ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PAVBLU 40 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml soluţie injectabilă conţine aflibercept* 40 mg. O seringă preumplută conţine un volum extractibil de cel puțin 0,09 ml, echivalent cu aflibercept cel puțin 3,6 mg. Acesta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei doze unice de 0,05 ml, conţinând aflibercept 2 mg. * Proteina de fuziune este formată din fragmente VEGF uman (factor endotelial de creştere vasculară) din domeniile extracelulare ale receptorilor 1 şi 2, fuzionate cu fragmentul Fc a IgG1 uman, obţinută prin tehnologie ADN recombinantă, într-o celulă ovariană de hamster chinezesc (CHO). Acest medicament conține 0,005 mg polisorbat 80 în fiecare doză. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie) Soluţia este limpede până la opalescentă, incoloră până la ușor galbenă ṣi izoosmotică. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice PAVBLU este indicată la adulţi pentru tratamentul: • • degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă) (vezi pct. 5.1), afectării acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală) (vezi pct. 5.1), afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) (vezi pct. 5.1), afectării acuității vizuale determinată de neovascularizația coroidală miopică (NVC miopică) (vezi pct. 5.1). • • 4.2 Doze şi mod de administrare PAVBLU se administrează numai sub formă de injecţii intravitroase. PAVBLU trebuie administrată numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitroase. 2 Doze DMLV forma umedă Doza recomandată de PAVBLU este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml. Tratamentul cu PAVBLU este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună, pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni. Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip „tratament și extindere”, crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Nu există nicio cerință pentru monitorizarea dintre injectări. În funcție de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvență mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare. Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai mari de patru luni sau mai mici de patru săptămâni (vezi pct. 5.1). Edem macular secundar OVR (OVR de ram sau OVR centrală) Doza recomandată de PAVBLU este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml. După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. În cazul în care rezultatele vizuale şi anatomice indică faptul că pacientul nu beneficiază de tratamentul continuu, PAVBLU trebuie întrerupt. Tratamentul lunar continuă până când se obține acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de activitate a bolii. Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip „tratament şi extindere“, crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare şi tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcţie de răspunsul individual al pacientului. Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie). Edem macular diabetic Doza recomandată de PAVBLU este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml. Tratamentul cu PAVBLU este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru cinci administrări consecutive, urmat de o injecţie la interval de două luni. 3 Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la 2 luni sau individualizat, cu un regim de tip „tratament și extindere”, crescând de regulă intervalul de administrare a tratamentului cu ajustări de 2 săptămâni, astfel încât rezultatele funcției vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. Există date limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Intervalele de tratament mai scurte de 4 săptămâni nu au fost studiate (vezi pct. 5.1). Programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant. Dacă rezultatele vizuale şi anatomice indică faptul că pacientul nu prezintă beneficii prin continuarea tratamentului, administrarea PAVBLU trebuie oprită. Neovascularizația coroidală miopică Doza recomandată de PAVBLU este de o singură injecție intravitroasă de 2 mg aflibercept echivalent cu 0,05 ml. Pot fi administrate doze suplimentare dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice indică faptul că boala persistă. Recurențele trebuie tratate drept o nouă manifestare a bolii. Programul de monitorizare trebuie stabilit de către medicul curant. Intervalul dintre două doze nu trebuie să fie mai scurt de o lună. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică şi/sau renală Nu s-au efectuat studii specifice cu aflibercept la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi/sau renală. Datele disponibile nu sugerează necesitatea ajustării dozei de PAVBLU la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). Vârstnici Nu sunt necesare precauţii speciale. Există experienţă limitată privind utilizarea la pacienți cu vârsta peste 75 ani cu EMD. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea PAVBLU nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Nu există date relevante pentru utilizarea PAVBLU la copii și adolescenți pentru indicațiile DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică. Mod de administrare Injecţiile intravitroase trebuie efectuate de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitroase, conform standardelor medicale şi ghidurilor în vigoare. În general, trebuie să se asigure condiţii adecvate de anestezie şi asepsie, inclusiv administrarea locală a unui bactericid cu spectru larg (de exemplu, povidonă iodată aplicată la nivelul pielii perioculare, pleoapei şi suprafeţei oculare). Se recomandă dezinfecţia chirurgicală a mâinilor, utilizarea mănuşilor sterile, a unor câmpuri sterile şi a unui specul de pleoape steril (sau echivalent). Imediat după injectarea intravitroasă, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare. Monitorizarea adecvată poate consta în verificarea perfuzării nervului optic sau 4 tonometrie. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil echipament steril pentru paracenteza camerei anterioare. După injectarea intravitroasă, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (de exemplu, durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată). Fiecare seringă preumplută trebuie utilizată numai pentru tratamentul unui singur ochi. Extragerea dozelor multiple dintr-o singură seringă preumplută poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție. Seringa preumplută conţine mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml soluție injectabilă). Volumul extractibil dintr-o seringă este cantitatea care poate fi eliminată din seringă și nu se foloseṣte în totalitate. Pentru PAVBLU seringă preumplută, volumul extractibil este de cel puțin 0,09 ml. Volumul în exces trebuie eliminat înainte de injectarea dozei recomandate (vezi pct. 6.6). Injectarea întregului volum al seringii preumplute poate duce la supradozaj. Pentru a elimina bulele de aer din seringă împreună cu volumul în exces de medicament se va împinge pistonul astfel încât să se alinieze baza acestuia (nu vârful pistonului) cu linia de dozare a seringii (echivalent cu 0,05 ml, ce conţin 2 mg aflibercept) (vezi pct. 4.9 și 6.6). Acul pentru injectare trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitroasă, evitându-se meridianul orizontal în direcția centrului globului ocular. Apoi se administrează volumul injectabil de 0,05 ml; pentru injecțiile ulterioare trebuie să se utilizeze o zonă sclerală diferită. După injectare, orice medicament neutilizat trebuie eliminat. Pentru manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată. Inflamaţie intraoculară activă, severă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Reacţii asociate injectării intravitroase Injecţiile intravitroase, inclusiv cele cu aflibercept, au fost asociate cu endoftalmită, inflamaţie intraoculară, dezlipire regmatogenă de retină, ruptură de retină şi cataractă traumatică iatrogenă (vezi pct. 4.8). Atunci când se administrează PAVBLU, trebuie utilizate întotdeauna tehnici de injectare aseptice adecvate. În plus, pacienţii trebuie monitorizaţi în timpul săptămânii după injectare, pentru a permite tratamentul precoce în cazul apariţiei unei infecţii. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptom care sugerează o endoftalmită sau oricare dintre evenimentele menţionate mai sus. De asemenea, părinții și aparținătorii trebuie instruiți să observe și să raporteze fără întârziere orice semne care ar sugera endoftalmită. 5 Seringa preumplută conține mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalentă cu 0,05 ml). Volumul în exces trebuie eliminat înainte de administrare (vezi pct. 4.2 și 6.6). S-au observat creşteri ale presiunii intraoculare în decurs de 60 de minute de la administrarea unei injecţii intravitroase, inclusiv la cele cu aflibercept (vezi pct. 4.8). Sunt necesare precauţii speciale la pacienţi cu glaucom insuficient controlat prin tratament (nu se injectează PAVBLU dacă presiunea intraoculară este ≥ 30 mmHg). În toate cazurile, atât presiunea intraoculară cât şi perfuzia la nivelul rădăcinii nervului optic trebuie monitorizate şi tratate corespunzător. Imunogenitate Deoarece este o proteină folosită în scop terapeutic există potenţial de imunogenitate în cazul administrării de PAVBLU (vezi pct. 4.8). Pacienţii ar trebui instruiţi să raporteze orice semn sau simptom de inflamaţie intraoculară, cum ar fi durere, fotofobie sau roṣeaţă, care ar putea fi semne clinice atribuite hipersensibilităţii. Efecte sistemice Reacţiile adverse sistemice includ hemoragii, altele decât cele oculare, şi evenimente tromboembolice arteriale care au fost raportate după administrarea intravitroasă a inhibitorilor VEGF şi există un risc teoretic ca acestea să fie legate de inhibarea VEGF. Există date limitate privind siguranța tratamentului la pacienții cu OVCR, ORVR, EMD sau NVC miopică cu antecedente de accident vascular cerebral sau accidente ischemice tranzitorii sau infarct miocardic în ultimele 6 luni. Trebuie exercitată precauție în cazul în care sunt tratați acești pacienți. Alte informaţii: Similar altor tratamente intravitroase anti-VEGF pentru DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și • • • • • • • • • NVC miopică, următoarele informaţii sunt, de asemenea, valabile: Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu aflibercept administrat concomitent la ambii ochi nu au fost studiate în mod sistematic (vezi pct. 5.1). Dacă tratamenul bilateral este efectuat în acelaşi timp, acest lucru poate duce la o expunere sistemică crescută ceea ce poate creşte riscul reacţiilor adverse sistemice. Utilizarea concomitentă a altor anti-VEGF (factorul de creştere al endoteliului vascular) Nu există date disponibile referitoare la utilizarea concomitentă a aflibercept cu alte medicamente anti-VEGF (sistemice sau oculare). Factorii de risc asociaţi cu apariţia unei rupturi la nivelul epiteliului pigmentar al retinei după tratamentul anti-VEGF pentru DMLV forma umedă includ detaşarea mare şi/sau profundă a epiteliului pigmentar al retinei. Iniţierea tratamentului cu PAVBLU trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii care prezintă aceşti factori de risc privind rupturile epiteliului pigmentar al retinei. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu dezlipire regmatogenă de retină sau cu perforaţii maculare în stadiul 3 sau 4. În cazul rupturii de retină tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat până la vindecarea ţesutului epitelial al retinei. Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat mai devreme de momentul în care este programată administrarea următoarei doze, în cazul: o scăderii celei mai bune acuităţi vizuale corectate (BAVC) cu ≥ 30 litere comparativ cu ultima verificare a acuităţii vizuale unei hemoragii subretiniene care a inclus centrul foveei sau dacă suprafaţa hemoragiei este ≥ 50% din toată aria lezată. o Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat mai devreme de 28 de zile înainte sau după planificarea sau efectuarea unei intervenţii chirurgicale intraoculare. PAVBLU nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscul potenţial pentru făt (vezi pct. 4.6). 6 • • Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima injecţie intravitroasă cu aflibercept (vezi pct. 4.6). Experienţa clinică în tratamentul pacienţilor cu OVCR şi ORVR ischemic este limitată.Tratamentul nu este recomandat la pacienţii cu semne clinice de pierdere ireversibilă ischemică a funcţiei vizuale. Grupe de pacienți pentru care există date limitate Există doar o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul pacienților cu EMD determinat de diabetul zaharat de tip I sau al pacienților diabetici cu o valoare a HbA1c peste 12% sau cu retinopatie diabetică proliferativă. Aflibercept nu a fost studiat la pacienții cu infecții sistemice active sau la pacienții cu afecțiuni concomitente oculare, cum ar fi dezlipirea de retină sau gaura maculară. De asemenea, nu există experiență în ceea ce privește tratamentul cu aflibercept la pacienții diabetici cu hipertensiune arterială necontrolată. Această lipsă a informațiilor trebuie luată în considerare de către medic atunci când tratează acești pacienți. Pentru NVC miopică, nu există experiență privind utilizarea aflibercept în tratamentul pacienților care nu aparțin rasei galbene, al pacienților la care s-a efectuat anterior tratament pentru NVC miopică și al pacienților cu leziuni extrafoveale. Informații referitoare la excipienți Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu s-a studiat utilizarea suplimentară a tratamentului fotodinamic (TFD) cu verteporfină şi aflibercept, deci un profil de siguranţă nu este stabilit încă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima injecţie intravenoasă cu aflibercept (vezi pct. 4.4). Sarcina Nu există date privind utilizarea aflibercept la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate embriofetală (vezi pct. 5.3). Cu toate că expunerea sistemică după administrarea oculară este foarte scăzută, PAVBLU nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscul potenţial pentru făt. Alăptarea Pe baza unor date foarte limitate la om, aflibercept poate fi excretat în laptele uman la niveluri scăzute. Aflibercept este o moleculă proteică mare și cantitatea de medicament absorbită de copil este de așteptat să fie minimă. Efectele aflibercept asupra nou-născutului/sugarului alăptat sunt necunoscute. 7 Ca o măsură de precauție, alăptarea nu este recomandată în timpul utilizării PAVBLU. Fertilitatea Rezultatele provenite din studiile la animale, constând în expunere sistemică crescută, indică faptul că aflibercept poate afecta fertilitatea masculină şi feminină (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează asemenea efecte după administrarea intraoculară și expunere sistemică foarte scăzută. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Injecția cu PAVBLU are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje din cauza tulburărilor vizuale temporare asociate cu administrarea injecţiilor sau examinarea oculară. Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să manipuleze utilaje până când funcţia lor vizuală nu s-a restabilit suficient. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Populația de siguranță a fost constituită din 3 102 pacienți, în opt studii clinice de fază III. Dintre aceştia, 2 501 pacienţi au fost trataţi cu doza recomandată de 2 mg. Reacţiile adverse oculare grave la nivelul ochiului evaluat în cadrul studiului, asociate cu procedura de injectare au apărut la mai puţin de 1 din 1 900 injectări intravitroase cu aflibercept şi au inclus: orbire, endoftalmită, dezlipire de retină, cataractă traumatică, cataractă, hemoragie vitroasă, dezlipire de corp vitros şi creşterea presiunii intraoculare (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse observate cel mai frecvent (apărute la cel puţin 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat aflibercept) au fost: hemoragie conjunctivală (25%), hemoragie retiniană (11%), scăderea acuității vizuale (11%), durere oculară (10%), cataractă (8%), creșterea presiunii intraoculare (8%), dezlipire de corp vitros (7%) și flocoanele intravitroase (7%). Rezumatul reacţiilor adverse – lista tabelară Datele privind siguranţa, descrise mai jos, includ toate reacţiile adverse provenite din cele opt studii clinice de fază III, în indicațiile DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică, cu o posibilitate rezonabilă de cauzalitate legată de procedura de injectare sau de medicament. Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/100 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 8 Tabelul 1. Toate reacțiile adverse la medicament asociate tratamentului, raportate la pacienți în studii clinice de fază III (date cumulate din studiile clinice de fază III pentru indicațiile DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică) sau în timpul supravegherii după punerea pe piață Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări oculare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Hipersensibilitate*** Cecitate, Cataractă traumatică, Vitrită, Hipopion Endoftalmită**, Dezlipire de retină, Ruptură de retină, Irită, Uveită, Iridociclită, Opacităţi lenticulare, Defecte ale epiteliului corneean, Iritaţie la locul de injecţie, Senzaţie anormală în ochi, Blefarită, Congestie a camerei anterioare, Edem cornean Scăderea acuităţii vizuale, Hemoragie retiniană Hemoragie conjunctivală, Durere oculară Ruptura epiteliului retinian pigmentar*, Dezlipirea epiteliului retinian pigmentar, Degenerare retiniană, Hemoragie vitroasă, Cataractă, Cataractă corticală, Cataractă nucleară, Cataractă subcapsulară, Eroziune corneeană, Abraziune corneană, Creşterea presiunii intraoculare, Vedere înceţoşată, Flocoane intravitroase, Dezlipire de corp vitros, Durere la locul de injecţie, Senzaţie de corpi străini la nivel ocular, Hiperlacrimaţie, Edem palpebral, Hemoragie la locul de injecţie, Keratită punctată, Hiperemie conjunctivală, Hiperemie oculară. * Tulburări cunoscute a fi asociate cu DMLV forma umedă. Observate numai în studiile efectuate la pacienții cu DMLV forma umedă.Tulburări cunoscute a fi asociate cu DMLV forma umedă. Observate numai în studiile efectuate la pacienții cu DMLV forma umedă. ** Endoftalmite de cultură pozitivă şi cultură negativă *** În timpul perioadei de după punerea pe piață, raportările de hipersensibilitate au inclus erupții cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, și cazuri izolate de reacţii anafilactice severe/reacții anafilactoide. Descrierea reacţiilor adverse selectate Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienții cu DMLV forma umedă a fost observată o incidenţă crescută a hemoragiilor conjunctivale la pacienţii trataţi cu medicamente antiagregante. Această incidenţă crescută a fost comparabilă cu cea apărută la pacienţii trataţi cu ranibizumab şi aflibercept. Evenimentele arteriale tromboembolice (EAT) sunt evenimente adverse potenţial corelate cu inhibiţia sistemică a VEGF. Există un risc teoretic de evenimente arteriale tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral și infarct miocardic, în urma administrării intravitroase de inhibitori ai VEGF. 9 A fost observată o rată scăzută a incidenței evenimentelor tromboembolice arteriale în studiile clinice cu aflibercept la pacienții cu DMLV, EMD, OVR și NVC miopică. Referitor la toate indicațiile, nu a fost observată nicio diferență notabilă între grupurile tratate cu aflibercept și grupurile comparator respective. Similar tuturor proteinelor terapeutice, există un risc potenţial de imunogenitate în cazul administrării PAVBLU. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studiile clinice, s-au utilizat doze de până la 4 mg la intervale lunare şi au apărut cazuri izolate de supradozaj la doze de 8 mg. Supradozajul cu un volum crescut de soluţie injectabilă poate creşte presiunea intraoculară. Prin urmare, în cazul supradozajului trebuie monitorizată presiunea intraoculară şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat de către medicul curant, dacă acest lucru este considerat necesar (vezi pct. 6.6). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente oftalmologice / Medicamente antineovascularizaţie Codul ATC: S01LA05 PAVBLU este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul web al Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. Aflibercept este o proteină recombinantă de fuziune, formată din porţiuni ale domeniilor extracelulare ale receptorilor 1 şi 2 ai VEGF uman, fuzionate cu porţiunea Fc a IgG1 umane. Aflibercept este obţinut prin tehnologie ADN recombinantă într-o celulă ovariană de hamster chinezesc (CHO). Aflibercept acţionează ca un receptor capcană, solubil, care se leagă de VEGF-A şi de factorul placentar de creştere (PlGF), cu afinitate superioară receptorilor naturali ai acestora şi, astfel, poate inhiba legarea şi activarea acestor receptori înrudiţi ai VEGF. Mecanism de acţiune Factorul A endotelial de creştere vasculară (VEGF-A) şi factorul placentar de creştere (PlGF) sunt membri ai familiei VEGF a factorilor angiogenici, care pot acţiona ca factori puternici mitogeni, chemotactici şi de permeabilitate vasculară pentru celulele endoteliale. VEGF acţionează prin intermediul a doi receptori ai tirozin kinazelor, VEGFR-1 şi VEGFR-2, prezenţi pe suprafaţa celulelor endoteliale. PlGF se leagă numai de VEGFR-1, prezent de asemenea pe suprafaţa leucocitelor. Activarea în exces a acestor receptori de către VEGF-A poate determina apariţia neovascularizaţiei patologice şi creșterea permeabilităţii vasculare. În aceste procese, PlGF poate acţiona sinergic cu VEGF-A şi este cunoscut, de asemenea, ca promotor al infiltraţiei leucocitare şi inflamaţiei vasculare. 10 Efecte farmacodinamice DMLV forma umedă DMLV forma umedă se caracterizează prin apariţia neovascularizaţiei patologice coroidale (NVC). Scurgerea sângelui şi lichidelor de la nivelul NVC poate provoca îngroșare retiniană sau edem retinian şi/sau hemoragie sub-/intraretiniană, ceea ce duce la pierderea acuităţii vizuale. La pacienţii trataţi cu aflibercept (o injecţie administrată lunar, timp de trei luni consecutiv, urmată de o injecţie la intervale de 2 luni), grosimea centrală a retinei [GCR] a scăzut curând după iniţierea tratamentului şi dimensiunea medie a leziunii NVC a scăzut, ceea ce confirmă rezultatele observate în cazul administrării ranibizumabului lunar în doză de 0,5 mg. În studiul clinic VIEW1 s-au evidenţiat scăderi medii ale GCR la tomografia în coerenţă optică (TCO) a scăderii medii ale îngroşării retinei (-130 şi -129 microni în săptămâna 52 pentru grupele de studiu la care s-a administrat aflibercept 2 mg la intervale de 2 luni şi, respectiv, ranibizumab 0,5 mg administrat lunar). De asemenea, la momentul săptămânii 52 în cadrul studiului clinic VIEW2, TCO a evidenţiat scăderi medii ale GCR (-149 şi -139 microni pentru grupele de studiu la care s-au administrat aflibercept 2 mg la intervale de 2 luni şi, respectiv, ranibizumab 0,5 mg administrat lunar). Scăderea dimensiunii NVC şi scăderea GCR au fost în general menţinute în al doilea an al studiilor. Studiul clinic ALTAIR, efectuat la pacienți japonezi, cu DMLV forma umedă, naivi la tratament, arată rezultate similare cu ale studiilor VIEW, folosind 3 injectări lunare inițiale, de 2 mg aflibercept, urmate de o injectare după alte 2 luni, iar apoi continuat cu un regim de tip „tratament și extindere” cu intervale de tratament variabile (ajustări de 2 sau 4 săptămâni) până la un interval de maximum 16 săptămâni, conform criteriilor specificate anterior. În săptămâna 52, au existat scăderi medii ale grosimii centrale a retinei (GCR) la TCO, de -134,4 și -126,1 microni pentru grupul cu ajustare de 2 săptămâni și respectiv grupul cu ajustare de 4 săptămâni. Proporția pacienților fără fluid la TCO în săptămâna 52 a fost de 68,3% și 69,1% în grupurile cu ajustare de 2 și respectiv 4 săptămâni. În general, scăderea GCR s-a păstrat în ambele brațe ale studiului ALTAIR în al doilea an. Studiul clinic ARIES a fost proiectat pentru explorarea non-inferiorității unui regim de doze de tipul tratament și extindere cu aflibercept 2 mg inițiat imediat după administrarea inițială a 3 injectări lunare și o injectare suplimentară după 2 luni versus un regim de doze de tipul tratament și extindere inițiat la un an după tratament. Pentru pacienții care aveau nevoie de doze mai frecvente decât Q8, cel puțin o dată pe parcursul studiului, GCR a rămas mărită, dar scăderea medie a GCR de la nivelul de bază la săptămâna 104 a fost -160,4 microni, similară cu cea a pacienților tratați la Q8 sau intervale mai puțin frecvente. Edem macular secundar OVCR şi ORVR În OVCR şi ORVR apare ischemia retiniană, aceasta semnalând eliberarea VEGF care, la rândul său, destabilizează joncţiunile compacte şi stimulează proliferarea celulelor endoteliale. Reglarea ascendentă a VEGF este asociată cu ruperea barierei hemato-retiniene, permeabilitate vasculară crescută, edem retinian şi complicaţii ale neovascularizaţiei. La pacienţii trataţi cu o injecție de aflibercept 2 mg lunar, timp de 6 luni consecutiv, s-a observat un răspuns consistent, rapid şi intens în ceea ce priveşte morfologia (măsurată prin îmbunătățirea medie a GCR). În săptămâna 24, reducerea GCR a fost statistic superioară față de grupul de control, în toate cele 3 studii clinice (COPERNICUS în OVCR: -457 vs. -145 microni; GALILEO în OVCR: -449 vs. -169 microni; VIBRANT în ORVR: -280 vs. -128 microni). Această reducere a GCR faţă de momentul iniţial s-a menţinut până la sfârşitul fiecărui studiu clinic, săptămâna 100 în studiul clinic COPERNICUS, săptămâna 76 în studiul clinic GALILEO şi săptămâna 52 în studiul clinic VIBRANT. 11 Edem macular diabetic Edemul macular diabetic este o consecință a retinopatiei diabetice și se caracterizează prin creșterea permeabilității vasculare și deteriorarea capilarelor retiniene, care poate duce la pierderea acuității vizuale. La pacienții tratați cu aflibercept, cea mai mare parte dintre aceștia având diagnostic de diabet zaharat de tip 2, s-a observat un răspuns rapid şi intens în ceea ce priveşte morfologia (GCR, scorul DRSS). În studiile clinice VIVIDDME și VISTA-DME, scăderile medii semnificativ statistic mai mari ale GCR faţă de valoarea iniţială în săptămâna 52 au fost observate la pacienții tratați cu aflibercept comparativ cu pacienții din grupul de control cu laser, fiind de -192,4 microni și -183,1 microni pentru grupurile tratate cu aflibercept 2Q8 și, respectiv, -66,2 microni și -73,3 microni pentru grupurile de control. În săptămâna 100, scăderea s-a menținut, cu -195,8 microni și -191,1 microni pentru grupurile tratate cu aflibercept 2Q8 și respectiv cu -85,7 și -83,9 microni pentru grupurile de control, în studiile VIVID-DME și VISTA-DME. În studiile VIVID-DME și VISTA-DME, o îmbunătățire ≥ 2 trepte a scorului DRSS (Scorul severității retinopatiei diabetice) a fost evaluată în manieră prespecificată. Scorul DRSS a putut fi clasificat pe grade la 73,7% dintre pacienții din studiul VIVID-DME și la 98,3% dintre pacienții din studiul VISTA-DME. În săptămâna 52, la 27,7% și 29,1% dintre pacienții din grupurile tratate cu aflibercept 2Q8 și la 7,5% și 14,3% dintre pacienții din grupurile de control s-a înregistrat o îmbunătățire ≥ 2 trepte a scorului DRSS. În săptămâna 100, procentele respective au fost de 32,6% și 37,1% dintre pacienții din grupurile tratate cu aflibercept 2Q8 și 8,2% și 15,6% dintre pacienții din grupurile de control. Studiul clinic VIOLET a comparat trei regimuri diferite de dozare a aflibercept 2 mg pentru tratamentul EMD după cel puțin un an de tratament la intervale fixe, când tratamentul a fost inițiat cu 5 doze lunare consecutive urmate de doze la fiecare 2 luni. În săptămâna 52 și săptămâna 100 ale studiului, adică al doilea și al treilea an de tratament, media schimbărilor GCR era similară din punct de vedere clinic pentru “tratament și extindere” (2T&E), pro re nata (2PRN) și 2Q8, respectiv cu variații de -2,1, 2,2 și -18,8 microni în săptămâna 52 și variații de 2,3, -13,9 și -15,5 microni în săptămâna 100. Neovascularizație coroidală miopică Neovascularizația coroidală miopică (NVC miopică) este o cauză frecventă a pierderii vederii la adulții cu miopie patologică. Aceasta apare ca mecanism de vindecare a leziunilor, în urma ruperii membranei Bruch și reprezintă cel mai dăunător eveniment pentru vedere în miopia patologică. La pacienții tratați cu aflibercept în studiul clinic MYRROR (o injecție administrată la începutul terapiei, fiind administrate injecții suplimentare în cazul persistenței sau al recurenței bolii), GCR s-a diminuat la scurt timp după inițierea tratamentului fiind în favoarea tratamentului cu aflibercept în săptămâna 24 (-79 microni pentru grupul tratat cu aflibercept 2 mg și, respectiv, -4 microni pentru grupul de control), care s-a menținut până în săptămâna 48. În plus, leziunea NVC medie s-a redus. Eficacitate şi siguranţă clinică DMLV forma umedă Siguranţa şi eficacitatea clinică a aflibercept au fost evaluate în două studii randomizate, multicentrice, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlate activ, la pacienţi cu DMLV forma umedă (VIEW1 şi VIEW2) cu un număr total de 2 412 pacienţi trataţi şi evaluaţi în vederea stabilirii eficacităţii (1 817 pacienţi la care s-a administrat aflibercept).Vârsta pacienţilor a variat de la 49 ani la 99 ani, cu o medie de 76 ani. În aceste studii clinice, aproximativ 89% (1 616/1 817) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu aflibercept aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, iar aproximativ 63% 12 (1 139/1 817) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În cadrul fiecărui studiu, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 1:1:1:1, la unul din cele 4 regimuri de dozaj: 1) aflibercept administrat în doză de 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea a 3 doze iniţiale la intervale lunare (aflibercept 2Q8); aflibercept administrat în doză de 2 mg la intervale de 4 săptămâni (aflibercept 2Q4); aflibercept administrat în doză de 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni 4 (aflibercept 0,5Q4); şi ranibizumab administrat în doză de 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni (ranibizumab 0,5Q4). 2) 3) 4) În al doilea an al studiilor, pacienţilor li s-a administrat în continuare doza la care au fost iniţial repartizaţi randomizat, dar cu un program modificat de administrare a dozelor, pe baza evaluării rezultatelor vizuale şi anatomice, cu un interval maxim de dozaj de 12 săptămâni, definit de protocol. În ambele studii, obiectivul principal al eficacităţii a fost procentul pacienţilor din grupele de studiu, care şi-au menţinut acuitatea vizuală, de exemplu pierderea a mai puţin de 15 litere din acuitatea vizuală în săptămâna 52, de la momentul iniţial. În studiul clinic VIEW1, în săptămâna 52, 95,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu aflibercept 2Q8 au menţinut acuitatea vizuală, comparativ cu 94,4% dintre pacienţii în grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4. În studiul clinic VIEW2, în săptămâna 52, 95,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu aflibercept 2Q8 şi-au menţinut acuitatea vizuală, comparativ cu 94,4% dintre pacienţii în grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4. În ambele studii, tratamentul cu aflibercept s-a dovedit a fi non-inferior şi echivalent din punct de vedere clinic cu grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4. Rezultatele detaliate provenite din analiza centralizată a ambelor studii sunt prezentate în tabelul 2 şi figura 1 de mai jos. Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 52 (analiză primară) şi în săptămâna 96; date combinate provenite din studiile VIEW1 şi VIEW2B) Rezultat privind eficacitatea Numărul mediu de injecţii Numărul mediu de injecţii din săptămâna 52 până în săptămâna 96 Procentul pacienţilor cu < 15 litere pierdute faţă de momentul iniţial SPPA) DiferenţăC) (IÎ95%)D) Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRSA) faţă de momentul iniţial Diferenţa în media celor mai mici pătrate A) (litere ETDRS)C) (IÎ95%)D) Aflibercept 2Q8E) (Aflibercept 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea a 3 doze iniţiale la intervale lunare) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni) (N = 595) Săptămâna 52 Săptămâna 96 Săptămâna 52 Săptămâna 96 7,6 11,2 4,2 12,3 16,5 4,7 95,33%B) 92,42% 94,42%B) 91,60% 0,9% (-1,7; 3,5)F) 0,8% (-2,3; 3,8)F) 8,40 7,62 8,74 7,89 -0,32 (-1,87; 1,23) -0,25 (-1,98; 1,49) 13 Aflibercept 2Q8E) (Aflibercept 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea a 3 doze iniţiale la intervale lunare) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni) (N = 595) Săptămâna 52 Săptămâna 96 Săptămâna 52 Săptămâna 96 Rezultat privind eficacitatea 31,60% 32,44% 30,97% -1,5% (-6,8; 3,8) 33,44% 1,8% (-3,5; 7,1) Procentul pacienţilor cu ≥ 15 litere câştigate faţă de momentul iniţial DiferenţăC) IÎ(95%)D) A) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA SPP: Set Per Protocol (set pentru fiecare protocol) B) Setul complet de analiză (FAS), Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) pentru toate analizele, cu excepţia procentului de pacienţi la care acuitatea vizuală a fost menţinută în săptămâna 52, reprezentând setul pentru fiecare protocol (PPS) C) Diferenţa este reprezentată de valoarea grupului cu aflibercept minus valoarea grupului cu ranibizumab. O valoare pozitivă favorizează aflibercept. D) Intervalul de încredere (IÎ) calculat prin aproximare normală E) După iniţierea tratamentului cu doze administrate la intervale de trei luni F) Un interval de încredere complet superior valorii de -10% indică non-inferioritatea aflibercept faţă de ranibizumab Figura 1. Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial până în săptămâna 96 pentru datele centralizate provenite din studiile VIEW1 şi VIEW2 l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M 15 10 5 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 Aflibercept 2 mg la intervale de 8 săptămâni Ranibizumab 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni GRH2581 v1 Săptămâni 6 În analiza datelor centralizate provenite din studiile VIEW1 şi VIEW2, aflibercept a demonstrat modificări semnificative din punct de vedere clinic faţă de momentul iniţial, conform Chestionarului privind funcţia vizuală, al Institutului Naţional pentru Afecţiuni Oculare (NEI VFQ-25), fără diferențe semnificative clinic faţă de ranibizumab. Importanţa acestor modificări a fost similară celor observate în studiile publicate, corespunzând unui câştig de 15 litere din acuitatea vizuală optim corectată (AVOC). În al 2-lea an al studiilor, eficacitatea s-a menținut, în general, conform ultimei evaluări din săptămâna 96, și 2-4% dintre pacienți au necesitat administrarea lunară a tuturor injecţiilor, iar 1/3 dintre pacienți au necesitat cel puțin o injecție la un interval de tratament de numai o lună. Scăderile medii ale zonei NVC au fost evidente la toate grupele de tratament în ambele studii. 14 Rezultatele privind eficacitatea în toate subgrupele care au putut fi evaluate (de exemplu vârstă, sex, rasă, acuitate vizuală la momentul iniţial, tipul leziunii, mărimea leziunii) în fiecare studiu şi în analiza combinată au confirmat rezultatele în populaţia generală. ALTAIR a fost un studiu multicentric de 96 de săptămâni, randomizat, deschis, efectuat la 247 pacienți japonezi cu DMLV forma umedă, naivi la tratament, dezvoltat pentru a evalua eficacitatea și siguranța aflibercept după două intervale (2 săptămâni și 4 săptămâni) de ajustare a unui regim de tip „tratament și extindere”. Tuturor pacienților li s-au administrat doze lunare de 2 mg aflibercept, timp de 3 luni, urmate de o injectare după un interval de 2 luni. În săptămâna 16, pacienții au fost randomizați 1:1 în două grupuri de tratament: 1) aflibercept „tratament și extindere” cu ajustări la 2 săptămâni și 2) aflibercept „tratament și extindere” cu ajustări la 4 săptămâni. Decizia de a extinde sau a scurta intervalele de tratament a fost luată în funcție de criteriile vizuale și/sau anatomice definite de protocol, cu un interval de tratament de maximum 16 săptămâni pentru ambele grupuri. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost schimbarea medie a AVOC de la nivelul de bază la săptămâna 52. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost reprezentate de proporția de pacienți ce nu au pierdut ≥ 15 litere și proporția de pacienți care au câștigat cel puțin 15 litere din AVOC de la nivelul de bază la săptămâna 52. În săptămâna 52, pacienții din brațul de „tratament și extindere” cu ajustări la 2 săptămâni au obținut un câștig mediu de 9,0 litere din nivelul de bază, comparativ cu 8,4 litere pentru cei din grupul cu ajustare la 4 săptămâni [diferența medie LS în litere (95% IÎ): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Proporția de pacienți care nu au pierdut ≥ 15 litere în cele două brațe de tratament a fost similară (96,7% la grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 95,9% la 4 săptămâni). Proporția de pacienți care au avut un câștig ≥ 15 litere în săptămâna 52 a fost 32,5% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 30,9% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Proporția de pacienți la care s-a extins intervalul de tratament la 12 săptămâni sau mai mult a fost 42,3% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 49,6% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Suplimentar, în grupul cu ajustare la 4 săptămâni, la 40,7% din pacienți s-a extins intervalul de tratament la 16 săptămâni. La ultima vizită până la săptămâna 52, 56,8% și 57,8% dintre pacienții din grupurile cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni au avut următoarea injectare programată la un interval de 12 săptămâni sau mai mare. În al doilea an de studiu, în general eficacitatea s-a păstrat până la și incluzând ultima evaluare din săptămâna 96, cu un câștig mediu față de nivelul de bază de 7,6 litere în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și de 6,1 litere în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Proporția de pacienți la care s-a extins intervalul de tratament la 12 săptămâni sau peste acest interval a fost de 56,9% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și de 60,2% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. La ultima vizită, înainte de săptămâna 96, la 64,9% și 61,2% dintre pacienții din grupul cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni a fost planificată următoarea injecție la un interval de 12 săptămâni sau mai mare. În timpul celui de-al doilea an de tratament, pacienților din cele două grupuri cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni li s-au administrat în medie 3,6 și, respectiv 3,7 injecții. Pentru perioada de 2 ani de tratament, pacienților li s-a administrat o medie de 10,4 injecții. Profilurile de siguranță oculară și sistemică au fost similare cu siguranța observată în studiile pivot VIEW1 și VIEW2. ARIES a fost un studiu cu o durată de 104 săptămâni, multicentric, randomizat, în regim deschis, controlat cu comparator activ efectuat la 269 pacienți naivi la tratament pentru DMLV forma umedă, proiectat pentru a evalua non-inferioritatea în termeni de eficacitate precum și siguranță a unui regim de doze de tipul tratament și extindere inițiat după 3 doze lunare consecutive urmate de o extindere la un interval de tratament de 2 luni versus regimul de doze tip tratament și extindere inițiat după primul an de tratament. Studiul ARIES a explorat de asemenea și procentul de pacienți care au necesitat tratament mai frecvent de 8 săptămâni pe baza deciziei investigatorului. Din 269 pacienți, 62 pacienți au primit doze 15 mai frecvente cel puțin o dată pe parcursul studiului. Acești pacienți au rămas în studiu și au primit tratament în acord cu evaluarea clinică cea mai bună a investigatorului, dar nu mai frecvent de 4 săptămâni și intervalele de tratament au putut fi extinse din nou ulterior. Intervalul mediu de tratament după decizia de a trata mai frecvent a fost de 6,1 săptămâni. În săptămâna 104 AVOC a fost mai mică la pacienții care au avut nevoie de tratament intensiv cel puțin o dată pe parcursul studiului, comparativ cu pacienții care nu au avut nevoie, iar schimbarea medie în AVOC la finalul studiului față de nivelul de bază a fost de +2,3 ± 15,6 litere. Printre pacienții tratați mai frecvent, 85,5% și-au menținut vederea, de exemplu au pierdut mai puțin de 15 litere și 19,4% au câștigat 15 litere sau mai multe. Profilul de siguranță pentru pacienții tratați mai frecvent de 8 săptămâni a fost comparabil cu datele de siguranță din studiile VIEW1 și VIEW2. Edem macular secundar OVCR Siguranţa şi eficacitatea clinică a aflibercept au fost evaluate în două studii randomizate, multicentrice, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlate cu tratament fictiv, la pacienţi cu edem macular secundar OVCR (COPERNICUS și GALILEO cu un număr total de 358 pacienţi care au fost trataţi şi evaluaţi în vederea stabilirii eficacităţii (217 cu aflibercept). Vârsta pacienţilor a variat între 22 ani și 89 ani, cu o medie de 64 ani. În studiile efectuate la pacienți cu OVCR, aproximativ 52% (112/217) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu aflibercept aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, și aproximativ 18% (38/217) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În ambele studii, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 3:2, fie în grupul cu aflibercept 2 mg administrat la intervale de 4 săptămâni (2Q4), fie în grupul de control, pentru a li se administra injecţii cu tratament fictiv, la intervale de 4 săptămâni, pentru un total de 6 injecţii. După administrarea unei injecții lunar, timp de 6 luni consecutiv, pacienţilor li s-a administrat tratament numai dacă au întrunit criteriile specificate în prealabil pentru repetarea tratamentului, cu excepţia pacienţilor din grupul de control din cadrul studiului clinic GALILEO, care au continuat administrarea de tratament fictiv (control faţă de control) până în săptămâna 52. Începând din acest moment, tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament dacă au întrunit criteriile specificate în prealabil. În ambele studii, obiectivul principal al eficacităţii a fost procentul pacienţilor care a câştigat cel puţin 15 litere din AVOC în săptămâna 24, comparativ cu momentul iniţial. A doua variabilă de eficacitate secundară a fost modificarea acuităţii vizuale în săptămâna 24 comparativ cu momentul iniţial. Diferenţa între grupurile de tratament a fost favorabilă pentru aflibercept într-un mod semnificativ statistic, în ambele studii. Îmbunătăţirea maximă a acuităţii vizuale s-a realizat la 3 luni cu stabilizarea ulterioară asupra acuităţii vizuale şi asupra GCR până la 6 luni. Diferenţa semnificativă statistic a fost menţinută până în săptămâna 52. Rezultatele detaliate din analiza ambelor studii sunt prezentate în tabelul 3 şi figura 2 de mai jos. 16 Tabelul 3. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24, săptămâna 52 şi săptămâna 76/100 (Set complet de analiză cu LOCFC)) în studiile COPERNICUS şi GALILEO Rezultate privind eficacitatea 24 săptămâni 52 săptămâni 100 săptămâni 24 săptămâni Studiul COPERNICUS Studiul GALILEO 52 săptămâni Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) Control (N = 73) Aflibercept 2 mg (N = 114) ControlE) (N = 73) AfliberceptF) 2 mg (N = 114) ControlE,F) (N = 73) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 103) Control (N = 68) Aflibercept 2 mg (N = 103) Control (N = 68) 76 săptămâni Aflibercept G) 2 mg (N = 103) ControlG) (N = 68) 12% 30% 55% 60% 56% 22% 32% 60% 23,3% 49,1% 44,8% (33,0, 56,6) p < 0,0001 25,9% (11,8, 40,1) p = 0,0006 Procentul pacienţilor care au câştigat ≥ 15 litere din AVOCC) faţă de momentul iniţial Diferenţa ponderatăA,B,E) (IÎ 95%) valoare-p Modificarea medie în AVOCC) măsurată prin scorul literelor ETDRSC) faţă de momentul iniţial (DS) Diferenţa în valoarea medie a LSA,C,D,E) (IÎ 95%) valoarea-p A) Diferenţa este reprezentată de tratamentul cu aflibercept 2 mg administrată o dată la 4 săptămâni minus tratament de control B) Diferenţa şi intervalul de încredere (IÎ) sunt calculate utilizând testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustat în funcţie de regiune (America faţă de restul lumii pentru studiul clinic COPERNICUS şi Europa faţă de Asia/Pacific pentru studiul clinic GALILEO) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 and ≤ 20/200) C) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată 27,9% (13,0, 42,7) p = 0,0004 38,3% (24,4, 52,1) p < 0,0001 14,7 (10,8, 18,7) p < 0,0001 28,0% (13,3, 42,6) p = 0,0004 26,7% (13,1, 40,3) p = 0,0003 21,7 (17,4, 26,0) p < 0,0001 13,2 (8,2, 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1, 13,1) p = 0,0070 12,7 (7,7, 17,7) p < 0,0001 11,8 (6,7, 17,0) p < 0,0001 16,9 (14,8) 13,7 (17,8) 3,8 (18,1) 3,3 (14,1) 3,8 (17,1) 18,0 (12,2) 16,2 (17,4) -4,0 (18,0) 17,3 (12,8) 1,5 (17,7) 13,0 (17,7) 57,3% 29,4% 6,2 (17,7) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate DS: Deviaţie standard LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA D) LS diferenţa în media celor mai mici pătrate şi intervalul de încredere (IÎ) pe baza modelului ANCOVA cu factori de tipul: grup de tratament, regiune (America faţă de restul lumii pentru studiul clinic COPERNICUS şi Europa faţă de Asia/Pacific pentru studiul clinic GALILEO) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200) E) În studiul clinic COPERNICUS, pacienţiilor din grupul de control li s-a putut administra aflibercept la nevoie, la intervale de 4 săptămâni, din săptămâna 24 până în săptămâna 52; pacienții efectuau vizite la interval de 4 săptămâni F) În studiul clinic COPERNICUS, atât pacienţiilor din grupul de control cât şi cei cărora li s-a administrat aflibercept 2 mg li s-a putut administra aflibercept 2 mg la nevoie, la intervale de 4 săptămâni, din săptămâna 52 până în săptămâna 96; pacienții efectuau vizite trimestriale obligatorii, dar era posibil să fie consultați cu o frecvență de 4 săptămâni, în cazul în care era necesar. G) În studiul clinic GALILEO, atât pacienţilor din grupul de control cât şi cei cărora li s-a administrat aflibercept 2 mg li s-a putut administra aflibercept 2 mg la nevoie, la intervale de 8 săptămâni, din săptămâna 52 până în săptămâna 68; pacienții efectuau vizite la interval de 8 săptămâni. 17 Figura 2. Modificarea medie de la momentul iniţial în săptămâna 76/100 în ceea ce priveşte acuitatea vizuală în funcţie de grupul de tratament pentru studiile COPERNICUS şi GALILEO (Set complet de analiză) l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M COPERNICUS +17,3 Dozaj lunar Tratament la nevoie cu intervale de monitorizare lunare Tratament la nevoie cu intervale de monitorizare extinse +13,0 +1,5 -4,0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Săptămâni GALILEO +18,0 Dozaj lunar Tratament la nevoie cu intervale de monitorizare lunare Tratament la nevoie cu intervale de monitorizare extinse +3,3 +13,7 +6,2 20 15 10 5 0 -5 20 15 10 5 0 -5 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 Săptămâni Aflibercept 2 mg Grup de control X indică trecerea de la grupul de control la tratamentul la nevoie cu Aflibercept 2 mg GRH2582 v1 În studiul clinic GALILEO, un procent de 86,4% (n = 89) din grupul care a primit tratament cu aflibercept și 79,4% (n = 54) din grupul care a primit tratament fictiv au fost injectați pentru OVCR la momentul iniţial. În săptămâna 24, procentul a fost de 91,8% (n = 89) în grupul care a primit tratament cu aflibercept și 85,5% (n = 47) în grupul care a primit tratament fictiv. Aceste proporții s-au menținut în săptămâna 76, cu 84,3% (n = 75) în grupul care a primit tratament cu aflibercept și 84,0% (n = 42) în grupul care a primit tratament fictiv. În studiul clinic COPERNICUS, un procent de 67,5% (n = 77) din grupul care a primit tratament cu aflibercept și 68,5% (n = 50) din grupul care a primit tratament fictiv au fost injectați pentru OVCR la momentul iniţial. În săptămâna 24, procentul a fost de 87,4% (n = 90) în grupul care a primit tratament cu aflibercept și 58,6% (n = 34) în grupul care a primit tratament fictiv. Aceste proporții s-au menținut în săptămâna 100, 76,8% (n = 76) în grupul care a primit tratament cu aflibercept și 78% (n = 39) în grupul care a primit tratament fictiv. Pacienţii din grupul care a primit tratament fictiv au fost eligibili pentru a primi aflibercept începând cu săptămâna 24. 18 Efectul benefic al tratamentului cu aflibercept asupra funcţiei vizuale a fost similar la grupurile iniţiale de pacienţi perfuzaţi şi ne-perfuzaţi. Rezultatele privind eficacitatea în alte subgrupuri, care au putut fi evaluate în fiecare studiu (de exemplu: vârstă, sex, rasă, acuitate vizuală la momentul iniţial, durata OVCR), au confirmat rezultatele în populaţia generală. În analiza datelor centralizate provenite din studiile clinice GALILEO şi COPERNICUS, aflibercept a demonstrat modificări semnificative din punct de vedere clinic faţă de momentul iniţial, conform Chestionarului privind funcţia vizuală, al Institutului Naţional pentru Afecţiuni Oculare (NEI VFQ- 25). Importanţa acestor modificări a fost similară celor observate în studiile publicate, corespunzând unui câştig de 15 litere din acuitatea vizuală optim corectată (AVOC). Edem macular secundar ORVR Siguranţa şi eficacitatea aflibercept au fost evaluate printr-un studiu randomizat, multicentric, cu dublu orb, controlat, cu comparator activ, desfăşurat la pacienţi cu edem macular secundar ORVR (ocluziei de ram venos retinian) (Studiul VIBRANT), inclusiv ocluziei hemiretiniene a venei centrale a retinei. În studiul clinic VIBRANT, un număr total de 181 de pacienţi au fost trataţi şi evaluaţi privind eficacitatea (la 91 dintre pacienți s-a administrat tratament cu aflibercept). Vârsta pacienţilor a variat între 42 ani și 94 ani, cu o medie de 65 ani. În cadrul studiului la pacienții cu ORVR, aproximativ 58% (53/91) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu aflibercept aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, iar aproximativ 23% (21/91) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În cadrul studiului, pacienţii au fost randomizați într-un raport de 1:1, fie pentru a li se administra aflibercept 2 mg administrată la interval de 8 săptămâni - după 1 injecție administrată lunar, timp de 6 luni consecutiv, fie pentru a li se efectua fotocoagulare laser la momentul iniţial (grupul de control laser). A fost posibil ca pacienţilor din grupul de control laser să li se efectueze fotocoagulare laser suplimentară (denumită „tratament laser de salvare“) începând cu săptămâna 12, la un interval minim de 12 săptămâni. Pe baza unor criterii prestabilite pacienţii din grupul de tratament laser au primit tratament de salvare cu aflibercept 2 mg începând cu săptămâna 24, administrat la interval de 4 săptămâni, timp de 3 luni consecutiv, urmat de injecţii intravitroase la interval de 8 săptămâni. În studiul clinic VIBRANT, criteriul principal de eficacitate a fost reprezentat de proporţia de pacienţi care au realizat un câştig de cel puţin 15 litere din AVOC în săptămâna 24 în comparaţie cu momentul iniţial şi grupul tratat cu aflibercept a fost superioară grupului de control laser. Un obiectiv secundar de eficacitate a fost modificarea acuității vizuale în săptămâna 24, comparativ cu valoarea iniţială, care a fost semnificativ în favoarea aflibercept, din punct de vedere statistic, în studiul clinic VIBRANT. Evoluţia ameliorării vizuale a fost rapidă, iar îmbunătăţirea maximă a fost atinsă în luna a-3-a, cu menţinerea efectului până în luna 12. În grupul tratat cu laser, la 67 de pacienţi li s-a administrat tratament de salvare cu aflibercept începând cu săptămâna 24 (grupul comparator activ/grupul tratat cu aflibercept 2 mg) ceea ce a dus la ameliorarea acuităţii vizuale cu aproximativ 5 litere din săptămâna 24 până în săptămâna 52. Rezultate detaliate din analiza studiului clinic VIBRANT sunt prezentate în tabelul 4 şi figura 3 de mai jos. 19 Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24 şi săptămâna 52 (Set complet de analiză cu LOCFC) în studiul clinic VIBRANT Rezultate privind eficacitatea Studiul VIBRANT 24 săptămâni 52 săptămâni Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) Control Activ (laser) (N = 90) Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91)D) Control Activ (laser)/Aflibercept 2 mgE) (N = 90) 52,7% 41,1% 57,1% 26,7% 12,2 (11,9) 17,1 (13,1) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 16,2% (2,0, 30,5) p = 0,0296 26,6% (13,0, 40,1) p = 0,0003 Procentul pacienţilor care au câştigat ≥ 15 litere faţă de momentul iniţial (%) Diferenţa ponderatăA,B) (IÎ 95%) valoare-p Modificarea medie în AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRS faţă de momentul iniţial (DS) Diferenţa în valoarea medie a LSA,C (IÎ 95%) valoare-p A) Diferenţa este reprezentată de aflibercept 2 mg administrată la interval de 4 săptămâni minus tratament de control activ (laser) B) Diferenţa şi intervalul de încredere (IÎ) sunt calculate utilizând schema de ponderare Mantel-Haenszel ajustat în funcţie de regiune (America faţă de Japonia) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200) C) LS diferenţa în media celor mai mici pătrate şi intervalul de încredere (IÎ 95%) pe baza modelului ANCOVA cu factori de tipul: grup de tratament, AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200) şi regiune (America faţă de Japonia) ca efecte fixe, şi AVOC la momentul iniţial ca şi co-variantă. D) Din săptămâna 24, intervalul de tratament, al grupului tratat cu aflibercept, a fost extins pentru toţi pacienţii de la 4 săptămâni la 8 săptămâni în timpul săptămânii 48. E) Începând cu săptămâna 24, pacienților din grupul tratat cu laser li s-ar putea administra tratament de salvare cu aflibercept, dacă s-a atins cel puţin un criteriu prespecificat de eligibilitate. La un număr total de 67 subiecţi din acest grup li s-a administrat tratament cu aflibercept de salvare. Regimul stabilit pentru tratamentul de salvare cu aflibercept a fost de 2 mg aflibercept la interval de 4 săptămâni, urmate de administrarea unei injecţii la interval de 8 săptămâni. F) valoare-p nominală 5,2 (1,7, 8,7) p = 0,0035F) 10,5 (7,1, 14,0) p<0,0001 20 Figura 3. Studiul clinic VIBRANT - Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRS faţă de momentul iniţial în săptămâna 52 VIBRANT +17,0 +6,9 +17,1 +12,2 20 15 10 5 0 l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Săptămâni Aflibercept 2 mg Grupul Laser Control GRH2583 v1 La momentul iniţial, proporţia pacienţilor perfuzaţi în grupul tratat cu aflibercept şi grupul tratat cu laser a fost de 60% şi, respectiv, 68%. În săptămâna 24, proporţia pacienţilor perfuzaţi în grupul tratat cu aflibercept şi grupul tratat cu laser a fost de 80% şi, respectiv, 67%. În grupul tratat cu aflibercept, proporţia pacienţilor perfuzaţi a fost menţinută până la săptămâna 52. În grupul tratat cu laser, în care pacienţii au fost eligibili pentru tratamentul cu aflibercept de salvare din săptămâna 24, proporţia pacienţilor perfuzaţi a crescut la 78% până în săptămâna 52. Edem macular diabetic Siguranţa şi eficacitatea clinică a aflibercept au fost evaluate în două studii clinice randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate activ, la pacienţi cu EMD (VIVIDDME și VISTADME). Un total de 862 pacienți au fost tratați şi evaluaţi din punct de vedere al eficacității, 576 cu aflibercept. Vârsta pacienţilor a variat între 23 ani și 87 ani, cu o medie de 63 ani. În studiile clinice efectuate cu pacienți cu EMD, aproximativ 47% (268/576) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu aflibercept aveau vârsta de 65 ani sau mai mult și aproximativ 9% (52/576) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. Majoritatea pacienților din ambele studii clinice aveau diabet zaharat de tip II. În ambele studii clinice, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 1:1:1, pentru unul din cele 3 regimuri de dozare: 1) aflibercept administrată în doză de 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea unei injecții lunare, timp de 5 luni consecutiv (aflibercept 2Q8); aflibercept administrată în doză de 2 mg la intervale de 4 săptămâni (aflibercept 2Q4); Foto-coagulare cu laser la nivel macular (control cu tratament activ). 2) 3) Începând cu săptămâna 24, pacienții care îndeplineau condiția pentru un prag prespecificat de pierdere a vederii erau eligibili pentru a li se administra tratament suplimentar: pacienții din grupurile tratate cu aflibercept puteau fi tratați cu laser, iar pacienții din grupul de control puteau fi tratați cu aflibercept. În ambele studii clinice, obiectivul principal al eficacității a fost modificarea medie a AVOC de la momentul inițial până în săptămâna 52, atât grupul tratat cu aflibercept 2Q8, cât și grupul tratat cu aflibercept 2Q4 au demonstrat eficacitate superioară statistic față de grupul de control. Acest beneficiu s-a menținut până în săptămâna 100. Rezultatele detaliate provenind din analiza studiilor clinice VIVIDDME și VISTADME sunt prezentate în tabelul 5 și figura 4 de mai jos. 21 Tabelul 5. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 52 și săptămâna 100 (Set complet de analiză cu LOCF) în studiile clinice VIVIDDME și VISTADME Rezultate privind eficacitatea Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRSE) faţă de momentul iniţial Diferența valorii medii a LSB,C,E) (IÎ 97,5%) Procentul pacienţilor care au câştigat ≥ 15 litere dinmomentul iniţial Diferența ajustatăD,C,E) (IÎ 97,5%) Studiul VIVIDDME Studiul VISTADME 52 săptămâni 100 săptămâni 52 săptămâni 100 săptămâni Aflibercept 2 mg Q8A) (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Control activ (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8A) (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Control activ (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8A) (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Control activ (laser) (N = 154) Aflibercept 2 mg Q8A) (N=151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Control activ (laser) (N = 154) 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 9,1 (6,3, 11,8) 9,3 (6,5, 12,0) 8,2 (5,2, 11,3) 10,7 (7,6, 13,8) 10,45 (7,7, 13,2) 12,19 (9,4, 15,0) 10,1 (7,0, 13,3) 10,6 (7,1, 14,2) 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% 24% (13,5, 34,9) 23% (12,6, 33,9) 19,0% (8,0, 29,9) 26,1% (14,8, 37,5) 23% (13,5, 33,1) 34% (24,1, 44,4) 20,1% (9,6, 30,6) 25,8% (15,1, 36,6) A) După iniţierea tratamentului cu 1 injecție administrată lunar, timp de 5 luni consecutiv B) Media LS și IÎ pe baza modelului ANCOVA cu determinarea AVOC la momentul inițial drept covariabilă și un factor pentru grupul de tratament. În plus, regiunea (Europa/Australia față de Japonia) a fost inclusă ca factor pentru studiul clinic VIVIDDME, iar antecedentele de IM și/sau AVC au fost incluse ca factor pentru studiul clinic VISTADME. C) Diferența este reprezentată de grupul tratat cu aflibercept minus grupul cu tratament de control activ (laser) D) Diferența cu interval de încredere (IÎ) și testul statistic sunt calculate utilizând schema de ponderare Mantel-Haenszel ajustată în funcţie de regiune (Europa/Australia față de Japonia) pentru studiul clinic VIVIDDME și antecedentele medicale de IM sau AVC pentru studiul clinic VISTADME E) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA IÎ: Interval de încredere 22 Figura 4. Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRS de la momentul inițial până în săptămâna 100 în studiile clinice VIVIDDME și VISTADME VIVID +10,7 +10,5 +1,2 +11,4 +9,4 +0,7 4 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 100 Săptămâni VISTA +12,5 +10,7 +0,2 +11,5 +11,1 +0,9 15 10 5 0 15 10 5 0 l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M 4 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 100 Săptămâni Aflibercept 2 mg la intervale de 8 săptămâni Aflibercept 2 mg la intervale de 4 săptămâni Control activ (laser) GRH2584 v1 Efectele tratamentului în toate subgrupele evaluabile (de exemplu vârstă, sex, rasă, valoare HbA1c la momentul iniţial, acuitate vizuală la momentul inițial, tratament anti-VEGF anterior) în fiecare studiu clinic şi în analiza combinată au fost, în general, în concordanță cu rezultatele obținute la populațiile globale. În studiile clinice VIVIDDME și VISTADME, 36 pacienți (9%) și, respectiv, 197 pacienți (43%) au primit anterior tratament anti-VEGF, cu o perioadă de eliminare cu durata de 3 luni sau mai lungă. Efectele tratamentului la subgrupul de pacienți tratați cu un inhibitor de VEGF au fost similare cu efectele observate la pacienții naivi, care nu fuseseră tratați cu un inhibitor de VEGF. Pacienții cu patologie bilaterală au fost eligibili pentru a li se administra tratament anti-VEGF la celălalt ochi, dacă medicul a considerat că este necesar acest lucru. În studiul clinic VISTADME, la 217 (70,7%) dintre pacienții tratați cu aflibercept li s-a administrat injecții bilaterale cu aflibercept până în săptămâna 100; în studiul clinic VIVIDDME, la 97 (35,8%) dintre pacienții tratați cu aflibercept li s-a administrat un tratament anti-VEGF diferit la celălalt ochi. Un studiu clinic comparativ independent (DRCR.net Protocol T) a utilizat un regim de dozare flexibil pe baza unor criterii stricte ale TCO și a criteriilor de re-tratament privind acuitatea vizuală. În grupul care a primit tratament cu aflibercept (n = 224), în săptămâna 52, acest regim a condus la o medie de 9,2 doze administrate la acești pacienți, similar cu numărul de doze administrate în grupul tratat cu aflibercept 2Q8 în studiile clinice VIVIDDME și VISTADME, în timp ce eficacitatea totală a grupului care a primit tratament cu aflibercept în studiul clinic Protocol T a fost comparabilă cu cea a grupului care a primit tratament cu aflibercept 2Q8 în studiile clinice VIVIDDME și VISTADME. În studiul clinic 23 Protocolul T a fost observată o creştere medie de 13,3 litere a acuității vizuale, 42% dintre pacienți câștigând cel puțin 15 litere în acuitatea vizuală față de momentul inițial. Rezultatele privind siguranța au demonstrat că incidențele generale ale evenimentelor adverse oculare și non-oculare (inclusiv EAT) au fost comparabile în toate grupurile de tratament ale studiilor și între studii. VIOLET, un studiu clinic de 100 de săptămâni, multicentric, randomizat, în regim deschis, controlat cu comparator activ la pacienți cu EMD a comparat trei regimuri diferite de dozare a aflibercept 2 mg pentru tratamentul EMD după cel puțin un an de tratament la intervale fixe, când tratamentul a fost inițiat cu 5 doze lunare consecutive, urmate de doze la fiecare 2 luni. Studiul a evaluat non-inferioritatea aflibercept 2 mg dozat conform regimului “tratament și extindere” (2T&E când intervalele de injectare au fost ținute la un minimum de 8 săptămâni și extins gradual pe baza rezultatelor clinice și anatomice) și aflibercept 2 mg dozat la nevoie (2PRN când pacienții au fost observați la fiecare 4 săptămâni și le-au fost administrate injecții la nevoie pe baza rezultatelor clinice și anatomice), comparat cu aflibercept 2 mg dozat la fiecare 8 săptămâni (2Q8) pentru al doilea și al treilea an de tratament. Obiectivul primar de evaluare a eficacității (modificarea AVOC față de nivelul inițial în săptămâna 52) a fost 0,5 ± 6,7 litere în grupul 2T&E și 1,7 ± 6,8 litere în grupul 2PRN comparativ cu 0,4 ± 6,7 litere în grupul 2Q8, obținând non-inferioritate statistică (p < 0,0001 pentru ambele comparații; limita NI 4 litere). Modificările AVOC față de nivelul de bază la săptămâna 100 erau consistente cu rezultatele săptămânii 52: -0,1 ± 9,1 litere în grupul 2T&E și 1,8 ± 9,0 în grupul 2PRN comparat cu 0,1 ± 7,2 litere în grupul 2Q8. Media numărului de injectări peste 100 săptămâni a fost de 12,3, 10,0 și 11,5 pentru 2Q8fix, 2T&E și respectiv 2PRN. Profilurile de siguranță oculară și sistemică în toate cele 3 grupuri de tratament au fost similare cu cele observate în studiile pivot VIVID și VISTA. În grupul 2T&E, incrementele și decrementele pentru intervalele de injectare au fost la discreția investigatorului; ajustările de 2 săptămâni au fost recomandate în cadrul studiului. Neovascularizație coroidală miopică Siguranța și eficacitatea aflibercept au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlat cu tratament fictiv, efectuat la pacienți asiatici cu NVC miopică, netratați anterior. Un total de 121 de pacienți au fost tratați şi au fost evaluați din punct de vedere al eficacității (90 cu aflibercept). Vârsta pacienţilor a variat între 27 ani și 83 ani, cu o medie de 58 ani. În cadrul studiului efectuat la pacienți cu NCV miopică, aproximativ 36% (33/91) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu aflibercept aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, și aproximativ 10% (9/91) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. Pacienții au fost repartizați aleator într-un raport de 3:1 pentru a primi fie 2 mg aflibercept intravitros, fie injecții cu tratament fictiv, administrate la începutul studiului, injecții suplimentare administrându-se lunar în cazul persistenței sau recurenței bolii, până la săptămâna 24, când s-a evaluat obiectivul primar. La săptămâna 24, pacienții randomizați inițial pentru tratamentul fictiv au fost eligibili pentru a primi prima doză de aflibercept. În urma acesteia, pacienții din ambele grupuri au fost eligibili în continuare pentru injecții suplimentare în cazul persistenței sau recurenței bolii. Diferența dintre grupurile de tratament a fost semnificativă statistic în favoarea aflibercept pentru obiectivul primar (modificarea AVOC) și obiectivul secundar de confirmare privind eficacitatea (proporția de pacienți la care s-a înregistrat un câştig de 15 litere din AVOC) la săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial. Diferențele pentru ambele obiective s-au menținut până la săptămâna 48. Rezultatele detaliate ale analizei din cadrul studiului clinic MYRROR sunt prezentate în tabelul 6 și figura 5 de mai jos. 24 Tabelul 6. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24 (analiza primară) și săptămâna 48 în studiul clinic MYRROR (Set complet de analiză cu LOCFA)) Rezultate privind eficacitatea 24 săptămâni 48 săptămâni Studiul MYRROR Aflibercept 2 mg (N = 90) Tratament fictiv (N = 31) Aflibercept 2 mg (N = 90) Tratament fictiv/Aflibercept 2 mg (N = 31) -2,0 (9,7) 12,1 (8,3) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) 9,5 (5,4, 13,7) 14,1 (10,8, 17,4) Modificarea medie a AVOCB) măsurată prin scorul literelor ETDRS față de momentul inițial (DS)E) Diferența în valoarea medie a LSC, D, E) (IÎ 95%) Proporția de pacienți cu un câștig ≥ 15 litere de la momentul inițial Diferența ponderatăD, F) (IÎ 95%) A) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate B) AVOC Acuitatea vizuală optim corectată ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) DS: Deviație standard C) Media LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA D) IÎ: Interval de încredere E) Diferența în valoarea medie LS și IÎ 95% pe baza unui model ANCOVA cu factori de tipul grup de tratament și țară (indicativele țărilor) și valoarea AVOC de la momentul inițial drept covariabilă. F) Diferența și IÎ 95% CI sunt calculate utilizând testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustat pentru țară (indicativele țărilor) 29,2% (14,4, 44,0) 21,0% (1,9, 40,1) 38,9% 50,0% 29,0% 9,7% Figura 5. Modificarea Medie a Acuității Vizuale în Funcție de Grupul de Tratament, de la Momentul Inițial până în Săptămâna 48, în Studiul Clinic MYRROR (Set complet de analiză, LOCF) l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M 15 10 5 0 -5 MYRROR +12,1 +13,5 +3,9 4 8 12 16 20 24 32 36 40 44 48 28 -2,0 Săptămâni Aflibercept 2 mg Grup de control GRH2585 v1 25 Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA) a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține aflibercept la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și subgrupe în NVC miopică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice PAVBLU se administrează direct în corpul vitros, pentru a exercita efecte locale asupra ochiului. Absorbţie/distribuţie După administrarea intravitroasă, aflibercept este absorbit lent de la nivelul ochiului în circulaţia sistemică şi se observă predominant în circulaţia sistemică sub forma unui complex inactiv, stabil cu VEGF; cu toate acestea, numai „aflibercept liber” se poate lega de VEGF endogen. Într-un sub-studiu farmacocinetic efectuat la 6 pacienţi cu DMLV forma neovasculară (umedă) la care s-au recoltat frecvent probe, concentraţiile plasmatice maxime ale aflibercept liber (Cmax sistemică) au fost foarte scăzute, cu o medie de aproximativ 0,02 micrograme/ml (cuprinsă între 0 şi 0,054) în decurs de 1 - 3 zile după injectarea intravitroasă a dozei de 2 mg şi nu au mai fost detectabile la două săptămâni după administrarea dozei, la aproape toţi pacienţii. Aflibercept nu se acumulează în plasmă când este administrat intravitros la interval de 4 săptămâni. Concentraţia plasmatică maximă a aflibercept liber este de aproximativ 50 - 500 de ori mai mică decât concentraţia de aflibercept necesară pentru inhibarea activităţii biologice a VEGF sistemic cu 50%, la modele animale la care s-au observat modificări ale tensiunii arteriale, după ce valorile circulante ale aflibercept liber au fost de aproximativ 10 micrograme/ml şi au revenit la valorile iniţiale, după ce valorile circulante ale aflibercept liber au scăzut subaproximativ 1 microgram/ml. Se estimează că după administrarea intravitroasă a dozei de 2 mg la pacienţi, concentraţia plasmatică maximă medie a aflibercept liber este de peste 100 de ori mai mică decât concentraţia aflibercept necesară pentru legarea maximă a 50% din VEGF sistemic (2,91 micrograme/ml) într- un studiu efectuat cu voluntari sănătoşi. Prin urmare, efectele farmacodinamice sistemice, cum sunt modificările tensiunii arteriale, sunt improbabile. În cadrul unor sub-studii farmacocinetice la pacienţi cu OVCR, ORVR, EMD sau NVC miopică valoarea medie a Cmax de aflibercept liber în plasmă a fost similară cu valorile din intervalul de 0,03 - 0,05 micrograme/ml şi intervalul individual nu a depăşit 0,14 micrograme/ml. După aceea, concentraţiile plasmatice pentru aflibercept liber au scăzut de la valori mai mici sau aproape de limita inferioară de cuantificare, în general, într-o săptămână; după 4 săptămâni, înainte de administrarea următoare, au fost atinse concentraţii nedetectabile la toţi pacienţii. Eliminare Având în vedere faptul că aflibercept este un medicament pe bază de proteine, nu s-au efectuat studii privind metabolizarea. Aflibercept liber se leagă de VEGF pentru a forma un complex inert, stabil. Similar altor proteine cu molecule mari, se anticipează că atât aflibercept liber cât şi cel legat vor fi eliminate prin catabolism proteolitic. Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii specifice cu PAVBLU la pacienţi cu insuficienţă renală. Analiza farmacocinetică la pacienţii incluşi în studiul clinic VIEW2, dintre care 40% aveau insuficienţă renală (24% uşoară, 15% moderată şi 1% severă), nu a sugerat nicio diferenţă în ceea ce 26 priveşte concentraţiile plasmatice ale medicamentului activ după administrarea intravitroasă la intervale de 4 sau 8 săptămâni. Rezultate similare au fost observate la pacienţii cu OVCR în cadrul studiului clinic GALILEO, la pacienții cu EMD în cadrul studiului clinic VIVIDDME și la pacienții cu NVC miopică în studiul clinic MYRROR. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile pre-clinice, au fost observate efecte de toxicitate la doze repetate numai la expuneri sistemice considerate substanţial mai mari faţă de expunerea maximă la om după administrarea intravitroasă în dozele clinice stabilite, fapt ce indică o relevanţă clinică scăzută. La maimuţe, cărora li s-a administrat aflibercept intravitros, au fost observate eroziuni şi ulceraţii ale epiteliului respirator al cornetelor nazale la expuneri sistemice mai mari faţă de expunerea maximă la om. La o valoare a concentraţiei la care nu se observă nicio reacţie adversă (NOAEL – No Observed Adverse effect Level), de 0,5 mg/ochi la maimuţe, expunerea sistemică pentru aflibercept liber a fost de 42 şi de 56 de ori mai mare, pe baza Cmax şi ASC, comparativ cu valorile corespunzătoare observate la pacienți. Nu s-au efectuat studii privind potenţialul mutagen sau carcinogen al aflibercept. În cadrul studiilor privind dezvoltarea embriofetală la femele gestante de iepure, s-a demonstrat un efect al aflibercept asupra dezvoltării intrauterine în cazul administrării intravenoase (3 -60 mg/kg) şi subcutanate (0,1 mg/kg – 1 mg/kg). Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) materne a apărut la o doză de 3 mg/kg şi, respectiv, de 1 mg/kg. Nu a fost identificat NOAEL legat de dezvoltare. La doza de 0,1 mg/kg, expunerea sistemică pe baza Cmax şi ASC cumulativă pentru aflibercept liber au fost de aproximativ 17 şi, respectiv, de 10 ori mai mari, comparativ cu valorile corespunzătoare observate la om după administrarea intravitroasă a unei doze de 2 mg. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine au fost evaluate în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, efectuat la maimuţe la care s-a administrat intravenos aflibercept în doze cuprinse între 3 şi 30 mg/kg. La toate dozele s-au observat menstruaţii absente sau neregulate asociate cu modificări ale concentraţiilor hormonilor sexuali la femele şi modificări ale morfologiei şi motilităţii spermatozoizilor. Pe baza Cmax şi ASC pentru aflibercept liber observate la administrarea de doze intravenoase de 3 mg/kg, expunerile sistemice au fost de aproximativ 4 900 şi, respectiv, de 1 500 de ori mai mari comparativ cu valorile corespunzătoare observate la om după administrarea intravitroasă a unei doze de 2 mg. Toate modificările au fost reversibile. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Polisorbat 80 Sucroză α,α-Trehaloză dihidrat Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 27 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Blisterul nedeschis în cutie poate fi păstrat în afara frigiderului, până la 30°C timp de cel mult 3 zile. Utilizând o tehnică aseptică, se scoate seringa din blisterul sterilizat. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Soluţie într-o seringă preumplută din polimer olefină ciclic cu sistem Luer-lock marcată cu o linie de dozare, prevăzută cu un dop cu piston din cauciuc elastomeric, capac fără filet din cauciuc elastomeric și protecție rigidă din polipropilenă. Fiecare seringă preumplută conține un volum extractibil de cel puțin 0,09 ml. Mărimea ambalajului este de 1 seringă preumplută. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Seringa preumplută este pentru utilizare unică, într-un singur ochi. Extragerea mai multor doze dintr-o seringă preumplută poate crește riscul de contaminare și infecție ulterioară. A nu se deschide blisterul conţinând seringa preumplută sterilă decât într-o încăpere curată, special destinată administrării. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Seringa preumplută conține mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml)Vezi punctul următor „Instrucțiuni de utilizare a seringii preumplute”. Înaintea de administrare soluția trebuie inspectată vizual pentru a observa particulele străine și/sau modificări de culoare sau orice variație a aspectului fizic. În cazul în care se observă particule sau dacă soluţia este tulbure sau prezintă modificări de culoare, medicamentul se aruncă. Nu utilizați dacă ambalajul este deschis sau deteriorat. Pentru injectarea intravitroasă trebuie utilizat un ac pentru injectare de 30 G × ½ inch. Instrucţiuni pentru utilizarea seringii preumplute: Pentru a pregăti seringa preumplută pentru administrare, urmați toți pașii de mai jos. Capac fără filet al seringii Luer-lock Linie de dozare 0,05 ml Piston Prindere pentru degete Tija pistonului 1 Când este pregătită administrarea PAVBLU, se deschide cutia şi se scoate blisterul sterilizat. Se scoate cu atenţie pelicula blisterului, asigurând-se menţinerea sterilităţii conţinutului acestuia. Se păstrează seringa în plăcuţa sterilă până când este pregătită pentru asamblare. 2 Utilizând o tehnică aseptică, se scoate seringa din blisterul sterilizat. 28 3 Pentru a scoate capacul seringii, se ţine seringa cu o mână în timp ce cu cealaltă mână se prinde capacul seringii cu policele şi indicele. Observaţie: Trebuie să răsuciți (a nu se trage) capacul seringii. RĂSUCIȚI! 4 Utilizând o tehnică aseptică, se răsuceşte ferm acul pentru injecţie în vârful seringii cu adaptor de tip Luer-lock. Ac calibru 30 × ½-inch Notă: Când sunteți gata să administrați PAVBLU, îndepărtați protecția din plastic a acului de pe ac și introduceți într-un recipient pentru obiecte ascuțite. 5 Ţinând seringa cu acul orientat în sus, se verifică prezenţa bulelelor de aer în seringă. Dacă există bule de aer, se bate uşor seringa cu vârful degetelor până când bulele de aer se ridică la suprafaţă. LOVIȚI! 29 6 Volumul în exces trebuie eliminat înainte de administrare. Eliminaţi toate bulele şi excesul de medicament, apăsând încet pistonul pentru a alinia baza boltei pistonului (nu vârful boltei pistonului) cu linia de dozare de pe seringă (echivalentă cu 0,05 ml, adică aflibercept 2 mg). Notă: Această poziționare precisă a pistonului este foarte importantă, deoarece poziționarea incorectă a pistonului poate duce la eliberarea unei cantități mai mari sau mai mici decât doza recomandată Bulă de aer Soluție 7 8 Baza boltei pistonului Linie de dozare Baza boltei pistonului Bolta pistonului Aliniați baza boltei pistonului cu partea de sus a liniei de dozare Injectați în timp ce apăsați pistonul cu atenție și presiune constantă. Nu aplicați presiune suplimentară odată ce pistonul a ajuns la capătul seringii. Nu administrați soluția reziduală observată în seringă. Seringa preumplută este numai pentru utilizare unică. Extragerea dozelor multiple din seringa preumplută poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin A96 F2A8 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/25/1909/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: XXXX 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) https://www.ema.europa.eu. 30 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PAVBLU 40 mg/ml soluţie injectabilă în flacon 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml de soluţie injectabilă conţine aflibercept* 40 mg. Un flacon conţine un volum ce poate fi extras de cel puțin 0,1 ml, echivalent cu aflibercept cel puțin 4 mg. Acesta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei doze unice de 0,05 ml, conţinând aflibercept 2 mg. *Proteina de fuziune este formată din fragmente VEGF uman (factor endotelial de creştere vasculară) din domeniile extracelulare ale receptorilor 1 şi 2 fuzionate cu fragmentul Fc a IgG1 uman obţinută, prin tehnologie ADN recombinantă, într-o celulă ovariană de hamster chinezesc (CHO). Acest medicament conține 0,005 mg polisorbat 80 în fiecare doză. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie) Soluţie sterilă, limpede până la opalescentă, incoloră până la ușor galbenă, izoosmotică. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice PAVBLU este indicată la adulţi pentru tratamentul: • • degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă) (vezi pct. 5.1), afectării acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală) (vezi pct. 5.1), afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) (vezi pct. 5.1), afectării acuității vizuale determinată de neovascularizația coroidală miopică (NVC miopică) (vezi pct. 5.1). • • 4.2 Doze şi mod de administrare PAVBLU se administrează numai sub formă de injecţii intravitroase. PAVBLU trebuie administrată numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitroase. 31 Doze DMLV forma umedă Doza recomandată de PAVBLU este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml. Tratamentul cu PAVBLU este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi extins la două luni. Pe baza interpretării de către medic asupra rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip „tratament și extindere”, crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Nu există nicio cerință pentru monitorizarea dintre injectări. În funcție de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvență mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare. Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai mari de patru luni sau mai mici de patru săptămâni (vezi pct. 5.1). Edem macular secundar OVR (OVR de ram sau OVR centrală) Doza recomandată de PAVBLU este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml. După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. În cazul în care rezultatele vizuale şi anatomice indică faptul că pacientul nu beneficiază de tratamentul continuu, PAVBLU trebuie întrerupt. Tratamentul lunar continuă până când se obține acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de activitate a bolii. Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip „tratament şi extindere“, crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare şi tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcţie de răspunsul individual al pacientului. Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie). Edem macular diabetic Doza recomandată de PAVBLU este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml. Tratamentul cu PAVBLU este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru cinci administrări consecutive, urmat de o injecţie la interval de două luni. 32 Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la 2 luni sau individualizat, cu un regim de tip „tratament și extindere”, crescând de regulă intervalul de administrare a tratamentului cu ajustări de 2 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. Există date limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Intervalele de tratament mai scurte de 4 săptămâni nu au fost studiate (vezi pct 5.1). Programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant. Dacă rezultatele vizuale şi anatomice indică faptul că pacientul nu prezintă beneficii prin continuarea tratamentului, administrarea PAVBLU trebuie oprită. Neovascularizația coroidală miopică Doza recomandată de PAVBLU este de o singură injecție intravitroasă de 2 mg aflibercept echivalent cu 0,05 ml. Pot fi administrate doze suplimentare dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice indică faptul că boala persistă. Recurențele trebuie tratate drept o nouă manifestare a bolii. Programul de monitorizare trebuie stabilit de către medicul curant. Intervalul dintre două doze nu trebuie să fie mai scurt de o lună. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică şi/sau renală Nu s-au efectuat studii specifice cu aflibercept la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi/sau renală. Datele disponibile nu sugerează necesitatea ajustării dozei de PAVBLU la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). Vârstnici Nu sunt necesare precauţii speciale. Există experienţă limitată privind utilizarea la pacienți cu vârsta peste 75 ani cu EMD. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea PAVBLU nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Nu există date relevante pentru utilizarea PAVBLU la copii și adolescenți pentru indicațiile DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică. Mod de administrare Injecţiile intravitroase trebuie efectuate de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitroase, conform standardelor medicale şi ghidurilor în vigoare. În general, trebuie să se asigure condiţii adecvate de anestezie şi asepsie, inclusiv administrarea locală a unui bactericid cu spectru larg (de exemplu povidonă iodată aplicată la nivelul pielii perioculare, pleoapei şi suprafeţei oculare). Se recomandă dezinfecţia chirurgicală a mâinilor, utilizarea mănuşilor sterile, a unor câmpuri sterile şi a unui specul de pleoape steril (sau echivalent). Acul pentru injectare trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitroasă, evitându-se meridianul orizontal în direcţia centrului globului ocular. Apoi se injectează un volum de 0,05 ml; pentru următoarele injectări trebuie utilizată o altă zonă sclerală. 33 Imediat după injectarea intravitroasă, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare. Monitorizarea adecvată poate consta în verificarea perfuzării nervului optic sau tonometrie. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil echipament steril pentru paracenteza camerei anterioare. După injectarea intravitroasă, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (de exemplu durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată). Fiecare flacon trebuie utilizat numai pentru tratamentul unui singur ochi. Extragerea dozelor multiple dintr-un singur flacon poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție. Flaconul conţine mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml soluție injectabilă). Volumul extractibil dintr-un flacon este volumul care poate fi extras din flacon și nu se foloseṣte în totalitate. Pentru PAVBLU în flacon, volumul extractibil este de cel puțin 0,1 ml. Volumul în exces trebuie eliminat înainte de injectarea dozei recomandate (vezi pct. 6.6). Injectarea întregului volum al flaconului poate duce la supradozaj. Pentru a elimina bulele de aer din flacon împreună cu volumul în exces de medicament se va împinge pistonul astfel încât marginea plată a pistonului să se alinieze cu linia ce marchează 0,05 ml pe seringă (echivalent cu 0,05 ml, adică aflibercept 2 mg) (vezi pct. 4.9 și 6.6). După injectare, orice medicament neutilizat trebuie eliminat. Pentru manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată. Inflamaţie intraoculară activă, severă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Reacţii asociate injectării intravitroase Injecţiile intravitroase, inclusiv cele cu aflibercept, au fost asociate cu endoftalmită, inflamaţie intraoculară, dezlipire regmatogenă de retină, ruptură de retină şi cataractă traumatică iatrogenă (vezi pct. 4.8). Atunci când se administrează PAVBLU, trebuie utilizate întotdeauna tehnici de injectare aseptice adecvate. În plus, pacienţii trebuie monitorizaţi în timpul săptămânii după injectare, pentru a permite tratamentul precoce în cazul apariţiei unei infectii. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptom care sugerează o endoftalmită sau oricare dintre evenimentele menţionate mai sus. Flaconul conține mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml). Volumul în exces trebuie eliminat înainte de administrare (vezi pct. 4.2 și 6.6). S-au observat creşteri ale presiunii intraoculare în decurs de 60 de minute de la administrarea unei injecţii intravitroase, inclusiv la cele cu aflibercept (vezi pct. 4.8). Sunt necesare precauţii speciale la pacienţi cu glaucom insuficient controlat prin tratament (nu se injectează PAVBLU dacă presiunea 34 intraoculară este ≥ 30 mmHg). În toate cazurile, atât presiunea intraoculară cât şi perfuzia la nivelul rădăcinii nervului optic trebuie monitorizate şi tratate corespunzător. Imunogenitate Deoarece este o proteină folosită în scop terapeutic există potenţial de imunogenitate în cazul administrării de PAVBLU (vezi pct. 4.8). Pacienţii ar trebui instruiţi să raporteze orice semn sau simptom de inflamaţie intraoculară, cum ar fi durere, fotofobie sau roṣeaţă, care ar putea fi semne clinice atribuite hipersensibilităţii. Efecte sistemice Reacţiile adverse sistemice includ hemoragii altele decât cele oculare şi evenimente tromboembolice arteriale care au fost raportate după administrarea intravitroasă a inhibitorilor VEGF şi există un risc teoretic ca acestea să fie legate de inhibarea VEGF. Există date limitate privind siguranța tratamentului la pacienții cu OVCR, ORVR, EMD sau NVC miopică cu antecedente de accident vascular cerebral sau accidente ischemice tranzitorii, sau infarct miocardic în ultimele 6 luni. Trebuie exercitată precauție în cazul în care sunt tratați acești pacienți. Alte informaţii: Similar altor tratamente intravitroase anti-VEGF pentru DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică, următoarele informaţii sunt de asemenea valabile: • • • • • • • • • • Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu aflibercept administrat concomitent la ambii ochi nu au fost studiate în mod sistematic (vezi pct. 5.1). Dacă tratamentul bilateral este efectuat în acelaşi timp, acest lucru poate duce la o expunere sistemică crescută ceea ce poate creşte riscul reacţiilor adverse sistemice. Utilizarea concomitentă a altor anti-VEGF (factorul de creştere al endoteliului vascular) Nu există date disponibile referitoare la utilizarea concomitentă a aflibercept cu alte medicamente anti-VEGF (sistemice sau oculare). Factorii de risc asociaţi cu apariţia unei rupturi la nivelul epiteliului pigmentar al retinei după tratamentul anti-VEGF pentru DMLV forma umedă includ detaşarea mare şi/sau profundă a epiteliului pigmentar al retinei. Iniţierea tratamentului cu PAVBLU trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii care prezintă aceşti factori de risc privind rupturile epiteliului pigmentar al retinei. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu dezlipire regmatogenă de retină sau cu perforaţii maculare în stadiul 3 sau 4. În cazul rupturii de retină tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat până la vindecarea ţesutului epitelial al retinei. Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat mai devreme de momentul în care este programată administrarea următoarei doze în cazul: o scăderii celei mai bune acuităţi vizuale corectate (BAVC) cu ≥ 30 litere comparativ cu ultima verificare a acuităţii vizuale, unei hemoragii subretiniene care a inclus centrul foveei, sau, dacă suprafaţa hemoragiei este ≥ 50% din toată aria lezată. o Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat mai devreme de 28 de zile înainte sau după planificarea sau efectuarea unei intervenţii chirurgicale intraoculare. PAVBLU nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscul potenţial pentru făt (vezi pct. 4.6). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima injecţie intravitroasă cu aflibercept (vezi pct. 4.6). Experienţa clinică în tratamentul pacienţilor cu OVCR şi ORVR ischemic este limitată. Tratamentul nu este recomandat la pacienţii cu semne clinice de pierdere ireversibilă ischemică a funcţiei vizuale. 35 Grupe de pacienți pentru care există date limitate Există doar o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul pacienților cu EMD determinat de diabetul zaharat de tip I sau al pacienților diabetici cu o valoare a HbA1c peste 12% sau cu retinopatie diabetică proliferativă. Aflibercept nu a fost studiat la pacienții cu infecții sistemice active sau la pacienții cu afecțiuni concomitente oculare, cum ar fi dezlipirea de retină sau gaura maculară. De asemenea, nu există experiență în ceea ce privește tratamentul cu aflibercept la pacienții diabetici cu hipertensiune arterială necontrolată. Această lipsă a informațiilor trebuie luată în considerare de către medic atunci când tratează acești pacienți. Pentru NVC miopică, nu există experiență privind utilizarea aflibercept în tratamentul pacienților care nu aparțin rasei galbene, al pacienților la care s-a efectuat anterior tratament pentru NVC miopică și al pacienților cu leziuni extrafoveale. Informații referitoare la excipienți Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu s-a studiat utilizarea suplimentară a tratamentului fotodinamic (TFD) cu verteporfină şi aflibercept, deci un profil de siguranţă nu este stabilit încă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima injecţie intravitroasă cu aflibercept (vezi pct. 4.4). Sarcina Nu există date privind utilizarea aflibercept la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate embriofetală (vezi pct. 5.3). Cu toate că expunerea sistemică după administrarea oculară este foarte scăzută, PAVBLU nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscul potenţial pentru făt. Alăptarea Pe baza unor date foarte limitate la om, aflibercept poate fi excretat în laptele uman la niveluri scăzute. Aflibercept este o moleculă proteică mare și cantitatea de medicament absorbită de copil este de așteptat să fie minimă. Efectele aflibercept asupra nou-născutului/sugarului alăptat sunt necunoscute. Ca o măsură de precauție, alăptarea nu este recomandată în timpul utilizării PAVBLU. Fertilitatea Rezultatele provenite din studiile la animale, constând în expunere sistemică crescută indică faptulcă aflibercept poate afecta fertilitatea masculină şi feminină (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează asemenea efecte după administrarea intraoculară şi expunere sistemică foarte scăzută. 36 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Injecția cu PAVBLU are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje din cauza tulburărilor vizuale temporare asociate cu administrarea injecţiilor sau examinarea oculară. Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să manipuleze utilaje până când funcţia lor vizuală nu s-a restabilit suficient. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Populația de siguranță a fost constituită din 3 102 pacienți în opt studii clinice de fază III. Dintre aceştia, 2 501 pacienţi au fost trataţi cu doza recomandată de 2 mg. Reacţiile adverse oculare grave la nivelul ochiului evaluat în cadrul studiului, asociate cu procedura de injectare au apărut la mai puţin de 1 din 1 900 injectări intravitroase cu aflibercept şi au inclus orbire, endoftalmită, dezlipire de retină, cataractă traumatică, cataractă, hemoragie vitroasă, dezlipire de corp vitros şi creşterea presiunii intraoculare (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse observate cel mai frecvent (apărute la cel puţin 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat aflibercept) au fost: hemoragie conjunctivală (25%), hemoragie retiniană (11%), scăderea acuității vizuale (11%), durere oculară (10%), cataractă (8%), creșterea presiunii intraoculare (8%), dezlipire de corp vitros (7%) și flocoanele intravitroase (7%). Rezumatul reacţiilor adverse – lista tabelară Datele privind siguranţa, descrise mai jos, includ toate reacţiile adverse provenite din cele opt studii clinice de fază III în indicațiile DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică, cu o posibilitate rezonabilă de cauzalitate legată de procedura de injectare sau de medicament. Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 37 Tabelul 1. Toate reacțiile adverse la medicament asociate tratamentului, raportate la pacienți în studii clinice de fază III (date cumulate din studiile clinice de fază III pentru indicațiile DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică) sau în timpul supravegherii după punerea pe piață Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări oculare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Hipersensibilitate*** Rare Cecitate, Cataractă traumatică, Vitrită, Hipopion Endoftalmită**, Dezlipire de retină, Ruptură de retină, Irită, Uveită, Iridociclită, Opacităţi lenticulare, Defecte ale epiteliului corneean, Iritaţie la locul de injecţie, Senzaţie anormală în ochi, Blefarită, Congestie a camerei anterioare, Edem cornean Scăderea acuităţii vizuale, Hemoragie retiniană Hemoragie conjunctivală Durere oculară Ruptura epiteliului retinian pigmentar*, Dezlipirea epiteliului retinian pigmentar, Degenerare retiniană, Hemoragie vitroasă, Cataractă, Cataractă corticală, Cataractă nucleară, Cataractă subcapsulară, Eroziune corneeană, Abraziune corneană, Creşterea presiunii intraoculare, Vedere înceţoşată, Flocoane intravitroase, Dezlipire de corp vitros, Durere la locul de injecţie, Senzaţie de corpi străini la nivel ocular, Hiperlacrimaţie, Edem palpebral, Hemoragie la locul de injecţie, Keratită punctată, Hiperemie conjunctivală, Hiperemie oculară. * Tulburări cunoscute a fi asociate cu DMLV forma umedă. Observate numai în studiile efectuate la pacienții cu DMLV forma umedă. ** Endoftalmite de cultură pozitivă şi cultură negativă *** În timpul perioadei de după punerea pe piață, raportările de hipersensibilitate au inclus erupții cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, și cazuri izolate de reacţii anafilactice severe/reacții anafilactoide. Descrierea reacţiilor adverse selectate Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienții cu DMLV forma umedă a fost observată o incidenţă crescută a hemoragiilor conjunctivale la pacienţii trataţi cu medicamente antiagregante. Această incidenţă crescută a fost comparabilă cu cea apărută la pacienţii trataţi cu ranibizumab şi aflibercept. Evenimentele arteriale tromboembolice (EAT) sunt evenimente adverse potenţial corelate cu inhibiţia sistemică a VEGF. Există un risc teoretic de evenimente arteriale tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral și infarct miocardic, în urma administrării intravitroase de inhibitori ai VEGF. A fost observată o rată scăzută a incidenței evenimentelor tromboembolice arteriale în studiile clinice cu aflibercept la pacienții cu DMLV, EMD, OVR și NVC miopică. Referitor la toate indicațiile, nu a 38 fost observată nicio diferență notabilă între grupurile tratate cu aflibercept și grupurile comparator respective. Similar tuturor proteinelor terapeutice, există un risc potenţial de imunogenitate în cazul administrării PAVBLU. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studiile clinice s-au utilizat doze de până la 4 mg la intervale lunare şi au apărut cazuri izolate de supradozaj la doze de 8 mg. Supradozajul cu un volum crescut de soluţie injectabilă poate creşte presiunea intraoculară. Prin urmare, în cazul supradozajului trebuie monitorizată presiunea intraoculară şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat de către medicul curant, dacă acest lucru este considerat necesar (vezi pct. 6.6). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente oftalmologice / Medicamente antineovascularizaţie Codul ATC: S01LA05 PAVBLU este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul web al Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. Aflibercept este o proteină recombinantă de fuziune, formată din porţiuni ale domeniilor extracelulare ale receptorilor 1 şi 2 ai VEGF uman, fuzionate cu porţiunea Fc a IgG1 umane. Aflibercept este obţinut prin tehnologie ADN recombinantă într-o celulă ovariană de hamster chinezesc (CHO). Aflibercept acţionează ca un receptor capcană, solubil, care se leagă de VEGF-A şi de factorul placentar de creştere (PlGF), cu afinitate superioară receptorilor naturali ai acestora şi astfel poate inhiba legarea şi activarea acestor receptori înrudiţi ai VEGF. Mecanism de acţiune Factorul A endotelial de creştere vasculară (VEGF-A) şi factorul placentar de creştere (PlGF) sunt membri ai familiei VEGF a factorilor angiogenici, care pot acţiona ca factori puternici mitogeni, chemotactici şi de permeabilitate vasculară pentru celulele endoteliale. VEGF acţionează prin intermediul a doi receptori ai tirozin kinazelor, VEGFR-1 şi VEGFR-2, prezenţi pe suprafaţa celulelor endoteliale. PlGF se leagă numai de VEGFR-1, prezent de asemenea pe suprafaţa leucocitelor. Activarea în exces a acestor receptori de către VEGF-A poate determina apariţia neovascularizaţiei patologice şi creşterea permeabilităţii vasculare. În aceste procese, PlGF poate acţiona sinergic cu VEGF-A şi este cunoscut, de asemenea, ca promotor al infiltraţiei leucocitare şi inflamaţiei vasculare. 39 Efecte farmacodinamice DMLV forma umedă DMLV forma umedă se caracterizează prin apariţia neovascularizaţiei patologice coroidale (NVC). Scurgerea sângelui şi lichidelor de la nivelul NVC poate provoca îngroșare retiniană sau edem retinian şi/sau hemoragie sub-/intraretiniană, ceea ce duce la pierderea acuităţii vizuale. La pacienţii trataţi cu aflibercept (o injecţie administrată lunar, timp de trei luni consecutiv, urmată de o injecţie la intervale de 2 luni), grosimea centrală a retinei [GCR] a scăzut curând după iniţierea tratamentului şi dimensiunea medie a leziunii NVC a scăzut, ceea ce confirmă rezultatele observate în cazul administrării ranibizumabului lunar în doză de 0,5 mg. În studiul clinic VIEW1 s-au evidenţiat scăderi medii ale GCR la tomografia în coerenţă optică (TCO) a scăderii medii ale îngroşării retinei (-130 şi -129 microni în săptămâna 52 pentru grupele de studiu la care s-a administrat aflibercept 2 mg la intervale de 2 luni şi, respectiv, ranibizumab 0,5 mg administrat lunar). De asemenea, la momentul săptămânii 52 în cadrul studiului clinic VIEW2, TCO a evidenţiat scăderi medii ale GCR (-149 şi -139 microni pentru grupele de studiu la care s-au administrat aflibercept 2 mg la intervale de 2 luni şi, respectiv, ranibizumab 0,5 mg administrat lunar). Scăderea dimensiunii NVC şi scăderea GCR au fost în general menţinute în al 2-lea an al studiilor. Studiul clinic ALTAIR, efectuat la pacienți japonezi, cu DMLV forma umedă, naivi la tratament, arată rezultate similare cu ale studiilor VIEW, folosind 3 injectări lunare inițiale, de 2 mg aflibercept, urmate de o injectare după alte 2 luni, iar apoi continuat cu un regim de tip „tratament și extindere” cu intervale de tratament variabile (ajustări de 2 sau 4 săptămâni) până la un interval de maximum 16 săptămâni, conform criteriilor specificate anterior. În săptămâna 52, au existat scăderi medii ale grosimii centrale a retinei (GCR) la TCO, de -134,4 și -126,1 microni pentru grupul cu ajustare de 2 săptămâni și respectiv grupul cu ajustare de 4 săptămâni. Proporția pacienților fără fluid la TCO în săptămâna 52 a fost de 68,3% și 69,1% în grupurile cu ajustare de 2 și 4 săptămâni. În general, scăderea GCR s-a păstrat în ambele brațe ale studiului ALTAIR în al doilea an. Studiul clinic ARIES a fost proiectat pentru explorarea non-inferiorității unui regim de doze de tipul tratament și extindere cu aflibercept 2 mg inițiat imediat după administrarea inițială a 3 injectări lunare și o injectare suplimentară după 2 luni versus un regim de doze de tipul tratament și extindere inițiat la un an după tratament. Pentru pacienții care aveau nevoie de doze mai frecvente decât Q8, cel puțin o dată pe parcursul studiului, GCR a rămas mărită, dar scăderea medie a GCR de la nivelul de bază la săptămâna 104 a fost -160,4 microni, similară cu cea a pacienților tratați la Q8 sau intervale mai puțin frecvente. Edem macular secundar OVCR şi ORVR În OVCR şi ORVR apare ischemia retiniană, aceasta semnalând eliberarea VEGF care, la rândul său, destabilizează joncţiunile compacte şi stimulează proliferarea celulelor endoteliale. Reglarea ascendentă a VEGF este asociată cu ruperea barierei hemato-retiniene, permeabilitate vasculară crescută, edem retinian şi complicaţii ale neovascularizaţiei. La pacienţii trataţi cu o injecție de aflibercept 2 mg lunar, timp de 6 luni consecutiv, s-a observat un răspuns consistent, rapid şi intens în ceea ce priveşte morfologia (măsurată prin îmbunătățirea medie a GCR). În săptămâna 24, reducerea GCR a fost statistic superioară, față de grupul de control, în toate cele 3 studii clinice (COPERNICUS în OVCR: -457 vs. -145 microni; GALILEO în OVCR: -449 vs. -169 microni; VIBRANT în ORVR: -280 vs. -128 microni). Această reducere a GCR faţă de momentul iniţial s-a menţinut până la sfârşitul fiecărui studiu clinic, săptămâna 100 în studiul clinic COPERNICUS, săptămâna 76 în studiul clinic GALILEO şi săptămâna 52 în studiul clinic VIBRANT. 40 Edem macular diabetic Edemul macular diabetic este o consecință a retinopatiei diabetice și se caracterizează prin creșterea permeabilității vasculare și deteriorarea capilarelor retiniene, care poate duce la pierderea acuității vizuale. La pacienții tratați cu aflibercept, cea mai mare parte dintre aceștia având diagnostic de diabet zaharat de tip 2, s-a observat un răspuns rapid şi intens în ceea ce priveşte morfologia (GCR, scorul DRSS). În studiile clinice VIVIDDME și VISTA-DME, scăderile medii semnificativ statistic mai mari ale GCR faţă de valoarea iniţială în săptămâna 52 au fost observate la pacienții tratați cu aflibercept comparativ cu pacienții din grupul de control cu laser, fiind de -192,4 microni și -183,1 microni pentru grupurile tratate cu aflibercept 2Q8 și, respectiv, -66,2 microni și -73,3 microni pentru grupurile de control. În săptămâna 100, scăderea s-a menținut, cu -195,8 microni și -191,1 microni pentru grupurile tratate cu aflibercept 2Q8 și respectiv cu -85,7 și -83,9 microni pentru grupurile de control, în studiile VIVID-DME și VISTA-DME. În studiile VIVID-DME și VISTA-DME, o îmbunătățire ≥ 2 trepte a scorului DRSS (Scorul severității retinopatiei diabetice) a fost evaluată în manieră prespecificată. Scorul DRSS a putut fi clasificat pe grade la 73,7% dintre pacienții din studiul VIVID-DME și la 98,3% dintre pacienții din studiul VISTA-DME. În săptămâna 52, la 27,7% și 29,1% dintre pacienții din grupurile tratate cu aflibercept 2Q8 și la 7,5% și 14,3% dintre pacienții din grupurile de control s-a înregistrat o îmbunătățire ≥ 2 trepte a scorului DRSS. În săptămâna 100, procentele respective au fost de 32,6% și 37,1% dintre pacienții din grupurile tratate cu aflibercept 2Q8 și 8,2% și 15,6% dintre pacienții din grupurile de control. Studiul clinic VIOLET a comparat trei regimuri diferite de dozare a aflibercept 2 mg pentru tratamentul EMD după cel puțin un an de tratament la intervale fixe, când tratamentul a fost inițiat cu 5 doze lunare consecutive urmate de doze la fiecare 2 luni. În săptămâna 52 și săptămâna 100 ale studiului, adică al doilea și al treilea an de tratament, media schimbărilor GCR era similară din punct de vedere clinic pentru “tratament și extindere” (2T&E), pro re nata (2PRN) și 2Q8, respectiv cu variații de -2,1, 2,2 și -18,8 microni în săptămâna 52 și variații de 2,3, -13,9 și - 15,5 microni în săptămâna 100. Neovascularizație coroidală miopică Neovascularizația coroidală miopică (NVC miopică) este o cauză frecventă a pierderii vederii la adulții cu miopie patologică. Aceasta apare ca mecanism de vindecare a leziunilor, în urma ruperii membranei Bruch și reprezintă cel mai dăunător eveniment pentru vedere în miopia patologică. La pacienții tratați cu aflibercept în studiul clinic MYRROR (o injecție administrată la începutul terapiei, fiind administrate injecții suplimentare în cazul persistenței sau al recurenței bolii) GCR s- a diminuat la scurt timp după inițierea tratamentului fiind în favoarea tratamentului cu aflibercept în săptămâna 24 (−79 microni pentru grupul tratat cu aflibercept 2 mg și, respectiv, -4 microni pentru grupul de control), care s-a menținut până în săptămâna 48. În plus, leziunea NVC medie s-a redus. 41 Eficacitate şi siguranţă clinică DMLV forma umedă Siguranţa şi eficacitatea clinică a aflibercept au fost evaluate în două studii randomizate, multicentrice, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlate activ, la pacienţi cu DMLV forma umedă (VIEW1 şi VIEW2) cu un număr total de 2 412 pacienţi trataţi şi evaluaţi în vederea stabilirii eficacităţii (1 817 pacienţi la care s-a administrat aflibercept).Vârsta pacienţilor a variat de la 49 ani la 99 ani, cu o medie de 76 ani. În aceste studii clinice, aproximativ 89% (1 616/1 817) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu aflibercept aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, iar aproximativ 63% (1 139/1 817) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În cadrul fiecărui studiu, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 1:1:1:1, la unul din cele 4 regimuri de dozaj: 1) aflibercept administrat în doză de 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea a 3 doze iniţiale la intervale lunare (aflibercept 2Q8); aflibercept administrat în doză de 2 mg la intervale de 4 săptămâni (aflibercept 2Q4); aflibercept administrat în doză de 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni 4 (aflibercept 0,5Q4); şi ranibizumab administrat în doză de 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni (ranibizumab 0,5Q4). 2) 3) 4) În al doilea an al studiilor, pacienţilor li s-a administrat în continuare doza la care au fost iniţial repartizaţi randomizat, dar cu un program modificat de administrare a dozelor, pe baza evaluării rezultatelor vizuale şi anatomice, cu un interval maxim de dozaj de 12 săptămâni, definit de protocol. În ambele studii, obiectivul principal al eficacităţii a fost procentul pacienţilor din grupele de studiu, care şi-au menţinut acuitatea vizuală, de exemplu pierderea a mai puţin de 15 litere din acuitatea vizuală în săptămâna 52, de la momentul iniţial. În studiul clinic VIEW1, în săptămâna 52, 95,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu aflibercept 2Q8 au menţinut acuitatea vizuală, comparativ cu 94,4% dintre pacienţii în grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4. În studiul clinic VIEW2, în săptămâna 52, 95,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu aflibercept 2Q8 şi-au menţinut acuitatea vizuală, comparativ cu 94,4% dintre pacienţii în grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4. În ambele studii, tratamentul cu aflibercept s-a dovedit a fi non-inferior şi echivalent din punct de vedere clinic cu grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4. Rezultatele detaliate provenite din analiza centralizată a ambelor studii sunt prezentate în tabelul 2 şi figura 1 de mai jos. Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 52 (analiză primară) şi în săptămâna 96; date combinate provenite din studiile VIEW1 şi VIEW2B) Rezultat privind eficacitatea Numărul mediu de injecţii Numărul mediu de injecţii din săptămâna 52 până în săptămâna 96 Procentul pacienţilor cu < 15 litere pierdute faţă de momentul iniţial SPPA) DiferenţăC) (IÎ95%)D) Aflibercept 2Q8E) (Aflibercept 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea a 3 doze iniţiale la intervale lunare) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni) (N = 595) Săptămâna 52 Săptămâna 96 Săptămâna 52 Săptămâna 96 7,6 11,2 4,2 12,3 16,5 4,7 95,33%B) 92,42% 94,42%B) 91,60% 0,9% (-1,7; 3,5)F) 0,8% (-2,3; 3,8)F) 42 Rezultat privind eficacitatea Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRSA) faţă de momentul iniţial Diferenţa în media celor mai mici pătrateA) (litere ETDRS)C) (IÎ95%)D) Procentul pacienţilor cu ≥ 15 litere câştigate faţă de momentul iniţial DiferenţăC) IÎ(95%)D) Aflibercept 2Q8E) (Aflibercept 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea a 3 doze iniţiale la intervale lunare) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni) (N = 595) Săptămâna 52 Săptămâna 96 Săptămâna 52 Săptămâna 96 8,40 7,62 8,74 7,89 -0,32 (-1,87; 1,23) -0,25 (-1,98; 1,49) 30,97% 33,44% 32,44% 31,60% -1,5% (-6,8; 3,8) 1,8% (-3,5; 7,1) A) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA SPP: Set Per Protocol (set pentru fiecare protocol) B) Setul complet de analiză (FAS), Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) pentru toate analizele, cu excepţia procentului de pacienţi la care acuitatea vizuală a fost menţinută în săptămâna 52, reprezentând setul pentru fiecare protocol (PPS) C) Diferenţa este reprezentată de valoarea grupului cu aflibercept minus valoarea grupului cu ranibizumab. O valoare pozitivă favorizează aflibercept. D) Intervalul de încredere (IÎ) calculat prin aproximare normală E) După iniţierea tratamentului cu doze administrate la intervale de trei luni F) Un interval de încredere complet superior valorii de -10% indică non-inferioritatea aflibercept faţă de ranibizumab Figura 1. Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial până în săptămâna 96 pentru datele centralizate provenite din studiile VIEW1 şi VIEW2 l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M 15 10 5 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 Aflibercept 2 mg la intervale de 8 săptămâni Săptămâni 6 Ranibizumab 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni GRH2581 v1 În analiza datelor centralizate provenite din studiile VIEW1 şi VIEW2, aflibercept a demonstrat modificări semnificative din punct de vedere clinic faţă de momentul iniţial, conform Chestionarului privind funcţia vizuală, al Institutului Naţional pentru Afecţiuni Oculare (NEI VFQ-25), fără diferențe semnificative clinic faţă de ranibizumab. Importanţa acestor modificări a fost similară celor observate în studiile publicate, corespunzând unui câştig de 15 litere din acuitatea vizuală optim corectată (AVOC). 43 În al 2-lea an al studiilor, eficacitatea s-a menținut, în general, conform ultimei evaluări din săptămâna 96, și 2-4% dintre pacienți au necesitat administrarea lunară a tuturor injecţiilor, iar 1/3 dintre pacienți au necesitat cel puțin o injecție la un interval de tratament de numai o lună. Scăderile medii ale zonei NVC au fost evidente la toate grupele de tratament în ambele studii. Rezultatele privind eficacitatea în toate subgrupele care au putut fi evaluate (de exemplu vârstă, sex, rasă, acuitate vizuală la momentul iniţial, tipul leziunii, mărimea leziunii) în fiecare studiu şi în analiza combinată au confirmat rezultatele în populaţia generală. ALTAIR a fost un studiu multicentric de 96 de săptpmâni, randomizat, deschis, efectuat la 247 pacienți japonezi cu DMLV forma umedă, naivi la tratament, dezvoltat pentru a evalua eficacitatea și siguranța aflibercept după două intervale (2 săptămâni și 4 săptămâni) de ajustare a unui regim de tip „tratament și extindere”. Tuturor pacienților li s-au administrat doze lunare de 2 mg aflibercept, timp de 3 luni, urmate de o injectare după un interval de 2 luni. În săptămâna 16, pacienții au fost randomizați 1:1 în două grupuri de tratament: 1) aflibercept „tratament și extindere” cu ajustări la 2 săptămâni și 2) aflibercept „tratament și extindere” cu ajustări la 4 săptămâni. Decizia de a extinde sau a scurta intervalele de tratament a fost luată în funcție de criteriile vizuale și/sau anatomice definite de protocol cu un interval de tratament de maximum 16 săptămâni pentru ambele grupuri. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost schimbarea medie a AVOC de la nivelul de bază la săptămâna 52. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost reprezentate de proporția de pacienți care nu au pierdut ≥ 15 litere și proporția de pacienți care au câștigat cel puțin 15 litere din AVOC de la nivelul de bază la săptămâna 52. În săptămâna 52, pacienții din brațul de „tratament și extindere” cu ajustări la 2 săptămâni au obținut un câștig mediu de 9,0 litere din nivelul de bază, comparativ cu 8,4 litere pentru cei din grupul cu ajustare la 4 săptămâni [LS diferența medie în litere (95% IÎ): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Proporția de pacienți care nu au pierdut ≥ 15 litere în cele două brațe de tratament a fost similară (96,7% la grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 95,9% la 4 săptămâni). Proporția de pacienți ce au avut un câștig ≥ 15 litere în săptămâna 52 a fost 32,5% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 30,9% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Proporția de pacienți la care s-a extins intervalul de tratament la 12 săptămâni sau mai mult a fost 42,3% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 49,6% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Suplimentar, în grupul cu ajustare la 4 săptămâni, la 40,7% din pacienți s-a extins intervalul de tratament la 16 săptămâni. La ultima vizită până la săptămâna 52, 56,8% și 57,8% dintre pacienții din grupurile cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni au avut următoarea injectare programată la un interval de 12 săptămâni sau mai mare. În al doilea an de studiu, în general eficacitatea s-a păstrat până la și incluzând ultima evaluare din săptămâna 96, cu un câștig mediu față de nivelul de bază de 7,6 litere în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și de 6,1 litere în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Proporția de pacienți la care s-a extins intervalul de tratament la 12 săptămâni sau peste acest interval a fost de 56,9% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și de 60,2% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. La ultima vizită, înainte de săptămâna 96, la 64,9% și 61,2% dintre pacienții din grupul cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni a fost planificată următoarea injecție la un interval de 12 săptămâni sau mai mare. În timpul celui de-al doilea an de tratament pacienții din cele două grupuri cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni li s-a administrat în medie 3,6 și, respectiv 3,7 injecții. Pentru perioada de 2 ani de tratament, pacienților li s-au administrat o medie de 10,4 injecții. Profilurile de siguranță oculară și sistemică au fost similare cu siguranța observată în studiile pivot VIEW1 și VIEW2. ARIES a fost un studiu cu o durată de 104 săptămâni, multicentric, randomizat, în regim deschis, controlat cu comparator activ efectuat la 269 pacienți naivi la tratament pentru DMLV forma umedă, proiectat pentru a evalua non-inferioritatea în termeni de eficacitate precum și siguranță a unui regim 44 de doze de tipul tratament și extindere inițiat după 3 doze lunare consecutive urmate de o extindere la un interval de tratament de 2 luni versus regimul de doze tip tratament și extindere inițiat după primul an de tratament. Studiul ARIES a explorat de asemenea și procentul de pacienți care au necesitat tratament mai frecvent de 8 săptămâni pe baza deciziei investigatorului. Din 269 pacienți, 62 pacienți au primit doze mai frecvente cel puțin o dată pe parcursul studiului. Acești pacienți au rămas în studiu și au primit tratament în acord cu evaluarea clinică cea mai bună a investigatorului, dar nu mai frecvent de 4 săptămâni și intervalele de tratament au putut fi extinse din nou ulterior. Intervalul mediu de tratament după decizia de a trata mai frecvent a fost de 6,1 săptămâni. În săptămâna 104 AVOC a fost mai mică la pacienții care au avut nevoie de tratament intensiv cel puțin o dată pe parcursul studiului, comparativ cu pacienții care nu au au avut nevoie, iar schimbarea medie în AVOC la finalul studiului față de nivelul de bază a fost de +2,3 ± 15,6 litere. Printre pacienții tratați mai frecvent, 85,5% și-au menținut vederea, de exemplu au pierdut mai puțin de 15 litere și 19,4% au câștigat 15 litere sau mai multe. Profilul de siguranță pentru pacienții tratați mai frecvent de 8 săptămâni a fost comparabil cu datele de siguranță din studiile VIEW1 și VIEW2. Edem macular secundar OVCR Siguranţa şi eficacitatea clinică a aflibercept au fost evaluate în două studii randomizate, multicentrice, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlate cu tratament fictiv, la pacienţi cu edem macular secundar OVCR (COPERNICUS și GALILEO cu un număr total de 358 pacienţi care au fost trataţi şi evaluaţi în vederea stabilirii eficacităţii (217 cu aflibercept). Vârsta pacienţilor a variat între 22 ani și 89 ani, cu o medie de 64 ani. În studiile efectuate la pacienți cu OVCR, aproximativ 52% (112/217) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu aflibercept aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, și aproximativ 18% (38/217) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În ambele studii, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 3:2, fie în grupul cu aflibercept 2 mg administrat la intervale de 4 săptămâni (2Q4), fie în grupul de control, pentru a li se administra injecţii cu tratament fictiv, la intervale de 4 săptămâni, pentru un total de 6 injecţii. După administrarea unei injecții lunar, timp de 6 luni consecutiv, pacienţilor li s-a administrat tratament numai dacă au întrunit criteriile specificate în prealabil pentru repetarea tratamentului, cu excepţia pacienţilor din grupul de control din cadrul studiului clinic GALILEO, care au continuat administrarea de tratament fictiv (control faţă de control) până în săptămâna 52. Începând din acest moment, tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament dacă au întrunit criteriile specificate în prealabil. În ambele studii, obiectivul principal al eficacităţii a fost procentul pacienţilor care a câştigat cel puţin 15 litere din AVOC în săptămâna 24, comparativ cu momentul iniţial. A doua variabilă de eficacitate secundară a fost modificarea acuităţii vizuale în săptămâna 24 comparativ cu momentul iniţial. Diferenţa între grupurile de tratament a fost favorabilă pentru aflibercept într-un mod semnificativ statistic, în ambele studii. Îmbunătăţirea maximă a acuităţii vizuale s-a realizat la 3 luni cu stabilizarea ulterioară asupra acuităţii vizuale şi asupra GCR până la 6 luni. Diferenţa semnificativă statistic a fost menţinută până în săptămâna 52. Rezultatele detaliate din analiza ambelor studii sunt prezentate în tabelul 3 şi figura 2 de mai jos. 45 Tabelul 3. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24, săptămâna 52 şi săptămâna 76/100 (Set complet de analiză cu LOCFC)) în studiile COPERNICUS şi GALILEO Rezultate privind eficacitatea 24 săptămâni 52 săptămâni 100 săptămâni 24 săptămâni Studiul COPERNICUS Studiul GALILEO 52 săptămâni 76 săptămâni Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) Control (N = 73) Aflibercept 2 mg (N = 114) ControlE) (N = 73) AfliberceptF) 2 mg (N = 114) ControlE,F) (N = 73) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 103) Control (N = 68) Aflibercept 2 mg (N = 103) Control (N = 68) AfliberceptG) 2 mg (N = 103) ControlG) (N = 68) 60% 12% 56% 60% 30% 32% 22% 55% 57,3% 49,1% 29.4% 23,3% 26,7% (13,1, 40,3) p = 0,0003 44,8% (33,0, 56,6) p < 0,0001 38,3% (24,4, 52,1) p < 0,0001 25,9% (11,8, 40,1) p = 0,0006 Procentul pacienţilor care au câştigat ≥ 15 litere din AVOCC faţă de momentul iniţial Diferenţa ponderatăA,B,E ) (IÎ 95%) valoare-p Modificarea medie î AVOCC) măsurată prin scorul literelor ETDRSC) faţă de momentul iniţial (DS Diferenţa în valoarea medie a A,C,D,E) LS (IÎ 95%) valoarea-p A) Diferenţa este reprezentată de tratamentul cu aflibercept 2 mg administrată o dată la 4 săptămâni minus tratament de control B) Diferenţa şi intervalul de încredere (IÎ) sunt calculate utilizând testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustat în funcţie de regiune (America faţă de restul lumii pentru studiul clinic COPERNICUS şi Europa faţă de Asia/Pacific pentru studiul clinic GALILEO) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 and ≤ 20/200) C) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate DS: Deviaţie standard LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA 21,7 (17,4, 26,0) p < 0,0001 14.7 (10,8, 18,7) p < 0,0001 27,9% (13,0, 42,7) p = 0,0004 28,0% (13,3, 42,6) p = 0,0004 13,2 (8,2, 18,2) p < 0,0001 12,7 (7,7, 17,7) p < 0,0001 7,6 (2,1, 13,1) p = 0,0070 11,8 (6,7, 17,0) p < 0,0001 16,2 (17,4) 16,9 (14,8) 1,5 (17,7) 3,8 (18,1) 6,2 (17,7) 13,7 (17,8) 18,0 (12,2) -4,0 (18,0) 3,3 (14,1) 17,3 (12,8) 13,0 (17,7) 3,8 (17,1) 46 D) LS diferenţa în media celor mai mici pătrate şi intervalul de încredere (IÎ) pe baza modelului ANCOVA cu factori de tipul: grup de tratament, regiune (America faţă de restul lumii pentru studiul clinic COPERNICUS şi Europa faţă de Asia/Pacific pentru studiul clinic GALILEO) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200) E) În studiul clinic COPERNICUS, pacienţiilor din grupul de control li s-a putut administra aflibercept la nevoie, la intervale de 4 săptămâni, din săptămâna 24 până în săptămâna 52; pacienții efectuau vizite la interval de 4 săptămâni F) În studiul clinic COPERNICUS, atât pacienţiilor din grupul de control cât şi cei cărora li s-a administrat aflibercept 2 mg, li s-a putut administra aflibercept 2 mg la nevoie, la intervale de 4 săptămâni, din săptămâna 52 până în săptămâna 96; pacienții efectuau vizite trimestriale obligatorii, dar era posibil să fie consultați cu o frecvență de 4 săptămâni, în cazul în care era necesar. G) În studiul clinic GALILEO, atât pacienţilor din grupul de control cât şi cei cărora li s-a administrat aflibercept 2 mg, li s-a putut administra aflibercept 2 mg la nevoie, la intervale de 8 săptămâni, din săptămâna 52 până în săptămâna 68; pacienții efectuau vizite la interval de 8 săptămâni. 47 Figura 2. Modificarea medie de la momentul iniţial în săptămâna 76/100 în ceea ce priveşte acuitatea vizuală în funcţie de grupul de tratament pentru studiile COPERNICUS şi GALILEO (Set complet de analiză) l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M COPERNICUS +17,3 Dozaj lunar Tratament la nevoie cu intervale de monitorizare lunare Tratament la nevoie cu intervale de monitorizare extinse +13,0 +1,5 -4,0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Săptămâni GALILEO +18,0 Dozaj lunar Tratament la nevoie cu intervale de monitorizare lunare Tratament la nevoie cu intervale de monitorizare extinse +3,3 +13,7 +6,2 20 15 10 5 0 -5 20 15 10 5 0 -5 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 Săptămâni Aflibercept 2 mg Grup de control X indică trecerea de la grupul de control la tratamentul la nevoie cu Aflibercept 2 mg GRH2582 v1 În studiul clinic GALILEO, un procent de 86,4% (n = 89) din grupul care a primit tratament cu aflibercept și 79,4% (n = 54) din grupul care a primit tratament fictiv au fost injectați pentru OVCR la momentul iniţial. În săptămâna 24, procentul a fost de 91,8% (n = 89) în grupul care a primit tratament cu aflibercept și 85,5% (n = 47) în grupul care a primit tratament fictiv. Aceste proporții s-au menținut în săptămâna 76, cu 84,3% (n = 75) în grupul care a primit tratament cu aflibercept și 84,0% (n = 42) în grupul care a primit tratament fictiv. În studiul clinic COPERNICUS, un procent de 67,5% (n = 77) din grupul care a primit tratament cu aflibercept și 68,5% (n = 50) din grupul care a primit tratament fictiv au fost injectați pentru OVCR la momentul iniţial. În săptămâna 24, procentul a fost de 87,4% (n = 90) în grupul care a primit tratament cu aflibercept și 58,6% (n = 34) în grupul care a primit tratament fictiv. Aceste proporții s-au menținut în săptămâna 100, 76,8% (n = 76) în grupul care a primit tratament cu aflibercept și 78% (n = 39) în grupul care a primit tratament fictiv. Pacienţii din grupul care a primit tratament fictiv au fost eligibili pentru a primi aflibercept începând cu săptămâna 24. 48 Efectul benefic al tratamentului cu aflibercept asupra funcţiei vizuale a fost similar la grupurile iniţiale de pacienţi perfuzaţi şi ne-perfuzaţi. Rezultatele privind eficacitatea în alte subgrupuri, care au putut fi evaluate în fiecare studiu (de exemplu: vârstă, sex, rasă, acuitate vizuală la momentul iniţial, durata OVCR), au confirmat rezultatele în populaţia generală. În analiza datelor centralizate provenite din studiile clinice GALILEO şi COPERNICUS, aflibercept a demonstrat modificări semnificative din punct de vedere clinic faţă de momentul iniţial, conform Chestionarului privind funcţia vizuală, al Institutului Naţional pentru Afecţiuni Oculare (NEI VFQ- 25). Importanţa acestor modificări a fost similară celor observate în studiile publicate, corespunzând unui câştig de 15 litere din acuitatea vizuală optim corectată (AVOC). Edem macular secundar ORVR Siguranţa şi eficacitatea aflibercept au fost evaluate printr-un studiu randomizat, multicentric, cu dublu orb, controlat, cu comparator activ, desfăşurat la pacienţi cu edem macular secundar ORVR (ocluziei de ram venos retinian) (Studiul VIBRANT), inclusiv ocluziei hemiretiniene a venei centrale a retinei. În studiul clinic VIBRANT, un număr total de 181 de pacienţi au fost trataţi şi evaluaţi privind eficacitatea (la 91 dintre pacienți s-a administrat tratament cu aflibercept). Vârsta pacienţilor a variat între 42 ani și 94 ani, cu o medie de 65 ani. În cadrul studiului la pacienții cu ORVR, aproximativ 58% (53/91) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu aflibercept aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, iar aproximativ 23% (21/91) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În cadrul studiului, pacienţii au fost randomizați într-un raport de 1:1, fie pentru a li se administra aflibercept 2 mg administrată la interval de 8 săptămâni - după 1 injecție administrată lunar, timp de 6 luni consecutiv, fie pentru a li se efectua fotocoagulare laser la momentul iniţial (grupul de control laser). A fost posibil ca pacienţilor din grupul de control laser să li se efectueze fotocoagulare laser suplimentară (denumită „tratament laser de salvare“) începând cu săptămâna 12, la un interval minim de 12 săptămâni. Pe baza unor criterii prestabilite pacienţii din grupul de tratament laser au primit tratament de salvare cu aflibercept 2 mg începând cu săptămâna 24, administrat la interval de 4 săptămâni, timp de 3 luni consecutiv, urmat de injecţii intravitroase la interval de 8 săptămâni. În studiul clinic VIBRANT, criteriul principal de eficacitate a fost reprezentat de proporţia de pacienţi care au realizat un câştig de cel puţin 15 litere din AVOC în săptămâna 24 în comparaţie cu momentul iniţial şi grupul tratat cu aflibercept a fost superioară grupului de control laser. Un obiectiv secundar de eficacitate a fost modificarea acuității vizuale în săptămâna 24, comparativ cu valoarea iniţială, care a fost semnificativ în favoarea aflibercept, din punct de vedere statistic, în studiul clinic VIBRANT. Evoluţia ameliorării vizuale a fost rapidă, iar îmbunătăţirea maximă a fost atinsă în luna a-3-a, cu menţinerea efectului până în luna 12. În grupul tratat cu laser, la 67 de pacienţi li s-a administrat tratament de salvare cu aflibercept începând cu săptămâna 24 (grupul comparator activ/grupul tratat cu aflibercept 2 mg) ceea ce a dus la ameliorarea acuităţii vizuale cu aproximativ 5 litere din săptămâna 24 până în săptămâna 52. Rezultate detaliate din analiza studiului clinic VIBRANT sunt prezentate în Tabelul 4 şi Figura 3 de mai jos. 49 Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24 şi săptămâna 52 (Set complet de analiză cu LOCFC) în studiul clinic VIBRANT Rezultate privind eficacitatea Studiul VIBRANT 24 săptămâni 52 săptămâni Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) Control Activ (laser) (N = 90) Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91)D) Control Activ (laser)/Aflibercept 2 mgE) (N = 90) 41,1% 26,7% 52,7% 57,1% 12,2 (11,9) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 16,2% (2,0, 30,5) p = 0,0296 26,6% (13,0, 40,1) p = 0,0003 Procentul pacienţilor care au câştigat ≥ 15 litere faţă de momentul iniţial (%) Diferenţa ponderatăA,B) (IÎ 95%) valoare-p Modificarea medie în AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRS faţă de momentul iniţial (DS) Diferenţa în valoarea medie a LSA,C (IÎ 95%) valoare-p A) Diferenţa este reprezentată de aflibercept 2 mg administrată la interval de 4 săptămâni minus tratament de control activ (laser) B) Diferenţa şi intervalul de încredere (IÎ) sunt calculate utilizând schema de ponderare Mantel-Haenszel ajustat în funcţie de regiune (America faţă de Japonia) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200) C) LS diferenţa în media celor mai mici pătrate şi intervalul de încredere (IÎ 95%) pe baza modelului ANCOVA cu factori de tipul: grup de tratament, AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200) şi regiune (America faţă de Japonia) ca efecte fixe, şi AVOC la momentul iniţial ca şi co-variantă. D) Din săptămâna 24, intervalul de tratament, al grupului tratat cu aflibercept, a fost extins pentru toţi pacienţii de la 4 săptămâni la 8 săptămâni în timpul săptămânii 48. E) Începând cu săptămâna 24, pacienţilor din grupul tratat cu laser li s-ar putea administra tratament de salvare cu aflibercept, dacă s-a atins cel puţin un criteriu prespecificat de eligibilitate. La un număr total de 67 subiecţi din acest grup li s-a administrat tratament cu aflibercept de salvare. Regimul stabilit pentru tratamentul cu aflibercept de salvare a fost de 2 mg aflibercept la interval de 4 săptămâni, urmate de administrarea unei injecţii la interval de 8 săptămâni. F) valoare-p nominală 5,2 (1,7, 8,7) p = 0,0035F) 10,5 (7,1, 14,0) p< 0,0001 50 Figura 3. Studiul clinic VIBRANT - Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRS faţă de momentul iniţial în săptămâna 52 VIBRANT +17,0 +6,9 +17,1 +12,2 20 15 10 5 0 l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Săptămâni Aflibercept 2 mg Grupul Laser Control GRH2583 v1 La momentul iniţial, proporţia pacienţilor perfuzaţi în grupul tratat cu aflibercept şi grupul tratat cu laser a fost de 60% şi, respectiv, 68%. În săptămâna 24, proporţia pacienţilor perfuzaţi în grupul tratat cu aflibercept şi grupul tratat cu laser a fost de 80% şi, respectiv, 67%. În grupul tratat cu aflibercept, proporţia pacienţilor perfuzaţi a fost menţinută până la săptămâna 52. În grupul tratat cu laser, în care pacienţii au fost eligibili pentru tratamentul cu aflibercept de salvare din săptămâna 24, proporţia pacienţilor perfuzaţi a crescut la 78% până în săptămâna 52. Edem macular diabetic Siguranţa şi eficacitatea clinică a aflibercept au fost evaluate în două studii clinice randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate activ, la pacienţi cu EMD (VIVIDDME și VISTADME). Un total de 862 pacienți au fost tratați şi evaluați din punct de vedere al eficacității, 576 cu aflibercept. Vârsta pacienţilor a variat între 23 ani și 87 ani, cu o medie de 63 ani. În studiile clinice efectuate cu pacienți cu EMD, aproximativ 47% (268/576) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu aflibercept aveau vârsta de 65 ani sau mai mult și aproximativ 9% (52/576) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. Majoritatea pacienților din ambele studii clinice aveau diabet zaharat de tip II. În ambele studii clinice, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 1:1:1, pentru unul din cele 3 regimuri de dozare: 1) aflibercept administrată în doză de 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea unei injecții lunare, timp de 5 luni consecutiv (aflibercept 2Q8); aflibercept administrată în doză de 2 mg la intervale de 4 săptămâni (aflibercept 2Q4); Foto-coagulare cu laser la nivel macular (control cu tratament activ). 2) 3) Începând cu săptămâna 24, pacienții care îndeplineau condiția pentru un prag prespecificat de pierdere a vederii erau eligibili pentru a li se administra tratament suplimentar: pacienții din grupurile tratate cu aflibercept puteau fi tratați cu laser, iar pacienții din grupul de control puteau fi tratați cu aflibercept. În ambele studii clinice, obiectivul principal al eficacității a fost modificarea medie a AVOC de la momentul inițial până în săptămâna 52, atât grupul tratat cu aflibercept 2Q8, cât și grupul tratat cu aflibercept 2Q4 au demonstrat eficacitate superioară statistic față de grupul de control. Acest beneficiu s-a menținut până în săptămâna 100. Rezultatele detaliate provenind din analiza studiilor clinice VIVIDDME și VISTADME sunt prezentate în tabelul 5 și figura 4 de mai jos. 51 Tabelul 5. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 52 și săptămâna 100 (Set complet de analiză cu LOCF) în studiile clinice VIVIDDME și VISTADME Rezultate privind eficacitatea Studiul VIVIDDME Studiul VISTADME 52 săptămâni 100 săptămâni 52 săptămâni 100 săptămâni Aflibercept 2 mg Q8A) (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Control activ (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8A) (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Control activ (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8A) (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Control activ (laser) (N = 154) Aflibercept 2 mg Q8A) (N=151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Control activ (laser) (N = 154) 9,4 1,2 0,7 0,2 11,5 11,4 10,7 10,5 12,5 10,7 11,1 9,3 (6,5, 12,0) 10,7 (7,6, 13,8) 10,45 (7,7, 13,2) 9,1 (6,4, 11,8) 8,2 (5,2, 11,3) Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRSE) faţă de momentul iniţial Diferența valorii medii a B,C,E) LS (IÎ 97,5%) Procentul pacienţilor care au câştigat ≥ 15 litere din momentul iniţial Diferența ajustatăD,C,E) (IÎ 97,5%) A) După iniţierea tratamentului cu 1 injecție administrată lunar, timp de 5 luni consecutiv B) Media LS și IÎ pe baza modelului ANCOVA cu determinarea AVOC la momentul inițial drept covariabilă și un factor pentru grupul de tratament. În plus, regiunea (Europa/Australia față de Japonia) a fost inclusă ca factor pentru studiul clinic VIVIDDME, iar antecedentele de IM și/sau AVC au fost incluse ca factor pentru studiul clinic VISTADME. C) Diferența este reprezentată de grupul tratat cu aflibercept minus grupul cu tratament de control activ (laser) D) Diferența cu interval de încredere (IÎ) și testul statistic sunt calculate utilizând schema de ponderare Mantel-Haenszel ajustată în funcţie de regiune (Europa/Australia față de Japonia) pentru studiul clinic VIVIDDME și antecedentele medicale de IM sau AVC pentru studiul clinic VISTADME E) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA IÎ: Interval de încredere 23% (12,6, 33,9) 34% (24,1, 44,4) 23% (13,5, 33,1) 24% (13,5, 34,9) 25,8% (15,1, 36,6) 26,1% (14,8, 37,5) 19,0% (8,0, 29,9) 20,1% (9,6, 30,6) 10,6 (7,1, 14,2) 10,1 (7,0, 13,3) 12,19 (9,4, 15,0) 12,1% 31,1% 38,2% 38,3% 33,1% 42% 33% 31% 32% 8% 9% 0,9 13,0% 52 Figura 4. Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRS de la momentul inițial până în săptămâna 100 în studiile clinice VIVIDDME și VISTADME VIVID +10,7 +10,5 +1,2 +11,4 +9,4 +0,7 4 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 100 Săptămâni VISTA +12,5 +10,7 +0,2 +11,5 +11,1 +0,9 15 10 5 0 15 10 5 0 l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M 4 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 100 Săptămâni Aflibercept 2 mg la intervale de 8 săptămâni Aflibercept 2 mg la intervale de 4 săptămâni Control activ (laser) GRH2584 v1 Efectele tratamentului în toate subgrupele evaluabile (de exemplu vârstă, sex, rasă, valoare HbA1c la momentul iniţial, acuitate vizuală la momentul inițial, tratament anti-VEGF anterior) în fiecare studiu şi în analiza combinată au fost, în general, în concordanță cu rezultatele obținute la populațiile globale. În studiile clinice VIVIDDME și VISTADME, 36 pacienți (9%) și, respectiv, 197 pacienți (43%) au primit anterior tratament anti-VEGF, cu o perioadă de eliminare cu durata de 3 luni sau mai lungă. Efectele tratamentului la subgrupul de pacienți tratați cu un inhibitor de VEGF au fost similare cu efectele observate la pacienții naivi, care nu fuseseră tratați cu un inhibitor de VEGF. Pacienții cu patologie bilaterală au fost eligibili pentru a li se administra tratament anti-VEGF la celălalt ochi, dacă medicul a considerat că este necesar acest lucru. În studiul clinic VISTADME, la 217 (70,7%) dintre pacienții tratați cu aflibercept li s-au administrat injecții bilaterale cu aflibercept până în săptămâna 100; în studiul clinic VIVIDDME, la 97 (35,8%) dintre pacienții tratați cu aflibercept li s-a administrat un tratament anti-VEGF diferit la celălalt ochi. Un studiu clinic comparativ independent (DRCR.net Protocol T) a utilizat un regim de dozare flexibil pe baza unor criterii stricte ale TCO și a criteriilor de re-tratament privind acuitatea vizuală. În grupul care a primit tratament cu aflibercept (n = 224), în săptămâna 52, acest regim a condus la o medie de 9,2 doze administrate la acești pacienți, similar cu numărul de doze administrate în grupul tratat cu aflibercept 2Q8 în studiile clinice VIVIDDME și VISTADME, în timp ce eficacitatea totală a grupului care a primit tratament cu aflibercept în studiul clinic Protocol T a fost comparabilă cu cea a grupului care a primit tratament cu aflibercept 2Q8 în studiile clinice VIVIDDME și VISTADME. În studiul clinic Protocolul T a fost observată o creştere medie de 13,3 litere a acuității vizuale, 42% dintre pacienți 53 câștigând cel puțin 15 litere în acuitatea vizuală față de momentul inițial. Rezultatele privind siguranța au demonstrat că incidența generală a evenimentelor adverse oculare și non-oculare (inclusiv EAT) au fost comparabile în toate grupurile de tratament ale studiilor și între studii. VIOLET, un studiu clinic de 100 de săptămâni, multicentric, randomizat, în regim deschis, controlat cu comparator activ la pacienți cu EMD a comparat trei regimuri diferite de dozare a aflibercept 2 mg pentru tratamentul EMD după cel puțin un an de tratament la intervale fixe, când tratamentul a fost inițiat cu 5 doze lunare consecutive, urmate de doze la fiecare 2 luni. Studiul a evaluat non-inferioritatea aflibercept 2 mg dozat conform regimului “tratament și extindere” (2T&E când intervalele de injectare au fost ținute la un minimum de 8 săptămâni și extins gradual pe baza rezultatelor clinice și anatomice) și aflibercept 2 mg dozat la nevoie (2PRN când pacienții au fost observați la fiecare 4 săptămâni și le-au fost administrate injecții la nevoie pe baza rezultatelor clinice și anatomice), comparat cu aflibercept 2 mg dozat la fiecare 8 săptămâni (2Q8) pentru al doilea și al treilea an de tratament. Obiectivul primar de evaluare a eficacității (modificarea AVOC față de nivelul inițial în săptămâna 52) a fost 0,5 ± 6,7 litere în grupul 2T&E și 1,7 ± 6,8 litere în grupul 2PRN comparativ cu 0,4 ± 6,7 litere în grupul 2Q8, obținând non-inferioritate statistică (p< 0,0001 pentru ambele comparații; limita NI 4 litere). Modificările AVOC față de nivelul de bază la săptămâna 100 erau consistente cu rezultatele săptămânii 52: -0,1 ± 9,1 litere în grupul 2T&E și 1,8 ± 9,0 în grupul 2PRN comparat cu 0,1 ± 7,2 litere în grupul 2Q8. Media numărului de injectări peste 100 săptămâni a fost de 12,3, 10,0 și 11,5 pentru 2Q8fix, 2T&E și respectiv 2PRN. Profilurile de siguranță oculară și sistemică în toate cele 3 grupuri de tratament au fost similare cu cele observate în studiile pivot VIVID și VISTA. În grupul 2T&E, incrementele și decrementele pentru intervalele de injectare au fost la discreția investigatorului; ajustările de 2 săptămâni au fost recomandate în cadrul studiului Neovascularizație coroidală miopică Siguranța și eficacitatea aflibercept au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlat cu tratament fictiv, efectuat la pacienți asiatici cu NVC miopică, netratați anterior. Un total de 121 de pacienți au fost tratați şi au fost evaluați din punct de vedere al eficacității (90 cu aflibercept). Vârsta pacienţilor a variat între 27 ani și 83 ani, cu o medie de 58 ani. În cadrul studiului efectuat la pacienți cu NCV miopică, aproximativ 36% (33/91) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu aflibercept aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, și aproximativ 10% (9/91) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. Pacienții au fost repartizați aleator într-un raport de 3:1 pentru a primi fie 2 mg aflibercept intravitros, fie injecții cu tratament fictiv, administrate la începutul studiului, injecții suplimentare administrându-se lunar în cazul persistenței sau recurenței bolii, până la săptămâna 24, când s-a evaluat obiectivul primar. La săptămâna 24, pacienții randomizați inițial pentru tratamentul fictiv au fost eligibili pentru a primi prima doză de aflibercept. În urma acesteia, pacienții din ambele grupuri au fost eligibili în continuare pentru injecții suplimentare în cazul persistenței sau recurenței bolii. Diferența dintre grupurile de tratament a fost semnificativă statistic în favoarea aflibercept pentru obiectivul primar (modificarea AVOC) și obiectivul secundar de confirmare privind eficacitatea (proporția de pacienți la care s-a înregistrat un câştig de 15 litere din AVOC) la săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial. Diferențele pentru ambele obiective s-au menținut până la săptămâna 48. Rezultatele detaliate ale analizei din cadrul studiului clinic MYRROR sunt prezentate în tabelul 6 și figura 5 de mai jos. 54 Tabelul 6. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24 (analiza primară) și săptămâna 48 în studiul clinic MYRROR (Set complet de analiză cu LOCFA)) Rezultate privind eficacitatea 24 săptămâni 48 săptămâni Studiul MYRROR Aflibercept 2 mg (N = 90) Tratament fictiv (N = 31) Aflibercept 2 mg (N = 90) Tratament fictiv/Aflibercept 2 mg (N = 31) -2,0 (9,7) 12,1 (8,3) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) 9,5 (5,4, 13,7) 14,1 (10,8, 17,4) Modificarea medie a AVOCB) măsurată prin scorul literelor ETDRS față de momentul inițial (DS)E) Diferența în valoarea medie a LSC, D, E) (IÎ 95%) Proporția de pacienți cu un câștig ≥ 15 litere de la momentul inițial Diferența ponderatăD, F) (IÎ 95%) A) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate B) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) DS: Deviație standard C) Media LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA D) IÎ: Interval de încredere E) Diferența în valoarea medie LS și IÎ 95% pe baza unui model ANCOVA cu factori de tipul grup de tratament și țară (indicativele țărilor) și valoarea AVOC de la momentul inițial drept covariabilă. F) Diferența și IÎ 95% CI sunt calculate utilizând testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustat pentru țară (indicativele țărilor) 29,2% (14,4, 44,0) 21,0% (1,9, 40,1) 50,0% 29,0% 38,9% 9,7% Figura 5. Modificarea Medie a Acuității Vizuale în Funcție de Grupul de Tratament, de la Momentul Inițial până în Săptămâna 48, în Studiul Clinic MYRROR (Set complet de analiză, LOCF) l e a u z v i ) e r e t i l ( i i ț ă t i u c a i a e d e m a e r a c i f i d o M 15 10 5 0 -5 MYRROR +12,1 +13,5 +3,9 4 8 12 16 20 24 32 36 40 44 48 28 -2,0 Săptămâni Aflibercept 2 mg Grup de control GRH2585 v1 55 Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA) a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține aflibercept la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și subgrupe în NVC miopică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice PAVBLU se administrează direct în corpul vitros, pentru a exercita efecte locale asupra ochiului. Absorbţie/distribuţie După administrarea intravitroasă, aflibercept este absorbit lent de la nivelul ochiului în circulaţia sistemică şi se observă predominant în circulaţia sistemică sub forma unui complex inactiv, stabil cu VEGF; cu toate acestea, numai „aflibercept liber” se poate lega de VEGF endogen. Într-un sub-studiu farmacocinetic efectuat la 6 pacienţi cu DMLV forma neovasculară (umedă) la care s-au recoltat frecvent probe, concentraţiile plasmatice maxime ale aflibercept liber (Cmax sistemică) au fost foarte scăzute, cu o medie de aproximativ 0,02 micrograme/ml (cuprinsă între 0 şi 0,054) în decurs de 1 - 3 zile după injectarea intravitroasă a dozei de 2 mg şi nu au mai fost detectabile la două săptămâni după administrarea dozei, la aproape toţi pacienţii. Aflibercept nu se acumulează în plasmă când este administrat intravitros la interval de 4 săptămâni. Concentraţia plasmatică maximă a aflibercept liber este de aproximativ 50 - 500 de ori mai mică decât concentraţia de aflibercept necesară pentru inhibarea activităţii biologice a VEGF sistemic cu 50%, la modele animale la care s-au observat modificări ale tensiunii arteriale, după ce valorile circulante ale aflibercept liber au fost de aproximativ 10 micrograme/ml şi au revenit la valorile iniţiale, după ce valorile circulante ale aflibercept liber au scăzut sub aproximativ 1 microgram/ml. Se estimează că după administrarea intravitroasă a dozei de 2 mg la pacienţi, concentraţia plasmatică maximă medie a aflibercept liber este de peste 100 de ori mai mică decât concentraţia aflibercept necesară pentru legarea maximă a 50% din VEGF sistemic (2,91 micrograme/ml) într- un studiu efectuat cu voluntari sănătoşi. Prin urmare, efectele farmacodinamice sistemice, cum sunt modificările tensiunii arteriale, sunt improbabile. În cadrul unor sub-studii farmacocinetice la pacienţi cu OVCR, ORVR, EMD sau NVC miopică valoarea medie a Cmax de aflibercept liber în plasmă a fost similară cu valorile din intervalul de 0,03 - 0,05 micrograme/ml şi intervalul individual nu a depăşit 0,14 micrograme/ml După aceea, concentraţiile plasmatice pentru aflibercept liber au scăzut de la valori mai mici sau aproape de limita inferioară de cuantificare, în general, într-o săptămână; după 4 săptămâni, înainte de administrarea următoare, au fost atinse concentraţii nedetectabile la toţi pacienţii. Eliminare Având în vedere faptul că aflibercept este un medicament pe bază de proteine, nu s-au efectuat studii privind metabolizarea. Aflibercept liber se leagă de VEGF pentru a forma un complex inert, stabil. Similar altor proteine cu molecule mari, se anticipează că atât aflibercept liber cât şi cel legat vor fi eliminate prin catabolism proteolitic. Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii specifice cu PAVBLU la pacienţi cu insuficienţă renală. Analiza farmacocinetică la pacienţii incluşi în studiul clinic VIEW2, dintre care 40% aveau insuficienţă renală (24% uşoară, 15% moderată şi 1% severă), nu a sugerat nicio diferenţă în ceea ce 56 priveşte concentraţiile plasmatice ale medicamentului activ după administrarea intravitroasă la intervale de 4 sau 8 săptămâni. Rezultate similare au fost observate la pacienţii cu OVCR în cadrul studiului clinic GALILEO, la pacienții cu EMD în cadrul studiului clinic VIVIDDME și la pacienții cu NVC miopică în studiul clinic MYRROR. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile preclinice au fost observate efecte de toxicitate la doze repetate numai la expuneri sistemice considerate substanţial mai mari faţă de expunerea maximă la om după administrarea intravitroasă în dozele clinice stabilite, fapt ce indică o relevanţă clinică scăzută. La maimuţe, cărora li s-a administrat aflibercept intravitros, au fost observate eroziuni şi ulceraţii ale epiteliului respirator al cornetelor nazale la expuneri sistemice mai mari faţă de expunerea maximă la om. Expunerea sistemică bazată pe Cmax şi ASC pentru aflibercept liber au fost de aproximativ 200 şi, respectiv, de 700 de ori mai mari comparativ cu valorile corespunzătoare observate la om după administrarea intravitroasă a unei doze de 2 mg. La o valoare a concentraţiei la care nu se observă nicio reacţie adversă (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) de 0,5 mg/ochi la maimuţe, expunerea sistemică a fost de 42 şi de 56 de ori mai mare, pe baza Cmax şi, respectiv, a ASC. Nu s-au efectuat studii privind potenţialul mutagen sau carcinogen al aflibercept. În cadrul studiilor privind dezvoltarea embriofetală la femele gestante de iepure, s-a demonstrat un efect al aflibercept asupra dezvoltării intrauterine în cazul administrării intravenoase (3 - 60 mg/kg) şi subcutanate (0,1 mg/kg – 1 mg/kg). Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) materne a apărut la o doză de 3 mg/kg şi, respectiv, de 1 mg/kg. Nu a fost identificat NOAEL legat de dezvoltare. La doza de 0,1 mg/kg, expunerea sistemică pe baza Cmax şi ASC cumulativă pentru aflibercept liber au fost de aproximativ 17 şi, respectiv, de 10 ori mai mari, comparativ cu valorile corespunzătoare observate la om după administrarea intravitroasă a unei doze de 2 mg. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine au fost evaluate în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, efectuat la maimuţe la care s-a administrat intravenos aflibercept în doze cuprinse între 3 şi 30 mg/kg. La toate dozele s-au observat menstruaţii absente sau neregulate asociate cu modificări ale concentraţiilor hormonilor sexuali la femele şi modificări ale morfologiei şi motilităţii spermatozoizilor. Pe baza Cmax şi ASC pentru aflibercept liber observate la administrarea de doze intravenoase de 3 mg/kg, expunerile sistemice au fost de aproximativ 4 900 şi, respectiv, de 1 500 de ori mai mari comparativ cu valorile corespunzătoare observate la om după administrarea intravitroasă a unei doze de 2 mg. Toate modificările au fost reversibile. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Polisorbat 80 Sucroză α,α-Trehaloză dihidrat Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 57 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Flaconul nedeschis poate fi păstrat în afara frigiderului, până la 30°C timp de cel mult 3 zile. După deschiderea flaconului se continuă în condiții aseptice. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Soluţie în flacon (sticlă de tip I) cu un dop (din cauciuc elastomeric) și capsă din aluminiu cu cap detaşabil. Fiecare flacon conține un volum ce poate fi extras de cel puțin 0,1 ml. Mărimea ambalajului este de 1 flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Flaconul este pentru utilizare unică, într-un singur ochi. Flaconul conține mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml). Volumul în exces trebuie eliminat înainte de administrare. Înainte de administrare, soluția trebuie inspectată vizual pentru a observa particulele străine și/sau modificările de culoare sau orice variație a aspectului fizic. În cazul în care se observă particule sau dacă soluţia este tulbure sau prezintă modificări de culoare, medicamentul se aruncă. Nu utilizați dacă ambalajul este deschis sau deteriorat. Pentru injectarea intravitroasă trebuie utilizat un ac pentru injectare de 30 G × ½ inch. Instrucţiuni pentru utilizarea flaconului: 1. Se scoate capacul din plastic şi se dezinfectează partea externă a dopului din cauciuc al flaconului. 58 2. Se ataşează un ac cu filtru de 18 G, de 5 microni la seringa sterilă de 1 ml, cu adaptor Luer-lock. Ac cu filtru Notă: Când sunteți gata să administrați PAVBLU, îndepărtați protecția din plastic a acului de pe ac și introduceți într-un recipient pentru obiecte ascuțite. Se împinge acul cu filtru în centrul dopului flaconului până când acul este complet inserat în flacon şi vârful atinge capătul inferior sau partea de jos a flaconului. Utilizând o tehnică aseptică, se extrage tot conţinutul flaconului PAVBLU în seringă, menţinând flaconul în poziţie verticală şi înclinându-l uşor pentru a facilita extragerea completă. Pentru a împiedica introducerea de aer, asiguraţi-vă că suprafaţa oblică a acului cu filtru este scufundată în lichid. Continuaţi să înclinaţi flaconul pe parcursul extragerii menţinând suprafaţa oblică a acului cu filtru scufundată în lichid. Soluție Bizoul acului orientat în jos Când se goleşte flaconul, se asigură că tija pistonului este retrasă suficient pentru a permite golirea completă a acului cu filtru. Se scoate acul cu filtru şi se elimină în mod adecvat. Observaţie: Acul cu filtru nu trebuie utilizat pentru injecţia intravitroasă. 3. 4. 5. 6. 59 7. Utilizând o tehnică aseptică, se înşurubează ferm acul de injecţie 30 G × ½ inch la vârful seringii cu adaptor Luer-lock. Ac de calibrul 30 × ½-inch Notă: Când sunteți gata să administrați PAVBLU, îndepărtați protecția din plastic a acului de pe ac și introduceți într-un recipient pentru obiecte ascuțite. 8. Ţinând seringa cu acul orientat în sus, se controlează dacă seringa prezintă bule de aer. Dacă există bule de aer, se loveşte uşor seringa cu degetele până când bulele se ridică la suprafaţă. 9. Se elimină toate bulele şi cantitatea de medicament în exces, eliberând lent pistonul, astfel încât marginea plată a pistonului să se alinieze cu linia care marchează 0,05 ml pe seringă. Soluția după ieșirea bulelor de aer și a medicamentului în exces Linie de dozare pentru 0,05 ml 0,05 ml Margine plată piston 10. Flaconul este numai pentru utilizare unică. Extragerea dozelor multiple dintr-un singur flacon poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 60 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin A96 F2A8 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/25/1909/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: XXX 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) https://www.ema.europa.eu. 61 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 62 A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului substanţei biologic active Amgen Singapore Manufacturing 1 Tuas View Drive Singapore 637026 Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin A96 F2A8 Irlanda Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice modificări ulterioare publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în Modulul 1.8.2. al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 63 Dacă data pentru depunerea RPAS coincide cu data pentru actualizarea PMR, acestea trebuie depuse în acelaşi timp. Sistemul de farmacovigilenţă DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în Modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul prezenţei medicamentului pe piaţă. • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului DAPP este acord să transmită materiale educaţionale pentru PAVBLU la nivel European. Înainte de lansare și pe timpul ciclului de viață al medicamentului, în fiecare Stat Membru, DAPP va agreea cu Autoritatea Naţională Competentă forma finală a materialului educational. DAPP se asigură că, în urma discuţiilor şi acordului Autorităţii Naţionale Competente în fiecare Stat Membru unde PAVBLU este comercializat toate clinicile oftalmologice unde PAVBLU urmează să fie utilizat au la dispoziţie un pachet de informaţii pentru medici conţinând următoarele elemente: • • • • Ghid cu informaţii pentru medici Procedura de injectare intravitroasă în format video Procedura de injectare intravitroasă în format pictograme Pachetul de informaţii pentru pacienţi Informaţiile pentru medici din materialul educaţional conţin următoarele elemente cheie: • • • Tehnici de injectare intravitroasă inclusiv utilizarea unui ac de 30 G şi unghiul de injectare Confirmarea că flaconul și seringa preumplută sunt pentru o singură administrare Necesitatea de a expulza volumul excedentar al seringii înainte de injectare pentru a evita supradozarea PAVBLU Monitorizarea pacienţilor după injectarea intravitroasă incluzând monitorizarea acuităţii vizuale şi creşterea presiunii intraoculare după injectare. Semne cheie şi simptome ale reacţiilor adverse legate de injectarea intravitroasă incluzând: endoftalmită, inflamație oculară, creşterea presiunii intraoculare, ruptura epiteliului pigmentar al retinei şi cataractă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace, iar gravidele nu trebuie să utilizeze PAVBLU • • • Pachetul de informaţii pentru pacienţi al materialului educaţional conţine un ghid de informare a pacientului şi versiunea audio a acestuia. Ghidul de informare a pacientului conţine următoarele elemente cheie: • • • • • Prospectul: Informaţii pentru utilizator Cine ar trebui să fie tratat cu PAVBLU Cum să se pregătească pentru tratamentul cu PAVBLU Care sunt paşii care urmează tratamentului cu PAVBLU Semne cheie şi simptome ale reacţiilor adverse legate de injectarea intravitroasă incluzând endoftalmită, inflamație intraoculară, creşterea presiunii intraoculare, ruptura epiteliului pigmentar al retinei şi cataractă Când să solicite asistenţă de urgenţă din partea personalului medical Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace, iar gravidele nu trebuie să utilizeze PAVBLU • • 64 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 65 A. ETICHETAREA 66 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE Seringă preumplută 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PAVBLU 40 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută aflibercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE 1 seringă preumplută conține aflibercept 3,6 mg în 0,09 ml soluție. (40 mg/ml) 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienți: Polisorbat 80, sucroză, α,α-trehaloză dihidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 1 seringă preumplută conţine aflibercept 3,6 mg în 0,09 ml soluție (40 mg/ml). Cantitate utilizabilă pentru o doză unică de 2 mg/0,05 ml. 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare intravitroasă. Pentru o singură utilizare. A se citi prospectul înainte de utilizare. A se deschide blisterul steril numai într-o încăpere curată, destinată administrării. Volumul în exces se va elimina înainte de injectare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E) DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 67 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Technology (Ireland) UC, Pottery Road, Dun Laoghaire, Co. Dublin, A96 F2A8, Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/25/1909/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 68 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE FOLIA BLISTERULUI Seringă preumplută 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PAVBLU 40 mg/ml injecție aflibercept 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Amgen 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ Lot 5. ALTE INFORMAȚII Administrare intravitroasă Volum extractibil 0,09 ml 69 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ Seringă preumplută 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE PAVBLU 40 mg/ml injecție aflibercept Administrare intravitroasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,09 ml 6. ALTE INFORMAŢII 70 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE Flacon 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PAVBLU 40 mg/ml soluţie injectabilă în flacon aflibercept 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE 1 flacon conține aflibercept 4 mg în 0,1 ml soluție. (40 mg/ml) 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienți: Polisorbat 80, sucroză, α,α-Trehaloză dihidrat, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 1 flacon conţine aflibercept 4 mg în 0,1 ml soluție(40 mg/ml). Cantitate utilizabilă pentru o doză unică de 2 mg/0,05 ml. 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare intravitroasă. Pentru o singură utilizare. A se citi prospectul înainte de utilizare. Volumul în exces se va elimina înainte de injectare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E) DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 71 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Technology (Ireland) UC, Pottery Road, Dun Laoghaire, Co. Dublin, A96 F2A8, Irlanda 12. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/25/1909/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 72 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ Flacon 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE PAVBLU 40 mg/ml soluţie injectabilă aflibercept Administrare intravitroasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,1 ml 6. ALTE INFORMAŢII 73 B. PROSPECTUL 74 Prospect: Informaţii pentru utilizator PAVBLU 40 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută aflibercept Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este PAVBLU şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luați PAVBLU Cum să luați PAVBLU Reacţii adverse posibile Cum se păstrează PAVBLU Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este PAVBLU şi pentru ce se utilizează PAVBLU este o soluţie care se injectează în ochi pentru tratamentul unor afecţiuni ale ochilor la adulţi denumite: - - degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram (ORVR) sau OVR centrală (OVCR)), afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), afectarea acuității vizuale determinată de neovascularizația coroidală miopică (NVC miopică). - - Aflibercept, substanţa activă din PAVBLU, blochează activitatea unui grup de factori, cunoscuţi sub numele de VEGF-A (Factorul A endotelial de creştere vasculară) şi PlGF (Factorul placentar de creştere). La pacienţii cu DMLV forma umedă şi NVC miopică, aceşti factori, atunci când sunt prezenţi în exces, sunt implicaţi în formarea anormală de noi vase sanguine la nivelul ochiului. Aceste vase sanguine noi pot să provoace scurgerea componentelor sanguine în interiorul ochiului şi eventual să deterioreze ţesuturile responsabile cu vederea de la nivelul ochilor. La pacienţii cu OVCR, are loc un blocaj al principalului vas de sânge care transportă sânge de la retină. Ca răspuns, concentraţiile de VEGF sunt crescute, ceea ce duce la scurgeri de lichid la nivelul retinei şi, în consecinţă, provoacă umflarea maculei, (porţiunea de retină responsabilă pentru vederea fină), afecţiune numită edem macular. Când macula se umflă cu lichid, vederea centrală devine neclară. La pacienţii cu ORVR, una sau mai multe ramuri dintre principalele vase de sânge care transportă sânge dinspre retină sunt blocate. Ca răspuns, valorile de VEGF sunt crescute, cauzând scurgerea lichidului la nivelul retinei şi provocând astfel edem macular. 75 Edemul macular diabetic reprezintă umflarea retinei, care apare la pacienții cu diabet zaharat, din cauza scurgerilor de lichid din vasele de sânge la nivelul maculei. Macula este porțiunea de retină responsabilă pentru vederea fină. Atunci când macula se umflă cu lichid, vederea centrală devine încețoșată. S-a demonstrat că PAVBLU opreşte creşterea vaselor de sânge noi, anormale, la nivelul ochilor, care determină deseori scurgeri de lichid sau sângerare. PAVBLU poate ajuta la stabilizarea şi, în majoritatea cazurilor, la ameliorarea pierderii vederii asociată cu DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luați PAVBLU Nu trebuie să vi se administreze PAVBLU - - - dacă sunteţi alergic la aflibercept sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aveţi o infecţie activă sau suspectată la nivelul sau în jurul ochilor (infecţie oculară sau perioculară). dacă aveţi o inflamaţie severă a ochiului (indicată prin durere sau înroşire). Atenţionări şi precauţii Înainte de a vi se administra PAVBLU, adresaţi-vă medicului dumneavoastră - - dacă aveţi glaucom. dacă aţi prezentat în trecut tulburări de vedere cum sunt apariţia de lumini fulgerătoare sau corpi flotanţi ṣi dacă dimensiunea ṣi numărul acestora au crescut brusc. dacă vi s-a efectuat sau urmează să vi se efectueze o intervenţie chirurgicală la nivelul ochiului în ultimele patru sau în următoarele patru săptămâni. dacă aveţi o formă severă de OVCR sau ORVR (OVCR ischemic sau ORVR), nu se recomandă tratamentul cu PAVBLU. - - Mai mult, este important să știți că - siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu PAVBLU când este administrat concomitent la ambii ochi nu au fost studiate, iar aceasta poate duce la un risc crescut de a prezenta reacţii adverse. injecțiile cu PAVBLU pot cauza creşterea presiunii oculare (presiune intraoculară), la unii pacienți, în decurs de 60 de minute de la injectare. Medicul dumneavoastră va monitoriza acest lucru după fiecare injectare. poate apărea o infecţie sau o inflamaţie la nivelul ochiului (endoftalmită) sau alte complicaţii, puteţi prezenta durere oculară sau disconfort crescut, agravarea înroşirii ochiului, vedere înceţoşată sau scăderea vederii, creşterea sensibilităţii la lumină. Este important ca orice simptom să fie diagnosticat şi tratat cât mai curând posibil. medicul dumneavoastră va verifica dacă există alţi factori de risc pentru o boală care pot creşte riscul de lăcrimare sau de detaşare a unuia dintre straturile din partea din spate a ochiului (dezlipire sau rupere de retină, şi dezlipire sau rupere de epiteliu pigmentar al retinei), caz în care PAVBLU trebuie administrat cu prudenţă. PAVBLU nu trebuie administrat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru făt. femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin trei luni după ultima injecţie cu PAVBLU. - - - - - Utilizarea sistemică a inhibitorilor VEGF, substanțe similare celor conținute în PAVBLU, este potențial legată de riscul de formare a unor cheaguri de sânge care blochează vasele sanguine (evenimente tromboembolice arteriale), putând duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral. Există un risc teoretic privind apariţia acestor reacţii în urma injectării PAVBLU la nivelul ochiului. Există date limitate privind siguranța tratamentului la pacienții cu OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică cu antecedente de atac cerebral sau accident vascular cerebral minor (accident ischemic 76 tranzitoriu) sau atac de cord în ultimele 6 luni. Dacă oricare dintre situațiile menționate mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, PAVBLU se va administra cu precauție. Există numai experienţă limitată privind tratamentul - - - pacienților cu EMD datorat diabetului zaharat de tip I. pacienților diabetici cu valori medii foarte crescute ale glicemiei (HbA1c peste 12%). pacienților diabetici cu o afecţiune la nivelul ochiului cauzată de diabetul zaharat, numită retinopatie diabetică proliferativă. Nu există experienţă privind tratamentul pacienților cu infecții acute. - pacienților cu alte afecțiuni ale ochilor, cum sunt dezlipire de retină sau o gaură maculară. - pacienților diabetici cu tensiune arterială crescută, care nu este ținută sub control. - pacienților care nu aparțin rasei galbene cu NVC miopică. - pacienților tratați anterior pentru NVC miopică. - pacienților cu deteriorări în afara părții centrale a maculei (leziuni extrafoveale) pentru NVC - miopică. Dacă oricare dintre situaţiile menţionate mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, medicul dumneavoastră va lua în considerare această absență a informațiilor când vă tratează cu PAVBLU. Copii şi adolescenţi Nu s-a studiat administrarea PAVBLU la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. PAVBLU împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau s-ar putea să utilizaţi orice alte medicamente. Sarcina şi alăptarea - - - Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin trei luni după ultima injecţie cu PAVBLU. Nu există experienţă privind administrarea PAVBLU la femeile gravide. PAVBLU nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru copilul nenăscut. Dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, discutaţi despre acest lucru cu medicul dumneavoastră înaintea tratamentului cu PAVBLU. Cantități mici de PAVBLU pot trece în laptele uman. Efectele asupra nou-născuților/sugarilor alăptați sunt necunoscute. PAVBLU nu este recomandat în timpul alăptării. Dacă sunteți o femeie care alăptează, spuneți acest lucru medicului dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu PAVBLU. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor După injectarea PAVBLU este posibil să prezentaţi unele tulburări temporare de vedere. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje cât timp se menţin aceste tulburări. Informaţii importante privind unele componente ale PAVBLU Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu“. Aceste medicament conține 0,005 mg de polisorbat 80 în fiecare doză. Polisorbații pot cauza reacții alergice. Spuneți medicului dvs. dacă aveți orice alergii cunoscute. 77 3. Cum să luați PAVBLU Un medic cu experienţă în administrarea injecţiilor la nivelul ochilor vă va injecta PAVBLU în ochi, în condiţii aseptice (într-un mediu curat şi steril). Doza recomandată este de 2 mg aflibercept (0,05 ml). PAVBLU se administrează sub formă de injecţie în ochi (injecţie intravitroasă). Înaintea injectării, medicul va utiliza o soluţie dezinfectantă de spălare a ochilor, pentru a vă curăţa bine ochiul şi a preveni infecţia. Medicul vă va administra, de asemenea, un anestezic local pentru a scădea sau preveni orice durere pe care o puteţi resimţi în timpul injectării. DMLV forma umedă Pacienţilor cu DMLV forma umedă li se va administra o injecţie o dată pe lună, pentru 3 doze consecutive, urmată de o altă injecție după două luni. Medicul dumneavoastră va decide apoi dacă intervalul de tratament dintre injecții va fi menţinut la fiecare două luni sau va fi extins treptat în intervale de 2 sau 4 săptămâni, dacă afecțiunea dumneavoastră este stabilă. Dacă afecțiunea dumneavoastră se înrăutățește, intervalul dintre injecții poate fi scurtat. Cu excepţia cazului în care aveţi orice probleme sau sunteţi sfătuiţi în mod diferit de către medicul dumneavoastră, nu este nevoie să vă vedeţi cu medicul dumneavoastră în perioada dintre injecţii. Edem macular secundar ocluziei venei retiniene (OVR de ram sau OVR centrală) Medicul dumneavoastră va stabili cel mai potrivit program de tratament pentru dumneavoastră. Veţi începe tratamentul cu o serie de injecţii cu PAVBLU, o injecție administrată lunar, timp de mai multe luni consecutiv. Intervalul dintre două injecţii nu trebuie să fie mai mic de o lună. Medicul dumneavoastră poate decide întreruperea tratamentului cu PAVBLU, dacă dumneavoastră nu aveți beneficii în urma tratamentului continuu. Tratamentul dumneavoastră va continua cu injectarea lunară până când starea dumneavoastră este stabilă. Pot fi necesare 3 sau mai multe injecţii administrate consecutiv, 1 injecție pe lună. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza răspunsul la tratament şi poate continua tratamentul prin creşterea treptată a intervalului dintre injectări pentru a menţine o stare stabilă. În cazul în care starea dumneavoastră începe să se agraveze în urma tratamentului administrat la un interval mai lung, medicul dumneavoastră va decide - corespunzător - scurtarea intervalului de tratament. În funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament, medicul dumneavoastră va decide cu privire la programul de urmărire, privind examinările şi tratamentele. Edem macular diabetic (EMD) Pacienţilor cu EMD li se va administra o injecţie o dată pe lună, timp de cinci administrări consecutive, apoi câte o injecţie la intervale de două luni. Intervalul de tratament poate fi păstrat la 2 luni sau ajustat bolii dumneavoastră, pe baza examinării efectuate de către medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va decide programul examinărilor de urmărire. 78 Medicul dumneavoastră poate decide întreruperea tratamentului cu PAVBLU în cazul în care stabileşte că nu aveți beneficii prin continuarea tratamentului. NVC miopică Pacienții cu NVC miopică au fost tratați cu o singură injecție. Vi se vor administra injecții suplimentare numai dacă examinările efectuate de către medicul dumneavoastră arată că afecțiunea de care suferiți nu s-a ameliorat. Intervalul dintre două injecții nu trebuie să fie mai mic de o lună. Dacă afecțiunea de care suferiți dispare și revine, este posibil ca medicul dumneavoastră să reînceapă tratamentul. Medicul dumneavoastră va stabili programul examinărilor de urmărire. Sunt furnizate instrucțiuni de utilizare detaliate la sfârșitul prospectului, la „Cum se pregătește și se administrează PAVBLU”. Dacă se omite o doză de PAVBLU Faceţi o nouă programare pentru examinare şi injectare. Încetarea tratamentului cu PAVBLU Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a opri acest tratament. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Este posibil să apară reacţiile alergice (hipersensibilitate). Acestea pot fi grave şi este necesar să vă contactaţi imediat medicul. În cazul administrării PAVBLU sunt posibile unele reacţii adverse care afectează ochii, din cauza procedurii de injectare. Unele dintre acestea pot fi grave şi includ orbire, o infecție gravă sau o inflamaţie în interiorul ochiului (endoftalmită), dezlipire, rupere sau sângerare a stratului sensibil la lumină în partea din spate a ochiului (dezlipire sau rupere retiniană), opacifierea cristalinului (cataractă), sângerare în ochi (hemoragie retiniană), desprinderea substanţei cu consistenţă de gel de retină în interiorul ochiului (desprindere vitroasă) şi creşterea presiunii în interiorul ochilor, vezi pct. 2. Aceste reacţii adverse grave care afectează ochii au apărut în timpul studiilor clinice la mai puţin de 1 din 1 900 injectări. Dacă aveţi o scădere bruscă a vederii sau o accentuare a durerii şi înroşirea ochilor după administrarea injecţiei, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Lista reacţiilor adverse raportate Următoarea listă prezintă reacţiile adverse raportate ca fiind posibil legate de procedura de injectare sau de medicament. Vă rugăm să nu vă alarmaţi, ar putea fi posibil să nu prezentaţi niciuna dintre acestea. Discutaţi întotdeauna cu medicul dumneavoastră despre orice reacţii adverse suspectate. 79 Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - - - - deteriorarea vederii sângerare în partea din spate a ochiului (hemoragie retiniană) ochi congestionat datorită sângerării vaselor mici de sânge în straturile exterioare ale ochiului durere la nivelul ochilor - - - - - - - Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - dezlipire sau rupere a unuia dintre straturile din spatele ochiului, având ca rezultat flash-uri de lumină cu corpi flotanţi, uneori progresând la pierderea vederii (ruptura*/dezlipirea epiteliului pigmentar al retinei, dezlipirea/ruperea retinei) degenerare a retinei (cauzând tulburări de vedere) sângerare la nivelul ochiului (hemoragie vitroasă) anumite forme de opacifiere a cristalinului (cataractă) deteriorarea stratului din faţa globului ocular (cornea) creşterea presiunii oculare pete mobile în câmpul vizual (corpi flotanţi) desprindere, în interiorul ochiului, a substanţei cu consistenţă asemănătoare gelului de retină (dezlipire vitroasă, având ca rezultat flash-uri de lumină cu corpi flotanţi) senzaţia de a avea ceva în ochi creşterea producţiei de lacrimi umflarea pleoapelor sângerare la locul injectării înroşire oculară - - - - - * Tulburări cunoscute a fi asociate cu DMLV forma umedă; observate numai la pacienții cu DMLV forma umedă. Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): - - - reacţii alergice (hipersensibilitate)** inflamaţie gravă sau infecţie în interiorul ochiului (endoftalmită) inflamarea irisului sau a altor părţi ale ochiului (irită, uveită, iridociclită, congestie a camerei anterioare) senzaţie neobişnuită în ochi iritaţie a pleoapei umflarea stratului din faţa globului ocular (corneea) - - - ** Au fost raportate reacții alergice cum sunt erupții trecătoare pe piele, mâncărime (prurit), urticarie, și câteva cazuri de alergie severă (anafilactice/anafilactoide). Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane): - - - - orbire opacifierea cristalinului din cauza unei accidentări (cataractă traumatică) inflamația anumitor părţi din interiorul ochiului cu consistenţă asemănătoare gelului puroi la nivelul ochiului În studiile clinice, s-a observat o incidenţă crescută a sângerării vaselor mici de sânge în straturile exterioare ale ochiului (hemoragie conjunctivală) la pacienţii cu DMLV forma umedă cărora li s-au administrat medicamente care „subţiază” sângele. Această incidenţă crescută a fost comparabilă între pacienţii trataţi cu ranibizumab şi aflibercept. Utilizarea sistemică a inhibitorilor VEGF, substanţe similare celor conţinute în PAVBLU, este potențial legată de riscul de formare a unor cheaguri de sânge care blochează vasele sanguine (evenimente tromboembolice arteriale) care pot duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral. Există un risc teoretic privind apariţia acestor reacţii în urma injectării PAVBLU la nivelul ochiului. Similar tuturor proteinelor terapeutice, există posibilitatea apariţiei unei reacţii imune (formare de anticorpi) în cazul administrării PAVBLU. 80 Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează PAVBLU • • • • • • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe etichetă după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. Blisterul nedeschis în cutie poate fi păstrat în afara frigiderului, până la 30°C, timp de cel mult 3 zile. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine PAVBLU - - Substanţa activă este: aflibercept. O seringă preumplută conţine un volum ce poate fi extras de cel puțin 0,09 ml, echivalent cu aflibercept cel puțin 3,6 mg. O seringă preumplută distribuie o doză de aflibercept 2 mg în 0,05 ml. Celelalte componente sunt: polisorbat 80, sucroză, α,α-trehaloză dihidrat, apă pentru preparate injectabile. Cum arată PAVBLU şi conţinutul ambalajului PAVBLU este o soluţie injectabilă (injecţie) într-o seringă preumplută. Soluţia este limpede până la opalescentă, incoloră până la ușor galbenă. Cutie cu 1 seringă preumplută. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă și fabricantul Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin A96 F2A8 Irlanda Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin, A96 F2A8 Irlanda Fabricantul Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia 81 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440 Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500 Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf.: +45 39617500 Deutschland Amgen GmbH Tel.: +49 89 1490960 Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553 Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ: +30 210 3447000 España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60 France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363 Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: +385 (0)1 562 57 20 Ireland Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400 Ísland Vistor Sími: +354 535 7000 Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 5 219 7474 Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700 Malta Amgen S.r.l. Italy Tel: +39 02 6241121 Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500 Norge Amgen AB Tlf: +47 23308000 Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217 Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000 Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220606 România Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000 Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386(0)1 585 1767 Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49 82 Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100 Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121 Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741 741 Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA): https://www.ema.europa.eu. Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Cum se pregătește și se administrează PAVBLU Seringa preumplută se va folosi doar pentru tratamentul unui singur ochi. A nu se deschide blisterul conţinând seringa preumplută sterilă decât într-o încăpere curată, special destinată administrării. Seringa preumplută conține mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml). Volumul în exces trebuie eliminat înainte de administrare. Înainte de administrare se inspectează vizual soluţia injectabilă observându-se dacă există particule străine, dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau orice alte modificări fizice. În cazul în care se observă una dintre acestea, medicamentul se va elimina. Nu utilizați dacă ambalajul este deschis sau deteriorat. Blisterul nedeschis în cutie poate fi păstrat în afara frigiderului, până la 30°C, timp de cel mult 3 zile. După deschiderea blisterului se continuă în condiţii aseptice. Pentru injectarea intravitroasă trebuie utilizat un ac pentru injectare de 30 G × ½ inch. Instrucţiuni pentru utilizarea seringii preumplute: Capac fără filet al seringii Luer-lock Linie de dozare pentru 0,05 ml Piston Prindere pentru degete Tija pistonului 83 1. 2. 3. Când administrarea PAVBLU este pregătită, se deschide cutia şi se scoate blisterul sterilizat. Se scoate cu atenţie pelicula blisterului, asigurând-se menţinerea sterilităţii conţinutului acestuia. Se păstrează seringa în tăvița sterilă până când este pregătită pentru asamblare. Utilizând o tehnică aseptică, se scoate seringa din blisterul sterilizat. Pentru a scoate capacul seringii, se ţine seringa cu o mână în timp ce cu cealaltă mână se prinde capacul seringii cu policele şi indicele. Observaţie: Trebuie să răsuciți (a nu se trage) capacul seringii. RĂSUCIȚI! 4. Utilizând o tehnică aseptică, se răsuceşte în mod ferm acul pentru injecţie în vârful seringii cu adaptor de tip Luer-lock. Ac de calibrul 30 × ½-inch needle Notă: Când sunteți gata să administrați PAVBLU, îndepărtați protecția din plastic a acului de pe ac și introduceți într-un recipient pentru obiecte ascuțite. 5. Ţinând seringa cu acul orientat în sus, se verifică prezenţa bulelelor de aer în seringă. Dacă există bule de aer, se bate uşor seringa cu vârful degetelor până când bulele de aer se ridică la suprafaţă. LOVIȚI! 84 6. Eliminaţi toate bulele şi excesul de medicament, apăsând încet pistonul pentru a alinia baza boltei pistonului (nu vârful boltei pistonului) cu linia de dozare de pe seringă (echivalentă cu 0,05 ml, adică aflibercept 2 mg). Notă: Această poziționare precisă a pistonului este foarte importantă, deoarece poziționarea incorectă a pistonului poate duce la eliberarea unei cantități mai mari sau mai mici decât doza recomandată. Bule de aer Soluție 7. 8. Baza boltei pistonului Linie de dozare Baza boltei pistonului Bolta pistonului Aliniați baza boltei pistonului cu partea de sus a liniei de dozare Injectați în timp ce apăsați pistonul cu atenție și presiune constantă. Nu aplicați presiune suplimentară odată ce pistonul a ajuns la capătul seringii. Nu administrați soluția reziduală observată în seringă. Seringa preumplută este numai de unică utilizare. Extragerea dozelor multiple din seringa preumplută poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 85 Prospect: Informaţii pentru utilizator PAVBLU 40 mg/ml soluţie injectabilă în flacon aflibercept Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este PAVBLU şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi PAVBLU Cum să luaţi PAVBLU Reacţii adverse posibile Cum se păstrează PAVBLU Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este PAVBLU şi pentru ce se utilizează PAVBLU este o soluţie care se injectează în ochi pentru tratamentul unor afecţiuni ale ochilor la adulţi, denumite - - degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară (umedă), afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram (ORVR) sau OVR centrală), afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), afectarea acuității vizuale determinată de neovascularizația coroidală miopică (NVC miopică). - - Aflibercept, substanţa activă din PAVBLU, blochează activitatea unui grup de factori, cunoscuţi sub numele de VEGF-A (Factorul A endotelial de creştere vasculară) şi PlGF (Factorul placentar de creştere). La pacienţii cu DMLV forma umedă şi NVC miopică, aceşti factori, atunci când sunt prezenţi în exces, sunt implicaţi în formarea anormală de noi vase sanguine la nivelul ochiului. Aceste vase sanguine noi pot să provoace scurgerea componentelor sanguine în interiorul ochiului şi eventual să deterioreze ţesuturile responsabile cu vederea de la nivelul ochilor. La pacienţii cu OVCR are loc un blocaj al principalului vas de sânge care transportă sânge de la retină. Ca răspuns, concentraţiile de VEGF sunt crescute, ceea ce duce la scurgeri de lichid la nivelul retinei şi, în consecinţă, provoacă umflarea maculei, (porţiunea de retină responsabilă pentru vederea fină), afecţiune numită edem macular. Când macula se umflă cu lichid, vederea centrală devine neclară. La pacienţii cu ORVR una sau mai multe ramuri dintre principalele vase de sânge care transportă sânge dinspre retină sunt blocate. Ca răspuns, valorile de VEGF sunt crescute, cauzând scurgerea lichidului la nivelul retinei şi provocând astfel edem macular. Edemul macular diabetic reprezintă umflarea retinei, care apare la pacienții cu diabet zaharat, din cauza scurgerilor de lichid din vasele de sânge la nivelul maculei. Macula este porțiunea de retină 86 responsabilă pentru vederea fină. Atunci când macula se umflă cu lichid, vederea centrală devine încețoșată. S-a demonstrat că PAVBLU opreşte creşterea vaselor de sânge noi, anormale, la nivelul ochilor, care determină deseori scurgeri de lichid sau sângerare. PAVBLU poate ajuta la stabilizarea şi, în majoritatea cazurilor, la ameliorarea pierderii vederii asociată cu DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi PAVBLU Nu trebuie să vi se administreze PAVBLU - - - dacă sunteţi alergic la aflibercept sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aveţi o infecţie activă sau suspectată la nivelul sau în jurul ochilor (infecţie oculară sau perioculară). dacă aveţi o inflamaţie severă a ochiului (indicată prin durere sau înroşire). Atenţionări şi precauţii Înainte de a vi se administra PAVBLU adresaţi-vă medicului dumneavoastră: - - dacă aveţi glaucom. dacă aţi prezentat în trecut tulburări de vedere cum sunt apariţia de lumini fulgerătoare sau corpi flotanţi ṣi dacă dimensiunea ṣi numărul acestora au crescut brusc. dacă vi s-a efectuat sau urmează să vi se efectueze o intervenţie chirurgicală la nivelul ochiului în ultimele patru sau în următoarele patru săptămâni. dacă aveţi o formă severă de OVCR sau ORVR (OVCR ischemic sau ORVR), nu se recomandă tratamentul cu PAVBLU. - - Mai mult, este important să știți că: - siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu PAVBLU când este administrat concomitent la ambii ochi nu au fost studiate iar aceasta poate duce la un risc crescut de a prezenta reacţii adverse. injecțiile cu PAVBLU pot cauza creşterea presiunii oculare (presiune intraoculară), la unii pacienți, în decurs de 60 de minute de la injectare. Medicul dumneavoastră va monitoriza acest lucru după fiecare injectare. poate apărea o infecţie sau o inflamaţie la nivelul ochiului (endoftalmită) sau alte complicaţii, puteţi prezenta durere oculară sau disconfort crescut, agravarea înroşirii ochiului, vedere înceţoşată sau scăderea vederii, creşterea sensibilităţii la lumină. Este important ca orice simptom să fie diagnosticat şi tratat cât mai curând posibil. medicul dumneavoastră va verifica dacă există alţi factori de risc pentru o boală care pot creşte riscul de lăcrimare sau de detaşare a unuia dintre straturile din partea din spate a ochiului (dezlipire sau rupere de retină, şi dezlipire sau rupere de epiteliu pigmentar al retinei), caz în care PAVBLU trebuie administrat cu prudenţă. PAVBLU nu trebuie administrat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru făt. femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin trei luni după ultima injecţie cu PAVBLU. - - - - - Utilizarea sistemică a inhibitorilor VEGF, substanțe similare celor conținute în PAVBLU, este potențial legată de riscul de formare a unor cheaguri de sânge care blochează vasele sanguine (evenimente tromboembolice arteriale), putând duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral. Există un risc teoretic privind apariţia acestor reacţii în urma injectării PAVBLU la nivelul ochiului. Există date limitate privind siguranța tratamentului la pacienții cu OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică cu antecedente de atac cerebral sau accident vascular cerebral minor (accident ischemic tranzitoriu) sau atac de cord în ultimele 6 luni. Dacă oricare dintre situațiile menționate mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, PAVBLU se va administra cu precauție. 87 Există numai experienţă limitată privind tratamentul - - - pacienților cu EMD datorat diabetului zaharat de tip I. pacienților diabetici cu valori medii foarte crescute ale glicemiei (HbA1c peste 12%). pacienților diabetici cu o afecţiune la nivelul ochiului cauzată de diabetul zaharat, numită retinopatie diabetică proliferativă. Nu există experienţă privind tratamentul pacienților cu infecții acute. - pacienților cu alte afecțiuni ale ochilor, cum sunt dezlipire de retină sau o gaură maculară. - pacienților diabetici cu tensiune arterială crescută, care nu este ținută sub control. - pacienților care nu aparțin rasei galbene cu NVC miopică. - pacienților tratați anterior pentru NVC miopică. - pacienților cu deteriorări în afara părții centrale a maculei (leziuni extrafoveale) pentru NVC - miopică. Dacă oricare dintre situaţiile menţionate mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, medicul dumneavoastră va lua în considerare această absență a informațiilor când vă tratează cu PAVBLU. Copii şi adolescenţi Nu s-a studiat administrarea PAVBLU la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică apar în principal la adulţi. Prin urmare, nu este relevantă administrarea la acest grup de vârstă. PAVBLU împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau s-ar putea să utilizaţi orice alte medicamente. Sarcina şi alăptarea - - - Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin trei luni după ultima injecţie cu PAVBLU. Nu există experienţă privind administrarea PAVBLU la femeile gravide. PAVBLU nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru copilul nenăscut. Dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, discutaţi despre acest lucru cu medicul dumneavoastră înaintea tratamentului cu PAVBLU. Cantități mici de PAVBLU pot trece în laptele uman. Efectele asupra nou-născuților/sugarilor alăptați sunt necunoscute. PAVBLU nu este recomandat în timpul alăptării. Dacă sunteți o femeie care alăptează, spuneți acest lucru medicului dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu PAVBLU. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor După injectarea PAVBLU este posibil să prezentaţi unele tulburări temporare de vedere. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje cât timp se menţin aceste tulburări. Informaţii importante privind unele componente ale PAVBLU Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu“. Aceste medicament conține 0,005 mg de polisorbat 80 în fiecare doză. Polisorbații pot cauza reacții alergice. Spuneți medicului dvs. dacă aveți orice alergii cunoscute. 88 3. Cum să luaţi PAVBLU Un medic cu experienţă în administrarea injecţiilor la nivelul ochilor vă va injecta PAVBLU în ochi, în condiţii aseptice (într-un mediu curat şi steril). Doza recomandată este de 2 mg aflibercept (0,05 ml). PAVBLU se administrează sub formă de injecţie în ochi (injecţie intravitroasă). Înaintea injectării, medicul va utiliza o soluţie dezinfectantă de spălare a ochilor, pentru a vă curăţa bine ochiul şi a preveni infecţia. Medicul vă va administra de asemenea un anestezic local pentru a scădea sau preveni orice durere pe care o puteţi resimţi în timpul injectării. DMLV forma umedă Pacienţilor cu DMLV forma umedă li se va administra o injecţie o dată pe lună, pentru 3 doze consecutive, urmate de o altă injecție după două luni. Medicul dumneavoastră va decide apoi dacă intervalul de tratament dintre injecții va fi menținut la fiecare două luni sau va fi extins treptat în intervale de 2 sau 4 săptămâni, dacă afecțiunea dumneavoastră este stabilă. Dacă afecțiunea dumneavoastră se înrăutățește, intervalul dintre injecții poate fi scurtat. Cu excepţia cazului în care aveţi orice probleme sau sunteţi sfătuiţi în mod diferit de către medicul dumneavoastră, nu este nevoie să vă vedeţi cu medicul dumneavoastră în perioada dintre injecţii. Edem macular secundar ocluziei venei retiniene (OVR de ram sau OVR centrală) Medicul dumneavoastră va stabili cel mai potrivit program de tratament pentru dumneavoastră. Veţi începe tratamentul cu o serie de injecţii cu PAVBLU, o injecție administrată lunar, timp de mai multe luni consecutiv. Intervalul dintre două injecţii nu trebuie să fie mai mic de o lună. Medicul dumneavoastră poate decide întreruperea tratamentului cu PAVBLU, dacă dumneavoastră nu aveți beneficii în urma tratamentului continuu. Tratamentul dumneavoastră va continua cu injectarea lunară până când starea dumneavoastră este stabilă. Pot fi necesare 3 sau mai multe injecţii administrate consecutiv, 1 injecție pe lună. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza răspunsul la tratament şi poate continua tratamentul prin creşterea treptată a intervalului dintre injectări pentru a menţine o stare stabilă. În cazul în care starea dumneavoastră începe să se agraveze în urma tratamentului administrat la un interval mai lung, medicul dumneavoastră va decide - corespunzător - scurtarea intervalului de tratament. În funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament, medicul dumneavoastră va decide cu privire la programul de urmărire, privind examinările şi tratamentele. Edem macular diabetic (EMD) Pacienţilor cu EMD li se va administra o injecţie o dată pe lună, timp de cinci administrări consecutive, apoi câte o injecţie la intervale de două luni. Intervalul de tratament poate fi păstrat la 2 luni sau ajustat bolii dumneavoastră, pe baza examinării efectuate de către medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va decide programul examinărilor de urmărire. 89 Medicul dumneavoastră poate decide întreruperea tratamentului cu PAVBLU în cazul în care stabileşte că nu aveți beneficii prin continuarea tratamentului. NVC miopică Pacienții cu NVC miopică au fost tratați cu o singură injecție. Vi se vor administra injecții suplimentare numai dacă examinările efectuate de către medicul dumneavoastră arată că afecțiunea de care suferiți nu s-a ameliorat. Intervalul dintre două injecții nu trebuie să fie mai mic de o lună. Dacă afecțiunea de care suferiți dispare și revine, este posibil ca medicul dumneavoastră să reînceapă tratamentul. Medicul dumneavoastră va stabili programul examinărilor de urmărire. Dacă se omite o doză de PAVBLU Faceţi o nouă programare pentru examinare şi injectare. Încetarea tratamentului cu PAVBLU Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a opri acest tratament. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Este posibil să apară reacţiile alergice (hipersensibilitate). Acestea pot fi grave şi este necesar să vă contactaţi imediat medicul. În cazul administrării PAVBLU sunt posibile unele reacţii adverse care afectează ochii, din cauza procedurii de injectare. Unele dintre acestea pot fi grave şi includ orbire, o infecţie gravă sau o inflamaţie în interiorul ochiului (endoftalmită), dezlipire, rupere sau sângerare a stratului sensibil la lumină în partea din spate a ochiului (dezlipire sau rupere retiniană), opacifierea cristalinului (cataractă), sângerare în ochi (hemoragie retiniană), desprinderea substanţei cu consistenţă de gel de retină în interiorul ochiului (desprindere vitroasă) şi creşterea presiunii în interiorul ochilor, vezi pct. 2. Aceste reacţii adverse grave care afectează ochii au apărut în timpul studiilor clinice la mai puţin de 1 din 1 900 injectări. Dacă aveţi o scădere bruscă a vederii sau o accentuare a durerii şi înroşirea ochilor după administrarea injecţiei, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Lista reacţiilor adverse raportate Următoarea listă prezintă reacţiile adverse raportate ca fiind posibil legate de procedura de injectare sau de medicament. Vă rugăm să nu vă alarmaţi, ar putea fi posibil să nu prezentaţi niciuna dintre acestea. Discutaţi întotdeauna cu medicul dumneavoastră despre orice reacţii adverse suspectate. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - - deteriorarea vederii sângerare în partea din spate a ochiului (hemoragie retiniană) 90 - - ochi congestionat datorită sângerării vaselor mici de sânge în straturile exterioare ale ochiului durere la nivelul ochilor - - - - - - - Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - dezlipire sau rupere a unuia dintre straturile din spatele ochiului, având ca rezultat flash-uri de lumină cu corpi flotanţi, uneori progresând la pierderea vederii (ruptura*/dezlipirea epiteliului pigmentar al retinei, dezlipirea/ruperea retinei) degenerare a retinei (cauzând tulburări de vedere) sângerare la nivelul ochiului (hemoragie vitroasă) anumite forme de opacifiere a cristalinului (cataractă) deteriorarea stratului din faţa globului ocular (cornea) creşterea presiunii oculare pete mobile în câmpul vizual (corpi flotanţi) desprindere, în interiorul ochiului, a substanţei cu consistenţă asemănătoare gelului de retină (dezlipire vitroasă având ca rezultat flash-uri de lumină cu corpi flotanţi) senzaţia de a avea ceva în ochi creşterea producţiei de lacrimi umflarea pleoapelor sângerare la locul injectării înroşire oculară - - - - - * Tulburări cunoscute a fi asociate cu DMLV forma umedă; observate numai la pacienţii cu DMLV forma umedă. Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): - - - reacţii alergice (hipersensibilitate)** inflamaţie gravă sau infecţie în interiorul ochiului (endoftalmită) inflamarea irisului sau a altor părţi ale ochiului (irită, uveită, iridociclită, congestie a camerei anterioare) senzaţie neobişnuită în ochi iritaţie a pleoapei umflare a stratului din faţa globului ocular (corneea) - - - ** Au fost raportate reacții alergice cum sunt erupții trecătoare pe piele, mâncărime (prurit), urticarie, și câteva cazuri de alergie severă (anafilactice / anafilactoide). Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane): - - - - orbire opacifierea cristalinului din cauza unei accidentări (cataractă traumatică) inflamația anumitor părţi din interiorul ochiului cu consistenţă asemănătoare gelului puroi la nivelul ochiului În studiile clinice, s-a observat o incidenţă crescută a sângerării vaselor mici de sânge în straturile exterioare ale ochiului (hemoragie conjunctivală) la pacienţii cu DMLV forma umedă cărora li s-au administrat medicamente care „subţiază” sângele. Această incidenţă crescută a fost comparabilă între pacienţii trataţi cu ranibizumab şi aflibercept. Utilizarea sistemică a inhibitorilor VEGF, substanţe similare celor conţinute în PAVBLU, este potențial legată de riscul de formare a unor cheaguri de sânge care blochează vasele sanguine (evenimente tromboembolice arteriale) care pot duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral. Există un risc teoretic privind apariţia acestor reacţii în urma injectării PAVBLU la nivelul ochiului. Similar tuturor proteinelor terapeutice, există posibilitatea apariţiei unei reacţii imune (formare de anticorpi) în cazul administrării PAVBLU. 91 Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează PAVBLU • • • • • • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe etichetă după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. Flaconul nedeschis poate fi păstrat în afara frigiderului, până la 30°C, timp de cel mult 3 zile. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine PAVBLU - - Substanţa activă este aflibercept. Un flacon conţine un volum ce poate fi extras de cel puțin 0,1 ml, echivalent cu aflibercept cel puțin 4 mg. Un flacon distribuie o doză de aflibercept 2 mg în 0,05 ml. Celelalte componente sunt: polisorbat 80, sucroză, α,α-trehaloză dihidrat, apă pentru preparate injectabile. Cum arată PAVBLU şi conţinutul ambalajului PAVBLU este o soluţie injectabilă (injecţie) în flacon. Soluţia este transparentă până la opalescentă, incoloră până la ușor galbenă. Cutie cu 1 flacon. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă și fabricantul Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin A96 F2A8 Irlanda Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin, A96 F2A8 Irlanda Fabricantul Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia 92 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440 Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500 Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf.: +45 39617500 Deutschland Amgen GmbH Tel.: +49 89 1490960 Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553 Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ: +30 210 3447000 España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60 France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363 Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: +385 (0)1 562 57 20 Ireland Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400 Ísland Vistor Sími: +354 535 7000 Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 5 219 7474 Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700 Malta Amgen S.r.l. Italy Tel: +39 02 6241121 Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500 Norge Amgen AB Tlf: +47 23308000 Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217 Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000 Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220606 România Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000 Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767 Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49 93 Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100 Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121 Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741 741 Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA): https://www.ema.europa.eu. Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Flaconul se va folosi doar pentru tratamentul unui singur ochi. Flaconul conține mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml). Volumul în exces trebuie eliminat înainte de administrare. Înainte de administrare se inspectează vizual soluţia injectabilă observându-se dacă există particule străine, dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau orice alte modificări fizice. În cazul în care se observă una dintre acestea, medicamentul se va elimina. Nu utilizați dacă ambalajul este deschis sau deteriorat. Flaconul nedeschis poate fi păstrat în afara frigiderului, până la 30°C, timp de cel mult 3 zile. După deschiderea flaconului se continuă în condiţii aseptice. Pentru injectarea intravitroasă trebuie utilizat un ac pentru injectare de 30 G × ½ inch. Instrucţiuni pentru utilizarea flaconului: 1. Se scoate capacul din plastic şi se dezinfectează partea externă a dopului din cauciuc al flaconului. 94 2. Se ataşează acul cu filtru de 18 G, de 5 microni la seringa sterilă de 1 ml, cu adaptor Luer-lock. Ac cu filtru Notă: Când sunteți gata să administrați PAVBLU, îndepărtați protecția din plastic a acului de pe ac și introduceți într-un recipient pentru obiecte ascuțite. Se împinge acul cu filtru în centrul dopului flaconului până când acul este complet introdus în flacon ṣi vârful atinge capătul inferior sau baza flaconului. Utilizând o tehnică aseptică, se extrage tot conţinutul flaconului PAVBLU în seringă, menţinând flaconul în poziţie verticală şi înclinându-l uşor pentru a facilita extragerea completă. Pentru a evita introducerea aerului, se asigură că vârful acului de filtrare este scufundat în lichid. Se continuă să se încline flaconul în timpul tragerii în seringă păstrându-se acul de filtrare scufundat în lichid. Soluție Bizoul acului orientat în jos Când se goleşte flaconul, se asigură că tija pistonului este retrasă suficient pentru a permite golirea completă a acului cu filtru. Se scoate acul cu filtru şi se elimină în mod adecvat. Observaţie: Acul cu filtru nu trebuie utilizat pentru injecţia intravitroasă. 3. 4. 5. 6. 95 7. Utilizând o tehnică aseptică, se înşurubează ferm acul de injecţie 30 G × ½ inch la vârful seringii cu adaptor Luer-lock. Ac de calibrul 30 × ½-inch Notă: Când sunteți gata să administrați PAVBLU, îndepărtați protecția din plastic a acului de pe ac și introduceți într-un recipient pentru obiecte ascuțite. 8. Ţinând seringa cu acul orientat în sus, se controlează dacă seringa prezintă bule de aer. Dacă există bule de aer, se loveşte uşor seringa cu degetele până când bulele se ridică la suprafaţă. 9. Se elimină toate bulele şi cantitatea de medicament în exces, eliberând lent pistonul, astfel încât marginea plată a pistonului să se alinieze cu linia care marchează 0,05 ml pe seringă. Soluția după eliminarea bulelor de aer și a medicamentului în exces Linia de dozare pentru 0,05 ml 0,05 ml Marginea plată a pistonului 10. Flaconul este numai de unică folosinţă. Extragerea dozelor multiple dintr-un singur flacon poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 96