ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 12,5 mg comprimate filmate Eltrombopag Accord 25 mg comprimate filmate Eltrombopag Accord 50 mg comprimate filmate Eltrombopag Accord 75 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Eltrombopag Accord 12,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 12,5 mg. Eltrombopag Accord 25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 25 mg. Eltrombopag Accord 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 50 mg. Eltrombopag Accord 75 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 75 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate (comprimate). Eltrombopag Accord 12,5 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare portocalie până la maro, marcate cu „I” pe una dintre feţe și cu un diametru de aproximativ 5,5 mm. Eltrombopag Accord 25 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz închis, marcate cu „II” pe una dintre feţe și cu un diametru de aproximativ 8 mm. Eltrombopag Accord 50 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu „III” pe una dintre feţe și cu un diametru de aproximativ 10 mm. Eltrombopag Accord 75 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roșie până la maro, marcate cu „IV” pe una dintre feţe și cu un diametru de aproximativ 12 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Eltrombopag Accord este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, cu trombocitopenie imună primară (TIP) și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 și 5.1). 2 Eltrombopag Accord este indicat pentru tratamentul pacienților copii și adolescenți cu vârsta de 1 an și peste, cu trombocitopenie imună primară (TIP), la care au trecut 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 și 5.1). Eltrombopag Accord este indicat pentru tratamentul pacienților adulţi cu infecţie cu virusul hepatic C (VHC) pentru tratamentul trombocitopeniei, în situaţiile în care gradul de trombocitopenie este factorul principal care împiedică iniţierea sau limitează posibilitatea menţinerii unei terapii optime pe bază de interferon (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu eltrombopag trebuie inţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice sau în tratamentul hepatitei cronice C şi al complicaţiilor acesteia. Doze Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului. Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite. Eltrombopag este disponibil sub formă de pulbere pentru suspensie orală sub alte mărci. Pulberea pentru suspensie orală poate determina o expunere mai mare la eltrombopag decât comprimatele (vezi pct. 5.2). Când se trece de la comprimate la pulberea pentru suspensie orală, numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal, timp de 2 săptămâni. Trombocitopenie imună (primară) Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥50 000/µl. Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului. Pacienți adulți și copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi. În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi. Monitorizarea şi ajustarea dozelor După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite ≥50 000/µl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg. Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite, aşa cum este prezentat în Tabelul 1. În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (≥50 000/µl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic. 3 Tabelul 1 Ajustarea dozei de eltrombopag la pacienţi cu TIP Număr de trombocite <50 000/µl după cel puţin 2 săptămâni de tratament ≥50 000/µl până la ≤150 000/µl >150 000/µl până la ≤250 000/µl >250 000/µl Ajustarea dozei sau răspuns Creşteţi doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi. Administraţi cea mai mică doză de eltrombopag şi/sau medicaţie concomitentă pentru TIP în vederea menţinerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia. Reduceţi doza zilnică cu 25 mg. Aşteptaţi 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri şi ale oricărei ajustări ulterioare de doză. Întrerupeţi administrarea eltrombopag; creşteţi frecvenţa monitorizării trombocitelor la două pe săptămână. Atunci când numărul de trombocite este ≤100 000/µl, reiniţiaţi tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg. * ♦ La pacienții care iau eltrombopag 25 mg o dată la două zile, se crește doza la 25 mg o dată pe zi. La pacienții care iau eltrombopag 25 mg o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile. Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag. Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi. Întreruperea tratamentului Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi. Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. La pacienții nesplectomizați, trebuie inclusă o evaluare privind splenectomia. La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei (vezi pct. 4.4). Trombocitopenie asociată hepatitei cronice C (VHC) Atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu medicamente antivirale se recomandă consultarea informaţiilor complete pentru prescriere a medicamentelor respective administrate concomitent pentru detalii complete privind informatiile de siguranţă relevante şi contraindicaţii. În general, în studiile clinice, numărul de trombocite a început să crească în decurs de 1 săptămână de la iniţierea terapiei cu eltrombopag. Obiectivul tratamentului cu eltrombopag trebuie să fie obţinerea valorilor minime de trombocite necesare pentru iniţierea terapiei antivirale, conform recomandărilor din practica clinică. Pe parcursul terapiei antivirale, obiectivul tratamentului trebuie să fie menţinerea numărului de trombocite la o valoare care să prevină riscul de hemoragii, în mod normal în jurul valorii de 50 000-75 000/µl. Trebuie să se evite un număr de trombocite >75 000/µl. Trebuie utilizată cea mai mică doză de eltrombopag necesară pentru atingerea valorilor ţintă. Ajustarea dozei se va face în funcţie de răspunsul trombocitar. 4 Doza iniţială Terapia cu eltrombopag trebuie iniţiată la o doză de 25 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu VHC din Asia de Est sau Asia de Sud-Est sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2). Monitorizarea şi ajustarea dozei Doza de eltrombopag se va ajusta în trepte de 25 mg la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar pentru a atinge numărul ţintă de trombcocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale. Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal înainte de iniţierea terapiei antivirale. Este posibil ca la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite să scadă, aşadar trebuie evitate reducerile imediate ale dozei de eltrombopag (vezi Tabelul 2). În timpul terapiei antivirale, doza de eltrombopag se va ajusta după caz pentru a evita scăderea dozei de peginterferon din cauza scăderii numărului de trombocite care poate supune pacienţii unui risc de hemoragii (vezi Tabelul 2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal în timpul terapiei antivirale până când se atinge un număr stabil de trombocite, de obicei în jur de 50 000-75 000/µl. Ulterior trebuie efectuată lunar hemoleucograma completă inclusiv numărătoarea trombocitară şi trebuie să se obţină frotiul de sânge periferic. Trebuie avute în vedere scăderi ale dozei zilnice în trepte de 25 mg în cazul în care numărul de trombocite depăşeşte valoarea ţintă. Se recomandă să se aştepte 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioare ale dozei. Nu trebuie să se depăşească o doză de eltrombopag 100 mg administrată o dată pe zi. Tabelul 2 Ajustări ale dozei de eltrombopag la pacenţi cu VHC în timpul terapiei antivirale Numărul de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns <50 000/µl după minimum 2 săptămâni de terapie ≥50 000/µl şi ≤100 000/µl >100 000/µl şi ≤150 000/µl >150 000/µl Creşteţi doza zilnică cu 25 mg până la maximum 100 mg/zi. Utilizaţi cea mai mică doză de eltrombopag, după caz, pentru a evita scăderea dozei de peginterferon Scădeţi doza zilnică cu 25 mg. Aşteptaţi 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioare ale dozei♦. Opriţi tratamentul cu eltrombopag; creşteţi frecvenţa monitorizării trombocitelor de două ori, săptămânal. După ce numărul de trombocite este ≤100 000/µl, reluaţi terapia cu o scădere a dozei zilnice de 25 mg*. în cazul pacienţilor care iau eltrombopag 25 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere reluarea terapiei la o doză de 25 mg o dată la două zile. la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite poate scădea, aşadar trebuie evitate scăderile imediate ale dozei de eltrombopag. * ♦ Întreruperea terapiei Dacă după 2 săptămâni de terapie cu eltrombopag la doza de 100 mg nu se obţine numărul de trombocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale, tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt. 5 Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt la finalizarea terapiei antivirale dacă nu există o altă justificare pentru continuarea acestuia. Tratamentul trebuie de asemenea întrerupt în cazul unor creşteri excesive ale numărului de trombocite sau al unor anomalii importante ale analizelor funcţiei hepatice. Categorii speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥5) cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu trombocitopenie cu VHC cronică şi insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh ≤6). La pacienţii cu VHC cronică cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat la o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 2 săptămâni înainte de creşterea dozei. Există un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatică şi evenimente tromboembolice (ET), la pacienţii cu trombocitopenie cu boală hepatică cronică avansată trataţi cu eltrombopag în vederea pregătirii pentru proceduri invazive sau la pacienţii cu VHC cărora li se administrează terapie antivirală (vezi pct 4.4 şi 4.8). Persoane vârstnice Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu TIP cu vârsta de peste 65 de ani şi nu există experienţă la pacienţii cu TIP cu vârsta de peste 85 de ani. În studiile clinice cu eltrombopag, per global nu au fost observate diferenţe semnificative clinic privind siguranţa eltrombopag la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani faţă de pacienţii mai tineri. Din experienţa clinică raportată nu s-au identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor vârstnici şi ale celor mai tineri, însă nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii pacienţi mai vârstnici (vezi pct. 5.2). Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu VHC şi cu vârsta peste 75 de ani. Se recomandă prudenţă în cazul acestor pacienţi (vezi pct. 4.4). Pacienţi originari din Asia de Est/Sud-Est În cazul pacienţilor adulți și copii originari din Asia de Est/Sud-Est, inclusiv la cei cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie început cu o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Numărul de trombocite al pacientului trebuie să fie monitorizat în continuare şi trebuie urmate criteriile standard pentru ajustarea ulterioară a dozei. Copii şi adolescenţi Eltrombopag Accord nu este recomandat la copiii cu TIP, cu vârsta sub un an, din cauza datelor limitate privind siguranța și eficacitatea. Siguranţa şi eficacitatea eltrombopag nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (<18 ani) cu trombocitopenie cronică asociată cu VHC. Nu sunt disponibile date. 6 Mod de administrare Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc) (vezi pct. 4.5 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul tratamentului cu eltrombopag în asociere cu terapie pe bază de interferon la pacienţi cu trombocitopenie cu VHC cu boală hepatică cronică avansată, definită prin valori scăzute ale albuminei ≤35 g/l sau scor MELD (model pentru boală hepatică în stadiu terminal) ≥10, există un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatică cu potenţial letal şi evenimente tromboembolice. În plus, beneficiile tratamentului în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care atingeau răspunsul virusologic susţinut (RVS) comparativ cu placebo au fost modeste la aceşti pacienţi (în special la cei cu o valoare iniţială a albuminei ≤35g/l) comparativ cu grupul în totalitate. La aceşti pacienţi, tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat doar de medici cu experienţă în tratamentul bolii hepatice avansate asociate VHC, şi doar atunci când riscul de trombocitopenie sau de amânare a terapiei antivirale justifică intervenţia. Dacă tratamentul este considerat a fi indicat din punct de vedere clinic, se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi. Asocierea cu agenţi antivirali cu acţiune directă Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea în asociere cu agenţi antivirali cu acţiune directă aprobaţi pentru tratamentul hepatitei cronice cu VHC. Riscul de hepatotoxicitate Administrarea eltrombopag poate determina valori anormale ale analizelor funcţiei hepatice și hepatotoxicitate severă, care poate avea potențial fatal (vezi pct. 4.8). Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe. Eltrombopag inhibă UGT1A1 şi OATP1B1, ceea ce poate conduce la hiperbilirubinemie indirectă. Dacă bilirubina este crescută, trebuie efectuată o fracţionare. Valorile anormale ale analizelor serice hepatice trebuie evaluate prin repetarea acestora la 3-5 zile. Dacă valorile anormale se confirmă, analizele hepatice serice trebuie monitorizate până la remisia, stabilizarea sau revenirea la nivelul iniţial al acestora. Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥3 x faţă de valorile iniţiale, sau >5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt: • progresive sau • persistente timp de ≥4 săptămâni sau • • însoţite de creşterea bilirubinei directe sau însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică. 7 Administrarea eltrombopag la pacienţii cu afecţiuni hepatice trebuie să se facă cu precauţie. La pacienţii cu TIP și AAS trebuie folosită o doză iniţială mai mică de eltrombopag. Este necesară o monitorizare atentă în cazul administrării la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2). Decompensare hepatică (utilizare cu interferon) Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor cu hepatită cronică C: este necesară monitorizare la pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10 la momentul iniţial. Pacienţii cu infecţie VHC cronică cu ciroză hepatică pot prezenta risc de decompensare hepatică atunci când li se administrează terapie cu interferon alfa. În două studii clinice controlate, la pacienţi cu trombocitopenie cu infecţie VHC, decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie variceală, peritonită bacteriană spontană) au apărut mai frecvent în braţul de tratament cu eltrombopag (11%) decât în grupul la care s-a administrat placebo (6%). La pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu un scor MELD ≥10 la momentul iniţial, a existat un risc de 3 ori mai mare de decompensare hepatică şi o creştere a riscului de reacţii adverse letale, comparativ cu cei cu boli hepatice mai puţin avansate. În plus, beneficiile tratamentului în ceea ce priveşte procentul care a obţinut RVS comparativ cu placebo, au fost modeste la aceşti pacienţi (în special la cei cu valori iniţiale de albumină ≤35g/l), comparativ cu grupul per ansamblu. Eltrombopag trebuie administrat la astfel de pacienţi numai după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparaţie cu riscurile. Pacienţii cu aceste caracteristici trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa semnele şi simptomele de decompensare hepatică. Pentru criteriile de întrerupere a tratamentului consultaţi informaţiile de prescriere ale interferonului respectiv. Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă terapia antivirală este oprită ca urmare a decompensării hepatice. Complicaţii trombotice/tromboembolice În studiile controlate la pacienţii cu trombocitopenie cu VHC cărora li s-a administrat tratament pe bază de interferon (n=1 439), 38 din 955 pacienţi (4%) trataţi cu eltrombopag şi 6 din 484 de pacienţi (1%) din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice. Complicaţiile trombotice/tromboembolice au inclus atât evenimente venoase cât şi arteriale. Majoritatea evenimentelor tromboembolice nu au fost grave şi s-au remis până la sfârşitul studiului. Tromboza venei porte a fost cel mai frecvent eveniment tromboembolic în ambele grupuri de tratament (2% la pacienţii trataţi cu eltrombopag comparativ cu <1% pentru placebo). Nu a fost observată o relaţie temporală specifică între începutul tratamentului şi evenimentele tromboembolice. Pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10, au prezentat un risc de două ori mai mare de evenimente tromboembolice, decât cei cu valori mai ridicate de albumină; cei cu vârsta ≥60 ani au avut un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu pacienții mai tineri. Eltrombopag trebuie administrat la aceşti pacienți numai după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparație cu riscurile. Pacienții trebuie monitorizați cu atenţie pentru a observa semnele și simptomele de evenimente tromboembolice. Riscul evenimentelor tromboembolice este crescut în cazul pacienţilor cu boli cronice hepatice trataţi cu eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni în vederea pregătirii pentru proceduri invazive. Şase din cei 143 de pacienţi adulţi (4%) cu boli hepatice cronice trataţi cu eltrombopag au prezentat evenimente tromboembolice (toate la nivelul sistemului venos portal) şi doi din 145 (1%) de pacienţi din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice (un eveniment tromboembolic la nivelul sistemului portal venos şi un infarct de miocard). Cinci din cei 6 pacienţi trataţi cu eltrombopag au prezentat o complicaţie trombotică la un număr de trombocite >200 000/µl şi la 30 de zile de la ultima doză de eltrombopag. Eltrombopag nu este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei la pacienţi cu boală hepatică cronică ca pregătire pentru proceduri invazive. În studiile clinice cu eltrombopag la pacienţi cu TIP au fost observate evenimente tromboembolice la valori scăzute și normale ale numărului de trombocite. Este necesară prudență în cazul administrării 8 eltrombopag la pacienți cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolism incluzând, dar fără a se limita la factori de risc congenitali (de exemplu Factor V Leiden) sau dobândiţi (de exemplu deficit de ATIII, sindrom antifosfolipidic), vârsta înaintată, perioade prelungite de imobilizare, afecţiuni maligne, utilizarea de contraceptive sau terapii de substituție hormonală, intervenții chirurgicale/traumatisme, obezitatea și fumatul. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenție și trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu eltrombopag dacă numărul de trombocite depășește valorile țintă (vezi pct. 4.2).Raportul beneficiu/risc trebuie luat în considerare la pacienții cu risc de evenimente tromboembolice de orice etiologie. Nu a fost identificat niciun caz de evenimente tromboembolice într-un studiu clinic privind AAS refractară. Totuși, riscul apariției acestor evenimente nu poate fi exclus la această categorie de pacienți din cauza numărului limitat de pacienți expuși. Date fiind faptul că, la pacienții cu AAS, este indicată cea mai mare doză autorizată (150 mg/zi) și natura reacției, la această categorie de pacienți pot fi anticipate evenimente tromboembolice. Eltrombopag nu trebuie utilizat la pacienții cu TIP cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh ≥5), cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză venoasă portală. Atunci când tratamentul este considerat adecvat, este necesară prudenţă în cazul administrării eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.8). Hemoragia după întreruperea eltrombopag La întreruperea tratamentului cu eltrombopag, este probabil să reapară trombocitopenia. După întreruperea administrării eltrombopag, la majoritatea pacienţilor numărul de trombocite revine la nivelurile iniţiale în decurs de 2 săptămâni, ceea ce creşte riscul de hemoragie şi, în unele cazuri, poate duce la hemoragie. Acest risc este crescut dacă tratamentul cu eltrombopag este întrerupt în prezenţa anticoagulantelor sau a medicamentelor antiplachetare. Se recomandă ca, în cazul întreruperii tratamentului cu eltrombopag, tratamentul TIP să fie reluat conform ghidurilor actuale de tratament. Atitudinea terapeutică suplimentară poate include întreruperea tratamentului cu anticoagulante şi/sau antiagregante plachetare, antagonizarea activităţii anticoagulante sau plachetare. Numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal timp de 4 săptămâni după întreruperea tratamentului cu eltrombopag. În studiile clinice în VHC, a fost raportată o incidenţă mai mare de hemoragii gastro-intestinale, inclusiv cazurile grave și letale, după întreruperea terapiei cu peginterferon, ribavirină și eltrombopag. După întreruperea tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru orice semne sau simptome de hemoragie gastro-intestinală. Formarea de reticulină în măduva osoasă şi riscul de fibroză medulară Eltrombopag poate creşte riscul de dezvoltare sau progresie a fibrelor de reticulină în măduva osoasă. Relevanţa acestei observaţii, ca și în cazul altor agonişti ai receptorului trombopoietinei (R-TPO), nu a fost încă stabilită. Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare. După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară. Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii). Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză. 9 Progresia sindroamelor mielodisplazice (SMD) existente Există o posibilitate teoretică că agoniștii R-TPO pot stimula progresia neoplaziilor hematologice existente, cum este SMD. Agoniştii receptorului trombopoietinei (R-TPO) sunt factori de creştere care duc la multiplicarea celulelor progenitoare trombopoietice, diferenţierea şi producerea trombocitelor. Receptorul TPO este exprimat predominant pe suprafaţa celulelor liniei mieloide. În cadrul studiilor clinice cu agoniştii receptorului trombopoietinei (R-TPO) la pacienţii cu SMD, au fost observate cazuri de creşteri trecătoare ale numărului celulelor blastice şi au fost raportate agravări ale cazurilor de SMD cu evoluţie către leucemie mieloidă acută (LMA). Diagnosticul de TIP sau de AAS în cazul adulţilor şi pacienţilor vârstnici trebuie confirmat prin excluderea altor patologii cărora li se asociază trombocitopenia, în special trebuie exclus diagnosticul de SMD. Se recomandă efectuarea unui aspirat de măduvă osoasă şi a unei biopsii pe durata bolii şi a tratamentului, mai ales în cazul pacienţilor cu vârsta peste 60 de ani şi în cazul pacienţilor cu afectare sistemică sau care au semne şi simptome neobişnuite, cum sunt creşteri ale numărului celulelor blastice periferice. Eficacitatea şi siguranţa eltrombopag nu au fost stabilite în tratamentul trombocitopeniei cauzate de SMD. Eltrombopag nu trebuie utilizat, în afara studiilor clinice, pentru trombocitopenia indusă de SMD sau pentru orice altă cauză de trombocitopenie cu excepţia indicaţiilor aprobate. Anomalii citogenetice și progresia la SMD/LMA la pacienții cu AAS Se cunoaște că anomaliile citogenetice apar la pacienții cu AAS. Nu se cunoaște dacă eltrombopag crește riscul apariției anomaliilor citogenetice la pacienții cu AAS. În studiul clinic de fază II privind AAS refractară și eltrombopag, în care s-a administrat o doză inițială de 50 mg/ml (crescut la interval de 2 săptămâni până la o doză maximă de 150 mg/zi), (ELT112523) incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 17,1% dintre pacienți adulți [7/41 (4 dintre aceștia prezentau modificări la nivelul cromozomului 7)]. Timpul median până la o anomalie citogenetică a fost de 2,9 luni. În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag la o doză de 150 mg/zi (cu modificări în funcție de etnie sau vârstă, conform indicațiilor) (ELT116826), incidența noilor anomalii citogentice a fost observată la 22,6% dintre pacienții adulți [7/31 (3 dintre aceștia au prezentat modificări la nivelul cromozomului 7)]. Toți cei 7 pacienți au prezentat valori citogenetice normale la momentul inițial. Șase pacienți au prezentat o anomalie citogenetică în luna 3 a terapiei cu eltrombopag și un pacient a prezentat o anomalie citogenetică în luna 6. În studiile clinice cu eltrombopag în AAS, 4% dintre pacienți (5/133) au fost diagnosticați cu SMD. Timpul median până la diagnosticare a fost de 3 luni de la începerea tratamentului cu eltrombopag. Pentru pacienții cu AAS refractari la terapia imunosupresoare sau cărora li s-a administrat anterior terapie imunosupresoare în exces, se recomandă examinarea măduvei osoase cu studii de citogenetică înaintea inițierii tratamentului cu eltrombopag, la 3 luni de tratament și la alte 6 luni, ulterior. Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie evaluat dacă este adecvată continuarea administrării eltrombopag. Modificări oculare Cataracta a fost observată în studiile toxicologice cu eltrombopag la rozătoare (vezi pct. 5.3). În studiile controlate la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC tratați cu interferon (n=1 439), progresia cataractei/cataractelor preexistentă(e) la momentul iniţial sau cataracte nou apărute au fost raportate la 8% din grupul de tratament cu eltrombopag și la 5% din grupul placebo. La pacientii cu VHC tratați cu 10 interferon, ribavirină și eltrombopag au fost raportate hemoragii retiniene, cea mai mare parte de gradul 1 sau 2 (2% din grupul de tratament cu eltrombopag și 2% din grupul placebo. Hemoragiile s-au produs pe suprafața retinei (preretinian), sau sub retină (subretinian), sau la nivelul ţesutului retinian. Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor. Prelungirea intervalului QT/QTc Un studiu privind intervalul QTc la voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză de eltrombopag de 150 mg pe zi nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra repolarizării cardiace. Prelungirea intervalului QTc a fost raportată în studiile clinice la pacienţi cu TIP și la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC. Nu se cunoaşte semnificația clinică a acestor evenimente de prelungire a QTc. Dispariţia răspunsului la eltrombopag Dispariţia răspunsului sau eşecul menţinerii unui răspuns trombocitar prin tratamentul cu eltrombopag administrat în intervalul de dozaj recomandat trebuie să determine căutarea promptă a unor factori cauzali, inclusiv a creşterii reticulinei medulare. Copii și adolescenți Atenționările și precauțiile de mai sus pentru TIP se aplică și la copii și adolescenți. Interferența cu analizele de laborator Eltrombopag are o culoare intensă, prin urmare, poate interfera cu unele analize de laborator. Au fost raportate modificări ale culorii plasmei și interferența cu testele pentru bilirubinemie totală și creatininemie la pacienții tratați cu eltrombopag. Dacă rezultatele analizelor de laborator și observațiile clinice nu corespund, pentru determinarea validității rezultatului poate fi utilă reefectuarea testelor, utilizând o altă metodă de analiză. Conținutul de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele eltrombopag asupra altor medicamente Inhibitorii HMG CoA reductazei Administrarea eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 5 zile cu o singură doză de rosuvastatină 10 mg, substrat al OATP1B1 şi BCRP, la 39 de adulţi sănătoşi, a determinat creşterea Cmax plasmatică a rosuvastatinei cu 103% (interval de încredere [IÎ] 90%: 82%, 126%) şi ASC0-∞ cu 55% (IÎ 90%: 42%, 69%). Sunt aşteptate şi interacţiuni cu alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, inclusiv atorvastatină, fluvastatină, lovastatină, pravastatină şi simvastatină. În cazul administrării concomitente cu eltrombopag, trebuie luată în considerare administrarea unei doze reduse de statine şi efectuarea unei monitorizări stricte a reacţiilor adverse ale statinei (vezi pct. 5.2). Substraturi OATP1B1 şi BCRP Administrarea concomitentă a eltrombopag şi a substraturilor OATP1B1 (de exemplu, metotrexat) şi BCRP (de exemplu, topotecan şi metotrexat) trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 5.2). 11 Substraturi ale citocromului P450 În studii cu microzomi umani hepatici, eltrombopag (până la 100 µM) nu a produs inhibarea in vitro a enzimelor citocromului P450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 şi 4A9/11 şi a inhibat CYP2C8 şi CYP2C9, inhibare evidenţiată folosind paclitaxel şi diclofenac ca substraturi standard. Administrarea eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 7 zile la 24 pacienţi bărbaţi sănătoşi nu a determinat inhibarea sau inducţia metabolizării substraturilor standard pentru 1A2 (cafeină), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) sau 3A4 (midazolam) în cazul oamenilor. Nu sunt preconizate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic când eltrombopag este administrat concomitent cu substraturi ale citocromului CYP450 (vezi pct. 5.2). Inhibitori de protează VHC Nu este necesară ajustarea dozelor la administrarea concomitentă a eltrombopag cu telaprevir sau boceprevir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, nu a modificat expunerea plasmatică la telaprevir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu boceprevir 800 mg la interval de 8 ore, nu a modificat ASC(0-τ) plasmatică a boceprevir, dar a determinat creşterea Cmax plasmatică cu 20% şi scăderea Cmin cu 32%. Relevanţa clinică a scăderii Cmin nu a fost stabilită; se recomandă creşterea monitorizării clinice şi de laborator pentru supresia VHC. Efectele altor medicamente asupra eltrombopag Ciclosporină A fost observată o scădere a expunerii la eltrombopag la administrarea concomitentă a ciclosporinei 200 mg şi 600 mg (un inhibitor BCRP). Administrarea concomitentă de ciclosporină 200 mg a scăzut Cmax și ASC0-∞ ale eltrombopag cu 25%, respectiv 18%. Administrarea concomitentă de ciclosporină 600 mg a scăzut Cmax și ASC0-∞ ale eltrombopag cu 39%, respectiv 24%. Ajustarea dozei de eltrombopag este permisă în timpul tratamentului în funcţie de numărul de trombocite al pacientului (vezi pct. 4.2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puţin săptămânal, timp de 2 până la 3 săptămâni, atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu ciclosporina. Este posibil să fie necesară creşterea dozei de eltrombopag în funcţie de numărul de trombocite. Cationi polivalenţi (chelare) Eltrombopag este chelat de cationi polivalenţi, precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc. Administrarea unei singure doze de eltrombopag 75 mg cu un antiacid care conţine un cation polivalent (hidroxid de aluminiu 1 524 mg şi carbonat de magneziu 1 425 mg) a scăzut ASC0-∞ a eltrombopag cu 70% (IÎ 90 %: 64%, 76%) şi Cmax plasmatică cu 70 % (IÎ 90%: 62%, 76%). Eltrombopag trebuie administrat cu minimum două ore înaintea sau cu patru ore după administrarea oricăror produse, cum sunt antiacidele, produsele lactate sau suplimentele minerale care conţin cationi polivalenţi pentru a evita reducerea semnificativă a absorbţiei eltrombopag ca urmare a chelării (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Lopinavir/ritonavir Administrarea concomitentă de eltrombopag cu lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) poate determina o scădere a concentraţiei de eltrombopag. Un studiu la 40 de voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 100 mg cu doze repetate de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi a condus la scăderea ASC0-∞ a eltrombopag cu 17% (IÎ 90%: 6,6%, 26,6%). Din această cauză se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a eltrombopag cu 12 lopinavir/ritonavir. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie în vederea stabilirii corecte a dozei de eltrombopag în momentul iniţierii sau întreruperii tratamentului cu lopinavir/ritonavir. Inhibitori și inductori ai CYP1A2 și CYP2C8 Eltrombopag este metabolizat prin multiple căi, inclusiv CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 și UGT1A3 (vezi pct. 5.2). Este puțin probabil ca medicamentele care inhibă sau induc o singură enzimă să afecteze în mod semnificativ concentrațiile plasmatice ale eltrombopag, în timp ce medicamentele care inhibă sau induc enzime multiple au potențialul de a crește (de exemplu fluvoxamina) sau de a scădea (de exemplu rifampicina) concentrațiile de eltrombopag. Inhibitori de protează VHC Rezultatele unui studiu de interacțiune farmacocinetică (FC) medicament-medicament arată că administrarea concomitentă de doze repetate de boceprevir 800 mg la interval de 8 ore sau telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, cu o singură doză de eltrombopag 200 mg nu a modificat expunerea plasmatică la eltrombopag într-o măsură semnificativă clinic. Medicamente pentru tratamentul TIP În studiile clinice, medicamentele utilizate în tratamentul TIP în asociere cu eltrombopag au fost corticosteroizi, danazol şi/sau azatioprină, imunoglobulină administrată intravenos (IGIV) şi imunoglobulină anti-D. Numărul trombocitelor trebuie monitorizat atunci când eltrombopag este asociat cu alte medicamente pentru tratamentul TIP pentru a evita ca numărul acestora să se situeze în afara limitelor recomandate (vezi pct. 4.2). Interacțiuni cu alimente Administrarea eltrombopag sub formă de comprimate sau pulbere pentru suspensie orală cu o masă cu conținut mare de calciu (de exemplu, o masă care a inclus lactate) a redus semnificativ ASC0-∞ și Cmax ale eltrombopag. În schimb, administrarea eltrombopag cu 2 ore înainte unei mese sau cu 4 ore după o masă cu conținut mare de calciu sau cu alimente cu conținut redus de calciu [<50 mg calciu] nu a modificat expunerea plasmatică a eltrombopag într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2). Administrarea unei doze unice de eltrombopag 50 mg sub formă de comprimate, cu un mic dejun standard, cu conținut caloric și lipidic ridicat, care a inclus lactate a redus ASC0-∞ medie a eltrombopag cu 59% și Cmax medie cu 65%. Administrarea unei doze unice de eltrombopag 25 mg sub formă de pulbere pentru suspensie orală, cu o masă cu conținut ridicat de calciu, conținut moderat de lipide și cu conținut caloric moderat a redus ASC0- ∞ medie a eltrombopag cu 75% și Cmax medie cu 79%. Această scădere a expunerii a fost atenuată când o doză unică de eltrombopag 25 mg sub formă de pulbere pentru suspensie orală a fost administrată cu 2 ore înainte de o masă cu conținut ridicat de calciu (ASC0-∞ medie a scăzut cu 20% și Cmax medie cu 14%). Alimentele cu conținut redus de calciu (<50 mg calciu), inclusiv fructe, șuncă slabă și carne de vită macră și suc de fructe fără adaosuri (de calciu, magneziu sau fier), lapte de soia fără adaosuri și cereale fără adaosuri, nu au avut un impact semnificativ asupra expuneri la eltrombopag, indiferent de conținutul de calorii și lipide (vezi pct. 4.2 și 4.5). 13 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea eltrombopag la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Eltrombopag Accord nu este recomandat în timpul sarcinii. Femei cu potenţial fertil/Contracepţia la bărbaţi şi femei Eltrombopag Accord nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă eltrombopag/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat că este probabil ca eltrombopag să fie excretat în lapte (vezi pct. 5.3); de aceea, nu poate fi exclus riscul pentru copilul alăptat la sân. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu eltrombopag având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La masculi şi femele de şobolan, fertilitatea nu a fost afectată la expuneri comparabile cu cele la om. Cu toate acestea, nu se poate exclude un risc pentru om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Eltrombopag are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Trebuie avute în vedere statusul clinic al pacientului şi profilul de reacţii adverse al eltrombopag, inclusiv ameţeli şi lipsa vigilenţei, atunci când se analizează capacitatea pacientului de a îndeplini sarcini care necesită discernământ şi abilităţi cognitive şi motorii. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Trombocitopenie imună la pacienți adulți și copii și adolescenți Siguranța eltrombopag fost evaluată la pacienți adulți (N=763), utilizând studiile centralizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo, TRA100773A și B, TRA102537 (RAISE) și TRA113765, în care 403 pacienți au fost expuși la eltrombopag și 179 la placebo, pe lângă datele din studiile deschise finalizate (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) și TRA112940 (vezi pct. 5.1). Pacienții au administrat medicamentul studiat timp de până la 8 ani (în EXTEND). Cele mai importante reacții adverse grave au fost hepatotoxicitate și evenimente trombotice/tromboembolice. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au apărut la minimum 10% dintre pacienți au inclus: greață, diaree, valori crescute ale alanin aminotransferazei și dorsalgie. Siguranța eltrombopag la pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 1 și 17 ani), cu TIP tratată anterior, a fost demonstrată în două studii (N=171) (vezi pct. 5.1). PETIT2 (TRA115450) a fost un studiu deschis, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu două părți. Pacienții au fost randomizați în raport 14 de 2:1 și li s-a administrat eltrombopag (n=63) sau placebo (n=29) timp de până la 13 săptămâni în perioada randomizată a studiului. PETIT (TRA108062) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de tip cohort staggered, în trei părți. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 și au administrat eltrombopag (n=44) sau placebo (n=21), timp de până la 7 săptămâni. Profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observant la adulți, cu unele reacții adverse suplimentare marcate cu ♦ în tabelul de mai jos. Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții pediatrici cu TIP cronică, cu vârsta de 1 an și peste (≥3% și mai mult decât cei cărora li s-a administrat placebo) au fost infecție a căilor respiratorii superioare, rinofaringită, tuse, febră, durere abdominală, durere orofaringiană, durere dentară și rinoree. Trombocitopenie cu infecție VHC la pacienții adulți ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 tratați cu eltrombopag) și ENABLE 2 (TPL108390 n=805) au fost studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, multicentrice, pentru a evalua eficacitatea și siguranța eltrombopag la pacienții cu trombocitopenie cu infecție VHC, care au fost de altfel eligibili pentru inițierea terapiei antivirale. În studiile privind VHC, populația de siguranță a constat în toți pacienții randomizați care au administrat medicamentul de studiu în regim dublu-orb, în Partea 2 a ENABLE 1 (tratament cu eltrombopag n=450, tratament cu placebo n=232) și ENABLE 2 (tratament cu eltrombopag n=506, tratament cu placebo n=252). Pacienții sunt analizați în funcție de tratamentul administrat (populație totală de siguranță, în regim dublu-orb, eltrombopag n=955 și placebo n=484). Cele mai importante reacții adverse grave identificate au fost hepatotoxicitate și evenimente trombotice/tromboembolice. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au apărut la minimum 10% dintre pacienți au inclus cefalee, anemie, apetit alimentar scăzut, tuse, greață, diaree, hiperbilirubinemie, alopecie, prurit, mialgie, febră, fatigabilitate, boală asemănătoare gripei, astenie, frisoane și edeme periferice. Anemie aplastică severă la pacienți adulți Siguranța eltrombopag în anemia aplastică severă a fost evaluată într-un studiu deschis, cu braț unic de tratament, (N=43) în care 11 pacienți (26%) au fost tratați timp de >6 luni și 7 pacienți (16%) au fost tratați timp de > 1 an (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut la cel puțin 10% din pacienți au inclus cefalee, amețeală, tuse, durere orofaringiană, rinoree, greață, diaree, durere abdominală, valori crescute ale transaminazelor, artralgie, durere la nivelul extremităților, spasme musculare, oboseală și febră. Lista reacţiilor adverse Reacţiile adverse prezentate mai jos utilizând baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă sunt din studiile la pacienţi adulți cu TIP (N=763), studiile la pacienţi copii și adolescenți cu TIP (N=171), din studiile la pacienţi cu infecție VHC (N=1520), din studiile la pacienți cu AAS (N=43) și din raportări de după punerea pe piață. În cadrul fiecărei clase de organe, aparate și sisteme, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, cu cele mai frecvente reacții enumerate mai întâi. Categoria corespondentă de frecvență pentru fiecare reacție adverse se bazează pe următoarea convenție (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 15 Populaţia de studiu cu TIP Aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări oculare Frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvență Reacție adversă Foarte frecvente Frecvente Rinofaringită♦, infecție a căilor respiratorii superioare♦ Faringită, gripă, herpes oral, pneumonie, sinuzită, amigdalită, infecţii ale tractului respirator, gingivită Infecție cutanată Cancer rectosigmoidian Anemie, eozinofilie, leucocitoză, trombocitopenie, valori scăzute ale hemoglobinei, număr scăzut de leucocite Anizocitoză, anemie hemolitică, mielocitoză, creșterea numărului de neutrofile, prezenţa mielocitelor în sânge, creşterea numărului de trombocite, creșterea valorilor hemoglobinei Hipersensibilitate Hipokaliemie, scăderea apetitului alimentar, creşteri ale nivelului de acid uric Anorexie, gută, hipocalcemie Tulburări de somn, depresie Apatie, modificări de dispoziţie, senzaţie de plâns iminent Parestezii, hipoestezie, somnolenţă, migrenă Tremor, tulburări de echilibru, dizestezie, hemipareză, migrenă cu aură, neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, tulburări de vorbire, neuropatie toxică, cefalee vasculară Sindromul ochiului uscat, vedere neclară, dureri oculare, acuitate vizuală redusă Opacităţi lenticulare, astigmatism, cataractă corticală, lăcrimare crescută, hemoragie retiniană, epiteliopatie pigmentară retiniană, acuitate vizuală redusă, valori anormale ale testelor de acuitate vizuală, blefarită, keratoconjunctivită sicca Otalgie, vertij Tahicardie, infarct miocardic acut, tulburări cardiovasculare, cianoză, tahicardie sinusală, prelungirea intervalului QT Tromboză venoasă profundă, hematom, bufeuri Embolism, tromboflebită superficială, eritem facial Tuse♦ Durere orofaringană♦, rinoree♦ Embolism pulmonar, infarct pulmonar, disconfort nazal, vezicule orofaringiene, afecţiuni ale sinusurilor, sindrom de apnee în somn 16 Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Greaţă, diaree Ulcerație bucală, durere dentară ♦, vărsături, dureri abdominale*, hemoragie bucală, flatulență * Foarte frecvente în TIP la copii și adolescenți Xerostomie, glosodinie, sensibilitate abdominală, materii fecale decolorate, toxiinfecţie alimentară, tranzit intestinal accelerat, hematemeză, disconfort oral Creşteri ale alanin aminotransferazei† Creşteri ale aspartat aminotransferazei†, hiperbilirubinemie, tulburări ale funcţiei hepatice Colestază, leziuni hepatice, hepatită, afectare hepatică indusă de medicament Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie, hiperhidroză, prurit generalizat, peteșii Urticarie, dermatoză, transpiraţii reci, eritem, melanoză, tulburări pigmentare, modificări de culoare ale pielii, exfolierea pielii Dorsalgie Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mialgie, spasme musculare, dureri musculo-scheletale, dureri la Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente nivelul oaselor Slăbiciune musculară Proteinurie, hipercreatininemie, microangiopatie trombotică cu insuficiență renal㇠Insuficienţă renală, leucociturie, sindrom nefrotic, nicturie, creşterea ureei sangvine, creşterea raportului proteine-creatinină în urină Frecvente Menoragie Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Febră*, dureri în piept, astenie *Foarte frecvente în TIP la copii și adolescenți Senzaţie de căldură, hemoragii la locul de puncţionare vasculară, senzaţie de nervozitate, inflamarea rănilor, stare generală de rău, senzaţie de corp străin Creşteri ale fosfatazei alcaline sangvine Creşteri ale albuminei sangvine, ale proteinelor totale, scăderi ale albuminei sangvine, creşterea pH-ului urinei Arsuri solare ♦ † ‡ Reacții adverse suplimentare observate în studiile la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani). Creşteri ale alanin aminotransferazei şi ale aspartat aminotransferazei pot apărea concomitent, dar cu o frecvenţă mai mică. Termeni grupați, cu termeni agreați afectare renală acută și insuficiență renală 17 Populaţia de studiu cu infecție VHC (în asociere cu terapie antivirală cu interferon şi ribavirină) Frecvență Reacție adversă Frecvente Infecţii ale tractului urinar, infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, rinofaringită, gripă, herpes oral Gastroenterită, faringită Aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Neoplasm hepatic malign Anemie Limfopenie Anemie hemolitică Scăderea apetitului alimentar Hiperglicemie, scăderea anormală a greutăţii corporale Depresie, anxietate, tulburări de somn Stare de confuzie, agitaţie Cefalee Ameţeli, tulburări de atenţie, disgeuzie, encefalopatie hepatică, letargie, tulburări de memorie, parestezii Cataractă, exudate retiniene, xeroftalmie, icter ocular, hemoragie retiniană Vertij Palpitații Tuse Dispnee, durere orofaringiană, dispnee de efort, tuse productivă Greaţă, diaree Vărsături, ascită, dureri abdominale, dureri abdominale superioare, dispepsie, xerostomie, constipaţie, distensie abdominală, dureri dentare, stomatită, boală de reflux gastroesofagian, hemoroizi, disconfort abdominal, varice esofagiene Hemoragie a varicelor esofagiene, gastrită, stomatită aftoasă Hiperbilirubinemie, icter, afectare hepatică indusă de medicament Tromboză portală, insuficienţă hepatică Prurit Erupţii cutanate tranzitorii, xerodermie, eczeme, erupţie pruritică, eritem, hiperhidroză, prurit generalizat, alopecie Leziuni cutanate, depigmentarea pielii, hiperpigmentarea pielii, sudorație nocturnă 18 Musculoskeletal and connective tissue disorder Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mialgie Artralgie, spasme musculare, dorsalgie, dureri la nivelul extermităţilor, dureri muscloscheletice, dureri osoase Microangiopatie trombotică, cu insuficiență renală acută†, disurie Febră, fatigabilitate, simptome asemănătoare gripei, astenie, frisoane Iritabilitate, durere, stare generală de rău, reacţie în zona de injectare, dureri toracice de origine necardiacă, edem, edem periferic Prurit la locul de injectare, erupţii cutanate tranzitorii la locul de injectare, disconfort toracic Creşteri ale bilirubinei plasmatice, scăderea greutăţii corporale, scăderea numărului de leucocite, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de neutrofile, creşterea ratei internaţionale normalizate, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată, creşterea glicemiei, scăderi ale albuminemiei Prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă † Termeni grupați, cu termeni agreați oligurie, insuficiență renală și afectare renală. Populația de studiu cu AAS Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Frecvență Reacție adversă Frecvente Neutropenie, infarct splenic Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută Supraîncărcare ferică, apetit alimentar scăzut, hipoglicemie, apetit alimentar crescut Anxietate, depresie Cefalee, amețeli Sincopă Xeroftalmie, cataractă, icter ocular, vedere încețoșată, vedere afectată, flocoane vitroase Tuse, durere orofaringiană, rinoree Epistaxis Diaree, greață, sângerări gingivale, durere abdominală Vezicule ale mucoasei orale, durere orală, vărsături, disconfort abdominal, constipație, distensie abdominală, disfagie, decolorare a materiilor fecale, umflare a limbii, tulburare a motilității gastro-intestinale, flatulență Valori crescute ale transaminazelor Valori crescute ale bilirubinei (hiperbilirubinemie), icter Afectare hepatică indusă de medicament* * Au fost raportate cazuri de afectare hepatică indusă de medicament la pacienții cu TIP și VHC. 19 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Musculosketal and connective tissue disorders Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Frecvente Cu frecvență necunoscută Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Descrierea reacţiilor adverse selectate Evenimente tromboembolice/trombotice (ET) Peteșii, erupții cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, leziuni cutanate, erupții cutanate tranzitorii maculare Depigmentarea pielii, hiperpigmentarea pielii Artralgie, dureri la nivelul extremităților, spasme musculare Durere de spate, mialgie, durere la nivelul oaselor Cromaturie Fatigabilitate, febră, frisoane Astenie, edem periferic, stare de rău Valori plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei În 3 studii clinice controlate şi 2 fără lot de control, dintre pacienţii adulţi cu TIP cronică la care s-a administrat eltrombopag (n=446), 17 pacienţi au prezentat un număr de 19 evenimente tromboembolice, care au inclus (în ordinea descrescătoare a incidenţei) tromboză venoasă profundă (n=6), embolie pulmonară (n=6), infarct miocardic acut (n=2), infarct cerebral (n=2), embolie (n=1) (vezi pct. 4.4). Într-un studiu placebo-controlat (n=288, populaţia de siguranţă), după 2 săptămâni de tratament în vederea pregătirii pentru proceduri invazive, 6 din cei 143 (4%) de pacienţi adulţi cu boală cronică hepatică trataţi cu eltrombopag au prezentat 7 evenimente tromboembolice la nivelul sistemului venos portal şi 2 din cei 145 (1%) de pacienţi din grupul placebo au prezentat 3 evenimente tromboembolice. Cinci din cei 6 pacienţi trataţi cu eltrombopag au prezentat un eveniment tromboembolic la un număr de trombocite >200 000/µl. Nu au fost identificaţi alţi factori de risc specifici la pacienţii care au prezentat un eveniment tromboembolic, cu excepţia prezenţei unui număr de trombocite ≥200 000/ µl (vezi pct. 4.4). În studiile controlate la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC (n=1 439), 38 din 955 de pacienți (4%) tratați cu eltrombopag au prezentat un eveniment tromboembolic și 6 din 484 de pacienți (1%) din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice. Tromboza venei porte a fost cel mai frecvent tip de eveniment tromboembolic în ambele grupuri de tratament (2% la pacienții tratați cu eltrombopag comparativ cu <1% pentru placebo) (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10 prezentau un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, decât cei cu valori mai crescute de albumină; cei cu vârsta ≥60 ani prezentau un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu pacienții mai tineri. Decompensare hepatică (utilizarea împreună cu interferon) Pacienţii cu infecție VHC cronică cu ciroză pot prezenta un risc de decompensare hepatică atunci când li se administrează tratament cu interferon alfa. În două studii clinice controlate, la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC, decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie variceală, peritonită bacteriană spontană) a fost raportată mai frecvent în brațul de tratament cu eltrombopag (11%) decât în grupul tratat cu placebo (6%). La pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau scor MELD ≥10 la momentul iniţial, a existat un risc de 3 ori mai mare de decompensare hepatică și o creștere a riscului de reacții adverse letale, comparativ cu cei cu boli hepatice mai puțin avansate. Eltrombopag trebuie administrat numai la astfel de pacienți după o analiză atentă a beneficiilor 20 preconizate în comparație cu riscurile. Pacienţii cu aceste caracteristici trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne și simptome de decompensare hepatică (vezi pct. 4.4). Hepatotoxicitate În studiile clinice controlate în TIP cronică cu administrarea eltrombopag, s-au observant creșteri ale valorilor plasmatice ale ALT, AST și bilirubinei (vezi pct. 4.4). Aceste creșteri au fost, în general, ușoare, (Grad 1-2), reversibile și neînsoțite de simptome clinice care ar indica o funcție afectată a ficatului. În cele 3 studii controlate cu placebo la adulți cu TIP cronică, 1 pacient din grupul în care s-a administrat placebo și 1 pacient din grupul în care s-a administrat eltrombopag au prezentat valori anormale de Gradul 4 la testele hepatice. În două studii controlate cu placebo la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu TIP cronică, s-au raportat valori ALT ≥3 x LNVS la 4,7%, respectiv 0% din grupurile în care s-au administrat eltrombopag, respectiv placebo. În 2 studii clinice controlate la pacienți cu HCV, au fost raportate valori ALT sau AST ≥3 x LNVS la 34%, respectiv 38% din grupurile în care s-au administrat eltrombopag, respective placebo. Cei mai mulți dintre pacienții care au administrat eltrombopag în asociere cu terapia cu peginterferon / ribavirin vor prezenta hiperbilirubinemie indirectă. Per total, s-a raportat o valoare totală a bilirubinei ≥1,5 x LNVS la 76%, respectiv 50% dintre pacienții la care s-au administrat eltrombopag, respectiv placebo. În studiul de fază 2, cu braț unic de tratament, privind AAS refractară, cu tratament în monoterapie, au fost raportate valori ale ALT sau AST >3 x LNSV concomitent cu valori ale bilirubinei totale (indirecte) >1,5 x LNSV la 5% dintre pacienți. Valoarea bilirubinei totale >1,5 x LNSV a apărut la 14% dintre pacienți. Trombocitopenia după întreruperea tratamentului În 3 studii clinice controlate la pacienţi cu TIP, după întreruperea tratamentului, au fost observate scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite până la niveluri mai mici decât cele iniţiale la 8% dintre pacienţii grupului tratat cu eltrombopag, respectiv la 8% în grupul placebo (vezi pct. 4.4). Creşterea cantităţii de reticulină în măduva osoasă În cadrul studiilor, niciunul dintre pacienţi nu a prezentat anomalii medulare relevante clinic sau rezultate clinice care să indice disfuncţie medulară. La un număr mic de pacienți cu TIP, tratamentul cu eltrombopag a fost întrerupt din cauza reticulinei medulare (vezi pct. 4.4). Anomalii citogenetice În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag cu o doză inițială de 50 mg/zi (crescută la interval de 2 săptămâni până la o doză maximă de 150 mg/zi) (ELT112523), incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 17,1% dintre pacienții adulți [7/41 (din care 4 au prezentat modificări ale cromozomului 7)]. Timpul median în studiu până la apariția unei anomalii citogenetice a fost de 2,9 luni. În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag cu o doză de 150 mg/zi (cu modificări în funcție de etnie sau vârstă, conform indicațiilor) (ELT116826), incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 22,6% dintre pacienții adulți [7/31 (din care 3 au prezentat modificări ale cromozomului 7)]. Toți cei 7 pacienți au prezentat valori citogenetice normale la momentul inițial. Șase pacienți au prezentat o anomalie citogenetică în luna 3 a terapiei cu eltrombopag și un pacient a prezentat o anomalie citogenetică în luna 6. 21 Neoplazii hematologice În studiul deschis, cu braț unic de tratament, privind AAS, trei (7%) pacienți au fost diagnosticați cu SMD, după tratamentul cu eltrombopag. În cele două studii în curs (ELT116826 și ELT116643), 1/28 (4%) și 1/62 (2%) pacienți au fost diagnosticați cu SMD sau LMA în fiecare studiu. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cazul unui supradozaj, numărul de trombocite poate creşte excesiv şi determina complicaţii trombotice/tromboembolice. În caz de supradozaj, se va lua în considerare administrarea orală a unui preparat care conţine cationi metalici precum preparate de calciu, aluminiu sau magneziu care chelează eltrombopag şi limitează astfel absorbţia. Trebuie monitorizat atent numărul de trombocite. Tratamentul cu eltrombopag trebuie reinițiat conform recomandărilor privind dozele şi modul de administrare (vezi pct. 4.2). În studiile clinice a existat o raportare de supradozaj în care pacientul a ingerat 5 000 mg eltrombopag. Reacţiile adverse raportate au inclus erupţie cutanată uşoară, bradicardie tranzitorie, creştere a valorilor serice ale ALT şi AST şi fatigabilitate. Enzimele hepatice măsurate între Ziua 2 şi Ziua 18 după ingestie au atins valori maxime care au fost de 1,6 ori mai mari decât LSVN în cazul AST, de 3,9 ori mai mari decât LSVN în cazul ALT şi de 2,4 ori mai mari decât LSVN în cazul bilirubinei totale. Numărul de trombocite a fost de 672 000/µl în Ziua 18 după ingestie şi numărul maxim de trombocite a fost de 929 000/µl. După tratament, toate reacţiile s-au remis fără sechele. Deoarece excreţia renală a eltrombopag nu este semnificativă şi acesta are un grad crescut de legare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să fie o metodă eficace de creştere a eliminării eltrombopag. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte hemostatice sistemice, codul ATC: B02BX05. Mecanism de acţiune Trombopoietina (TPO) este principala citokină implicată în reglarea megakariopoiezei şi a producţiei de trombocite şi este ligandul endogen pentru receptorul trombopoietinei (R-TPO). Eltrombopag interacţionează cu domeniul transmembranar al R-TPO uman şi iniţiază cascade de semnalizare similare, însă nu identice celor ale trombopoietinei endogene, inducând proliferarea şi diferenţierea din celulele progenitoare medulare. Eficacitatea clinică şi siguranţa Studii asupra trombocitopeniei imune (primare) (TIP) 22 Două studii de fază III, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate RAISE (TRA102537) şi TRA100773B şi două studii deschise REPEAT (TRA108057) şi EXTEND (TRA105325) au evaluat siguranţa şi eficacitatea eltrombopag la pacienţi adulţi cu TIP tratată anterior. În total, eltrombopag a fost administrat unui număr de 277 de pacienţi cu TIP timp de cel puţin 6 luni şi unui număr de 202 pacienţi timp de cel puţin 1 an. Studiul de fază II, cu braț unic de tratament, TAPER (CETB115J2411), a evaluat siguranța și eficacitatea eltrombopag și capacitatea acestuia de a induce un răspuns susținut după întreruperea definitivă a tratamentului, la 105 pacienți adulți cu TIP, care au recidivat sau nu au răspuns la tratamentul de primă intenție cu corticosteroizi. Studii dublu-orb placebo-controlate RAISE: 197 de pacienţi cu TIP au fost randomizaţi în raport 2:1 pentru a li se administra eltrombopag (n=135) sau placebo (n=62), iar randomizarea a fost stratificată pe baza prezenţei/absenţei splenectomiei, a administrării medicaţiei TIP la momentul iniţial şi a numărului de trombocite la momentul iniţial. Doza de eltrombopag a fost ajustată individualizat în cursul perioadei de tratament de 6 luni pe baza numărului de trombocite. Toţi pacienţii au început tratamentul cu eltrombopag 50 mg. Din Ziua 29 până la finalul tratamentului, 15 până la 28% dintre pacienţii trataţi cu eltrombopag au primit constant doze ≤25 mg şi 29 până la 53% au primit 75 mg. În plus, pacienţii au putut să reducă progresiv medicamentele pentru TIP administrate concomitent şi să primească tratamente de urgenţă conform standardelor locale de îngrijire. Mai mult de jumătate dintre toţi pacienţii din fiecare grup de tratament au primit anterior ≥3 tratamente pentru TIP şi la 36% s-a efectuat o splenectomie în antecedente. Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul iniţial a fost 16 000/µl pentru ambele grupuri de tratament şi în grupul cu eltrombopag a fost menţinută peste 50 000/µl la toate vizitele din cursul perioadei de tratament începând cu Ziua 15; comparativ, valoarea mediană a numărului de trombocite în grupul placebo s-a menţinut <30 000/µl pe durata studiului. Un răspuns al numărului de trombocite între 50 000 şi 400 000/µl în absenţa tratamentului de urgenţă a fost obţinut de către un număr semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu eltrombopag în timpul perioadei de tratament de 6 luni, (p <0,001). 54% dintre pacienţii trataţi cu eltrombopag şi 13% dintre pacienţii din grupul placebo au obţinut acest nivel de răspuns după 6 săptămâni de tratament. Un răspuns trombocitar similar a fost menţinut pe durata întregului studiu, 52% şi 16% dintre pacienţi având un răspuns la finalul perioadei de 6 luni de tratament. Tabelul 3 Rezultate secundare de eficacitate din studiul RAISE Principalele criterii finale secundare Număr de săptămâni cumulate cu număr de trombocite ≥50 000-400 000/µl, medie (DS) Pacienţi cu ≥75% dintre evaluări în limitele valorilor ţintă (50 000- 400 000/µl), n (%) Valoare p a Eltrombopag N=135 Placebo N=62 11,3 (9,46) 2,4 (5,95) 51 (38) 4 (7) <0,001 23 Pacienţi cu hemoragie (Gradele 1-4 OMS) în orice moment timp de 6 luni, n (%) Valoare p a Pacienţi cu hemoragie (Gradele 2-4 OMS) în orice moment timp de 6 luni, n (%) Valoare p a Necesită tratament de urgenţă, n (%) Valoare p a Pacienţi care primesc tratament pentru TIP la momentul iniţial (n) 106 (79) 56 (93) 0,012 44 (33) 32 (53) 24 (18) 0,002 0,001 25 (40) 63 37 (59) 31 10 (32) Pacienţi la care s-a încercat reducerea/întreruperea tratamentului iniţial, n (%)b Valoare p a Model de regresie logistică ajustat pentru variabilele de stratificare a randomizării 21 din cei 63 (33%) pacienţi trataţi cu eltrombopag care primeau medicamente pentru TIP la momentul iniţial au întrerupt definitiv medicamentele pentru TIP iniţială. 0,016 a b La momentul iniţial, peste 70% dintre pacienţii cu TIP din fiecare grup de tratament au raportat hemoragii (Gradele 1-4 OMS), respectiv peste 20% au raportat hemoragie semnificativă (Gradele 2-4 OMS). Procentul de pacienţi trataţi cu eltrombopag care au avut hemoragii (Gradele 1-4) şi hemoragie semnificativă clinic (Gradele 2-4) a scăzut faţă de momentul iniţial cu aproximativ 50% din Ziua 15 până la finalul tratamentului, în timpul perioadei de tratament de 6 luni. TRA100773B: Obiectivul final principal de eficacitate a fost procentul de pacienţi care au răspuns la medicament, definit drept pacienţii cu TIP care au avut o creştere a numărului de trombocite la ≥50 000/µl în Ziua 43 de la valoarea iniţială <30 000/µl; pacienţii care s-au retras prematur din cauza unui număr de trombocite >200 000/µl au fost consideraţi pacienţi respondenţi, iar cei care au întrerupt tratamentul pentru orice alt motiv au fost consideraţi pacienţi non-respondenţi indiferent de numărul de trombocite. Un număr total de 114 pacienţi cu TIP tratată anterior a fost randomizat în raport 2:1 la eltrombopag (n=76) sau placebo (n=38). Tabelul 4 Rezultate de eficacitate din studiul TRA100773B Cele mai importante citerii finale principale Eligibili pentru analiza de eficacitate, n Pacienţi cu număr de trombocite ≥50 000/µl după o administrare cu durata de până la 42 zile (comparativ cu un număr iniţial <30 000/µl), n (%) Valoare pa Principalele criterii finale secundare Pacienţi cu evaluare a hemoragiilor în Ziua 43, n Hemoragie (Gradul 1-4 OMS), n (%) Eltrombopag N=74 73 43 (59) Placebo N=38 37 6 (16) <0,001 51 20 (39) 30 18 (60) 0,029 Model de regresie logistică ajustat pentru variabilele de stratificare a randomizării Valoare pa a În ambele studii, RAISE şi TRA100773B, răspunsul la eltrombopag comparativ cu placebo a fost similar indiferent de utilizarea medicamentului pentru TIP, prezenţa/absenţa splenectomiei şi valoarea iniţială a numărului de trombocite (≤15 000/µl, >15 000/µl) la randomizare. 24 În studiile RAISE şi TRA100773B, în subgrupul de pacienţi cu TIP cu o valoare iniţială a numărului de trombocite ≤15 000/µl, valorile mediane ale numărului de trombocite nu au atins nivelul ţintă (>50 000/µl), deşi în cazul ambelor studii clinice 43% din aceşti pacienţi trataţi cu eltrombopag au răspuns la medicament după 6 săptămâni de tratament. În plus, în studiul RAISE, 42% din pacienţii cu o valoare iniţială a numărului de trombocite ≤15 000/µl trataţi cu eltrombopag au răspuns la medicament la sfârşitul perioadei de 6 luni de tratament. 42 până la 60% dintre pacienţii din studiul RAISE trataţi cu eltrombopag au primit 75 mg din Ziua 29 până la finalul tratamentului. Studii deschise, necontrolate REPEAT (TRA108057): Acest studiu deschis, cu doze repetate (3 cicluri de 6 săptămâni de tratament, urmate de 4 săptămâni fără tratament) a evidenţiat că administrarea episodică a mai multor cicluri de tratament cu eltrombopag nu a determinat dispariţia răspunsului. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag a fost administrat unui număr de 302 pacienţi cu TIP în această extensie deschisă a studiului, 218 pacienţi au finalizat un an de tratament, 180 au finalizat 2 ani de tratament, 107 au finalizat 3 ani de tratament, 75 au finalizat 4 ani de tratament, 34 au finalizat 5 ani de tratament și 18 au finalizat 6 ani de tratament. Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul iniţial a fost de 19 000/µl înainte de administrarea eltrombopag. Valoarea mediană a numărului de trombocite la 1, 2, 3, 4, 5, 6 și 7 ani de studiu a fost de 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl și respectiv 76 000/µl. TAPER (CETB115J2411): Acesta a fost un studiu de fază II, cu braț unic de tratament, care a inclus pacienți cu TIP, tratați cu eltrombopag după eșecul tratamentului de primă intenție cu corticosteroizi, indiferent de timpul trecut de la diagnosticare. În studiu a fost înrolat un total de 105 pacienți care au început administrarea tratamentului cu eltrombopag cu 50 mg o dată pe zi (25 mg o dată pe zi pentru pacienții originari din Asia de Est/Sud-Est). Doza de eltrombopag a fost ajustată în perioada de tratament pe baza numărului de trombocite, cu scopul de a atinge un număr de trombocite de ≥100 000/ul. Dintre cei 105 pacienți care au fost înscriși în studiu și cărora li s-a administrat cel puțin o doză de eltrombopag, 69 pacienți (65,7%) au finalizat tratamentul și 36 pacienți (34,3%) au întrerupt tratamentul definitiv și prematur. Analiza răspunsului susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament Obiectivul final principal a fost proporția de pacienți cu răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament până în Luna 12. Pacienții care au atins un număr de trombocite ≥100 000/µl și au menținut numărul de trombocite în jurul valorii de 100 000/µl timp de 2 luni (niciun număr de trombocite sub 70 000/µl) au fost eligibili pentru scăderea dozei de eltrombopag și întreruperea definitivă a tratamentului. Pentru a se considera că s-a obținut un răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament, un pacient a trebuit să mențină numărul de trombocite ≥30 000/µl, în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare, atât în timpul perioadei de scădere a dozei, cât și după întreruperea tratamentului până în Luna 12. Durata scăderii dozei a fost individualizată în funcție de doza inițială și de răspunsul pacientului. Programul de scădere a dozei a recomandat scăderi ale dozelor de 25 mg la fiecare 2 săptămâni dacă numărul de trombocite a fost stabil. După ce doza zilnică a fost redusă la 25 mg timp de 2 săptămâni, doza de 25 mg a fost apoi administrată din două în două zile, timp de 2 săptămâni, până la întreruperea tratamentului. Scăderea a fost făcută în trepte mai mici de 12,5 mg la fiecare a doua săptămână pentru pacienții de origine din Asia de Est/Sud-Est. Dacă a avut loc o recidivă (definită ca număr de trombocite <30 000/µl), pacienților li s-a oferit o nouă schemă de tratament de eltrombopag la doza inițială corespunzătoare. 25 Optzeci și nouă de pacienți (84,8%) au obținut un răspuns complet (număr de trombocite ≥100 000/µl) (Pas 1, Tabelul 5) și 65 pacienți (61,9%) au menținut răspunsul complet timp de cel puțin 2 luni, fără număr de trombocite sub 70 000/µl (Pas 2, Tabelul 5). La patruzeci și patru de pacienți (41,9%) s-a putut scădea doza de eltrombopag până la întreruperea tratamentului, menținând în același timp numărul de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor hemoragice sau utilizării terapiei de salvare (Pas 3, Tabelul 5). Studiul a atins obiectivul final principal, demonstrând că eltrombopag a fost capabil să inducă un răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament, în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare, până în Luna 12 la 32 dintre cei 105 pacienți înscriși (30,5%; p<0,0001; IÎ 95%: 21,9, 40,2) (Pas 4, Tabelul 5). Până în Luna 24, 20 dintre cei 105 pacienți înscriși (19,0%; IÎ 95%: 12,0, 27,9) au menținut un răspuns susținut în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare (Pas 5, Tabelul 5). Durata mediană a răspunsului susținut după întreruperea definitivă a tratamentului până la Luna 12 a fost de 33,3 săptămâni (min-max: 4-51), iar durata mediană a răspunsului susținut după întreruperea definitivă a tratamentului până la Luna 24 a fost de 88,6 săptămâni (min-max: 57-107). După scăderea dozei și întreruperea tratamentului cu eltrombopag, 12 pacienți au avut o pierdere a răspunsului, 8 dintre ei au reluat administrarea eltrombopag și 7 au avut un răspuns de recuperare. Pe parcursul celor 2 ani de monitorizare, 6 din 105 pacienți (5,7%) au prezentat evenimente tromboembolice, dintre care 3 pacienți (2,9%) au prezentat tromboză venoasă profundă, 1 pacient (1,0%) a prezentat tromboză venoasă superficială, 1 pacient (1,0%) a prezentat tromboză de sinus cavernos, 1 pacient (1,0%) a suferit un accident vascular cerebral și 1 pacient (1,0%) a suferit embolie pulmonară. Dintre cei 6 pacienți, 4 pacienți au prezentat evenimente tromboembolice care au fost raportate la gradul 3 sau mai mult de gradul 3, iar 4 pacienți au prezentat evenimente tromboembolice care au fost raportate ca fiind grave. Nu au fost raportate cazuri letale. Douăzeci din 105 pacienți (19,0%) au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la severe la administrarea tratamentului înainte de începerea scăderii dozei. Cinci din 65 pacienți (7,7%) care au început scăderea dozei au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la moderate în timpul scăderii dozei. Nu a avut loc niciun eveniment hemoragic sever în timpul scăderii dozei. Doi din 44 pacienți (4,5%) care au scăzut doza de eltrombopag au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la moderate după întreruperea definitivă a tratamentului până în Luna 12. În această perioadă nu a avut loc niciun eveniment hemoragic sever. Niciunul dintre pacienții care au întrerupt definitiv tratamentul cu eltrombopag și care au intrat în al doilea an de urmărire nu a prezentat evenimente hemoragice în al doilea an. Au fost raportate două evenimente fatale de hemoragie intracraniană în timpul celor 2 ani de monitorizare. Ambele evenimente au avut loc în timpul tratamentului, nu în contextul scăderii dozei. Evenimentele nu au fost considerate a fi legate de tratamentul de studiu. Analiza generală a siguranței este în concordanță cu datele raportate anterior, iar evaluarea raportului beneficiu- risc a rămas neschimbată pentru utilizarea eltrombopag la pacienții cu TIP. Tabelul 5 Proporția de pacienți cu răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament până în Luna 12 și la Luna 24 (set complet de analiză) în TAPER 26 Toți pacienții N=105 n (%) IÎ 95% Testare ipoteză valoare p Respinger e H0 (76,4, 91,0) (51,9, 71,2) (32,3, 51,9) 44 (41,9) Pas 1: Pacienți care au atins un număr de trombocite 89 (84,8) ≥100 000/µl cel puțin o dată Pas 2: Pacienți care au menținut un număr stabil de 65 (61,9) trombocite timp de 2 luni după ce au atins 100 000/µl (fără valori <70 000/µl) Pas 3: Pacienți la care s-a putut scădea doza de eltrombopag până la întreruperea definitivă a tratamentului, menținând un număr de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricărei terapii de salvare Pas 4: Pacienți cu răspuns susținut în perioada în care nu s-a administrat tratament până în Luna 12, cu un număr de trombocite menținut la ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricărei terapii de salvare 32 (30,5) (21,9, 40,2) <0,0001 * Da Pas 5: Pacienți cu răspuns susținut în perioada în care nu 20 (19,0) s-a administrat tratament din Luna 12 până în Luna 24, menținând un număr de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricărei terapii de salvare (12,0, 27,9) N: Numărul total de pacienți din grupa de tratament. Acesta este un numitor pentru calculul procentajului (%). n: Număr de pacienți în categoria corespunzătoare. IÎ 95% pentru distribuția frecvenței a fost calculat folosind metoda exactă Clopper-Pearson. Testul Clopper-Pearson a fost utilizat pentru testare indiferent dacă proporția respondenților a fost >15%. Sunt raportate IÎ și valori p. * Indică semnificație statistică (unilaterală) la nivelul 0,05. Rezultate privind răspunsul la analiza tratamentului în funcție de timpul trecut de la diagnosticarea TIP A fost efectuată o analiză ad-hoc la n=105 pacienți în funcție de timpul trecut de la diagnosticarea TIP, pentru a evalua răspunsul la eltrombopag la patru categorii diferite a TIP în funcție de timpul trecut de la diagnosticare (TIP nou diagnosticată <3 luni, TIP persistentă 3 - <6 luni, TIP persistentă 6 - ≤12 luni și TIP cronică >12 luni). 49% dintre pacienți (n=51) au avut un diagnostic TIP de <3 luni, 20% (n=21) de 3 la <6 luni, 17% (n=18) de 6 la ≤12 luni și 14% (n=15) de >12 luni. Până la data centralizării (22 octombrie 2021), pacienții au fost expuși la eltrombopag pentru o perioadă mediană (Q1-Q3) de 6,2 luni (2,3-12,0 luni). Numărul median de trombocite (Q1-Q3) la momentul inițial a fost de 16 000/ul (7 800-28 000/ul). Răspunsul numărului de trombocite, definit ca număr de trombocite ≥50 000/ul cel puțin o dată până în Săptămâna 9, fără terapie de salvare, a fost atins la 84% (IÎ 95%: 71% la 93%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 91% (IÎ 95%: 70% la 99%) și 94% (IÎ 95%: 73% la 100%) dintre pacienții cu TIP persistentă (și anume, cu diagnostic TIP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și la 87% (IÎ 95%: 60% la 98%) dintre pacienții cu TIP cronică. Rata răspunsului complet, definit ca număr de trombocite ≥100 000/ul cel puțin o dată până în Săptămâna 9, fără terapie de salvare, a fost de 75% (IÎ 95%: 60% la 86%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 76% (IÎ 95%: 53% la 92%) și 72% (IÎ 95%: 47% la 90%) dintre pacienții cu TIP 27 persistentă (diagnostic ITP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și 87% (IÎ 95%: 60% la 98%) dintre pacienții cu TIP cronică. Rata răspunsului durabil, definit ca număr de trombocite ≥50 000/ul la cel puțin 6 din 8 evaluări consecutive, fără terapie de salvare, în primele 6 luni în studiu, a fost de 71% (IÎ 95%: 56% la 83%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 81% (IÎ 95%: 58% la 95%) și 72% (IÎ 95%: 47% la 90,3%) dintre pacienții cu TIP persistentă (diagnostic TIP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și 80% (IÎ 95%: 52% la 96%) dintre pacienții cu TIP cronică. La evaluarea conform Scalei sangerarilor a OMS, procentajul de pacienți cu TIP nou diagnosticată și persistentă, fără hemoragie, în Săptămâna 4, a variat între 88% și 95% comparativ cu 37% și 57% la momentul inițial. Pentru pacienții cu TIP cronică, procentajul a fost de 93% comparativ cu 73% la momentul inițial. Siguranța eltrombopag a fost consistentă în toate categoriile TIP și în concordanță cu profilul cunoscut de siguranță. Nu au fost efectuate studii clinice în care să se compare eltrombopag cu alte opțiuni de tratament (de exemplu, splenectomie). Trebuie avută în vedere siguranța pe termen lung a eltrombopag înainte de inițierea terapiei. Copii și adolescenți (cu vârsta de 1 până la 17 ani) Siguranța și eficacitatea eltrombopag la pacienții copii și adolescenți au fost investigate în două studii. TRA115450 (PETIT2): Obiectivul final principal a fost un răspuns susținut, definit ca proporția de pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag, comparativ cu placebo, care au obținut un număr de trombocite ≥50 000/µl timp de minimum 6 din 8 săptămâni (în absența terapiei de salvare), între săptămânile 5 - 12 în perioada de randomizare, în regim dublu-orb. Pacienții au fost diagnosticați cu TIP cronică de minimum 1 an și au fost refractari sau au prezentat o recidivă după minimum o terapie anterioară pentru TIP sau nu au putut să continue administrarea altor tratamente pentru TIP din motive medicale și au prezentat un număr de trombocite <30 000/µl. Nouzeci și doi de pacienți au fost randomizați în trei cohorte după vârstă (2:1) pentru a li se administra eltrombopag (n=63) sau placebo (n=29). Doza de eltrombopag a putut fi ajustată în funcție de numărul individual de trombocite. Per total, o proporție semnificativ mai mare dintre pacienții cărora li s-a administrat eltrombopag (40%) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (3%) a atins obiectivul final principal (raportul cotelor: 18,0 [IÎ 95%: 2,3, 140,9] p <0,001) care a fost similar în toate cohortele pe vârste (Tabelul 6). Tabelul 6 Ratele răspunsului susținut al numărului de trombocite pe cohorte după categoriile de vârstă la pacienții copii și adolescenți cu TIP cronică Cohorta 1 (12-17 ani) Cohorta 2 (6-11 ani) Cohorta 3 (1-5 ani) Placebo n/N (%) [IÎ 95 %] 1/10 (10%) [0%, 45%] 0/13 (0%) [Nu se aplică.] 0/6 (0%) [Nu se aplică.] Eltrombopag n/N (%) [IÎ 95%] 9/23 (39%) [20%, 61%] 11/26 (42%) [23%, 63%] 5/14 (36%) [13%, 65%] 28 Din punct de vedere statistic, mai puțini pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag au necesitat tratament de salvare în perioada de randomizare comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (19% [12/63] comparativ cu 24 % [7/29], p=0,032). La momentul inițial, 71% dintre pacienții din grupul în care s-a administrat eltrombopag și 69% dintre pacienții din grupul în care s-a administrat placebo au raportat o hemoragie de orice tip (gradele OMS 1-4). În săptămâna 12, proporția de pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag care au raportat o hemoragie de orice tip a scăzut la jumătate față de numărul inițial (36%). Prin comparație, în săptămâna 12, 55% dintre pacienții din grupul în care s-a administrat placebo au raportat orice tip de hemoragie. Pacienților li s-a permis să reducă sau să întrerupă tratamentul inițial pentru TIP numai pe durata etapei deschise a studiului și 53% (8/15) dintre pacienți au putut reduce (n=1) sau întrerupe (n=7) tratamentul inițial pentru TIP, în principal corticosteroizi, fără a necesita terapie de salvare. TRA108062 (PETIT): Obiectivul final principal a fost proporția de pacienți care au atins un număr de trombocite ≥50 000/µl cel puțin o dată între săptămânile 1 și 6 din perioada de randomizare. Pacienții au fost diagnosticați cu TIP timp de minimum 6 luni și au fost refractari sau au prezentat o recidivă la cel puțin o terapie anterioară pentru TIP, cu un număr de trombocite de <30 000/µl (n=67). În perioada de randomizare a studiului, pacienții au fost randomizați în trei cohorte în funcție de vârstă (2:1) pentru a li se administra eltrombopag (n=45) sau placebo (n=22). Doza de eltrombopag a putut fi ajustată în funcție de numărul individual de trombocite. Per total, o proporție semnificativ mai mare dintre pacienții cărora li s-a administrat eltrombopag (62%) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (32%) a atins obiectivul final principal (raportul cotelor: 4,3 [IÎ 95%: 1,4, 13,3] p=0,011). Răspunsul susținut a fost observat la 50% dintre repondenții inițiali pe parcursul a 20 din 24 săptămâni din studiul PETIT 2 și al 15 din 24 săptămâni din studiul PETIT. Studii asupra trombocitopeniei asociate hepatitei C cronice Eficacitatea și siguranța administrării eltrombopag în tratamentul trombocitopeniei la pacienţi cu infecţie cu VHC au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate. Studiul ENABLE 1a utilizat peginterferon alfa-2a şi ribavirină pentru tratamentul antiviral iar studiul ENABLE 2 a utilizat peginterferon alfa-2b şi ribavirină. Pacienţilor nu li s-au administrat medicamente antivirale cu acțiune directă. În ambele studii, pacienții cu un număr de trombocite de <75 000/µl au fost înrolaţi şi stratificaţi în funcţie de numărul de trombocite (<50 000/µl și ≥50 000/µl la <75 000/µl) de ARN VHC la screening (<800 000 UI/ml și ≥800 000 UI/ml) și de genotipul HCV (genotip 2/3, şi genotip 1/4/6). Caracteristicile inițiale ale bolii au fost similare în ambele studii și au fost în concordanță cu grupul de pacienţi cu ciroză hepatică compensată şi infecție VHC. Majoritatea pacienţilor aveau VHC genotip 1 (64%) și aveau fibroză în punți/ciroză. Treizeci şi unu la sută dintre pacienţi fuseseră trataţi cu terapii anterioare pentru VHC, în principal cu interferon pegylat plus ribavirină. Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul inițial a fost de 59 500/µl în ambele grupuri de tratament: 0,8%, 28% și 72% dintre pacienții recrutați au avut numărul de trombocite <20 000/µl, <50 000/μl și respectiv ≥50 000/µl. Studiile au constat din două faze - o fază de pre-tratament antiviral și o fază de tratament antiviral. În faza de pre-tratament antiviral, pacienții au primit eltrombopag în regim deschis pentru creșterea numărului de trombocite la ≥90 000/µl pentru studiul ENABLE 1 și ≥100 000/µl pentru ENABLE 2. Durată mediană de timp până la atingerea numărului de trombocite țintă ≥90 000/µl (ENABLE 1) sau ≥100 000/µl (ENABLE 2) a fost de 2 săptămâni. 29 Obiectivul final principal de eficacitate pentru ambele studii a fost răspunsul virusologic susţinut (RVS), definit ca procentul de pacienţi fără ARN-VHC detectabil la 24 săptămâni de la încheierea perioadei planificate de tratament. In ambele studii asupra infecției VHC, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu eltrombopag (n=201, 21%) a atins RVS, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (n=65, 13%) (vezi tabelul 7). Îmbunătățirea procentului de pacienţi care a obţinut RVS a fost similară în toate subgrupurile din straturile randomizate (numărul de trombocite la momentul inițial (<50 000 vs >50 000), încărcătura virală (<800 000 UI/ml, comparativ cu ≥800 000 UI/ml) și genotipul (2/3 vs 1/4/6)). Tabelul 7 Răspunsul virusologic la pacienţi cu infecție VHC în studiile ENABLE 1 şi ENABLE 2 Pacienţi care obţin numărul ţintă de trombocite și la care se iniţiază terapia antivirală c Numărul total de pacienţi care intră în Faza de Tratament Antiviral RVS global d Genotipul ARN VHC Genotip 2/3 Genotip 1/4/6e Niveluri de albuminăf ≤35g/l >35g/l Scorul MELDf >10 ≤10 Date cumulate ENABLE 1a ENABLE 2b 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%) Eltrombop ag n=956 Placebo Eltrombop Placebo Eltrombop Placebo n=485 ag n=450 n=232 ag n=506 n=253 % de pacienţi care obţin răspuns virusologic 23 35 18 14 24 10 19 34 13 13 25 7 21 35 15 11 25 18 23 13 25 8 8 16 10 17 a b c d e f Eltrombopag administrat în asociere cu peginterferon alfa-2a (180 mcg o dată pe săptămână timp de 48 de săptămâni pentru genotipurile 1/4/6; 24 de săptămâni pentru genotipul 2/3) plus ribavirină (între 800 şi 1 200 mg zilnic în două prize, pe cale orală) Eltrombopag administrat în asociere cu peginterferon alfa-2b (1.5 μg/kg o dată pe săptămână timp de 48 de săptămâni pentru genotipurile 1/4/6; 24 de săptămâni pentru genotipul 2/3) plus ribavirină (între 800 şi 1 400 mg, pe cale orală, în două prize) Numărul ţintă de trombocite a fost ≥90 000/µl pentru ENABLE 1 şi ≥100 000/µl pentru ENABLE 2. În ENABLE 1, 682 pacienţi au fost randomizaţi în faza de tratament antiviral; cu toate acestea, 2 pacienți şi-au retras ulterior consimţământul înainte de a li se administra terapia antivirală. Valoarea p <0,05 pentru eltrombopag comparativ cu placebo 64% dintre pacienții care au participat la studiile ENABLE 1 şi ENABLE 2 aveau genotipul 1 Analize post-hoc 30 Alte constatări secundare ale studiilor au inclus următoarele: semnificativ mai puţini pacienţi trataţi cu eltrombopag au întrerupt prematur terapia antivirală, comparativ cu placebo (45% vs 60%, p=<0,0001). Un procent mai mare de pacienţi trataţi cu eltrombopag nu au necesitat nicio scădere a dozei antivirale, comparativ cu placebo (45% versus 27%). Tratamentul cu eltrombopag a întârziat și a redus numărul de scăderi a dozelor de peginterferon. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetică Datele privind concentraţia plasmatică a eltrombopag în funcţie de timp, colectate de la 88 pacienţi cu TIP în studiile TRA100773A şi TRA100773B au fost combinate cu datele de la 111 adulţi sănătoşi într-o analiză populaţională de farmacocinetică (FC). Sunt prezentate valorile estimate ale ASC(0-τ) şi Cmax pentru eltrombopag la pacienţii cu TIP (Tabelul 8). Tabelul 8 Media geometrică (intervale de încredere 95%) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru a eltrombopag la adulţi cu TIP Doza eltrombopag, o dată pe zi 30 mg 50 mg 75 mg N 28 34 26 ASC(0-τ) a, µg.h/ml Cmax a , µg/ml 47 (39, 58) 108 (88, 134) 168 (143, 198) 3,78 (3,18, 4,49) 8,01 (6,73, 9,53) 12,7 (11,0, 14,5) a - ASC(0-τ) şi Cmax pe baza valorilor estimate post-hoc. Datele privind curba concentrației plasmatice în funcţie de timp pentru eltrombopag, colectate de la 590 de pacienți cu infecție VHC înrolați în studiile de fază III - TPL103922/ENABLE 1 și TPL108390/ENABLE 2 au fost combinate cu datele de la pacienţii cu infecție VHC înrolaţi în studiul de fază II - TPL102357 și de la subiecți adulți sănătoși într-o analiză farmacocinetică populațională. Estimările Cmax și ASC (0-τ) pentru eltrombopag la pacienţii cu infecție VHC înrolați în studiile de fază III sunt prezentate pentru fiecare doză studiată în Tabelul 9. Tabelul 9 Media geometrică (IÎ 95%) a parametrilor farmacocinetici plasmatici pentru eltrombopag la starea de echilibru la pacienți cu infecție VHC cronică Doza de eltrombopag (o dată pe zi) 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg N 330 119 45 96 ASC(0-τ) (µg.h/ml) 118 (109, 128) 166 (143, 192) 301 (250, 363) 354 (304, 411) Cmax (µg/ml) 6.40 (5.97, 6.86) 9.08 (7.96, 10.35) 16.71 (14.26, 19.58) 19.19 (16.81, 21.91) Date prezentate ca medie geometrică (IÎ 95%). ASC (0-τ) şi Cmax pe baza estimărilor post-hoc de farmacocinetică populaţională la cea mai mare doză din datele pentru fiecare pacient 31 Absorbţie şi biodisponibilitate Eltrombopag este absorbit cu atingerea unei concentraţii plasmatice maxime în 2 până la 6 ore după administrarea orală. Administrarea eltrombopag concomitent cu antiacide şi cu alte produse care conţin cationi polivalenţi, precum produse lactate şi suplimente cu minerale, reduce semnificativ expunerea la eltrombopag (vezi pct. 4.2). Într-un studiu privind biodisponibilitatea relativă la adulți, eltrombopag pulbere pentru suspensie orală a determinat o valoare a ASC(0-∞) plasmatică cu 22% mai mare comparativ cu comprimatele filmate. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea orală absolută a eltrombopag după administrarea la om. Pe baza excreţiei urinare şi a metaboliţilor eliminaţi în materiile fecale, s-a estimat că absorbţia orală a componentelor medicamentului după administrarea unei doze unice de 75 mg eltrombopag soluţie este de cel puţin 52%. Distribuţie Eltrombopag are un grad mare de legare de proteinele plasmatice umane (>99,9%), predominant de albumină. Eltrombopag este un substrat pentru BCRP, nu însă şi pentru glicoproteina P sau OATP1B1. Metabolizare Eltrombopag este metabolizat în principal prin clivare, oxidare şi conjugare cu acid glucuronic, glutation sau cisteină. Într-un studiu cu marker radioactiv efectuat la om, eltrombopag a fost responsabil de aproximativ 64% din ASC0-∞ a radiocarbonului plasmatic. De asemenea, au fost detectaţi metaboliţi minori datoraţi glucuronoconjugării şi oxidării. Studii in vitro sugerează că CYP1A2 şi CYP2C8 sunt răspunzătoarepentru metabolizarea oxidativă a eltrombopag. Uridin difosfoglucuronil transferazele UGT1A1 şi UGT1A3 sunt răspunzătoare pentru glucuronoconjugare, iar bacteriile din tractul gastro- intestinal inferior pot fi răspunzătoare pentru calea de clivare. Eliminare Eltrombopag absorbit este metabolizat extensiv. Calea predominantă de excreţie a eltrombopag este prin materiile fecale (59%), 31% din doză fiind identificată în urină sub formă de metaboliţi. În urină nu este detectat compusul părinte nemodificat (eltrombopag). Eltrombopag nemodificat excretat în materiile fecale reprezintă aproximativ 20% din doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică al eltrombopag este de aproximativ 21-32 ore. Interacţiuni farmacocinetice Conform unui studiu cu eltrombopag radiomarcat efectuat la om, glucuronoconjugarea joacă un rol minor în metabolizarea eltrombopag. Studiile care au utilizat microzomi hepatici umani au identificat UGT1A1 şi UGT1A3 ca fiind enzimele răspunzătoare de glucuronoconjugarea eltrombopag. Eltrombopag a fost un inhibitor al unui număr de enzime UGT in vitro. Nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative clinic care să implice glucuronoconjugarea, ca urmare a contribuţiei limitate a fiecăreia dintre enzimele UGT la glucuronoconjugarea eltrombopag. Aproximativ 21% din doza de eltrombopag ar putea fi supusă metabolizării oxidative. Studiile care au utilizat microzomi hepatici umani au identificat CYP1A2 şi CYP2C8 ca fiind enzimele răspunzătoare pentru oxidarea eltrombopag. Eltrombopag nu inhibă şi nici nu induce enzimele CYP conform datelor in vivo şi in vitro (vezi pct. 4.5). Studiile in vitro demonstrează că eltrombopag este un inhibitor al transportorului OATP1B1 şi un inhibitor al transportorului BCRP şi că eltrombopag a crescut expunerea la rosuvastatină, substrat standard 32 pentru OATP1B1 şi BCRP, într-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5). În studiile clinice cu eltrombopag, se recomandă o reducere cu 50% a dozei de statine. Eltrombopag este chelat de cationi polivalenţi, precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Studiile in vitro au demonstrat că eltrombopag nu este un substrat pentru polipeptida transportoare a anionilor organici, OATP1B1, ci este un inhibitor al acestui transportor (valoare CI50 de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Studiile in vitro au demonstrat, de asemenea, că eltrombopag este un substrat al proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP) și un inhibitor al acesteia (valoare CI50 de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Farmacocinetica eltrombopag a fost studiată după administrarea eltrombopag la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală. După administrarea unei singure doze de 50 mg, ASC0-∞ a eltrombopag a fost cu 32% până la 36% mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată şi cu 60% mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o variabilitate substanţială şi o suprapunere semnificativă între nivelurile concentraţiei la pacienţii cu insuficienţă renală şi voluntarii sănătoşi. Nu au fost măsurate concentraţiile de eltrombopag nelegat (activ) pentru acest medicament cu grad mare de legare de proteinele plasmatice. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau analiza urinei (vezi pct. 4.2). Eficacitatea şi siguranţa eltrombopag nu au fost stabilite la pacienți atât cu insuficienţă renală moderată spre severă şi cu insuficienţă hepatică. Insuficienţă hepatică Farmacocinetica eltrombopag a fost studiată după administrarea eltrombopag la pacienți adulţi cu insuficienţă hepatică. După administrarea unei singure doze de 50 mg, ASC0-∞ a eltrombopag a fost cu 41% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 80% până la 93% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o variabilitate substanţială şi o suprapunere semnificativă între nivelurile concentraţiei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi voluntarii sănătoşi. Nu au fost măsurate concentraţiile de eltrombopag nelegat (activ) pentru acest medicament cu grad mare de legare de proteinele plasmatice. Influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii eltrombopag după administrare repetată a fost evaluată pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale la 28 de adulţi sănătoşi şi la 714 pacienţi cu insuficienţă hepatică (673 pacienţi cu infecție VHC şi 41 pacienţi cu boală hepatică cronică de etiologie diferită). Dintre cei 714 pacienţi, 642 aveau insuficienţă hepatică uşoară, 67 aveau insuficienţă hepatică moderată, iar 2 aveau insuficienţă hepatică severă. Comparativ cu voluntarii sănătoşi, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au avut valori plasmatice ale ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 111% mai mari (IÎ 95%: între 45% şi 283%), iar pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au avut valori plasmatice ale ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 183% mai mari (IÎ 95%: între 90% şi 459%). De aceea, eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥5), cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză venoasă portală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). La pacienţii cu VHC se recomandă iniţierea terapiei cu eltrombopag la o doză de 25 mg administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.2). 33 Rasă Influenţa originii asiatice (de exemplu, japonezi, chinezi, taiwanezi şi coreeni) asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 111 adulţi sănătoşi (31 est-asiatici) şi 88 pacienţi cu TIP (18 est-asiatici). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională farmacocinetică, pacienţii est-asiatici cu TIP au avut valori ASC(0-τ) ale eltrombopag cu aproximativ 49% mai mari comparativ cu pacienţii de altă origine decât est-asiatică şi care au fost predominant caucazieni (vezi pct. 4.2). Influenţa originii din Asia de Est/Sud-Est asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 635 pacienţi cu VHC (145 pacienţi de origine est-asiatică şi 59 de origine sud-est-asiatică). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională farmacocinetică, pacienţii din Asia de Est/Asia de Sud-Est au avut valori ASC(0-τ) ale eltrombopag cu aproximativ 55% mai mari comparativ cu pacienţii de altă rasă şi care au fost predominant caucazieni (vezi pct. 4.2). Sex Influenţa sexului asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 111 adulţi sănătoşi (14 femei) şi 88 pacienţi cu TIP (57 femei). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională de farmacocinetică, pacienţii de sex feminin cu TIP au avut o ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 23% mai mare comparativ cu pacienţii de sex masculin, fără ajustări pentru diferenţele de greutate corporală. Influenţa sexului asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 635 pacienţi cu VHC (260 femei). Pe baza valorilor estimate, pacienţii de sex feminin cu VHC au avut o ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 41% mai mare comparativ cu pacienţii de sex masculin. Vârstă Influenţa vârstei asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 28 pacienți sănătoşi, 673 pacienţi cu VHC şi 41 pacienţi cu afecţiuni hepatice cronice de etiologie diferită, cu vârsta cuprinsă între 19 şi 74 de ani. Nu sunt disponibile date de FC privind utilizarea eltrombopag la pacienţi cu vârsta ≥75 de ani. Pe baza valorilor estimate, pacienţii vârstnici (≥65 de ani) au avut o ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 41% mai mare comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.2). Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) Farmacocinetica eltrombopag a fost evaluată la 168 pacienți copii și adolescenți cu TIP, cărora li s-au administrat doze o dată pe zi, în două studii, TRA108062/PETIT și TRA115450/PETIT-2. Clearance-ul plasmatic aparent al eltrombopag după administrarea orală (CL/F) a crescut odată cu greutatea corporală. Efectele rasei și sexului asupra CL/F estimat al eltrombopag au corespuns la pacienții copii și adolescenți cu cele la pacienții adulți. Pacienții copii și adolescenți, cu TIP, de origine din Asia de Est/Sud-Est, au prezentat valori ASC(0-τ) ale eltrombopag mai mari cu aproximativ 43% comparativ cu cele ale pacienților care nu sunt originari din Asia. Pacienții copii și adolescenți, de sex feminin, cu TIP, au prezentat valori ASC(0-τ) ale eltrombopag mai mari cu aproximativ 25% comparativ cu cele ale pacienților de sex masculin. Parametrii farmacocinetici ai eltrombopag la pacienți copii și adolescenți, cu TIP, sunt prezentați în Tabelul 10. 34 Tabelul 10 Media geometrică (IÎ 95%) a parametrilor farmacocinetici ai eltrombopag la starea de echilibru, la pacienți copii și adolescenți cu TIP (schemă de dozare de 50 mg o dată pe zi) Vârsta 12 - 17 ani (n=62) 6 - 11 ani (n=68) 1 - 5 ani (n=38) Cmax (µg/ml) 6,80 (6,17, 7,50) 10,3 (9,42, 11,2) 11,6 (10,4, 12,9) ASC(0-τ) (µg.hr/ml) 103 (91,1, 116) 153 (137, 170) 162 (139, 187) Date prezentate ca medie geometrică (IÎ 95%). ASC(0-τ) și Cmax bazate pe estimări farmacocinetice populaționale post-hoc 5.3 Date preclinice de siguranţă Siguranța farmacologică și toxicitatea la doze repetate Eltrombopag nu stimulează producţia de trombocite la şoareci, şobolani sau câini ca urmare a specificităţii unice a receptorului TPO. De aceea, datele de la aceste modele animale nu reflectă întru totul potenţialele reacţii adverse asociate farmacologiei eltrombopag la om, incluzând studiile asupra funcţiei de reproducere şi carcinogenităţii. La rozătoare a fost decelată cataractă asociată tratamentului, dependentă de timp şi doză. La o expunere de ≥6 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi la o expunere de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi adulți cu VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC, cataracta a fost observată la şoareci după 6 săptămâni şi la şobolani după 28 săptămâni de administrare. La o expunere de ≥4 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi la o expunere de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC, cataracta a fost observată la şoareci după 13 săptămâni şi la şobolani după 39 de săptămâni de administrare. A fost observată opacitate oculară (nu s-a efectuat analiză histologică) la doze netolerate la șobolani tineri, înainte de înțărcare, care au fost expuși în zilele 4-32 (vârstă echivalentă, cu aproximație, vârstei de 2 ani la om, la sfârșitul perioadei de administrare a dozei), la adminstrarea unei doze de 9 ori expunerea clinică maximă la om, la pacienții copii și adolescenți cu TIP, la doze de 75 mg/zi, în funcție de ASC. Totuși, nu s-a observat apariția cataractei la șobolanii tineri cărora li s-au administrat doze tolerate care reprezintă de 5 ori expunerea clinică la om, la pacienții copii și adolescenți cu TIP, în funcție de ASC. Cataracta nu a fost observată la câini adulți după 52 de săptămâni de administrare (la de 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP adulți sau copii și adolescenți la doza de 75 mg/zi şi echivalentă cu expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi pe baza ASC). În studii cu durata de până la 14 zile la şoareci şi şobolani, la expuneri care au fost în general asociate cu morbiditate şi mortalitate, a fost observată toxicitatea tubulară renală. De asemenea, toxicitatea tubulară a fost observată într-un studiu de carcinogenitate la nivelul cavităţii orale cu durata de 2 ani la şoareci, cu doze de 25, 75 şi 150 mg/kg şi zi. Efectele au fost mai puţin severe la doze mai mici şi au fost caracterizate printr-un spectru de modificări regenerative. Expunerea la cea mai mică doză a fost de 1,2 sau 0,8 ori mai mare decât expunerea clinică la om, la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 0,6 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. Nu au fost observate efecte renale la şobolani după 28 săptămâni sau la câini după 52 săptămâni la expuneri de 4 şi 2 ori mai mari faţă de expunerea clinică la om la pacienți adulți cu TIP și de 3 și 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi sau echivalentă cu expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. 35 La şoareci, şobolani şi câini a fost observată degenerarea şi/sau necroza hepatocitelor, adesea însoţită de creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, la doze care au fost asociate cu morbiditate şi mortalitate sau au fost slab tolerate. Nu au fost observate efecte hepatice după administrarea cronică la şobolani (28 săptămâni) şi la câini (52 săptămâni) la expuneri de 4 sau 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om, pacienți adulți cu TIP și de 3 sau 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mari sau echivalentă cu expunerile clinice la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. În studiile pe termen scurt au fost observate scăderea numărului de reticulocite şi hiperplazia eritroidă medulară regenerativă (numai la şobolani), la doze slab tolerate de şobolani şi câini (>10 sau 7 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi >4 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Nu au fost observate efecte asupra masei eritrocitare sau a numărului de reticulocite după administrarea timp de până la 28 de săptămâni la şobolani, 52 de săptămâni la câini şi 2 ani la şoareci sau şobolani la doze maxime tolerate care au fost de 2 până la 4 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi ≤2 ori decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. Într-un studiu de toxicitate cu durata de 28 săptămâni efectuat la şobolani, a fost observată hiperostoza endostală la o doză netolerată de 60 mg/kg şi zi (de 6 sau 4 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). La şoareci sau şobolani, nu s-au observat modificări osoase după expunere pe toată durata vieţii (2 ani), expunere de 4 ori sau de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. Carcinogenitate și mutagenitate Eltrombopag nu a fost carcinogen la şoareci în doze de până la 75 mg/kg şi zi sau la şobolani în doze de până la 40 mg/kg şi zi (expuneri de până la 4 sau 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 mai mare ori decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Eltrombopag nu a fost mutagen sau clastogen într-un test de mutaţie bacteriană sau în două teste in vivo la şobolani (pe micronuclei şi sinteză neprogramată de ADN, la o expunere de 10 ori sau 8 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 7 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza Cmax). In vitro, în testul limfomului la şoarece, eltrombopag a fost pozitiv la limită (o creştere de <3 ori a frecvenţei mutaţiei). Aceste rezultate in vitro şi in vivo sugerează că eltrombopag nu ridică problema unui risc genotoxic la om. Toxicitate asupra funcției de reproducere Eltrombopag nu a afectat fertilitatea la femele, dezvoltarea embrionară incipientă sau dezvoltarea embriofetală la şobolani în doze de până la 20 mg/kg şi zi (de 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți (12-17 ani) cu TIP la doza de 75 mg/zi şi echivalentă cu expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). De asemenea, nu a existat un efect asupra dezvoltării embriofetale la iepuri, la doze de până la 150 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 0,3-0,5 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Cu toate acestea, la o doză toxică pentru mamă de 60 mg/kg şi zi (de 6 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC) la şobolani, tratamentul cu eltrombopag a fost asociat cu letalitate embrionară 36 (creştere a numărului de sarcini pierdute pre- şi post-implantare), cu reducerea greutăţii corporale fetale şi a uterului gravid într-un studiu de fertilitate la femele şi cu o incidenţă mică a coastelor cervicale şi cu greutate corporală fetală scăzută, într-un studiu privind dezvoltarea embriofetală. Eltrombopag se va utiliza în timpul sarcinii doar dacă beneficiul preconizat justifică riscul potenţial pentru făt (vezi pct. 4.6). Eltrombopag nu a afectat fertilitatea la şobolanii masculi în doze de până la 40 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). În studiul privind dezvoltarea pre- şi post-natală la şobolani, nu au existat reacţii adverse asupra sarcinii, parturiţiei sau lactaţiei la şobolanii femele F0 la doze non-toxice pentru mamă (10 şi 20 mg/kg şi zi) şi nici efecte asupra creşterii, dezvoltării, funcţiei neurocomportamentale sau de reproducere a puilor (F1). Eltrombopag a fost decelat în plasma tuturor puilor de şobolan F1 pe întreaga durată de 22 de ore de recoltare a probelor după administrarea medicamentului la femelele F0, sugerând că expunerea puilor de şobolan la eltrombopag s-a făcut probabil prin alăptare. Fototoxicitate Studii in vitro cu eltrombopag sugerează un risc potenţial de fototoxicitate; totuşi, la rozătoare nu au existat dovezi de fototoxicitate cutanată (de 10 sau 7 ori expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 5 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC) sau de fototoxicitate oculară (de ≥4 ori expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). În plus, un studiu de farmacologie clinică la 36 de pacienţi a demonstrat faptul că fotosensibilitatea nu a crescut în urma administrării unei doze de 75 mg eltrombopag. Acest lucru a fost determinat cu ajutorul unui indice fototoxic întârziat. Cu toate acestea, un risc potenţial de fotoalergie nu poate fi exclus, deoarece nu au fost efectuate studii preclinice specifice. Studii la animalele tinere La administrarea de doze netolerate la șobolan anterior întreruperii alăptării, au fost observate opacităţi oculare. La dozele tolerate, nu au fost observate opacităţi oculare (vezi subsecțiunea de mai sus „Siguranţa farmacologică și toxicitatea la doze repetate”). În concluzie, având în vedere marjele de expunere în funcție de ASC, nu poate fi exclus un risc la apariție a cataractei asociate cu eltrombopag la pacienții copii și adolescenți. Nu există date la șobolanii tineri care să sugereze un risc crescut de toxicitate la administrarea tratamentului cu eltrombopag la copii și adolescenți comparativ cu pacienții adulți cu TIP. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Eltrombopag Accord 12,5/25/50/75 mg comprimate filmate Nucleul comprimatului Manitol Povidonă Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu Stearat de magneziu Izomalt (E 953) Silicat de calciu 37 Filmul comprimatului Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Triacetină Oxid de fier roșu (E172) Oxid de fier galben (E172) [cu excepția comprimatului de 75 mg] 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 12,5 mg comprimate filmate Blistere din aluminiu (OPA/Al/PVC-Al) într-o cutie care conține 14 sau 28 comprimate filmate. Blistere perforate din aluminiu (OPA/Al/PVC-Al) într-o cutie care conține 14 x1 sau 28 x 1 comprimate filmate. 25 mg, 50 mg și 75 mg comprimate filmate Blistere din aluminiu (OPA/Al/PVC-Al) într-o cutie care conține 14 sau 28 comprimate filmate și ambalaje multiple în cutie exterioară care conține 84 (3 ambalaje a câte 28) comprimate filmate. Blistere perforate din aluminiu (OPA/Al/PVC-Al) într-o cutie care conține 14 x1 sau 28 x 1 comprimate filmate și ambalaje multiple în cutie exterioară care conține 84 x 1 (3 ambalaje a câte 28 x 1) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona 38 Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12,5 mg comprimate filmate EU/1/24/1903/001 14 comprimate EU/1/24/1903/002 28 comprimate EU/1/24/1903/003 14 x 1 comprimate (doză unitară) EU/1/24/1903/004 28 x 1 comprimate (doză unitară) 25 mg comprimate filmate EU/1/24/1903/005 14 comprimate EU/1/24/1903/006 28 comprimate EU/1/24/1903/007 84 (3 x 28) comprimate (ambalaj multiplu) EU/1/24/1903/008 14 x 1 comprimate (doză unitară) EU/1/24/1903/009 28 x 1 comprimate (doză unitară) EU/1/24/1903/010 84 x 1 (3 x 28 x 1) comprimate (doză unitară) (ambalaj multiplu) 50 mg comprimate filmate EU/1/24/1903/011 14 comprimate EU/1/24/1903/012 28 comprimate EU/1/24/1903/013 84 (3 x 28) comprimate (ambalaj multiplu) EU/1/24/1903/014 14 x 1 comprimate (doză unitară) EU/1/24/1903/015 28 x 1 comprimate (doză unitară) EU/1/24/1903/016 84 x 1 (3 x 28 x 1) comprimate (doză unitară) (ambalaj multiplu) 75 mg comprimate filmate EU/1/24/1903/017 14 comprimate EU/1/24/1903/018 28 comprimate EU/1/24/1903/019 84 (3 x 28) comprimate (ambalaj multiplu) EU/1/24/1903/020 14 x 1 comprimate (doză unitară) EU/1/24/1903/021 28 x 1 comprimate (doză unitară) EU/1/24/1903/022 84 x 1 (3 x 28 x 1) comprimate (doză unitară) (ambalaj multiplu) 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 39 ANEXA II A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. D. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 40 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul.Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polonia Synthon Hispania S.L. Castello, 1 Poligono Las Salinas 08830 Sant Boi de Llobregat, Spania Synthon B.V. Microweg 22 6545 CM Nijmegen,Țările de Jos Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 41 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 42 A. ETICHETAREA 43 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ 12,5 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 12,5 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 12,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 14 comprimate 28 comprimate 14 x 1 comprimate 28 x 1 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 44 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1903/001 EU/1/24/1903/002 EU/1/24/1903/003 EU/1/24/1903/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eltrombopag Accord 12,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 45 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER/BLISTERE PERFORATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 12,5 mg comprimate filmate eltrombopag 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Administrare orală 46 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ 25 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 25 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 14 comprimate 28 comprimate 14 x 1 comprimate 28 x 1 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 47 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1903/005 EU/1/24/1903/006 EU/1/24/1903/008 EU/1/24/1903/009 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eltrombopag Accord 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 48 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR PENTRU AMBALAJE MULTIPLE CUTIA EXTERIOARĂ 25 MG (AMBALAJ MULTIPLU DE 84 DE COMPRIMATE – CU CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 25 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Ambalaj multiplu care conține 84 (3 ambalaje a câte 28) comprimate Ambalaj multiplu care conține 84 x 1 (3 ambalaje a câte 28 x 1) comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 49 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1903/007 EU/1/24/1903/010 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eltrombopag Accord 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 50 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA INTERMEDIARĂ DE 25 MG (AMBALAJ MULTIPLU FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 25 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 28 comprimate. Component al unui ambalaj multiplu. Nu poate fi comercializat separat. 28 x 1 comprimate. Component al unui ambalaj multiplu. Nu poate fi comercializat separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 51 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1903/007 EU/1/24/1903/010 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eltrombopag Accord 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 52 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER/PERFORAT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 25 mg comprimate filmate eltrombopag 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Administrare orală 53 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ DIN CARTON 50 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 50 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimate filmate 14 comprimate 28 comprimate 14 x 1 comprimate 28 x 1 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 54 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1903/011 EU/1/24/1903/012 EU/1/24/1903/014 EU/1/24/1903/015 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eltrombopag Accord 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 55 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR PENTRU AMBALAJE MULTIPLE CUTIA EXTERIOARĂ 50 MG (AMBALAJ MULTIPLU DE 84 DE COMPRIMATE – CU CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 50 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Ambalaj multiplu care conține 84 (3 ambalaje a câte 28) comprimate Ambalaj multiplu care conține 84 x 1 (3 ambalaje a câte 28 x 1) comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 56 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1903/013 EU/1/24/1903/016 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eltrombopag Accord 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 57 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA INTERMEDIARĂ DE 50 MG (AMBALAJ MULTIPLU FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 50 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 28 comprimate. Component al unui ambalaj multiplu. Nu poate fi comercializat separat. 28 x 1 comprimate. Component al unui ambalaj multiplu. Nu poate fi comercializat separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 58 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1903/013 EU/1/24/1903/016 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eltrombopag Accord 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 59 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER/PERFORAT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 50 mg comprimate filmate eltrombopag 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Administrare orală 60 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ 75 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 75 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 75 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 14 comprimate 28 comprimate 14 x 1 comprimate 28 x 1 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 61 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1903/017 EU/1/24/1903/018 EU/1/24/1903/020 EU/1/24/1903/021 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eltrombopag Accord 75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 62 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR PENTRU AMBALAJE MULTIPLE CUTIA EXTERIOARĂ 75 MG (AMBALAJ MULTIPLU DE 84 DE COMPRIMATE – CU CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 75 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 75 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Ambalaj multiplu care conține 84 (3 ambalaje a câte 28) comprimate Ambalaj multiplu care conține 84 x 1 (3 ambalaje a câte 28 x 1) comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 63 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1903/019 EU/1/24/1903/022 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eltrombopag Accord 75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 64 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA INTERMEDIARĂ DE 75 MG (AMBALAJ MULTIPLU FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 75 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 75 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 28 comprimate. Component al unui ambalaj multiplu. Nu poate fi comercializat separat. 28 x 1 comprimate. Component al unui ambalaj multiplu. Nu poate fi comercializat separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 65 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/24/1903/019 EU/1/24/1903/022 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eltrombopag Accord 75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 66 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER/PERFORAT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eltrombopag Accord 75 mg comprimate filmate eltrombopag 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Administrare orală 67 B. PROSPECTUL 68 Prospect: Informaţii pentru utilizator Eltrombopag Accord 12,5 mg comprimate filmate Eltrombopag Accord 25 mg comprimate filmate Eltrombopag Accord 50 mg comprimate filmate Eltrombopag Accord 75 mg comprimate filmate eltrombopag Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Eltrombopag Accord şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Eltrombopag Accord Cum să luaţi Eltrombopag Accord Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Eltrombopag Accord Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Eltrombopag Accord şi pentru ce se utilizează Eltrombopag Accord conține eltrombopag, care aparţine unui grup de medicamente numite agonişti ai receptorului trombopoietinei. Este utilizat pentru a contribui la creşterea numărului de trombocite din sângele dumneavoastră. Trombocitele sunt celule sangvine care ajută la reducerea sau prevenirea sângerării. • • Eltrombopag Accord este utilizat pentru a trata o afecţiune hemoragică numită trombocitopenie imună (primară) (TIP) la pacienți cu vârsta de 1 an și peste, care au luat deja alte medicamente (corticosteroizi sau imunoglobuline), care nu au dat rezultate. TIP este determinată de un număr scăzut de trombocite în sânge (trombocitopenie). Persoanele cu TIP au un risc crescut de sângerare. Simptomele pe care pacienții cu TIP le pot observa includ peteşii (pete roşii, rotunde, netede, de mărimea unui vârf de ac, aflate sub piele), vânătăi, sângerări din nas, sângerări gingivale şi imposibilitatea de a controla sângerarea în cazul în care se taie sau se rănesc. Eltrombopag Accord poate fi de asemenea utilizat pentru a trata numărul scăzut de trombocite (trombocitopenie) la adulţi cu infecţii cu virusul hepatitei cronice C (VHC), dacă au avut probleme cu reacțiile adverse în timpul tratamentului cu interferon. Multe persoane cu hepatită C au un număr scăzut de trombocite, nu numai ca rezultat al bolii, dar, de asemenea, din cauza unora dintre medicamentele antivirale utilizate în tratamentul acesteia. Utilizarea eltrombopag poate face mai ușoară pentru dumneavoastră administrarea unei scheme complete cu medicament antiviral (peginterferon și ribavirin). 69 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Eltrombopag Accord Nu luaţi Eltrombopag Accord - dacă sunteţi alergic la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6 sub ,,Ce conţine Eltrombopag Accord”).  Discutaţi cu medicul dumneavoastră în cazul în care consideraţi că vă aflaţi în această situaţie. Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizați Eltrombopag Accord, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: • dacă aveţi probleme ale ficatului. Persoanele cu un număr scăzut de trombocite și cu boală cronică (pe termen lung), avansată a ficatului, pot prezenta un risc mai crescut de apariție a reacțiilor adverse, inclusiv deteriorarea letală a ficatului și cheaguri de sânge. Dacă medicul dumneavoastră consideră că beneficiile administrării Eltrombopag Accord depășesc riscurile, veți fi monitorizat atent în timpul tratamentului. dacă sunteţi predispus la formare de cheaguri în vene sau artere sau dacă ştiţi că au existat cazuri frecvente de formare a cheagurilor de sânge la membrii familiei dumneavoastră. Puteţi avea un risc mai mare de formare a cheagurilor de sânge: • • • • • • • •  Dacă oricare dintre acestea sunt valabile pentru dumneavoastră, spuneţi-i medicului dacă sunteţi o persoană mai în vârstă dacă aţi stat la pat o perioadă de timp mai îndelungată dacă aveţi cancer dacă luaţi contraceptive sau urmaţi o terapie de substituţie hormonală dacă aţi fost operat recent sau dacă aţi avut traumatisme fizice dacă sunteţi supraponderal (obez) dacă fumaţi dacă aveţi boală hepatică cronică avansată dumneavostră înainte de a începe tratamentul. Nu trebuie să luaţi Eltrombopag Accord decât dacă medicul dumneavoastră consideră că beneficiile depăşesc riscurile de a face cheaguri de sânge. dacă aveţi cataractă (cristalinul se opacifiază) dacă aveți o altă boală de sânge, cum este sindromul mielodisplazic (SMD). Medicul dumneavoastră va efectua analize pentru a verifica dacă aveți această boală de sânge înainte de a începe tratamentul cu Eltrombopag Accord. Dacă aveți SMD și luați Eltrombopag Accord, sindromul mielodisplazic de care suferiţi se poate agrava  Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii. • • • Examene oftalmologice Medicul dumneavoastră vă va recomanda să fiţi controlat pentru cataractă. Dacă nu efectuaţi controale oftalmologice de rutină medicul dumneavoastră trebuie să vă recomande examinări periodice. De asemenea, se poate verifica apariția oricăror sângerări la nivelul sau în jurul retinei (stratul de celule sensibil la lumină din partea din spate a ochiului). Veţi avea nevoie de efectuarea periodică a analizelor Înainte de începerea tratamentului cu Eltrombopag Accord, medicul dumneavoastră vă va efectua analize de sânge pentru a verifica celulele sangvine, inclusiv trombocitele. Aceste analize vor fi repetate la anumite intervale de timp în timp ce luaţi Eltrombopag Accord. Analize ale funcţiei ficatului Eltrombopag Accord poate determina rezultate ale analizelor de sânge care pot fi semne ale afectării ficatului - o creştere a unor enzime hepatice, în special bilirubina şi alanin / aspartat transaminaza. Dacă 70 primiţi tratamente pe bază de interferon împreună cu Eltrombopag Accord pentru tratamentul numărului scăzut de trombocite cauzat de infecţia cu hepatita C, anumite probleme hepatice se pot agrava. Veţi efectua analize de sânge pentru testarea funcţiei ficatului, înainte de a începe tratamentul cu Eltrombopag Accord şi la anumite intervale în timp ce îl luaţi. S-ar putea să fie nevoie să întrerupeţi administrarea Eltrombopag Accord în cazul în care cantitatea acestor substanţe creşte prea mult sau dacă aveţi alte semne de leziune a ficatului.  Citiți informațiile de la punctul 4 „Probleme la nivelul ficatului” al acestui prospect. Analize de sânge pentru numărul de trombocite Dacă opriţi tratamentul cu Eltrombopag Accord, este posibil ca numărul de trombocite să scadă din nou în decurs de câteva zile. Numărul de trombocite va fi supravegheat şi medicul va discuta cu dumneavoastră precauţiile corespunzătoare. Un număr foarte mare de trombocite poate creşte riscul de formare a cheagurilor de sânge. Dar cheagurile de sânge pot de asemenea să se formeze şi în cazul unor valori normale sau scăzute de trombocite. Medicul dumneavoastră va modifica doza de Eltrombopag Accord pentru a se asigura că numărul de trombocite nu creşte prea mult. Solicitaţi imediat îngrijiri medicale dacă aveţi oricare dintre aceste semne de formare a unui cheag de sânge: • • • umflare, durere sau sensibilitate la nivelul unui picior dificultăţi respiratorii subite, în special împreună cu dureri ascuţite în piept sau respiraţie rapidă dureri abdominale (de stomac), creşteri în volum ale abdomenului, scaune cu sânge Analize pentru evaluarea măduvei osoase La persoanele care au probleme cu măduva osoasă, medicamentele ca Eltrombopag Accord pot agrava problemele. Semne ale modificărilor măduvei osoase pot apărea ca rezultate anormale ale analizelor de sânge. Medicul dumneavoastră poate efectua analize pentru a verifica direct măduva osoasă în timpul tratamentului cu Eltrombopag Accord. Analize pentru hemoragia digestivă Dacă luați tratamente pe bază de interferon împreună cu Eltrombopag Accord veți fi monitorizat pentru apariţia oricăror semne de sângerare la nivelul stomacului sau intestinelor după ce opriți tratamentul cu Eltrombopag Accord. Monitorizare cardiacă Medicul dumneavoastră poate considera necesară monitorizarea cardiacă în timpul tratamentului cu Eltrombopag Accord și poate lua în considerare efectuarea unei electrocardiograme (EKG). Vârstnici (65 ani și peste) Există date limitate privind utilizarea Eltrombopag Accord la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Trebuie avută grijă când utilizați Eltrombopag Accord dacă aveți vârsta de 65 ani și peste. Copii și adolescenți Eltrombopag Accord nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 1 an cu TIP. De asemenea, nu este recomandat la persoanele cu vârsta sub 18 ani, cu număr scăzut de trombocite, cauzat de hepatita C. Eltrombopag Accord împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acestea includ medicamente obținute fără prescripție medicală și vitamine. 71 Unele medicamente uzuale interacţionează cu Eltrombopag Accord – inclusiv medicamente eliberate cu prescripţie şi fără prescripţie medicală şi suplimentele cu minerale. Acestea includ: • medicamente antiacide pentru tratamentul indigestiei, al arsurilor în capul pieptului sau al ulcerului gastric (vezi şi „Când să luați Eltrombopag Accord” de la pct. 3) medicamente denumite statine, pentru a scădea colesterolul unele medicamente pentru tratamentul infecţiei HIV, cum sunt lopinavir și/sau ritonavir ciclosporină utilizată în contextul unui transplant sau al bolilor autoimune minerale precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc care pot fi găsite în suplimentele cu vitamine şi minerale (vezi şi „Când să luați Eltrombopag Accord” de la pct. 3) medicamente precum metotrexat şi topotecan, folosite pentru tratamentul cancerului •  Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre acestea. Unele dintre ele nu se iau • • • • cu Eltrombopag Accord sau trebuie modificată doza sau schimbată ora la care le luaţi. Medicul dumneavoastră va analiza medicamentele pe care le luaţi şi vă va sugera tratamente alternative adecvate, dacă este necesar. De asemenea, dacă luaţi medicamente pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge, există un risc mai mare de sângerare. Medicul dumneavoastră va discuta acest lucru cu dumneavoastră. Dacă luaţi corticosteroizi, danazol şi/sau azatioprină, se poate să fie necesar să luaţi o doză mai mică sau să opriţi utilizarea acestora în timp ce luaţi Eltrombopag Accord. Eltrombopag Accord împreună cu alimente şi băuturi Nu luaţi Eltrombopag Accord cu alimente sau băuturi lactate, deoarece calciul din produsele lactate afectează absorbţia medicamentului. Pentru mai multe informaţii, vezi „Când să luați Eltrombopag Accord” de la pct. 3. Sarcina şi alăptarea Nu utilizaţi Eltrombopag Accord dacă sunteţi gravidă, cu excepţia cazului în care medicul vă recomandă aceasta. Efectul Eltrombopag Accord în timpul sarcinii nu este cunoscut. • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timp ce luaţi Eltrombopag Accord, pentru a preveni sarcina Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Eltrombopag Accord, spuneţi medicului dumneavoastră. • • Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Eltrombopag Accord. Nu se ştie dacă Eltrombopag Accord trece în laptele matern.  Dacă alăptaţi sau plănuiţi să alăptaţi, spuneţi medicului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Eltrombopag Accord poate provoca ameţeli şi poate avea alte efecte secundare care pot afecta atenţia.  Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje decât dacă sunteţi sigur că nu sunteţi afectat. 3. Cum să luaţi Eltrombopag Accord Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Nu modificaţi doza sau ora de administrare a Eltrombopag Accord decât la recomandarea medicului dumneavoastră sau farmacistului. În timpul tratamentului cu Eltrombopag Accord veţi fi supravegheat de un medic cu experienţă specializată în tratamentul bolii dumneavoastră. 72 Cât să luaţi Pentru TIP Adulți și copii și adolescenți (6 - 17 ani) – doza uzuală iniţială la persoane cu TIP este de un comprimat de 50 mg Eltrombopag Accord pe zi. Dacă sunteţi originar din Asia de Est/Asia de Sud-Est poate fi necesar să începeţi tratamentul cu o doză mai mică, de 25 mg. Copii (1 - 5 ani) — doza uzuală iniţială la copiii cu TIP este de un comprimat de 25 mg Eltrombopag Accord pe zi. Pentru hepatita C Adulți - doza uzuală iniţială la adulții cu hepatită C este de un comprimat de 25 mg Eltrombopag Accord pe zi. Dacă sunteţi originar din Asia de Est/Sud-Est, veţi începe tratamentul cu aceeaşi doză de 25 mg. Pot fi necesare 1 până la 2 săptămâni până când Eltrombopag Accord va începe să acţioneze. În funcţie de răspunsul dumneavoastră la Eltrombopag Accord, medicul dumneavoastră poate recomanda modificarea dozei dumneavoastre zilnice. Cum să luați comprimatele Înghiţiţi comprimatul întreg, cu apă. Când să luaţi Eltrombopag Accord Asigurați-vă că – • • cu 4 ore înainte de a lua Eltrombopag Accord și timp de 2 ore după ce luați Eltrombopag Accord nu consumați nimic din următoarele: • • • • produse lactate, precum brânză, unt, iaurt sau îngheţată lapte sau cocteiluri de lapte, băuturi ce conţin lapte, iaurt sau frişcă antiacide, care sunt un tip de medicamente pentru indigestie şi arsuri la stomac unele suplimente cu minerale şi vitamine, care includ fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc Dacă le luaţi, medicamentul nu se va absorbi în mod adecvat în organismul dumneavoastră. Luați Eltrombopag Accord 4 ore înainte de a lua Eltrombopag Accord... ... și timp de 2 ore după FĂRĂ lactate, antiacide sau suplimentare minerale 73 Pentru mai multe sfaturi privind alimentele şi băuturile potrivite, discutaţi cu medicul dumneavoastră. Dacă luaţi mai mult Eltrombopag Accord decât trebuie Adresaţi-vă imediat unui medic sau unui farmacist. Dacă este posibil, arătaţi-le cutia sau acest prospect. Veţi fi monitorizat pentru orice semne sau simptome de reacţii adverse şi vi se va administra imediat tratamentul adecvat. Dacă uitaţi să luaţi Eltrombopag Accord Luați următoarea doză la momentul stabilit. Nu luaţi mai mult de o doză de Eltrombopag Accord pe zi. Dacă încetaţi să luaţi Eltrombopag Accord Nu opriţi tratamentul cu Eltrombopag Accord fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră vă sfătuieşte să întrerupeţi tratamentul, numărul de trombocite va trebui să fie apoi testat săptămânal timp de patru săptămâni. A se vedea și „Sângerare sau învineţire după ce opriţi tratamentul” de la pct. 4. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Simptome ce necesită îngrijiri medicale: mergeţi la medic Persoanele care iau Eltrombopag Accord pentru TIP sau pentru valori scăzute ale plachetelor din sânge din cauza hepatitei C pot dezvolta semne de efecte adverse potenţial grave. Este important să spuneţi medicului dacă prezentaţi aceste simptome. Risc crescut de formare a cheagurilor de sânge Anumite persoane pot avea un risc crescut de formare a cheagurilor de sânge, iar medicamente precum Eltrombopag Accord pot agrava această problemă. Blocarea subită a unui vas de sânge de către un cheag de sânge este o reacţie adversă mai puţin frecventă care poate afecta până la 1 din 100 persoane. Solicitați imediat îngrijiri medicale dacă aveţi semne şi simptome de formare a unui cheag de sânge, cum sunt: • • • umflare, durere, senzație de căldură, înroșire sau sensibilitate la nivelul unui picior dificultăţi respiratorii subite, în special împreună cu dureri ascuţite în piept sau respiraţie rapidă dureri abdominale (de stomac), creşteri în volum ale abdomenului, scaune cu sânge Probleme ale ficatului Eltrombopag Accord poate cauza modificări care se observă la analizele de sânge, iar acestea pot fi semne de afectare a ficatului. Probleme ale ficatului (valori crescute ale enzimelor care apar la analizele de sânge) sunt frecvente și pot afecta până la 1 din 10 persoane. Alte probleme ale ficatului sunt mai puţin frecvente şi afectează până la 1 din 100 de persoane. Dacă aveţi oricare dintre aceste semne de probleme ale ficatului: • •  îngălbenire a pielii sau a albului ochilor (icter) urină neobișnuit de închisă la culoare spuneți imediat medicului dumneavoastră. 74 Sângerare sau învineţire după ce opriţi tratamentul În decurs de două săptămâni de la oprirea tratamentului cu Eltrombopag Accord, numărul de trombocite va scădea de regulă la valoarea de dinaintea începerii tratamentului cu Eltrombopag Accord. Numărul mai mic de trombocite vă poate creşte riscul de sângerare sau învineţire. Medicul dumneavoastră va verifica numărul de trombocite timp de cel puţin 4 săptămâni după ce aţi încetat tratamentul cu Eltrombopag Accord.  Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți probleme cu orice sângerare sau învinețire după ce opriți administrarea Eltrombopag Accord. Unele persoane pot prezenta sângerare la nivelul sistemului digestiv după oprirea tratamentului cu peginterferon, ribavirină şi Eltrombopag Accord. Simptomele includ: • scaune de culoare neagră (modificarea culorii materiilor fecale reprezintă o reacţie adversă mai puţin frecventă care poate afecta până la 1 din 100 de persoane) scaune cu sânge vărsături cu sânge sau cu material cu aspect similar zaţului de cafea Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați oricare dintre aceste simptome. • •  Următoarele reacții adverse au fost raportate ca fiind asociate cu tratamentul cu Eltrombopag Accord la pacienți adulți cu TIP: Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • • • • • răceală stare de rău (greață) diaree tuse infecție la nivelul nasului, sinusurilor, gâtului și căilor respiratorii superioare (infecție a căilor respiratorii superioare durere de spate • Reacţii adverse frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • valori crescute ale enzimelor ficatului (alanin aminotransferază (ALT)) Reacții adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • • • • • durere musculară, spasme musculare, slăbiciune musculară dureri la nivelul oaselor ciclu menstrual abundent durere și discomfort în gât la înghițire probleme oculare, inclusiv rezultate anormale la testele oculare, senzaţie de ochi uscaţi, durere oculară și vedere încețoșată vărsături gripă ulcerații la nivelul gurii pneumonie iritație și inflamație (umflare) a sinusurilor inflamație (umflare) și infecție a plămânilor, sinusurilor, nasului și gâtului inflamație a gingiilor pierderea apetitului alimentar senzație de înţepături sau amorţeală la nivelul mâinilor sau picioarelor, numite frecvent „cârcei” • • • • • • • • • 75 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • senzații scăzute la nivelul pielii somnolență durere la nivelul urechilor durere, umflare și sensiblitate la nivelul unuia dintre picioare (de obicei, al gambei), cu pielea caldă în zona afectată (semne ale unui cheag de sânge la nivelul profund al unei vene) umflare localizată, umplută cu sânge, cauzată de ruperea unui vas de sânge (hematom) bufeuri probleme la nivelul gurii, inclusiv senzație de gură uscată, durere la nivelul cavității bucale, sensibilitate a limbii, sângerare gingivală, ulcerații orale scurgeri nazale durere de dinți durere la nivelul abdomenului funcționare anormală a ficatului modificări la nivelul pielii, inclusiv transpirație excesivă, erupții pe piele cu ridicături, însoţite de mâncărimi, pete roșii, modificări ale aspectului pielii căderea părului urină cu spumă sau cu bule (semne ale proteinelor în urină) febră mare, senzație de căldură durere în piept stare de slăbiciune probleme cu somnul, depresie migrenă vedere diminuată senzație de învârtire (vertij) gaze intestinale Reacţii adverse frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • • • • • • • • • • • • • număr scăzut de hematii (anemie) număr scăzut de trombocite (trombocitopenie) număr scăzut de globule albe valori scăzute ale hemoglobinei număr crescut de eozinofile număr crescut de leucocite (leucocitoză) valori crescute ale uriuluic acid valori scăzute ale potasiului valori crescute ale creatininei valori crescute ale fosfatazei alcaline valori crescute ale enzimelor ficatului (aspartat aminotransferază (AST)) valori crescute ale bilirubinei din sânge (o substanță produsă de ficat) valori crescute ale unor proteine Reacţii adverse mai puţin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • • • reacție alergică întreruperea irigării cu sânge a anumitor părţi ale inimii dificultăţi respiratorii subite, în special atunci când sunt însoţite de dureri ascuţite în piept şi/sau respiraţie rapidă care ar putea fi semne ale unui cheag de sânge în plămâni (vezi „Risc crescut de formare a cheagurilor de sânge” mai sus, la pct. 4) pierderea funcţiei unei părţi a plămânului ca urmare a blocajului unei artere pulmonare posibilă durere, umflare și/sau înroșire în jurul unei vene, semne ale unui cheag de sânge într-o venă • • 76 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • îngălbenirea pielii și/sau durere abdominală, care pot semne ale unui blocaj la nivelul tractului biliar, ale unei leziuni la nivelul ficatului din cauza inflamației (vezi „Probleme ale ficatului” mai sus, la pct. 4) afectare a ficatului, cauzată de medicație bătăi mai rapide ale inimii, bătăi neregulate ale inimii, decolorarea în albastru a pielii, tulburări de ritm cardiac (prelungirea intervalului QT), care pot fi semne ale unei tulburări legate de inimă și vasele de sânge cheag de sânge bufeuri încheieturi dureroase şi umflate cauzate de depunerile de acid uric (gută) lipsa interesului, schimbări de dispoziție, plans dificil de oprit sau care apare neașteptat probleme cu echilibrul, vorbirea și funcția nervilor, tremurat durere la nivelul pielii sau senzații anormale la nivelul pielii paralizie pe o parte a corpului migrenă cu aură afectare a nervilor dilatarea sau umflarea vaselor de sânge, ceea ce cauzează apariția durerii de cap probleme ale ochilor, inclusiv producție crescută de lacrimi, cristalin neclar (cataractă), sângerare la nivelul retinei, ochi uscați problem cu nasul, gâtul și sinusurile, probleme de respirație în timpul somnului vezicule/leziuni la nivelul gurii și gâtului pierderea poftei de mâncare probleme ale sistemului digestiv, inclusiv scaune frecvente, toxiinfecție alimentară, sânge în scaun, vărsături cu sânge sângerare rectală, modificarea culorii scaunului, sânge în scaun, balonare abdominală, constipație probleme la nivelul gurii, inclusiv senzație de uscăciune sau durere la nivelul gurii, durere la nivelul limbii, sângerare gingivală, disconfort la nivelul gurii arsuri solare senzație de căldură, stare de neliniște înroșire sau umflare în jurul unei răni sângerare în jurul unui cateter (dacă există) la nivelul pielii senzație de corp străin probleme cu rinichii, inclusiv inflamația rinichilor, urinare excesivă în timpul nopții, insuficiență renală, celule albe în sânge transpirații reci stare generală de rău infecție la nivelul pielii modificări la nivelul pielii, inclusiv decolorarea pielii, descuamare, înroșire, mâncărime și transpirație slăbiciune musculară cancer al rectului și colonului Reacţii adverse mai puţin frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • • • • • modificări ale formei hematiilor prezența unui număr crescut de celule albe în sânge, ceea ce poate indica anumite boli număr crescut de trombocite valori scăzute ale calciului număr scăzut de hematii (anemie), cauzat de distrugerea excesivă a globulelor roșii (anemie hemolitică) număr crescut de mielocite • 77 • • • • • • • • număr crescut de neutrofile mai puțin mature valori crescute ale ureei în sânge valori crescute ale proteinelor în urină valori crescute ale albuminei plasmatice valori crescute ale proteinelor totale valori scăzute ale albuminei plasmatice valoare crescută a pH-ului din urină valoare crescută a hemaglobinei Următoarele reacții adverse au fost raportate a fi asociate cu tratamentul cu Eltrombopag Accord la copii (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu TIP: Dacă aceste reacții adverse devin severe, vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Reacții adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 copii: • infecție la nivelul nasului, sinusurilor, gâtului și căilor respiratorii superioare, răceală (infecție a căilor respiratorii superioare) diaree durere abdominală tuse febră mare stare de rău (greață) • • • • • Reacții adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 copii: • • • • • • dificultate de a dormi (insomnie) durere de dinți durere la nivelul nasului și gâtului mâncărimi la nivelul nasului, scurgeri nazale sau nas înfundat durere în gât, scurgeri nazale, congestive nazală și strănut probleme la nivelul gurii, inclusiv senzație de uscăciune și durere la nivelul gurii, sensibilitatea limbii, sângerare gingivală, ulcerații orale. Următoarele reacții adverse au fost raportate a fi asociate cu tratamentul cu Eltrombopag Accord în asociere cu peginterferon și ribavirin la pacienții cu VHC: Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • • • • • • • • • • • • durere de cap pierderea poftei de mâncare tuse stare de rău (greață), diaree durere musculară, slăbiciune musculară mâncărime senzație de oboseală febră căderea anormală a părului stare de slăbiciune boală asemănătoare gripei umflare la nivelul mâinilor și picioarelor 78 • frisoane Reacţii adverse foarte frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • scăderea numărului de hematii (anemie) Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • • infecție a aparatului urinar inflamația căilor nazale, a gâtului și gurii, simptome similar celor gripale, uscăciune a gurii, durere sau inflamație a gurii, durere de dinți scădere în greutate tulburări ale somnului, somnolență anormală, depresie, anxietate amețeli, probleme de atenție și memorie, modificări ale dispoziției funcție diminuată a creierului, ca urmare a afectării ficatului furnicături sau amorţeli la nivelul mâinilor şi picioarelor febră, durere de cap probleme ale ochilor, inclusiv cristalin neclar (cataractă), ochi uscați, depozite mici și galbene la nivelul retinei, îngălbenirea albului ochilor sângerare a retinei senzație de învârtire (vertij) bătăi rapide sau neregulate ale inimii (palpitații), scurtarea respirației tuse cu flegmă, scurgeri nazale, gripă, ulcerații ale gurii, durere și disconfort în gât la înghițire probleme ale sistemului digestiv, inclusiv vărsături, durere de stomac, indigestie, constipație, umflare a stomacului, tulburări ale gustului, hemoroizi, durere/disconfort la nivelul stomacului, vase de sânge umflate și sângerare în gât (esofag) durere de dinți probleme ale ficatului, tumoră a ficatului, îngălbenirea albului ochilor sau îngălbenirea pielii (icter), afectare la nivelul ficatului din cauza medicației (vezi „Probleme ale ficatului” mai sus, la pct. 4) modificări ale pielii, inclusive erupții trecătoare pe piele, piele uscată, eczema, înroșirea pielii, mâncărime, transpirație excesivă, excrescențe neobișnuite pe piele, căderea părului dureri articulare, durere de spate, durere la nivelul oaselor, durere la nivelul extremităților (mâinilor și picioarelor), spasme musculare iritabilitate, stare generală de rău, reacție la nivelul pielii, cum sunt înroșire sau umflare și durere la locul administrării injecției, durere și discomfort în piept, acumulare de lichid în organism sau la extremități, ceea ce duce la umflare infecție la nivelul nasului, sinusurilor, gâtului și căilor respiratorii superioare (infecții ale căilor respiratorii superioare), inflamația mucoasei bronhiilor depresie, anxietate, probleme cu somnul, nervozitate • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Reacţii adverse frecvente care se pot observa în analizele de sânge: • • • • • • • cantitate crescută de zahăr în sânge (glucoză) număr scăzut de globule albe număr scăzut de neutrofile valori scăzute ale albuminei din sânge nivel scăzut al hemoglobinei valoare crescută a bilirubinei (o substanță produsă de ficat) modificări ale valorilor enzimelor care controlează coagularea sângelui Reacţii adverse mai puţin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • durere la urinare 79 • • • • • • • • • • tulburări ale ritmului inimii (prelungirea intervalului QT) gastroenterită, durere în gât vezicule/leziuni la nivelul gurii, inflamația stomacului modificări la nivelul pielii, inclusiv modificare a culorii, descuamare, înroșire, mâncărime, leziuni și transpirație în timpul nopții. cheaguri de sânge într-o venă a ficatului (afectare posibilă a ficatului și/sau sistemului digestiv) coagularea anormală a sângelui la nivelul vaselor mici, însoțită de insuficiență a rinichilor erupții trecătoare pe piele, învinețire la locul de injectare, disconfort în piept număr scăzut al hematiilor (anemie) cauzat de distrugerea excesivă a hematiilor (anemie hemolitică) confuzie, agitație insuficiență la nivelul ficatului Următoarele reacții adverse au fost raportate a fi asociate cu tratamentul cu Eltrombopag Accord la pacienții cu anemie aplastică severă (AAS): Dacă aceste reacții adverse devin severe, vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Reacții adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane. • • • • • • • • • • • • • • • • tuse durere de cap durere la nivelul gurii și gâtului diaree stare de rău (greață) durere la nivelul articulațiilor (artralgie) durere la nivelul extremităților (brațe, picioare, mâini și labele picioarelor) amețeală stare de oboseală febră frisoane mâncărime la nivelul ochilor vezicule în interiorul gurii sângerare a gingiilor durere abdominală spasme musculare Reacții adverse foarte frecvente care se pot observa în analizele de sânge • • modificări anormale la nivelul celulelor din măduva osoasă valori crescute ale enzimelor ficatului (aspartataminotransferază (AST)) Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane. • • • • • anxietate depresie senzație de frig stare generală proastă probleme oculare, inclusiv probleme de vedere, vedere încețoșată și neclară, cristalin tulbure la nivelul ochiului (cataractă), puncte sau sedimente la nivelul ochiului (flocoane vitroase), ochi uscat, mâncărime la nivelul ochiului, îngălbenirea albului ochiului sau pielii sângerări nazale • 80 • • • • • • • • • • • probleme ale sistemului digestiv, inclusiv dificultate la înghițire, durere la nivelul gurii, limbă umflată, vărsături, pierdere a poftei de mâncare, durere/discomfort stomacal, stomac umflat, flatulență digestivă/gaze, constipație, tulburare de motilitate intestinală care poate cauza apariția constipației, balonare, diaree și/sau simptomele menționate mai sus, modificare a culorii scaunului leșin probleme ale pielii, inclusiv: pete mici, roșii sau purpurii, cauzate de sângerarea la nivelul pielii (peteșii), erupții trecătoare pe piele, mâncărime, urticarie, leziuni pe piele durere de spate dureri musculare durere la nivelul oaselor slăbiciune (astenie) umflare a țesuturilor, de obicei, la nivelul membrelor inferioare, din cauza acumulării de lichide urină de culoare anormală întrerupere a alimentării sanguine la nivelul splinei (infarct splenic) scurgeri nazale Reacții adverse frecvente care se pot observa în analizele de sânge • • • • • valori crescute ale enzimelor, cauzate de deteriorarea mușchilor (creatin fosfokinază) acumulare de fier în organism (supraîncărcare ferică) scădere a nivelului de zahăr din sânge (hipoglicemie) valoare crescută a bilirubinei din sânge (o substanță produsă de ficat) număr scăzut de celule albe din sânge Reacţii adverse cu frecvență necunoscută Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile • • • decolorarea pielii închiderea la culoare a pielii afectare a ficatului cauzată de medicație Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Eltrombopag Accord Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi blister. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Eltrombopag Accord 81 Substanţa activă este eltrombopag. 12,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 12,5 mg. 25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 25 mg. 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 50 mg. 75 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu eltrombopag 75 mg. Celelalte componente sunt: manitol, povidonă, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu, stearat de magneziu, izomalt (E 953), silicat de calciu, hipromeloză, dioxid de titan (E171), triacetină, oxid de fier roșu (E172) și oxid de fier galben (E172) [cu excepția comprimatului de 75 mg]. Cum arată Eltrombopag Accord şi conţinutul ambalajului Eltrombopag Accord 12,5 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare portocalie până la maro, marcate cu „I” pe una dintre feţe și cu un diametru de aproximativ 5,5 mm. Eltrombopag Accord 25 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz închis, marcate cu „II” pe una dintre feţe și cu un diametru de aproximativ 8 mm. Eltrombopag Accord 50 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu „III” pe una dintre feţe și cu un diametru de aproximativ 10 mm. Eltrombopag Accord 75 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roșie până la maro, marcate cu „IV” pe una dintre feţe și cu un diametru de aproximativ 12 mm. Sunt disponibile în cutii cu blistere de aluminiu (OPA/Al/PVC-Al) conţinând 14 sau 28 comprimate şi ambalaje multiple, conţinând 84 (3 ambalaje a câte 28) comprimate sau în cutii cu blistere de aluminiu perforate (OPA/Al/PVC-Al) conţinând 14 x 1 sau 28 x 1 comprimate şi ambalaje multiple, conţinând 84 x 1 (3 ambalaje a câte 28 x 1) comprimate. Ambalajele multiple care conțin 84 (3 ambalaje a câte 28) și 84 x 1 (3 ambalaje de 28 x 1) comprimate nu sunt valabile pentru concentrația de 12,5 mg. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în țara dumneavoastră. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Spania 82 Fabricantul Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul.Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polonia Synthon Hispania S.L. Castello, 1 Poligono Las Salinas 08830 Sant Boi de Llobregat, Spania Synthon B.V. Microweg 22 6545 CM Nijmegen, Țările de Jos Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 EL Win Medica Α.Ε. Τηλ: +30 210 74 88 821 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, linkuri către alte site-uri despre boli rare și tratamente. 83