ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Osenvelt 120 mg soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine denosumab 120 mg în 1,7 ml soluţie (70 mg/ml). Denosumab este un anticorp monoclonal IgG2 uman produs pe o linie celulară de mamifere (celule ovariene de hamster chinezesc) prin tehnologia ADN-ului recombinant. Excipient cu efect cunoscut Fiecare 1,7 ml soluţie conţine sorbitol (E 420) 79,9 mg, care este echivalent cu 47 mg/ml și polisorbat 20 (E432) 0,17 mg, care este echivalent cu 0,1 mg/ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie). Soluţie clară, incoloră până la galben pal, cu pH 5,2. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos (fractură patologică, iradiere la nivel osos, compresie la nivelul coloanei vertebrale sau intervenţie chirurgicală la nivel osos) la adulţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat, cu interesare osoasă (vezi pct. 5.1). Tratamentul adulţilor şi al adolescenţilor cu perioada de creştere finalizată cu tumori osoase cu celule gigant care sunt nerezecabile sau la care rezecţia chirurgicală poate conduce la morbiditate severă. 4.2 Doze şi mod de administrare Denosumab trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Doze Suplimentarea cu cel puţin 500 mg calciu şi 400 UI vitamină D zilnic este necesară la toţi pacienţii, cu excepţia cazului în care este prezentă hipercalcemia (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trataţi cu denosumab trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul de reamintire al pacientului. 2 Prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos la adulţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat, cu interesare osoasă Doza recomandată este de 120 mg administrată sub forma unei injecţii subcutanate unice, o dată la fiecare 4 săptămâni la nivelul coapsei, abdomenului sau a porţiunii superioare a braţului. Tumoră osoasă cu celule gigant Doza recomandată de denosumab este de 120 mg administrată sub forma unei injecţii subcutanate unice, o dată la fiecare 4 săptămâni la nivelul coapsei, abdomenului sau a porţiunii superioare a braţului cu doze suplimentare de 120 mg în zilele 8 şi 15 ale tratamentului în prima lună a terapiei. Pacienţilor din studiul de fază II, cărora li s-a efectuat rezecţia completă a tumorii osoase cu celule gigant, li s-a administrat un tratament suplimentar de 6 luni după efectuarea intervenţiei chirurgicale, conform protocolului studiului. Pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant trebuie evaluaţi la intervale regulate pentru a determina dacă continuă să beneficieze de pe urma tratamentului. La pacienţii a căror boală este controlată de administrarea de denosumab, nu au fost evaluate efectele întreruperii sau încetării tratamentului, cu toate acestea datele limitate obţinute de la aceşti pacienţi nu indică un efect de rebound după încetarea tratamentului. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 pentru recomandări privind monitorizarea calcemiei, 4.8 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Siguranţa şi eficacitatea denosumab nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Pacienţi vârstnici (vârsta ≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea denosumab nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani) alţii decât adolescenţii cu perioada de creştere finalizată (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) cu tumoră osoasă cu celule gigant. Osenvelt nu este recomandat la copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani) alţii decât adolescenţii cu perioada de creştere finalizată (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) cu tumoră osoasă cu celule gigant (vezi pct. 4.4). Tratamentul adolescenţilor cu perioada de creştere finalizată cu tumoră osoasă cu celule gigant care este nerezecabilă sau la care rezecţia chirurgicală poate conduce la morbiditate severă: doza este aceeaşi ca la adulţi. Inhibarea RANK/ligandului RANK (RANKL) în studii la animale a fost asociată cu inhibarea creşterii osoase şi absenţa erupţiei dentare, iar aceste modificări au fost parţial reversibile la întreruperea inhibării RANKL (vezi pct. 5.3). Mod de administrare Pentru administrare subcutanată. Pentru instrucţiuni privind utilizarea, manipularea şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1. 3 Hipocalcemie netratată, severă (vezi pct. 4.4). Leziuni de chirurgie dentară sau orală nevindecate. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie. Suplimentarea cu calciu şi vitamina D Suplimentarea cu calciu şi vitamina D este necesară pentru toţi pacienţii, cu excepţia cazului în care este prezentă hipercalcemia (vezi pct. 4.2). Hipocalcemia Hipocalcemia preexistentă trebuie corectată înainte de iniţierea tratamentului cu denosumab. Hipocalcemia poate să apară în orice moment în timpul tratamentului cu denosumab. Monitorizarea calcemiei trebuie efectuată (i) înainte de administrarea dozei iniţiale de denosumab, (ii) în decursul a două săptămâni după administrarea dozei iniţiale, (iii) dacă apar simptome suspectate de hipocalcemie (vezi pct. 4.8 pentru simptome). Monitorizarea suplimentară a calcemiei trebuie luată în considerare în cursul terapiei la pacienţii cu factori de risc pentru hipocalcemie, sau dacă este indicat altfel, în funcţie de starea clinică a pacientului. Pacienţii trebuie încurajaţi să raporteze simptomele care indică hipocalcemia. Dacă hipocalcemia se produce în timpul tratamentului cu denosumab, poate fi necesară suplimentarea adiţională cu calciu şi monitorizare suplimentară. În cadrul experienţei post punere pe piaţă au fost raportate cazuri simptomatice severe (inclusiv cazuri letale) de hipocalcemie (vezi pct. 4.8) majoritatea cazurilor apărând în cursul primelor săptămâni de la iniţierea terapiei, dar pot apare şi mai târziu. Insuficienţa renală Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) sau care efectuează şedinţe de dializă, prezintă un risc mai mare de a dezvolta hipocalcemie. Riscul de a dezvolta hipocalcemie şi de creştere a nivelului hormonului paratiroidian asociată hipocalcemiei creşte cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Monitorizarea regulată a calcemiei este foarte importantă la aceşti pacienţi. Osteonecroza de maxilar (ONM) La pacienţii cărora li se administrează denosumab s-a raportat frecvent apariţia ONM (vezi pct. 4.8). Iniţierea tratamentului/unei cure noi de tratament trebuie întârziate la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi sau ale cavităţii bucale nevindecate. Înaintea tratamentului cu denosumab este recomandată efectuarea unui consult stomatologic cu măsuri de prevenţie şi a unei evaluări individuale a raportului beneficiu-risc. Atunci când se evaluează riscul unui pacient de a dezvolta ONM trebuie luaţi în considerare următorii factori de risc: • potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai mare pentru medicamente cu potenţă mare), calea de administrare (risc mai mare pentru administrarea parenterală) şi doza cumulată a terapiei de resorbţie osoasă. 4 • • • cancer, comorbidităţi (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii), fumatul. tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului. igienă orală precară, boală periodontală, proteză mobilă ajustată incorect, afecţiuni dentare preexistente, proceduri dentare invazive (cum ar fi extracţiile dentare). În timpul tratamentului cu denosumab toţi pacienţii trebuie încurajaţi să menţină o igiena orală bună, să efectueze controale stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome localizate la nivelul cavităţii orale cum ar fi mobilitate dentară, durere sau umflături sau leziuni care nu se vindecă sau supurează. În timpul tratamentului procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o evaluare atentă şi trebuie evitate în apropierea administrării denosumab. Planul de gestionare al pacienţilor care dezvoltă ONM trebuie stabilit în strânsă colaborare cu medicul curant şi medicul dentist sau specialistul în chirurgie orală cu experienţă în ONM. Până la rezolvarea afecţiunii trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu denosumab şi factorii de risc care contribuie la apariţia acesteia trebuie diminuaţi atunci când este posibil. Osteonecroza canalului auditiv extern La pacienţii trataţi cu denosumab s-a raportat osteonecroza canalului auditiv extern. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi a chimioterapiei şi/sau factori de risc local cum sunt infecţia sau traumatismul. Posibilitatea apariţiei osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi cu denosumab care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice la nivelul urechii. Fracturi femurale atipice Fracturi femurale atipice s-au raportat la pacienţii trataţi cu denosumab (vezi pct. 4.8). Fracturile femurale atipice pot să însoţească traumatismele minore sau pot apărea fără traumatisme în regiunile subtrohanteriene şi diafizare ale femurului. Aceste evenimente sunt caracterizate de semne radiologice specifice. Fracturile femurale atipice s-au raportat de asemenea şi la pacienţii cu anumite afecţiuni asociate (de exemplu deficienţă de vitamina D, poliartrită reumatoidă, hipofosfatazemie) şi după utilizarea anumitor medicamente (de exemplu bisfosfonaţi, glucocorticoizi, inhibitori ai pompei de protoni). Aceste evenimente au apărut de asemenea în absenţa tratamentului antiresorbtiv. Fracturi similare raportate în asocierea cu bifosfonaţii sunt adesea bilaterale; de aceea, femurul contralateral trebuie examinat în cazul pacienţilor trataţi cu denosumab şi care au suferit o fractură la nivelul femurului. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu denosumab după evaluarea pacientului pe baza raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu denosumab, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere nou apărută sau neobişnuită la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal. Pacienţii care prezintă astfel de dureri trebuie evaluaţi pentru o fractura femurală incompletă. Hipercalcemie după întreruperea tratamentului la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant şi la pacienţii cu schelet în dezvoltare La pacienții cu tumoră osoasă cu celule gigant tratați cu denosumab s-a raportat hipercalcemie semnificativă clinic care a necesitat spitalizare și s-a complicat cu afectare renală acută, timp de săptămâni până la luni după întreruperea tratamentului. După ce tratamentul este întrerupt, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru identificarea semnelor şi simptomelor de hipercalcemie, luându-se în calcul evaluarea periodică a calcemiei şi reevaluarea necesităţii de suplimentare cu calciu şi vitamina D pentru fiecare pacient în parte (vezi pct. 4.8). Denosumab nu este recomandat la pacienţii cu scheletul în dezvoltare (vezi pct. 4.2). Hipercalcemia semnificativă clinic s-a observat, de asemenea, şi la acest grup de pacienţi, timp de săptămâni până la luni după întreruperea tratamentului. 5 Alte precauţii Pacienţii trataţi cu denosumab nu trebuie trataţi concomitent cu alte medicamente care conţin denosumab (pentru indicaţii de osteoporoză). Pacienţii trataţi cu denosumab nu trebuie trataţi concomitent cu bisfosfonaţi. Malignitatea tumorii osoase cu celule gigant sau progresia către boala metastatică este un eveniment rar şi un risc cunoscut la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru identificarea semnelor radiologice de malignitate, a zonelor noi de radiotransparenţă sau osteoliză. Datele clinice disponibile nu sugerează un risc crescut de malignitate la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant trataţi cu denosumab. Atenţionări privind excipienţii Acest medicament conţine sorbitol 79,9 mg în fiecare flacon, care este echivalent cu 47 mg/ml. Efectul aditiv al administrării concomitente a medicamentelor conţinând sorbitol (sau fructoză) şi aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie luate în considerare. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză de 120 mg, adică practic „nu conţine sodiu”. Acest medicament conține 0,17 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon, echivalent cu 0,1 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice fel de alergii cunoscute. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. În studiile clinice, denosumab a fost administrată în asociere cu tratamentul antineoplazic standard la subiecţi trataţi anterior cu bisfosfonaţi. Nu au existat modificări clinic relevante ale concentraţiilor plasmatice înainte de administrarea următoarei doze şi ale farmacodinamiei denosumab (N-telopeptidul urinar ajustat in funcţie de creatinină, uNTX/Cr) în perioada tratamentului concomitent cu chimioterapie şi/sau terapie de substituţie hormonală sau în cazul expunerii anterioare la bisfosfonaţi cu administrare intravenoasă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date sau există date limitate privind utilizarea denosumab la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se recomandă utilizarea denosumab la gravide şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive -. Femeile trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului şi în decurs de cel puţin 5 luni după tratamentul cu denosumab. Orice efecte ale denosumab pot fi mai mari în cursul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină, de când anticorpii monoclonali traversează placenta în mod liniar pe măsură ce sarcina progresează, cea mai mare cantitate fiind transferată în cursul celui de al treilea trimestru. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă denosumab se elimină în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Studiile la şoareci knockout sugerează că absenţa RANKL în timpul sarcinii poate interfera cu maturarea glandei mamare determinând afectarea postpartum a lactaţiei (vezi pct. 5.3). 6 Decizia de a nu alăpta sau de a nu urma tratamentul cu denosumab trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru nou născut/sugar şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul denosumab asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Denosumab nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul global de siguranţă este similar în toate indicaţiile aprobate pentru denosumab. În timpul administrării denosumab, a fost raportată foarte frecvent hipocalcemia, în principal în timpul primelor 2 săptămâni de tratament. Hipocalcemia poate fi simptomatică şi severă (vezi pct. 4.8 – Descrierea anumitor reacţii adverse). Scăderile concentraţiilor de calciu au fost în general rezolvate corespunzător prin suplimentarea calciului şi vitaminei D. Cea mai frecventă reacţie adversă cu denosumab este durerea musculo-scheletală. Au fost observate frecvent cazuri de osteonecroză a maxilarului (vezi pct. 4.4 și 4.8 - Descrierea anumitor reacții adverse) la pacienții care utilizează denosumab. Lista tabelară a reacţiilor adverse Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea reacţiilor adverse pe baza frecvenţei incidenţelor din patru studii clinice de fază III, două studii clinice de fază II şi experienţa de după punerea pe piaţă (vezi Tabelul 1): foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă şi clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1. Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă, cu mielom multiplu sau cu tumoră osoasă cu celule gigant Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Categoria de frecvenţă Reacţii adverse Frecvente Afecţiuni maligne primare noi1 Rare Rare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Hipersensibilitate la medicament1 Reacţie anafilactică1 Hipocalcemie1,2 Hipofosfatemie Hipercalcemie după întreruperea tratamentului la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant3 Dispnee Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente 7 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Categoria de frecvenţă Reacţii adverse Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Diaree Extracţie dentară Hiperhidroză Erupţii lichenoide postmedicamentoase1 Durere musculo-scheletică1 Osteonecroză de maxilar1 Fracturi femurale atipice1 Osteonecroză a canalului auditiv extern3,4 1 Vezi pct. “Descrierea anumitor reacţii adverse” 2 Vezi pct. “Alte grupe speciale de pacienţi” 3 Vezi pct. 4.4 4 Efect de clasă Descrierea anumitor reacţii adverse Hipocalcemie În studii clinice de prevenţie a evenimentelor asociate sistemului osos (EASO) a fost observată o incidenţă mai mare a hipocalcemiei în rândul subiecţilor trataţi cu denosumab comparativ cu cei trataţi cu acid zoledronic. Cea mai mare incidenţă a hipocalcemiei a fost observată în cadrul unui studiu clinic de fază III la pacienţi cu mielom multiplu. Hipocalcemia a fost raportată la 16,9% dintre pacienţii trataţi cu denosumab şi la 12,4% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic. O proporţie de 1,4% dintre pacienţii trataţi cu denosumab şi 0,6% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 3 a calcemiei. O proporţie de 0,4% dintre pacienţii trataţi cu denosumab şi 0,1% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 4 a calcemiei. În trei studii clinice de fază III controlate activ, la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, hipocalcemia a fost raportată la 9,6% dintre pacienţii trataţi cu denosumab şi 5,0% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic. 2,5% dintre pacienţii trataţi cu denosumab şi 1,2% din pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 3 a calcemiei. 0,6% dintre pacienţii trataţi cu denosumab şi 0,2% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 4 a calcemiei (vezi pct. 4.4). În două studii clinice de fază II cu un singur braţ, la pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant, s-a raportat hipocalcemia la 5,7% pacienţi. Niciunul dintre evenimentele adverse nu a fost considerat grav. În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri simptomatice severe de hipocalcemie (inclusiv cazuri letale), majoritatea cazurilor apărând în primele săptămâni de la iniţierea tratamentului. Exemple de manifestări clinice ale hipocalcemiei simptomatice severe au inclus prelungirea intervalului QT, tetanie, convulsii şi status mental alterat (inclusiv comă) (vezi pct. 4.4). Simptomele de hipocalcemie din studiile clinice au inclus parestezii sau rigiditate musculară, contracturi musculare anormale, spasme şi crampe musculare. Osteonecroza de maxilar (ONM) În studiile clinice, incidenţa ONM a fost mai mare cu cât durata expunerii a fost mai mare; ONM a fost diagnosticată de asemenea după oprirea tratamentului cu denosumab, majoritatea cazurilor apărând în cursul a 5 luni după ultima doză. Pacienţii cu antecedente de ONM sau osteomielită a maxilarului, afecţiuni active dentare sau ale maxilarului care necesită chirurgie orală, intervenţii chirurgicale dentare/orale nevindecate sau orice procedură dentară invazivă planificată au fost excluşi din studiile clinice. 8 În studii clinice de prevenţie a EASO a fost observată o incidenţă mai mare a ONM în rândul subiecţilor trataţi cu denosumab comparativ cu cei trataţi cu acid zoledronic. Cea mai mare incidenţă a ONM a fost observată în cadrul unui studiu de fază III la pacienţi cu mielom multiplu. În faza de tratament dublu-orb a acestui studiu, prezenţa ONM a fost confirmată la 5,9% dintre pacienţii trataţi cu denosumab (durată mediană a expunerii de 19,4 luni; interval 1 - 52) şi la 3,2% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic. La finalizarea fazei de tratament dublu-orb a acestui studiu, incidenţa pacient-an ajustată a ONM confirmată în grupul tratat cu denosumab (durată mediană a expunerii de 19,4 luni; interval 1 - 52) a fost de 2,0 la 100 pacient-ani pe parcursul primului an de tratament, de 5,0 în cel de-al doilea an şi, ulterior, 4,5. Durata mediană până la apariţia ONM a fost de 18,7 luni (interval: 1 - 44). În etapele primare de tratament din cadrul a trei studii clinice de fază III controlate active, la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, ONM a fost confirmată la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu denosumab (expunere mediană de 12,0 luni; interval 0,1 - 40,5) şi 1,3% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Caracteristicile clinice ale acestor cazuri au fost asemănătoare între grupurile de tratament. La subiecţii cu ONM confirmată, majoritatea (81% în ambele grupuri de tratament) au avut antecedente de extracţii dentare, igienă orală precară şi/sau utilizare de dispozitive dentare. Majoritatea subiecţilor erau la momentul respectiv sau au fost trataţi în antecedente cu chimioterapie. Studiile clinice la pacienţii cu cancer se sân sau cancer de prostată au inclus o extensie a fazei de tratament cu denosumab (expunerea globală mediană de 14,9 luni; interval 0,1 - 67,2). ONM a fost confirmată la 6,9% dintre pacienţii cu cancer de sân şi cancer de prostată în cursul tratamentului din faza de extensie. Incidenţa globală pacient-an ajustată a ONM confirmată a fost de 1,1 la 100 pacient-ani în timpul primului an de tratament, 3,7 în timpul celui de al doilea an şi 4,6 ulterior. Durata mediană de apariţie a ONM a fost de 20,6 luni (interval: 4 - 53). Un studiu nerandomizat, restrospectiv, observaţional efectuat la 2877 pacienţi cu cancer trataţi cu denosumab sau acid zoledronic în Suedia, Danemarca şi Norvegia a arătat că proporţiile incidenţei ONM confirmate medical la 5 ani au fost de 5,7% (IÎ 95%: 4,4, 7,3; durată mediană de urmărire de 20 luni [interval 0,2-60]) într-o cohortă de pacienţi trataţi cu denosumab şi de 1,4% (IÎ 95%: 0,8, 2,3; durată mediană de urmărire de 13 luni [interval 0,1-60]) într-o cohortă separată de pacienţi trataţi cu acid zoledronic. Proporţia incidenţei ONM la cinci ani în rândul pacienţilor care au trecut de la tratamentul cu acid zoledronic la tratamentul cu denosumab a fost de 6,6% (IÎ 95%: 4,2, 10,0; durată mediană de urmărire de 13 luni [interval 0,2-60]). Într-un studiu clinic de fază III la pacienţi cu cancer de prostată fără metastaze (un grup de pacienţi la care denosumab nu este indicat), cu o durată de expunere la tratament de până la 7 ani, incidenţa pacient-an ajustată a ONM confirmată a fost de 1,1 la 100 pacient-ani în timpul primului an de tratament, 3,0 în timpul celui de al doilea an şi 7,1 ulterior. Într-un studiu clinic deschis de fază II de lungă durată la pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant (Studiul 6, vezi pct. 5.1), ONM a fost confirmată la 6,8% dintre pacienţi, incluzând un adolescent (număr median de 34 doze; interval 4 - 116). La finalizarea studiului, timpul median petrecut în cadrul studiului, incluzând etapa de urmărire de siguranţă, a fost de 60,9 luni (interval: 0 - 112,6). Incidenţa pacient-an ajustată a ONM confirmată a fost de 1,5 la 100 pacient-ani global (0,2 la 100 pacient-ani în timpul primului an de tratament, 1,5 în timpul celui de al doilea an, 1,8 în timpul celui de al treilea an, 2,1 în timpul celui de al patrulea an, 1,4 în timpul celui de al cincilea an şi 2,2 ulterior). Durata mediană de apariţie a ONM a fost de 41 luni (interval: 11 - 96). Reacţii de hipersensibilitate legate de administrarea medicamentului În cadrul experientei de după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactice la pacienţii trataţi cu denosumab. 9 Fracturi femurale atipice În timpul studiilor clinice, fracturile femurale atipice au fost raportate mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu denosumab, iar riscul a crescut cu cât durata tratamentului a fost mai mare. Au avut loc evenimente în timpul tratamentului şi până la 9 luni după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Durerea musculo-scheletică În perioada de după punerea pe piaţă, la pacienţii cărora li se administrează denosumab, s-a raportat durere musculo-scheletică, inclusiv cazuri severe. În studiile clinice, durerea musculo-scheletică a fost foarte frecventă în ambele grupuri de tratament şi în cel în care s-a administrat denosumab şi în cel în care s-a administrat acid zolendronic. Durerea musculo-scheletică care conduce la întreruperea tratamentului din studiu a fost mai puţin frecventă. Malignitate primară nouă În primele etape de tratament dublu orb din cadrul a patru studii clinice de fază III controlate activ, efectuate la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, a fost raportată o malignitate primară nouă la 54/3691 (1,5%) dintre pacienţii trataţi cu denosumab (durată mediană a expunerii de 13,8 luni; interval: 1,0–51,7) și la 33/3688 (0,9%) dintre pacienții tratați cu acid zoledronic (durată mediană a expunerii de 12,9 luni, interval: 1,0–50,8). Incidenţa cumulată la un an a fost de 1,1% pentru denosumab, respectiv de 0,6% pentru acidul zoledronic. Nu s-a evidențiat niciun tipar corelat cu tratamentul în cazul tipurilor individuale de cancer sau al grupelor de cancer. Erupţii lichenoide postmedicamentoase După punerea pe piaţă au fost raportate erupţii lichenoide postmedicamentoase (de exemplu reacţii asemănătoare cu lichenul plan). Copii şi adolescenţi Medicamentul denosumab a fost studiat într-un studiu clinic deschis în care s-au înrolat 28 adolescenţi cu perioada de creştere finalizată, cu tumoră osoasă cu celule gigant. Pe baza acestor date limitate, profilul evenimentelor adverse pare a fi similar cu cel al adulţilor. După punerea pe piaţă, la copii și adolescenți s-a raportat hipercalcemie semnificativă clinic după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Alte grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Într-un studiu clinic la pacienţi fără afecţiuni maligne în stadiu avansat cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) sau care efectuau şedinţe de dializă, a existat un risc mai mare de apariţie a hipocalcemiei în absenţa suplimentării aportului de calciu. Riscul de a dezvolta hipocalcemie în timpul tratamentului cu denosumab este mai mare cu creşterea gradului insuficienţei renale. Într-un studiu clinic la pacienţi fără afecţiuni maligne în stadiu avansat, 19% dintre pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi 63% dintre pacienţii care efectuau şedinţe de dializă au dezvoltat hipocalcemie în ciuda suplimentării aportului de calciu. Incidenţa globală a hipocalcemiei semnificative clinic a fost de 9%. La pacienţi cu insuficienţă renală severă sau care efectuau şedinţe de dializă trataţi cu denosumab s-au observat creşteri ale concentraţiei de hormon paratiroidian care se asociază hipocalcemiei. Monitorizarea calcemiei şi a aportului adecvat de calciu şi vitamina D este importantă în mod special la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4). 10 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există experienţă privind supradozajul în studiile clinice. Denosumab a fost administrat în studii clinice utilizând doze de până la 180 mg la fiecare 4 săptămâni şi de până la 120 mg săptămânal timp de 3 săptămâni. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase – alte medicamente ce influenţează structura osoasă şi mineralizarea, codul ATC: M05BX04. Osenvelt este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Mecanism de acţiune RANKL există sub formă de proteină transmembranară sau solubilă. RANKL este esenţial pentru sinteza, funcţionarea şi supravieţuirea osteoclastelor, singurul tip de celule responsabile pentru resorbţia osoasă. Activitatea osteoclastică crescută, stimulată de către RANKL, este un mediator cheie al distrugerii osoase în boala osoasă metastatică şi în mielomul multiplu. Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2) care are ca ţintă şi se leagă cu afinitate şi specificitate crescute de RANKL, prevenind interacţiunea RANKL/RANK şi determinând reducerea numărului şi a funcţiei osteoclastelor, reducând astfel resorbţia osoasă şi distrugerea osoasă indusă de cancer. Tumorile osoase cu celule gigant se caracterizează prin existenţa celulelor neoplazice stromale care exprimă ligandul RANK şi celule gigant asemănătoare osteoclastelor care exprimă ligandul RANK. La pacienţii cu tumori osoase cu celule gigant, denosumab se leagă de ligandul RANK, reducând sau eliminând semnificativ celulele gigant asemănătoare osteoclastelor. Ca urmare osteoliza este redusă şi stroma tumorală proliferativă este înlocuită cu ţesut osos nou, dens, diferenţiat, non-proliferativ. Efecte farmacodinamice În studiile clinice de fază II la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, administrarea subcutanată (s.c.) de denosumab fie la interval de 4 săptămâni (Q4S), fie la interval de 12 săptămâni, a determinat reducerea rapidă a markerilor resorbţiei osoase (uNTX/Cr, CTx seric), cu reduceri mediane de aproximativ 80% pentru uNTX/Cr care se produc în interval de 1 săptămână indiferent de terapia anterioară cu bisfosfonaţi sau de nivelul uNTX/Cr de la debut. În studiile clinice de fază III la pacienţi cu afecţiuni maligne în stadiu avansat, cu interesare osoasă, reducerile mediane de aproximativ 80% ale nivelului uNTX/Cr au fost menţinute pe parcursul a 49 de săptămâni de tratament cu denosumab (120 mg 4QS). Imunogenitate Se pot dezvolta anticorpi anti-denosumab în timpul tratamentului cu denosumab. Nu a fost observată nicio corelație aparentă a dezvoltării anticorpilor cu farmacocinetica, răspunsul clinic sau evenimentele adverse. 11 Eficacitatea şi siguranţa clinică la pacienţii cu metastaze osoase secundare tumorilor solide Eficacitatea şi siguranţa denosumab 120 mg s.c. la fiecare 4 săptămâni sau a acidului zoledronic 4 mg (doză ajustată la funcţia renală redusă) i.v. la fiecare 4 săptămâni au fost comparate în trei studii clinice dublu-orb, randomizate, controlate activ, la pacienţi naivi la tratamentul cu bifosfonaţi i.v., cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă: adulţi cu cancer mamar (studiul 1), alte tumori solide şi mielom multiplu (studiul 2) şi cancer de prostată rezistent la castrare (studiul 3). În cadrul acestor studii clinice controlate activ, siguranța a fost evaluată la 5931 pacienți. Pacienţii cu antecendente de ONM sau osteomielită de maxilar, afecţiuni dentare sau maxilare active care necesită chirurgie orală, intervenţii chirurgicale dentare/orale nevindecate sau orice procedură dentară invazivă planificată, nu au fost eligibili pentru includere în aceste studii. Criteriile finale principale şi secundare au evaluat producerea unuia sau mai multor evenimente asociate sistemului osos (EASO). În studiile clinice care au demonstrat superioritatea denosumab faţă de acidul zolendronic, pacienţilor li s-a administrat denosumab conform indicaţiilor aprobate, într-o etapă de tratament prespecificată extinsă pe 2 ani. Un EASO a fost definit prin oricare din următoarele: fractură patologică (la nivel vertebral sau nu), iradiere la nivel osos (inclusiv prin utilizarea de izotopi radioactivi), intervenţie chirurgicală la nivel osos sau compresia medulară la nivelul coloanei vertebrale. Denosumab a redus riscul de dezvoltare a unui EASO şi a mai multor EASO (primul şi următoarele evenimente) la pacienţii cu metastaze osoase secundare tumorilor solide (vezi Tabelul 2). Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă Studiul 1 neoplasm mamar Studiul 2 alte tumori solide** sau mielom multiplu Studiul 3 neoplasm de prostată Combinat neoplasm în stadiu avansat denosumab acid zoledronic 1020 denosumab 886 acid zoledronic 890 denosumab 950 acid zoledronic 951 denosumab 2862 acid zoledronic 2861 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4 4,2 3,5 8,2 NO ND 1026 N Primul EASO Timp median (luni) Diferenţa în ceea ce priveşte timpul median (luni) RR (IÎ 95%) / RRR (%) Valori p de non-inferioritate / superioritate Procentul de subiecţi (%) Primul şi următoarele EASO* Numărul mediu/pacient Raportul incidenţelor (IÎ 95%) / RRR (%) Valoarea p de superioritate RMS pe an 0,45 30,7 0,46 0,0012† 0,82 (0,71, 0,95) / 18 < 0,0001† / 0,0101† 0,84 (0,71, 0,98) / 16 0,82 (0,71, 0,95) / 18 0,83 (0,76, 0,90) / 17 0,0007† / 0,0619† 0,0002† / 0,0085† < 0,0001 / < 0,0001 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57 0,77 (0,66, 0,89) / 23 0,90 (0,77, 1,04) / 10 0,82 (0,71, 0,94) / 18 0,82 (0,75, 0,89) / 18 0,1447† 0,0085† < 0,0001 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81 12 Studiul 1 neoplasm mamar Studiul 2 alte tumori solide** sau mielom multiplu Studiul 3 neoplasm de prostată Combinat neoplasm în stadiu avansat denosumab acid zoledronic 1020 denosumab 886 acid zoledronic 890 denosumab 950 acid zoledronic 951 denosumab 2862 acid zoledronic 2861 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4 0,82 (0,70, 0,95) / 18 0,0074 0,83 (0,71, 0,97) / 17 0,83 (0,72, 0,96) / 17 0,83 (0,76, 0,90) / 17 0,0215 0,0134 < 0,0001 NO NO NO NO 28,6 NO 33,2 0,74 (0,59, 0,94) / 26 0,0121 0,78 (0,63, 0,97) / 22 0,78 (0,66, 0,94) / 22 0,77 (0,69, 0,87) / 23 0,0256 0,0071 < 0,0001 1026 N Primul EASO sau HCM NO Timp median (luni) RR (IÎ 95%) / RRR (%) Valoarea p de superioritate Prima iradiere la nivel osos Timp median (luni) RR (IÎ 95%) / RRR (%) Valoarea p de superioritate NO NO = neobţinut; ND = nedisponibil; HCM = hipercalcemie secundară malignităţii; RMS = rata de morbiditate scheletică; RR = risc relativ; RRR = reducerea relativă a riscului †Valorile p ajustate sunt prezentate pentru studiile 1, 2 şi 3 (criteriile de evaluare finale: primul EASO şi primul şi următoarele EASO); *Reprezintă toate evenimentele asociate sistemului osos de-a lungul timpului; numai evenimentele care s-au produs ≥ 21 zile după evenimentul anterior sunt luate în considerare ** Incluzând NSCLC (cancer pulmonal altul decât cel cu celule mici), cancer de celule renale, cancer colorectal, cancer pulmonar cu celule mici, cancer vezical, cancer de cap şi gât, cancer GI/genitourinar şi altele, excluzând cancerul mamar şi de prostată. Figura 1. Grafice de timp Kaplan-Meier până la primul EASO din timpul studiului Studiul 1* Dmab (N = 1026) ZA (N = 1020) Studiul 2** Dmab (N = 886) ZA (N = 890) Studiul 3* Dmab (N = 950) ZA (N = 951) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 O S A E ă r ă f r o l i ţ c e b u s i a i ţ r o p o r P Dmab ZA 1026 697 1020 676 514 498 306 296 99 94 4 2 886 890 387 376 0 6 12 18 24 30 0 6 202 194 12 96 86 18 28 20 24 Luna din studiu Dmab = Denosumab 120 mg 4QS ZA = acid zoledronic 4 mg 4QS N = Număr de subiecţi randomizaţi * = semnificativ statistic pentru superioritate; ** = semnificativ statistic pentru non-inferioritate 0 2 950 951 582 544 361 299 168 140 70 64 30 0 6 12 18 24 1 v 7 4 4 0 H R G 18 22 30 Progresia bolii şi supravieţuirea globală la pacienţi cu metastaze osoase secundare tumorilor solide Progresia bolii a fost similară între denosumab şi acidul zoledronic în toate trei studiile şi în analiza pre-specificată a tuturor celor trei studii combinate. În studiile 1, 2 şi 3, supravieţuirea globală a fost echilibrată între denosumab şi acidul zoledronic la pacienţii cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă: pacienţi cu cancer mamar (risc relativ şi IÎ 95% a fost de 0,95 [0,81, 1,11]), pacienţi cu cancer de prostată (risc relativ şi IÎ 95% a fost 13 de 1,03 [0,91, 1,17]) şi pacienţi cu alte tumori solide şi mielom multiplu (risc relativ şi IÎ 95% a fost de 0,95 [0,83, 1,08]). O analiză post-hoc în studiul 2 (pacienţi cu alte tumori solide şi mielom multiplu) a evaluat supravieţuirea totală pentru cele 3 tipuri de tumori utilizate pentru stratificare (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, mielom multiplu şi altele). Supravieţuirea globală a fost mai lungă pentru denosumab în cazul cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici (riscul relativrat [IÎ 95%] de 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702) şi mai lungă pentru acidul zoledronic în mielomul multiplu (riscul relativ [IÎ 95%] de 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180) şi similară între denosumab şi acidul zoledronic în alte tipuri de tumori (risc relativ [IÎ 95%] de 1,08 (0,90, 1,30); n = 894). Acest studiu nu a avut control pentru factorii de prognostic şi pentru tratamentele antineoplazice. Într-o analiză combinată prespecificată a studiilor 1, 2 şi 3, supravieţuirea totală a fost similară între denosumab şi acidul zoledronic (risc relativ şi IÎ 95% 0,99 [0,91, 1,07]). Efectul asupra durerii Timpul până la ameliorarea durerii (adică o scădere ≥ 2 puncte faţă de momentul iniţial a scorului BPI-SF pe scala durerii celei mai severe) a fost similar pentru denosumab şi acidul zoledronic în fiecare studiu şi în analizele integrate. Într-o analiză post-hoc a setului de date combinate, timpul median până la agravarea durerii (> 4 puncte pe scala durerii celei mai severe) la pacienţii fără durere sau cu durere uşoară la momentul iniţial a fost întârziat pentru denosumab în comparaţie cu acidul zoledronic (198 faţă de 143 zile) (p = 0,0002). Eficacitatea clinică la pacienţi cu mielom multiplu Denosumab a fost evaluat în cadrul unui studiu internaţional, randomizat (1:1), dublu-orb, controlat activ, studiul 4, care a comparat denosumab cu acidul zoledronic la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat. În acest studiu, 1718 pacienţi cu mielom multiplu cu cel puţin o leziune osoasă au fost randomizaţi pentru a primi denosumab în doză de 120 mg pe cale subcutanată la fiecare 4 săptămâni (4QS) sau acid zoledronic în doză de 4 mg pe cale intravenoasă (i.v.) la fiecare 4 săptămâni (doză ajustată pentru funcţia renală). Obiectivul principal a fost demonstrarea non-inferiorităţii faţă de tratamentul cu acid zoledronic în ceea ce priveşte durata până la apariţia primului eveniment asociat sistemului osos (EASO) în cadrul studiului. Obiectivele secundare au inclus superioritatea în ceea ce priveşte durata până la primul EASO, superioritatea până la primul şi până la următoarele EASO și supraviețuirea globală. Un EASO a fost definit prin oricare din următoarele: fractură patologică (la nivel vertebral sau nu), iradiere la nivel osos (inclusiv prin utilizarea de izotopi radioactivi), intervenţie chirurgicală la nivel osos sau compresia medulară la nivelul coloanei vertebrale. În ambele brațe de tratament, 54,5% dintre pacienți urmau să fie supuși transplantului autolog de celule stem din sângele periferic (CSSP), 95,8% dintre pacienţi utilizau/intenţionau să utilizeze un agent terapeutic de nouă generaţie împotriva mielomului (terapiile noi includ bortezomibul, lenalidomida sau talidomida) ca terapie de linia întâi şi 60,7% dintre pacienţi avuseseră anterior un EASO. Proporţia pacienţilor din ambele braţe cu boală în stadiul I, stadiul II şi stadiul III conform SSI la momentul diagnosticului era de 32,4%, 38,2% şi, respectiv, de 29,3%. Numărul median de doze administrate a fost 16 pentru denosumab şi 15 pentru acidul zoledronic. Rezultatele privind eficacitatea din studiul 4 sunt prezentate în figura 2 şi în tabelul 3. 14 Figura 2. Grafic Kaplan-Meier pentru intervalul de timp până la apariţia primului EASO în cadrul studiului la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat Denosumab 120 mg 4QS (N = 859) Acid zoledronic 4 mg 4Q S (N = 859) O S A E ă r ă f r o l i ţ c e b u s i a i ţ r o p o r P 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Denosumab 120 mg 4QS Acid zoledronic 4 mg 4QS 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Luna din studiu 77 69 30 50 48 33 35 31 36 22 18 39 N = număr de subiecţi randomizaţi Tabel 3. Rezultate privind eficacitatea pentru denosumab comparativ cu acidul zoledronic la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat Primul EASO Număr de pacienţi care au prezentat EASO (%) Durata mediană până la apariţia EASO (luni) Risc relativ (IÎ 95%) Primul şi următoarele EASO Număr mediu de evenimente/pacient Raportul ratelor de incidenţă (IÎ 95%) Rata de morbiditate scheletică pe an Primul EASO sau HCM Durată mediană (luni) Risc relativ (IÎ 95%) Prima iradiere la nivel osos Risc Relativ (IÎ 95%) Supravieţuirea globală Risc Relativ (IÎ 95%) NE = nu se poate estima HCM = hipercalcemie secundară malignităţii Denosumab (N = 859) Acid zoledronic (N = 859) 376 (43,8) 22,8 (14,7, NE) 383 (44,6) 23,98 (16,56, 33,31) 0,98 (0,85, 1,14) 0,66 0,61 1,01 (0,89, 1,15) 0,66 0,62 22,14 (14,26, NE) 21,32 (13,86, 29,7) 0,98 (0,85, 1,12) 0,78 (0,53, 1,14) 0,90 (0,70, 1,16) Eficacitatea clinică şi siguranţa la adulţi şi adolescenţi cu perioada de creştere finalizată cu tumoră osoasă cu celule gigant Siguranţa şi eficacitatea denosumab a fost studiată în două studii de fază II deschise, cu un singur braţ (studiile 5 şi 6) care au înrolat 554 pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant care era fie nerezecabilă, 15 fie intervenţia chirurgicală putea fi asociată cu o morbiditate severă. Pacienţilor li s-au administrat doze de 120 mg de denosumab subcutanat la fiecare 4 săptămâni cu o doză de încărcare de 120 mg în zilele 8 şi 15. Pacienţii care au întrerupt administrarea denosumab au intrat apoi în etapa de urmărire de siguranţă timp de cel puţin 60 luni. Repetarea tratamentului cu denosumab în timpul urmăririi de siguranţă a fost permisă pentru subiecţii care au arătat iniţial un răspuns la denosumab (de exemplu în cazul afecţiunilor recurente). Studiul 5 a înrolat 37 pacienţi adulţi cu tumoră osoasă cu celule gigant nerezecabilă sau recurentă confirmată histologic. Obiectivul principal al studiului a fost rata de răspuns, definită ca o eliminare de cel puţin 90% a celulelor gigant faţă de momentul iniţial (sau eliminarea completă a celulelor gigant dacă celulele gigant reprezintă < 5% din celulele tumorale) sau definită ca lipsa progresiei leziunii ţintă prin măsurători radiografice dacă histopatologia nu a fost disponibilă. Din 35 din pacienţii incluşi în analiza eficacităţii, 85,7% (IÎ 95%: 69,7, 95,2) au avut răspuns la tratamentul cu denosumab. Toţi cei 20 pacienţi (100%) cu evaluări histologice au îndeplinit criteriile de răspuns. Din cei 15 pacienţi care au rămas, 10 (67%) din măsurătorile radiografice au arătat că nu a existat nicio progresie a leziunii ţintă. Studiul 6 a înrolat 535 adulţi sau adolescenţi cu perioada de creştere finalizată cu tumoră osoasă cu celule gigant. Dintre aceşti pacienţi, 28 au avut vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani. Pacienţii au fost alocaţi în una dintre cele trei cohorte: cohorta 1 a inclus pacienţi cu boală irecuperabilă chirurgical (de exemplu leziuni sacrale, spinale sau multiple, inclusiv metastaze pulmonare); cohorta 2 a inclus pacienţi cu boală recuperabilă chirurgical a căror intervenţie chirurgicală planificată a fost asociată cu morbiditate severă (de exemplu rezecţie articulară, amputaţia membrelor sau hemipelvectomie); cohorta 3 a inclus pacienţi care au participat anterior în studiul 5 şi au trecut în acest studiu. Obiectivul primar a fost evaluarea profilului de siguranţă al denosumab la pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant. Obiectivele secundare ale studiului au inclus timpul până la progresia bolii (pe baza evaluării investigatorului) pentru cohorta 1 şi proporţia pacienţilor fără intervenţie chirurgicală în luna 6 pentru cohorta 2. La analiza finală, în cohorta 1, 28 din cei 260 pacienţi trataţi (10,8%) au prezentat progresie a bolii. În cohorta 2, 219 din cei 238 (92,0%; IÎ 95%: 87,8%, 95,1%) pacienţi evaluabili trataţi cu denosumab nu au fost supuşi intervenţiei chirurgicale până în luna 6. Din cei 239 subiecţi din cohorta 2 cu localizare a leziunii ţintă la momentul iniţial sau localizare în timpul studiului a leziunii ţintă care nu era la nivelul plămânilor sau al ţesuturilor moi, un total de 82 subiecţi (34,3%) au putut evita intervenţia chirurgicală în timpul studiului. Global, rezultatele eficacităţii la adolescenţi cu perioada de creştere finalizată au fost similare celor observate la adulţi. Efectul asupra durerii La analiza finală, cohortele 1 şi 2 combinate, s-a raportat o reducere semnificativă clinic a celei mai mari dureri (adică ≥ 2 puncte scădere faţă de momentul iniţial) la 30,8% din pacienţii cu risc (adică aceia care au avut un scor al celei mai mari dureri ≥ 2 la momentul iniţial) în cursul unei săptămâni de tratament şi ≥ 50% în săptămâna 5. Aceste îmbunătăţiri ale durerii s-au menţinut la toate evaluările ulterioare. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu denosumab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos la pacienţi cu metastaze osoase şi la subgrupul de copii cu vârstă mai mică de 12 ani în tratamentul tumorii osoase cu celule gigant (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). În studiul 6, denosumab a fost evaluat la un subset de 28 pacienţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu tumoră osoasă cu celule gigant care au atins maturitatea sistemului osos definită prin cel puţin 1 os lung matur (de exemplu cartilajul de creştere al humerusului închis) şi greutate corporală ≥ 45 kg. Un subiect adolescent cu boală irecuperabilă chirurgical (N = 14) a prezentat 16 recurenţa bolii în timpul tratamentului iniţial. Treisprezece din cei 14 subiecţi cu boală recuperabilă chirurgical a căror intervenţie chirurgicală planificată a fost asociată cu morbiditate severă nu au fost supuşi intervenţiei chirurgicale până în luna 6. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea a fost de 62%. Biotransformare Denosumab are în compoziţie numai aminoacizi şi carbohidraţi ca imunoglobulină nativă şi este puţin probabil să fie eliminat prin mecanisme de metabolizare hepatică. Este de aşteptat ca metabolizarea şi eliminarea sa să respecte căile de eliminare a imunoglobulinelor, rezultând degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali. Eliminare La subiecţii cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cărora li s-au administrat doze multiple de 120 mg administrate la interval de 4 săptămâni a fost observată o acumulare de aproximativ 2 ori mai mare a concentraţiilor plasmatice de denosumab, iar starea de echilibru a fost obţinută la 6 luni, în concordanţă cu farmacocinetica independentă de timp. La subiecţii cu mielom multiplu cărora li s-au administrat doze de 120 mg la fiecare 4 săptămâni, mediana concentraţiei minime a variat cu mai puţin 8% în intervalul dintre lunile 6 şi 12. La subiecţii cu tumoră osoasă cu celule gigant cărora li s-au administrat 120 mg la fiecare 4 săptămâni, cu o doză de încărcare în zilele 8 şi 15, concentraţia la starea de echilibru a fost atinsă în cursul primei luni de tratament. Între săptămânile 9 şi 49, mediana concentraţiilor minime a variat cu mai puţin de 9%. La subiecţii care au întrerupt regimul de administrare de 120 mg la interval de 4 săptămâni, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a fost de 28 zile (interval de 14 până la 55 zile). O analiză a farmacocineticii populaţionale nu a indicat modificări clinic semnificative în expunerea sistemică a denosumab la starea de echilibru în ceea ce priveşte vârsta (18 până la 87 ani), rasa/etnia (au fost efectuate studii la pacienţi de culoare, hispanici, asiatici şi caucazieni), sexul sau tipurile de tumori solide sau la pacienţi cu mielom multiplu. Creşterea greutăţii corporale a fost asociată cu scăderi ale expunerii sistemice şi invers. Modificările nu au fost considerate relevante clinic, având în vedere faptul că efectele farmacodinamice bazate pe markerii turn-over-ului osos au fost concordante pentru un interval larg de valori ale greutăţii corporale. Linearitate/Non-linearitate Denosumab a prezentat caracteristici farmacocinetice non-liniare în funcţie de doză pentru un interval de dozare larg, însă a prezentat creşteri ale expunerii aproximativ proporţionale cu doza pentru doze de 60 mg (sau 1 mg/kg) şi peste. Non-linearitatea este probabil datorată unei căi saturabile de eliminare, mediată de către ţintă, importantă la concentraţii scăzute. Insuficienţă renală În studiile cu denosumab (60 mg, n = 55 şi 120 mg, n = 32) la pacienţi fără cancer în stadiu avansat, dar cu funcţie renală de diverse grade, incluzând pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, gradul de insuficienţă renală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii denosumab; astfel nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală. Monitorizarea renală nu este necesară în timpul administrării denosumab. 17 Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În general, anticorpii monoclonali nu se elimină prin mecanisme metabolice hepatice. Nu se anticipează ca farmacocinetica denosumab să fie afectată de insuficienţa hepatică. Pacienţi vârstnici În general, nu au fost observate diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri. Studiile clinice controlate cu denosumab efectuate la pacienţii cu afecţiuni maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă cu vârsta peste 65 ani au demonstrat siguranţă şi eficacitate asemănătoare pentru pacienţii vârstnici şi mai tineri. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) cu tumoră osoasă cu celule gigant cu perioada de creştere finalizată şi cărora li s-au administrat doze de 120 mg la fiecare 4 săptămâni cu o doză de încărcare în zilele 8 şi 15, farmacocinetica denosumab a fost similară celei observate la subiecţi adulţi cu tumoră osoasă cu celule gigant. 5.3 Date preclinice de siguranţă Deoarece activitatea biologică a denosumab la animale este specifică pentru primatele non-umane, evaluarea şoarecilor modificaţi genetic (knockout) sau utilizarea altor inhibitori biologici ai căii RANK/RANKL, cum sunt OPG-Fc şi RANK-Fc, a fost utilizată pentru evaluarea proprietăţilor farmacodinamice ale denosumab la modele de rozătoare. La modelele de şoareci cu metastaze osoase secundare cancerului mamar uman cu receptori estrogenici prezenţi şi absenţi, cancer de prostată şi cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, OPG-Fc a redus leziunile osteolitice, osteoblastice şi osteolitice/osteoblastice, a întârziat formarea metastazelor osoase de novo şi a redus creşterea tumorală la nivelul scheletului. Când OPG-Fc a fost asociat cu terapie hormonală (tamoxifen) sau chimioterapie (docetaxel) la aceste modele, s-a produs o inhibare aditivă a creşterii tumorale la nivelul scheletului în cancerul mamar, de prostată şi, respectiv pulmonar. Într-un model de inducţie tumorală mamară la şoarece, RANK-Fc a redus proliferarea indusă hormonal a epiteliului mamar şi a întârziat formarea tumorii. Nu au fost evaluate testele standard pentru investigarea potenţialului de genotoxicitate a denosumab având în vedere că astfel de teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Cu toate acestea, din cauza caracterului său, este puţin probabil ca denosumab să aibă potenţial genotoxic. Potenţialul carcinogen al denosumab nu a fost evaluat în studii de lungă durată la animale. În studiile privind toxicitatea după doză unică şi doze repetate la maimuţe cynomolgus, dozele de denosumab determinând expuneri sistemice de 2,7 până la 15 ori mai mari decât doza recomandată la om, nu au avut impact asupra fiziologiei cardiovasculare, funcţiei de reproducere masculine sau feminine şi nu au produs toxicitate la nivelul organelor ţintă specifice. Într-un studiu efectuat la maimuţe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab în perioada echivalentă primului trimestru de sarcină, dozele de denosumab determinând expuneri sistemice de 9 ori mai mari decât doza recomandată la om nu au indus toxicitate maternă sau afectarea fătului într-o perioadă echivalentă cu primul trimestru, deşi ganglionii limfatici fetali nu au fost examinaţi. Într-un alt studiu efectuat la maimuţe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab pe durata gestaţiei cu expuneri sistemice de 12 ori mai mari decât doza recomandată la om, s-a observat o creştere a numărului de fetuşi născuţi morţi şi a mortalităţii postnatale, dezvoltare osoasă anormală care determină reducerea rezistenţei osoase, hematopoieză redusă şi aliniere dentară defectuoasă, 18 absenţa ganglionilor limfatici periferici şi dezvoltare neonatală deficitară. Deoarece s-a testat un singur nivel de dozare, nu a fost stabilit un nivel la care să nu se observe reacţii adverse în ceea ce priveşte efectele asupra funcţiei de reproducere. La 6 luni după naştere, s-a observat recuperarea modificărilor osoase şi nu a existat nici un efect asupra erupţiei dentare. Cu toate acestea, efectele asupra ganglionilor limfatici şi alinierea dentară defectuoasă au persistat, iar mineralizarea de la minimă la moderată la nivelul mai multor ţesuturi a fost observată la un animal (relaţia cu tratamentul este incertă). Nu au existat dovezi de efecte nocive la mamă înainte de instalarea travaliului; reacţiile adverse la mamă au apărut inconstant în timpul travaliului. Dezvoltarea glandei mamare la mamă a fost normală. În studiile preclinice referitoare la calitatea osului la maimuţe în cazul tratamentului de lungă durată cu denosumab, scăderile turn-over-ului osos s-au asociat cu ameliorări ale rezistenţei osoase şi cu histologie osoasă normală. La şoarecii masculi, modificaţi genetic să exprime huRANKL (knock-in), care au fost supuşi unei fracturi transcorticale, denosumab a întârziat eliminarea cartilajului şi remodelarea calusului fracturii comparativ cu substanţa de control, dar rezistenţa biomecanică nu a fost influenţată negativ. În studiile preclinice, şoarecii knockout cărora le lipseşte RANK sau RANKL au prezentat absenţa lactaţiei din cauza inhibării maturării glandei mamare (dezvoltarea glandelor lobulo-alveolare în timpul gestaţiei) şi afectarea formării ganglionilor limfatici. Şoarecii nou-născuţi knockout RANK/RANKL au prezentat scăderea greutăţii corporale, reducerea creşterii osoase, cartilaje de creştere alterate şi absenţa erupţiei dentare. Scăderea greutăţii corporale, cartilaje de creştere alterate şi afectarea erupţiei dentare au fost, de asemenea, observate în studii la şoareci nou-născuţi cărora li s-au administrat inhibitori de RANKL, iar aceste modificări au fost parţial reversibile la întreruperea administrării de inhibitori de RANKL. Primatele adolescente cărora li s-a administrat denosumab în doze de 2,7 şi 15 ori (doze de 10 şi 50 mg/kg) mai mari faţă de expunerea clinică, au prezentat cartilaje de creştere modificate. Prin urmare, tratamentul cu denosumab poate afecta creşterea osoasă la copiii cu cartilaje de creştere deschise şi poate inhiba erupţia dentară. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid acetic* Acetat trihidrat de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)* Sorbitol (E420) Polisorbat 20 (E432) Apă pentru preparate injectabile * Se formează tampon acetat amestecând acid acetic cu acetat trihidrat de sodiu. 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Odată scos din frigider, Osenvelt poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25 ºC) timp de până la 30 zile în ambalajul original – a nu se pune înapoi în frigider. Trebuie utilizat în decursul acestei perioade de 30 zile. 19 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 °C-8 °C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 1,7 ml soluţie într-un flacon din sticlă de tip I, cu dop din cauciuc și capsă din aluminiu, cu capac detașabil, pentru o singură utilizare. Mărimi de ambalaj cu un flacon, trei sau patru flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare • • • • • • Înainte de administrare, soluţia Osenvelt trebuie inspectată vizual. Nu injectaţi soluţia dacă aceasta conține particule vizibile sau dacă este tulbure sau prezintă modificări de culoare. A nu se agita. Pentru a evita disconfortul la locul injectării, lăsaţi flaconul să ajungă la temperatura camerei (până la 25 ºC) înainte de injectare şi administraţi injecţia lent. Trebuie administrat întregul conţinut al flaconului. Pentru administrarea denosumab se recomandă utilizarea unui ac de mărimea 27. Acul nu trebuie reintrodus în flacon. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1904/001 EU/1/24/1904/002 EU/1/24/1904/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 20 ANEXA II A. FABRICANȚII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 21 A. FABRICANȚII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanților substanţei biologic active CELLTRION, Inc. 20, Academy-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014 Republica Coreea Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei Nuvisan France S.A.R.L 2400 Route des Colles, Biot, 06410 Franța Midas Pharma GmbH Rheinstrasse 49, West, Ingelheim Am Rhein, Rhineland-Palatinate, 55218 Germania Kymos S.L. Ronda de Can Fatjó, 7B Parc Tecnològic del Vallès, Cerdanyola del Vallès, Barcelona, 08290 Spania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul Caracteristicilor Produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. 22 D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicament; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului DAPP trebuie să asigure că este implementat un card de reamintire pentru pacient privind osteonecroza de maxilar. 23 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 24 A. ETICHETAREA 25 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA PENTRU FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Osenvelt 120 mg soluţie injectabilă denosumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine denosumab 120 mg în 1,7 ml soluţie (70 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienți: acid acetic, acetat trihidrat de sodiu, sorbitol (E420), polisorbat 20 (E432), apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă. 1 flacon pentru o singură utilizare 3 flacoane pentru o singură utilizare 4 flacoane pentru o singură utilizare 120 mg/1,7 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. A nu se agita. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 26 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1904/001 1 flacon EU/1/24/1904/002 3 flacoane EU/1/24/1904/003 4 flacoane 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 27 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA PENTRU FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Osenvelt 120 mg soluţie injectabilă denosumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 120 mg/1,7 ml 6. ALTE INFORMAŢII 28 B. PROSPECTUL 29 Prospect: Informaţii pentru pacient Osenvelt 120 mg soluţie injectabilă denosumab Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Medicul dumneavoastră vă va înmâna un card de reamintire pentru pacient care conţine informaţii de siguranţă importante despre care trebuie să aveţi cunoştinţă înainte de a începe tratamentul şi în cursul tratamentului cu Osenvelt. - - - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Osenvelt şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Osenvelt Cum să utilizaţi Osenvelt Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Osenvelt Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Osenvelt şi pentru ce se utilizează Osenvelt conţine denosumab, o proteină (anticorp monoclonal) care acţionează prin încetinirea distrugerii osoase cauzate de răspândirea cancerului la nivelul oaselor (metastaze osoase) sau de tumora osoasă cu celule gigant. Osenvelt este utilizat la adulţii cu cancer în stadiu avansat pentru a preveni complicaţiile grave cauzate de metastazele osoase (de exemplu fracturi, presiune asupra coloanei vertebrale sau necesitatea de efectuare a radioterapiei sau a intervenţiilor chirurgicale). Osenvelt este utilizat şi pentru tratamentul tumorii osoase cu celule gigant, care nu poate fi tratată prin intervenţie chirurgicală sau pentru care intervenţia chirurgicală nu este cea mai bună opţiune, la adulţi şi adolescenţi care au încetat să mai crească. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Osenvelt Nu utilizaţi Osenvelt - dacă sunteţi alergic la Osenvelt sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 30 Personalul medical care vă îngrijeşte nu vă va administra Osenvelt dacă aveţi o concentraţie foarte scăzută de calciu în sânge, care nu a fost tratată. Personalul medical care vă îngrijeşte nu vă va administra Osenvelt dacă aveţi răni nevindecate ca urmare a intervenţiilor chirurgicale, dentare sau la nivelul cavităţii bucale. Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizați Osenvelt, adresați-vă medicului dumneavoastră. Suplimentarea cu calciu şi vitamina D Trebuie să luaţi suplimente cu calciu şi vitamina D în timpul tratamentului cu Osenvelt, cu excepţia cazului în care concentraţia de calciu din sânge este crescută. Medicul dumneavoastră va discuta despre aceasta cu dumneavoastră. În cazul în care concentraţia de calciu din sângele dumneavoastră este scăzută, medicul dumneavoastră poate decide să vă dea suplimente cu calciu înainte să începeţi tratamentul cu Osenvelt. Concentraţii scăzute de calciu în sânge Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi spasme, contracţii sau crampe la nivelul muşchilor şi/sau amorţeală sau furnicături la nivelul degetelor de la mâini, picioare sau în jurul gurii şi/sau convulsii, confuzie sau pierderea conştienţei în timp ce sunteţi trataţi cu Osenvelt. Este posibil să aveţi concentraţii scăzute de calciu în sânge. Insuficienţă renală Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut vreodată probleme severe cu rinichii, insuficienţă renală sau aţi avut nevoie de dializă, aceste afecţiuni care pot creşte riscul de apariţie a concentraţiilor scăzute de calciu în sânge, mai ales dacă nu luaţi suplimente de calciu. Probleme la nivelul gurii, dinţilor sau maxilarului La pacienţii trataţi cu denosumab administrată injectabil pentru afecţiuni corelate cu cancerul s-a raportat frecvent (poate afecta până la 1 persoană din 10) o reacţie adversă denumită osteonecroza de maxilar (leziune osoasă la nivelul maxilarului). Osteonecroza de maxilar poate să apară şi după întreruperea tratamentului. Este important să încercăm să prevenim apariţia osteonecrozei de maxilar care poate fi o afecţiune dureroasă dificil de tratat. Pentru a reduce riscul de apariţie a osteonecrozei de maxilar trebuie să respectaţi unele precauţii: • • • • Înainte de a începe tratamentul spuneţi medicului dumneavoastră/asistentei medicale (profesionistului din domeniul sănătăţii) dacă aveţi probleme la nivelul cavităţii bucale sau dinţilor. Medicul dumneavoastră poate amâna începerea tratamentului dacă aveţi răni nevindecate la nivelul cavităţii bucale, ca urmare a procedurilor dentare sau a chirurgiei orale. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda un examen stomatologic înainte de a începe tratamentul cu Osenvelt. Este importantă menţinerea unei bune igiene orale şi efectuarea de controale stomatologice de rutină în timpul tratamentului. Dacă purtaţi proteză dentară trebuie să vă asiguraţi că aceasta se fixează în mod corespunzător. Dacă urmaţi un tratament dentar sau dacă veţi efectua o intervenţie chirurgicală stomatologică (de exemplu extracţii dentare), informaţi-vă medicul despre tratamentul stomatologic şi spuneţi stomatologului dumneavoastră că urmaţi tratament cu Osenvelt. Adresaţi-vă imediat medicului sau stomatologului dumneavoastră dacă aveţi orice problemă la nivelul gurii sau a dinţilor cum sunt dinţi slăbiţi, durere sau inflamaţie, leziuni care nu se vindecă sau supurează, deoarece acestea pot fi semne ale osteonecrozei de maxilar. Pacienţii care urmează un tratament chimioterapic şi/sau radioterapie, care utilizează corticosteroizi sau medicamente anti-angiogeneză (utilizate pentru tratamentul cancerului), cărora li se fac intervenţii 31 chirurgicale stomatologice, care nu primesc îngrijire dentară regulată, care au afecţiuni ale gingiilor sau sunt fumători, pot avea un risc mai ridicat de apariţie a osteonecrozei de maxilar. Fracturi neobişnuite la nivelul coapsei La unii pacienti s-a constatat apariţia unor fracturi neobişnuite la nivelul coapsei în timpul tratamentului cu denosumab. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aveţi dureri nou apărute sau neobişnuite la nivelul şoldului, la nivel inghinal sau la nivelul coapsei. Concentraţii mari de calciu în sânge după oprirea tratamentului cu denosumab La unii pacienţi cu tumoră osoasă cu celule gigant s-a constatat apariţia unor concentrații mari de calciu în sânge, timp de săptămâni până la luni după oprirea tratamentului. După oprirea administrării Osenvelt medicul dumneavoastră vă va monitoriza pentru identificarea semnelor şi simptomelor produse de concentrațiile mari de calciu din sânge. Copii şi adolescenţi Osenvelt nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu excepţia adolescenţilor cu tumoră osoasă cu celule gigant a căror oase au încetat să mai crească. Utilizarea Osenvelt nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu alte cancere care s-au răspândit la os. Osenvelt împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele eliberate fără prescripţie medicală. În special, este important să îi spuneţi medicului dacă sunteţi în tratament cu: • • un alt medicament care conţine denosumab un bisfosfonat Nu trebuie să utilizaţi Osenvelt împreună cu alte medicamente care conţin denosumab sau bisfosfonaţi. Sarcina şi alăptarea Osenvelt nu a fost studiat la gravide. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Nu se recomandă utilizarea Osenvelt dacă sunteţi gravidă. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului cu Osenvelt şi timp de cel puţin 5 luni după oprirea tratamentului cu Osenvelt. Dacă rămâneţi gravidă pe durata tratamentului cu Osenvelt sau în perioada de cel puţin 5 luni după oprirea tratamentului cu Osenvelt, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Nu se cunoaşte dacă Osenvelt se elimină în laptele uman. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Medicul dumneavoastră vă va ajuta atunci să decideţi dacă trebuie să întrerupeţi alăptarea sau administrarea Osenvelt, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul Osenvelt pentru mamă. Dacă alăptaţi pe durata tratamentului cu Osenvelt, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Osenvelt nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Osenvelt conţine sorbitol (E420) Acest medicament conţine 79,9 mg sorbitol per fiecare flacon. 32 Osenvelt conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză de 120 mg, adică practic „nu conţine sodiu”. Osenvelt conţine polisorbat 20 (E432) Acest medicament conține 0,17 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon, echivalent cu 0,1 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice fel de alergii cunoscute. 3. Cum să utilizaţi Osenvelt Osenvelt trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății. Doza recomandată de Osenvelt este de 120 mg administrată sub forma unei singure injecţii sub piele (subcutanat), o dată la fiecare 4 săptămâni. Osenvelt va fi injectat la nivelul coapsei, abdomenului sau a porţiunii superioare a braţului. Dacă sunteţi trataţi pentru tumoră osoasă cu celule gigant veţi primi o doză suplimentară în prima şi a 2a săptămână după prima doză. A nu se agita. De asemenea, în timpul tratamentului cu Osenvelt trebuie să luaţi suplimente de calciu şi vitamina D dacă nu aveți un exces de calciu în sânge. Medicul dumneavoastră va discuta despre acest lucru cu dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă apar oricare dintre aceste simptome în timp ce sunteţi în tratament cu Osenvelt (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): • spasme, contracţii, crampe ale muşchilor, amorţeală sau furnicături la nivelul degetelor de la mâini, picioare sau în jurul gurii şi/sau convulsii, confuzie sau pierderea conştienţei. Acestea pot fi semne că aveţi concentraţii scăzute de calciu în sânge. Concentraţiile scăzute de calciu în sânge pot conduce de asemenea la o schimbare a ritmului inimii numită prelungirea intervalului QT, care se vede pe electrocardiogramă (ECG). Vă rugăm să spuneţi imediat medicului şi stomatologului dumneavoastră dacă apar oricare dintre aceste simptome în timp ce sunteţi în tratament cu Osenvelt sau după oprirea tratamentulului (pot afecta până la 1 persoană din 10): • durere persistentă la nivelul gurii şi/sau maxilarului, şi/sau inflamaţie sau leziuni care nu se vindecă la nivelul gurii sau maxilarului, supuraţii, senzaţie de amorţeală sau greutate la nivelul maxilarului sau pierderea unui dinte pot fi semne de distrugere a osului de la nivelul maxilarului (osteonecroză). Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): • durere osoasă, articulară şi/sau musculară, care uneori este severă, • scurtarea respiraţiei, • diaree. Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 10): • concentraţii scăzute de fosfat în sânge (hipofosfatemie), 33 • • • pierderea unui dinte, transpiraţie excesivă, la pacienți cu afecțiuni maligne în stadiul avansat: dezvoltarea altei forme de cancer. Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 100): • concentraţii mari de calciu în sânge (hipercalcemie) după oprirea tratamentului la pacienţii cu tumoră osoasă cu celule gigant, dureri nou apărute sau neobişnuite la nivelul şoldului, la nivel inghinal sau la nivelul coapsei (poate fi un semn precoce a unei posibile fracturi la nivelul osului coapsei), erupţii trecătoare pe piele sau leziuni la nivelul gurii (erupţii lichenoide postmedicamentoase). • • Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 persoană din 1000): • reacţii alergice (de exemplu respiraţie şuierătoare sau dificultăţi la respiraţie; umflarea feţei, buzelor, limbii, gâtului sau altor părţi ale corpului; erupţie trecătoare pe piele, mâncărimi sau blânde la nivelul pielii). În cazuri rare reacţiile alergice pot fi severe, Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile): • spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi durere la nivelul urechii, scurgere din ureche şi/sau o infecţie la nivelul urechii. Acestea ar putea fi semne ale unei leziuni a osului din ureche. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Osenvelt Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Flaconul poate fi lăsat în afara frigiderului pentru a ajunge la temperatura camerei (până la 25 °C) înainte de injectare. Acest lucru va face ca injecţia să fie mai confortabilă. Odată ce flaconul a fost lăsat la temperatura camerei (până la 25 °C), nu îl puneţi înapoi în frigider; acesta trebuie utilizat în decurs 30 zile. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Osenvelt - Substanţa activă este denosumab. Fiecare flacon conţine denosumab 120 mg în 1,7 ml soluţie (corespunzând la 70 mg/ml). Celelalte componente sunt acid acetic, acetat trihidrat de sodiu, sorbitol (E420), polisorbat 20 (E432) şi apă pentru preparate injectabile. - 34 Cum arată Osenvelt şi conţinutul ambalajului Osenvelt este o soluţie injectabilă (injecţie). Osenvelt este o soluţie limpede, incoloră până la galben pal. Fiecare cutie conţine un flacon, trei sau patru flacoane pentru o singură utilizare. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria Fabricanţii Nuvisan France S.A.R.L 2400 Route des Colles, Biot, 06410 Franța Fabricanţii Midas Pharma GmbH Rheinstrasse. 49, West, Ingelheim Am Rhein, Rhineland-Palatinate, 55218 Germania Fabricanţii Kymos S.L. Ronda de Can Fatjó, 7B Parc Tecnològic del Vallès, Cerdanyola del Vallès, Barcelona, 08290 Spania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 BEinfo@celltrionhc.com Lietuva EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė Tel: +370 5 231 4658 България EGIS Bulgaria EOOD Teл.: + 359 2 987 6040 Česká republika EGIS Praha, spol. s r.o Tel: + 420 227 129 111 Danmark Celltrion Healthcare Denmark ApS Tlf.: +45 3535 2989 contact_dk@celltrionhc.com Luxembourg/Luxemburg Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 BEinfo@celltrionhc.com Magyarország Egis Gyógyszergyár Zrt. Tel.: + 36 1 803 5555 Malta Mint Health Ltd Tel: +356 2093 9800 35 Deutschland Celltrion Healthcare Deutschland GmbH Tel: +49 (0)30 346494150 infoDE@celltrionhc.com Nederland Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: + 31 20 888 7300 NLinfo@celltrionhc.com Eesti Celltrion Healthcare Hungary Kft. contact_fi@celltrionhc.com Norge Celltrion Healthcare Norway AS contact_no@celltrionhc.com Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111 - 120 España CELLTRION FARMACEUTICA (ESPAÑA) S.L. Tel: +34 919 94 23 90 France Celltrion Healthcare France SAS Tél.: +33 (0)1 71 25 27 00 Hrvatska Oktal Pharma d.o.o. Tel: +385 1 6595 777 Ireland Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026 enquiry_ie@celltrionhc.com Österreich Astro-Pharma GmbH Tel: +43 1 97 99 860 Polska EGIS Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 417 9200 Portugal CELLTRION PORTUGAL, UNIPESSOAL LDA Tel: +351 21 936 8542 România Egis Pharmaceuticals PLC Romania Tel: + 40 21 412 0017 Slovenija OPH Oktal Pharma d.o.o. Tel.: +386 1 519 29 22 Ísland Celltrion Healthcare Hungary Kft. contact_fi@celltrionhc.com Slovenská republika EGIS SLOVAKIA spol. s r.o Tel: +421 2 3240 9422 Suomi/Finland Celltrion Healthcare Finland Oy. Puh/Tel: +358 29 170 7755 contact_fi@celltrionhc.com Sverige Celltrion Healthcare Hungary Kft. contact_se@celltrionhc.com Italia Celltrion Healthcare Italy S.R.L. Tel: +39 0247927040 celltrionhealthcare_italy@legalmail.it Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741741 Latvija EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67613859 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 36 Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: • • • • • • Înainte de administrare, soluţia de Osenvelt trebuie inspectată vizual. Soluţia nu trebuie administrată dacă conține particule vizibile sau este tulbure sau prezintă modificări de culoare. A nu se agita. Pentru a evita disconfortul la locul injectării, lăsaţi flaconul să ajungă la temperatura camerei (până la 25 °C) înainte de injectare şi administraţi injecţia lent. Trebuie injectat întregul conţinut al flaconului. Pentru administrarea denosumab, se recomandă utilizarea unui ac de mărimea 27. Acul nu trebuie reintrodus în flacon. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 37