ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 ▼ Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Aceasta va permite identificarea rapidă a noilor informaţii referitoare la siguranţă. Personalul medical este rugat să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IMULDOSA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine ustekinumab 130 mg în 26 ml (5 mg/ml). Ustekinumab este un anticorp monoclonal IgG1к uman complet anti-interleukină (IL)-12/23 produs pe o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN- ului. Excipient cu efect cunoscut Conținut de sodiu Fiecare doză conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg). Conținut de polisorbat Fiecare unitate de volum conține 11,1 mg polisorbat 80, ceea ce este echivalent cu 10,4 mg per doză de 130 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă. Soluţia este incoloră până la gălbuie și limpede până la ușor opalescentă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Boala Crohn IMULDOSA este indicat în tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn activă, moderată până la severă, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la antagoniști TNFα, sau aceste tratamente le sunt contraindicate din punct de vedere medical. 4.2 Doze şi mod de administrare IMULDOSA concentrat pentru soluție perfuzabilă este recomandat să se utilizeze sub îndrumarea şi supravegherea medicilor cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul bolii Crohn. IMULDOSA concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie utilizat doar pentru administrarea intravenoasă a dozei de inducție. 2 Doze Boală Crohn Tratamentul cu IMULDOSA se va iniția cu o singură doză intravenoasă în funcție de greutatea corporală. Soluția perfuzabilă se va obține din numărul de flacoane de IMULDOSA 130 mg după cum este indicat în Tabelul 1 (vezi pct. 6.6 pentru preparare). Tabelul 1 Doza intravenoasă inițială de IMULDOSA Greutatea corporală a pacientului în momentul administrării ≤ 55 kg > 55 kg până la ≤ 85 kg > 85 kg a Approximativ 6 mg/kg Doza recomandatăa 260 mg 390 mg 520 mg Numărul de flacoane de IMULDOSA 130 mg 2 3 4 Prima doză subcutanată trebuie să se administreze în săptămâna 8 după doza intravenoasă. Pentru dozele schemei ulterioare de tratament administrat subcutanat, vezi pct. 4.2 din RCP-ul IMULDOSA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută. Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală şi hepatică Ustekinumab nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienţi. Nu pot fi făcute recomandari privind dozajul. Copii şi adolescenţi Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea ustekinumab în tratamentul bolii Crohn sau al colitei ulcerative la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare IMULDOSA 130 mg trebuie administrată exclusiv pe cale intravenoasă. Administrarea trebuie să se facă în decurs de minimum o oră. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infecţie activă, cu importanţă clinică (de exemplu tuberculoză activă, vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărul de lot al medicamentului administrat trebuie clar înregistrate. Infecţii Ustekinumab poate avea potenţialul de a creşte riscul infecţiilor şi de a reactiva infecţiile latente. În studiile clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă la pacienții cu psoriazis, au fost observate infecţii grave bacteriene, fungice şi virale la pacienţii care au fost tratați cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv reactivarea tuberculozei, alte infecții bacteriene oportuniste (inclusiv infecții micobacteriene atipice, meningita provocată de listeria, pneumonia provocată de legionella și nocardioză), infecții fungice oportuniste, infecții virale oportuniste (inclusiv 3 encefalita provocată de herpes simplex 2) și infecții parazitare (inclusiv toxoplasmoză oculară) la pacienţii trataţi cu ustekinumab. Utilizarea medicamentului IMULDOSA trebuie făcută cu precauţie la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente (vezi pct. 4.3). Înainte de a începe tratamentul cu IMULDOSA, pacienţii trebuie evaluaţi pentru infecţia tuberculoasă. IMULDOSA nu trebuie administrat pacienţilor cu forme active de tuberculoză (vezi pct. 4.3). Tratamentul infecţiei tuberculoase latente trebuie început înaintea administrării IMULDOSA. De asemenea, la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă la care nu poate fi confirmată o cură de tratament adecvat, terapia antituberculoasă trebuie avută în vedere înaintea începerii tratamentului cu IMULDOSA. Pacienţii care utilizează IMULDOSA trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome de tuberculoză activă în timpul tratamentului şi după tratament. Pacienţii trebuie instruiţi să ceară sfatul medicului dacă observă semne şi simptome sugestive ale unei infecţii. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie severă, acesta trebuie să fie atent monitorizat şi IMULDOSA nu mai trebuie administrat până la dispariţia infecţiei. Afecţiuni maligne Medicamentele imunosupresoare precum ustekinumab au potenţial de a creşte riscul de afecţiuni maligne. Unii dintre pacienţii care au utilizat ustekinumab în studii clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă, au dezvoltat afecţiuni maligne cutanate şi necutanate (vezi pct. 4.8). Riscul de afecțiuni maligne poate fi mai mare la pacienții cu psoriazis care au fost tratați cu alte medicamente biologice în perioada de evoluție a bolii. Nu s-au efectuat studii care să includă pacienţi cu antecedente de boli maligne sau care să continue tratamentul la pacienţii care dezvoltă afecţiuni maligne în timpul tratamentului cu ustekinumab. Din acest motiv utilizarea medicamentului IMULDOSA la aceşti pacienţi trebuie făcută cu precauţie. Toţi pacienţii, în special cei cu vârsta peste 60 de ani, pacienţii cu antecedente medicale de terapie imunosupresoare prelungită sau cei cu antecedente de tratament PUVA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului de piele (vezi pct. 4.8). Reacţii de hipersensibilitate respiratorii şi sistemice Sistemice După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, în unele cazuri la câteva zile după administrare. Au apărut anafilaxia şi angioedemul. Dacă apare o reacţie anafilactică sau o altă reacţie de hipersensibilitate gravă, trebuie instituită o terapie adecvată, iar administrarea medicamentului IMULDOSA trebuie întreruptă imediat (vezi pct. 4.8). Reacţii asociate perfuzării În studiile clinice, au fost observate reacţii asociate perfuzării (vezi pct. 4.8). Reacţii grave asociate perfuzării, printre care reacţii anafilactice la perfuzie, au fost raportate după punerea pe piaţă. Dacă este observată o reacţie gravă sau cu potenţial letal, trebuie instituită terapie adecvată, iar tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt. Respiratorii În timpul utilizării ustekinumab după aprobarea de punere pe piaţă, au fost raportate cazuri de alveolită alergică, pneumonie eozinofilică și pneumonie organizată non-infecțioasă. Prezentările clinice au inclus tuse, dispnee și infiltraţii interstițiale după administrarea a una până la trei doze. Urmările grave au inclus insuficiență respiratorie și spitalizare prelungită. Îmbunătățirea stării de sănătate a fost raportată după întreruperea administrării ustekinumab și, în unele cazuri, după administrarea de corticosteroizi. Dacă infecția a fost exclusă și diagnosticul este confirmat, administrarea ustekinumab trebuie întreruptă și trebuie iniţiat tratamentul corespunzător (vezi pct. 4.8). 4 Evenimente cardiovasculare Au fost raportate evenimente cardiovasculare, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral, la pacienții cu psoriazis expuși la ustekinumab în cadrul unui studiu observațional post punere pe piaţă. În timpul tratamentului cu ustekinumab trebuie evaluați periodic factorii de risc pentru boli cardiovasculare. Vaccinări Se recomandă ca vaccinurile virale sau bacteriene vii [cum ar fi vaccinul cu bacilul Calmette-Guérin (BCG)] să nu fie administrate concomitent cu IMULDOSA. Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cărora li s-au administrat recent vaccinuri virale sau bacteriene vii. Nu există date disponibile cu privire la transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinurile vii la pacienţii cărora li se administrează ustekinumab. Înainte de vaccinarea cu vaccinuri vii virale sau bacteriene, tratamentul cu IMULDOSA trebuie întrerupt timp de minimum 15 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat cel mai devreme la 2 săptamâni după vaccinare. Prescriptorii trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului vaccinului pentru informaţii suplimentare şi îndrumare pentru o utilizare concomitentă a medicamentelor imunosupresoare ulterior vaccinării. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. Pacienţii care utilizează IMULDOSA pot utiliza concomitent vaccinuri inactivate sau vaccinuri non- vii. Tratamentul pe termen lung cu ustekinumab nu suprimă răspunsul imun umoral la vaccinurile pneumococic polizaharidic sau antitetanos (vezi pct. 5.1). Terapie imunosupresoare concomitentă În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului ustekinumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea ustekinumab. În studiile pentru boală Crohn, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea ustekinumab. Este necesară prudenţă când se ia în considerare utilizarea concomitentă a altor imunosupresoare cu IMULDOSA sau când se face trecerea de la alte medicamente biologice imunosupresoare (vezi pct. 4.5). Imunoterapie Ustekinumab nu a fost evaluată la pacienţii care au efectuat imunoterapie pentru alergie. Nu se cunoaşte dacă ustekinumab poate influenţa imunoterapia pentru alergie. Afecţiuni cutanate grave La pacienţii cu psoriazis, dermatita exfoliativă a fost raportată după tratamentul cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu psoriazis în plăci pot dezvolta psoriazis eritrodermic, ca parte a cursului normal al bolii lor, cu simptome care ar putea fi imposibil de distins de dermatita exfoliativă. Ca parte a monitorizării pacientului cu psoriazis, medicii trebuie să fie atenţi la simptomele psoriazisului eritrodermic sau al dermatitei exfoliative. Dacă apar aceste simptome, trebuie instituit tratamentul corespunzător. Tratamentul cu IMULDOSA trebuie întrerupt dacă se suspectează o reacţie adversă la medicament. Afecțiuni asociate lupusului Au fost raportate cazuri de afecțiuni asociate lupusului în cazul pacienților tratați cu ustekinumab, inclusiv lupus eritematos cutanat și sindrom similar lupusului. Dacă apar leziuni, în special în zonele pielii care sunt expuse la soare sau dacă leziunile sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să solicite imediat asistență medicală. Dacă diagnosticul de afecțiune asociată lupusului este confirmat, tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament adecvat. 5 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (≥ 65 ani) În general, comparativ cu pacienţii mai tineri, la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, care au utilizat ustekinumab nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea medicamentului în cadrul studiilor clinice pentru indicațiile aprobate; cu toate acestea, numărul de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceştia au un răspuns diferit comparativ cu pacienţii mai tineri. Deoarece la populaţia vârstnică există în general o incidenţă mai crescută a infecţiilor, se recomandă prudenţă în tratamentul vârstnicilor. Conținut de sodiu IMULDOSA conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. IMULDOSA este însă diluat în clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție perfuzabilă. Acest lucru trebuie luat în cosiderare la pacienții care au o dietă hiposodată (vezi pct. 6.6). Conținut de polisorbat IMULDOSA conține 11,1 mg polisorbat 80 în fiecare unitate de volum, ceea ce este echivalent cu 10,4 mg per doză de 130 mg. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Pacientul trebuie să se adreseze medicului curant dacă are orice alergii cunoscute. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu IMULDOSA. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile la om. În analizele farmacocinetice realizate la o populaţie de pacienţi din studii clinice de fază 3, a fost evaluat efectul administrării concomitente a medicamentelor utilizate cel mai frecvent la pacienţii cu psoriazis (incluzând paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic, metformină, atorvastatină, levotiroxină) asupra farmacocineticii ustekinumab. Nu s- au observat indicii privind interacţiunea ustekinumab cu aceste medicamente administrate concomitent. La baza acestei analize stă faptul că minimum 100 pacienţi (> 5% din populaţia studiată) au fost trataţi concomitent cu aceste medicamente, pe durata a minimum 90% din perioada studiului. Farmacocinetica ustekinumab nu a fost influenţată de utilizarea concomitentă de MTX, AINS, 6- mercaptopurină, azatioprină şi corticosteroizi orali la pacienții cu artrită psoriazică, boală Crohn sau de expunerea anterioară la agenţi anti-TNFα în cazul pacienților cu artrită psoriazică sau boală Crohn. Rezultatele unui studiu in vitro nu sugerează necesitatea ajustării dozei la pacienţii care utilizează concomitent medicamente metabolizate de către CYP450 (vezi pct. 5.2). În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului ustekinumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv produse biologice sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea ustekinumab. În studiile pentru boală Crohn, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea ustekinumab (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după întreruperea acestuia. 6 Sarcina Datele dintr-un număr moderat de sarcini, colectate prospectiv în urma expunerii la ustekinumab, cu rezultate cunoscute, incluzând peste 450 de sarcini expuse în primul trimestru, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la nou-născut. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, asupra naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, experiența clinică disponibilă este limitată. Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea IMULDOSAîn timpul sarcinii. Ustekinumab traversează bariera placentară și a fost depistat în serul sugarilor născuți de către paciente cărora li s-a administrat ustekinumab în timpul sarcinii. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt, însă riscul de infecție la sugarii expuși in utero la ustekinumab ar putea fi mai mare după naștere. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, în particular, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. Alăptarea Datele limitate din literatura de specialitate publicată arată că ustekinumab se excretă în laptele matern în cantităţi foarte mici. Nu se cunoaşte dacă ustekinumab se absoarbe sistemic după ingestie. Datorită riscului de apariţie a reacţiilor adverse ale ustekinumab la copiii alăptaţi, trebuie luată o decizie cu privire fie la întreruperea alăptării în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după tratament, fie la întreruperea terapiei cu IMULDOSA, luând în considerare beneficiul alăptării la sân a copilului faţă de beneficiul terapiei cu IMULDOSA pentru mamă. Fertilitatea Nu a fost evaluat efectul ustekinumab asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje IMULDOSA nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse (> 5%) raportate în fazele controlate ale studiilor clinice efectuate cu ustekinumab la pacienţii adulți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn au fost nazofaringita și cefaleea. Majoritatea au fost considerate a fi uşoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului cu medicamentul studiat. Cea mai gravă reacţie adversă raportată pentru ustekinumab a fost de tipul reacţiilor grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.4). Profilul general al siguranței a fost similar la pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Datele de siguranţă descrise mai jos reflectă expunerea la ustekinumab la adulți în 14 studii de fază 2 şi fază 3 efectuate la 6709 pacienţi (4135 cu psoriazis şi/sau artrită psoriazică și 1749 cu boala Crohn). Acestea includ expunere la ustekinumab în perioada controlată și necontrolată a studiilor clinice timp de minimum 6 luni sau 1 an (4577 și 3253 pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică sau boală Crohn) și cu o expunere timp de minimum 4 sau 5 ani (1482 şi respectiv 838 pacienţi cu psoriazis). Tabelul 2 prezintă lista reacţiilor adverse raportate în studiile clinice pentru psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn la adulți, precum şi reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare 7 (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 2: Lista reacţiilor adverse Aparate, Sisteme şi Organe Infecţii şi infestări Tulburări ale sistemului imunitar Frecvenţă: Reacţii adverse Frecvente: infecţii ale căilor respiratorii superioare, nazofaringită, sinuzită Mai puţin frecvente: celulită, infecții dentare, herpes zoster, infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii virale ale căilor respiratorii superioare, infecții micotice vulvovaginale Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate (inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, urticarie) Rare: reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem) Tulburări psihice Mai puţin frecvente: depresie Tuburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeli, cefalee Mai puţin frecvente: paralizie facială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: durere orofaringeală Mai puţin frecvente: congestie nazală Rare: alveolită alergică, pneumonie eozinofilică Foarte rare: pneumonie organizată* Tulburări gastro-intestinale Frecvente: diaree, greaţă, vărsături Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: prurit Mai puţin frecvente: psoriazis pustular, exfoliere cutanată, acnee Rare: dermatită exfoliativă, vasculită prin hipersensibilizare Foarte rare: pemfigoid bulos, lupus eritematos cutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: durere de spate, mialgie, artralgie Foarte rare: sindrom similar lupusului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate, eritem la locul injectării, durere la locul injectării Mai puţin frecvente: reacţii la locul administrării (inclusiv hemoragie, hematom, induraţie, tumefacţie şi prurit), astenie * Vezi pct. 4.4, Reacții de hipersensibilitate sistemice și respiratorii. Descrierea anumitor reacţii adverse Infecţii În studiile placebo controlate efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, frecvențele infecțiilor sau infecțiilor grave au fost similare între pacienţii trataţi cu ustekinumab şi cei la care s-a administrat placebo. În perioada placebo controlată din cadrul acestor studii clinice, frecvența infecțiilor a fost de 1,36 per pacient-an de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab, şi de 1,34 la pacienţii la care s-a administrat placebo. Infecţiile grave au apărut cu o frecvență de 0,03 per 8 pacient-ani de urmărire în grupul tratat cu ustekinumab (30 de infecţii grave la 930 pacient-ani de urmărire) şi 0,03 la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (15 infecţii grave la 434 pacient-ani de urmărire) (vezi pct. 4.4). În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, reprezentând 11581 pacient-ani de expunere la 6709 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,0 ani; 1,1 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică și 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn. Frecvenţa de apariţie a infecţiilor a fost de 0,91 per pacient- ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab şi frecvenţa infecţiilor grave a fost de 0,02 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (199 infecţii grave la 11581 pacient-ani de urmărire); infecţiile grave raportate au inclus pneumonie, abces anal, celulită, diverticulită, gastroenterită și infecții virale. În studiile clinice, pacienţii cu tuberculoză latentă care au fost trataţi concomitent cu izoniazidă nu au dezvoltat tuberculoză. Afecţiuni maligne În perioada placebo controlată din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, incidenţa afecţiunilor maligne, excluzând cancerul cutanat de tip non- melanom, a fost de 0,11 per 100 pacient-ani de urmărire pentru pacienţii trataţi cu ustekinumab (1 pacient la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,23 pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo (1 pacient la 434 pacient-ani de urmărire). Incidenţa cancerului cutanat de tip non-melanom a fost de 0,43 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (4 pacienţi la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,46 la pacienţii care au utilizat placebo (2 pacienţi la 433 pacient-ani de urmărire). În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, reprezentând 11561 pacient-ani de expunere la 6709 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,0 ani; 1,1 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică și 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn. Au fost raportate afecţiuni maligne, excluzând cancerele cutanate de alt tip decât melanomul malign, la 62 de pacienţi la 11561 pacient-ani de urmărire (incidenţă de 0,54 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab). Incidenţa afecţiunilor maligne raportată la pacienţii trataţi cu ustekinumab a fost comparabilă cu incidenţa din populaţia generală (rata incidenţei standardizate = 0,93 [interval de încredere 95%; 0,71, 1,20], ajustată în funcţie de vârstă, sex şi rasă). Afecţiunile maligne cel mai frecvent observate, altele decât cancerul cutanat de alt tip decât melanomul malign au fost cancerul de prostată, cancerul colorectal, melanomul malign şi neoplasmul mamar. Incidenţa cancerului cutanat de alt tip decât melanomul malign a fost de 0,49 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (56 de pacienţi la 11545 pacient- ani de urmărire). Raportul dintre pacienții cu carcinom bazocelular și cei cu carcinom spinocelular (3:1) este comparabil cu raportul estimat în cadrul populaţiei generale (vezi pct. 4.4). Reacţii de hipersensibilitate și asociate perfuzării În cadrul studiilor cu inducție intravenoasă pentru boală Crohn, nu au fost raportate evenimente de anafilaxie sau alte reacții grave asociate perfuzării după administrarea primei doze intravenoase unice. În aceste studii, 2,2% din cei 785 pacienți la care s-a administrat placebo și 1,9% din cei 790 de pacienți tratați cu doza recomandată de ustekinumab au raportat evenimente adverse care au apărut în timpul sau în decurs de o oră după administrarea perfuziei. După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii asociate perfuzării, printre care reacţii anafilactice la perfuzie (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste cu psoriazis în plăci Siguranța ustekinumab a fost studiată în cadrul a două studii de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever. Primul studiu a fost efectuat la 110 pacienți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani, tratați pentru o perioadă de până la 60 de săptămâni și al doilea studiu a fost efectuat la 44 de pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani, tratați pentru o perioadă de 56 de săptămâni. În general, evenimentele adverse raportate în cadrul acestor 2 studii cu date de siguranță de până la un an au fost similare celor observate în studiile anterioare la adulți cu psoriazis în plăci. 9 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice au fost administrate intravenos doze unice de până la 6 mg/kg, fără toxicitate limitată de doză. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice semne şi simptome ale reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC05. IMULDOSA este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul web al Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Mecanism de acţiune Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leagă cu specificitate de subunitatea proteică p40 comună a citokinelor umane interleukina (IL)-12 şi IL-23. Ustekinumab inhibă bio-activitatea IL-12 şi IL-23 împiedicând p40 să se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafaţa celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafaţa celulei. Prin urmare, este puţin probabil ca ustekinumab să contribuie la citotoxicitatea mediată de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru IL-12 şi/sau IL-23. IL-12 şi IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele şi celulele dendritice şi ambele citokine participă la funcţia imună; IL-12 stimulează celulele natural killer (NK) şi participă la diferenţierea celulei-T CD4+ în fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu toate acestea, reglarea anormală a IL-12 şi IL-23 a fost asociată cu boli imuno-mediate, cum sunt psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn. Prin legarea la subunitatea comună p40 a IL-12 şi IL-23, se presupune că ustekinumab îşi exercită efectele clinice în psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn prin întreruperea căilor citokinelor Th1 şi Th17, care sunt importante în patologia acestor boli. La pacienții cu boală Crohn, tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scădere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale în timpul fazei de inducție, care s-au menținut ulterior pe parcursul fazei de întreținere. CRP a fost evaluată în timpul extinderii studiului și reducerile observate în timpul întreținerii au fost în general susținute până în săptămâna 252. Imunizare În timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru Psoriasis (PHOENIX 2), pacienţii adulți care au fost trataţi cu ustekinumab timp de minimum 3,5 ani au prezentat un răspuns în anticorpi atât la vaccinul pneumococic polizaharidic cât şi la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazis la care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proporţii similare de pacienţi adulți au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici şi antitetanus, iar titrurile de anticorpi au fost similare în rândul pacienţilor trataţi cu ustekinumab şi la cei din grupul de control. 10 Eficacitate clinică Boală Crohn Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu boala Crohn activă, moderată până la severă (Index de activitate al bolii Crohn [CDAI] cu un scor între ≥ 220 și ≤ 450). Programul de dezvoltare clinică a constat din două studii cu inducție intravenoasă cu durata de 8 săptămâni (UNITI- 1 și UNITI-2) urmate de un studiu randomizat de întreținere și retragere, cu administrare subcutanată și cu durata de 44 de săptămâni (IM-UNITI), reprezentând 52 de săptămâni de tratament. Studiile de inducție au inclus 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacienți. Criteriul final de evaluare principal pentru ambele studii de inducție a fost procentul de subiecți cu răspuns clinic (definit ca o scădere a scorului CDAI de ≥ 100 de puncte) în săptămâna 6. Datele referitoare la eficacitate au fost colectate și analizate până în săptămâna 8 pentru ambele studii. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare, aminosalicilați și antibiotice, iar 75% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. În ambele studii, pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo. Pacienții din UNITI-1 au înregistrat eșec sau au dezvoltat intoleranță la terapia anterioară anti-TNF. Aproximativ 48% dintre pacienții au avut eșec la 1 terapie anterioară anti-TNF, iar 52% au eșuat la 2 sau 3 terapii anterioare anti-TNF. În acest studiu, 29,1% dintre pacienți au avut un răspuns inițial inadecvat (non-responderi primari), 69,4% au răspuns, dar au pierdut răspunsul (non-responderi secundari), iar 36,4% au demonstrat intoleranță la terapiile anti-TNF. Pacienții din UNITI-2 au înregistrat eșec la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi sau imunomodulatoare și fie nu fuseseră tratați anterior cu anti-TNF (68,6%), fie au fost tratați anterior, dar nu au avut eșec la terapia anti-TNF (31,4%). În ambele studii UNITI-1 și UNITI-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns și remisiune clinică în grupul tratat cu ustekinumab comparativ cu placebo (tabelul 3). Răspunsul și remisiunea clinică au fost semnificative chiar începând din săptămâna 3 la pacienții tratați cu ustekinumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 8. În aceste studii de inducție, eficacitatea a fost mai mare și mai bine susținută în grupul tratat la doze în trepte comparativ cu grupul tratat la doza de 130 mg și de aceea, pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte. Tabelul 3: Inducerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiile UNITI-1 și UNITI-2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 18 (7,3%) 53 (21,5%) Doza recomandată de ustekinumab N = 249 52 (20,9%)a 84 (33,7%)b Placebo N = 209 Doza recomandată de ustekinumab N = 209 84 (40,2%)a 41 (19,6%) 60 (28,7%) 116 (55,5%)a 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a 101 (40,6%)b 67 (27,1%) 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 106 (50,7%)a 66 (31,6%) 81 (38,8%) 135 (64,6%)a Remisiune clinică, săptămâna 8 Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 6 Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 8 Răspuns de 70 puncte, săptămâna 3 Răspuns de 70 puncte, săptămâna 6 11 Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca scăderea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică Răspunsul de 70 puncte este definit ca o scădere a scorului CDAI cu minimum 70 de puncte * Pacienți cu eșec la terapii anti-TNFα ** Pacienți cu eșec la terapii convenționale a p < 0,001 b p < 0,01 Studiul privind tratamentul de întreținere (IM-UNITI) a evaluat 388 pacienți care au obținut un răspuns clinic de 100 de puncte în săptămâna 8 de inducție a tratamentului cu ustekinumab în studiile UNITI-1 și UNITI-2. Pacienții au fost randomizați pentru a utilza un tratament de întreținere administrat subcutanat ce consta fie din ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg de la interval de 12 săptămâni, fie placebo, timp de 44 de săptămâni (pentru doza de întreținere recomandată, vezi pct. 4.2 din RCP-ul IMULDOSA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută). Un procent semnificativ mai mare de pacienți au menținut remisiunea clinică și răspunsul în grupurile de tratament cu ustekinumab, comparativ cu grupul placebo, în săptămâna 44 (vezi tabelul 4). Tabelul 4: Menținerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiul IM-UNITI (săptămâna 44; 52 săptămâni de la inițierea dozei de inducție) Remisiune clinică Răspuns clinic Remisiune clinică în absența corticosteroizilor Remisiune clinică la pacienții: Placebo* N = 131† 36% 44% 30% ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni N = 128† 53%a 59%b 47%a ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni N = 129† 49%b 58%b 43%c în remisiune la începutul terapiei de întreținere proveniți din studiul CRD3002‡ netratați anterior cu anti-TNFα proveniți din studiul CRD3001§ 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) 44% (31/70) 49% (25/51) 26% (16/61) 63% (45/72)c 65% (34/52)c 41% (23/56) 57% (41/72) 57% (30/53) 39% (22/57) Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică * Pacienții din grupul placebo erau pacienți care au răspuns la ustekinumab și care au fost randomizați să utilizeze placebo la inițierea terapiei de întreținere. † Pacienți care au avut un răspuns clinic de 100 de puncte la ustekinumab la începutul terapiei de întreținere ‡ Pacienți care au eșuat la terapia convențională, dar nu și la terapia cu anti-TNFα § Pacienții care sunt refractari/prezintă intoleranță la terapia cu anti-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominal semnificativ (p < 0,05) În studiul IM-UNITI, 29 din 129 pacienți nu au menținut răspunsul la ustekinumab atunci când au utilizat tratament la interval de 12 săptămâni și li s-a permis ajustarea dozei pentru a utiliza ustekinumab la interval de 8 săptămâni. Pierderea răspunsului a fost definită ca un scor CDAI ≥ 220 de puncte și o creștere de ≥ 100 de puncte față de scorul CDAI la momentul inițial. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost atinsă de 41,4% dintre pacienți la 16 săptămâni după ajustarea dozei. Pacienții care nu au înregistrat răspuns clinic la inducția cu ustekinumab în săptămâna 8 a studiilor de inducție UNITI-1 și UNITI-2 (476 pacienți) au intrat în faza ne-randomizată a studiului de întreținere (IM-UNITI) și au utilizat la momentul respectiv o injecție subcutanată cu ustekinumab 90 mg. Opt săptămâni mai târziu, 50,5% dintre pacienți au obținut un răspuns clinic și au continuat să utilizeze doze de întreținere la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți la care s-a administrat în continuare doza de întreținere, majoritatea au menținut răspunsul (68,1%) și au obținut remisiunea 12 (50,2%) în săptămâna 44, în procente similare pacienților care au răspuns inițial la tratamentul cu ustekinumab. Din 131 pacienți care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab și au fost randomizați în grupul placebo la începutul studiului de întreținere, 51 au pierdut ulterior răspunsul și au utilizat ustekinumab 90 mg subcutanat administrat la interval de 8 săptămâni. Majoritatea pacienților care au pierdut răspunsul și au reluat tratamentul cu ustekinumab au făcut acest lucru în termen de 24 de săptămâni după perfuzia de inducție. Dintre acești 51 de pacienți, 70,6% au obținut răspuns clinic, iar 39,2% la sută au obținut remisiune clinică la 16 săptămâni după ce au utilizat prima doză de ustekinumab administrată subcutanat. În studiul IM-UNITI, pacienţii care au rămas în studiu până la săptămâna 44 au fost eligibili pentru continuarea tratamentului într-un studiu de extensie. Dintre 567 pacienţi care au intrat şi au fost trataţi cu ustekinumab în studiul de extensie, remisiunea clinică şi răspunsul la tratament au fost, în general, menţinute până în săptămâna 252 atât pentru pacienţii la care terapiile cu TNF au eşuat, cât şi pentru pacienţii la care terapiile convenţionale au eşuat. Nu au fost identificate motive noi de îngrijorare cu privire la siguranţă în cazul pacienţilor cu boală Crohn la care s-a administrat tratamentul timp de până la 5 ani în acest studiu de extensie. Endoscopie Aspectul endoscopic al mucoasei a fost evaluat în cadrul unui substudiu la 252 pacienți care au fost eligibili, deoarece prezentau activitate endoscopică a bolii la momentul inițial. Criteriul final de evaluare principal a fost modificarea valorii inițiale a Scorului Endoscopic Simplificat de Severitate a bolii pentru Boala Crohn (SES-CD), un scor compus pentru 5 segmente ileo-colonice privind existența/dimensiunea ulcerelor, procentul suprafeței mucoasei acoperite de ulcere, procentul suprafeței mucoasei afectate de orice alte leziuni și prezența/tipul de îngustare/stricturi. În săptămâna 8, după o doză unică de inducție intravenoasă, modificarea scorului SES-CD a fost mai mare în grupul de tratament cu ustekinumab (n = 155, modificarea medie = -2,8) comparativ cu grupul placebo (n = 97, modificarea medie = -0,7, p = 0,012). Răspunsul fistulei La un subgrup de pacienți cu fistulă de drenaj la momentul inițial (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dintre pacienții tratați cu ustekinumab au obținut un răspuns al fistulei în decurs de 44 săptămâni (definit ca o scădere de ≥ 50% a numărului fistulelor de drenaj față de valoarea inițială în studiul de inducție), comparativ cu 5/11 (45,5%) dintre pacienții care au utilizat placebo. Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) și chestionarul SF-36. În săptămâna 8, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri statistic semnificativ superioare și clinic semnificative a scorului total din IBDQ și a scorului rezumat al Componentei Mentale din SF-36, atât în studiul UNITI-1, cât și în studiul UNITI-2, precum și a scorului rezumat al Componentei Fizice din SF-36 în studiul UNITI-2, comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost, în general, mai bine menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul IM-UNITI până în săptămâna 44, comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea calităţii vieţii corelată cu starea de sănătate a fost, în general, menţinută în timpul studiul de extensie până în săptămâna 252. Imunogenicitate În timpul tratamentului cu ustekinumab se pot dezvolta anticorpi la ustekinumab, majoritatea fiind neutralizanți. La pacienţii cu boala Crohn, formarea anticorpilor anti-ustekinumab este asociată cu clearance crescut al ustekinumab. Nu s-a observat o scădere a eficacităţii. Nu există nicio corelaţie aparentă între prezenţa anticorpilor anti-ustekinumab şi apariţia reacţiilor la locul injectării. 13 Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ustekinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu boală Crohn (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice În urma dozei de inducție intravenoase recomandate, mediana concentrației plasmatice maxime de ustekinumab observată la o oră după perfuzie, a fost de 126,1 μg/ml la pacienții cu boală Crohn. Distribuţie Volumul de distribuţie median în timpul fazei terminale (Vz) după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 57 la 83 ml/kg. Metabolizare Nu se cunoaşte calea exactă de metabolizare a ustekinumab. Eliminare Clearance-ul sistemic (CL) median după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 1,99 la 2,34 ml/zi şi kg. Timpul de înjumătăţire (t1/2) plasmatică median al ustekinumab a fost de aproximativ 3 săptămâni la pacienţii cu boala Crohn, psoriazis şi/sau artrită psoriazică, cu variaţii de la 15 la 32 de zile, în toate studiile de psoriazis şi artrită psoriazică. Linearitate Expunerea sistemică la ustekinumab (Cmax şi ASC) a crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza după o singură administrare intravenoasă de doze cuprinse între 0,09 mg/kg şi 4,5 mg/kg Grupe speciale de pacienţi Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii cu insuficiență renală sau hepatică. Nu au fost efectuate studii specifice pentru pacienţi vârstnici sau copii și adolescenți cu ustekinumab administrat intravenos. La pacienții cu boală Crohn, variabilitatea clearance-ului ustekinumab a fost influențată de greutatea corporală, valoarea albuminei serice, genul și statusul anticorpilor la ustekinumab, în timp ce greutatea corporală a fost co-variabila principală care influențează volumul de distribuție. În plus, în boala Crohn, clearance-ul a fost afectat de proteina C reactivă, statusul eșecului la tratamentul cu antagonist TNF și rasă (asiatică versus celelalte rase). Impactul acestor co-variabile s-a situat într-un interval de ± 20% de valori normale sau de referință ale respectivului parametru PK, prin urmare ajustarea dozei nu este justificată în cazul acestor co-variabile. Utilizarea concomitentă a imunomodulatoarelor nu a exercitat un impact semnificativ asupra distribuirii ustekinumab. Reglarea enzimelor CYP450 Efectul IL-12 sau al IL-23 asupra reglării enzimelor CYP450 a fost evaluat într-un studiu in vitro utilizând hepatocite umane, care a demonstrat că IL-12 şi/sau IL-23 la valori de 10 ng/ml nu a influenţat activitatea enzimatică a CYP450 uman (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4; vezi pct. 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special (de exemplu toxicitate pentru organele interne) pentru om, pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării, incluzând şi evaluările de siguranţă farmacologică. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării efectuate la maimuţele cynomolgus, nu au fost observate efecte adverse nici asupra indicilor de fertilitate la masculi şi nici anomalii congenitale sau toxicitate asupra dezvoltării. Folosind un anticorp analog faţă de IL-12/23, nu au fost observate efecte adverse asupra indicilor de fertilitate feminină la şoareci. 14 Dozele utilizate în studiile la animale au fost până la de 45 de ori mai mari decât echivalentul celei mai mari doze care urma să fie administrată pacienţilor cu psoriazis şi au avut ca rezultat concentraţii plasmatice maxime la maimuţe, cu valori de 100 de ori mai mari decât cele observate la om. Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu ustekinumab din cauza absenţei unor modele adecvate pentru un anticorp fără reactivitate încrucişată cu IL-12/23 p40 de la rozătoare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor EDTA disodic dihidrat (E385) L-histidină Clorhidrat de L-histidină monohidrat L-metionină Polisorbat 80 (E433) Zahăr Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. IMULDOSA trebuie diluat doar cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). IMULDOSA nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente în aceeași linie intravenoasă. 6.3 Perioada de valabilitate 18 luni A nu se congela. După diluare, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la o temperatură de 25°C sau 7 zile la o temperatură de 5°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui păstrat pentru o perioadă mai mare de 24 de ore la o temperatură între 2°C și 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 26 ml soluţie, în flacon de sticlă de tip I, cu capacitate de 30 ml, închis cu dop acoperit din cauciuc butilic. IMULDOSA este disponibil în ambalaj cu 1 flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţini de manipulare Soluţia din flaconul cu IMULDOSA nu trebuie agitată. Înaintea administrării, soluţia trebuie inspectată vizual pentru a detecta eventuale particule sau modificări de culoare. Soluţia este incoloră până la gălbuie și limpede până la ușor opalescentă. Medicamentul nu trebuie folosit dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau este tulbure, sau dacă sunt prezente particule străine. 15 Diluarea IMULDOSA concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie diluat și preparat de un specialist din domeniul sănătății, utilizând tehnica aseptică. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Se calculează doza și numărul de flacoane de IMULDOSA necesare în funcție de greutatea pacientului (vezi pct 4.2, tabelul 1). Fiecare flacon de 26 ml de IMULDOSA conține ustekinumab 130 mg. Utilizați numai flacoane întregi de IMULDOSA. Extrageți și aruncați din punga de perfuzie de 250 ml un volum de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul de IMULDOSA care urmează să fie adăugat (eliminați 26 ml de clorură de sodiu pentru fiecare flacon de IMULDOSA necesar, pentru 2 flacoane se vor elimina 52 ml, pentru 3 flacoane se vor elimina 78 ml, pentru 4 flacoane se vor elimina 104 ml). Extrageți 26 ml de IMULDOSA din fiecare flacon necesar și adăugați-l în punga de perfuzie de 250 ml. Volumul final din punga de perfuzie ar trebui să fie de 250 ml. Se amestecă ușor. Examinați vizual soluția diluată înainte de administrare. A nu se utiliza dacă se observă particule vizibil opace, modificări de culoare sau particule străine. Administrați soluția diluată în decurs de minimum o oră. După diluare, perfuzia trebuie finalizată în decurs de 24 ore de la diluarea în punga de perfuzie. Folosiți doar un set de perfuzie prevăzut cu filtru încorporat în linia de perfuzie, steril, apirogen, cu legare redusă a proteinelor (dimensiunea porilor de 0,2 microni). Fiecare flacon este de unică folosință și orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1872/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 16 ▼ Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Aceasta va permite identificarea rapidă a noilor informații referitoare la siguranță. Personalul medical este rugat să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă în seringă preumplută IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută conține ustekinumab 45 mg în 0,5 ml soluție. IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută conține ustekinumab 90 mg în 1 ml soluție. Ustekinumab este un anticorp monoclonal IgG1к uman complet anti-interleukină (IL)-12/23 produs pe o linie celulară din mielom de origine murină, obținut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN- ului. Excipient cu efect cunoscut Fiecare unitate de volum conține 0,02 mg polisorbat 80, ceea ce este echivalent cu 0,02 mg per doză de 45 mg. Fiecare unitate de volum conține 0,05 mg polisorbat 80, ceea ce este echivalent cu 0,04 mg per doză de 90 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă în seringă preumplută (soluție injectabilă) IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută (soluție injectabilă) Soluția este incoloră până la gălbuie și limpede până la slab opalescentă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Psoriazis în plăci IMULDOSA este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistență, fie contraindicații, fie intoleranță la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen și ultraviolete A) (vezi pct. 5.1). Psoriazis în plăci la copii și adolescenți IMULDOSA este indicat pentru tratamentul pacienților copii și adolescenți începând de la vârsta de 6 ani și peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obțin un control adecvat sau prezintă intoleranță la alte terapii sistemice sau fototerapii (vezi pct. 5.1). 17 Artrita psoriazică (APs) IMULDOSA, în monoterapie sau în asociere cu MTX este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu artrită psoriazică activă care au avut un răspuns insuficient la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice non-biologice modificatoare ale evoluției bolii (MARMB) (vezi pct. 5.1). Boala Crohn IMULDOSA este indicat în tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn activă, moderată spre severă, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranță fie la terapiile convenționale, fie la antagoniști TNFα, fie aceste terapii le sunt contraindicate din punct de vedere medical. 4.2 Doze și mod de administrare IMULDOSA este recomandat să se utilizeze sub îndrumarea și supravegherea unor medici cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care are indicație IMULDOSA. Doze Psoriazis în plăci Posologia recomandată pentru IMULDOSA este o doză inițială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, și apoi la interval de 12 săptămâni. La pacienții care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pacienți cu greutate corporală > 100 kg Pentru pacienții cu o greutate corporală > 100 kg, doza inițială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg administrată 4 săptămâni mai târziu, și apoi la interval de 12 săptămâni. La acești pacienți, a fost, de asemenea, eficace doza de 45 mg. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare (vezi pct. 5.1, Tabelul 3). Artrită psoriazică (APs) Posologia recomandată pentru IMULDOSA este o doză inițială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg la 4 săptămâni, și apoi la interval de 12 săptămâni. Alternativ, la pacienții cu o greutate corporală > 100 kg se poate utiliza o doză de 90 mg. La pacienții care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4). Insuficiență renală și hepatică Ustekinumab nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienți. Nu pot fi făcute recomandari privind dozajul. Copii și adolescenți Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea ustekinumab la copii cu psoriazis cu vârsta mai mică de 6 ani sau la copii cu artrită psoriazică cu vârsta mai mică de 18 ani. Psoriazis în plăci la copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste) Doza recomandată de IMULDOSA pentru copii și adolescenți cu o greutate corporală de peste 60 kg este indicată mai jos (Tabelul 1). IMULDOSA trebuie administrat în Săptămânile 0 și 4 și ulterior o dată la 12 săptămâni. 18 Tabelul 1 Doza recomandată de IMULDOSA în psoriazis la copii și adolescenți Greutatea corporală în momentul administrării dozei < 60 kg ≥ 60 - ≤ 100 kg > 100 kg Doza recomandată - 45 mg 90 mg * IMULDOSA nu este disponibil pentru pacienții care necesită mai puțin de o doză completă de 45 mg. Dacă este necesară o doză alternativă, trebuie utilizate alte produse pe bază de ustekinumab care oferă o astfel de opțiune. Nu există nicio formă de doză pentru IMULDOSA care să permită dozarea în funcție de greutate la pacienții copii și adolescenți cu greutatea sub 60 kg. Pacienților care cântăresc mai puțin de 60 kg trebuie să li se administreze cu precizie o doză în mg/kg corespunzătoare, utilizând un alt produs pe bază de ustekinumab, soluție injectabilă 45 mg în flacoane, care permite dozarea în funcție de greutate. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă niciun răspuns până la 28 de săptămâni de tratament. Boală Crohn Ca parte a schemei de tratament, prima doză de IMULDOSA se administrează intravenos. Pentru doza schemei de tratament intravenos, vezi pct 4.2 din RCP-ul IMULDOSA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă. Prima administrare subcutanată de 90 mg IMULDOSA trebuie să aibă loc în săptămâna 8 după doza intravenoasă. După aceasta, se recomandă administrarea dozei la interval de 12 săptămâni. Pacienții care răspund inadecvat la 8 săptămâni după administrarea subcutanată a primei doze, pot primi o a doua doză subcutanată în acest moment (vezi pct 5.1). Pacienții care pierd răspunsul la administrarea la interval de 12 săptămâni pot beneficia de o creștere a frecvenței administrării la interval de 8 săptămâni (vezi pct. 5.1, pct. 5.2). Ulterior, pacienții pot beneficia de administrarea la interval de 8 săptămâni sau de 12 săptămâni, în conformitate cu evaluarea clinică (vezi pct 5.1). Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficii terapeutice după 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducție IV sau după 16 săptămâni de la trecerea la doza de întreținere administrată la interval de 8 săptămâni. Terapia cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuată în timpul tratamentului cu IMULDOSA. La pacienții care au răspuns la tratamentul cu IMULDOSA, doza de corticosteroizi se poate reduce sau terapia se poate întrerupe, în conformitate cu standardul de îngrijire. În boala Crohn, dacă tratamentul este întrerupt, reluarea tratamentului cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni este sigură și eficientă. Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct 4.4). Insuficiență renală și hepatică Ustekinumab nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienți. Nu pot fi făcute recomandari privind dozajul. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ustekinumab în tratamentul bolii Crohn la copii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. 19 Mod de administrare IMULDOSA 45 mg și 90 mg seringi preumplute sunt destinate exclusiv injectării subcutanate. Dacă este posibil, zonele de piele acoperite de psoriazis trebuie evitate ca loc de injectare. După o instruire adecvată în tehnica injectării subcutanate, pacientul sau aparținătorul acestuia pot injecta IMULDOSA, dacă medicul stabilește că acestă acțiune este adecvată. Totuși, medicul trebuie să asigure supravegherea adecvată a pacienților. Pacienții sau aparținătorii acestora trebuie instruiți să injecteze cantitatea prescrisă de IMULDOSA, potrivit indicațiilor din prospect. Instrucțiuni complete pentru administrare sunt oferite în prospect. Pentru instrucțiuni suplimentare pentru preparare și precauții speciale de manipulare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Infecție activă, cu importanță clinică (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate În scopul îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice, denumirea comercială și numărul de lot al medicamentului administrat trebuie clar înregistrate. Infecții Ustekinumab poate avea potențialul de a crește riscul infecțiilor și de a reactiva infecțiile latente. În studiile clinice și într-un studiu observațional post punere pe piață la pacienții cu psoriazis, au fost observate infecții grave bacteriene, fungice și virale la pacienții care au fost tratați cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Au fost raportate infecții oportuniste, inclusiv reactivarea tuberculozei, alte infecții bacteriene oportuniste (inclusiv infecții micobacteriene atipice, meningita provocată de listeria, pneumonia provocată de legionella și nocardioză), infecții fungice oportuniste, infecții virale oportuniste (inclusiv encefalita provocată de herpes simplex 2) și infecții parazitare (inclusiv toxoplasmoză oculară) la pacienții tratați cu ustekinumab. Utilizarea medicamentului IMULDOSA trebuie făcută cu precauție la pacienții cu infecții cronice sau cu antecedente de infecții recurente (vezi pct. 4.3). Înainte de a începe tratamentul cu IMULDOSA, pacienții trebuie evaluați pentru infecția tuberculoasă. IMULDOSA nu trebuie administrat pacienților cu forme active de tuberculoză (vezi pct. 4.3). Tratamentul infecției tuberculoase latente trebuie început înaintea administrării de IMULDOSA. De asemenea, la pacienții cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă la care nu poate fi confirmată o cură de tratament adecvat, terapia antituberculoasă trebuie avută în vedere înaintea începerii tratamentului cu IMULDOSA. Pacienții care utilizează IMULDOSA trebuie monitorizați atent pentru semne și simptome de tuberculoză activă în timpul tratamentului și după tratament. Pacienții trebuie instruiți să ceară sfatul medicului dacă observă semne și simptome sugestive ale unei infecții. Dacă un pacient dezvoltă o infecție severă, acesta trebuie să fie atent monitorizat și IMULDOSA nu mai trebuie administrat până la dispariția infecției. Afecțiuni maligne Medicamentele imunosupresoare precum ustekinumab au potențial de a crește riscul de afecțiuni maligne. Unii dintre pacienții care au utilizat ustekinumab în studii clinice și într-un studiu observațional post punere pe piață, au dezvoltat afecțiuni maligne cutanate și necutanate (vezi 20 pct. 4.8). Riscul de afecțiuni maligne poate fi mai mare la pacienții cu psoriazis care au fost tratați cu alte medicamente biologice în perioada de evoluție a bolii. Nu s-au efectuat studii care să includă pacienți cu antecedente de boli maligne sau care să continue tratamentul la pacienții care dezvoltă afecțiuni maligne în timpul tratamentului cu ustekinumab. Din acest motiv utilizarea medicamentului IMULDOSA la acești pacienți trebuie făcută cu precauție. Toți pacienții, în special cei cu vârsta peste 60 de ani, pacienții cu antecedente medicale de terapie imunosupresoare prelungită sau cei cu istoric de tratament PUVA, trebuie monitorizați pentru apariția cancerului de piele (vezi pct. 4.8). Reacții de hipersensibilitate respiratorii și sistemice Sistemice După punerea pe piață au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave, în unele cazuri la câteva zile după administrare. Au apărut anafilaxia și angioedemul. Dacă apare o reacție anafilactică sau o altă reacție de hipersensibilitate gravă, trebuie instituită o terapie adecvată, iar administrarea medicamentului IMULDOSA trebuie întreruptă imediat (vezi pct. 4.8). Respiratorii În timpul utilizării ustekinumab după aprobarea de punere pe piață, au fost raportate cazuri de alveolită alergică, pneumonie eozinofilică și pneumonie organizată non-infecțioasă. Prezentările clinice au inclus tuse, dispnee și infiltrații interstițiale după administrarea a una până la trei doze. Urmările grave au inclus insuficiență respiratorie și spitalizare prelungită. Îmbunătățirea stării de sănătate a fost raportată după întreruperea administrării ustekinumab și, în unele cazuri, după administrarea de corticosteroizi. Dacă infecția a fost exclusă și diagnosticul este confirmat, administrarea ustekinumab trebuie întreruptă și trebuie inițiat tratamentul corespunzător (vezi pct. 4.8). Evenimente cardiovasculare Au fost raportate evenimente cardiovasculare, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral, la pacienții cu psoriazis expuși la ustekinumab în cadrul unui studiu observațional post punere pe piață. În timpul tratamentului cu ustekinumab trebuie evaluați periodic factorii de risc pentru boli cardiovasculare. Vaccinări Se recomandă ca vaccinurile virale sau bacteriene vii [cum ar fi vaccinul cu bacilul Calmette-Guérin (BCG)] să nu fie administrate concomitent cu IMULDOSA. Nu s-au efectuat studii specifice la pacienții cărora li s-au administrat recent vaccinuri virale sau bacteriene vii. Nu există date disponibile cu privire la transmiterea secundară a infecției prin vaccinurile vii la pacienții cărora li se administrează ustekinumab. Înainte de vaccinarea cu vaccinuri vii virale sau bacteriene, tratamentul cu IMULDOSA trebuie întrerupt timp de minimum 15 săptămâni după ultima doză și poate fi reluat cel mai devreme la 2 săptamâni după vaccinare. Prescriptorii trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului vaccinului pentru informații suplimentare și îndrumare pentru o utilizare concomitentă a medicamentelor imunosupresoare post-vaccinare. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. Pacienții care utilizează IMULDOSA pot primi concomitent vaccinuri inactivate sau vaccinuri non-vii. Tratamentul pe termen lung cu ustekinumab nu suprimă răspunsul imun umoral la vaccinurile pneumococic polizaharidic sau antitetanos (vezi pct. 5.1). 21 Terapie imunosupresoare concomitentă În studiile pentru psoriazis, siguranța și eficacitatea medicamentului ustekinumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influențat siguranța sau eficacitatea ustekinumab. În studiile pentru boală Crohn, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influențat siguranța sau eficacitatea ustekinumab. Este necesară prudență când se ia în considerare utilizarea concomitentă a altor imunosupresoare cu IMULDOSA sau când se face trecerea de la alte medicamente biologice imunosupresoare (vezi pct. 4.5). Imunoterapie Ustekinumab nu a fost evaluată la pacienții care au efectuat imunoterapie pentru alergie. Nu se cunoaște dacă ustekinumab poate influența imunoterapia pentru alergie. Afecțiuni cutanate grave La pacienții cu psoriazis, dermatita exfoliativă a fost raportată după tratamentul cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Pacienții cu psoriazis în plăci pot dezvolta psoriazis eritrodermic, ca parte a cursului normal al bolii lor, cu simptome care ar putea fi imposibil de distins de dermatita exfoliativă. Ca parte a monitorizării pacientului cu psoriazis, medicii trebuie să fie atenți la simptomele psoriazisului eritrodermic sau al dermatitei exfoliative. Dacă apar aceste simptome, trebuie instituit tratamentul corespunzător. Tratamentul cu IMULDOSA trebuie întrerupt dacă se suspectează o reacție adversă la medicament. Afecțiuni asociate lupusului Au fost raportate cazuri de afecțiuni asociate lupusului în cazul pacienților tratați cu ustekinumab, inclusiv lupus eritematos cutanat și sindrom similar lupusului. Dacă apar leziuni, în special în zonele pielii care sunt expuse la soare sau dacă leziunile sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să solicite imediat asistență medicală. Dacă diagnosticul de afecțiune asociată lupusului este confirmat, tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament adecvat. Grupe speciale de pacienți Vârstnici (≥ 65 ani) În general, comparativ cu pacienții mai tineri, la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, care au utilizat ustekinumab nu s-au observat diferențe în ceea ce privește siguranța și eficacitatea medicamentului în cadrul studiilor clinice pentru indicațiile aprobate; cu toate acestea, numărul de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceștia au un răspuns diferit comparativ cu pacienții mai tineri. Deoarece la populația vârstnică există în general o incidență mai crescută a infecțiilor, se recomandă prudență în tratamentul vârstnicilor. Conținut de polisorbat IMULDOSA conține 0,02 mg polisorbat în fiecare unitate de volum, ceea ce este echivalent cu 0,02 mg per doză de 45 mg. IMULDOSA conține 0,05 mg polisorbat în fiecare unitate de volum, ceea ce este echivalent cu 0,04 mg per doză de 90 mg. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Pacientul trebuie să se adreseze medicului curant dacă are orice alergii cunoscute. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu IMULDOSA. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. 22 Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile la om. În analizele farmacocinetice realizate la o populație de pacienți din studii clinice de fază 3, a fost evaluat efectul administrării concomitente a medicamentelor utilizate cel mai frecvent la pacienții cu psoriazis (incluzând paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic, metformină, atorvastatină, levotiroxină) asupra farmacocineticii ustekinumab. Nu s- au observat indicii privind interacțiunea ustekinumab cu aceste medicamente administrate concomitent. La baza acestei analize stă faptul că minimum 100 pacienți (> 5% din populația studiată) au fost tratați concomitent cu aceste medicamente, pe durata a minimum 90% din perioada studiului. Farmacocinetica ustekinumab nu a fost influențată de utilizarea concomitentă de MTX, AINS, 6- mercaptopurină, azatioprină și corticosteroizi orali la pacienții cu artrită psoriazică, boală Crohn sau de expunerea anterioară la agenți anti-TNFα în cazul pacienților cu artrită psoriazică sau boală Crohn. Rezultatele unui studiu in vitro nu sugerează necesitatea ajustării dozei la pacienții care utilizează concomitent medicamente metabolizate de către CYP450 (vezi pct. 5.2). În studiile pentru psoriazis, siguranța și eficacitatea medicamentului ustekinumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv produse biologice sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influențat siguranța sau eficacitatea ustekinumab. În studiile pentru boală Crohn, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influențat siguranța sau eficacitatea ustekinumab (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 15 săptămâni după întreruperea acestuia. Sarcina Datele dintr-un număr moderat de sarcini, colectate prospectiv în urma expunerii la ustekinumab cu rezultate cunoscute, incluzând peste 450 de sarcini expuse în primul trimestru, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la nou-născut. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, asupra nașterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, experiența clinică disponibilă este limitată. Ca o măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea IMULDOSA în timpul sarcinii. Ustekinumab traversează bariera placentară și a fost depistat în serul sugarilor născuți de către paciente cărora li s-a administrat ustekinumab în timpul sarcinii. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt, însă riscul de infecție la sugarii expuși in utero la ustekinumab ar putea fi mai mare după naștere. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, în particular, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. Alăptarea Datele limitate din literatura de specialitate publicată arată că ustekinumab se excretă în laptele matern uman în cantități foarte mici. Nu se cunoaște dacă ustekinumab se absoarbe sistemic după ingestie. Datorită riscului de apariție a reacțiilor adverse ale ustekinumab la copiii alăptați, trebuie luată o decizie cu privire fie la întreruperea alăptării în timpul tratamentului și până la 15 săptămâni după tratament, fie la întreruperea terapiei cu IMULDOSA, luând în considerare beneficiul alăptării la sân a copilului față de beneficiul terapiei cu IMULDOSA pentru mamă. Fertilitatea Nu a fost evaluat efectul ustekinumab asupra fertilității la om (vezi pct. 5.3). 23 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje IMULDOSA nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvente reacții adverse (> 5%) raportate în fazele controlate ale studiilor clinice efectuate cu ustekinumab la pacienții adulți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn au fost nazofaringita și cefaleea. Majoritatea au fost considerate a fi ușoare și nu au necesitat întreruperea tratamentului cu medicamentul studiat. Cea mai gravă reacție adversă raportată pentru ustekinumab a fost de tipul reacțiilor grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.4). Profilul general al siguranței a fost similar la pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Datele de siguranță descrise mai jos reflectă expunerea la ustekinumab la adulți în 14 studii de fază 2 și fază 3 efectuate la 6709 pacienți (4135 cu psoriazis și/sau artrită psoriazică și 1749 cu boala Crohn). Acestea includ expunere la ustekinumab în perioada controlată și necontrolată a studiilor clinice timp de minimum 6 luni sau 1 an (4577 și 3253 pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică sau boală Crohn) și cu o expunere timp de minimum 4 sau 5 ani (1482 și respectiv 838 de pacienți cu psoriazis). Tabelul 2 prezintă lista reacțiilor adverse raportate în studiile clinice pentru psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn la adulți, precum și reacțiile adverse raportate după punerea pe piață. Reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse Aparate, Sisteme și Organe Infecții și infestări Tulburări ale sistemului imunitar Frecvență: Reacții adverse Frecvente: infecții ale căilor respiratorii superioare, nazofaringită, sinuzită Mai puțin frecvente: celulită, infecții dentare, herpes zoster, infecții ale căilor respiratorii inferioare, infecții virale ale căilor respiratorii superioare, infecții micotice vulvovaginale Mai puțin frecvente: reacții de hipersensibilitate (inclusiv erupție cutanată tranzitorie, urticarie) Rare: reacții de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem) Tulburări psihice Mai puțin frecvente: depresie Tuburări ale sistemului nervos Frecvente: amețeli, cefalee Mai puțin frecvente: paralizie facială Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvente: durere orofaringeală Mai puțin frecvente: congestie nazală Rare: alveolită alergică, pneumonie eozinofilică Foarte rare: pneumonie organizată* Tulburări gastro-intestinale Frecvente: diaree, greață, vărsături 24 Aparate, Sisteme și Organe Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvență: Reacții adverse Frecvente: prurit Mai puțin frecvente: psoriazis pustular, exfoliere cutanată, acnee Rare: dermatită exfoliativă, vasculită prin hipersensibilizare Foarte rare: pemfigoid bulos, lupus eritematos cutanat Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Frecvente: durere de spate, mialgie, artralgie Foarte rare: sindrom similar lupusului Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate, eritem la locul injectării, durere la locul injectării Mai puțin frecvente: reacții la locul administrării (inclusiv hemoragie, hematom, indurație, tumefacție și prurit), astenie * Vezi pct. 4.4, Reacții de hipersensibilitate sistemice și respiratorii. Descrierea anumitor reacții adverse Infecții În studiile placebo controlate efectuate la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, frecvențele infecțiilor sau infecțiilor grave au fost similare între pacienții tratați cu ustekinumab și cei la care s-a administrat placebo. În perioada placebo controlată din cadrul acestor studii clinice, frecvența infecțiilor a fost de 1,36 per pacient-an de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab, și de 1,34 la pacienții la care s-a administrat placebo. Infecțiile grave au apărut cu o frecvență de 0,03 per pacient-ani de urmărire în grupul tratat cu ustekinumab (30 de infecții grave la 930 pacient-ani de urmărire) și 0,03 la pacienții cărora li s-a administrat placebo (15 infecții grave la 434 pacient-ani de urmărire) (vezi pct. 4.4). În perioadele controlate și necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică și boala Crohn, reprezentând 11581 pacient-ani de expunere la 6709 pacienți, durata mediană de urmărire a fost de 1,0 ani; 1,1 ani pentru studiile la pacienți cu boală psoriazică și 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn. Frecvența de apariție a infecțiilor a fost de 0,91 per pacient- ani de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab și frecvența infecțiilor grave a fost de 0,02 per pacient-ani de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab (199 infecții grave la 11581 pacient-ani de urmărire); infecțiile grave raportate au inclus pneumonie, abces anal, celulită, diverticulită, gastroenterită și infecții virale. În studiile clinice, pacienții cu tuberculoză latentă care au fost tratați concomitent cu izoniazidă nu au dezvoltat tuberculoză. Afecțiuni maligne În perioada placebo controlată din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, incidența afecțiunilor maligne, excluzând cancerul cutanat de tip non- melanom, a fost de 0,11 per 100 pacient-ani de urmărire pentru pacienții tratați cu ustekinumab (1 pacient la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,23 pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo (1 pacient la 434 pacient-ani de urmărire). Incidența cancerului cutanat de tip non-melanom a fost de 0,43 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab (4 pacienți la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,46 la pacienții care au utilizat placebo (2 pacienți la 433 pacient-ani de urmărire). În perioadele controlate și necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, reprezentând 11561 pacient-ani de expunere la 6709 pacienți, durata mediană de urmărire a fost de 1,0 ani; 1,1 ani pentru studiile la pacienți cu boală psoriazică și 0,6 ani 25 pentru studiile la pacienți cu boala Crohn. Au fost raportate afecțiuni maligne, excluzând cancerele cutanate de alt tip decât melanomul malign, la 62 pacienți la 11561 pacient-ani de urmărire (incidență de 0,54 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab). Incidența afecțiunilor maligne raportată la pacienții tratați cu ustekinumab a fost comparabilă cu incidența din populația generală (rata incidenței standardizate = 0,93 [interval de încredere 95%; 0,71, 1,20], ajustată în funcție de vârstă, sex și rasă). Afecțiunile maligne cel mai frecvent observate, altele decât cancerul cutanat de alt tip decât melanomul malign au fost cancerul de prostată, melanomul malign, cancerul colorectal și neoplasmul mamar. Incidența cancerului cutanat de alt tip decât melanomul malign a fost de 0,49 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab (56 de pacienți la 11545 pacient-ani de urmărire). Raportul dintre pacienții cu carcinom bazocelular și cei cu carcinom spinocelular (3:1) este comparabil cu raportul estimat în cadrul populației generale (vezi pct. 4.4). Reacții de hipersensibilitate În perioadele controlate ale studiilor clinice cu ustekinumab efectuate la pacienți cu psoriazis și artrită psoriazică, erupția cutanată tranzitorie și urticaria au fost observate la < 1% dintre pacienți (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste cu psoriazis în plăci Siguranța ustekinumab a fost studiată în cadrul a două studii de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever. Primul studiu a fost efectuat la 110 pacienți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani, tratați pentru o perioadă de până la 60 de săptămâni și al doilea studiu a fost efectuat la 44 de pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani, tratați pentru o perioadă de până la 56 de săptămâni. În general, evenimentele adverse raportate în cadrul acestor 2 studii cu date de siguranță de până la un an au fost similare celor observate în studiile anterioare la adulți cu psoriazis în plăci. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice au fost administrate intravenos doze unice de până la 6 mg/kg, fără toxicitate limitată de doză. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice semne și simptome ale reacțiilor adverse și trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC05. IMULDOSA este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul web al Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Mecanism de acțiune Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leagă cu specificitate de subunitatea proteică p40 comună a citokinelor umane interleukina (IL)-12 și IL-23. Ustekinumab inhibă bio-activitatea IL-12 și IL-23 împiedicând p40 să se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafața celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafața celulei. Prin urmare, este puțin probabil ca ustekinumab să contribuie la citotoxicitatea mediată de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru IL-12 și/sau IL-23. IL-12 și IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele și celulele dendritice și ambele citokine participă la funcția 26 imună; IL-12 stimulează celulele natural killer (NK) și participă la diferențierea celulei-T CD4+ în fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu toate acestea, reglarea anormală a IL-12 și IL-23 a fost asociată cu boli imuno-mediate, cum sunt psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn. Prin legarea la subunitatea comună p40 a IL-12 și IL-23, se presupune că ustekinumab își exercită efectele clinice în psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn prin întreruperea căilor citokinelor Th1 și Th17, care sunt importante în patologia acestor boli. La pacienții cu boală Crohn tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scădere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale în timpul fazei de inducție, care s-au menținut ulterior pe parcursul fazei de întreținere. CRP a fost evaluată în timpul extinderii studiului și reducerile observate în timpul întreținerii au fost în general susținute până în săptămâna 252. Imunizare În timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru Psoriasis (PHOENIX 2), pacienții adulți care au fost tratați cu ustekinumab timp de minimum 3,5 ani au prezentat un răspuns în anticorpi atât la vaccinul pneumococic polizaharidic cât și la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazis la care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proporții similare de pacienți adulți au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici și antitetanus, iar titrurile de anticorpi au fost similare în rândul pacienților tratați cu ustekinumab și la cei din grupul de control. Eficacitate clinică Psoriazis în plăci (adulți) Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 1996 pacienți în două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe și care erau selectați pentru fototerapie sau terapie sistemică. În plus, un studiu clinic randomizat, orb, controlat activ, a comparat ustekinumab și etanercept la pacienții cu psoriazis în plăci, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, intoleranță, sau contraindicații la ciclosporină, MTX sau PUVA. Studiul 1 pentru psoriazis (PHOENIX 1) a evaluat 766 pacienți. 53% dintre acești pacienți erau fie rezistenți, fie intoleranți, fie aveau o contraindicație la altă terapie sistemică. Pacienții randomizați pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 și 4, urmată de aceeași doză la interval de 12 săptămâni. Pacienții randomizați pentru tratament cu placebo în săptămânile 0 și 4 au fost trecuți la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 și 16, urmate de doze la interval de 12 săptămâni. Pacienții randomizați inițial pentru tratament cu ustekinumab, care au avut un răspuns de 75 al Indexului de suprafață afectată și de gravitate a psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index) (îmbunătățirea PASI cu minimum 75% față de valoarea inițială) în săptămânile 28 și 40 au fost re-randomizați pentru a primi ustekinumab la interval de 12 săptămâni sau la placebo (de exemplu întreruperea terapiei). Pacienții care au fost re-randomizați pentru a primi placebo în săptămâna 40 au reînceput tratamentul cu ustekinumab cu dozajul lor inițial când au suferit o pierdere de minimum 50% din ameliorarea PASI obținută în săptămâna 40. Toți pacienții au fost urmăriți până la 76 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat. Studiul 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2) a evaluat 1230 pacienți. 61% dintre acești pacienți erau fie rezistenți, fie intoleranți, fie aveau o contraindicație la altă terapie sistemică. Pacienții care au fost randomizați pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 și 4, urmată de o doză suplimentară în săptămâna 16. Pacienții randomizați să primească placebo în săptămânile 0 și 4 au fost trecuți la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 și 16. Toți pacienții au fost urmăriți până la 52 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat. Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT) a evaluat 903 pacienți cu forme clinice moderate până la severe care au răspuns inadecvat la, au avut intoleranță la, sau au avut contraindicații pentru alte tratamente sistemice, și a comparat eficacitatea ustekinumab față de etanercept și a evaluat siguranța ustekinumab 27 și etanercept. În cursul perioadei controlate activ a studiului, de 12 săptămâni, pacienții au fost randomizați să primească etanercept (50 mg de două ori pe săptămână), ustekinumab 45 mg în săptămânile 0 și 4, sau ustekinumab 90 mg în săptămânile 0 și 4. Caracteristicile inițiale ale bolii au fost în general comparabile pentru toate grupele de tratament în studiile de psoriazis 1 și 2, cu un scor PASI inițial median de la 17 la 18, o arie a suprafeței corporale inițială mediană (ASC ≥ 20) și un Indice Dermatologic al Calității Vieții (IDCV) mediu variind de la 10 la 12. Aproximativ o treime (Studiul 1 pentru psoriazis) și un sfert (Studiul 2 pentru psoriazis) dintre subiecți au avut Artrită Psoriazică (APs). Un grad similar de severitate a bolii a fost de asemenea observat în Studiul 3 pentru psoriazis. Criteriul final principal de evaluare din aceste studii a fost proporția de pacienți care au atins răspunsul PASI 75 față de valoarea inițială, în săptămâna 12 (vezi Tabelele 3 și 4). Tabelul 3: Rezumatul răspunsului clinic în Studiul 1 pentru Psoriazis (PHOENIX 1) și Studiul 2 pentru Psoriazis (PHOENIX 2) Săptămâna 12 2 doze (Săptămâna 0 și Săptămâna 4) PBO 45 mg 90 mg Săptămâna 28 3 doze (Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 16) 45 mg 90 mg 255 255 256 250 243 26 (10%) 8(3%) 5 (2%) 10 (4%) 166 6 (4%) 89 2 (2%) 213 (84%)a 171 (67%)a 106 (42%)a 151 (59%)a 168 124 (74%) 87 47 (54%) 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) 164 153 164 107 (65%) 92 63 (68%) 130 (79%) 124 (81%) 86 48 (56%) 90 67 (74%) 410 409 411 397 400 41 (10%) 15 (4%) 3 (1%) 342 (84%)a 273 (67%)a 173 (42%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%) 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) 290 12 (4%) 120 3 (3%) 297 218 (73%) 112 55 (49%) 289 225 (78%) 121 86 (71%) 287 280 217 (76%) 226 (81%) 110 59 (54%) 119 88 (74%) Studiul 1 pentru Psoriazis Numărul de pacienți randomizați Răspuns PASI 50 N (%) Răspuns PASI 75 N (%) Răspuns PASI 90 N (%) EGMb liber sau minimal N (%) Numărul de pacienți ≤ 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Numărul de pacienți > 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Studiul 2 pentru Psoriazis Numărul de pacienți randomizați Răspuns PASI 50 N (%) Răspuns PASI 75 N (%) Răspuns PASI 90 N (%) EGM b liber sau minimal N (%) Numărul de pacienți ≤ 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Numărul de pacienți > 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) a p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu placebo (PBO) b EGM = Evaluarea Globală a Medicului Tabelul 5: Rezumatul răspunsului clinic la Săptămâna 12 în Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT) Studiul 3 pentru psoriazis Numărul de pacienți randomizați Etanercept 24 de doze (50 mg de două ori pe săptămână) 347 28 Ustekinumab 2 doze (Săptămâna 0 și Săptămâna 4) 45 mg 209 90 mg 347 Răspuns PASI 50 N (%) Răspuns PASI 75 N (%) Răspuns PASI 90 N (%) EGM liber sau minimal N (%) Numărul de pacienți ≤ 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Numărul de pacienți > 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) 286 (82%) 197 (57%) 80 (23%) 170 (49%) 251 154 (61%) 96 43 (45%) 181 (87%) 141 (67%)b 76 (36%)a 136 (65%)a 151 109 (72%) 58 32 (55%) 320 (92%)a 256 (74%)a 155 (45%)a 245 (71%)a 244 189 (77%) 103 67 (65%) a p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu etanercept b p = 0,012 pentru ustekinumab 45 mg comparativ cu etanercept În Studiul 1 pentru Psoriazis menținerea PASI 75 a fost în mod semnificativ superioară în grupul de tratament continuu comparativ cu grupul cu tratament întrerupt (p < 0,001). Rezultate asemănătoare au fost observate cu fiecare doză de ustekinumab. La 1 an (în săptămâna 52), 89% dintre pacienții re- randomizați pentru tratamentul de întreținere aveau un răspuns PASI 75 comparativ cu 63% dintre pacienții re-randomizați pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului) (p < 0,001). La 18 luni (în săptămâna 76), 84% dintre pacienții re-randomizați pentru tratamentul de întreținere aveau un răspuns PASI 75, comparativ cu 19% dintre pacienții re-randomizați pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului). La 3 ani (în săptămâna 148), 82% dintre pacienții re-randomizați pentru tratamentul de întreținere aveau un răspuns PASI 75. La 5 ani (săptămâna 244), 80% dintre pacienții re-randomizați pentru tratamentul de întreținere aveau un răspuns PASI 75. La pacienții re-randomizați pentru a primi placebo, și care au reînceput tratamentul lor inițial cu ustekinumab după pierderea a ≥ 50% din ameliorarea PASI, 85% dintre aceștia au avut un nou răspuns PASI 75 în decurs de 12 săptămâni după reînceperea terapiei. În Studiul 1 pentru Psoriazis, la săptămâna 2 și săptămâna 12, au fost demonstrate ameliorări semnificativ mai mari față de nivelul de bază în IDCV (Indice Dermatologic al Calității Vieții) în fiecare grup tratat cu ustekinumab, comparativ cu placebo. Ameliorarea a fost menținută până în săptămâna 28. Similar, ameliorări semnificative s-au observat în Studiul 2 pentru Psoriazis în săptămâna 4 și 12, care au au fost menținute până în săptămâna 24. În Studiul 1 pentru Psoriazis, ameliorările din psoriazisul unghial (Indice de Severitate al Psoriazisului Unghial), componentele fizice și mentale ale scorurilor SF-36 și Scala Analog Vizuală a Pruritului (SAV) au fost de asemenea semnificative la fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. În Studiul 2 pentru Psoriazis, Scala de Anxietate și Depresie în Spital (SADS) și Chestionarul Limitărilor în Muncă (CLM) au fost de asemenea în mod semnificativ îmbunătățite în fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Artrită psoriazică (APs) (adulți) La pacienții adulți cu APs activă, s-a demonstrat că tratamentul cu ustekinumab îmbunătățește semnele și simptomele, funcția fizică și calitatea vieții corelată cu starea de sănătate și reduce rata de progresie a leziunilor articulațiilor periferice. Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 927 pacienți în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu APs activă (≥ 5 articulații inflamate și ≥ 5 articulații sensibile) în ciuda terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluției bolii (MARMB). Pacienții din aceste studii aveau un diagnostic de APs de minimum 6 luni. Au fost înrolați pacienți cu fiecare subtip de APs, inclusiv cu artrită poliarticulară fără dovezi de noduli reumatoizi (39%), spondilită cu artrită periferică (28%), artrită periferică asimetrică (21%), implicare interfalangeală distală (12%) și artrită mutilantă (0,5%). Peste 70% și 40% dintre pacienții din ambele studii aveau entezită și respectiv dactilită la momentul inițial. Pacienții au fost randomizați pentru a primi tratament cu ustekinumab 45 mg, 90 mg, sau placebo, subcutanat, în Săptămânile 0 și 4, urmat de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (q12w). Aproximativ 50% dintre pacienți au continuat tratamentul cu doze stabile de metotrexat (≤ 25 mg/săptămână). 29 În Studiul 1 pentru APs (PSUMMIT I) și Studiul 2 pentru APs (PSUMMIT II), 80% și respectiv 86% dintre pacienți au fost tratați anterior cu MARMB. În Studiul 1, tratamentul anterior cu agenți antifactor de necroză tumorală (TNF)α nu a fost permis. În studiul 2, majoritatea pacienților (58%, n = 180) au fost tratați anterior cu unul sau mai mulți agenți anti-TNFα, iar peste 70% dintre aceștia au întrerupt tratamentul cu anti-TNFα din cauza lipsei de eficacitate sau a intoleranței în orice moment. Semne și simptome Tratamentul cu ustekinumab a condus la îmbunătățiri semnificative ale măsurilor de activitate a bolii comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Criteriul de evaluare final principal a fost procentul de pacienți care au obținut un răspuns ACR 20 (Colegiul American de Reumatologie) în săptămâna 24. Rezultatele principale referitoare la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 5 de mai jos. Tabelul 5 Numărul de pacienți care au obținut un răspuns clinic în Studiul 1 pentru artrita psoriazică (PSUMMIT I) și în Studiul 2 (PSUMMIT II) în Săptămâna 24 Studiul 1 pentru artrita psoriazică 45 mg Studiul 2 pentru artrita psoriazică 45 mg 90 mg PBO PBO 90 mg Numărul de pacienți randomizați 206 205 204 104 103 105 Răspuns ACR 20, N (%) 47 (23%) Răspuns ACR 50, N (%) 18 (9%) Răspuns ACR 70, N (%) 5 (2%) 87 (42%)a 51 (25%)a 25 (12%)a 57 (28%)a 29 (14%)a 45 (44%)a 18 (17%)b 46 (44%)a 24 (23%)a 7 (7%) 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c 101 (50%)a 21 (20%) Numărul de pacienți cu ≥ 3% ASCd 146 145 149 80 80 81 Răspuns PASI 75, N (%) 16 (11%) Răspuns PASI 90, N (%) Răspuns combinat PASI 75 și ACR 20, N (%) 4 (3%) 8 (5%) 83 (57%)a 60 (41%)a 40 (28%)a 93 (62%)a 65 (44%)a 62 (42%)a 4 (5%) 3 (4%) 2 (3%) 41 (51%)a 24 (30%)a 24 (30%)a 45 (56%)a 36 (44%)a 31 (38%)a Numărul de pacienți ≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 Răspuns ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) Numărul de pacienți cu ≥ 3% ASCd 105 105 111 54 58 57 Răspuns PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) Numărul de pacienți > 100 kg 52 52 50 30 29 31 Răspuns ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) Numărul de pacienți cu ≥ 3% ASCd 41 40 38 26 22 24 2 (5%) Răspuns PASI 75, N (%) a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Numărul de pacienți cu afectare cutanată cauzată de psoriazis ≥ 3% ASC la momentul inițial 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) Răspunsurile ACR 20, 50 și 70 s-au îmbunătățit în continuare sau s-au menținut până în Săptămâna 52 (Studiul 1 și 2 în APs) și Săptămâna 100 (Studiul 1 în APs). În Studiul 1 în APs, un procent de 57% și 64% au obținut răspunsuri ACR 20 în Săptămâna 100 pentru 45 mg și respectiv 90 mg. În Studiul 2 în 30 APs, un procent de 47% și 48% au obținut răspunsuri ACR 20 în Săptămâna 52 pentru 45 mg și respectiv 90 mg. Procentul de pacienți care au obținut un răspuns conform criteriilor modificate de răspuns în APs (PsARC) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile tratate cu ustekinumab comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Răspunsurile PsARC s-au menținut până în Săptămânile 52 și 100. Un procent mai mare de pacienți tratați cu ustekinumab și care aveau spondilită însoțită de artrită periferică ca prezentare primară, au demonstrat o îmbunătățire de 50 și 70 de procente a scorului Indicelui Bath de activitate în spondilita anchilozantă (BASDAI), comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Răspunsurile observate în grupurile de tratament cu ustekinumab au fost similare atât la pacienții care primeau terapie simultană cu MTX cât și la cei fără terapie simultană cu MTX și s-au menținut până în Săptămânile 52 și 100. Pacienții tratați anterior cu agenți anti-TNFα și care au utilizat ustekinumab au obținut un răspuns mai bun în Săptămâna 24 comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (răspunsul ACR 20 în Săptămâna 24 pentru dozele de 45 mg și 90 mg a fost de 37% și respectiv 34%, comparativ cu placebo 15%; p < 0,05), iar răspunsurile s-au menținut până în Săptămâna 52. În Studiul 1 în APs, în săptămâna 24, la pacienții cu entezită și/sau dactilită la momentul inițial, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorului pentru entezită și dactilită la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. În studiul 2 în APs, în Săptămâna 24, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorului pentru entezită și o îmbunătățire numerică (fără semnificație statistică) a scorului pentru dactilită la grupul tratat cu ustekinumab 90 mg (p = NS) comparativ cu placebo. Îmbunătățirile scorurilor pentru entezită și dactilită s-au menținut până în Săptămânile 52 și 100. Răspuns radiologic Leziunile structurale la nivelul mâinilor și picioarelor au fost exprimate prin modificarea scorului total van der Heijde-Sharp (scorul vdH-S), modificat pentru APs prin adăugarea articulațiilor interfalangiene distale de la mână, comparativ cu momentul inițial. S-a efectuat o analiză integrată pre- specificată ce a combinat date de la 927 subiecți din Studiul 1 și 2 în APs. Ustekinumab a demonstrat o scădere statistic semnificativă a ratei de progresie a leziunilor structurale comparativ cu placebo, măsurată prin modificarea de la momentul inițial până la Săptămâna 24 a scorului total modificat vdH- S (scorul mediu ± DS a fost de 0,97 ± 3,85 în grupul placebo comparativ cu 0,40 ± 2,11 și 0,39 ± 2,40 în grupurile de tratament cu ustekinumab 45 mg (p < 0,05) și, respectiv 90 mg (p < 0,001). Acest efect a fost determinat de Studiul 1 pentru APs. Efectul este considerat demonstrat indiferent de utilizarea concomitentă de MTX și s-a menținut până în Săptămânile 52 (analiza integrată) și 100 (Studiul 1 pentru APs). Funcția fizică și calitatea vieții corelată cu starea de sănătate Pacienții tratați cu ustekinumab au demonstrat o îmbunătățire semnificativă a funcției fizice conform evaluării din Săptămâna 24 prin intermediul Chestionarului de Evaluare a Stării de Sănătate – Indicele de Dizabilitate (HAQ-DI). Procentul de pacienți care au obținut o îmbunătățire clinic semnificativă a scorului HAQ-DI față de momentul inițial a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătățirea scorului HAQ-DI comparativ cu momentul inițial s-a menținut până în Săptămânile 52 și 100. În săptămâna 24, a existat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor DLQI la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, care s-a menținut până în Săptămânile 52 și 100. În Studiul 2 pentru APs a existat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor la Evaluarea Funcțională a terapiei pentru boli cronice - Fatigabilitate (FACIT-F) la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, în săptămâna 24. Procentul de pacienți care a obținut o îmbunătățire clinic semnificativă a scorului pentru fatigabilitate (4 puncte la FACIT-F) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătățirile scorurilor FACIT s-au menținut până în Săptămâna 52. 31 Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor cu ustekinumab la toate subgrupele de copii și adolescenți cu artrită idiopatică juvenilă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Psoriazis în plăci la copii și adolescenți S-a demonstrat că ustekinumab îmbunătățește semnele și simptomele, precum și calitatea vieții corelată cu starea de sănătate la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu psoriazis în plăci. Pacienții adolescenți (cu vârste între 12 și 17 ani) Eficacitatea ustekinumab a fost studiată la 110 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe în cadrul unui studiu multicentric, de fază 3, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (CADMUS). Pacienții au fost randomizați să primească fie placebo (n = 37) sau doza recomandată de ustekinumab (vezi pct. 4.2; n = 36) sau jumătate din doza recomandată de ustekinumab (n = 37), prin injectare subcutanată în săptămânile 0 și 4, urmată de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (o dată la 12 săptămâni). În săptămâna 12, pacienții la care s-a administrat placebo au fost trecuți pe ustekinumab. Pacienții cu scor PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 și implicare de minimum 10% ASC, care s-au încadrat pentru terapie sistemică sau fototerapie au fost eligibili pentru studiu. Aproximativ 60% dintre pacienți aveau o expunere anterioară la terapie sistemică sau fototerapie convențională. Aproximativ 11% dintre pacienți aveau expunere anterioară la medicamente biologice. Criteriul final de evaluare principal a fost proporția de pacienți care au atins un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime ale bolii (1) în Săptămâna 12. Criteriile finale secundare de evaluare au inclus PASI 75, PASI 90, modificarea față de valoarea inițială a Indicelui Dermatologic al Calității Vieții (IDCV) la copii și adolescenți, modificarea față de valoarea inițială a scorului total al PedsQL (Inventarul privind calitatea vieții la copii și adolescenți) în săptămâna 12. În săptămâna 12, pacienții tratați cu ustekinumab au prezentat o ameliorare semnificativ mai mare a calității vieții corelate cu psoriazisul și starea de sănătate, comparativ cu placebo (Tabelul 6). Toți pacienții au fost urmăriți pentru eficacitate timp de până la 52 săptămâni după prima administrare a medicamentului de studiu. În săptămâna 4, la prima vizită după momentul inițial, proporția de pacienți cu un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime ale bolii (1) și proporția care a obținut PASI 75 a indicat o delimitare între grupul tratat cu ustekinumab și grupul placebo, atingând un scor maxim în Săptămâna 12. Îmbunătățirea scorurilor PGA, PASI, IDCV și PedsQL s-a menținut până în Săptămâna 52 (Tabelul 6). Tabelul 6 Rezumatul criteriilor finale de evaluare principale și secundare în Săptămâna 12 și Săptămâna 52 Studiul pentru psoriazis la copii și adolescenți (CADMUS) (cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani) Pacienți randomizați PGA PGA de vindecare (0) sau manifestări minime (1) PGA de vindecare (0) PASI Responderi PASI 75 Responderi PASI 90 Responderi PASI 100 Săptămâna 12 Doza recomandată de ustekinumab N (%) 36 25 (69,4%)a 17 (47,2%)a 29 (80,6%)a 22 (61,1%)a 14 (38,9%)a Placebo N (%) 37 2 (5,4%) 1 (2,7%) 4 (10,8%) 2 (5,4%) 1 (2,7%) 32 Săptămâna 52 Doza recomandată de ustekinumab N (%) 35 20 (57,1%) 13 (37,1%) 28 (80,0%) 23 (65,7%) 13 (37,1%) IDCV IDCV de 0 sau 1b PedsQL Modificarea față de valoarea inițială Media (DS)d a p < 0,001 b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%) 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92) IDCV: IDCV este un instrument dermatologic pentru a evalua efectul unei probleme la nivel cutanat asupra calității vieții corelate cu starea de sănătate la pacienți copii și adolescenți, IDCV de 0 sau 1 indică faptul că nu există niciun efect asupra calității vieții copilului, c p = 0,002 d PedsQL: Scorul total PedsQL este un instrument general privind calitatea vieții corelată cu starea de sănătate, dezvoltat pentru utilizare la pacienți copii și adolescenți. Pentru grupul placebo în Săptămâna 12, N = 36 e p = 0,028 În timpul perioadei controlate cu placebo până în Săptămâna 12, eficacitatea în cadrul grupului de tratament la doza recomandată, cât și în cadrul grupului tratat cu jumătate din doza recomandată a fost în general comparabilă la criteriul final de evaluare principal (69,4% și, respectiv 67,6%), deși au existat dovezi privind răspunsul corelat cu doza pentru criterii de eficacitate de nivel superior (de exemplu, PGA de vindecare (0), PASI 90). După Săptămâna 12, eficacitatea a fost, în general, superioară și mai bine susținută în grupul tratat cu doza recomandată, comparativ cu grupul tratat cu jumătate din doza recomandată, la care spre sfârșitul fiecărui interval de dozare de 12 săptămâni a fost mai frecvent observată o pierdere modestă a eficacității. Profilurile de siguranță ale dozei recomandate și ale unei jumătăți din doza recomandată au fost comparabile. Copii (6-11 ani) Eficacitatea ustekinumab a fost studiată la 44 de pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, cu psoriazis în plăci, moderat până la sever, în cadrul unui studiu multicentric, de fază 3, deschis, cu un singur braț de tratament (CADMUS Jr.). Pacienții au fost tratați cu doza recomandată de ustekinumab (vezi secțiunea 4.2; n = 44) prin injectare subcutanată în săptămânile 0 și 4, urmată de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (q12w). Pentru studiu au fost eligibili pacienții cu PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 și BSA de cel puțin 10%, care au fost candidați pentru terapie sistemică sau fototerapie. Aproximativ 43% dintre pacienți au fost expuși anterior unei terapii sistemice sau fototerapii convenționale. Aproximativ 5% dintre pacienți au fost expuși anterior la un tratament cu medicamente biologice. Criteriul final de evaluare principal a fost proporția pacienților care au obținut un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime (1) în săptămâna 12. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus PASI 75, PASI 90 și modificarea nivelului de referință al indicelui dermatologic al calității vieții la copii (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI) în săptămâna 12. În săptămâna 12, subiecții tratați cu ustekinumab au prezentat îmbunătățiri clinic semnificative în ceea ce privește calitatea vieții legată de psoriazis și starea de sănătate (Tabelul 7). Toți pacienții au fost monitorizați în ceea ce privește eficacitatea până la 52 de săptămâni de la prima administrare a agentului studiat. Proporția pacienților cu un scor PGA de vindecare (0) sau cu manifestări minime (1) în săptămâna 12 a fost de 77,3%. Eficacitatea (definită ca PGA de 0 sau 1) a fost observată încă de la prima vizită ulterioară nivelului de referință, în săptămâna 4, iar proporția subiecților care au obținut un scor PGA de 0 sau 1 a crescut până în săptămâna 16 și a rămas apoi relativ stabilă până în săptămâna 52. Îmbunătățirile PGA, PASI și CDLQI s-au menținut până în săptămâna 52 (Tabelul 7). 33 Tabelul 7 Rezumatul criteriilor finale de evaluare principale și secundare în săptămâna 12 și în săptămâna 52 Studiu pediatric privind psoriazisul (CADMUS Jr.) (Vârsta între 6 și 11 ani) Săptămâna 52 Săptămâna 12 Doza recomandată de ustekinumab N (%) 44 Doza recomandată de ustekinumab N (%) 41 31 (75,6%) 34 (77,3%) 17 (38,6%) Pacienți participanți PGA PGA de vindecare (0) sau cu manifestări minime (1) PGA de vindecare (0) PASI Responderi PASI 75 Responderi PASI 90 Responderi PASI 100 CDLQIa Pacienți cu CDLQI > 1 la nivelul de referință CDLQI de 0 sau 1 24 (61,5%) a CDLQI: CDLQI este un instrument dermatologic de evaluare a efectului unei probleme de piele asupra calității vieții legate de starea de sănătate a populației pediatrice. Un CDLQI de 0 sau 1 indică faptul că nu există niciun efect asupra calității vieții copilului. 37 (84,1%) 28 (63,6%) 15 (34,1%) 36 (87,8%) 29 (70,7%) 22 (53,7%) 21 (58,3%) 23 (56,1%) (N=39) (N=36) Boală Crohn Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu boala Crohn activă, moderată până la severă (Index de activitate al bolii Crohn [CDAI] cu un scor între ≥ 220 și ≤ 450). Programul de dezvoltare clinică a constat din două studii cu inducție intravenoasă cu durata de 8 săptămâni (UNITI- 1 și UNITI-2) urmate de un studiu de întreținere și retragere, cu administrare subcutanată și cu durata de 44 de săptămâni (IM-UNITI), reprezentând 52 de săptămâni de tratament. Studiile de inducție au inclus 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacienți. Criteriul final de evaluare principal pentru ambele studii de inducție a fost procentul de subiecți cu răspuns clinic (definit ca o scădere a scorului CDAI de ≥ 100 de puncte) în săptămâna 6. Datele referitoare la eficacitate au fost colectate și analizate până în săptămâna 8 pentru ambele studii. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare, aminosalicilați și antibiotice, iar 75% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. În ambele studii, pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab130 mg, fie placebo. Pacienții din UNITI-1 au înregistrat eșec sau au dezvoltat intoleranță la terapia anterioară anti-TNF. Aproximativ 48% dintre pacienții au avut eșec la 1 terapie anterioară anti-TNF, iar 52% au eșuat la 2 sau 3 terapii anterioare anti-TNF. În acest studiu, 29,1% dintre pacienți au avut un răspuns inițial inadecvat (non-responderi primari), 69,4% au răspuns, dar au pierdut răspunsul (non-responderi secundari), iar 36,4% au demonstrat intoleranță la terapiile anti-TNF. Pacienții din UNITI-2 au înregistrat eșec la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi sau imunomodulatoare, și fie nu fuseseră tratați anterior cu anti-TNF (68,6%), fie au fost tratați anterior, dar nu au avut eșec la terapia anti-TNF (31,4%). În ambele studii UNITI-1 și UNITI-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns și remisiune clinică în grupul tratat cu ustekinumab comparativ cu placebo (tabelul 9). Răspunsul și remisiunea clinică au fost semnificative chiar începând din săptămâna 3 la pacienții tratați cu ustekinumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 8. În aceste studii de 34 inducție, eficacitatea a fost mai mare și mai bine susținută în grupul tratat la doze în trepte comparativ cu grupul tratat la doza de 130 mg, și prin urmare pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte. Tabelul 8: Inducerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiile UNITI-1 și UNITI-2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Doza recomandată de ustekinumab N = 249 52 (20,9%)a 84 (33,7%)b Placebo N = 209 Doza recomandată de ustekinumab N = 209 84 (40,2%)a 41 (19,6%) 60 (28,7%) 116 (55,5%)a 50 (20,2%) 18 (7,3%) 53 (21,5%) Remisiune clinică, săptămâna 8 Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 6 Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 8 Răspuns de 70 puncte, săptămâna 3 Răspuns de 70 puncte, săptîmâna 6 Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca scăderea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică Răspunsul de 70 puncte este definit ca o scădere a scorului CDAI cu minimum 70 de puncte * Pacienți cu eșec la terapii anti-TNFα ** Pacienți cu eșec la terapii convenționale a p < 0,001 b p < 0,01 101 (40,6%)b 67 (27,1%) 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 106 (50,7%)a 66 (31,6%) 81 (38,8%) 135 (64,6%)a 121 (57,9%)a Studiul privind tratamentul de întreținere (IM-UNITI) a evaluat 388 pacienți care au obținut un răspuns clinic de 100 de puncte în săptămâna 8 de tratament cu ustekinumab în studiile UNITI-1 și UNITI-2. Pacienții au fost randomizați pentru a utiliza un tratament de întreținere administrat subcutanat ce consta fie din ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo, timp de 44 de săptămâni (pentru doza de întreținere recomandată, vezi pct. 4.2 din RCP-ul IMULDOSA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută). Un procent semnificativ mai mare de pacienți au menținut remisiunea clinică și răspunsul în grupurile de tratament cu ustekinumab, comparativ cu grupul placebo, în săptămâna 44 (vezi tabelul 9). Tabelul 9: Menținerea răspunsului clinic și al remisiunii în studiul IM-UNITI (săptămâna 44; 52 săptămâni de la inițierea dozei de inducție) Remisiune clinică Răspuns clinic Remisiune clinică în absența corticosteroizilor Remisiune clinică la pacienții: Placebo* N = 131† 36% 44% 30% ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni N = 128† 53%a 59%b 47%a ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni N = 129† 49%b 58%b 43%c în remisiune la începutul terapiei de întreținere proveniți din studiul CRD3002‡ netratați anterior cu Anti-TNFα proveniți din studiul CRD3001§ 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) 44% (31/70) 49% (25/51) 26% (16/61) 63% (45/72)c 65% (34/52)c 41% (23/56) 57% (41/72) 57% (30/53) 39% (22/57) 35 Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică * Pacienții din grupul placebo erau pacienți care au răspuns la ustekinumab și care au fost randomizați să utilizeze placebo la inițierea terapiei de întreținere. † Pacienți care au avut un răspuns clinic de 100 de puncte la ustekinumab la începutul terapiei de întreținere ‡ Pacienți care au eșuat la terapia convențională dar nu și la terapia cu anti-TNFα § Pacienții care sunt refractari/prezintă intoleranță la terapia cu anti-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominal semnificativ (p < 0,05) În studiul IM-UNITI, 29 din 129 pacienți nu au menținut răspunsul la ustekinumab atunci când au primit tratament la interval de 12 săptămâni și li s-a permis ajustarea dozei pentru a primi ustekinumab la interval de 8 săptămâni. Pierderea răspunsului a fost definită ca un scor CDAI ≥ 220 de puncte și o creștere de ≥ 100 de puncte față de scorul CDAI la momentul inițial. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost atinsă de 41,4% dintre pacienți la 16 săptămâni după ajustarea dozei. Pacienții care nu au înregistrat răspuns clinic la inducția cu ustekinumab în săptămâna 8 a studiilor de inducție UNITI-1 și UNITI-2 (476 pacienți) au intrat în faza ne-randomizată a studiului de întreținere (IM-UNITI) și au utilizat la momentul respectiv o injecție subcutanată cu ustekinumab 90 mg. Opt săptămâni mai târziu, 50,5% dintre pacienți au obținut un răspuns clinic și au continuat să utilizeze doze de întreținere la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți la care s-a administrat în continuare doza de întreținere, majoritatea au menținut răspunsul (68,1%) și au obținut remisiunea (50,2%) în săptămâna 44, în procente similare pacienților care au răspuns inițial la tratamentul cu ustekinumab. Din 131 pacienți care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab și au fost randomizați în grupul placebo la începutul studiului de întreținere, 51 au pierdut ulterior răspunsul și au primit ustekinumab 90 mg subcutanat administrat la interval de 8 săptămâni. Majoritatea pacienților care au pierdut răspunsul și au reluat tratamentul cu ustekinumab au făcut acest lucru în termen de 24 de săptămâni după perfuzia de inducție. Dintre acești 51 de pacienți, 70,6% au obținut răspuns clinic, iar 39,2% la sută au obținut remisiune clinică la 16 săptămâni după ce au primit prima doză de ustekinumab administrată subcutanat. În studiul IM-UNITI, pacienții care au rămas în studiu până la săptămâna 44 au fost eligibili pentru continuarea tratamentului într-un studiu de extensie. Dintre cei 567 pacienți care au intrat și au fost tratați cu ustekinumab în studiul de extensie, remisiunea clinică și răspunsul la tratament au fost, în general, menținute până în săptămâna 252 atât pentru pacienții la care terapiile cu TNF au eșuat, cât și pentru pacienții la care terapiile convenționale au eșuat. Nu au fost identificate motive noi de îngrijorare cu privire la siguranță în cazul pacienților cu boală Crohn la care s-a administrat tratamentul timp de până la 5 ani în acest studiu de extensie. Endoscopie Aspectul endoscopic al mucoasei a fost evaluat în cadrul unui substudiu la 252 pacienți care au fost eligibili, deoarece prezentau activitate endoscopică a bolii la momentul inițial. Criteriul final de evaluare principal a fost modificarea valorii inițiale a Scorului Endoscopic Simplificat de Severitate a bolii pentru Boala Crohn (SES-CD), un scor compus pentru 5 segmente ileo-colonice privind existența/dimensiunea ulcerelor, procentul suprafeței mucoasei acoperite de ulcere, procentul suprafeței mucoasei afectate de orice alte leziuni și prezența/tipul de îngustare/stricturi. În săptămâna 8, după o doză unică de inducție intravenoasă, modificarea scorului SES-CD a fost mai mare în grupul de tratament cu ustekinumab (n = 155, modificarea medie = -2,8) comparativ cu grupul placebo (n = 97, modificarea medie = -0,7, p = 0,012). Răspunsul fistulei La un subgrup de pacienți cu fistulă de drenaj la momentul inițial (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dintre pacienții tratați cu ustekinumab au obținut un răspuns al fistulei în decurs de 44 săptămâni (definit ca o 36 scădere de ≥ 50% a numărului fistulelor de drenaj față de valoarea inițială în studiul de inducție), comparativ cu 5/11 (45,5%) dintre pacienții care au primit placebo. Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii interstinale (IBDQ) și chestionarul SF-36. În săptămâna 8, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri statistic semnificativ superioare și clinic semnificative a scorului total din IBDQ și a scorului rezumat al Componentei Mentale din SF-36, atât în studiul UNITI-1, cât și în studiul UNITI-2, precum și a scorului rezumat al Componentei Fizice din SF-36 în studiul UNITI-2, comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost, în general, mai bine menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul IM-UNITI până în săptămâna 44, comparativ cu placebo. Îmbunătățirea calității vieții corelată cu starea de sănătate a fost, în general, menținută în timpul studiului de extensie până în săptămâna 252. Imunogenicitate În timpul tratamentului cu ustekinumab se pot dezvolta anticorpi la ustekinumab, majoritatea fiind neutralizanți. Formarea anticorpilor anti-ustekinumab este asociată atât cu clearance crescut, cât și cu eficacitate redusă a ustekinumab, cu excepția pacienților cu boală Crohn la care nu s-a observat o scădere a eficacității. Nu există nicio corelație aparentă între prezența anticorpilor anti-ustekinumab și apariția reacțiilor la locul injectării. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ustekinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu boală Crohn (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție La subiecții sănătoși, timpul mediu pentru a atinge concentrația serică maximă (tmax) a fost de 8,5 zile după o singură administare subcutanată de 90 mg. După o singură administrare subcutanată fie de 45 mg, fie de 90 mg, valorile mediane ale tmax al ustekinumab la pacienții cu psoriazis au fost comparabile cu cele observate la subiecții sănătoși. Biodisponibilitatea absolută a ustekinumab după o singură administrare subcutanată a fost estimată a fi de 57,2% la pacienții cu psoriazis. Distribuție Volumul de distribuție median în timpul fazei terminale (Vz) după o singură administrare intravenoasă la pacienții cu psoriazis a variat de la 57 la 83 ml/kg. Metabolizare Nu se cunoaște calea exactă de metabolizare a ustekinumab. Eliminare Clearance-ul sistemic (CL) median după o singură administrare intravenoasă la pacienții cu psoriazis a variat de la 1,99 la 2,34 ml/zi și kg. Timpul de înjumătățire (t1/2) plasmatică median al ustekinumab a fost de aproximativ 3 săptămâni la pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn cu variații de la 15 la 32 de zile, în toate studiile de psoriazis și artrită psoriazică. Într-o analiză farmacocinetică a populațiilor, clearance-ul aparent (CL/F) și volumul aparent de distribuție (V/F) au fost de 0,456 l/zi și, respectiv 15,7 l, la pacienții cu psoriaris. Raportul CL/F al ustekinumab nu a fost influențat de sexul pacientului. Analiza farmacocinetică a populațiilor a demonstrat existența unei tendințe către un clearance crescut al ustekinumab la pacienții cu teste pozitive la anticorpi anti-ustekinumab. Liniaritate Expunerea sistemică la ustekinumab (Cmax și ASC) a crescut într-un mod aproximativ proporțional cu doza după o singură administrare intravenoasă de doze cuprinse între 0,09 mg/kg și 4,5 mg/kg, sau 37 după o singură administrare subcutanată de doze variind aproximativ între 24 mg și 240 mg la pacienții cu psoriazis. Doză unică comparativ cu doze repetate În general, profilurile concentrației serice de ustekinumab în funcție de timp au fost previzibile după administrarea subcutanată a unei doze unice sau de doze repetate. La pacienții cu psoriazis, concentrațiile serice la starea de echilibru a ustekinumab au fost atinse în săptămâna 28 după dozele subcutanate inițiale din săptămâna 0 și 4, urmate de doze la interval de 12 săptămâni. Valoarea mediană a concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 0,21 μg/ml până la 0,26 μg/ml (45 mg) și de la 0,47 μg/ml până la 0,49 μg/ml (90 mg). Nu a existat o acumulare aparentă a concentrației serice de ustekinumab în timp, când acesta s-a administrat subcutanat la interval de 12 săptămâni. La pacienții cu boală Crohn, după o doză intravenoasă de ~ 6 mg/kg, începând cu săptămâna 8 a fost administrată o doză subcutanată de întreținere de 90 mg ustekinumab la interval de 8 sau 12 săptămâni. Concentrația de ustekinumab la starea de echilibru a fost atinsă până la începutul celei de a doua doze de întreținere. La pacienții cu boală Crohn, mediana concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 1,97 μg/ml până la 2,24 μg/ml și de la 0,61 μg/ml până la 0,76 μg/ml pentru ustekinumab 90 mg administrat la interval de 8 săptămâni sau respectiv, la interval de 12 săptămâni. Impactul greutății corporale asupra farmacocineticii Într-o analiză farmacocinetică a populațiilor în care s-au utilizat date provenite de la pacienți cu psoriazis, greutatea corporală s-a demonstrat a fi cea mai semnificativă variabilă concomitentă care afectează clearance-ul ustekinumab. Raportul CL/F mediu la pacienții cu greutate > 100 kg a fost cu aproximativ 55% mai mare comparativ cu pacienții cu greutate ≤ 100 kg. Raportul V/F mediu la pacienții cu greutate > 100 kg a fost cu aproximativ 37% mai mare comparativ cu pacienții cu o greutate ≤ 100 kg. Valoarea mediană a concentrațiilor serice minime pentru ustekinumab la pacienții cu o greutate corporală mai mare (> 100 kg) din grupul căruia i-a fost administrată doza de 90 mg a fost comparabilă cu cea a pacienților cu o greutate corporală mai mică (≤ 100 kg) din grupul căruia i-a fost administrată doza de 45 mg. Rezultate similare au fost obținute într-o analiză farmacocinetică populațională de confirmare în care s-au utilizat date ce proveneau de la pacienți cu artrită psoriazică. Ajustarea frecvenței de administrare a dozelor La pacienții cu boala Crohn, pe baza datelor observate și a analizelor farmacocinetice populaționale, subiecții randomizați care au încetat să mai răspundă la tratament au avut, în timp, concentrații serice mai mici de ustekinumab comparativ cu subiecții care nu încetaseră să răspundă la tratament. În boala Crohn, ajustarea dozei de la 90 mg administrată la interval de 12 săptămâni la doza de 90 mg la interval de 8 săptămâni a fost asociată cu o creștere a concentrațiilor serice minime de ustekinumab, însoțită de o creștere a eficacității. Grupe speciale de pacienți Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienții cu disfuncții renale sau hepatice. Nu au fost efectuate studii specifice pentru pacienții vârstnici. Farmacocinetica ustekinumab la pacienții cu psoriazis a fost în general comparabilă la populația asiatică și non-asiatică. La pacienții cu boală Crohn, variabilitatea clearance-ului ustekinumab a fost influențată de greutatea corporală, valoarea albuminei serice, genul, și statusul anticorpilor la ustekinumab, în timp ce greutatea corporală a fost co-variabila principală care influențează volumul de distribuție. În plus, în boala Crohn, clearance-ul a fost afectat de proteina C reactivă, statusul eșecului la tratamentul cu antagonist TNF și rasă (asiatică versus celelalte rase). Impactul acestor co-variabile s-a situat într-un interval de ± 20% de valori normale sau de referință ale respectivului parametru PK, prin urmare ajustarea dozei nu este justificată în cazul acestor co-variabile. Utilizarea concomitentă a imunomodulatoarelor nu a exercitat un impact semnificativ asupra distribuirii ustekinumab. 38 În analiza farmacocinetică a populațiilor, nu au existat indicii cu privire la efectul tutunului sau alcoolului etilic asupra farmacocineticii ustekinumab. Concentrațiile serice de ustekinumab la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 17 de ani cu psoriazis tratați cu doza recomandată în funcție de greutatea corporală au fost în general comparabile cu cele ale populației adulte cu psoriazis tratată cu doza pentru adulți. Concentrațiile serice de ustekinumab la pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani cu psoriazis (CADMUS) tratați cu jumătate din doza recomandată în funcție de greutatea corporală au fost în general mai mici decât cele la adulți. Reglarea enzimelor CYP450 Efectul IL-12 sau al IL-23 asupra reglării enzimelor CYP450 a fost evaluat într-un studiu in vitro utilizând hepatocite umane, care a demonstrat că IL-12 și/sau IL-23 la valori de 10 ng/ml nu a influențat activitatea enzimatică a CYP450 uman (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4; vezi pct. 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special (de exemplu toxicitate pentru organele interne) pentru om, pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării, incluzând și evaluările de siguranță farmacologică. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere și a dezvoltării efectuate la maimuțele cynomolgus, nu au fost observate efecte adverse nici asupra indicilor de fertilitate la masculi și nici anomalii congenitale sau toxicitate asupra dezvoltării. Folosind un anticorp analog față de IL-12/23, nu au fost observate efecte adverse asupra indicilor de fertilitate feminină la șoareci. Dozele utilizate în studiile la animale au fost până la de 45 de ori mai mari decât echivalentul celei mai mari doze care urma să fie administrată pacienților cu psoriazis și au avut ca rezultat concentrații plasmatice maxime la maimuțe, cu valori de 100 de ori mai mari decât cele observate la om. Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu ustekinumab din cauza absenței unor modele adecvate pentru un anticorp fără reactivitate încrucișată cu IL-12/23 p40 de la rozătoare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților L-histidină Clorhidrat de L-histidină monohidrat Polisorbat 80 (E433) Zahăr Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 2 ani IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 2 ani 39 Seringile preumplute individuale pot fi păstrate la temperatura camerei până la 30°C pentru o singură perioadă maximă de până la 30 de zile în ambalajul secundar, pentru a fi protejate de lumină. Înregistrați în spațiul furnizat pe cutia exterioară data la care seringa preumplută este scoasă pentru prima dată din frigider și data eliminării acesteia. Data de eliminare nu trebuie să depășească data de expirare inițială imprimată pe cutie. Odată ce o seringă a fost păstrată la temperatura camerei (până la 30°C), aceasta nu trebuie reintrodusă în frigider. După ce a fost păstrată la temperatura camerei, seringa trebuie eliminată dacă nu este utilizată în termen de 30 de zile sau până la data de expirare imprimată pe cutie, oricare survine prima. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. Dacă este nevoie, seringile preumplute individuale pot fi păstrate la temperatura camerei până la 30°C (vezi pct. 6.3). 6.5 Natura și conținutul ambalajului IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 0,5 ml soluţie în seringă de sticlă de tip I, cu capacitate de 1 ml, cu un ac fix din oțel inoxidabil de calibrul 29, flanșe pentru deget extinse și un capac pentru ac cu o protecție pentru ac din elastomer și o protecție pentru ac din plastic rigid. Seringa este prevăzută cu o apărătoare automată pentru ac. IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 1 ml soluţie în seringă de sticlă de tip I, cu capacitate de 1 ml, cu un ac fix din oțel inoxidabil de calibrul 29, flanșe pentru deget extinse și un capac pentru ac cu o protecție pentru ac din elastomer și o protecție pentru ac din plastic rigid. Seringa este prevăzută cu o apărătoare automată pentru ac. IMULDOSA este disponibil în ambalaj cu 1 seringă preumplută. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțini de manipulare Soluția din flaconul sau seringa preumplută cu IMULDOSA nu trebuie agitată. Înaintea administrării subcutanate, soluția trebuie inspectată vizual pentru a detecta eventuale particule sau modificări de culoare. Soluția este incoloră până la gălbuie și limpede până la slab opalescentă. Acest aspect nu este neobișnuit pentru soluțiile proteice. Medicamentul nu trebuie folosit dacă soluția prezintă modificări de culoare sau este tulbure, sau dacă sunt prezente particule străine. Înainte de administrare, IMULDOSA trebuie să atingă temperatura camerei (aproximativ o jumătate de oră). Instrucțiuni detaliate pentru utilizare sunt furnizate în prospectul din ambalaj. IMULDOSA nu conține conservanți; prin urmare, orice medicament neutilizat rămas în seringă nu trebuie folosit. IMULDOSA este furnizat în seringă preumplută, sterilă, de unică folosință. Niciodată nu trebuie reutilizate seringa și acul. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1872/001 EU/1/24/1872/002 40 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 41 ANEXA II A. FABRICANȚII SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 42 A. FABRICANȚII SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților substanței biologic active STgen Bio Co., Ltd 45, Jisikgiban-ro, Yeonsu-gu, Incheon-si, Republica Coreea Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polonia Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Țările de Jos Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2) C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 43 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 44 A. ETICHETAREA 45 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON (130 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IMULDOSA 130 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă ustekinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un flacon conţine ustekinumab 130 mg în 26 ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: EDTA disodic dihidrat, L-histidină, clorhidrat de L-histidină monohidrat, L-metionină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluție perfuzabilă 130 mg/26 ml 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A nu se agita. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru unică folosință. Administrare intravenoasă după diluare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACA ESTE CAZUL 46 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/24/1872/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 47 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE ETICHETA DE FLACON (130 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IMULDOSA 130 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă ustekinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un flacon conţine ustekinumab 130 mg în 26 ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: EDTA disodic dihidrat, L-histidină, clorhidrat de L-histidină monohidrat, L-metionină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluție perfuzabilă 130 mg/26 ml 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A nu se agita. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru unică folosință. Administrare intravenoasă după diluare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACA ESTE CAZUL 48 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/24/1872/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 49 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON PENTRU SERINGĂ PREUMPLUTĂ (45 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IMULDOSA 45 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută ustekinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: zahăr, L-histidină, clorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă în seringă preumplută 45 mg/0,5 ml 1 seringă preumplută 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A nu se agita. Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E) DACĂ ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Data eliminării, dacă este păstrată la temperatura camerei: ___________________ 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 50 A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul secundar pentru a fi protejată de lumină. Poate fi păstrată la temperatura camerei (până la 30°C) pentru o singură perioadă de până la 30 de zile, dar care să nu depășească data de expirare imprimată pe cutie. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACA ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1872/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTULIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE IMULDOSA 45 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 51 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELELE PRIMARE MICI ETICHETA DE SERINGĂ PREUMPLUTĂ (45 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă ustekinumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATE DE DOZĂ 45 mg/0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 52 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER PENTRU SERINGĂ (45 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă ustekinumab s.c. 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATE DE DOZĂ 45 mg/0,5 ml 53 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON PENTRU SERINGĂ PREUMPLUTĂ (90 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IMULDOSA 90 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută ustekinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine ustekinumab 90 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: zahăr, L-histidină, clorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă în seringă preumplută 90 mg/1 ml 1 seringă preumplută 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A nu se agita. Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E) DACĂ ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Data eliminării, dacă este păstrată la temperatura camerei: ___________________ 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 54 A se păstra seringa preumplută în ambalajul secundar pentru a fi protejată de lumină. Poate fi păstrată la temperatura camerei (până la 30°C) pentru o singură perioadă de până la 30 de zile, dar care să nu depășească data de expirare imprimată pe cutie. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACA ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1872/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTULIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE IMULDOSA 90 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 55 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELELE PRIMARE MICI ETICHETA DE SERINGĂ PREUMPLUTĂ (90mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă ustekinumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATE DE DOZĂ 90 mg/1 ml 6. ALTE INFORMAŢII 56 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER PENTRU SERINGĂ (90 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă ustekinumab s.c. 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATE DE DOZĂ 90 mg/1 ml 57 B. PROSPECTUL 58 Prospect: Informaţii pentru utilizator IMULDOSA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă ustekinumab ▼ Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Aceasta va permite identificarea rapidă a noilor informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi ajuta raportând eventualele reacţii adverse pe care le manifestați. Vezi finalul secţiunii 4 pentru modalitatea de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost scris pentru persoana care ia medicamentul. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este IMULDOSA şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi IMULDOSA Cum să utilizaţi IMULDOSA Reacţii adverse posibile Cum se păstrează IMULDOSA Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este IMULDOSA şi pentru ce se utilizează Ce este IMULDOSA IMULDOSA conţine substanţa activă ustekinumab, un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc şi se leagă specific de anumite proteine din organism. IMULDOSA aparţine unei clase de medicamente numite imunosupresoare. Aceste medicamente acţionează prin slăbirea parţială a activităţii sistemului imunitar. Pentru ce se utilizează IMULDOSA IMULDOSA este utilizată pentru tratamentul următoarelor boli inflamatorii:   Boală Crohn moderată până la severă - la adulți Colită ulcerativă moderată până la severă – la adulți Boală Crohn Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă suferiți de boala Crohn, la început veți utiliza alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza IMULDOSA pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii de care suferiți. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi IMULDOSA Nu utilizaţi IMULDOSA  Dacă sunteţi alergic la ustekinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă aveţi o infecţie activă pe care medicul dumneavoastră o consideră importantă.  59 Dacă nu sunteţi sigur că oricare din situaţiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a utiliza IMULDOSA. Precauţii şi atenţionări Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza IMULDOSA. Medicul dumneavoastră va verifica cât de bine sunteţi înainte de fiecare tratament. Asiguraţi-vă că aţi spus medicului dumneavoastră despre orice boală de care suferiţi înaintea fiecărui tratament. De asemenea, spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aţi fost recent în preajma unei persoane care ar putea avea tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va examina şi va efectua un test pentru tuberculoză înainte de a vă prescrie IMULDOSA. În cazul în care medicul dumneavoastră consideră că aveţi un risc de a dezvolta tuberculoză, este posibil să vi se administreze medicamente pentru tratamentul acesteia. Atenţie la reacţiile adverse grave IMULDOSA poate provoca reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. Trebuie să fiţi atent la anumite semne de boală în timp ce utilizaţi IMULDOSA. Vezi “Reacţii adverse grave” de la pct. 4 pentru lista completă a acestor reacţii adverse. Înainte de a utiliza IMULDOSA spuneţi medicului dumneavoastră:  Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la IMULDOSA. Întrebaţi medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Dacă aţi avut vreodată orice tip de cancer – aceasta deoarece imunosupresoarele precum IMULDOSA slăbesc activitatea sistemului imunitar. Acest lucru poate creşte riscul de cancer. Dacă ați fost tratat pentru psoriazis cu alte medicamente biologice (un medicament produs dintr-o sursă biologică și administrat de obicei prin injectare) - riscul de cancer poate fi mai mare. Dacă aveţi sau aţi avut o infecţie recentă sau dacă prezentați orificii anormale ale pielii (fistule). Dacă aveţi orice leziuni noi sau modificate în zonele afectate de psoriazis sau pe pielea normală. Dacă utilizaţi orice alt tratament pentru psoriazis şi/sau artrita psoriazică – precum alt imunosupresor sau fototerapie (când corpul dumneavoastră este tratat cu raze ultraviolete (UV)). Aceste tratamente pot să reducă de asemenea activitatea sistemului imunitar. Utilizarea concomitentă a acestor terapii împreună cu IMULDOSA nu a fost investigată. Cu toate acestea, poate creşte riscul bolilor care au legătură cu un sistem imunitar slăbit. Dacă vă sunt administrate sau vi s-au administrat vreodată injecţii pentru tratamentul alergiilor – nu se ştie dacă IMULDOSA poate afecta acest tratament. Dacă aveţi 65 de ani sau peste – este mai probabil să faceţi infecţii.        Dacă nu sunteţi sigur că oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza IMULDOSA. Unii pacienți au prezentat reacții similare lupusului, inclusiv lupus cutanat sau sindrom similar lupusului în timpul tratamentului cu ustekinumab. Discutați imediat cu medicul dumneavoastră dacă prezentați o erupție cutanată roșie, în relief, cu aspect de solzi, uneori cu marginea de culoare mai închisă, în zonele de piele care sunt expuse la soare sau dacă aceasta este însoțită de dureri articulare. Infarct și accidente vasculare cerebrale În cadrul unui studiu desfășurat la pacienții cu psoriazis tratați cu ustekinumab au fost raportate cazuri de infarct miocardic și accidente vasculare cerebrale. Medicul dumneavoastră vă va verifica periodic factorii de risc pentru boli de inimă și accident vascular cerebral pentru a se asigura că aceștia sunt tratați corespunzător. Solicitați imediat asistență medicală dacă prezentați dureri în piept, slăbiciune sau senzație anormală pe o parte a corpului, cădere facială sau tulburări de vorbire sau de vedere. Copii şi adolescenţi IMULDOSA nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani cu boală Crohn, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. 60       Alte medicamente, vaccinuri şi IMULDOSA Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului:   Dacă luaţi, aţi luat recent sau aţi putea să luaţi orice alte medicamente. Dacă aţi făcut recent sau urmează să faceţi un vaccin. Unele tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii) nu trebuie administrate atunci când utilizaţi IMULDOSA. Dacă ați utilizat IMULDOSA în timpul sarcinii, informați-l pe medicul copilului dumneavoastră despre tratamentul dumneavoastră cu IMULDOSA înainte să i se administreze copilului orice tip de vaccin, inclusiv vaccinuri vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei). Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră vi s-a administrat IMULDOSA în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Sarcina şi alăptarea  Dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să deveniţi gravidă, cereți sfatul medicului dvs. înainte de a lua acest medicament. Nu a fost observat un risc mai mare de malformații congenitale la copiii expuși la Imuldosa în uter. Cu toate acestea, există o experiență limitată cu Imuldosa la femeile gravide. Prin urmare, este de preferat să se evite utilizarea Imuldosa în timpul sarcinii. Dacă sunteţi o femeie aflată la vârstă fertilă, se recomandă să evitaţi o sarcină şi trebuie să utilizaţi metode adecvate de contracepţie în timpul tratamentului cu Imuldosa şi cel puţin 15 săptămâni după ultimul tratament cu Imuldosa. Imuldosa poate trece prin intermediul placentei la copilul nenăscut. Dacă vi s-a administrat Imuldosa în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de infecții. Este important să îi informați pe medicii copilului dumneavoastră și pe ceilalți profesioniști din domeniul sănătății care îl îngrijesc pe copilul dumneavoastră dacă vi s-a administrat Imuldosa în timpul sarcinii, înainte să i se administreze copilului dumneavoastră orice tip de vaccin. Vaccinurile vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei), nu sunt recomandate pentru a fi administrate copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră ați primit tratament cu Imuldosa în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Ustekinumab poate trece în laptele matern în cantități foarte mici. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Imuldosa. Nu le faceţi pe ambele. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor IMULDOSA nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. IMULDOSA conține polisorbat IMULDOSA conține 11,1 mg polisorbat 80 în fiecare unitate de volum, ceea ce este echivalent cu 10,4 mg per doză de 130 mg. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Adresati-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice alergii cunoscute. IMULDOSA conține sodiu IMULDOSA conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. Totuși, înainte să vi se administreze IMULDOSA, acesta se amestecă cu o soluție care conține sodiu. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă urmați o dietă cu restricţie de sodiu. 3. Cum să utilizaţi IMULDOSA IMULDOSA este conceput pentru utilizare sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolii Crohn. 61 IMULDOSA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă vă va fi administrată de către medicul dumneavoastră prin intermediul unui cateter în vena brațului dumneavoastră (perfuzie intravenoasă) cu durata de cel puțin o oră. Vorbiți cu medicul dumneavoastră despre când vi se vor administra injecţiile şi următoarele programări pentru control. Ce cantitate de IMULDOSA trebuie administrată Medicul dumneavoastră va decide care este cantitatea de IMULDOSA pe care trebuie să o primiți şi pentru cât timp. Adulți cu vârsta de 18 ani și peste  Medicul va calcula doza recomandată pentru dumneavoastră a perfuziei intravenoase pe baza greutății dumneavoastră corporale. Greutatea dumneavoastră corporală ≤ 55 kg > 55 kg până la ≤ 85 kg > 85 kg Doza 260 mg 390 mg 520 mg  După inițierea dozei intravenoase, următoarea doză de 90 mg IMULDOSA vi se va administra sub formă de injecție sub piele (injecție subcutanată) după 8 săptămâni și apoi, la interval de 12 săptămâni. Cum se administrează IMULDOSA  Prima doză de IMULDOSA pentru tratamentul bolii Crohn este administrată de către un medic cu ajutorul unui cateter în vena de la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi orice întrebări despre modul în care trebuie să utilizați IMULDOSA. Dacă uitaţi să utilizaţi IMULDOSA Dacă uitaţi o doză sau omiteți o vizită pentru utilizarea dozei, contactaţi medicul dumneavoastră pentru reprogramarea vizitei. Dacă încetaţi să utilizaţi IMULDOSA Nu este periculos să încetaţi să utilizaţi IMULDOSA. Cu toate acestea, dacă încetaţi să utilizaţi IMULDOSA, simptomele dumneavoastră s-ar putea să revină. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Unii pacienţi pot avea reacţii adverse grave care pot necesita tratament medical de urgenţă. Reacţii alergice – acestea pot necesita tratament medical de urgenţă. Spuneți medicului dumneavoastră sau solicitaţi imediat asistenţă medicală de urgenţă dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.  Reacţii alergice grave ("anafilaxie") sunt rare la persoanele care utilizează IMULDOSA (pot afecta până la 1 pacient din 1000). Semnele includ: o o o dificultăţi de respiraţie sau la înghiţire tensiune arterială scăzută care poate produce ameţeală sau uşoară confuzie umflarea feţei, buzelor, gurii sau gâtului. 62  Semnele frecvente ale unei reacţii alergice includ erupţia trecătoare pe piele şi urticarie (acestea pot afecta până la 1 pacient din 100). Reacţii asociate perfuzării – Dacă sunteţi tratat pentru boala Crohn, prima doză de IMULDOSA se administrează prin picurarea într-o venă (perfuzie intravenoasă). Unii pacienţi au prezentat reacţii alergice grave în timpul perfuziei. În cazuri rare, reacții pulmonare alergice și inflamația plămânului au fost raportate la pacienți care au primit ustekinumab. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați simptome precum tuse, dificultăți de respirație şi febră. Dacă aveţi o reacţie alergică gravă, medicul dumneavoastră poate decide să nu mai utilizaţi IMULDOSA. Infecţii – acestea pot necesita tratament de urgenţă. Spuneți imediat medicului dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.   Infecţiile nasului şi gâtului şi răceala sunt frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10) Infecţiile la nivelul pieptului sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Infecţiile ţesutului subcutanat ("celulită") sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Herpes zoster (un tip de erupţie cutanată dureroasă cu vezicule) este mai puţin frecventă (poate afecta până la 1 pacient din 100)   IMULDOSA vă poate face mai puţin capabil să luptaţi împotriva infecţiilor. Unele infecţii pot deveni grave şi pot include infecţii cauzate de virusuri, ciuperci, bacterii (inclusiv tuberculoză) sau paraziți, printre care infecţii care apar, în principal, la persoane cu un sistem imunitar slăbit (infecţii oportuniste). În cazul pacienților tratați cu ustekinumab au fost raportate infecții oportuniste la nivelul creierului (encefalită, meningită), plămânilor și ochilor. Trebuie să fiţi atent la semnele de infecţie în timp ce utilizaţi IMULDOSA. Acestea includ:  febră, simptome asemănătoare gripei, transpiraţii nocturne, scădere în greutate  senzaţie de oboseală sau dificultăţi de respiraţie; tuse care nu trece  căldură, înroşire şi durere a pielii sau erupţie cutanată dureroasă cu vezicule  senzaţie de arsură la contactul cu apa  diaree.  vedere încețoșată sau pierdere a vederii.  durere de cap, rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, amețeală sau confuzie. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre aceste semne de infecție. Acestea pot fi semne de infecţii precum infecţii la nivelul pieptului, infecţii la nivelul pielii, herpes zoster sau infecții oportuniste, care pot avea complicaţii grave. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveţi orice semn de infecţie care nu dispare sau revine. Medicul dumneavoastră va decide dacă nu trebuie să mai utilizaţi IMULDOSA până când infecţia nu dispare. Spuneţi de asemenea medicului dumneavoastră dacă aveţi tăieturi deschise sau răni care se pot infecta. Descuamarea pielii – accentuarea roşeţii şi descuamarea pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului pot fi simptomele psoriazisului eritrodermic sau a dermatitei exfoliative, care reprezintă afecţiuni grave ale pielii. Trebuie să spuneți imediat medicului dacă observaţi oricare dintre aceste semne. Alte reacţii adverse Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10):   Diaree Greaţă 63          Vărsături Senzaţie de oboseală Senzaţie de ameţeală Dureri de cap Mâncărimi ("prurit") Durere de spate, musculară sau articulară Dureri în gât Înroşire şi durere la locul administrării injecţiei Infecție a sinusurilor Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100):      Dureri de dinți Candidoză vaginală Depresie Nas înfundat sau blocat Sângerare, învineţire, induraţie, tumefiere şi senzaţie de mâncărime a pielii, în zona de injectare Senzație de slăbiciune Căderea pleoapei şi lăsarea muşchilor pe o parte a feţei ("paralizie facială" sau "paralizie Bell"), care de obicei sunt temporare Modificare a psoriazisului cu roşeaţă şi apariţia unor pustule noi pe piele, mici, de culoare galbenă sau albă, uneori însoţite de febră (psoriazis pustular) Descuamare a pielii (exfolierea pielii) Acnee      Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 pacient din 1000):  Roşeaţă şi descuamare a pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului, care pot fi însoţite de mâncărime sau durere (dermatita exfoliativă). Uneori, se dezvoltă simptome similare datorită unei modificări naturale a tipului simptomelor psoriazisului (psoriazis eritrodermic) Inflamația vaselor de sânge mici, care poate duce la o erupție pe piele cu mici umflături roșii sau violete, febră sau dureri articulare (vasculită)  Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 pacient din 10000):  Formarea de vezicule pe piele, care pot fi roşii, însoţite de mâncărime şi dureroase (pemfigoid bulos) Lupus cutanat sau sindrom similar lupusului (erupție pe piele de culoare roșie, în relief, cu aspect de solzi în zonele de piele care sunt expuse la soare, posibil însoțită de dureri articulare).  Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează IMULDOSA     IMULDOSA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă se administrează într-un spital sau clinică, iar pacienții nu au nevoie să îl depoziteze sau mânuiască. A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. 64  A nu se agita flacoanele de IMULDOSA. Agitarea energică prelungită poate deteriora medicamentul. A nu se utiliza acest medicament:  După data de expirare care este înscrisă pe etichetă şi pe cutie după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Dacă lichidul prezintă modificări de culoare sau este tulburesau dacă vedeţi alte particule străine care plutesc în soluţie (vezi pct. 6 ”Cum arată IMULDOSA şi conţinutul ambalajului”). Dacă ştiţi sau credeţi că a fost expus la temperaturi extreme (de exemplu congelat sau încălzit accidental). Dacă produsul a fost agitat energic. Dacă sigiliul este rupt.     IMULDOSA este de unică folosinţă. Orice soluție perfuzabilă diluată sau produs neutilizat rămas în flacon şi seringă trebuie aruncate în conformitate cu cerințele locale. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine IMULDOSA   Substanţa activă este ustekinumab. Un flacon conţine ustekinumab 130 mg în 26 ml. Celelalte componente sunt EDTA disodic dihidrat (E385), L-histidină, clorhidrat de L-histidină monohidrat, L-metionină, polisorbat 80 (E433), zahăr şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată IMULDOSA şi conţinutul ambalajului IMULDOSA este o soluție perfuzabilă incoloră până la gălbuie și limpede până la ușor opalescentă. Este furnizat într-un ambalaj de carton care conţine o singură doză într-un flacon din sticlă cu capacitatea de 30 ml. Un flacon conţine ustekinumab 130 mg în 26 ml de concentrat de soluţie perfuzabilă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania Fabricantul Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polonia Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Țările de Jos Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 EL 65 Win Medica Α.Ε. Τηλ: +30 210 74 88 821 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. 66 Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Trasabilitate: În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărul de lot al medicamentului administrat trebuie clar înregistrate. Instrucțiuni pentru diluare: IMULDOSA concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie diluat și preparat de un profesionist din domeniul sănătății, utilizând tehnica aseptică. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Se calculează doza și numărul de flacoane de IMULDOSA necesare în funcție de greutatea pacientului (vezi pct. 3, Tabelul 1). Fiecare flacon de 26 ml de IMULDOSA conține ustekinumab 130 mg. Extrageți și apoi aruncați din punga de perfuzie de 250 ml un volum de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul de IMULDOSA care urmează să fie adăugat (eliminați 26 ml de clorură de sodiu pentru fiecare flacon de IMULDOSA necesar, pentru 2 flacoane se vor elimina 52 ml, pentru 3 flacoane se vor elimina 78 ml, pentru 4 flacoane se vor elimina 104 ml). Extrageți 26 ml de IMULDOSA din fiecare flacon necesar și adăugați-l în punga de perfuzie de 250 ml. Volumul final din punga de perfuzie ar trebui să fie de 250 ml. Se amestecă ușor. Examinați vizual soluția diluată înainte de administrare. A nu se utiliza dacă se observă particule vizibil opace, modificări de culoare sau particule străine. Administrați soluția diluată în decurs de cel puțin o oră. După diluare, perfuzia trebuie finalizată în decurs de opt 24 de la diluarea în punga de perfuzie. Folosiți doar un set de perfuzie prevăzut cu filtru încorporat în linia de perfuzie, steril, apirogen, cu legare redusă a proteinelor (dimensiunea porilor de 0,2 microni). Fiecare flacon este de unică folosință și orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Păstrare Dacă este necesar, soluția perfuzabilă diluată poate fi păstrată la temperatura camerei. Perfuzia trebuie finalizată în decurs de 24 ore de la diluarea în punga de perfuzie. A nu se congela. 67 Prospect: Informații pentru utilizator IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă în seringă preumplută ustekinumab ▼ Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Aceasta va permite identificarea rapidă a noilor informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi ajuta raportând eventualele reacţii adverse pe care le manifestați. Vezi finalul secţiunii 4 pentru modalitatea de raportare a reacţiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament, deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost scris pentru persoana care ia medicamentul. Dacă sunteți părintele sau aparținătorul care va administra IMULDOSA unui copil, vă rugăm să citiți cu atenție aceste informații. - - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este IMULDOSA și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați IMULDOSA Cum să utilizați IMULDOSA Reacții adverse posibile Cum se păstrează IMULDOSA Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este IMULDOSA și pentru ce se utilizează Ce este IMULDOSA IMULDOSA conține substanța activă ustekinumab, un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc și se leagă specific de anumite proteine din organism. IMULDOSA aparține unei clase de medicamente numite imunosupresoare. Aceste medicamente acționează prin slăbirea parțială a activității sistemului imunitar. Pentru ce se utilizează IMULDOSA IMULDOSA este utilizată pentru tratamentul următoarelor afecțiuni inflamatorii:  Psoriazis în plăci - la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste  Artrită psoriazică - la adulți  Boală Crohn moderată până la severă – la adulți Psoriazis în plăci Psoriazisul în plăci este o afecțiune a pielii care produce inflamație ce afectează pielea și unghiile. IMULDOSA va diminua inflamația și alte semne ale bolii. IMULDOSA este utilizată la adulți cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe, la care nu se pot utiliza ciclosporină, metotrexat sau fototerapie sau care nu răspund la aceste tratamente. IMULDOSA este utilizată la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani sau peste, cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe care nu tolerează fototerapia sau alte terapii sistemice sau în cazul în care aceste terapii nu au dat rezultate. 68 Artrită psoriazică Artrita psoriazică este o afecțiune inflamatorie a articulațiilor, însoțită de obicei de psoriazis. Dacă aveți artrită psoriazică activă veți primi mai întâi alte medicamente. Dacă nu aveți un răspuns suficient la aceste medicamente, veți primi IMULDOSA pentru:    Reducerea semnelor și simptomelor afecțiunii dumneavoastră Îmbunătățirea funcției fizice Încetinirea leziunilor articulare. Boală Crohn Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă suferiți de boala Crohn, la început veți utiliza alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza IMULDOSA pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii de care suferiți. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați IMULDOSA Nu utilizați IMULDOSA  Dacă sunteți alergic la ustekinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă aveți o infecție activă pe care medicul dumneavoastră o consideră importantă.  Dacă nu sunteți sigur că oricare din situațiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a utiliza IMULDOSA. Precauții și atenționări Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza IMULDOSA. Medicul dumneavoastră va verifica cât de bine sunteți înainte de fiecare tratament. Asigurați-vă că ați spus medicului dumneavoastră despre orice boală de care suferiți înaintea fiecărui tratament. De asemenea, spuneți-i medicului dumneavoastră dacă ați fost recent în preajma unei persoane care ar putea avea tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va examina și va efectua un test pentru tuberculoză înainte de a vă prescrie IMULDOSA. În cazul în care medicul dumneavoastră consideră că aveți un risc de a dezvolta tuberculoză, este posibil să vi se administreze medicamente pentru tratamentul acesteia. Atenție la reacțiile adverse grave IMULDOSA poate provoca reacții adverse grave, inclusiv reacții alergice și infecții. Trebuie să fiți atent la anumite semne de boală în timp ce utilizați IMULDOSA. Vezi “Reacții adverse grave” de la pct. 4 pentru lista completă a acestor reacții adverse. Înainte de a utiliza IMULDOSA spuneți medicului dumneavoastră:  Dacă ați avut vreodată o reacție alergică la IMULDOSA. Întrebați medicul dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. Dacă ați avut vreodată orice tip de cancer – aceasta deoarece imunosupresoarele precum IMULDOSA slăbesc activitatea sistemului imunitar. Acest lucru poate crește riscul de cancer. Dacă ați fost tratat pentru psoriazis cu alte medicamente biologice (un medicament produs dintr-o sursă biologică și administrat de obicei prin injectare) - riscul de cancer poate fi mai mare. Dacă aveți sau ați avut o infecție recentă. Dacă aveți orice leziuni noi sau modificate în zonele afectate de psoriazis sau pe pielea normală. Dacă utilizați orice alt tratament pentru psoriazis și/sau artrita psoriazică – precum alt imunosupresor sau fototerapie (când corpul dumneavoastră este tratat cu raze ultraviolete (UV)). Aceste tratamente pot să reducă de asemenea activitatea sistemului imunitar. Utilizarea concomitentă a acestor terapii împreună cu IMULDOSA nu a fost investigată. Cu toate acestea, poate crește riscul bolilor care au legătură cu un sistem imunitar slăbit. Dacă vă sunt administrate sau vi s-au administrat vreodată injecții pentru tratamentul alergiilor – nu se știe dacă IMULDOSA poate afecta acest tratament. Dacă aveți 65 de ani sau peste – este mai probabil să faceți infecții.        69 Dacă nu sunteți sigur că oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza IMULDOSA. Unii pacienți au prezentat reacții similare lupusului, inclusiv lupus cutanat sau sindrom similar lupusului în timpul tratamentului cu ustekinumab. Discutați imediat cu medicul dumneavoastră dacă prezentați o erupție cutanată roșie, în relief, cu aspect de solzi, uneori cu marginea de culoare mai închisă, în zonele de piele care sunt expuse la soare sau dacă aceasta este însoțită de dureri articulare. Infarct și accidente vasculare cerebrale În cadrul unui studiu desfășurat la pacienții cu psoriazis tratați cu ustekinumab au fost raportate cazuri de infarct miocardic și accidente vasculare cerebrale. Medicul dumneavoastră vă va verifica periodic factorii de risc pentru boli de inimă și accident vascular cerebral pentru a se asigura că aceștia sunt tratați corespunzător. Solicitați imediat asistență medicală dacă prezentați dureri în piept, slăbiciune sau senzație anormală pe o parte a corpului, cădere facială sau tulburări de vorbire sau de vedere. Copii și adolescenți IMULDOSA nu este recomandat pentru utilizare la copii cu psoriazis cu vârsta sub 6 ani sau pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani cu artrită psoriazică, boală Crohn, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Alte medicamente, vaccinuri și IMULDOSA Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului:   Dacă luați, ați luat recent sau ați putea să luați orice alte medicamente. Dacă ați făcut recent sau urmează să faceți un vaccin. Unele tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii) nu trebuie administrate atunci când utilizați IMULDOSA. Dacă ați utilizat IMULDOSA în timpul sarcinii, informați-l pe medicul copilului dumneavoastră despre tratamentul dumneavoastră cu IMULDOSA înainte să i se administreze copilului orice tip de vaccin, inclusiv vaccinuri vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei). Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră vi s-a administrat IMULDOSA în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Sarcina și alăptarea  Dacă sunteți gravidă, credeți că sunteți gravidă sau intenționați să deveniți gravidă, cereți sfatul medicului dvs. înainte de a lua acest medicament. Nu a fost observat un risc mai mare de malformații congenitale la copiii expuși la Imuldosa în uter. Cu toate acestea, există o experiență limitată cu Imuldosa la femeile gravide. Prin urmare, este de preferat să se evite utilizarea Imuldosa în timpul sarcinii. Dacă sunteți o femeie cu potențial fertil, se recomandă să evitați o sarcină și trebuie să utilizați metode adecvate de contracepție în timpul tratamentului cu Imuldosa și cel puțin 15 săptămâni după ultimul tratament cu Imuldosa. Imuldosa poate trece prin intermediul placentei la copilul nenăscut. Dacă vi s-a administrat Imuldosa în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de infecții. Este important să îi informați pe medicii copilului dumneavoastră și pe ceilalți profesioniști din domeniul sănătății care îl îngrijesc pe copilul dumneavoastră dacă vi s-a administrat Imuldosa în timpul sarcinii, înainte să i se administreze copilului dumneavoastră orice tip de vaccin. Vaccinurile vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei), nu sunt recomandate pentru a fi administrate copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră ați primit tratament cu Imuldosa în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Ustekinumab poate trece în laptele matern în cantități foarte mici. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă alăptați sau dacă intenționați să alăptați. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veți decide dacă veți alăpta sau dacă veți utiliza Imuldosa. Nu le faceți pe ambele.       70 Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor IMULDOSA nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. IMULDOSA conține polisorbat IMULDOSA conține 0,02 mg polisorbat 80 în fiecare unitate de volum, ceea ce este echivalent cu 0,02 mg per doză de 45 mg. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice alergii cunoscute. 3. Cum să utilizați IMULDOSA IMULDOSA este conceput pentru utilizare sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat IMULDOSA. Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. Vorbiți cu medicul dumneavoastră despre când vi se vor administra injecțiile și următoarele programări pentru control. Ce cantitate de IMULDOSA trebuie administrată Medicul dumneavoastră va decide care este cantitatea de IMULDOSA pe care trebuie să o utilizați și pentru cât timp. Adulți cu vârsta de 18 ani și peste Psoriazis sau artrită psoriazică  Doza inițială recomandată este de 45 mg IMULDOSA. Pacienții care cântăresc mai mult de 100 kilograme (kg) pot începe cu o doză de 90 mg în loc de 45 mg. După doza inițială, veți primi doza următoare 4 săptămâni mai târziu și apoi la fiecare 12 săptămâni. Următoarele doze sunt de obicei similare cu doza inițială. Boală Crohn  În timpul tratamentului, prima doză de IMULDOSA de aproximativ 6 mg/kg vi se va administra de către medic prin picurare într-o venă la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). După doza inițială, veți primi următoarea doză de 90 mg IMULDOSA după 8 săptămâni, iar ulterior o dată la 12 săptămâni prin injecție sub piele (subcutanată). La unii pacienți, după prima injecție sub piele, administrarea dozei de 90 mg IMULDOSA se poate face o dată la 8 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide când veți primi următoarea doză. Copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani sau peste Psoriazis  Medicul va stabili doza corectă pentru dumneavoastră, inclusiv cantitatea (volumul) de IMULDOSA ce trebuie injectat pentru a vă administra doza corectă. Doza corectă pentru dumneavoastră va depinde de greutatea dumneavoastră corporală la momentul administrării fiecărei doze. Dacă aveți o greutate sub 60 kg, nu există nicio formă de doză pentru IMULDOSA pentru copii cu greutatea sub 60 kg și, prin urmare, trebuie utilizate alte produse pe bază de ustekinumab. Dacă aveți o greutate între 60 kg și 100 kg, doza recomandată este de 45 mg de IMULDOSA. Dacă aveți o greutate peste 100 kg, doza recomandată este de 90 mg de IMULDOSA. După doza inițială, vi se va administra doza următoare după 4 săptămâni, iar apoi o dată la fiecare 12 săptămâni. Cum se administrează IMULDOSA  IMULDOSA se administrează prin injectare sub piele (subcutanat). La începutul tratamentului dumneavoastră, IMULDOSA poate fi administrat de către personalul medical sau de îngrijire. 71         Cu toate acestea, dumneavoastră și medicul dumneavoastră puteți decide dacă puteți să vă injectați singur(ă) IMULDOSA. În această situație, veți fi instruit cum să vă injectați singur(ă) IMULDOSA. Pentru informații privind modul în care se injectează IMULDOSA, vedeți „Instrucțiuni de administrare” de la sfârșitul acestui prospect. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă aveți orice întrebări despre modul în care trebuie să vă administrați singur injecția. Dacă utilizați mai mult IMULDOSA decât trebuie Dacă ați utilizat sau vi s-a administrat prea mult din medicamentul IMULDOSA, adresați-vă imediat unui medic sau unui farmacist. Trebuie să aveți întotdeauna cu dumneavoastră ambalajul secundar al medicamentului, chiar dacă este gol. Dacă uitați să utilizați IMULDOSA Dacă uitați o doză, contactați medicul dumneavoastră sau farmacistul. Nu administrați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetați să utilizați IMULDOSA Nu este periculos să încetați să utilizați IMULDOSA. Cu toate acestea, dacă încetați să utilizați IMULDOSA, simptomele dumneavoastră s-ar putea să revină. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave Unii pacienți pot avea reacții adverse grave care pot necesita tratament medical de urgență. Reacții alergice – acestea pot necesita tratament medical de urgență. Spuneți medicului dumneavoastră sau solicitați imediat asistență medicală de urgență dacă observați oricare dintre semnele următoare.  Reacții alergice grave („anafilaxie”) sunt rare la persoanele care utilizează IMULDOSA (pot afecta până la 1 pacient din 1000). Semnele includ: o o o Semnele frecvente ale unei reacții alergice includ erupția trecătoare pe piele și urticarie (acestea pot afecta până la 1 pacient din 100). dificultăți de respirație sau la înghițire tensiune arterială scăzută care poate produce amețeală sau ușoară confuzie umflarea feței, buzelor, gurii sau gâtului.  În cazuri rare, reacții pulmonare alergice și inflamația plămânului au fost raportate la pacienții care au primit ustekinumab. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați simptome precum precum tuse, dificultăți de respirație și febră. Dacă aveți o reacție alergică gravă, medicul dumneavoastră poate decide să nu mai utilizați IMULDOSA. Infecții – acestea pot necesita tratament de urgență. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre semnele următoare.   Infecțiile nasului și gâtului și răceala sunt frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10) Infecțiile la nivelul pieptului sunt mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) 72   Infecțiile țesutului subcutanat („celulită”) sunt mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Herpes zoster (un tip de erupție cutanată dureroasă cu vezicule) este mai puțin frecventă (poate afecta până la 1 pacient din 100) IMULDOSA vă poate face mai puțin capabil să luptați împotriva infecțiilor. Unele infecții pot deveni grave și pot include infecții cauzate de virusuri, ciuperci, bacterii (inclusiv tuberculoză) sau paraziți, printre care infecții care apar, în principal, la persoane cu un sistem imunitar slăbit (infecții oportuniste). În cazul pacienților tratați cu ustekinumab au fost raportate infecții oportuniste la nivelul creierului (encefalită, meningită), plămânilor și ochilor. Trebuie să fiți atent la semnele de infecție în timp ce utilizați IMULDOSA. Acestea includ:  febră, simptome asemănătoare gripei, transpirații nocturne, scădere în greutate  senzație de oboseală sau dificultăți de respirație; tuse care nu trece  căldură, înroșire și durere a pielii sau erupție cutanată dureroasă cu vezicule  senzație de arsură la contactul cu apa  diaree.  vedere încețoșată sau pierderea vederii.  durere de cap, rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, amețeală sau confuzie Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre aceste semne de infecție. Acestea pot fi semne de infecții precum infecții la nivelul pieptului, infecții la nivelul pielii, herpes zoster sau infecții oportuniste, care pot avea complicații grave. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți orice semn de infecție care nu dispare sau revine. Medicul dumneavoastră va decide dacă nu trebuie să mai utilizați IMULDOSA până când infecția nu dispare. Spuneți de asemenea medicului dumneavoastră dacă aveți tăieturi deschise sau răni care se pot infecta. Descuamarea pielii – accentuarea roșeții și descuamarea pielii pe o suprafață mai mare a corpului pot fi simptomele psoriazisului eritrodermic sau a dermatitei exfoliative, care reprezintă afecțiuni grave ale pielii. Trebuie să spuneți imediat medicului dacă observați oricare dintre aceste semne. Alte reacții adverse Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10):            Diaree Greață Vărsături Senzație de oboseală Senzație de amețeală Dureri de cap Mâncărimi ("prurit") Durere de spate, musculară sau articulară Dureri în gât Înroșire și durere la locul administrării injecției Infecție a sinusurilor Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100):      Dureri de dinți Candidoză vaginală Depresie Nas înfundat sau blocat Sângerare, învinețire, indurație, tumefiere și senzație de mâncărime a pielii, în zona de injectare Senzație de slăbiciune  73     Căderea pleoapei și lăsarea mușchilor pe o parte a feței ("paralizie facială" sau "paralizie Bell"), care de obicei sunt temporare Modificare a psoriazisului cu roșeață și apariția unor pustule noi pe piele, mici, de culoare galbenă sau albă, uneori însoțite de febră (psoriazis pustular) Descuamare a pielii (exfolierea pielii) Acnee Reacții adverse rare (pot afecta până la 1 pacient din 1000):  Roșeață și descuamare a pielii pe o suprafață mai mare a corpului, care pot fi însoțite de mâncărime sau durere (dermatita exfoliativă). Uneori, se dezvoltă simptome similare datorită unei modificări naturale a tipului simptomelor psoriazisului (psoriazis eritrodermic) Inflamația vaselor de sânge mici, care poate duce la o erupție pe piele cu mici umflături roșii sau violete, febră sau dureri articulare (vasculită)  Reacții adverse foarte rare (pot afecta până la 1 pacient din 10000):  Formarea de vezicule pe piele, care pot fi roșii, însoțite de mâncărime și dureroase (pemfigoid bulos). Lupus cutanat sau sindrom similar lupusului (erupție pe piele de culoare roșie, în relief, cu aspect de solzi în zonele de piele care sunt expuse la soare, posibil însoțită de dureri articulare).  Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează IMULDOSA      A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. Dacă este necesar, seringile preumplute individuale de IMULDOSA pot fi, de asemenea, păstrate la temperatura camerei, până la 30°C, pentru o perioadă unică de maximum 30 de zile, în cutia originală pentru a se proteja de lumină. Înregistrați data la care seringa preumplută este scoasă pentru prima dată din frigider și data de eliminare în spațiile prevăzute pe cutia exterioară. Data de eliminare nu trebuie să depășească data de expirare inițială imprimată pe cutie. Odată ce o seringă a fost păstrată la temperatura camerei (până la 30°C), aceasta nu trebuie reintrodusă în frigider. Eliminați seringa dacă nu este utilizată în decurs de 30 de zile de păstrare la temperatura camerei sau până la data de expirare inițială, oricare dintre acestea survine mai întâi. A nu se agita seringile de IMULDOSA preumplute. Agitarea energică prelungită poate deteriora medicamentul. A nu se utiliza acest medicament:  După data de expirare care este înscrisă pe etichetă și pe cutie după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Dacă lichidul este prezintă modificări de culoare sau este tulbure sau dacă vedeți alte particule străine care plutesc în soluție (vezi pct. 6 ”Cum arată IMULDOSA și conținutul ambalajului”). Dacă știți sau credeți că a fost expus la temperaturi extreme (de exemplu congelat sau încălzit accidental). Dacă produsul a fost agitat energic.    74 IMULDOSA este de unică folosință. Orice cantitate de produs neutilizat rămasă în seringă trebuie aruncată. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține IMULDOSA   Substanța activă este ustekinumab. O seringă preumplută conține ustekinumab 45 mg în 0,5 ml. Celelalte componente sunt L-histidină, clorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80 (E433), zahăr și apă pentru preparate injectabile. Cum arată IMULDOSA și conținutul ambalajului IMULDOSA este o soluție incoloră până la gălbuie și limpede până la slab opalescentă. Este furnizat într-un ambalaj de carton care conține o singură doză, într-o seringă preumplută din sticlă de capacitate 1 ml. Fiecare seringă preumplută conține ustekinumab 45 mg în 0,5 ml de soluție injectabilă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania Fabricantul Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polonia Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Țările de Jos Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 EL Win Medica Α.Ε. Τηλ: +30 210 74 88 821 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. 75 Instrucțiuni de administrare La începerea tratamentului, personalul medical vă va asista la prima injecție. Cu toate acestea, dumneavoastră împreună cu medicul dumeavoastră puteți decide dacă vă puteți injecta singur IMULDOSA. Dacă se întâmplă acest lucru, veți fi instruit cum să vă autoinjectați IMULDOSA. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți întrebări referitoare la autoinjectare.   Nu amestecați IMULDOSA cu alte lichide pentru injectare. Nu agitați seringile de IMULDOSA preumplute. Acest lucru este interzis deoarece agitarea puternică poate deteriora medicamentul. Nu folosiți medicamentul dacă a fost agitat puternic. Figura 1 ilustrează modul în care arată seringa preumplută Capătul pistonului Aripioarele dispozitivului de protecție a acului Piston cleme de activare a protecţiei acului Arcul dispozitivului de protecție Corpul seringii Eticheta Capacul acului flanșe extinse, pentru degete Ac Figura 1 1. Verificați numărul de seringi preumplute și pregătiți materialele: Pregătirea seringii preumplute pentru utilizare  Scoateți seringa preumplută din frigider. Lăsați seringa preumplută în afara cutiei aproximativ o jumătate de oră. Aceasta va permite soluției să ajungă la o temperatură confortabilă pentru injectare (temperatura camerei). Nu îndepărtați capacul de protecție a acului în timp ce lăsați seringa să ajungă la temperatura camerei Ţineți seringa preumplută de corpul acesteia și cu acul protejat de capac orientat în sus Nu țineți seringa de capul pistonului, de piston, de marginile protectoare ale dispozitivului de protecție a acului sau de capacul de protecție a acului Nu împingeți pistonul înapoi în niciun moment Nu îndepărtați capacul de protecție a acului până când nu sunteți instruit să faceți aceasta Nu atingeţi clemele de activare a protecţiei acului pentru a împiedica acoperirea prematură a acului cu dispozitivul de protecţie a acului      Verificați seringa preumplută pentru a fi siguri că:  Numărul de seringi preumplute și concentrația sunt corecte o o Dacă doza dumneavoastră este de 45 mg, veți lua o seringă preumplută de 45 mg de IMULDOSA Dacă doza dumneavoastră este de 90 mg, veți lua două seringi preumplute de 45 mg de IMULDOSA și va fi nevoie să vă administrați două injecții. Pentru aceste două injecții alegeți două locuri diferite (de exemplu o injecție în coapsa dreaptă și cealalaltă injecție în coapsa stângă) și faceți injecțiile imediat una după alta.       este medicamentul recomandat data expirării nu este depășită seringa preumplută nu este deteriorată soluția din seringa preumplută este clară până la slab opalescentă soluția din seringa preumplută nu prezintă modificări de culoare sau este tulbure și nu conține particule străine soluția din seringa preumplută nu este înghețată. 76 Pregătiți toate lucrurile de care aveți nevoie și așezați-le pe o suprafață curată. Acestea includ tampoane antiseptice, un tampon de vată sau tifon și un container pentru obiecte ascuțite. 2. Alegeți și pregătiți locul injectării: Alegeți locul injectării (vezi Figura 2)   IMULDOSA este administrat prin injectare sub piele (subcutanat) Locurile propice pentru injectare sunt partea superioară a coapsei sau în jurul pântecului (abdomen) la cel puțin 5 cm distanță de ombilic (buric) Dacă e posibil, nu folosiți zone ale pielii care prezintă semne de psoriazis Dacă cineva vă asistă la administrarea injecției, atunci el sau ea poate alege, de asemenea, partea superioară a brațelor ca loc de injectare   *Zonele de culoare gri sunt zonele recomandate pentru injectare Figura 2 Pregătiți locul de injectare    Spălați-vă foarte bine pe mâini cu apă caldă și săpun Ştergeți pielea de la locul injecției cu un tampon antiseptic Nu atingeți din nou această zonă înainte de administrarea injecției 3. Îndepărtați capacul de protecție al acului (vezi Figura 3):    Capacul de protecție nu trebuie îndepărtat până când nu sunteți pregătit să injectați doza Luați seringa preumplută, țineți corpul seringii cu o mână Trageți capacul de protecție al acului menținând direcția și aruncați-l. Nu atingeți pistonul seringii în timpul manevrării Figura 3 77     Puteți remarca o bulă de aer în interiorul seringii preumplute sau o picătură de lichid la capătul acului. Acestea sunt normale și nu trebuie îndepărtate Nu atingeți acul și nici nu permiteți ca acesta să atingă orice suprafață Nu utilizați seringa preumplută dacă a căzut pe jos fără a avea capacul de protecție a acului. Daca acest lucru se întâmplă, contactați medicul dumneavoastră sau farmacistul Injectați doza imediat după îndepărtarea capacului de protecție a acului. 4. Injectați doza:  Ţineți seringa preumplută cu o mână, între degetele mijlociu și arătător și plasați degetul mare pe capul pistonului și utilizați cealaltă mână pentru a strânge ușor pielea între degetul mare și arătător. Nu strângeți tare Nu mișcați pistonul înapoi în niciun moment Cu o mișcare unică și rapidă, introduceți acul în piele, atât cât se poate introduce (vezi Figura 4)    Injectați medicamentul prin apăsarea pistonului până când capul pistonului este plasat complet între marginile protectoare ale dispozitivului de protecție a acului (vezi Figura 5) Figura 4 Aripioarele dispozitivului de protecție a acului  Când pistonul este împins până la capătul cursei, continuați să exercitați o presiune pe capul pistonului, scoateți acul și eliberați pielea (vezi Figura 6) Figura 5 78 Figura 6  Ridicați încet degetul mare de pe capul pistonului pentru a permite seringii golite să se miște până când întreg acul este acoperit de dispozitivul de protecție a acului, după cum este arătat în Figura 7: Figura 7 5. După injectare:    Apăsați un tampon antiseptic pe locul injecției timp de câteva secunde după injectare La locul de injectare pot apărea câteva picături de sânge sau de lichid. Acest lucru este normal Puteți apăsa locul de injectare cu un tampon de vată sau tifon și să-l mențineți timp de 10 secunde Nu frecați pielea la locul de injectare. Puteți acoperi locul injecției cu un mic bandaj adeziv, dacă este necesar. Seringile folosite trebuie plasate într-un container rezistent la înțepare, de exemplu un container pentru obiecte ascuțite (vezi Figura 8). Pentru siguranța și sănătatea dumneavoastră și pentru siguranța și sănătatea celorlalți, nu reutilizați niciodată seringile. Eliminați containerul în concordanță cu reglementările locale. Tampoanele antiseptice și alte materiale pot fi eliminate odată cu gunoiul menajer. 6. Eliminare:    79 Figura 8 80 Prospect: Informații pentru utilizator IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută ustekinumab ▼ Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Aceasta va permite identificarea rapidă a noilor informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi ajuta raportând eventualele reacţii adverse pe care le manifestați. Vezi finalul secţiunii 4 pentru modalitatea de raportare a reacţiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament, deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost scris pentru persoana care ia medicamentul. Dacă sunteți părintele sau aparținătorul care va administra IMULDOSA unui copil, vă rugăm să citiți cu atenție aceste informații. - - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este IMULDOSA și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați IMULDOSA Cum să utilizați IMULDOSA Reacții adverse posibile Cum se păstrează IMULDOSA Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este IMULDOSA și pentru ce se utilizează Ce este IMULDOSA IMULDOSA conține substanța activă ustekinumab, un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc și se leagă specific de anumite proteine din organism. IMULDOSA aparține unei clase de medicamente numite imunosupresoare. Aceste medicamente acționează prin slăbirea parțială a activității sistemului imunitar. Pentru ce se utilizează IMULDOSA IMULDOSA este utilizată pentru tratamentul următoarelor afecțiuni inflamatorii:    Psoriazis în plăci - la adulți și copii cu vârsta de 6 ani și peste Artrită psoriazică - la adulți Boală Crohn moderată până la severă – la adulți Psoriazis în plăci Psoriazisul în plăci este o afecțiune a pielii care produce inflamație ce afectează pielea și unghiile. IMULDOSA va diminua inflamația și alte semne ale bolii. IMULDOSA este utilizată la adulți cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe, la care nu se pot utiliza ciclosporină, metotrexat sau fototerapie sau care nu răspund la aceste tratamente. IMULDOSA este utilizată la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani sau peste, cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe care nu tolerează fototerapia sau alte terapii sistemice sau în cazul în care aceste terapii nu au dat rezultate. 81 Artrită psoriazică Artrita psoriazică este o afecțiune inflamatorie a articulațiilor, însoțită de obicei de psoriazis. Dacă aveți artrită psoriazică activă veți primi mai întâi alte medicamente. Dacă nu aveți un răspuns suficient la aceste medicamente, veți primi IMULDOSA pentru:    Reducerea semnelor și simptomelor bolii de care suferiți Îmbunătățirea funcției fizice Încetinirea leziunilor articulare. Boală Crohn Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă suferiți de boala Crohn, la început veți primi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza IMULDOSA pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii de care suferiți. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați IMULDOSA Nu utilizați IMULDOSA  Dacă sunteți alergic la ustekinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6 ). Dacă aveți o infecție activă pe care medicul dumneavoastră o consideră importantă.  Dacă nu sunteți sigur că oricare din situațiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a utiliza IMULDOSA. Precauții și atenționări Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza IMULDOSA. Medicul dumneavoastră va verifica cât de bine sunteți înainte de fiecare tratament. Asigurați-vă că ați spus medicului dumneavoastră despre orice boală de care suferiți înaintea fiecărui tratament. De asemenea, spuneți-i medicului dumneavoastră dacă ați fost recent în preajma unei persoane care ar putea avea tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va examina și va efectua un test pentru tuberculoză înainte de a vă prescrie IMULDOSA. În cazul în care medicul dumneavoastră consideră că aveți un risc de a dezvolta tuberculoză, este posibil să vi se administreze medicamente pentru tratamentul acesteia. Atenție la reacțiile adverse grave IMULDOSA poate provoca reacții adverse grave, inclusiv reacții alergice și infecții. Trebuie să fiți atent la anumite semne de boală în timp ce utilizați IMULDOSA. Vezi “Reacții adverse grave” de la pct. 4 pentru lista completă a acestor reacții adverse. Înainte de a utiliza IMULDOSA spuneți medicului dumneavoastră:  Dacă ați avut vreodată o reacție alergică la IMULDOSA. Întrebați medicul dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. Dacă ați avut vreodată orice tip de cancer – aceasta deoarece imunosupresoarele precum IMULDOSA slăbesc activitatea sistemului imunitar. Acest lucru poate crește riscul de cancer. Dacă ați fost tratat pentru psoriazis cu alte medicamente biologice (un medicament produs dintr-o sursă biologică și administrat de obicei prin injectare) - riscul de cancer poate fi mai mare. Dacă aveți sau ați avut o infecție recentă. Dacă aveți orice leziuni noi sau modificate în zonele afectate de psoriazis sau pe pielea normală. Dacă utilizați orice alt tratament pentru psoriazis și/sau artrita psoriazică – precum alt imunosupresor sau fototerapie (când corpul dumneavoastră este tratat cu raze ultraviolete (UV)). Aceste tratamente pot să reducă de asemenea activitatea sistemului imunitar. Utilizarea concomitentă a acestor terapii împreună cu IMULDOSA nu a fost investigată. Cu toate acestea, poate crește riscul bolilor care au legătură cu un sistem imunitar slăbit. Dacă vă sunt administrate sau vi s-au administrat vreodată injecții pentru tratamentul alergiilor – nu se știe dacă IMULDOSA poate afecta acest tratament.       82  Dacă aveți 65 de ani sau peste – este mai probabil să faceți infecții. Dacă nu sunteți sigur că oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza IMULDOSA. Unii pacienți au prezentat reacții similare lupusului, inclusiv lupus cutanat sau sindrom similar lupusului în timpul tratamentului cu ustekinumab. Discutați imediat cu medicul dumneavoastră dacă prezentați o erupție cutanată roșie, în relief, cu aspect de solzi, uneori cu marginea de culoare mai închisă, în zonele de piele care sunt expuse la soare sau dacă aceasta este însoțită de dureri articulare. Infarct și accidente vasculare cerebrale În cadrul unui studiu desfășurat la pacienții cu psoriazis tratați cu ustekinumab au fost raportate cazuri de infarct miocardic și accidente vasculare cerebrale. Medicul dumneavoastră vă va verifica periodic factorii de risc pentru boli de inimă și accident vascular cerebral pentru a se asigura că aceștia sunt tratați corespunzător. Solicitați imediat asistență medicală dacă prezentați dureri în piept, slăbiciune sau senzație anormală pe o parte a corpului, cădere facială sau tulburări de vorbire sau de vedere. Copii și adolescenți IMULDOSA nu este recomandat pentru utilizare la copii cu psoriazis cu vârsta sub 6 ani sau pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani cu artrită psoriazică și boală Crohn, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Alte medicamente, vaccinuri și IMULDOSA Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului:   Dacă luați, ați luat recent sau ați putea să luați orice alte medicamente. Dacă ați făcut recent sau urmează să faceți un vaccin. Unele tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii) nu trebuie administrate atunci când utilizați IMULDOSA. Dacă ați utilizat IMULDOSA în timpul sarcinii, informați-l pe medicul copilului dumneavoastră despre tratamentul dumneavoastră cu IMULDOSA înainte să i se administreze copilului orice tip de vaccin, inclusiv vaccinuri vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei). Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră vi s-a administrat IMULDOSA în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Sarcina și alăptarea  Dacă sunteți gravidă, credeți că sunteți gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, cereți sfatul medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. Nu a fost observat un risc mai mare de malformații congenitale la copiii expuși la Imuldosa în uter. Cu toate acestea, există o experiență limitată cu Imuldosa la femeile gravide. Prin urmare, este de preferat să se evite utilizarea Imuldosa în timpul sarcinii. Dacă sunteți o femeie cu potențial fertil, se recomandă să evitați o sarcină și trebuie să utilizați metode adecvate de contracepție în timpul tratamentului cu Imuldosa și cel puțin 15 săptămâni după ultimul tratament cu Imuldosa. Imuldosa poate trece prin intermediul placentei la copilul nenăscut. Dacă vi s-a administrat Imuldosa în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de infecții. Este important să îi informați pe medicii copilului dumneavoastră și pe ceilalți profesioniști din domeniul sănătății care îl îngrijesc pe copilul dumneavoastră dacă vi s-a administrat Imuldosa în timpul sarcinii, înainte să i se administreze copilului dumneavoastră orice tip de vaccin. Vaccinurile vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei), nu sunt recomandate pentru a fi administrate copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră ați primit tratament cu Imuldosa în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Ustekinumab poate trece în laptele matern în cantități foarte mici. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă alăptați sau dacă intenționați să alăptați. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veți decide dacă veți alăpta sau dacă veți utiliza Imuldosa. Nu le faceți pe ambele.       83 Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor IMULDOSA nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. IMULDOSA conține polisorbat IMULDOSA conține 0,05 mg polisorbat 80 în fiecare unitate de volum, ceea ce este echivalent cu 0,04 mg per doză de 90 mg. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice alergii cunoscute. 3. Cum să utilizați IMULDOSA IMULDOSA este conceput pentru utilizare sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat IMULDOSA. Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. Vorbiți cu medicul dumneavoastră despre când vi se vor administra injecțiile și următoarele programări pentru control. Ce cantitate de IMULDOSA trebuie administrată Medicul dumneavoastră va decide care este cantitatea de IMULDOSA pe care trebuie să o utilizați și pentru cât timp.       Adulți cu vârsta de 18 ani și peste Psoriazis sau artrită psoriazică  Doza inițială recomandată este de 45 mg IMULDOSA. Pacienții care cântăresc mai mult de 100 kilograme (kg) pot începe cu o doză de 90 mg în loc de 45 mg. După doza inițială, veți primi doza următoare 4 săptămâni mai târziu și apoi la fiecare 12 săptămâni. Următoarele doze sunt de obicei similare cu doza inițială. Boală Crohn  În timpul tratamentului, prima doză de IMULDOSA de aproximativ 6 mg/kg vi se va administra de către medic prin picurare într-o venă la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). După doza inițială, veți primi următoarea doză de 90 mg IMULDOSA după 8 săptămâni, iar ulterior o dată la 12 săptămâni prin injecție sub piele (subcutanată). La unii pacienți, după prima injecție sub piele, administrarea dozei de 90 mg IMULDOSA se poate face o dată la 8 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide când veți primi următoarea doză. Copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani sau peste Psoriazis  Medicul va stabili doza corectă pentru dumneavoastră, inclusiv cantitatea (volumul) de IMULDOSA ce trebuie injectat pentru a vă administra doza corectă. Doza corectă pentru dumneavoastră va depinde de greutatea dumneavoastră corporală la momentul administrării fiecărei doze. Dacă aveți o greutate între 60 kg și 100 kg, doza recomandată este de 45 mg de IMULDOSA. Dacă aveți o greutate sub 60 kg, nu există nicio formă de doză pentru IMULDOSA pentru copii cu greutatea sub 60 kg și, prin urmare, trebuie utilizate alte produse pe bază de ustekinumab. Dacă aveți o greutate peste 100 kg, doza recomandată este de 90 mg de IMULDOSA. După doza inițială, vi se va administra doza următoare după 4 săptămâni, iar apoi o dată la fiecare 12 săptămâni. Cum se administrează IMULDOSA  IMULDOSA se administrează prin injectare sub piele (subcutanat). La începutul tratamentului dumneavoastră, IMULDOSA poate fi administrat de către personalul medical sau de îngrijire. 84   Cu toate acestea, dumneavoastră și medicul dumneavoastră puteți decide dacă puteți să vă injectați singur(ă) IMULDOSA. În această situație, veți fi instruit cum să vă injectați singur(ă) IMULDOSA. Pentru informații privind modul în care se injectează IMULDOSA, vedeți „Instrucțiuni de administrare” de la sfârșitul acestui prospect. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă aveți orice întrebări despre modul în care trebuie să vă administrați singur injecția. Dacă utilizați mai mult IMULDOSA decât trebuie Dacă ați utilizat sau vi s-a administrat prea mult din medicamentul IMULDOSA, adresați-vă imediat unui medic sau unui farmacist. Trebuie să aveți întotdeauna cu dumneavoastră ambalajul secundar al medicamentului, chiar dacă este gol. Dacă uitați să utilizați IMULDOSA Dacă uitați o doză, contactați medicul dumneavoastră sau farmacistul. Nu administrați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetați să utilizați IMULDOSA Nu este periculos să încetați să utilizați IMULDOSA. Cu toate acestea, dacă încetați să utilizați IMULDOSA, simptomele dumneavoastră s-ar putea să revină. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave Unii pacienți pot avea reacții adverse grave care pot necesita tratament medical de urgență. Reacții alergice – acestea pot necesita tratament medical de urgență. Spuneți medicului dumneavoastră sau solicitați imediat asistență medicală de urgență dacă observați oricare dintre semnele următoare.  Reacții alergice grave ("anafilaxie") sunt rare la persoanele care utilizează IMULDOSA (pot afecta până la 1 pacient din 1000). Semnele includ: o o o Semnele frecvente ale unei reacții alergice includ erupție trecătoare pe piele și urticarie (acestea pot afecta până la 1 pacient din 100). dificultăți de respirație sau la înghițire tensiune arterială scăzută care poate produce amețeală sau ușoară confuzie umflare a feței, buzelor, gurii sau gâtului.  În cazuri rare, reacții pulmonare alergice și inflamația plămânului au fost raportate la pacienți care au primit ustekinumab. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați simptome precum tuse, dificultăți de respirație și febră. Dacă aveți o reacție alergică gravă, medicul dumneavoastră poate decide să nu mai utilizați IMULDOSA. Infecții – acestea pot necesita tratament de urgență. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre aceste semne.   Infecțiile nasului și gâtului și răceala sunt frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10) Infecțiile la nivelul pieptului sunt mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) 85   Infecțiile țesutului subcutanat ("celulită") sunt mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Herpes zoster (un tip de erupție cutanată dureroasă cu vezicule) este mai puțin frecventă (poate afecta până la 1 pacient din 100). IMULDOSA vă poate face mai puțin capabil să luptați împotriva infecțiilor. Unele infecții pot deveni grave și pot include infecții cauzate de virusuri, ciuperci, bacterii (inclusiv tuberculoză) sau paraziți, printre care infecții care apar, în principal, la persoane cu un sistem imunitar slăbit (infecții oportuniste). În cazul pacienților tratați cu ustekinumab au fost raportate infecții oportuniste la nivelul creierului (encefalită, meningită), plămânilor și ochilor. Trebuie să fiți atent la semnele de infecție în timp ce utilizați IMULDOSA. Acestea includ:  febră, simptome asemănătoare gripei, transpirații nocturne, scădere în greutate  senzație de oboseală sau dificultăți de respirație; tuse care nu trece  căldură, înroșire și durere a pielii sau erupție cutanată dureroasă cu vezicule  senzație de arsură la contactul cu apa  diaree  vedere încețoșată sau pierderea vederii.  durere de cap, rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, amețeală sau confuzie Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre aceste semne de infecție. Acestea pot fi semne de infecții precum infecții la nivelul pieptului, infecții la nivelul pielii herpes zoster sau infecții oportuniste, care pot avea complicații grave. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți orice semn de infecție care nu dispare sau revine. Medicul dumneavoastră va decide dacă nu trebuie să mai utilizați IMULDOSA până când infecția nu dispare. Spuneți de asemenea medicului dumneavoastră dacă aveți tăieturi deschise sau răni care se pot infecta. Descuamarea pielii – accentuarea roșeții și descuamarea pielii pe o suprafață mai mare a corpului pot fi simptomele psoriazisului eritrodermic sau a dermatitei exfoliative, care reprezintă afecțiuni grave ale pielii. Trebuie să spuneți imediat medicului dacă observați oricare dintre aceste semne. Alte reacții adverse Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10):            Diaree Greață Vărsături Senzație de oboseală Senzație de amețeală Dureri de cap Mâncărimi ("prurit") Durere de spate, musculară sau articulară Dureri în gât Înroșire și durere la locul administrării injecției Infecție a sinusurilor Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100):      Dureri de dinți Candidoză vaginală Depresie Nas înfundat sau blocat Sângerare, învinețire, indurație, tumefiere și senzație de mâncărime a pieliiîn zona de injectare Senzație de slăbiciune  86     Căderea pleoapei și lăsarea mușchilor pe o parte a feței ("paralizie facială" sau "paralizie Bell"), care de obicei sunt temporare O modificare a psoriazisului cu roșeață și apariția unor pustule noi pe piele, mici, de culoare galbenă sau albă, uneori însoțite de febră (psoriazis pustular) Descuamare a pielii (exfolierea pielii) Acnee Reacții adverse rare (pot afecta până la 1 pacient din 1000):  Roșeață și descuamare a pielii pe o suprafață mai mare a corpului, care pot fi însoțite de mâncărime sau durere (dermatita exfoliativă). Uneori, se dezvoltă simptome similare datorită unei modificări naturale a tipului simptomelor psoriazisului (psoriazis eritrodermic) Inflamația vaselor de sânge mici, care poate duce la o erupție pe piele cu mici umflături roșii sau violete, febră sau dureri articulare (vasculită)  Reacții adverse foarte rare (pot afecta până la 1 pacient din 10000):  Formarea de vezicule pe piele, care pot fi roșii, însoțite de mâncărime și dureroase (pemfigoid bulos) Lupus cutanat sau sindrom similar lupusului (erupție pe piele de culoare roșie, în relief, cu aspect de solzi în zonele de piele care sunt expuse la soare, posibil însoțită de dureri articulare).  Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea pot fi și reacții adverse care nu sunt menționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează IMULDOSA      A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul secundar pentru a fi protejată de lumină. Dacă este necesar, seringile preumplute individuale pot fi păstrate și la temperatura camerei până la 30°C pentru o singură perioadă maximă de până la 30 de zile în ambalajul secundar, pentru a fi protejate de lumină. Înregistrați în spațiile furnizate pe cutia exterioară data la care seringa preumplută este scoasă pentru prima dată din frigider și data eliminării acesteia. Data de eliminare nu trebuie să depășească data de expirare inițială imprimată pe cutie. Odată ce o seringă a fost păstrată la temperatura camerei (până la 30°C), aceasta nu trebuie reintrodusă în frigider. După ce a fost păstrată la temperatura camerei, seringa trebuie eliminată dacă nu este utilizată în termen de 30 de zile sau până la data de expirare imprimată pe cutie, oricare survine prima. A nu se agita seringile preumplute de IMULDOSA. Agitarea energică prelungită poate deteriora medicamentul. A nu se utiliza acest medicament  După data de expirare care este înscrisă pe etichetă și pe cutie după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Dacă lichidul prezintă modificări de culoare sau este tulbure sau dacă vedeți alte particule străine care plutesc în soluție (vezi pct. 6 ”Cum arată IMULDOSA și conținutul ambalajului”). Dacă știți sau credeți că a fost expus la temperaturi extreme (de exemplu congelat sau încălzit accidental). Dacă produsul a fost agitat energic.    87 IMULDOSA este de unică folosință. Orice cantitate de produs neutilizat rămasă în seringă trebuie aruncată. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține IMULDOSA  Substanța activă este ustekinumab. Fiecare seringă preumplută conține ustekinumab 90 mg în 1 ml. Celelalte componente sunt L-histidină, clorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80 (E433), zahăr și apă pentru preparate injectabile.  Cum arată IMULDOSA și conținutul ambalajului IMULDOSA este o soluție injectabilă incoloră până la gălbuie și limpede până la slab opalescentă. Este furnizat într-un ambalaj de carton care conține o singură doză, într-o seringă preumplută din sticlă de capacitate 1 ml. O seringă preumplută conține ustekinumab 90 mg în 1 ml de soluție injectabilă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania Fabricantu lAccord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polonia Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Țările de Jos Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 EL Win Medica Α.Ε. Τηλ: +30 210 74 88 821 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. 88 Instrucțiuni de administrare La începerea tratamentului, personalul medical vă va asista la prima injecție. Cu toate acestea, dumneavoastră împreună cu medicul dumeavoastră puteți decide dacă vă puteți injecta singur IMULDOSA. Dacă se întâmplă acest lucru, veți fi instruit cum să vă autoinjectați IMULDOSA. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți întrebări referitoare la autoinjectare.   Nu amestecați IMULDOSA cu alte lichide pentru injectare Nu agitați seringile preumplute de IMULDOSA. Acest lucru este interzis deoarece agitarea puternică poate deteriora medicamentul. Nu folosiți medicamentul dacă a fost agitat puternic. Figura 1 ilustrează modul în care arată seringa preumplută Arcul dispozitivului de protecție Corpul seringii Eticheta Capacul acului flanșe extinse, pentru degete Ac Aripioarele dispozitivului de protecție a acului Capătul pistonului Piston cleme de activare a protecţiei acului 1. Verificați numărul de seringi preumplute și pregătiți materialele necesare: Pregătirea seringii preumplute pentru utilizare  Scoateţi seringa preumplută din frigider. Lăsați seringa preumplută să stea în afara cutiei timp de aproximativ o jumătate de oră. Acest lucru va permite lichidului să ajungă la o temperatură confortabilă pentru injectare (temperatura camerei). Nu îndepărtați capacul acului seringii în timp ce o lăsați să ajungă la temperatura camerei  Țineți seringa preumplută de corpul seringii cu acul acoperit îndreptat în sus  Nu ţineţi de capul pistonului, de piston, de aripioarele de protecţie a acului sau de capacul acului  Nu trageţi înapoi pistonul în niciun moment  Nu scoateţi capacul acului din seringa preumplută până când nu vi se spune să faceți acest lucru  Nu atingeţi clemele de activare a protecţiei acului pentru a împiedica acoperirea prematură a acului cu dispozitivul de protecţie a acului. Verificați seringa preumplută pentru a fi siguri că:  Numărul de seringi preumplute și concentrația sunt corecte o Dacă doza dumneavoastră este de 90 mg, veți lua o seringă preumplută de 90 mg de IMULDOSA       este medicamentul recomandat data expirării nu este depășită seringa preumplută nu este deteriorată soluția din seringa preumplută este incoloră până la gălbuie și limpede până la slab opalescentă soluția din seringa preumplută nu prezintă modificări de culoare sau este tulbure și nu conține particule străine soluția din seringa preumplută nu este înghețată. Pregătiți toate lucrurile de care aveți nevoie și așezați-le pe o suprafață curată. Acestea includ tampoane antiseptice, un tampon de vată sau tifon și un container pentru obiecte ascuțite. 2. Alegeți și pregătiți locul injectării: Alegeți locul injectării (vezi Figura 2) 89     IMULDOSA este administrat prin injectare sub piele (subcutanat) Locurile propice pentru injectare sunt partea superioară a coapsei sau în jurul pântecului (abdomen) la cel puțin 5 cm distanță de ombilic (buric) Dacă e posibil, nu folosiți zone ale pielii care prezintă semne de psoriazis Dacă cineva vă asistă la administrarea injecției, atunci el sau ea poate alege, de asemenea, partea superioară a brațelor ca loc de injectare *Zonele de culoare gri sunt zonele recomandate pentru injectare Figura 2 Pregătiți locul de injectare    Spălați-vă foarte bine pe mâini cu apă caldă și săpun Ştergeți pielea de la locul injecției cu un tampon antiseptic Nu atingeți din nou această zonă înainte de administrarea injecției. 3. Îndepărtați capacul de protecție al acului (vezi Figura 3):    Capacul de protecție nu trebuie îndepărtat până când nu sunteți pregătit să injectați doza Luați seringa preumplută, țineți corpul seringii cu o mână Trageți capacul de protecție al acului menținând direcția și aruncați-l. Nu atingeți pistonul seringii în timpul manevrării Figura 3     Puteți remarca o bulă de aer în interiorul seringii preumplute sau o picătură de lichid la capătul acului. Acestea sunt normale și nu trebuie îndepărtate Nu atingeți acul și nici nu permiteți ca acesta să atingă orice suprafață Nu utilizați seringa preumplută dacă a căzut pe jos fără a avea capacul de protecție a acului. Daca acest lucru se întâmplă, contactați medicul dumneavoastră sau farmacistul Injectați doza imediat după îndepărtarea capacului de protecție a acului. 90 4. Injectați doza:  Ţineți seringa preumplută cu o mână, între degetele mijlociu și arătător și plasați degetul mare pe capul pistonului și utilizați cealaltă mână pentru a strânge ușor pielea între degetul mare și arătător. Nu strângeți tare Nu mișcați pistonul înapoi în niciun moment Cu o mișcare unică și rapidă, introduceți acul în piele, atât cât se poate introduce (vezi Figura 4)    Injectați medicamentul prin apăsarea pistonului până când capul pistonului este plasat complet între marginile protectoare ale dispozitivului de protecție a acului (vezi Figura 5) Figura 4 Aripioarele dispozitivului de protecție a acului  Când pistonul este împins până la capătul cursei, continuați să exercitați o presiune pe capul pistonului, scoateți acul și eliberați pielea (vezi Figura 6) Figura 5 Figura 6 91  Ridicați încet degetul mare de pe capul pistonului pentru a permite seringii golite să se miște până când întreg acul este acoperit de dispozitivul de protecție a acului, după cum este arătat în Figura 7: Figura 7 5. După injectare:    Apăsați un tampon antiseptic pe locul injecției timp de câteva secunde după injectare La locul de injectare pot apărea câteva picături de sânge sau de lichid. Acest lucru este normal Puteți apăsa locul de injectare cu un tampon de vată sau tifon și să-l mențineți timp de 10 secunde Nu frecați pielea la locul de injectare. Puteți acoperi locul injecției cu un mic bandaj adeziv, dacă este necesar. Seringile folosite trebuie plasate într-un container rezistent la înțepare, de exemplu un container pentru obiecte ascuțite (vezi Figura 8). Pentru siguranța și sănătatea dumneavoastră și pentru siguranța și sănătatea celorlalți, nu reutilizați niciodată seringile. Eliminați containerul în concordanță cu reglementările locale. Tampoanele antiseptice și alte materiale pot fi eliminate odată cu gunoiul menajer. 6. Eliminare:    Figura 8 92