ficatul dumneavoastră ar putea să nu funcţioneze corespunzător includ:         greaţă (senzație de vomă) vărsături febră (temperatură mare) dureri de stomac (abdomen) icter (îngălbenirea pielii sau a albului ochilor) urină închisă la culoare mâncărimi pe piele letargie sau oboseală (stare de oboseală neobişnuită sau epuizare) sindrom de tip gripal (dureri în muşchi şi articulaţii însoţite de febră)  Dacă observaţi oricare dintre aceste semne, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Dacă aveți întrebări despre tratamentul dumneavoastră, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 47 B. PROSPECTUL 48 Prospect: Informaţii pentru utilizator Opsumit 10 mg comprimate filmate macitentan Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. • Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. • Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Opsumit şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Opsumit Cum să luaţi Opsumit Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Opsumit Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Opsumit şi pentru ce se utilizează Opsumit conţine substanţa activă numită macitentan, care aparţine unei clase de medicamente numite antagonişti ai receptorilor de endotelină. Opsumit este utilizat pentru tratamentul de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) la:  adulţi în clasa funcțională II sau III OMS  copii cu vârsta sub 18 ani și greutate corporală de cel puțin 40 kg, aflați în clasa funcțională II sau III OMS Poate fi utilizat singur sau împreună cu alte medicamente destinate tratamentului HTAP. HTAP reprezintă tensiune mare în vasele de sânge care transportă sângele de la inimă la plămâni (arterele pulmonare). La persoanele care au HTAP, aceste artere se îngustează, aşa că inima trebuie să depună un efort mai mare pentru a pompa sângele prin ele. Aceasta face ca persoanele respective să resimtă oboseală, ameţeală şi să respire cu dificultate. Opsumit lărgeşte arterele pulmonare, facilitând astfel pomparea de sânge prin ele de către inimă. Aceasta scade tensiunea arterială şi ameliorează simptomele, îmbunătăţind totodată evoluţia bolii. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Opsumit Nu luaţi Opsumit  dacă sunteţi alergic la macitentan, la soia sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă sunteţi gravidă, intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau aţi putea rămâne gravidă din cauză că nu utilizaţi metodă fiabilă de control al sarcinilor (contracepţie). Vezi pct. „Sarcina și alăptarea“. dacă alăptaţi. Vezi pct. „Sarcina și alăptarea”.   49  dacă aveţi o boală de ficat sau dacă aveţi niveluri foarte crescute ale enzimelor hepatice în sânge. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră, care va decide dacă acest medicament este adecvat pentru dumneavoastră. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră în cazul în care vi se aplică vreuna din situaţiile amintite mai sus. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Opsumit, adresați-vă medicului dumneavoastră. Va fi nevoie să faceţi teste de sânge, conform indicaţiilor medicului dumneavoastră: Medicul dumneavoastră vă va lua probe de sânge înainte de începerea tratamentului cu Opsumit şi în timpul tratamentului, pentru a testa:   dacă aveţi anemie (un număr scăzut al celulelor roşii sanguine) dacă ficatul dumneavoastră funcţionează corespunzător Dacă aveţi anemie (un număr scăzut al celulelor roşii din sânge), puteți avea următoarele semne: • amețeală • oboseală/stare de rău/slăbiciune • puls rapid, palpitații • paloare Dacă observați vreunul dintre aceste semne, spuneți medicului dumneavoastră. Semnele că ficatul dumneavoastră ar putea să nu funcţioneze corespunzător includ:          senzaţie de rău (greaţă) vărsături febră dureri de stomac (abdomen) îngălbenirea pielii sau a albului ochilor (icter) urină închisă la culoare mâncărimi pe piele stare de oboseală neobişnuită sau epuizare (letargie sau oboseală) sindrom de tip gripal (dureri în muşchi şi articulaţii însoţite de febră) Dacă observaţi oricare din aceste semne, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Dacă aveţi probleme cu rinichii, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a utiliza Opsumit. Macitentan poate determina o scădere şi mai mare a tensiunii arteriale şi a nivelului hemoglobinei la pacienţii cu probleme de rinichi. La pacienții cu boală pulmonară veno-ocluzivă (obstrucția venelor pulmonare), utilizarea medicamentelor pentru tratamentul HTAP, inclusiv Opsumit, poate duce la edem pulmonar. Dacă aveți semne de edem pulmonar la utilizarea Opsumit, cum sunt o creștere bruscă, importantă, a senzației de lipsă de aer și un nivel scăzut al oxigenului, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră poate să efectueze teste suplimentare și va stabili ce schemă de tratament este cea mai potrivită pentru dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Nu daţi acest medicament copiilor cu vârsta sub 2 ani, întrucât eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite. Opsumit împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alt medicament. 50 Opsumit poate afecta alte medicamente. Dacă luaţi Opsumit împreună cu alte medicamente, incluzând pe cele enumerate mai jos, efectele Opsumit sau ale altor medicamente se pot modifica. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente:           rifampicină, claritromicină, telitromicină, ciprofloxacină, eritromicină (antibiotice utilizate pentru tratamentul infecţiilor) fenitoină (utilizată pentru tratarea crizelor convulsive) carbamazepină (utilizată pentru tratarea depresiei şi epilepsiei) sunătoare (un medicament din plante utilizat pentru tratamentul depresiei) ritonavir, saquinavir (utilizate pentru tratarea infecţiilor cu HIV) nefazodonă (utilizată în tratarea depresiei) ketoconazol (cu excepţia şamponului), fluconazol, itraconazol, miconazol, voriconazol (medicamente utilizate împotriva infecţiilor fungice) amiodaronă (pentru controlul bătăilor inimii) ciclosporina (utilizată pentru prevenirea respingerii organelor după transplant) diltiazem, verapamil (pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau al anumitor probleme cu inima) Opsumit împreună cu alimente Dacă luaţi piperină ca supliment alimentar, aceasta poate modifica modul în care organismul dumneavoastră răspunde la unele medicamente, inclusiv la Opsumit. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă vă aflaţi în această situaţie. Sarcina și alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Opsumit poate afecta copiii nenăscuţi, concepuţi înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului sau la puţin timp după încheierea tratamentului.    Dacă este posibil să rămâneţi gravidă, utilizaţi o metodă fiabilă de control al sarcinii (contracepţie) pe durata cât luaţi Opsumit. Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre acest lucru. Nu luaţi Opsumit dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Dacă rămâneţi gravidă sau credeţi că este posibil să fi rămas gravidă pe durata cât luaţi Opsumit sau la scurt timp după oprirea administrării Opsumit (până la 1 lună), adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Dacă sunteţi o femeie care are posibilitatea de a rămâne gravidă, medicul dumneavoastră vă va cere să faceţi un test de sarcină înainte de a începe să luaţi Opsumit, apoi în mod regulat (o dată pe lună) pe durata cât luaţi Opsumit. Nu se cunoaşte dacă Opsumit trece în laptele matern. Nu alăptaţi pe durata cât luaţi Opsumit. Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre acest lucru. Fertilitate Dacă sunteți bărbat și luați Opsumit, este posibil ca acest medicament să vă scadă numărul de spermatozoizi. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă aveți întrebări sau nelămuriri în legătură cu acest lucru. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Opsumit poate cauza reacţii adverse cum sunt durerea de cap și hipotensiunea arterială (enumerate la pct. 4), iar simptomele afecţiunii dumneavoastră pot, la rândul lor, să vă scadă capacitatea de a conduce vehicule sau folosi utilaje. 51 Opsumit conține lactoză, lecitină din soia și sodiu Opsumit conţine o categorie de glucide numită lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenționat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebați înainte de a lua acest medicament. Opsumit conţine lecitină derivată din soia. Dacă sunteţi alergic la soia, nu utilizaţi acest medicament (vezi pct. 2 „Nu luaţi Opsumit”). Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi Opsumit Opsumit trebuie prescris numai de către un medic cu experienţă în tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare. Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Adulți și copii cu vârsta mai mică de 18 ani și greutate corporală de cel puțin 40 kg Doza recomandată pentru Opsumit este de un comprimat de 10 mg o dată pe zi. Înghiţiţi comprimatul întreg, cu un pahar de apă; nu mestecaţi şi nu rupeţi comprimatul. Puteţi lua Opsumit cu sau fără alimente. Cel mai bine este să luaţi comprimatele la aceeaşi oră în fiecare zi. În cazul copiilor cu greutate corporală mai mică de 40 kg, Opsumit este disponibil sub formă de comprimate dispersabile de 2,5 mg. Medicul dumneavoastră vă va sfătui cu privire la doză. Dacă luaţi mai mult Opsumit decât trebuie Dacă aţi luat mai multe comprimate decât vi s-a spus să luaţi, puteți manifesta durere de cap, greață sau vărsături. Cereţi sfatul medicului dumneavoastră. Dacă uitaţi să luaţi Opsumit Dacă uitaţi să luaţi Opsumit, luaţi-l imediat ce vă aduceţi aminte, apoi continuaţi să luaţi comprimatele la intervalele obişnuite de timp. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat. Dacă încetaţi să utilizaţi Opsumit Opsumit este un tratament pe care trebuie să îl luaţi în mod continuu pentru a ţine HTAP sub control. Nu încetaţi să luaţi Opsumit, cu excepţia cazului în care aţi convenit astfel cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave, mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)  Reacții alergice (umflare în jurul ochilor, feței, buzelor, limbii sau gâtului, mâncărime și/sau erupție trecătoare pe piele). Dacă observați vreunul dintre aceste semne, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane)  Anemie (scăderea numărului de celule roşii sanguine) sau scăderea hemoglobinei 52     Dureri de cap Bronşită (inflamaţia căilor respiratorii) Rinofaringită (inflamaţia gâtului şi a căilor nazale) Edem (umflare), mai ales la glezne şi picioare Reacţii adverse frecvente (pot afecta cel mult 1 din 10 persoane)           Faringită (inflamaţia gâtului) Gripă Infecţii ale tractului urinar (infecţie a vezicii urinare) Hipotensiune arterială (tensiune arterială mică) Congestie nazală (nas înfundat) Valori crescute la testele funcției ficatului Leucopenie (scăderea numărului de globule albe sanguine) Trombocitopenie (scăderea numărului de trombocite sanguine) Hiperemie facială (înroșirea pielii) Creșterea hemoragiilor uterine Reacții adverse la copii și adolescenți Reacțiile adverse enumerate mai sus pot fi observate și la copii. Reacțiile adverse suplimentare observate frecvent la copii includ infecția tractului respirator superior (infecție la nivelul nasului, al sinusurilor sau al gâtului), rinita (mâncărime la nivelul nasului, secreții nazale sau nas înfundat) și gastroenterita (inflamație la nivelul stomacului și al intestinului). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Opsumit Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi Opsumit după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister, după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Opsumit - Substanţa activă este macitentan. Fiecare comprimat conţine macitentan 10 mg. - Celelalte componente sunt lactoză monohidrat (vezi pct. 2 „Opsumit conțin lactoză, lecitină din soia și sodiu”), celuloză microcristalină (E460i), povidonă, glicolat sodic de amidon tip A (vezi pct. 2 „Opsumit conține lactoză, lecitină din soia și sodiu”), stearat de magneziu (E470b), polisorbat 80 (E433), polivinil alcool (E1203), dioxid de titan (E171), talc (E553b), lecitină din boabe de soia (E322) (vezi pct. 2 „Opsumit conține lactoză, lecitină din soia și sodiu”) şi gumă xantan (E415). 53 Cum arată Opsumit şi conţinutul ambalajului Opsumit 10 mg comprimate filmate sunt comprimate albe până la aproape albe, biconvexe, rotunde, având inscripţionat textul „10“ pe ambele feţe. Opsumit este furnizat sub formă de comprimate filmate de 10 mg în pachete de blistere conţinând 15 sau 30 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél : +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel : +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com 54 Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com Franța Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Irlanda Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Τηλ: +357 22 207 700 Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 237 60 00 Portugalia Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 medinfo@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 55 Prospect: Informaţii pentru utilizator Opsumit 2,5 mg comprimate dispersabile macitentan Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost redactat pentru pacient („dumneavoastră“) și pentru părintele sau îngrijitorul care va administra acest medicament copilului. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Opsumit şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Opsumit Cum să luaţi Opsumit Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Opsumit Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Opsumit şi pentru ce se utilizează Opsumit conţine substanţa activă numită macitentan, care aparţine unei clase de medicamente numite antagonişti ai receptorilor de endotelină. Opsumit este utilizat pentru tratamentul de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) la copii cu vârsta între 2 ani și sub 18 ani, aflați în clasa funcțională II sau III OMS Poate fi utilizat singur sau împreună cu alte medicamente destinate tratamentului HTAP. HTAP reprezintă tensiune mare în vasele de sânge care transportă sângele de la inimă la plămâni (arterele pulmonare). La persoanele care au HTAP, aceste artere se îngustează, aşa că inima trebuie să depună un efort mai mare pentru a pompa sângele prin ele. Aceasta face ca persoanele respective să resimtă oboseală, ameţeală şi să respire cu dificultate. Opsumit lărgeşte arterele pulmonare, facilitând astfel pomparea de sânge prin ele de către inimă. Aceasta scade tensiunea arterială şi ameliorează simptomele, îmbunătăţind totodată evoluţia bolii. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Opsumit Nu luaţi Opsumit     dacă sunteţi alergic la macitentan sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă sunteţi gravidă, intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau aţi putea rămâne gravidă din cauză că nu utilizaţi metodă fiabilă de control al sarcinilor (contracepţie). Vezi pct. „Sarcina și alăptarea“. dacă alăptaţi. Vezi pct. „Sarcina și alăptarea”. dacă aveţi o boală de ficat sau dacă aveţi niveluri foarte crescute ale enzimelor hepatice în sânge. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră, care va decide dacă acest medicament este adecvat pentru dumneavoastră. 56 Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră în cazul în care vi se aplică vreuna din situaţiile amintite mai sus. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Opsumit, adresați-vă medicului dumneavoastră. Va fi nevoie să faceţi teste de sânge, conform indicaţiilor medicului dumneavoastră: Medicul dumneavoastră vă va lua probe de sânge înainte de începerea tratamentului cu Opsumit şi în timpul tratamentului, pentru a testa:   dacă aveţi anemie (un număr scăzut al celulelor roşii sanguine) dacă ficatul dumneavoastră funcţionează corespunzător Dacă aveţi anemie (un număr scăzut al celulelor roşii din sânge), puteți avea următoarele semne:     amețeală oboseală/stare de rău/slăbiciune puls rapid, palpitații paloare Dacă observați vreunul dintre aceste semne, spuneți medicului dumneavoastră. senzaţie de rău (greaţă) vărsături febră dureri de stomac (abdomen) îngălbenirea pielii sau a albului ochilor (icter) urină închisă la culoare Semnele că ficatul dumneavoastră ar putea să nu funcţioneze corespunzător includ:        mâncărimi pe piele   stare de oboseală neobişnuită sau epuizare (letargie sau oboseală) sindrom de tip gripal (dureri în muşchi şi articulaţii însoţite de febră) Dacă observaţi oricare din aceste semne, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Dacă aveţi probleme cu rinichii, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a utiliza Opsumit. Macitentan poate determina o scădere şi mai mare a tensiunii arteriale şi a nivelului hemoglobinei la pacienţii cu probleme de rinichi. La pacienții cu boală pulmonară veno-ocluzivă (obstrucția venelor pulmonare), utilizarea medicamentelor pentru tratamentul HTAP, inclusiv Opsumit, poate duce la edem pulmonar. Dacă aveți semne de edem pulmonar la utilizarea Opsumit, cum sunt o creștere bruscă, importantă, a senzației de lipsă de aer și un nivel scăzut al oxigenului, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră poate să efectueze teste suplimentare și va stabili ce schemă de tratament este cea mai potrivită pentru dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Nu daţi acest medicament copiilor cu vârsta sub 2 ani, întrucât eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite. Opsumit împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alt medicament. Opsumit poate afecta alte medicamente. 57 Dacă luaţi Opsumit împreună cu alte medicamente, incluzând pe cele enumerate mai jos, efectele Opsumit sau ale altor medicamente se pot modifica. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente:           rifampicină, claritromicină, telitromicină, ciprofloxacină, eritromicină (antibiotice utilizate pentru tratamentul infecţiilor) fenitoină (utilizată pentru tratarea crizelor convulsive) carbamazepină (utilizată pentru tratarea depresiei şi epilepsiei) sunătoare (un medicament din plante utilizat pentru tratamentul depresiei) ritonavir, saquinavir (utilizate pentru tratarea infecţiilor cu HIV) nefazodonă (utilizată în tratarea depresiei) ketoconazol (cu excepţia şamponului), fluconazol, itraconazol, miconazol, voriconazol (medicamente utilizate împotriva infecţiilor fungice) amiodaronă (pentru controlul bătăilor inimii) ciclosporina (utilizată pentru prevenirea respingerii organelor după transplant) diltiazem, verapamil (pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau al anumitor probleme cu inima) Opsumit împreună cu alimente Dacă luaţi piperină ca supliment alimentar, aceasta poate modifica modul în care organismul dumneavoastră răspunde la unele medicamente, inclusiv la Opsumit. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă vă aflaţi în această situaţie. Sarcina și alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Opsumit poate afecta copiii nenăscuţi, concepuţi înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului sau la puţin timp după încheierea tratamentului.  Dacă este posibil să rămâneţi gravidă, utilizaţi o metodă fiabilă de control al sarcinii (contracepţie) pe durata cât luaţi Opsumit. Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre acest lucru.  Nu luaţi Opsumit dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă.  Dacă rămâneţi gravidă sau credeţi că este posibil să fi rămas gravidă pe durata cât luaţi Opsumit sau la scurt timp după oprirea administrării Opsumit (până la 1 lună), adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Dacă sunteţi o femeie care are posibilitatea de a rămâne gravidă, medicul dumneavoastră vă va cere să faceţi un test de sarcină înainte de a începe să luaţi Opsumit, apoi în mod regulat (o dată pe lună) pe durata cât luaţi Opsumit. Nu se cunoaşte dacă Opsumit trece în laptele matern. Nu alăptaţi pe durata cât luaţi Opsumit. Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre acest lucru. Fertilitate Dacă sunteți bărbat și luați Opsumit, este posibil ca acest medicament să vă scadă numărul de spermatozoizi. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă aveți întrebări sau nelămuriri în legătură cu acest lucru. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Opsumit poate cauza reacţii adverse cum sunt durerea de cap și hipotensiunea arterială (enumerate la pct. 4), iar simptomele afecţiunii dumneavoastră pot, la rândul lor, să vă scadă capacitatea de a conduce vehicule sau folosi utilaje. Opsumit conține izomaltitol și sodiu 58 Opsumit conţine o categorie de glucide numită izomaltitol. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenționat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebați înainte de a lua acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi Opsumit Opsumit trebuie prescris numai de către un medic cu experienţă în tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare. Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Doză recomandată Medicul dumneavoastră va stabili numărul de comprimate de Opsumit în funcție de greutatea corporală a copilului. Cum să luați sau să administrați acest medicament − Luați sau administrați Opsumit comprimate dispersabile o dată pe zi. − Luați sau administrați comprimatele la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. − Comprimatele pot fi luate sau administrate cu sau fără alimente. Luați sau administrați Opsumit comprimate dispersabile doar sub formă de suspensie orală Opsumit comprimate dispersabile trebuie dizolvate într-un lichid pentru a forma o suspensie orală înainte de a putea fi administrate pacienților. Suspensia orală poate fi pregătită fie într-o lingură, fie într-un pahar mic. Aveți grijă ca întreaga doză să fie ingerată. Mâinile trebuie să fie spălate și uscate temeinic înainte și după pregătirea medicamentului. Cum să pregătiți și să luați sau să administrați suspensia orală cu ajutorul unei linguri 1. Se pregătește suspensia orală prin adăugarea numărului prescris de comprimate dispersabile în apă potabilă la temperatura camerei, într-o lingură. 2. Amestecați ușor lichidul timp de 1 până la 3 minute cu vârful unui cuțit. Fie administrați copilului imediat lichidul alb tulbure rezultat, fie îl amestecați în continuare cu o porție mică de piure de mere sau iaurt pentru a facilita administrarea. 3. Adăugați încă puțină apă sau piure de mere sau iaurt în lingură și puneți copilul să o înghită pentru a vă asigura că a fost luată întreaga cantitate de medicament. 4. Dacă nu este luat imediat, aruncați medicamentul și pregătiți o nouă doză. Alternativ, în loc de apă, suspensia orală poate fi pregătită cu suc de portocale, suc de mere sau lapte degresat. Cum să pregătiți și să luați sau să administrați suspensia orală cu ajutorul unui pahar mic 1. Se pregătește suspensia orală prin adăugarea numărului prescris de comprimate dispersabile într-o cantitate mică (maximum 100 ml) de apă potabilă la temperatura camerei, într-un pahar mic. 2. Amestecați ușor cu o lingură timp de 1 până la 2 minute. Puneți copilul să bea imediat lichidul alb tulbure rezultat. 3. Adăugați încă puțină apă în paharul mic și amestecați cu aceeași lingură și puneți copilul să bea întregul conținut al paharului pentru a vă asigura că a fost luată întreaga cantitate de medicament 4. Dacă nu este luat imediat, aruncați medicamentul și pregătiți o nouă doză. Informații speciale pentru îngrijitori Îngrijitorii sunt sfătuiți să evite contactul cu suspensia de Opsumit comprimate dispersabile. Spălați temeinic mâinile înainte și după pregătirea suspensiei. 59 Dacă luaţi mai mult Opsumit decât trebuie Dacă aţi luat mai multe comprimate decât vi s-a spus să luaţi, puteți manifesta durere de cap, greață sau vărsături. Cereţi sfatul medicului dumneavoastră. Dacă uitaţi să luaţi Opsumit Dacă uitaţi să luaţi Opsumit, luaţi-l imediat ce vă aduceţi aminte, apoi continuaţi să luaţi comprimatele la intervalele obişnuite de timp. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat. Dacă încetaţi să utilizaţi Opsumit Opsumit este un tratament pe care trebuie să îl luaţi în mod continuu pentru a ţine HTAP sub control. Nu încetaţi să luaţi Opsumit, cu excepţia cazului în care aţi convenit astfel cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave, mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)  Reacții alergice (umflare în jurul ochilor, feței, buzelor, limbii sau gâtului, mâncărime și/sau erupție trecătoare pe piele). Dacă observați vreunul dintre aceste semne, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane)      Anemie (scăderea numărului de celule roşii sanguine) sau scăderea hemoglobinei Dureri de cap Bronşită (inflamaţia căilor respiratorii) Rinofaringită (inflamaţia gâtului şi a căilor nazale) Edem (umflare), mai ales la glezne şi picioare Reacţii adverse frecvente (pot afecta cel mult 1 din 10 persoane)           Faringită (inflamaţia gâtului) Gripă Infecţii ale tractului urinar (infecţie a vezicii urinare) Hipotensiune arterială (tensiune arterială mică) Congestie nazală (nas înfundat) Valori crescute la testele funcției ficatului Leucopenie (scăderea numărului de globule albe sanguine) Trombocitopenie (scăderea numărului de trombocite sanguine) Hiperemie facială (înroșirea pielii) Creșterea hemoragiilor uterine Reacții adverse la copii și adolescenți Reacțiile adverse enumerate mai sus pot fi observate și la copii. Reacțiile adverse suplimentare observate frecvent la copii includ infecția tractului respirator superior (infacție la nivelul nasului, al sinusurilor sau al gâtului), rinita (mâncărime la nivelul nasului, secreții nazale sau nas înfundat) și gastroenterita (inflamație la nivelul stomacului și al intestinului). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este 60 menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Opsumit Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi Opsumit după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister, după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original pentru a se proteja de umiditate. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare legate de temperatură. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Opsumit  Substanţa activă este macitentan. Fiecare comprimat dispersabil conţine macitentan 2,5 mg.  Celelalte componente sunt manitol (E421), izomaltitol (E953), croscarmeloză de sodiu (E468), stearat de magneziu (E470b) (vezi pct. 2 „Opsumit conține izomaltitol și sodiu”). Cum arată Opsumit şi conţinutul ambalajului Opsumit 2,5 mg comprimate dispersabile sunt comprimate albe până la aproape albe, rotunde, având inscripţionat textul „2,5” pe o faţă și textul „Mn” pe cealaltă față. Opsumit este furnizat sub formă de comprimate dispersabile de 2,5 mg în blistere unitare perforate (Aluminiu/Aluminiu), conținând 30 x 1 comprimate dispersabile. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél : +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com 61 България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel : +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com Franța Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Irlanda Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 237 60 00 Portugalia Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 62 Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Τηλ: +357 22 207 700 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 medinfo@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 63