ANEXA I 

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 

1 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite 

identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt 
rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor 
adverse. 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

BRUKINSA 80 mg capsule 

2. 

COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 

Fiecare capsulă conține zanubrutinib 80 mg. 

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 

3. 

FORMA FARMACEUTICĂ 

Capsule tari (capsule). 

Capsulă opacă albă până la aproape albă cu lungimea de 22 mm, având textul „ZANU 80” 
inscripționat cu cerneală neagră. 

4. 

DATE CLINICE 

4.1 

Indicații terapeutice 

BRUKINSA ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu macroglobulinemie 
Waldenström (MW) cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară sau în tratamentul de primă 
linie pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie. 

BRUKINSA ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom al zonei 
marginale (LZM) cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară anti-CD20. 

BRUKINSA ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară 
cronică (LLC). 

BRUKINSA în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom 
folicular (LF) refractar sau recidivat cărora li s-au administrat cel puțin două terapii sistemice 
anterioare. 

4.2  Doze și mod de administrare 

Tratamentul cu acest medicament trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în 
utilizarea medicamentelor antineoplazice. 

Doze 

Doza zilnică totală recomandată de zanubrutinib este de 320 mg. Doza zilnică poate fi luată fie o dată 
pe zi (patru capsule de 80 mg), fie divizată în două doze de 160 mg de două ori pe zi (două capsule 
de 80 mg). Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unei toxicități 
inacceptabile. 

2 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
BRUKINSA în asociere cu obinutuzumab 

Zanubrutinib trebuie administrat înainte de perfuzia cu obinutuzumab. Doza recomandată este 
obinutuzumab 1000 mg intravenos în Zilele 1, 8 și 15 ale Ciclului 1 și în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 
de zile, de la Ciclurile 2 până la 6. La decizia medicului, obinutuzumab poate fi administrat 100 mg în 
Ziua 1 și 900 mg în Ziua 2 a Ciclului 1 în loc de 1000 mg în Ziua 1 a Ciclului 1. Se poate prescrie 
obinutuzumab de întreținere (o perfuzie la fiecare două luni timp de până la doi ani). Consultați RCP-
ul obinutuzumab pentru informații suplimentare cu privire la dozare, inclusiv premedicația înainte de 
fiecare perfuzie. 

Modificări ale dozei în caz de reacții adverse 

Modificările recomandate ale dozei de zanubrutinib în cazul apariției unor reacții adverse de 
gradul 3 sau mai mare sunt furnizate în Tabelul 1. 

Tabelul 1:  Modificări recomandate ale dozei în caz de reacții adverse 

Reacție adversă 

Toxicitate non-hematologică de 
gradul ≥3  

Neutropenie febrilă de gradul ≥3  

Manifestare
a reacției 
adverse 
Prima  

Trombocitopenie de gradul 3 cu 
hemoragie semnificativă  

A doua 

Neutropenie de 
gradul 4 (durată >10 zile 
consecutive) 

Trombocitopenie de 
gradul 4 (durată >10 zile 
consecutive) 

A treia 

A patra 

Modificarea dozei  
(doza inițială: 320 mg o dată pe zi 
sau 160 mg de două ori pe zi) 
Se va întrerupe administrarea BRUKINSA 
După remiterea toxicității la ≤ gradul 1 sau la 
nivelul inițial: Se va relua administrarea la o 
doză de 320 mg o dată pe zi sau 160 mg de 
două ori pe zi 
Se va întrerupe administrarea BRUKINSA 
După remiterea toxicității la ≤ gradul 1 sau la 
nivelul inițial: Se va relua administrarea la o 
doză de 160 mg o dată pe zi sau 80 mg de 
două ori pe zi 
Se va întrerupe administrarea BRUKINSA 
După remiterea toxicității la ≤ gradul 1 sau la 
nivelul inițial: Se va relua administrarea la o 
doză de 80 mg o dată pe zi 
Se va întrerupe administrarea BRUKINSA 

Limfocitoza asimptomatică nu trebuie considerată ca fiind o reacție adversă, iar acești pacienți trebuie 
să ia BRUKINSA în continuare. 

Pentru modificarea dozei de obinutuzumab pentru reacții adverse, consultați RCP-ul obinutuzumab. 

Modificări ale dozei în cazul tratamentului concomitent 

Modificarea dozei în cazul utilizării concomitente de inhibitori sau inductori ai CYP3A este furnizată 
în Tabelul 2 (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2): 

Tabelul 2:  Modificări recomandate ale dozei în cazul administrării concomitente cu alte 

medicamente  

CYP3A 
Inhibare 

Medicament administrat concomitent 
Inhibitor puternic al CYP3A (de exemplu, 
posaconazol, voriconazol, ketoconazol, itraconazol, 
claritromicină, indinavir, lopinavir, ritonavir, 
telaprevir) 

Doză recomandată 
80 mg o dată pe zi 

3 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CYP3A 

Inducere 

Medicament administrat concomitent 
Inhibitor moderat al CYP3A (de exemplu, 
eritromicină, ciprofloxacină, diltiazem, dronedaronă, 
fluconazol, verapamil, aprepitant, imatinib, suc de 
grepfrut, portocale de Sevilla) 
Inductor puternic al CYP3A (de exemplu, 
carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare) 

Inductor moderat al CYP3A (de exemplu, bosentan, 
efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină) 

Doză recomandată 
160 mg o dată pe zi sau 
80 mg de două ori pe zi 

A se evita utilizarea 
concomitentă; A se lua în 
considerare agenți alternativi 
cu o inducere mai slabă a 
CYP3A 

Doză omisă 

Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa o doză uitată. Dacă o doză nu este 
administrată la ora programată, următoarea doză trebuie administrată conform programului normal. 

Grupe speciale de pacienți 

Vârstnici 

Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei pentru pacienții vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani). 

Insuficiență renală 

Nu se recomandă modificarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (CrCl 
≥30 ml/minut, estimat prin formula Cockcroft-Gault). Datele de la pacienții cu insuficiență renală 
severă și boală renală în stadiu terminal (BRST) (n=12) sunt limitate. Pacienții cu insuficiență renală 
severă (CrCl <30 ml/minut) sau dializați trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor reacții 
adverse (vezi pct. 5.2). 

Insuficiență hepatică 

Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform 
clasificării Child-Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Pacienții cu 
insuficiență hepatică ușoară sau moderată au fost tratați în studiile clinice cu BRUKINSA. Doza 
recomandată de BRUKINSA pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform 
clasificării Child-Pugh) este de 80 mg de două ori pe zi, pe cale orală. Siguranța BRUKINSA nu a fost 
evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape 
pentru reacții adverse (vezi pct. 5.2). 

Copii și adolescenți 

Siguranța și eficacitatea BRUKINSA la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. 
Nu sunt disponibile date. 

Mod de administrare 

BRUKINSA se administrează oral. Capsulele pot fi luate cu sau fără alimente. Pacienții trebuie sfătuiți 
să înghită capsulele întregi, împreună cu apă, și să nu deschidă, spargă sau mestece capsulele. 

4.3  Contraindicații 

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 

4 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4.4  Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 

Hemoragie 

La pacienții tratați cu BRUKINSA au avut loc evenimente hemoragice grave și letale. S-au raportat la 
pacienți evenimente hemoragice de gradul 3 sau mai mare, inclusiv hemoragie intracraniană și 
gastrointestinală, hematurie și hemotorax (vezi pct. 4.8). La pacienții cu neoplazii hematologice au 
avut loc evenimente hemoragice de orice grad, incluzând purpura și peteșiile. Mecanismul 
evenimentelor hemoragice nu este bine înțeles.  

BRUKINSA poate crește riscul de hemoragie la pacienții cărora li se administrează tratamente 
antiplachetare sau anticoagulante, motiv pentru care acești pacienți trebuie monitorizați pentru semne 
de sângerare. Modificarea dozei poate fi necesară pentru reacțiile adverse de gradul 3 sau mai mare, 
conform recomandărilor (vezi pct. 4.2). Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K nu trebuie să se 
administreze concomitent cu BRUKINSA. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea 
eventualelor semne și simptome de sângerare și trebuie să li se monitorizeze numărul de globule 
sangvine. Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile administrării unui anticoagulant sau 
antiplachetar concomitent cu BRUKINSA. Trebuie luat în considerare raportul beneficiu-risc al 
reținerii zanubrutinib timp de 3 până la 7 zile înainte și după intervenția chirurgicală, în funcție de 
tipul de intervenție chirurgicală și de riscul de sângerare. 

Infecții 

La pacienții tratați cu BRUKINSA au apărut infecții letale și neletale (inclusiv infecții bacteriene, 
virale, fungice sau sepsis) și infecții oportuniste (de exemplu, infecții cu herpes virus, criptococice, cu 
aspergillus și prenumocystis jiroveci). La pacienți au apărut infecții de gradul 3 sau mai mare (vezi 
pct. 4.8). Cea mai frecventă infecție de gradul 3 sau mai mare a fost pneumonia. S-au produs și infecții 
cauzate de reactivarea virusului hepatitic B (VHB). Înainte de începerea tratamentului cu BRUKINSA, 
trebuie să se stabilească statusul VHB al pacienților. Se recomandă consultarea cu un medic 
specializat în bolile ficatului pentru pacienții care au un rezultat pozitiv la testarea pentru VHB sau 
prezintă serologie pozitivă pentru hepatita B, înainte de începerea tratamentului. Pacienții trebuie 
monitorizați și tratați conform standardelor medicale pentru prevenirea reactivării hepatitei B. Se va 
lua în considerare profilaxia conform standardului de îngrijire la pacienții cu risc crescut de infecții. 
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție și vor fi tratați corespunzător.  

Citopenii 

S-au raportat citopenii de gradul 3 sau 4, inclusiv neutropenie, trombocitopenie și anemie pe baza 
determinărilor de laborator la pacienții tratați cu BRUKINSA (vezi pct. 4.8). Numărul de globule 
sangvine trebuie monitorizat lunar în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2). 

Al doilea cancer primar 

La pacienții tratați cu BRUKINSA au apărut cazuri cu un al doilea cancer primar, inclusiv carcinom 
non-cutanat. Cel mai frecvent tip de al doilea cancer primar a fost cancerul de piele (carcinom 
bazocelular și carcinom cu celule scuamoase al pielii). Pacienților trebuie să li se recomande să 
utilizeze protecție solară. 

Fibrilație atrială și flutter atrial 

La pacienții tratați cu BRUKINSA au apărut fibrilație atrială și flutter atrial, în special la pacienții cu 
factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecții acute și vârstnici (≥ 65 de ani). Semnele și 
simptomele de fibrilație atrială și flutter atrial trebuie monitorizate și tratate corespunzător. 

Sindrom de liză tumorală 

În cazul monoterapiei cu zanubrutinib s-a raportat mai puțin frecvent sindrom de liză tumorală, în 

5 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
special la pacienții care au fost tratați pentru leucemie limfocitară cronică (LLC) (vezi pct. 4.8). 
Trebuie evaluate riscurile relevante (de exemplu încărcătura tumorală mare sau valoarea serică a 
acidului uric) și trebuie luate măsurile de precauție adecvate. Pacienții trebuie monitorizați 
îndeaproape și tratați după caz. 

Femei aflate la vârsta fertilă 

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă de contracepție foarte eficace cât timp iau 
Brukinsa (vezi pct. 4.6). 

BRUKINSA conține sodiu 

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține 
sodiu”. 

4.5 

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune 

Zanubrutinib este metabolizat în principal de enzima 3A a citocromului P450 (CYP3A).  

Agenți care pot crește concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib 

Administrarea concomitentă de BRUKINSA și medicamente care inhibă puternic sau moderat CYP3A 
poate crește expunerea la zanubrutinib. 

Inhibitori puternici ai CYP3A 

Administrarea concomitentă de doze multiple de itraconazol (inhibitor puternic al CYP3A) la 
voluntari sănătoși a crescut Cmax a zanubrutinib de 2,6 ori și ASC de 3,8 ori. Administrarea 
concomitentă de doze multiple de inhibitori puternici ai CYP3A voriconazol și claritromicină la 
pacienți cu malignități ale celulei B au avut ca rezultat creșterea expunerilor la zanubrutinib de 
3,30 ori și de 1,92 ori pentru ASC0-24h cu doză normalizată și respectiv de 3,29 ori și de 2,01 ori pentru 
Cmax cu doză normalizată. 

Dacă un inhibitor puternic al CYP3A trebuie utilizat (de exemplu, voriconazol, ketoconazol, 
itraconazol, claritromicină, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), reduceți doza de BRUKINSA 
la 80 mg (o capsulă) pe durata administrării inhibitorului. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape 
pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei trebuie respectate după cum este necesar 
(vezi pct. 4.2). 

Inhibitori moderați ai CYP3A 

Administrarea concomitentă de doze multiple de inhibitori moderați ai CYP3A fluconazol și diltiazem 
la pacienți cu malignități ale celulei B au avut ca rezultat creșterea expunerilor la zanubrutinib de 
1,88 ori și de 1,62 ori pentru ASC0-24h cu doză normalizată și respectiv de 1,81 ori și de 1,62 ori pentru 
Cmax cu doză normalizată. 

Dacă un inhibitor moderat al CYP3A trebuie utilizat (de exemplu, eritromicină, ciprofloxacină, 
diltiazem, dronedaronă, fluconazol, verapamil, aprepitant, imatinib, suc de grepfrut, portocale roșii), 
doza de BRUKINSA trebuie redusă la 160 mg (două capsule) pe durata administrării inhibitorului. 
Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei 
trebuie respectate după cum este necesar (vezi pct. 4.2).  

Inhibitori slabi ai CYP3A 

Simulările care au folosit condiții de repaus alimentar au sugerat că inhibitorii slabi ai CYP3A (de 
exemplu, ciclosporină și fluvoxamină) pot crește valoarea ASC a zanubrutinib de <1,5 ori. Nu este 
necesară ajustarea dozei în asociere cu inhibitori slabi. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape 

6 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei trebuie respectate după cum este necesar. 

Agenți care pot scădea concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib 

Utilizarea concomitentă a zanubrutinib și a unor inductori puternici sau moderați ai CYP3A poate 
scădea concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib. 

Inductori ai CYP3A 

Administrarea concomitentă de doze multiple de rifampicină (inductor puternic al CYP3A) a scăzut 
Cmax a zanubrutinib cu 92% și ASC cu 93% la subiecții sănătoși. Administrarea concomitentă de doze 
multiple de rifabutină (inductor moderat al CYP3A) a scăzut Cmax a zanubrutinib cu 48% și ASC 
cu 44% la subiecții sănătoși. Utilizarea concomitentă a zanubrutinib și a inhibitorilor puternici sau 
moderați ai CYP3A trebuie evitată (vezi pct. 4.2). Inductorii slabi ai CYP3A pot fi utilizați cu 
prudență în timpul tratamentului cu BRUKINSA. 

Medicamente care scad aciditatea gastrică 

Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica zanubrutinib la 
administrarea concomitentă cu medicamente care scad aciditatea gastrică (inhibitori ai pompei de 
protoni, antagoniști ai receptorilor H2). 

Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de zanubrutinib 

Zanubrutinib este un inductor slab al CYP3A și CYP2C19. Administrarea concomitentă cu 
zanubrutinib poate scădea concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente cu rol de substrat. 

Substraturile CYP3A 

Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a scăzut Cmax a midazolam (substrat 
CYP3A) cu 30% și ASC cu 47%. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate 
prin CYP3A (de exemplu, alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, pimozidă, 
quinidină, sirolimus și tacrolimus) trebuie utilizate cu prudență, întrucât zanubrutinib poate scădea 
expunerile plasmatice ale acestor medicamente. 

Substraturile CYP2C19 

Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a scăzut Cmax a omeprazol (substrat 
CYP2C19) cu 20% și ASC cu 36%. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate 
prin CYP2C19 (de exemplu, S-mefenitoină) trebuie utilizate cu prudență, întrucât zanubrutinib poate 
scădea expunerile plasmatice ale acestor medicamente. 

Administrarea concomitentă împreună cu substraturi/inhibitori ai transportului 

Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a crescut Cmax a digoxinei (substrat P-
gp) cu 34% și ASC cu 11%. Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește 
farmacocinetica rosuvastatinei (substrat BCRP) la administrarea concomitentă cu zanubrutinib. 

Administrarea concomitentă cu substraturi orale ale P-gp cu indice terapeutic îngust (de exemplu, 
digoxină) trebuie făcută cu prudență, întrucât zanubrutinib poate crește concentrațiile acestora. 

4.6  Fertilitatea, sarcina și alăptarea 

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei 

Pe baza rezultatelor din studiile realizate pe animale, BRUKINSA poate provoca vătămarea fetusului 
atunci când este administrat femeilor gravide (vezi pct. 5.3). Femeile trebuie să evite să rămână 

7 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
gravide pe durata tratamentului cu BRUKINSA și timp de până la 1 lună după finalizarea 
tratamentului. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte 
eficace în timpul tratamentului cu BRUKINSA și timp de până la 1 lună după oprirea tratamentului. În 
prezent nu se cunoaște dacă zanubrutinib reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și de aceea 
femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip 
barieră. Se recomandă efectuarea unui test de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de 
inițierea tratamentului. 

Sarcina 

BRUKINSA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Datele provenite din utilizarea zanubrutinib la 
femeile gravide sunt inexistente. Studiile realizate pe animale au evidențiat efecte toxice asupra 
funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). 

Alăptarea 

Nu se cunoaşte dacă zanubrutinib sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman și nu au fost 
desfășurate studii non-clinice. Un risc pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie 
întreruptă în timpul tratamentului cu Brukinsa.  

Fertilitatea 

Nu s-a observat niciun efect asupra fertilității masculilor sau a femelelor la șobolan, însă au fost 
observate anomalii morfologice ale spermei și creșterea pierderilor post-implantare la 300 mg/kg/zi 
(vezi pct. 5.3). 

4.7  Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje 

Brukinsa nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule 
sau de a folosi utilaje. La unii pacienți care utilizează BRUKINSA s-au raportat fatigabilitate, 
amețeală și astenie, acest lucru trebuie avut în vedere atunci când se evaluează capacitatea unui pacient 
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 

4.8  Reacții adverse 

Rezumatul profilului de siguranță 

Monoterapie cu zanubrutinib 

Reacțiile adverse ale monoterapiei cu zanubrutinib care au apărut cel mai frecvent (≥20%) au fost 
infecția tractului respirator superior§ (36%), învinețirea§ (32%), hemoragia/hematomul§ (30%), 
neutropenia§ (30%), durerea musculo-scheletic㧠(27%), erupția cutanat㧠(25%), pneumonia§ (24%), 
diareea§ (21%) și tusea § (21%) (Tabelul 3). 

Cele mai frecvente (>3%) reacții adverse ale monoterapiei cu zanubrutinib de gradul 3 sau mai mare 
au fost neutropenia§ (21%), pneumonia§ (14%), hipertensiunea arterial㧠(8%), trombocitopenia§ (6%), 
anemia (6%) și hemoragia/hematomul§ (4%). 

Dintre cei 1 550 de pacienți tratați cu zanubrutinib, 4,8% au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor 
adverse. Reacția adversă care a dus cel mai frecvent la întreruperea tratamentului a fost pneumonia§ 
(2,6%). Reacții adverse care au dus la reducerea dozei au apărut la 5,0% dintre pacienți. 

Zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab 

Cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) ale zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab au fost 
trombocitopenia§ (37%), neutropenia§ (31%) și fatigabilitatea§ (27%) (Tabelul 4).  

8 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3 sau mai mare (>3%) ale zanubrutinib în asociere cu 
obinutuzumab au fost neutropenia§ (25%), trombocitopenia§ (16%), pneumonia§ (15%) și anemia 
(5%). 

Din cei 143 de pacienți tratați cu zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab, 4,9% au întrerupt 
tratamentul din cauza reacțiilor adverse. Cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea 
tratamentului a fost pneumonia§ (4,2%). Reacțiile adverse care au dus la reducerea dozei au apărut la 
7,0% dintre pacienți.  

Scăderea numărului de trombocite† (pe baza valorilor de laborator) a fost observată la 65% (toate 
gradele) și 12% (gradul 3 sau 4) dintre pacienții care au primit zanubrutinib în asociere cu 
obinutuzumab, comparativ cu 43% (toate gradele) și 11% (gradul 3 sau 4) la pacienții cărora li s-a 
administrat obinutuzumab. Scăderea numărului de trombocite de toate gradele și gradul 3 sau 4 a fost 
raportată pentru 39%, respectiv 7,8% dintre pacienții care au primit zanubrutinib în monoterapie. 

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse 

Profilul de siguranță al zanubrutinib în monoterapie se bazează pe date cumulate de la 1 550 de 
pacienți cu malignități ale celulelor B, inclusiv pacienți cu leucemie limfocitară cronică (N = 938), 
macroglobulinemie Waldenström (N = 249), limfom cu celule de manta (N = 140), limfom al zonei 
marginale (N = 93), limfom folicular (N = 59) și alte tipuri de neoplazii cu celule B (N = 71), tratate 
cu BRUKINSA în studii clinice cu o durată mediană a expunerii de 34,41 luni. 

Profilul de siguranță pentru zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab se bazează pe datele studiului 
ROSEWOOD efectuat la 143 de pacienți cu limfom folicular (LF) tratați cu BRUKINSA în asociere 
cu obinutuzumab, cu o durată medie de expunere de 12,35 luni. 

Reacțiile adverse la pacienții tratați cu BRUKINSA în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab 
pentru malignități ale celulelor B sunt enumerate în Tabelul 3, respectiv Tabelul 4 pe aparate, sisteme 
și organe și categorii de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente 
(≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare 
(≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din 
datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea 
descrescătoare a gravității. 

Tabelul 3:  Reacții adverse ale zanubrutinib în monoterapie raportate în studiile clinice la 

pacienții cu malignități ale celulelor B (n=1550)  

Aparate, sisteme și 
organe MedDRA 

Infecții și infestări 

Tulburări hematologice 
și limfatice 

Termeni MedDRA 

Toate gradele*(%)  

Infecție a căilor 
respiratorii superioare§ 

Pneumonie§# 

        Pneumonie 
        Infecție a căilor 
respiratorii inferioare 
Infecție de tract urinar§ 

Foarte frecvente (36) 

Foarte frecvente (24) 

Foarte frecvente (15) 

Frecvente (5) 

Foarte frecvente (14) 

Bronșită 
Reactivarea hepatitei B  Mai puțin frecvente (<1) 

Frecvente (4) 

Neutropenie§ 

Foarte frecvente (30) 

        Neutropenie febrilă  Frecvente (2) 

Trombocitopenie§ 

Foarte frecvente (18) 

9 

Grad 3 sau mai 
mare (%)  

2 

14 

8 

<1 

2 

<1 

<1 

21 

2 

6 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aparate, sisteme și 
organe MedDRA 

Termeni MedDRA 

Toate gradele*(%)  

Anemie§ 

Foarte frecvente (16) 

Grad 3 sau mai 
mare (%)  
6 

Tulburări metabolice și 
de nutriție 

Tulburare a sistemului 
nervos 

Tulburări cardiace 

Tulburări vasculare 

Sindrom de liză tumorală§# Mai puțin frecvente (<1) 

Amețeal㧠
Fibrilație atrială și flutter 
atrial 
Învinețire§ 

Contuzie 
Peteșii 
Purpură 
Echimoză 

Foarte frecvente (12) 

Frecvente (5) 
Foarte frecvente (32) 
Foarte frecvente (20) 
Frecvente (7) 
Frecvente (5) 
Frecvente (3) 

Hemoragie/Hematom§ #  Foarte frecvente (30) 
Foarte frecvente (11) 
Frecvente (8) 

Hematurie 
Epistaxis 
Hemoragie 
gastrointestinală 
Hipertensiune 
arterial㧠

Mai puțin frecvente (<1) 

Foarte frecvente (17) 

Foarte frecvente (21) 
Foarte frecvente (21) 
Foarte frecvente (14) 
Foarte frecvente (25) 
Frecvente (8) 

Cu frecvență necunoscută 

Foarte frecvente (27) 

Tulburări respiratorii, 
toracice și mediastinale  Tuse§ 
Diaree 
Tulburări gastro-
intestinale 
Constipație 
Erupție cutanat㧠
Prurit 
Dermatită exfoliativă 
generalizată 
Durere musculo-
scheletic㧠

Afecțiuni cutanate și ale 
țesutului subcutanat 

Tulburări musculo-
scheletice și ale țesutului 
conjunctiv 

Tulburări generale și 
reacții la locul de 
administrare 

Investigații diagnostice† 

Artralgie 

Foarte frecvente (15) 

Dureri de spate 

Fatigabilitate§ 

Fatigabilitate 
Astenie 
Edem periferic 

Foarte frecvente (12) 
Foarte frecvente (18) 
Foarte frecvente (14) 
Frecvente (4) 
Frecvente (9) 

Scădere a numărului 
absolut de neutrofile†±  Foarte frecvente (52) 
Scădere a numărului 
de trombocite†± 
Scădere a 
hemoglobinei†± 

Foarte frecvente (39) 

Foarte frecvente (26) 

<1 

<1 

2 
<1 
0 
<1 
<1 
<1 
4 
<1 
<1 

<1 

8 

<1 
2 
<1 
<1 
<1 
Cu frecvență 
necunoscută 

2 

<1 

<1 
1 
1 
<1 
<1 

22 

8 

4 

* Gradele au fost evaluate pe baza Criteriilor de terminologie comună ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente 
adverse (NCI-CTCAE) versiunea 4.03. 
† Pe baza determinărilor de laborator. 
± Procentele se bazează pe numărul de pacienți pentru care sunt disponibile evaluări de la momentul inițial și cel puțin o 
evaluare ulterioară momentului inițial. 
§ Include mai mulți termeni de reacție adversă. 

10 

 
# Include evenimentele cu rezultat letal. 

Tabelul 4:  Reacții adverse ale zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab raportate în studiul 
ROSEWOOD (BGB-3111-212) la pacienții cu limfom folicular (n=143) 

Aparate, sisteme și 
organe MedDRA  

Infecții și infestări 

Tulburări hematologice 
și limfatice 

Tulburări ale sistemului 
nervos 
Tulburări cardiace 

Tulburări vasculare 

Tulburări respiratorii, 
toracice și mediastinale 
Tulburări gastro-
intestinale 

Afecțiuni cutanate și ale 
țesutului subcutanat 

Tulburări musculo-
scheletice și ale țesutului 
conjunctiv 

Tulburări generale şi la 
nivelul locului de 
administrare 

Investigații diagnostice 
†± 

Termeni MedDRA 

Infecție a căilor respiratorii 
superioare§   
Pneumonie§# 

Pneumonie 
Infecție a căilor 
respiratorii inferioare 

Infecție de tract urinar§ 
Bronșită 
Trombocitopenie§ 
Neutropenie§ 
Anemie§ 
Amețeal㧠

Fibrilație atrială și flutter 
atrial§ 
Hemoragie/hematom§ 
Epistaxis  
Hematurie 

Învinețire§ 

Contuzie 
Peteșii 
Purpură 
Echimoză 

Hipertensiune arterial㧠

Tuse§ 
Diaree 
Constipație 
Erupție cutanat㧠
Prurit 
Dermatită exfoliativă 
generalizată 
Durere musculo-scheletic㧠
Dureri de spate  
Artralgie 

Fatigabilitate§ 

Fatigabilitate 
Astenie 
Edem periferic 
Scădere a numărului de 
trombocite†± 
Scădere a numărului de 

11 

Toate gradele* (%)  Grad ≥3 (%) 

Foarte frecvente (14) 

Foarte frecvente (20) 
Foarte frecvente (13) 
Frecvente (4) 

Frecvente (10) 
Frecvente (2) 
Foarte frecvente (37) 
Foarte frecvente (31) 
Foarte frecvente (12) 
Frecvente (4) 

Frecvente (3) 

Foarte frecvente (16) 
Frecvente (5) 
Frecvente (<1) 
Foarte frecvente (15) 
Foarte frecvente (8) 
Frecvente (6) 
Frecvente (2) 
Frecvente (1) 
Frecvente (4) 

Foarte frecvente (13) 
Foarte frecvente (19) 
Foarte frecvente (13) 
Foarte frecvente (10) 
Frecvente (7) 
Cu frecvență 
necunoscută 
Foarte frecvente (18) 
Foarte frecvente (11) 
Frecvente (4) 
Foarte frecvente (27) 
Foarte frecvente (15) 
Frecvente (12) 
Frecvente (2) 
Foarte frecvente (65) 

<1 

15 
11 
<1 

2 
0 
16 
25 
5 
0 

1 

<1 
0 
0 
0 
0 
0 
0 
0 
<1 

0 
3 
0 
0 
0 
Cu frecvență 
necunoscută 
2 
<1 
0 
1 
0 
<1 
0 
12 

Foarte frecvente (48) 

18 

 
 
 
Aparate, sisteme și 
organe MedDRA  

Termeni MedDRA 

Toate gradele* (%)  Grad ≥3 (%) 

neutrofile†± 
Scădere a hemoglobinei†± 

Foarte frecvente (31) 

<1 

* Evenimentele adverse au fost evaluate de către Institutului Național de Cancer pe baza Criteriilor de terminologie comună 
pentru evenimente adverse (NCI-CTCAE) versiunea 5.0. 
† Pe baza determinărilor de laborator. 
§ Include mai mulți termeni de reacție adversă. 
# Include evenimentele cu rezultat letal. 
± Procentele se bazează pe numărul de pacienți pentru care sunt disponibile evaluări de la momentul inițial și cel puțin o 
evaluare ulterioară momentului inițial. 

Alte grupe speciale de pacienți 

Vârstnici 

Dintre cei 1550 pacienți tratați cu BRUKINSA în monoterapie, 61,3% au avut vârsta de 65 de ani sau 
peste. Incidența evenimentelor adverse de gradul 3 sau mai mare a fost ușor mai mare la pacienții 
vârstnici tratați cu zanubrutinib (69,6% dintre pacienții cu vârsta ≥65 comparativ cu 62,7% dintre 
pacienții cu vârsta <65 ani). Nu au fost observate diferențe relevante clinic în ceea ce privește 
siguranța între pacienții ≥65 ani și mai tineri. 

Dintre cei 143 de pacienți tratați cu BRUKINSA în asociere cu obinutuzumab, 42,0% au avut vârsta 
de 65 de ani sau peste. Incidența evenimentelor adverse de gradul 3 sau mai mare a fost ușor mai mare 
la pacienții vârstnici tratați cu zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab (70,0% dintre pacienții cu 
vârsta ≥65 comparativ cu 62,7% dintre pacienții cu vârsta <65 de ani). Nu au fost observate diferențe 
relevante clinic în ceea ce privește siguranța între pacienții ≥65 ani și mai tineri. 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din 
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului 
național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.* 

4.9  Supradozaj 

Nu există un antidot specific pentru BRUKINSA. Pacienții la care apare supradozaj trebuie 
monitorizați atent și trebuie să li se administreze tratament de susținere adecvat. 

5. 

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 

5.1   Proprietăți farmacodinamice 

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori ai tirozin-kinazei Bruton, codul 
ATC: L01EL03. 

Mecanism de acțiune 

Zanubrutinib este un inhibitor al tirozin-kinazei Bruton (BTK). Zanubrutinib formează o legătură 
covalentă cu un reziduu de cisteină din situl activ al BTK, ceea ce duce la inhibarea activității BTK. 
BTK este o moleculă de semnalizare a receptorului antigenului celulelor B (BCR) și a căilor 
receptorilor pentru citokine. În celulele B, semnalizarea BTK are ca rezultat activarea căilor necesare 
pentru proliferarea, traficul, chemotaxisul și adeziunea celulelor B. 

12 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Efecte farmacodinamice 

Ocuparea BTK în celulele mononucleare din sângele periferic și biopsiile ganglionilor limfatici 

Gradul mediu de ocupare a BTK în stare de echilibru în celulele mononucleare din sângele periferic a 
fost menținută la 100% pe parcursul a 24 de ore la o doză zilnică totală de 320 mg la pacienții cu 
malignități ale celulelor B. Gradul mediu de ocupare a BTK în stare de echilibru în ganglionii limfatici 
a fost de 94% până la 100% după doza recomandată. 

Efectul asupra intervalului QT/QTc și a electrofiziologiei cardiace 

La dozele recomandate (320 mg o dată pe zi sau 160 mg de două ori pe zi), nu au existat efecte 
relevante clinic asupra intervalului QTc. La o doză unică de 1,5 ori doza maximă recomandată 
(480 mg), zanubrutinib nu a prelungit intervalul QT într-o măsură relevantă clinic (și anume cu 
≥ 10 msec). 

Eficacitate și siguranță clinică 

Pacienți cu macroglobulinemie Waldenström (MW) 
Siguranța și eficacitatea BRUKINSA în MW au fost evaluate într-un studiu randomizat, în regim 
deschis, multicentric, în care au fost comparate zanubrutinib și ibrutinib (studiul ASPEN, BGB-3111-
302) la pacienții care nu au fost tratați anterior cu inhibitor BTK (naivi). Pacienții eligibili au avut 
vârsta de cel puțin 18 ani și un diagnostic histologic clinic de MW recidivantă/refractară sau naivi la 
tratament, atunci când au fost considerați neadecvați pentru schemele chimio-imunoterapice standard 
de către medicul curant. Pacienții trebuiau să îndeplinească cel puțin un criteriu pentru tratament 
conform criteriilor grupului de consens din al Șaptelea Workshop Internațional privind 
Macroglobulinemia Waldenström (IWWM, International Workshop on Waldenström’s 
Macroglobulinemia) și să aibă o boală măsurabilă, definită de un nivel seric al IgM >0,5 g/dl. Pacienții 
cu mutație MYD88 (MYD88MUT) au fost repartizați în Cohorta 1 (N = 201) și au fost randomizați în 
raport de 1:1 pentru a li se administra fie zanubrutinib 160 mg de două ori pe zi (Brațul A) fie 
ibrutinib 420 mg o dată pe zi (Brațul B) până la progresia bolii sau apariția unei toxicități 
inacceptabile. Subiecții la care s-a constatat prezența unei mutații MYD88 de tip sălbatic (MYD88WT) 
prin secvențierea genelor (estimată a fi prezentă la aproximativ 10% dintre subiecții înrolați) au fost 
înrolați în Cohorta 2 (N = 28) și li s-a administrat zanubrutinib 160 mg de două ori pe zi într-un al 
treilea grup de studiu, nerandomizat (Brațul C). 

În Cohorta 1 (MYD88MUT), vârsta mediană a fost de 70 de ani (interval, 38 până la 90 de 
ani), 71% și 60% dintre pacienții tratați cu ibrutinib, respectiv, zanubrutinib având vârsta 
de >65 ani, 33% dintre pacienții din grupul cu zanubrutinib și 22% din grupul cu ibrutinib 
având >75 ani. 67% au fost bărbați și 91% au fost caucazieni. La intrarea în studiu, 44% din pacienții 
din grupul cu ibrutinib și 46% din pacienții din grupul cu zanubrutinib au avut un scor maxim conform 
Sistemului Internațional de Atribuire a Scorului de Prognostic (IPSS, International Prognostic Scoring 
System). O sută șaizeci și patru de pacienți au avut boală recidivantă sau refractară; numărul median 
de terapii anterioare a fost 1 (interval, 1 până la 8). 

Criteriul principal de evaluare a rezultatelor a fost rata de răspuns complet (RC) sau răspuns parțial 
foarte bun (RPFB), conform evaluării unei comisii independente de analiză (CIA) cu adaptarea 
criteriilor de răspuns actualizate la al șaselea IWWM. Criteriile de evaluare secundare pentru 
Cohorta 1 includ rata de răspuns major (RRM), durata răspunsului, rata de RC sau RPFB determinate 
de investigator și supraviețuirea fără progresia bolii (SFP). 

Testarea superiorității criteriului de evaluare primar de RPFB sau RC a impus testarea în setul de 
analiză a bolii recidivante/refractare înainte de testarea în setul de analiză ITT. Monitorizarea mediană 
a fost de 19,4 luni. 

La pacienții cu boală recidivantă/refractară, 19,8% și 28,9% au obținut RPFB sau RC în grupurile cu 

13 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ibrutinib și, respectiv, zanubrutinib. Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea nu a fost 
semnificativ în setul de analiză a bolii recidivante/refractare (valoare p bilaterală = 0,1160). 
Tabelul 5 sumarizează răspunsurile așa cum au fost evaluate de către CIA pentru setul de analiză a 
bolii recidivante/refractare și pentru setul de analiză ITT. Răspunsurile au fost observate în cazul 
zanubrutinib în toate subgrupurile, inclusiv la pacienții MYD88WT (Cohorta 2), care au avut o rată 
RPFB sau RC de 26,9% și o RRM de 50%. 

Tabelul 5:  Analiza primară a răspunsului bolii de către Comisia instituțională de analiză 

(studiul ASPEN)  

Categoria de răspuns 
Durata de monitorizare 
mediană, luni (interval) 
RC 
RPFB 
RP 
Rata RPFB sau RC, n (%) 
   IÎ 95% a 
Diferența de risc (%) b 
  IÎ 95% a 
 valoare p c 
RRM (RP sau mai bun), n 
(%) 
   IÎ 95% a 
Diferența de risc (%) b 
  IÎ 95% 
Durata răspunsului major 
  Rata fără evenimente 
la, % (95% IÎ) d 
  18 luni 

Boală recidivantă/refractară 
Zanubrutinib 
N = 83 
18,73 
(0,4, 28,7) 
0 (0,0) 
24 (28,9) 
41 (49,4) 
24 (28,9) 
(19,5, 39,9) 

Ibrutinib 
N = 81 
18,79 
(0,5, 30,0) 
0 (0,0) 
16 (19,8) 
49 (60,5) 
16 (19,8) 
(11,7, 30,1)  

ITT  

Ibrutinib 
N = 99 
19,38 
(0,5, 31,1) 
0 (0,0) 
19 (19,2) 
58 (58,6) 
19 (19,2) 
(12,0, 28,3) 

Zanubrutinib 
N = 102  
19,47 
(0,4, 31,2) 
0 (0,0) 
29 (28,4) 
50 (49,0) 
29 (28,4) 
(19,9, 38,2) 

10,7 
(-2,5, 23,9) 
0,1160 

 10,2 
 (-1,5, 22,0) 

65 (80,2) 

65 (78,3) 

77 (77,8) 

79 (77,5) 

(69,9, 88,3) 

(67,9, 86,6) 

(68,3, 85,5) 

(68,1, 85,1) 

-3,5 
(-16,0, 9,0) 

-0,5 
(-12,2, 11,1) 

85,6  
(73,1, 92,6) 

87,0 
(72,5, 94,1) 

87,9 
(77,0, 93,8) 

85,2 
(71,7, 92,6) 

Procentele se bazează pe N. 
a Interval de încredere bilateral de 95% calculat prin metoda Clopper-Pearson. 
b Diferența de risc comun determinată prin metoda Mantel-Haenszel cu intervalul de încredere de 95% calculat utilizând o 
aproximare normală și o eroare standard Sato stratificată în funcție de factorii de stratificare conform IRT (straturile 
CXCR4 WT și UNK sunt combinate) și grupei de vârstă (≤ 65 și > 65). Grupul cu ibrutinib este grupul de referință. 
c Pe baza testului CMH stratificat în funcție de factorii de stratificare conform IRT (straturile CXCR4 WT și UNK sunt 
combinate) și grupei de vârstă (≤65 și >65). 
d Ratele fără evenimente sunt estimate prin metoda Kaplan-Meier cu intervalele de încredere de 95% estimate folosind 
formula Greenwood. 

Pe baza unei date limită actualizate pentru colectarea datelor, rata de supraviețuire fără progresie fără 
evenimente a fost, conform evaluării investigatorului, de 77,6% față de 84,9% la 30 luni (ibrutinib vs 
zanubrutinib), cu o rată de risc generală estimată de 0,734 (IÎ 95%: 0,380, 1,415). 

Pacienți cu limfom al zonei marginale (LZM) 

Eficacitatea zanubrutinib a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază 2, în regim deschis, multicentric, 
cu un singur braț, efectuat la 68 de pacienți cu LZM cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anti-
CD20 (studiul MAGNOLIA, BGB-3111-214). Douăzeci și șase (38,2%) dintre pacienți prezentau 
LZM extraganglionar, 26 (38,2%) prezentau LZM ganglionar, 12 (17,6%) prezentau LZM splenic, iar 
la 4 (6%) pacienți subtipul nu era cunoscut. Zanubrutinib a fost administrat pe cale orală în doză de 
160 mg de două ori pe zi până la progresia bolii sau apariția unui nivel de toxicitate inacceptabilă. 
Vârsta mediană a pacienților a fost de 70 ani (interval: 37 până la 95), iar 53% erau bărbați. Timpul 
median de la diagnosticul inițial era de 61,5 luni (interval: 2,0 până la 353,6). Numărul median de 
tratamente anterioare a fost 2 (interval: 1 până la 6), 27,9% dintre pacienți efectuând 3 sau mai multe 
linii anterioare de terapie sistemică; la 98,5% (n=67) dintre pacienți li se administrase chimioterapie 

14 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
anterioară pe bază de rituximab, iar la 85,3% (n=58) dintre pacienți li se administrase tratament 
anterior cu agenți alchilanți; la 5,9% dintre pacienți (n=4) se efectuase anterior transplant de celule 
stem. Șaizeci și trei (92,6%) dintre pacienți aveau la momentul inițial un status de performanță ECOG 
de 0 sau 1. Douăzeci și doi (32,4%) pacienți prezentau boală refractară la intrarea în studiu. Răspunsul 
tumoral a fost conform Clasificării Lugano 2014 pentru ambele studii, iar criteriul primar de 
eficacitate a fost rata de răspuns general evaluată de o Comisie Independentă de Analiză (CIA) 
(Tabelul 6). 

Tabelul 6:  Rezultatele de eficacitate la pacienții cu LZM pe baza evaluării Comisiei 

Independente de Analiză (studiul MAGNOLIA) 

RRG (95% IÎ) 

RC 
RP 

DR mediană în luni (IÎ 95%) 
Rata fără evenimente DR b la 24 luni, % (IÎ 95%) 
Urmărirea mediană în studiu în luni (valoarea 
minimă, maximă) 

Studiul BGB-3111-214  
(N=66) a 
68% (55,6,79,1) 
26% 
42% 
NE (25,0, NE) 
72,9 (54,4, 84,9) 

28,04 (1,64, 32,89) 

a Doi pacienți din studiul BGB-3111-214 erau neevaluabili în ceea ce privește eficacitatea din cauza confirmării la nivel 
central a transformării LZM în limfom difuz cu celule B mari. 
b Ratele fără eveniment au fost estimate prin metoda Kaplan-Meier cu IÎ 95% estimate utilizând formula Greenwood. 
RRG: rata de răspuns general, RC: răspuns complet, RP: răspuns parțial, DR: durata răspunsului, IÎ: interval de încredere, 
NE: neestimabil 

În studiul BGB-3111-214, timpul median până la răspuns a fost de 2,79 luni (interval: 1,7 până la 11,1 
luni). După un timp median de monitorizare în studiu de 28,04 luni (interval: 1,64 până la 32,89 luni), 
durata mediană a răspunsului (DR) evaluată de CIA nu a fost atinsă (IÎ 95% 25,0 luni până la NE) și s-
a estimat că un total de 72,9% (IÎ 95 54,4 până la 84,9) de subiecți cu răspuns nu au mai prezentat 
evenimente la 24 luni după răspunsul inițial. 

Ratele de răspuns general observate au fost similare pentru cele trei subtipuri diferite de LZM 
(extraganglionar, ganglionar și splenic). 

Pacienți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) 

Eficacitatea BRUKINSA la pacienți cu LLC a fost evaluată în cadrul a două studii randomizate 
controlate. 

Studiul SEQUOIA (BGB-3111-304): Un studiu internațional, de fază 3, în regim deschis, randomizat, 
efectuat cu zanubrutinib în comparație cu bendamustină în asociere cu rituximab (BR) la pacienți cu 
LLC netratat anterior. 

Studiul SEQUOIA (BGB-3111-304) este un studiu randomizat, multicentric, în regim deschis, 
controlat cu comparator activ, de fază 3, cu zanubrutinib în monoterapie și bendamustină în asociere 
cu rituximab la 479 pacienți cu LLC netratați anterior, fără deleția 17p (del(17p)) (brațul A și B; 
Cohorta 1). Brațul C (Cohorta 2) este un studiu multicentric, cu un singur braț, cu zanubrutinib în 
monoterapie la 110 pacienți cu LLC netratată anterior cu del(17p) confirmată la nivel central. 

Ambele cohorte au înrolat pacienți cu vârsta de 65 ani sau peste, precum și pacienți cu vârsta cuprinsă 
între 18 și 65 ani care nu erau eligibili pentru chimioimunoterapie cu fludarabină, ciclofosfamidă și 
rituximab (FCR). 

Caracteristicile demografice de la momentul inițial au fost în general echilibrate între bratul A 
(zanubrutinib) și brațul B (BR) ale Cohortei 1. În ambele brațe, vârsta mediană a fost de 70,0 ani, cu o 
proporție puțin mai mare a pacienților cu vârsta ≥ 75 ani (26,1%) în brațul A în comparație cubrațul B 
(22,3%) și o proporție puțin mai mică a pacienților cu vârsta de 65-75 ani (55,2%) în brațul A în 

15 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
comparație cu brațul B (58,4%). În Cohorta 1, 92,7% dintre pacienți aveau un status de performanță 
ECOG la momentul inițial de 0 sau 1 (93,7% în brațul A și 91,6% în brațul B). În Cohorta 2 (brațul C 
cu zanubrutinib), 87,3% dintre pacienți aveau un status de performanță ECOG la momentul inițial de 0 
sau 1. 

Caracteristicile demografice de la momentul inițial au fost în general similare între brațul A 
(zanubrutinib) în Cohorta 1 și brațul C (zanubrutinib) în Cohorta 2. 

În Cohorta 1, randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă (< 65 ani față de ≥ 65 ani), stadiul 
Binet (C față de A sau B), statusul mutațional al catenei grele din regiunea variabilă a imunoglobulinei 
(IGHV, immunoglobulin variable region heavy chain) (cu mutație vs fără mutație) și regiunea 
geografică (America de Nord vs Europa, comparativ cu Asia Pacific). Au fost randomizați în total 
479 pacienți (setul de analiză cu intenție de tratament [ITT]), 241 pacienți la zanubrutinib în 
monoterapie continuă și 238 pacienți la 6 cicluri de terapie cu bendamustină și rituximab (BR).  

În Cohorta 1, pacienților din brațul A cu zanubrutinib li s-au administrat 160 mg de două ori pe zi până 
la progresia bolii sau atingerea toxicității inacceptabile. În brațul B, pacienților li s-a administrat 
bendamustină într-o doză de 90 mg/m2/zi în primele 2 zile ale fiecărui ciclu, timp de 6 cicluri și 
rituximab într-o doză de 375 mg/m2 pentru Ciclul 1 și într-o doză de 500 mg/m2 pentru Ciclurile de la 
2 la 6. Fiecare ciclu de tratament a constat din aproximativ 28 zile. În Cohorta 2 (brațul C), pacienților 
li s-a administrat zanubrutinib 160 mg de două ori pe zi până la progresia bolii sau apariția unei 
toxicității inacceptabile. 

Pentru Cohorta 1, criteriul primar a fost reprezentat de supraviețuirea fără progresie (SFP), evaluată de 
o comisie independentă de analiză (CIA) la nivel central. Criteriile secundare au inclus rata de răspuns 
general pe baza evaluării CIA. 

În Cohorta 1, durata mediană a monitorizării pentru SFP a fost de 25,0 luni (interval: 0,0 până la 41,4). 
Rata SFP la 24 luni a fost de 85,5% (IÎ 95%: 80,1, 89,6) pentru zanubrutinib și 69,5% (IÎ 95%: 62,4, 
75,5) pentru BR. În Cohorta 2, durata mediană a monitorizării pentru SFP a fost de 27,9 luni (interval: 
1,0 până la 38,8), iar rata SFP la 24 luni 88,9% (IÎ 95%: 81,3, 93,6). RRG evaluată de CIA în 
Cohorta 2 a fost de 90,0% (IÎ 95%: 82,8, 94,9). Timpul median până la răspunsul parțial sau mai 
crescut, evaluat de CIA, a fost de 2,89 luni (interval: 1,8, 14,2) și 2,86 luni (interval: 1,9, 13,9) în 
grupul cu zanubrutinib din Cohorta 1 și Cohorta 2. 

Rezultatele de eficacitate pentru cohorta 1 sunt prezentate în Tabelul 7. Curbele Kaplan-Meier pentru 
SFP pentru ambele grupuri din Cohorta 1 sunt indicate în Figura 1. 

Tabelul 7:  Rezultatele de eficacitate în studiul SEQUOIA 

Cohorta 1*  
Pacienți 
fără Del(17p) 

Criteriu de evaluare 

Zanubrutinib  

Bendamustină + Rituximab  
(N=238) 

Supraviețuirea fără progresie† 
  Număr de evenimente, n (%) 
  Progresia bolii, n (%) 
  Deces, n (%) 

  Mediana (IÎ 95%), luni a 
Indice de risc (IÎ 95%) b 
Valoarea p c 

Rata de răspuns general† % 
(IÎ 95%) 

(N=241) 

36 (14,9) 
27 (11,2) 
9 (3,7) 
NE (NE, NE) 

94,6%  
(91,0; 97,1) 

71 (29,8) 
59 (24,8) 
12 (5,0) 
33,7 (28,1, NE) 

0,42 (0,28, 0,63) 
<0,0001  

85,3%  
(80,1; 89,5) 

Rata de răspuns general: RC+RCi+RPg+RP+RP-L, RC: răspuns complet, RCi: răspuns complet cu recuperare 
hematopoietică incompletă, RPg: răspuns ganglionar parțial, RP: răspuns parțial, RP-L: răspuns parțial cu limfocitom, IÎ: 

16 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
interval de încredere, NE: neestimabil, timpul median de monitorizare pentru SFP a fost de 25,0 luni (IÎ 95%: 24,6, 25,2). 
* Setul de analiză ITT 
†  Evaluat de comisia independentă de analiză la nivel central. 
a  Pe baza estimării Kaplan-Meier. 
b Pe baza modelului de regresie Cox stratificat cu bendamustină + rituximab ca grup de referință. 
c  Pe baza testului de rang logaritmic stratificat. 

În cadrul unei analize ad hoc actualizate, cu o valoare mediană a monitorizării de 33,5 luni pentru SFP, 
SFP evaluată de investigator a rămas în concordanță cu analiza primară, cu un HR de 0,33 (IÎ 95%: 
0,22 până la 0,48, valoarea P descriptivă<0,0001) în grupul de tratament cu zanubrutinib față de brațul 
de tratament cu BR. SFP mediană nu a fost atinsă în grupul de tratament cu zanubrutinib și a fost de 
39,2 luni pentru grupul de tratament cu BR. La 36 luni după randomizare, s-a estimat că 83,6% dintre 
pacienții tratați cu zanubrutinib și 55,1% din cei tratați cu BR nu prezentau progresia bolii și erau în 
viață. Cu o valoare mediană a monitorizării de 35,8 luni, SG mediană nu a fost atinsă pentru ambele 
brațe de tratament; valoarea estimată a ratei SG la 36 luni a fost de 90,9% (IÎ 95%: 86,3 până la 94,0) 
în grupul de tratament cu zanubrutinib și respectiv 89,5% (IÎ 95%: 84,2 până la 93,1) în grupul de 
tratament cu BR. 

Figura 1:   Curba Kaplan-Meier a SFP evaluate de CIA în Cohorta 1 a studiului SEQUOIA 

(Populația ITT)  

Studiul ALPINE (BGB-3111-305): Un studiu de fază 3, randomizat, cu zanubrutinib în comparație cu 
ibrutinib la pacienți cu LLC recidivat/refractar (R/R) 

Studiul ALPINE (BGB-3111-305) este un studiu randomizat, multicentric,  deschis, de fază 3, 
controlat cu comparator activ. Acesta a înrolat 652 pacienți cu LLC recidivat sau refractar după cel 
puțin un tratament sistemic anterior. Pacienții au fost randomizați fie pentru zanubrutinib 160 mg pe 
cale orală de două ori pe zi, fie pentru ibrutinib 420 mg pe cale orală o dată pe zi, administrate până la 
progresia bolii sau atingerea toxicității inacceptabile. 

Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă (< 65 ani față de ≥ 65 ani), regiune geografică 
(China vs non-China), statusul refractar (da sau nu) și statusul mutației del(17p)/TP53 (prezentă sau 
absentă). 

Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost, în general, echilibrate între 
grupurile de tratament în cadrul setului de analiză ITT și la primii 415 pacienți randomizați. 

În cadrul setului de analiză ITT, vârsta mediană a fost de 67,0 ani în grupul cu zanubrutinib și 68,0 ani 
în grupul cu ibrutinib. Majoritatea pacienților din ambele grupuri aveau un status de performanță (SP) 
ECOG de 0 sau 1 (97,9% în grupul cu zanubrutinib; 96,0% în grupul cu ibrutinib). Au fost observate 

17 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
caracteristici demografice similare de la momentul inițial la primii 415 pacienți randomizați. Numărul 
median de linii anterioare de terapie sistemică este de 1,0 în grupul cu zanubrutinib (interval, 1 până la 
6) și 1,0 în grupul cu ibrutinib (interval, 1 până la 8), atât în cadrul setului de analiză ITT, cât și la 
primii 415 pacienți randomizați. 

Pacienții tratați anterior cu un inhibitor al BTK au fost excluși din studiul 305 fiind disponibile date 
limitate pentru zanubrutinib după tratamentul anterior cu inhibitor al BCL 2. 

Din totalul de 652 pacienți, 327 au fost alocați la zanubrutinib în monoterapie, 325 la ibrutinib în 
monoterapie. Eficacitatea evaluării se bazează pe analiza intermediară prespecificată efectuată la 
primii 415 pacienți randomizați din populația ITT. Dintre aceștia, 207 erau randomizați la 
zanubrutinib în monoterapie, 208 la ibrutinib în monoterapie. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate 
în Tabelul 8. 

Criteriul primar a fost reprezentat de rata de răspuns general (RRG, definită ca răspuns parțial sau mai 
bun). 

La analiza intermediară privind RRG prespecificată la primii 415 pacienți randomizați, zanubrutinib a 
demonstrat non-inferioritate (valoare p unilaterală p <0,0001) și superioritate 
(valoare p bilaterală = 0,0006) față de ibrutinib în ceea ce privește criteriul primar specificat în 
protocol, reprezentat de RRG evaluată de investigator. Răspunsul determinat de CIA a demonstrat, de 
asemenea, non-inferioritatea zanubrutinib față de ibrutinib (valoare p unilaterală p <0,0001). La 
analiza finală a RRG, RRG evaluată de investigator continuă să fie mai mare (79,5% față de 71,1%) în 
brațul cu zanubrutinib în comparație cu brațul cu ibrutinib (valoare p descriptivă = 0,0133); RRG 
determinată de CIA a fost, de asemenea, semnificativ mai mare în brațul cu zanubrutinib în comparație 
cu brațul cu ibrutinib, demonstrând superioritatea (80,4% față de respectiv 72,9%; valoare p bilaterală 
= 0,0264). 

Tabelul 8:  Rezultatele de eficacitate din studiul ALPINE (Analiza finală a primilor 415 pacienți 
randomizați) de către Investigator (criteriul primar definit în protocol) și Evaluarea 
CIA 

Evaluat de investigator 
(criteriul primar definit în 
protocol) 

Evaluat de CIA 

Criteriu de evaluare 

Zanubrutinib 
(N=207) 

Ibrutinib 
(N=208) 

Zanubrutinib 
(N=207) 

Ibrutinib 
(N=208) 

130 (62,5) 
(55,5, 69,1) 

158 (76,3) 
(69,9, 81,9) 

134 (64,4) 
(57,5, 70,9) 

162 (78,3) 
(72,0, 83,7) 

1,25 (1,10, 1,41) 
Valoare p unilaterală <0,0001 
Valoare p bilaterală 0,0006 

Rata de răspuns general§ 
n (%) 
(IÎ 95%) 
Raport de răspuns a (IÎ 95%) 
  Non-inferioritate b 
  Superioritate c 
Durata răspunsului d: 
Rata fără evenimente la 
12 luni 
% (IÎ 95%) 
Rata de răspuns general : RC+RCi+RPg+RP, RC: răspuns complet, RCi: răspuns complet cu recuperare hematopoietică 
incompletă, RPg: răspuns ganglionar parțial, RP: răspuns parțial, IÎ: interval de încredere  
Durata mediană a răspunsului, evaluată de investigator, nu a fost atinsă în grupul cu zanubrutinib la analiza finală, timpul de 
urmărire median în studiu a fost de 15,31 luni (interval: 0,1; 23,1) în grupul cu zanubrutinib și 15,43 luni (interval: 0,1; 26,0) 
în grupul cu ibrutinib.  
§ Testarea ipotezei pentru non-inferioritatea RRG la analiza intermediară se bazează numai pe primii 415 pacienți 
randomizați cu un nivel de semnificație unilateral de 0,005. 
a  Raportul de răspuns: raportul estimat al ratei de răspuns general în grupul cu zanubrutinib împărțită la cea din grupul cu 

1,17 (1,04, 1,33) 
Valoare p unilaterală <0,0001 
Valoare p bilaterală 0,0121 

90,3 
(82,3, 94,8) 

89,8 
(78,1, 95,4) 

77,9  
(64,7, 86,7) 

78,0 
(66,1, 86,2) 

ibrutinib.. 

b  Test stratificat pentru un raport de răspuns nul de 0,8558. 
c  Test Cochran-Mantel-Haenszel stratificat. 
d  Estimat Kaplan-Meier. 

18 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Timpul median până la răspuns, evaluat de investigator la analiza intermediară a RRG la primii 
415 pacienți randomizați a fost de 5,59 luni (interval: 2,7, 14,1) în brațul cu zanubrutinib și 5,65 luni 
(interval: 2,8, 16,7) în brațul cu ibrutinib. Rezultatele evaluate de CIA au fost consecvente (5,55 luni 
față de 5,63 luni în brațul cu zanubrutinib și respectiv ibrutinib). La analiza finală privind RRG la toți 
cei 652 pacienți randomizați, timpul median până la răspuns a rămas neschimbat (5,59 luni față de 
5,65 luni, evaluat de investigator și 5,52 luni față de 5,62 luni, evaluat de CIA în brațele cu 
zanubrutinib și respectiv ibrutinib). 

La pacienții cu mutația del(17p) la primii 415 pacienți randomizați, RRG evaluată de investigator a 
fost de 83,3% (IÎ 95% 62,5, 95,3; 20 din 24 pacienți) în brațul cu zanubrutinib și 53,8% (IÎ 95% 33,4, 
73,4; 14 până la 26 pacienți) în brațul cu ibrutinib. Pe baza evaluării CIA, RRG au fost 79,2% (IÎ 95% 
57,8, 92,9; 19 până la 24 pacienți) în brațul cu zanubrutinib și 61,5% (IÎ 95% 40,6, 79,8; 16 din 
26 pacienți) în brațul cu ibrutinib. La analiza finală a RRG la toți cei 652 pacienți randomizați, RRG 
evaluate de investigator au fost 86,7% (IÎ 95% 73,2, 94,9; 39 din 45 pacienți cu mutația del(17p)) în 
brațul cu zanubrutinib și 56,0% (IÎ 95% 41,3, 70,0; 28 din 50 pacienți cu mutația del(17p)) în brațul cu 
ibrutinib. Pe baza evaluării CIA, RRG au fost 86,7% (IÎ 95% 73,2, 94,9; 39 din 45 pacienți cu mutația 
del(17p)) în brațul cu zanubrutinib și 64,0% (IÎ 95% 49,2, 77,1; 32 din 50 pacienți cu mutația 
del(17p)) în brațul cu ibrutinib. 

Un număr de 652 de pacienți au fost înrolați la momentul prespecificat al analizei finale a SFP (data 
limită 8 august 2022), durata mediană de monitorizare a SFP a fost de 28,1 luni, conform evaluării 
investigatorului, și de 30,7 luni, conform evaluării CIA. Zanubrutinib a demonstrat superioritate în 
ceea ce privește SFP față de ibrutinib, conform evaluării investigatorului și evaluării CIA. Rezultatele 
de eficacitate pentru SFP sunt prezentate în Tabelul 9, iar în Figura 2 este prezentat un grafic Kaplan 
Meier privind SFP evaluat de CIA. 

Tabel 9:  Rezultatele de eficacitate din studiul ALPINE (analiza finală prespecificată a SFP a 
tuturor celor 652 de pacienți randomizați) în funcție de evaluarea Investigatorului și 
a CIA (data limită 8 august 2022) 

Criteriu de evaluare 

Supraviețuirea fără 
progresie 

Evenimente, n (%) 
Rata de risca (IÎ 95%) 
Valoarea p bilaterală b  

Evaluat de investigator  

Evaluat independent* 

Zanubrutinib  
(N=327) 

Ibrutinib  
(N=325) 

Zanubrutinib  
(N=327) 

Ibrutinib  
(N=325) 

87 (26,6) 

118 (36,3) 

88 (26,9) 

120 (36,9) 

0,65 (0,49, 0,86) 
0,0024 

0,65 (0,49, 0,86) 
0,0024 

* De către comisia centrală independentă de evaluare. 
a  Pe baza modelului de regresie Cox stratificat cu ibrutinib ca grup de referință. 
b  Pe baza testului de rang logaritmic stratificat. 

19 

 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2:  Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresie pe baza analizei centrale 

independente (ITT) (data limită 8 august 2022) 

e
i
s
e
r
g
o
r
p
ă
r
ă
f

i
i
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
s

a
e
t
a
t
i
l
i
b
a
b
o
r
P

Zanubrutinib 
Ibrutinib 
Cenzurat 

Nr. de subiecți cu risc 

Luni de la randomizare 

La pacienții cu mutație del(17p)/TP53, rata de risc pentru supraviețuirea fără progresie după evaluarea 
investigatorului a fost de 0,53 (IÎ 95% 0,31, 0,88). Pe baza evaluării independente, rata de risc a fost 
de 0,52 (IÎ 95% 0,30, 0,88) (Figura 3).  

Figura 3:  Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresie pe baza analizei centrale 

independente pentru pacienții cu Del 17P sau TP53 (ITT) (data limită 8 august 
2022) 

e
i
s
e
r
g
o
r
p
ă
r
ă
f

i
i
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
s

a
e
t
a
t
i
l
i
b
a
b
o
r
P

Zanubrutinib 
Ibrutinib 
Cenzurat 

Nr. de subiecți cu risc 

Luni de la randomizare 

Cu o perioadă mediană de monitorizare estimată de 32,8 luni, mediana supraviețuirii globale nu a fost 
atinsă în niciunul dintre cele două grupuri, 17% dintre pacienți înregistrând un eveniment. 

Pacienți cu limfom folicular (LF) 

În studiul ROSEWOOD (BGB-3111-212), un studiu de fază 2 randomizat, deschis, multicentric, a fost 
evaluată eficacitatea zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab în comparație cu obinutuzumab. În 
ansamblu, au fost înrolați 217 pacienți cu limfom folicular de grad 1-3a (LF) recidivat (definit prin 

20 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
progresia bolii după finalizarea celei mai recente terapii) sau refractar (definit drept eșecul obținerii 
unui RC sau RP la cea mai recentă terapie), care au primit anterior cel puțin două terapii sistemice, 
inclusiv un anticorp anti-CD20 și o terapie combinată adecvată pe bază de alchilator. Pacienții au fost 
randomizați 2:1 fie la zanubrutinib 160 mg pe cale orală de două ori pe zi până la progresia bolii sau 
toxicitate inacceptabilă, în combinație cu obinutuzumab 1000 mg intravenos (brațul A) sau doar la 
obinutuzumab (brațul B). Obinutuzumab a fost administrat în zilele 1, 8 și 15 ale primului ciclu, apoi 
în ziua 1 a ciclurilor 2-6. Fiecare ciclu a durat 28 de zile. Pacienții au primit opțional întreținere cu 
obinutuzumab, o perfuzie la fiecare ciclu, de maximum 20 de doze. 

Pacienților randomizați în brațul cu obinutuzumab li s-a permis să treacă și să primească combinația 
de zanubrutinib plus obinutuzumab în caz de boală progresivă sau absență a răspunsului (definită prin 
boala stabilă ca cel mai bun răspuns) după 12 cicluri. 

Randomizarea a fost stratificată în funcție de numărul de linii anterioare de terapie (2 până la 3 
comparativ cu ˃3), statutul refractar la rituximab (da versus nu) și regiunea geografică (China vs alte 
țări/regiuni). 

Datele demografice inițiale și caracteristicile bolii au fost în general echilibrate între brațul de asociere 
cu zanubrutinib și brațul de monoterapie cu obinutuzumab la cei 217 pacienți randomizați. Vârsta 
medie a fost de 64 de ani (interval: 31 până la 88), 49,8% fiind bărbați și 64,1% albi. Majoritatea 
(97,2%) pacienților au avut o stare de performanță ECOG inițială de 0 sau 1. 

La screening, majoritatea pacienților au fost în Stadiul III sau IV Ann Arbor (179 pacienți [82,5%]). 
Optzeci și opt de pacienți (40,6%) au prezentat boală voluminoasă (definită ca > 1 leziune țintă inițială 
care măsoară >5 cm diametru). O sută douăzeci și trei de pacienți (56,7%) au îndeplinit criteriile 
GELF (Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires). 

Numărul median al terapiilor anticancer anterioare a fost de 3 linii (interval: 2 până la 11 linii). Toți 
cei 217 pacienți au primit > 2 linii de terapie anterioare care au inclus terapia cu rituximab (ca 
monoterapie sau în combinație cu chimioterapie), iar 59 dintre cei 217 pacienți (27,2%) au primit > 3 
linii de terapie anterioare. Din cei 217 pacienți, 114 (52,5%) au fost refractari la rituximab (definit ca 
eșec de a răspunde la sau progresia în timpul oricărui regim anterior care includea rituximab [în 
monoterapie sau în combinație cu chimioterapie] sau au prezentat o progresie în decurs de 6 luni de la 
ultima doză de rituximab, în regimurile de tratament de inducție sau de întreținere). Douăsprezece 
(5,5%) pacienți au primit anterior obinutuzumab. 

Din totalul de 217 de pacienți, 145 au fost randomizați în brațul de asociere cu zanubrutinib și 72 au 
fost randomizați în brațul de monoterapie cu obinutuzumab. Durata mediană de monitorizare este 
prezentată în Tabelul 10. Durata medie a expunerii la zanubrutinib a fost de 12,4 luni la data limită de 
31 decembrie 2024. 

Din 72 de pacienți randomizați în brațul de monoterapie cu obinutuzumab, 36 au făcut trecerea la 
terapia combinată. 

Obiectivul principal privind eficacitatea a fost rata de răspuns globală (definită ca răspuns parțial sau 
răspuns complet), așa cum a fost determinată de o analiză centrală independentă folosind Clasificarea 
Lugano pentru NHL. Principalele obiective secundare au inclus durata răspunsului (DR), 
supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (SG). 

Rezultatele de eficacitate sunt rezumate în Tabelul 10 și Figura 4. 

21 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 10:   Rezultate privind eficacitatea pe baza analizei centrale independente (ITT) 
(studiu ROSEWOOD) 

Zanubrutinib + 
Obinutuzumab 
(N=145) 
n (%) 

Obinutuzumab 
(N=72) 
n (%) 

Zanubrutinib + 
Obinutuzumab  
(N=145)  
n (%) 

Obinutuzumab 
(N=72)  
n (%) 

31DEC2024 

25IUN2022 

36,83 

31,52 

20,21 

20,40 

102 (70,3) 
(62,2, 77,6) 

32 (44,4) 
(32,7, 56,6) 

100 (69,0) 
(60,8, 76,4) 

33 (45,8) 
(34,0, 58,0) 

0,0003 

0,0012 

61 (42,1) 

14 (19,4) 

57 (39,3) 

14 (19,4) 

Data limită a datelor 
Durata mediană de 
răspuns (Luni) 
Rată de răspuns general,  
  n (%) 
  (95% CIa) 
   Valoarea Pb 
  CR 

41 (28,3) 

18 (25,0) 

32,9 (19,6, 43,1) 

  PR 
Durata răspunsului (Luni)  
  Mediană (95% IÎ)c 
Supraviețuire fără progresie 
(Luni) 
  Mediană (95% CI)c 
Rată de răspuns general: RC + RP, RC: răspuns complet, RP: răspuns parțial 
a Estimat utilizând metoda Clopper-Pearson. 
b Metoda Cochran-Mantel-Haenszel stratificată după statutul refractar la rituximab, numărul de linii de terapie anterioare și 

22,1 (16,1, 34,0) 

28,0 (16,1, NE) 

10,3 (6,5, 13,8) 

14,0 (9,2, 26,5) 

NE (25,3, NE) 

19 (26,4) 

43 (29,7) 

10,4 (6,5, 13,8) 

14,0 (9,2, 25,1) 

regiunea geografică conform IRT. 

c Mediane estimate prin metoda Kaplan-Meier; 95% IÎ estimate prin metoda Brookmeyer și Crowley.  
d Ratele DR estimate prin metoda Kaplan-Meier; 95% IÎ estimate folosind formula Greenwood. DR nu a fost controlată cu 
privire la eroarea de tip I, iar IÎ sunt de natură nominală. 

Figura 4:   Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresie pe baza analizei centrale 

independente (ITT) 

Brațul A 
Brațul B 

Brațul A 

Brațul B 

22 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Brațul A, zanubrutinib + obinutuzumab; Brațul B, obinutuzumab 

Supraviețuire generală 

Până la 31 decembrie 2024, 51 de pacienți (35,2%) din brațul combinat și 33 de pacienți (45,8%) din 
brațul de monoterapie cu obinutuzumab au murit. La 18 luni, ratele de supraviețuire generală au fost 
de 84,1% (95% IÎ: 76,6, 89,3) în brațul de asociere și de 71,5% (95% IÎ: 59,0, 80,8) în brațul de 
monoterapie cu obinutuzumab. Analiza SG poate fi confundată la 36 de pacienți (50,0%) care au 
trecut de la brațul de monoterapie cu obinutuzumab la brațul de combinație. 

Copii și adolescenți 

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor 
studiilor efectuate cu BRUKINSA la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul 
limfomului limfoplasmocitic și pentru tratamentul neoplasmelor cu celule B mature (vezi 
pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 

5.2  Proprietăți farmacocinetice 

Concentrația plasmatică maximă (Cmax) a zanubrutinib și aria de sub curba (ASC) concentrației 
plasmatice a medicamentului în timp cresc proporțional într-un interval de doze între 40 mg și 320 mg 
(0,13 până la 1 dată doza zilnică totală recomandată). S-a observat o acumulare sistemică limitată a 
zanubrutinib în urma administrării repetate timp de o săptămână. 

Media geometrică (%CV) a ASC zilnice în stare de echilibru a zanubrutinib este de 2.099 (42%) 
ng·h/ml după 160 mg de două ori pe zi și de 1.917 (59%) ng·h/ml după 320 mg o dată pe zi. Media 
geometrică (%CV) a Cmax în stare de echilibru a zanubrutinib este de 299 (56%) ng/ml după 160 mg de 
două ori pe zi și de 533 (55%) ng/ml după 320 mg o dată pe zi. 

Absorbție 

Tmax median al zanubrutinib este de 2 ore. Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ASC 
sau Cmax a zanubrutinib după administrarea unei mese bogate în grăsimi (aproximativ 1.000 de calorii 
cu 50% din conținutul caloric total provenind din grăsimi) la subiecți sănătoși. 

Distribuție 

Media geometrică (%CV) a volumului de distribuție în stare de echilibru aparent al zanubrutinib în 
timpul fazei terminale (Vz/F) a fost de 522 l (71%). Legarea zanubrutinib de proteinele plasmatice este 
de aproximativ 94%, iar raportul sânge-plasmă a fost de 0,7-0,8.  

Metabolizare 

Zanubrutinib este metabolizat în principal de citocromul P450(CYP)3A.  

Eliminare 

Timpul de înjumătățire mediu (t½) al zanubrutinib este de aproximativ 2 până la 4 ore după o doză 
orală unică de zanubrutinib de 160 mg sau 320 mg. Media geometrică (%CV) a clearance-ului oral 
aparent (CL/F) al zanubrutinib în timpul fazei terminale a fost de 128 (61%) l/oră. După o doză unică 
de zanubrutinib radioactiv de 320 mg administrată la subiecți sănătoși, aproximativ 87% din doză a 
fost recuperată din fecale (38% nemodificată) și 8% din urină (mai puțin de 1% nemodificată). 

23 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Grupe speciale de pacienți 

Vârstnici 

Vârsta (19 până la 90 de ani; vârsta medie 65±12,5) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra 
farmacocineticii zanubrutinib pe baza analizei populației FC (N=1291).  

Sex 

Sexul (872 bărbați și 419 femei) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii 
zanubrutinib pe baza analizei populației FC. 

Rasă 

Rasa (964 albi, 237 asiatici, 30 negri și 25 categorizați drept altele) nu a avut niciun efect semnificativ 
clinic asupra farmacocineticii zanubrutinib pe baza analizei populației FC. 

Greutate corporală 

Greutatea corporală (36 până la 149 kg, greutatea medie 76,5±16,9 kg) nu a avut niciun efect 
semnificativ clinic asupra farmacocineticii zanubrutinib pe baza analizei populației FC (N=1 291). 

Insuficiență renală 

Zanubrutinib are o eliminare renală minimă. Pe baza analizei populației FC, insuficiența renală ușoară 
și moderată (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 30 ml/minut, estimat prin ecuația Cockcroft-Gault) nu a 
avut nicio influență asupra expunerii la zanubrutinib. Analiza s-a bazat pe 362 pacienți cu funcție 
renală normală, 523 cu insuficiență renală ușoară, 303 cu insuficiență renală moderată, 11 cu 
insuficiență renală severă și unul cu BRST. Efectele insuficienței renale severe (ClCr < 30 ml/minut) 
și al dializei asupra farmacocineticii zanubrutinib sunt necunoscute. 

Insuficiență hepatică 

ASC totală a zanubrutinib a crescut cu 11% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-
Pugh A), cu 21% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) și cu 60% la 
subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) în raport cu subiecții cu funcție hepatică 
normală. ASC nelegată a zanubrutinib a crescut cu 23% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară 
(clasa Child-Pugh A), cu 43% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) și 
cu 194% la subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) în raport cu subiecții cu 
funcție hepatică normală. S-a observat o corelație semnificativă între scorul Child-Pugh, concentrația 
serică de albumină la momentul inițial, concentrația serică de bilirubină la momentul inițial și timpul 
de protrombină la momentul inițial, pe de o parte, și valoarea ASC a zanubrutinib nelegat. 

Studii in vitro 

Enzimele CYP 

Zanubrutinib este un inductor slab al CYP2B6 și CYP2C8. Zanubrutinib nu este un inductor al 
CYP1A2. 

Administrarea concomitentă cu substraturi/inhibitori ai transportului 

Este probabil ca zanubrutinib să fie un substrat al P-gp. Zanubrutinib nu este un substrat sau un 
inhibitor al OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 sau OATP1B3. 

24 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Interacțiuni farmacodinamice 

Un studiu in vitro a arătat că interacțiunea farmacodinamică potențială dintre zanubrutinib și rituximab 
este scăzută și că zanubrutinib este improbabil să interfereze cu efectul ADCC indus de anticorpii anti-
CD20. 
In vitro, ex vivo și studiile la animale au arătat că zanubrutinib nu are efecte sau are efecte minime 
asupra activării trombocitare, expresiei glicoproteinelor și formării trombilor. 

5.3  Date preclinice de siguranță 

Toxicitate generală 

Profilurile toxicologice generale ale zanubrutinib au fost caracterizate pe cale orală la șobolanii 
Sprague-Dayley pentru un tratament de până la 6 luni și la câini beagle pentru un tratament de până 
la 9 luni. 

În studiile cu doze multiple la șobolan, cu o durată a tratamentului de până la 6 luni, mortalitatea 
legată de articolul testat a fost observată la doze de 1000 mg/kg/zi (81x ASC clinică), fiind asociată cu 
modificări histopatologice la nivelul tractului gastro-intestinal. Alte modificări au fost observate în 
principal la nivelul pancreasului (atrofie, fibroplazie, hemoragie și/sau infiltrație inflamatorie a 
celulelor), la doze ≥ 30 mg/kg/zi (3x ASC clinică), a pielii din jurul nasului/gurii/ochilor (infiltrație 
inflamatorie a celulelor, eroziune/ulcerație) începând cu o doză de 300 mg/kg/zi (16x ASC clinică) și a 
plămânilor (prezența celulelor macrofage în alveole) la o doză de 300 mg/kg/zi. Toate aceste 
modificări au dispărut total sau parțial după o recuperare de 6 săptămâni, cu excepția modificărilor 
pancreatice, care nu au fost considerate semnificative clinic. 

În studiile cu doze multiple la câine, cu o durată a tratamentului de până la 9 luni, modificări legate de 
articolul testat au fost observate în principal la nivelul tractului gastrointestinal (scaun moale/apos/cu 
mucozități), al pielii (erupție cutanată, decolorare roșiatică și îngroșare/descuamare) și al ganglionilor 
limfatici mezenterici, mandibulari și cei asociați tubului digestiv și al splinei (depleție limfoidă sau 
eritrofagocitoză) la doze începând cu 10 mg/kg/zi (3x ASC clinică) până la 100 mg/kg/zi (18x ASC 
clinică).  
Toate aceste modificări au dispărut total sau parțial după o recuperare de 6 săptămâni. 

Carcinogenitate/genotoxicitate 

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu zanubrutinib. 
Zanubrutinib nu a fost mutagen într-un test de mutagenitate bacteriană (Ames), nu a fost clastogenic 
într-un test de aberații cromozomiale pe celule de la mamifere (CHO) și nu a fost clastogenic într-un 
test in vivo pe micronuclee de măduvă osoasă la șobolan. 

Toxicitate pentru dezvoltare și reproducere 

Un studiu combinat privind fertilitatea la masculi și femele și dezvoltarea embrionară timpurie a fost 
desfășurat la șobolan, la doze orale de zanubrutinib 30, 100 și 300 mg/kg/zi. Nu s-a observat niciun 
efect al fertilității masculine sau feminine, dar la cel mai înalt nivel de doză testat, s-au observat 
anomalii morfologice în spermă și pierderi post-implantare crescute. Nivelul dozei de 100 mg/kg/zi 
este de aproximativ 13 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om. 

S-au efectuat studii de toxicitate privind dezvoltarea embrio-fetală atât la șobolan cât și la iepure. 
Zanubrutinib a fost administrat pe cale orală la femele de șobolan gestante în perioada organogenezei, 
la doze de 30, 75 și 150 mg/kg/zi. Au fost observate malformații ale inimii (inimi cu 2 sau 3 camere, 
cu o incidență de 0,3%-1,5%) la toate nivelurile de doză, în absența toxicității materne. Doza 
de 30 mg/kg/zi este de aproximativ 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om. 

Administrarea de zanubrutinib la femelele de iepure gestante în timpul perioadei organogenezei la o 
doză de 30, 70 și 150 mg/kg/zi a dus la pierderea post-implantare la cea mai mare doză. Doza 

25 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
de 70 mg/kg este de aproximativ 25 de ori mai mare decât expunerea terapeutică la om. 

Într-un studiu de toxicitate pre- și post-natală, zanubrutinib a fost administrat pe cale orală la șobolan, 
la doze de 30, 75 și 150 mg/kg/zi, de la implantare până la înțărcare. Puii din grupurile cu doză medie 
și cu doză mare au avut o greutate corporală redusă înainte de înțărcare și puii din toate grupurile au 
avut efecte oculare adverse (de exemplu, cataractă, ochi proeminenți). Doza de 30 mg/kg/zi este de 
aproximativ 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om.  

Evaluarea riscului de mediu (ERM) 
Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul 
cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea 
mediului. 

6. 

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 

6.1  Lista excipienților 

Conținutul capsulei 

Celuloză microcristalină 
Croscarmeloză sodică 
Sodiu lauril sulfat (E487) 
Siliciu coloidal anhidru 
Stearat de magneziu 

Învelișul capsulei 

Gelatină 
Dioxid de titan (E171) 

Cerneala de imprimare 

Șelac (E904) 
Oxid de fer negru (E172) 
Propilen glicol (E1520) 

6.2 

Incompatibilități 

Nu este cazul. 

6.3  Perioada de valabilitate 

3 ani. 

6.4  Precauții speciale pentru păstrare 

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 

6.5  Natura și conținutul ambalajului 

Flacon din PEID cu capac din polipropilenă securizat pentru copii. Fiecare cutie conține un flacon 
cu 120 de capsule. 

6.6  Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor 

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 

26 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
locale. 

7. 

DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

BeOne Medicines Ireland Limited. 
10 Earlsfort Terrace 
Dublin 2 
Z02 T380 
Irlanda 
Tel.:     +353 1 566 7660 
E-mail  beone.ireland@beonemed.com  

8. 

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  

EU/1/21/1576/001  

9. 

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI 

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2021 

10.  DATA REVIZUIRII TEXTULUI 

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru 
Medicamente http://www.ema.europa.eu 

27 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite 

identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt 
rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor 
adverse. 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

BRUKINSA 160 mg comprimate filmate 

2. 

COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 

Fiecare comprimat filmat conține zanubrutinib 160 mg. 

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 

Excipienți cu efect cunoscut 

Fiecare comprimat filmat de 160 mg conține 312,2 mg de lactat monohidrat. 

3. 

FORMA FARMACEUTICĂ 

Comprimat filmat (comprimat). 

Comprimate filmate ovale, albastre, cu lungimea de 16 mm și lățimea de 7,8 mm, cu literele „zanu” 
gravate pe o față și o linie mediană pe cealaltă față. Comprimatul poate fi împărțit în două jumătăți 
egale. 

4. 

DATE CLINICE 

4.1 

Indicații terapeutice 

BRUKINSA ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu macroglobulinemie 
Waldenström (MW) cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară sau în tratamentul de primă 
linie pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie. 

BRUKINSA ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom al zonei 
marginale (LZM) cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară anti-CD20. 

BRUKINSA ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară 
cronică (LLC). 

BRUKINSA în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom 
folicular (LF) refractar sau recidivat cărora li s-au administrat cel puțin două terapii sistemice 
anterioare. 

4.2  Doze și mod de administrare 

Tratamentul cu acest medicament trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în 
utilizarea medicamentelor antineoplazice. 

Doze 

Doza zilnică totală recomandată de zanubrutinib este de 320 mg. Doza zilnică poate fi luată fie o dată 
pe zi (două comprimate de 160 mg o dată pe zi), fie  de două ori pe zi (un comprimat de 160 mg de 

28 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
două ori pe zi). Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unei toxicități 
inacceptabile. 

BRUKINSA în asociere cu obinutuzumab 

Zanubrutinib trebuie administrat înainte de perfuzia cu obinutuzumab. Doza recomandată este 
obinutuzumab 1000 mg intravenos în Zilele 1, 8 și 15 ale Ciclului 1 și în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 
de zile, de la Ciclurile 2 până la 6. La decizia medicului, obinutuzumab poate fi administrat 100 mg în 
Ziua 1 și 900 mg în Ziua 2 a Ciclului 1 în loc de 1000 mg în Ziua 1 a Ciclului 1. Se poate prescrie 
obinutuzumab de întreținere (o perfuzie la fiecare două luni timp de până la doi ani). Consultați RCP-
ul obinutuzumab pentru informații suplimentare cu privire la dozare, inclusiv premedicația înainte de 
fiecare perfuzie. 

Modificări ale dozei în caz de reacții adverse 

Modificările recomandate ale dozei de zanubrutinib în cazul apariției unor reacții adverse de 
gradul 3 sau mai mare sunt furnizate în Tabelul 1. 

Tabelul 1:  Modificări recomandate ale dozei în caz de reacții adverse 

Reacție adversă 

Toxicitate non-hematologică de 
gradul ≥3  

Neutropenie febrilă de gradul ≥3  

Manifestare
a reacției 
adverse 
Prima  

Trombocitopenie de gradul 3 cu 
hemoragie semnificativă  

A doua 

Neutropenie de 
gradul 4 (durată >10 zile 
consecutive) 

Trombocitopenie de 
gradul 4 (durată >10 zile 
consecutive) 

A treia 

A patra 

Modificarea dozei  
(doza inițială: 320 mg o dată pe zi 
sau 160 mg de două ori pe zi) 
Se va întrerupe administrarea BRUKINSA 
După remiterea toxicității la ≤ gradul 1 sau la 
nivelul inițial: Se va relua administrarea la o 
doză de 320 mg o dată pe zi sau 160 mg de 
două ori pe zi 
Se va întrerupe administrarea BRUKINSA 
După remiterea toxicității la ≤ gradul 1 sau la 
nivelul inițial: Se va relua administrarea la o 
doză de 160 mg o dată pe zi sau 80 mg de 
două ori pe zi 
Se va întrerupe administrarea BRUKINSA 
După remiterea toxicității la ≤ gradul 1 sau la 
nivelul inițial: Se va relua administrarea la o 
doză de 80 mg o dată pe zi 
Se va întrerupe administrarea BRUKINSA 

Limfocitoza asimptomatică nu trebuie considerată ca fiind o reacție adversă, iar acești pacienți trebuie 
să ia BRUKINSA în continuare. 

Pentru modificarea dozei de obinutuzumab pentru reacții adverse, consultați RCP-ul obinutuzumab. 

Modificări ale dozei în cazul tratamentului concomitent 

Modificarea dozei în cazul utilizării concomitente de inhibitori sau inductori ai CYP3A este furnizată 
în Tabelul 2 (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2): 

29 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 2:  Modificări recomandate ale dozei în cazul administrării concomitente cu alte 

medicamente  

Medicament administrat concomitent 
Inhibitor puternic al CYP3A (de exemplu, 
posaconazol, voriconazol, ketoconazol, itraconazol, 
claritromicină, indinavir, lopinavir, ritonavir, 
telaprevir) 
Inhibitor moderat al CYP3A (de exemplu, 
eritromicină, ciprofloxacină, diltiazem, dronedaronă, 
fluconazol, verapamil, aprepitant, imatinib, suc de 
grepfrut, portocale de Sevilla) 
Inductor puternic al CYP3A (de exemplu, 
carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare) 

Inductor moderat al CYP3A (de exemplu, bosentan, 
efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină) 

Doză recomandată 
80 mg o dată pe zi 

160 mg o dată pe zi sau 
80 mg de două ori pe zi 

A se evita utilizarea 
concomitentă; A se lua în 
considerare agenți alternativi 
cu o inducere mai slabă a 
CYP3A 

CYP3A 
Inhibare 

Inducere 

Doză omisă 

Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa o doză uitată. Dacă o doză nu este 
administrată la ora programată, următoarea doză trebuie administrată conform programului normal. 

Grupe speciale de pacienți 

Vârstnici 

Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei pentru pacienții vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani). 

Insuficiență renală 

Nu se recomandă modificarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (CrCl 
≥30 ml/minut, estimat prin formula Cockcroft-Gault). Datele de la pacienții cu insuficiență renală 
severă și boală renală în stadiu terminal (BRST) (n=12) sunt limitate. Pacienții cu insuficiență renală 
severă (CrCl <30 ml/minut) sau dializați trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor reacții 
adverse (vezi pct. 5.2). 

Insuficiență hepatică 

Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform 
clasificării Child-Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Pacienții cu 
insuficiență hepatică ușoară sau moderată au fost tratați în studiile clinice cu BRUKINSA. Doza 
recomandată de BRUKINSA pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform 
clasificării Child-Pugh) este de 80 mg de două ori pe zi, pe cale orală. Siguranța BRUKINSA nu a fost 
evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape 
pentru reacții adverse (vezi pct. 5.2). 

Copii și adolescenți 

Siguranța și eficacitatea BRUKINSA la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. 
Nu sunt disponibile date. 

Mod de administrare 

BRUKINSA se administrează oral. Comprimatele filmate pot fi luate cu sau fără alimente. Pacienții 
trebuie sfătuiți să înghită comprimatele, împreună cu apă, să nu mestece sau să nu zdrobească 
comprimatele. Comprimatele pot fi împărțite în două jumătăți egale în cazul în care este necesară 

30 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ajustarea dozei (vezi secțiunea 4.2).  

4.3  Contraindicații 

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 

4.4  Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 

Hemoragie 

La pacienții tratați cu BRUKINSA au avut loc evenimente hemoragice grave și letale. S-au raportat la 
pacienți evenimente hemoragice de gradul 3 sau mai mare, inclusiv hemoragie intracraniană și 
gastrointestinală, hematurie și hemotorax (vezi pct. 4.8). La pacienții cu neoplazii hematologice au 
avut loc evenimente hemoragice de orice grad, incluzând purpura și peteșiile. Mecanismul 
evenimentelor hemoragice nu este bine înțeles.  

BRUKINSA poate crește riscul de hemoragie la pacienții cărora li se administrează tratamente 
antiplachetare sau anticoagulante, motiv pentru care acești pacienți trebuie monitorizați pentru semne 
de sângerare. Modificarea dozei poate fi necesară pentru reacțiile adverse de gradul 3 sau mai mare, 
conform recomandărilor (vezi pct. 4.2). Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K nu trebuie să se 
administreze concomitent cu BRUKINSA. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea 
eventualelor semne și simptome de sângerare și trebuie să li se monitorizeze numărul de globule 
sangvine. Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile administrării unui anticoagulant sau 
antiplachetar concomitent cu BRUKINSA. Trebuie luat în considerare raportul beneficiu-risc al 
reținerii zanubrutinib timp de 3 până la 7 zile înainte și după intervenția chirurgicală, în funcție de 
tipul de intervenție chirurgicală și de riscul de sângerare. 

Infecții 

La pacienții tratați cu BRUKINSA au apărut infecții letale și neletale (inclusiv infecții bacteriene, 
virale, fungice sau sepsis) și infecții oportuniste (de exemplu, infecții cu herpes virus, criptococice, cu 
aspergillus și prenumocystis jiroveci). La pacienți au apărut infecții de gradul 3 sau mai mare (vezi 
pct. 4.8). Cea mai frecventă infecție de gradul 3 sau mai mare a fost pneumonia. S-au produs și infecții 
cauzate de reactivarea virusului hepatitic B (VHB). Înainte de începerea tratamentului cu BRUKINSA, 
trebuie să se stabilească statusul VHB al pacienților. Se recomandă consultarea cu un medic 
specializat în bolile ficatului pentru pacienții care au un rezultat pozitiv la testarea pentru VHB sau 
prezintă serologie pozitivă pentru hepatita B, înainte de începerea tratamentului. Pacienții trebuie 
monitorizați și tratați conform standardelor medicale pentru prevenirea reactivării hepatitei B. Trebuie 
luată în considerare profilaxia conform standardului de îngrijire la pacienții cu risc crescut de infecții. 
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție și vor fi tratați corespunzător.  

Citopenii 

S-au raportat citopenii de gradul 3 sau 4, inclusiv neutropenie, trombocitopenie și anemie pe baza 
determinărilor de laborator la pacienții tratați cu BRUKINSA (vezi pct. 4.8). Numărul de globule 
sangvine trebuie monitorizat lunar în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2). 

Al doilea cancer primar 

La pacienții tratați cu BRUKINSA au apărut cazuri cu un al doilea cancer primar, inclusiv carcinom 
non-cutanat. Cel mai frecvent tip de al doilea cancer primar a fost cancerul de piele (carcinom 
bazocelular și carcinom cu celule scuamoase al pielii). Pacienților trebuie să li se recomande să 
utilizeze protecție solară. 

Fibrilație atrială și flutter atrial 

La pacienții tratați cu BRUKINSA au apărut fibrilație atrială și flutter atrial, în special la pacienții cu 

31 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecții acute și vârstnici (≥ 65 de ani). Semnele și 
simptomele de fibrilație atrială și flutter atrial trebuie monitorizate și tratate corespunzător. 

Sindrom de liză tumorală 

În cazul monoterapiei cu zanubrutinib s-a raportat mai puțin frecvent sindrom de liză tumorală, în 
special la pacienții care au fost tratați pentru leucemie limfocitară cronică (LLC) (vezi pct. 4.8). 
Trebuie evaluate riscurile relevante (de exemplu încărcătura tumorală mare sau valoarea serică a 
acidului uric) și trebuie luate măsurile de precauție adecvate. Pacienții trebuie monitorizați 
îndeaproape și tratați după caz. 

Femei aflate la vârsta fertilă 

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă de contracepție foarte eficace cât timp iau 
Brukinsa (vezi pct. 4.6). 

Excipienți cu efect cunoscut 

Acest produs medicinal conține lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă 
la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să 
utilizeze acest medicament. 

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține 
sodiu”. 

4.5 

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune 

Zanubrutinib este metabolizat în principal de enzima 3A a citocromului P450 (CYP3A).  

Agenți care pot crește concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib 

Administrarea concomitentă de BRUKINSA și medicamente care inhibă puternic sau moderat CYP3A 
poate crește expunerea la zanubrutinib. 

Inhibitori puternici ai CYP3A 

Administrarea concomitentă de doze multiple de itraconazol (inhibitor puternic al CYP3A) la 
voluntari sănătoși a crescut Cmax a zanubrutinib de 2,6 ori și ASC de 3,8 ori. Administrarea 
concomitentă de doze multiple de inhibitori puternici ai CYP3A voriconazol și claritromicină la 
pacienți cu malignități ale celulei B au avut ca rezultat creșterea expunerilor la zanubrutinib de 
3,30 ori și de 1,92 ori pentru ASC0-24h cu doză normalizată și respectiv de 3,29 ori și de 2,01 ori pentru 
Cmax cu doză normalizată. 

Dacă un inhibitor puternic al CYP3A trebuie utilizat (de exemplu, voriconazol, ketoconazol, 
itraconazol, claritromicină, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), reduceți doza de BRUKINSA 
la 80 mg (o jumătate de comprimat) pe durata administrării inhibitorului. Pacienții trebuie monitorizați 
îndeaproape pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei trebuie respectate după cum 
este necesar (vezi pct. 4.2). 

Inhibitori moderați ai CYP3A 

Administrarea concomitentă de doze multiple de inhibitori moderați ai CYP3A fluconazol și diltiazem 
la pacienți cu malignități ale celulei B au avut ca rezultat creșterea expunerilor la zanubrutinib de 
1,88 ori și de 1,62 ori pentru ASC0-24h cu doză normalizată și respectiv de 1,81 ori și de 1,62 ori pentru 
Cmax cu doză normalizată. 

Dacă un inhibitor moderat al CYP3A trebuie utilizat (de exemplu, eritromicină, ciprofloxacină, 

32 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
diltiazem, dronedaronă, fluconazol, verapamil, aprepitant, imatinib, suc de grepfrut, portocale roșii), 
reduceți doza de BRUKINSA la 160 mg (un comprimat) pe durata administrării inhibitorului. Pacienții 
trebuie monitorizați îndeaproape pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei trebuie 
respectate după cum este necesar (vezi pct. 4.2).  

Inhibitori slabi ai CYP3A 

Simulările care au folosit condiții de repaus alimentar au sugerat că inhibitorii slabi ai CYP3A (de 
exemplu, ciclosporină și fluvoxamină) pot crește valoarea ASC a zanubrutinib de <1,5 ori. Nu este 
necesară ajustarea dozei în asociere cu inhibitori slabi. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape 
pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei trebuie respectate după cum este necesar. 

Agenți care pot scădea concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib 

Utilizarea concomitentă a zanubrutinib și a unor inductori puternici sau moderați ai CYP3A poate 
scădea concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib. 

Inductori ai CYP3A 

Administrarea concomitentă de doze multiple de rifampicină (inductor puternic al CYP3A) a scăzut 
Cmax a zanubrutinib cu 92% și ASC cu 93% la subiecții sănătoși. Administrarea concomitentă de doze 
multiple de rifabutină (inductor moderat al CYP3A) a scăzut Cmax a zanubrutinib cu 48% și ASC 
cu 44% la subiecții sănătoși. Utilizarea concomitentă a zanubrutinib și a inhibitorilor puternici sau 
moderați ai CYP3A trebuie evitată (vezi pct. 4.2). Inductorii slabi ai CYP3A pot fi utilizați cu 
prudență în timpul tratamentului cu BRUKINSA. 

Medicamente care scad aciditatea gastrică 

Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica zanubrutinib la 
administrarea concomitentă cu medicamente care scad aciditatea gastrică (inhibitori ai pompei de 
protoni, antagoniști ai receptorilor H2). 

Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de zanubrutinib 

Zanubrutinib este un inductor slab al CYP3A și CYP2C19. Administrarea concomitentă cu 
zanubrutinib poate scădea concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente cu rol de substrat. 

Substraturile CYP3A 

Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a scăzut Cmax a midazolam (substrat 
CYP3A) cu 30% și ASC cu 47%. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate 
prin CYP3A (de exemplu, alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, pimozidă, 
quinidină, sirolimus și tacrolimus) trebuie utilizate cu prudență, întrucât zanubrutinib poate scădea 
expunerile plasmatice ale acestor medicamente. 

Substraturile CYP2C19 

Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a scăzut Cmax a omeprazolului (substrat 
CYP2C19) cu 20% și ASC cu 36%. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate 
prin CYP2C19 (de exemplu, S-mefenitoină) trebuie utilizate cu prudență, întrucât zanubrutinib poate 
scădea expunerile plasmatice ale acestor medicamente. 

Administrarea concomitentă împreună cu substraturi/inhibitori ai transportului 

Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a crescut Cmax a digoxinei (substrat P-
gp) cu 34% și ASC cu 11%. Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește 
farmacocinetica rosuvastatinei (substrat BCRP) la administrarea concomitentă cu zanubrutinib. 

33 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Administrarea concomitentă cu substraturi orale ale P-gp cu indice terapeutic îngust (de exemplu, 
digoxină) trebuie făcută cu prudență, întrucât zanubrutinib poate crește concentrațiile acestora. 

4.6  Fertilitatea, sarcina și alăptarea 

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei 

Pe baza rezultatelor din studiile realizate pe animale, BRUKINSA poate provoca vătămarea fetusului 
atunci când este administrat femeilor gravide (vezi pct. 5.3). Femeile trebuie să evite să rămână 
gravide pe durata tratamentului cu BRUKINSA și timp de până la 1 lună după finalizarea 
tratamentului. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte 
eficace în timpul tratamentului cu BRUKINSA și timp de până la 1 lună după oprirea tratamentului. În 
prezent nu se cunoaște dacă zanubrutinib reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și de aceea 
femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip 
barieră. Se recomandă efectuarea unui test de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de 
inițierea tratamentului. 

Sarcina 

BRUKINSA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Datele provenite din utilizarea zanubrutinib la 
femeile gravide sunt inexistente. Studiile realizate pe animale au evidențiat efecte toxice asupra 
funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). 

Alăptarea 

Nu se cunoaşte dacă zanubrutinib sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman și nu au fost 
desfășurate studii non-clinice. Un risc pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie 
întreruptă în timpul tratamentului cu Brukinsa.  

Fertilitatea 

Nu s-a observat niciun efect asupra fertilității masculilor sau a femelelor la șobolan, însă au fost 
observate anomalii morfologice ale spermei și creșterea pierderilor post-implantare la 300 mg/kg/zi 
(vezi pct. 5.3). 

4.7  Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje 

Brukinsa nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule 
sau de a folosi utilaje. La unii pacienți care utilizează BRUKINSA s-au raportat fatigabilitate, 
amețeală și astenie, acest lucru trebuie avut în vedere atunci când se evaluează capacitatea unui pacient 
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 

4.8  Reacții adverse 

Rezumatul profilului de siguranță 

Monoterapie cu zanubrutinib 

Reacțiile adverse ale monoterapiei cu zanubrutinib care au apărut cel mai frecvent (≥20%) au fost 
infecția tractului respirator superior§ (36%), învinețirea§ (32%), hemoragia/hematomul§ (30%), 
neutropenia§ (30%), durerea musculo-scheletic㧠(27%), erupția cutanat㧠(25%), pneumonia§ (24%), 
diareea§ (21%) și tusea § (21%) (Tabelul 3). 

Cele mai frecvente (>3%) reacțiile adverse ale monoterapiei cu zanubrutinib de gradul 3 sau mai mare 
au fost neutropenia§ (21%), pneumonia§ (14%), hipertensiunea arterial㧠(8%), trombocitopenia§ (6%), 
anemia (6%) și hemoragia/hematomul§ (4%). 

34 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dintre cei 1 550 de pacienți tratați cu zanubrutinib, 4,8% au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor 
adverse. Reacția adversă care a dus cel mai frecvent la întreruperea tratamentului a fost pneumonia§ 
(2,6%). Reacții adverse care au dus la reducerea dozei au apărut la 5,0% dintre pacienți. 

Zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab 

Cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) ale zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab au fost 
trombocitopenia§ (37%), neutropenia§ (31%) și fatigabilitatea§ (27%) (Tabelul 4).  

Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3 sau mai mare (>3%) ale zanubrutinib în asociere cu 
obinutuzumab au fost neutropenia§ (25%), trombocitopenia§ (16%), pneumonia§ (15%) și anemia 
(5%). 

Dintre cei 143 de pacienți tratați cu zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab, 4,9% au întrerupt 
tratamentul din cauza reacțiilor adverse. Cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea 
tratamentului a fost pneumonia§ (4,2%). Reacțiile adverse care au dus la reducerea dozei au apărut la 
7,0% dintre pacienți.  

Scăderea numărului de trombocite† (pe baza valorilor de laborator) a fost observată la 65% (toate 
gradele) și 12% (gradul 3 sau 4) dintre pacienții care au primit zanubrutinib în asociere cu 
obinutuzumab, comparativ cu 43% (toate gradele) și 11% (gradul 3 sau 4) la pacienții cărora li s-a 
administrat obinutuzumab. Scăderea numărului de trombocite de toate gradele și gradul 3 sau 4 a fost 
raportată pentru 39%, respectiv 7,8% dintre pacienții care au primit zanubrutinib în monoterapie. 

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse 

Profilul de siguranță al zanubrutinib în monoterapie se bazează pe date cumulate de la 1 550 de 
pacienți cu malignități alecelulelor B, inclusiv pacienți cu leucemie limfocitară cronică (N = 938), 
macroglobulinemie Waldenström (N = 249), limfom cu celule de manta (N = 140), limfom al zonei 
marginale (N = 93), limfom folicular (N = 59) și alte tipuri de neoplazii cu celule B (N = 71), tratate 
cu BRUKINSA în studii clinice cu o durată mediană a expunerii de 34,41 luni. 

Profilul de siguranță pentru zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab se bazează pe datele studiului 
ROSEWOOD efectuat la 143 de pacienți cu limfom folicular (LF) tratați cu BRUKINSA în asociere 
cu obinutuzumab, cu o durată medie de expunere de 12,35 luni. 

Reacțiile adverse la pacienții tratați cu BRUKINSA în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab 
pentru malignități ale celulelor B sunt enumerate în Tabelul 3, respectiv Tabelul 4 pe aparate, sisteme 
și organe și categorii de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente 
(≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare 
(≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din 
datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea 
descrescătoare a gravității. 

Tabelul 3:  Reacții adverse ale zanubrutinib în monoterapie raportate în studiile clinice la 

pacienții cu malignități ale celulelor B (n=1550)  

Aparate, sisteme și 
organe MedDRA 

Infecții și infestări 

Termeni MedDRA 

Toate gradele*(%)  

Infecție a căilor 
respiratorii superioare§ 

Pneumonie§# 

        Pneumonie 

Foarte frecvente (36) 

Foarte frecvente (24) 

Foarte frecvente (15) 

        Infecție a căilor 

Frecvente (5) 

Grad 3 sau mai 
mare (%)  

2 

14 

8 

<1 

35 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aparate, sisteme și 
organe MedDRA 

Termeni MedDRA 

Toate gradele*(%)  

Grad 3 sau mai 
mare (%)  

Tulburări hematologice 
și limfatice 

Tulburări metabolice și 
de nutriție 

Tulburare a sistemului 
nervos 

Tulburări cardiace 

Tulburări vasculare 

respiratorii inferioare 

Infecție de tract urinar 

Foarte frecvente (14) 

Bronșită 
Reactivarea hepatitei B  Mai puțin frecvente (<1) 

Frecvente (4) 

Neutropenie§ 

Foarte frecvente (30) 

        Neutropenie febrilă  Frecvente (2) 

Trombocitopenie§ 
Anemie§ 

Foarte frecvente (18) 
Foarte frecvente (16) 

Sindrom de liză tumorală§# Mai puțin frecvente (<1) 

Amețeal㧠
Fibrilație atrială și flutter 
atrial 
Învinețire§ 

Contuzie 
Peteșii 
Purpură 
Echimoză 

Foarte frecvente (12) 

Frecvente (5) 
Foarte frecvente (32) 
Foarte frecvente (20) 
Frecvente (7) 
Frecvente (5) 
Frecvente (3) 

Hemoragie/Hematom§ #  Foarte frecvente (30) 
Foarte frecvente (11) 
Frecvente (8) 

Hematurie 
Epistaxis 
Hemoragie 
gastrointestinală 
Hipertensiune 
arterial㧠

Mai puțin frecvente (<1) 

Foarte frecvente (17) 

Foarte frecvente (21) 
Foarte frecvente (21) 
Foarte frecvente (14) 
Foarte frecvente (25) 
Frecvente (8) 

Cu frecvență necunoscută 

Foarte frecvente (27) 

Artralgie 

Foarte frecvente (15) 

Dureri de spate 

Fatigabilitate§ 

Fatigabilitate 
Astenie 
Edem periferic 

Foarte frecvente (12) 
Foarte frecvente (18) 
Foarte frecvente (14) 
Frecvente (4) 
Frecvente (9) 

36 

2 

<1 

<1 

21 

2 

6 
6 

<1 

<1 

2 
<1 
0 
<1 
<1 
<1 
4 
<1 
<1 

<1 

8 

<1 
2 
<1 
<1 
<1 
Cu frecvență 
necunoscută 

2 

<1 

<1 
1 
1 
<1 
<1 

Tulburări respiratorii, 
toracice și mediastinale  Tuse§ 
Diaree 
Tulburări gastro-
intestinale 
Constipație 
Erupție cutanat㧠
Prurit 
Dermatită exfoliativă 
generalizată 
Durere musculo-
scheletic㧠

Afecțiuni cutanate și ale 
țesutului subcutanat 

Tulburări musculo-
scheletice și ale țesutului 
conjunctiv 

Tulburări generale și 
reacții la locul de 
administrare 

 
 
 
Aparate, sisteme și 
organe MedDRA 

Termeni MedDRA 

Toate gradele*(%)  

Grad 3 sau mai 
mare (%)  

Investigații diagnostice 

Scădere a numărului 
absolut de neutrofile†±  Foarte frecvente (52) 
Scădere a numărului 
de trombocite†± 
Scădere a 
hemoglobinei†± 

Foarte frecvente (26) 

Foarte frecvente (39) 

22 

8 

4 

* Gradele au fost evaluate pe baza Criteriilor de terminologie comună ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente 
adverse (NCI-CTCAE) versiunea 4.03. 
† Pe baza determinărilor de laborator. 
± Procentele se bazează pe numărul de pacienți pentru care sunt disponibile evaluări de la momentul inițial și cel puțin o 
evaluare ulterioară momentului inițial. 
§ Include mai mulți termeni de reacție adversă. 
# Include evenimentele cu rezultat letal. 

Tabelul 4:  Reacții adverse ale zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab raportate în studiul 
ROSEWOOD (BGB-3111-212) la pacienții cu limfom folicular (n=143) 

Aparate, sisteme și organe 
MedDRA  

Termeni MedDRA 

Infecții și infestări 

Tulburări hematologice și 
limfatice 

Tulburări ale sistemului 
nervos 
Tulburări cardiace 

Tulburări vasculare 

Tulburări respiratorii, 
toracice și mediastinale 
Tulburări gastro-
intestinale 

Afecțiuni cutanate și ale 
țesutului subcutanat 

Infecție a căilor respiratorii 
superioare§   
Pneumonie§# 

Pneumonie 
Infecție a căilor 
respiratorii inferioare 

Infecție de tract urinar§ 
Bronșită 
Trombocitopenie§ 
Neutropenie§ 
Anemie§ 
Amețeal㧠

Fibrilație atrială și flutter 
atrial§ 
Hemoragie/hematom§ 
Epistaxis  
Hematurie 

Învinețire§ 

Contuzie 
Peteșii 
Purpură 
Echimoză 

Hipertensiune arterial㧠
Tuse§ 

Diaree 
Constipație 
Erupție cutanat㧠
Prurit 

37 

Toate gradele* (%) 

Foarte frecvente (14) 

Grad ≥3 
(%) 
<1 

Foarte frecvente (20) 
Foarte frecvente (13) 
Frecvente (4) 

Frecvente (10) 
Frecvente (2) 
Foarte frecvente (37) 
Foarte frecvente (31) 
Foarte frecvente (12) 
Frecvente (4) 

Frecvente (3) 

Foarte frecvente (16) 
Frecvente (5) 
Frecvente (<1) 
Foarte frecvente (15) 
Foarte frecvente (8) 
Frecvente (6) 
Frecvente (2) 
Frecvente (1) 
Frecvente (4) 
Foarte frecvente (13) 

Foarte frecvente (19) 
Foarte frecvente (13) 
Foarte frecvente (10) 
Frecvente (7) 

15 
11 
<1 

2 
0 
16 
25 
5 
0 

1 

<1 
0 
0 
0 
0 
0 
0 
0 
<1 
0 

3 
0 
0 
0 

 
 
 
Aparate, sisteme și organe 
MedDRA  

Termeni MedDRA 

Tulburări musculo-
scheletice și ale țesutului 
conjunctiv 

Tulburări generale şi la 
nivelul locului de 
administrare 

Investigații diagnostice †± 

Dermatită exfoliativă 
generalizată 
Durere musculo-scheletic㧠
Dureri de spate  
Artralgie 

Fatigabilitate§ 

Fatigabilitate 
Astenie 
Edem periferic 
Scădere a numărului de 
trombocite†± 
Scădere a numărului de 
neutrofile†± 
Scădere a hemoglobinei†± 

Toate gradele* (%) 

Cu frecvență 
necunoscută 
Foarte frecvente (18) 
Foarte frecvente (11) 
Frecvente (4) 
Foarte frecvente (27) 
Foarte frecvente (15) 
Frecvente (12) 
Frecvente (2) 
Foarte frecvente (65) 

Grad ≥3 
(%) 
Cu frecvență 
necunoscută 
2 
<1 
0 
1 
0 
<1 
0 
12 

Foarte frecvente (48) 

Foarte frecvente (31) 

18 

<1 

* Evenimentele adverse au fost evaluate de către Institutului Național de Cancer pe baza Criteriilor de terminologie comună 
pentru evenimente adverse (NCI-CTCAE) versiunea 5.0. 
† Pe baza determinărilor de laborator. 
§ Include mai mulți termeni de reacție adversă. 
# Include evenimentele cu rezultat letal. 
± Procentele se bazează pe numărul de pacienți pentru care sunt disponibile evaluări de la momentul inițial și cel puțin o 
evaluare ulterioară momentului inițial. 

Alte grupe speciale de pacienți 

Vârstnici 

Dintre cei 1550 pacienți tratați cu BRUKINSA în monoterapie, 61,3% au avut vârsta de 65 de ani sau 
peste. Incidența evenimentelor adverse de gradul 3 sau mai mare a fost ușor mai mare la pacienții 
vârstnici tratați cu zanubrutinib (69,6% dintre pacienții cu vârsta ≥65 comparativ cu 62,7% dintre 
pacienții cu vârsta <65 ani). Nu au fost observate diferențe relevante clinic în ceea ce privește 
siguranța între pacienții ≥65 ani și mai tineri. 

Dintre cei 143 de pacienți tratați cu BRUKINSA în asociere cu obinutuzumab, 42,0% au avut vârsta 
de 65 de ani sau peste. Incidența evenimentelor adverse de gradul 3 sau mai mare a fost ușor mai mare 
la pacienții vârstnici tratați cu zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab (70,0% dintre pacienții cu 
vârsta ≥65 comparativ cu 62,7% dintre pacienții cu vârsta <65 de ani). Nu au fost observate diferențe 
relevante clinic în ceea ce privește siguranța între pacienții ≥65 ani și mai tineri. 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din 
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului 
național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.* 

4.9  Supradozaj 

Nu există un antidot specific pentru BRUKINSA. Pacienții la care apare supradozaj trebuie 
monitorizați atent și trebuie să li se administreze tratament de susținere adecvat. 

38 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 

5.1   Proprietăți farmacodinamice 

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori ai tirozin-kinazei Bruton, codul 
ATC: L01EL03. 

Mecanism de acțiune 

Zanubrutinib este un inhibitor al tirozin-kinazei Bruton (BTK). Zanubrutinib formează o legătură 
covalentă cu un reziduu de cisteină din situl activ al BTK, ceea ce duce la inhibarea activității BTK. 
BTK este o moleculă de semnalizare a receptorului antigenului celulelor B (BCR) și a căilor 
receptorilor pentru citokine. În celulele B, semnalizarea BTK are ca rezultat activarea căilor necesare 
pentru proliferarea, traficul, chemotaxisul și adeziunea celulelor B. 

Efecte farmacodinamice 

Ocuparea BTK în celulele mononucleare din sângele periferic și biopsiile ganglionilor limfatici 

Gradul mediu de ocupare a BTK în stare de echilibru în celulele mononucleare din sângele periferic a 
fost menținută la 100% pe parcursul a 24 de ore la o doză zilnică totală de 320 mg la pacienții cu 
malignități alecelulelor B. Gradul mediu de ocupare a BTK în stare de echilibru în ganglionii limfatici 
a fost de 94% până la 100% după doza recomandată. 

Efectul asupra intervalului QT/QTc și a electrofiziologiei cardiace 

La dozele recomandate (320 mg o dată pe zi sau 160 mg de două ori pe zi), nu au existat efecte 
relevante clinic asupra intervalului QTc. La o doză unică de 1,5 ori doza maximă recomandată 
(480 mg), zanubrutinib nu a prelungit intervalul QT într-o măsură relevantă clinic (și anume cu 
≥ 10 msec). 

Eficacitate și siguranță clinică 

Pacienți cu macroglobulinemie Waldenström (MW) 

Siguranța și eficacitatea BRUKINSA în MW au fost evaluate într-un studiu randomizat, în regim 
deschis, multicentric, în care au fost comparate zanubrutinib și ibrutinib (studiul ASPEN, BGB-3111-
302) la pacienții care nu au fost tratați anterior cu inhibitor BTK (naivi). Pacienții eligibili au avut 
vârsta de cel puțin 18 ani și un diagnostic histologic clinic și clar de MW recidivantă/refractară sau 
naivi la tratament, atunci când au fost considerați neadecvați pentru schemele chimio-imunoterapice 
standard de către medicul curant. Pacienții trebuiau să îndeplinească cel puțin un criteriu pentru 
tratament conform criteriilor grupului de consens din al Șaptelea Workshop Internațional privind 
Macroglobulinemia Waldenström (IWWM, International Workshop Waldenström’s 
Macroglobulinemia) și să aibă o boală măsurabilă, definită de un nivel seric al IgM >0,5 g/dl. Pacienții 
cu mutație MYD88 (MYD88MUT) au fost repartizați în Cohorta 1 (N = 201) și au fost randomizați în 
raport de 1:1 pentru a li se administra fie zanubrutinib 160 mg de două ori pe zi (Brațul A) fie cu 
ibrutinib 420 mg o dată pe zi (Brațul B) până la progresia bolii sau apariția unei toxicități 
inacceptabile. Subiecții la care s-a constatat prezența unei mutații MYD88 de tip sălbatic (MYD88WT) 
prin secvențierea genelor (estimată a fi prezentă la aproximativ 10% dintre subiecții înrolați) au fost 
înrolați în Cohorta 2 (N = 28) și li s-a administrat zanubrutinib 160 mg de două ori pe zi într-un al 
treilea grup de studiu, nerandomizat (Brațul C). 

În Cohorta 1 (MYD88MUT), vârsta mediană a fost de 70 de ani (interval, 38 până la 90 de 
ani), 71% și 60% dintre pacienții tratați cu ibrutinib, respectiv, zanubrutinib având vârsta 
de >65 ani, 33% dintre pacienții din grupul cu zanubrutinib și 22% din grupul cu ibrutinib 
având >75 ani. 67% au fost bărbați și 91% au fost caucazieni. La intrarea în studiu, 44% din pacienții 
din grupul cu ibrutinib și 46% din pacienții din grupul cu zanubrutinib au avut un scor maxim conform 

39 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sistemului Internațional de Atribuire a Scorului de Prognostic (IPSS, International Prognostic Scoring 
System). O sută șaizeci și patru de pacienți au avut boală recidivantă sau refractară; numărul median 
de terapii anterioare a fost 1 (interval, 1 până la 8). 

Criteriul principal de evaluare a rezultatelor a fost rata de răspuns complet (RC) sau răspuns parțial 
foarte bun (RPFB), conform evaluării unei comisii independente de analiză (CIA) cu adaptarea 
criteriilor de răspuns actualizate la al șaselea IWWM. Criteriile de evaluare secundare pentru 
Cohorta 1 includ rata de răspuns major (RRM), durata răspunsului, rata de RC sau RPFB determinate 
de investigator și supraviețuirea fără progresia bolii (SFP). 

Testarea superiorității criteriului de evaluare primar de RPFB sau RC a impus testarea in setul de 
analiză a bolii recidivante/refractare înainte de testarea setului de analiză ITT. Monitorizarea mediană 
a fost de 19,4 luni. 

La pacienții cu boală recidivantă/refractară, 19,8% și 28,9% au obținut RPFB sau RC în grupurile cu 
ibrutinib și, respectiv, zanubrutinib. Criteriul  de evaluare primar privind eficacitatea nu a fost 
semnificativ în setul de analiză asupra bolii recidivante/refractare (valoare p bilaterală = 0,1160). 
Tabelul 5 sumarizează răspunsurile așa cum au fost evaluate de către CIA pentru setul de analiză a 
bolii recidivante/refractare și pentru setul de analiză ITT. Răspunsurile au fost observate în cazul 
zanubrutinib în toate subgrupurile, inclusiv la pacienții MYD88WT (Cohorta 2), care au avut o rată 
RPFB sau RC de 26,9% și o RRM de 50%. 

Tabelul 5:  Analiza primară a răspunsului bolii de către Comisia instituțională de analiză 

(studiul ASPEN)  

Categoria de răspuns 
Durata de monitorizare 
mediană, luni (interval) 
RC 
RPFB 
RP 
Rata RPFB sau RC, n (%) 
   IÎ 95% a 
Diferența de risc (%) b 
  IÎ 95% a 
 valoare p c 
RRM (RP sau mai bun), n 
(%) 
   IÎ 95% a 
Diferența de risc (%) b 
  IÎ 95% 
Durata răspunsului major 
  Rata fără evenimente 
la, % (95% IÎ) d 
  18 luni 

Boală recidivantă/refractară 
Zanubrutinib 
N = 83 
18,73 
(0,4, 28,7) 
0 (0,0) 
24 (28,9) 
41 (49,4) 
24 (28,9) 
(19,5, 39,9) 

Ibrutinib 
N = 81 
18,79 
(0,5, 30,0) 
0 (0,0) 
16 (19,8) 
49 (60,5) 
16 (19,8) 
(11,7, 30,1)  

ITT  

Ibrutinib 
N = 99 
19,38 
(0,5, 31,1) 
0 (0,0) 
19 (19,2) 
58 (58,6) 
19 (19,2) 
(12,0, 28,3) 

Zanubrutinib 
N = 102  
19,47 
(0,4, 31,2) 
0 (0,0) 
29 (28,4) 
50 (49,0) 
29 (28,4) 
(19,9, 38,2) 

10,7 
(-2,5, 23,9) 
0,1160 

 10,2 
 (-1,5, 22,0) 

65 (80,2) 

65 (78,3) 

77 (77,8) 

79 (77,5) 

(69,9, 88,3) 

(67,9, 86,6) 

(68,3, 85,5) 

(68,1, 85,1) 

-3,5 
(-16,0, 9,0) 

-0,5 
(-12,2, 11,1) 

85,6  
(73,1, 92,6) 

87,0 
(72,5, 94,1) 

87,9 
(77,0, 93,8) 

85,2 
(71,7, 92,6) 

Procentele se bazează pe N. 
a Interval de încredere bilateral de 95% calculat prin metoda Clopper-Pearson. 
b Diferența de risc comun determinată prin metoda Mantel-Haenszel cu intervalul de încredere de 95% calculat utilizând o 
aproximare normală și o eroare standard Sato stratificată în funcție de factorii de stratificare conform IRT (straturile 
CXCR4 WT și UNK sunt combinate) și grupei de vârstă (≤ 65 și > 65). Grupul cu ibrutinib este grupul de referință. 
c Pe baza testului CMH stratificat în funcție de factorii de stratificare conform IRT (straturile CXCR4 WT și UNK sunt 
combinate) și grupei de vârstă (≤65 și >65) 
d Ratele fără evenimente sunt estimate prin metoda Kaplan-Meier cu intervalele de încredere de 95% estimate folosind 
formula Greenwood. 

Pe baza unei date limită actualizate pentru colectarea datelor, rata de supraviețuire fără progresie fără 

40 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
evenimente a fost, conform evaluării investigatorului, de 77,6% față de 84,9% la 30 luni (ibrutinib vs 
zanubrutinib), cu o rată de risc generală estimată de 0,734 (IÎ 95%: 0,380, 1,415). 

Pacienți cu limfom al zonei marginale (LZM) 

Eficacitatea zanubrutinib a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază 2, în regim deschis, multicentric, 
cu un singur braț, efectuat la 68 de pacienți cu LZM cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anti-
CD20 (studiul MAGNOLIA, BGB-3111-214). Douăzeci și șase (38,2%) dintre pacienți prezentau 
LZM extraganglionar, 26 (38,2%) prezentau LZM ganglionar, 12 (17,6%) prezentau LZM splenic, iar 
la 4 (6%) pacienți subtipul nu era cunoscut. Zanubrutinib a fost administrat pe cale orală în doză de 
160 mg de două ori pe zi până la progresia bolii sau apariția unui nivel de toxicitate inacceptabilă. 
Vârsta mediană a pacienților a fost de 70 ani (interval: 37 până la 95), iar 53% erau bărbați. Timpul 
median de la diagnosticul inițial era de 61,5 luni (interval: 2,0 până la 353,6). Numărul median de 
tratamente anterioare a fost 2 (interval: 1 până la 6), 27,9% dintre pacienți efectuând 3 sau mai multe 
linii anterioare de terapie sistemică; la 98,5% (n=67) dintre pacienți li se administrase chimioterapie 
anterioară pe bază de rituximab, iar la 85,3% (n=58) dintre pacienți li se administrase tratament 
anterior cu agenți alchilanți; la 5,9% dintre pacienți (n=4) se efectuase anterior transplant  de celule 
stem. Șaizeci și trei (92,6%) dintre pacienți aveau la momnetul inițial un status de performanță ECOG 
de 0 sau 1. Douăzeci și doi (32,4%) pacienți prezentau boală refractară la intrarea în studiu. Răspunsul 
tumoral a fost conform Clasificării Lugano 2014 pentru ambele studii, iar criteriul primar de 
eficacitate a fost rata de răspuns general evaluată de o Comisie Independentă de Analiză (CIA) 
(Tabelul 6). 

Tabelul 6:  Rezultatele de eficacitate la pacienții cu LZM pe baza evaluării Comisiei 

Independente de Analiză (studiul MAGNOLIA) 

RRG (95% IÎ) 

RC 
RP 

DR mediană în luni (IÎ 95%) 
Rata fără evenimente DR b la 24 luni, % (IÎ 95%) 
Urmărirea mediană în studiu în luni (valoarea 
minimă, maximă) 

Studiul BGB-3111-214  
(N=66) a 
68% (55,6,79,1) 
26% 
42% 
NE (25,0, NE) 
72,9 (54,4, 84,9) 

28,04 (1,64, 32,89) 

a Doi pacienți din studiul BGB-3111-214 erau neevaluabili în ceea ce privește eficacitatea din cauza confirmării la nivel 
central a transformării LZM în limfom difuz cu celule B mari. 
b Ratele fără eveniment au fost estimate prin metoda Kaplan-Meier cu IÎ 95% estimate utilizând formula Greenwood. 
RRG: rata de răspuns general, RC: răspuns complet, RP: răspuns parțial, DR: durata răspunsului, IÎ: interval de încredere, 
NE: neestimabil 

În studiul BGB-3111-214, timpul median până la răspuns a fost de 2,79 luni (interval: 1,7 până la 11,1 
luni). După un timp median de monitorizare în studiu de 28,04 luni (interval: 1,64 până la 32,89 luni), 
durata mediană a răspunsului (DR) evaluată de CIA nu a fost atinsă (IÎ 95% 25,0 luni până la NE) și s-
a estimat că un total de 72,9% (IÎ 95 54,4 până la 84,9) de subiecți cu răspuns nu au mai prezentat 
evenimente la 24 luni după răspunsul inițial. 

Ratele de răspuns general observate au fost similare pentru cele trei subtipuri diferite de LZM 
(extraganglionar, ganglionar și splenic). 

Pacienți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) 

Eficacitatea BRUKINSA la pacienți cu LLC a fost evaluată în cadrul a două studii randomizate 
controlate. 

Studiul SEQUOIA (BGB-3111-304): Un studiu internațional, de fază 3, în regim deschis, randomizat, 
efectuat cu zanubrutinib în comparație cu bendamustină în asociere cu rituximab (BR) la pacienți cu 
LLC netratat anterior. 

41 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Studiul SEQUOIA (BGB-3111-304) este un studiu randomizat, multicentric, în regim deschis, 
controlat cu comparator activ, de fază 3, cu zanubrutinib în monoterapie și bendamustină în asociere 
cu rituximab la 479 pacienți cu LLC netratați anterior, fără deleția 17p (del(17p)) (brațul A și B; 
Cohorta 1). Brațul C (Cohorta 2) este un studiu multicentric, cu un singur braț, cu zanubrutinib în 
monoterapie la 110 pacienți cu LLC netratată anterior cu del(17p) confirmată la nivel central. 

Ambele cohorte au înrolat pacienți cu vârsta de 65 ani sau peste, precum și pacienți cu vârsta cuprinsă 
între 18 și 65 ani care nu erau eligibili pentru chimioimunoterapie cu fludarabină, ciclofosfamidă și 
rituximab (FCR). 

Caracteristicile demografice de la momentul inițial au fost în general echilibrate între brațul A 
(zanubrutinib) și brațul B ale Cohortei 1. În ambele brațe, vârsta mediană a fost de 70,0 ani, cu o 
proporție puțin mai mare a pacienților cu vârsta ≥ 75 ani (26,1%) în brațul A în comparație cu brațul B 
(22,3%) și o proporție puțin mai mică a pacienților cu vârsta de 65-75 ani (55,2%) în brațul A în 
comparație cu brațul B (58,4%). În Cohorta 1, 92,7% dintre pacienți aveau un status de performanță 
ECOG la momentul inițial de 0 sau 1 (93,7% în brațul A și 91,6% în brațul B). În Cohorta 2 (brațul C 
cu zanubrutinib), 87,3% dintre pacienți aveau un status de performanță ECOG la momentul inițial de 0 
sau 1. 

Caracteristicile demografice de la momentul inițial au fost în general similare între brațul A 
(zanubrutinib) în Cohorta 1 și brațul C (zanubrutinib) în Cohorta 2. 

În Cohorta 1, randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă (< 65 ani față de ≥ 65 ani), stadiul 
Binet (C față de A sau B), statusul mutațional al catenei grele din regiunea variabilă a imunoglobulinei 
(IGHV, immunoglobulin variable region heavy chain) (cu mutație vs fără mutație) și regiunea 
geografică (America de Nord vs Europa, vs Asia Pacific). Au fost randomizați în total 479 pacienți 
(setul de analiză cu intenție de tratament [ITT]), 241 pacienți la zanubrutinib în monoterapie continuă 
și 238 pacienți la 6 cicluri de terapie cu bendamustină și rituximab (BR).  

În Cohorta 1, pacienților din brațul A cu zanubrutinib li s-au administrat 160 mg de două ori pe zi până 
la progresia bolii sau atingerea toxicității inacceptabile. În brațul B, pacienților li s-a administrat 
bendamustină într-o doză de 90 mg/m2 / zi în primele 2 zile ale fiecărui ciclu, timp de 6 cicluri și 
rituximab într-o doză de 375 mg/m2 pentru Ciclul 1 și într-o doză de 500 mg/m2 pentru Ciclurile de la 
2 la 6. Fiecare ciclu de tratament a constat din aproximativ 28 zile. În Cohorta 2 (brațul C), pacienților 
li s-a administrat zanubrutinib 160 mg de două ori pe zi până la progresia bolii sau apariția unei 
toxicității inacceptabile. 

Pentru Cohorta 1, criteriul primar a fost reprezentat de supraviețuirea fără progresie (SFP), evaluată de 
o comisie independentă de analiză (CIA) la nivel central. Criteriile secundare au inclus rata de răspuns 
general pe baza evaluării CIA. 

În Cohorta 1, durata mediană a monitorizării pentru SFP a fost de 25,0 luni (interval: 0,0 până la 41,4). 
Rata SFP la 24 luni a fost de 85,5% (IÎ 95%: 80,1, 89,6) pentru zanubrutinib și 69,5% (IÎ 95%: 62,4, 
75,5) pentru BR. În Cohorta 2, durata mediană a monitorizării pentru SFP a fost de 27,9 luni (interval: 
1,0 până la 38,8), iar rata SFP la 24 luni 88,9% (IÎ 95%: 81,3, 93,6). RRG evaluată de CIA în 
Cohorta 2 a fost de 90,0% (IÎ 95%: 82,8, 94,9). Timpul median până la răspunsul parțial sau mai 
crescut, evaluat de CIA, a fost de 2,89 luni (interval: 1,8, 14,2) și 2,86 luni (interval: 1,9, 13,9) în 
grupul cu zanubrutinib din Cohorta 1 și Cohorta 2. 

Rezultatele de eficacitate pentru cohorta 1 sunt prezentate în Tabelul 7. Curbele Kaplan-Meier pentru 
SFP pentru ambele grupuri din Cohorta 1 sunt indicate în Figura 1. 

42 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 7:  Rezultatele de eficacitate în studiul SEQUOIA 

Cohorta 1*  
Pacienți 
fără Del(17p) 

Criteriu de evaluare 

Zanubrutinib  

Bendamustină + Rituximab  
(N=238) 

Supraviețuirea fără progresie† 
  Număr de evenimente, n (%) 
  Progresia bolii, n (%) 
  Deces, n (%) 

  Mediana (IÎ 95%), luni a 
Indice de risc (IÎ 95%) b 
Valoarea p c 

Rata de răspuns general† % 
(IÎ 95%) 

(N=241) 

36 (14,9) 
27 (11,2) 
9 (3,7) 
NE (NE, NE) 

94,6%  
(91,0; 97,1) 

71 (29,8) 
59 (24,8) 
12 (5,0) 
33,7 (28,1, NE) 

0,42 (0,28, 0,63) 
<0,0001  

85,3%  
(80,1; 89,5) 

Rata de răspuns general: RC+RCi+RPg+RP+RP-L, RC: răspuns complet, RCi: răspuns complet cu recuperare 
hematopoietică incompletă, RPg: răspuns ganglionar parțial, RP: răspuns parțial, RP-L: răspuns parțial cu limfocitom, IÎ: 
interval de încredere, NE: neestimabil, timpul median de monitorizare pentru SFP a fost de 25,0 luni (IÎ 95%: 24,6, 25,2). 
* Setul de analiză ITT 
†  Evaluat de comisia independentă de analiză la nivel central. 
a  Pe baza estimării Kaplan-Meier. 
b Pe baza modelului de regresie Cox stratificat cu bendamustină + rituximab ca grup de referință. 
c  Pe baza testului de rang logaritmic stratificat. 

În cadrul unei analize ad hoc actualizate, cu o valoare mediană a monitorizării de 33,5 luni pentru SFP, 
SFP evaluată de investigator a rămas în concordanță cu analiza primară, cu un HR de 0,33 (IÎ 95%: 
0,22 până la 0,48, valoarea P descriptivă<0,0001) în grupul de tratament cu zanubrutinib față de brațul 
de tratament cu BR. SFP mediană nu a fost atinsă cu grupul de tratament cu zanubrutinib și a fost de 
39,2 luni pentru grupul de tratament cu BR. La 36 luni după randomizare, s-a estimat că 83,6% dintre 
pacienții tratați cu zanubrutinib și 55,1% din cei tratați cu BR nu prezentau progresia bolii și erau în 
viață. Cu o valoare mediană a monitorizării de 35,8 luni, SG mediană nu a fost atinsă pentru ambele 
grupuri de tratament; valoarea estimată a ratei SG la 36 luni a fost de 90,9% (IÎ 95%: 86,3 până la 
94,0) în brațul de tratament cu zanubrutinib și respectiv 89,5% (IÎ 95%: 84,2 până la 93,1) în grupul de 
tratament cu BR. 

Figura 1:   Curba Kaplan-Meier a SFP evaluate de CIA în Cohorta 1 a studiului SEQUOIA 

(Populația ITT)  

43 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Studiul ALPINE (BGB-3111-305): Un studiu de fază 3, randomizat, cu zanubrutinib în comparație cu 
ibrutinib la pacienți cu LLC recidivat/refractar (R/R) 

Studiul ALPINE (BGB-3111-305) este un studiu randomizat, multicentric,  deschis, de fază 3, 
controlat cu comparator activ. Acesta a înrolat 652 pacienți cu LLC recidivat sau refractar după cel 
puțin un tratament sistemic anterior. Pacienții au fost randomizați fie pentru zanubrutinib 160 mg pe 
cale orală de două ori pe zi, fie pentru ibrutinib 420 mg pe cale orală o dată pe zi, administrate până la 
progresia bolii sau atingerea toxicității inacceptabile. 

Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă (< 65 ani față de ≥ 65 ani), regiune geografică 
(China vs non-China), statusul refractar (da sau nu) și statusul mutației del(17p)/TP53 (prezentă sau 
absentă). 

Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost, în general, echilibrate între 
grupurile de tratament în cadrul setului de analiză ITT și la primii 415 pacienți randomizați. 

În cadrul setului de analiză ITT, vârsta mediană a fost de 67,0 ani în grupul cu zanubrutinib și 68,0 ani 
în grupul cu ibrutinib. Majoritatea pacienților din ambele grupuri aveau un status de performanță (SP) 
ECOG de 0 sau 1 (97,9% în grupul cu zanubrutinib; 96,0% în grupul cu ibrutinib). Au fost observate 
caracteristici demografice similare de la momentul inițial la primii 415 pacienți randomizați. Numărul 
median de linii anterioare de terapie sistemică este de 1,0 în grupul cu zanubrutinib (interval, 1 până la 
6) și 1,0 în grupul cu ibrutinib (interval, 1 până la 8), atât în cadrul setului de analiză ITT, cât și la 
primii 415 pacienți randomizați. 

Pacienții tratați anterior cu un inhibitor al BTK au fost excluși din studiul 305 fiind  disponibile date 
limitate pentru zanubrutinib după tratamentul anterior cu inhibitor al BCL 2. 

Din totalul de 652 pacienți, 327 au fost alocați la zanubrutinib în monoterapie, 325 la ibrutinib în 
monoterapie. Eficacitatea evaluării se bazează pe analiza intermediară prespecificată efectuată la 
primii 415 pacienți randomizați din populația ITT. Dintre aceștia, 207 erau randomizați la 
zanubrutinib în monoterapie, 208 la ibrutinib în monoterapie. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate 
în Tabelul 8. 

Criteriul primar a fost reprezentat de rata de răspuns general (RRG, definită ca răspuns parțial sau mai 
bun). 

La analiza intermediară privind RRG prespecificată la primii 415 pacienți randomizați, zanubrutinib a 
demonstrat non-inferioritate (valoare p unilaterală p <0,0001) și superioritate 
(valoare p bilaterală = 0,0006) față de ibrutinib în ceea ce privește criteriul primar specificat în 
protocol, reprezentat de RRG evaluată de investigator. Răspunsul determinat de CIA a demonstrat, de 
asemenea, non-inferioritatea zanubrutinib față de ibrutinib (valoare p unilaterală p <0,0001). La 
analiza finală a RRG, RRG evaluată de investigator continuă să fie mai mare (79,5% față de 71,1%) în 
bratțl cu zanubrutinib în comparație cu brațul cu ibrutinib (valoare p descriptivă = 0,0133); RRG 
determinată de CIA a fost, de asemenea, semnificativ mai mare în grupul cu zanubrutinib în 
comparație cu brațul cu ibrutinib, demonstrând superioritatea (80,4% față de respectiv 72,9%; 
valoare p bilaterală = 0,0264). 

Tabelul 8:  Rezultatele de eficacitate din studiul ALPINE (Analiza finală a primilor 415 pacienți 
randomizați) de către Investigator (criteriul primar definit în protocol) și Evaluarea 
CIA 

Evaluat de investigator 
(criteriul primar definit în 
protocol) 

Evaluat de CIA 

Zanubrutinib 
(N=207) 

Ibrutinib 
(N=208) 

Zanubrutinib 
(N=207) 

Ibrutinib 
(N=208) 

Criteriu de evaluare 

Rata de răspuns general§ 

44 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
134 (64,4) 
(57,5, 70,9) 

158 (76,3) 
(69,9, 81,9) 

130 (62,5) 
(55,5, 69,1) 

162 (78,3) 
(72,0, 83,7) 

1,17 (1,04, 1,33) 
Valoare p unilaterală <0,0001 
Valoare p bilaterală 0,0121 

1,25 (1,10, 1,41) 
Valoare p unilaterală <0,0001 
Valoare p bilaterală 0,0006 

n (%) 
(IÎ 95%) 
Raport de răspuns a (IÎ 95%) 
  Non-inferioritate b 
  Superioritate c 
Durata răspunsului d: 
Rata fără evenimente la 
12 luni 
% (IÎ 95%) 
Rata de răspuns general : RC+RCi+RPg+RP, RC: răspuns complet, RCi: răspuns complet cu recuperare hematopoietică 
incompletă, RPg: răspuns ganglionar parțial, RP: răspuns parțial, IÎ: interval de încredere  
Durata mediană a răspunsului, evaluată de investigator, nu a fost atinsă în grupul cu zanubrutinib la analiza finală, timpul de 
urmărire median în studiu a fost de 15,31 luni (interval: 0,1; 23,1) în grupul cu zanubrutinib și 15,43 luni (interval: 0,1; 26,0) 
în grupul cu ibrutinib.  
§ Testarea ipotezei pentru non-inferioritatea RRG la analiza intermediară se bazează numai pe primii 415 pacienți 
randomizați cu un nivel de semnificație unilateral de 0,005. 
a  Raportul de răspuns: raportul estimat al ratei de răspuns general în grupul cu zanubrutinib împărțită la cea din grupul cu 

90,3 
(82,3, 94,8) 

89,8 
(78,1, 95,4) 

78,0 
(66,1, 86,2) 

77,9  
(64,7, 86,7) 

ibrutinib. 

b  Test stratificat pentru un raport de răspuns nul de 0,8558. 
c  Test Cochran-Mantel-Haenszel stratificat. 
d  Estimat Kaplan-Meier. 

Timpul median până la răspuns, evaluat de investigator la analiza intermediară a RRG la primii 
415 pacienți randomizați a fost de 5,59 luni (interval: 2,7, 14,1) în brațul cu zanubrutinib și 5,65 luni 
(interval: 2,8, 16,7) în brațul cu ibrutinib. Rezultatele evaluate de CIA au fost consecvente (5,55 luni 
față de 5,63 luni în brațul cu zanubrutinib și respectiv ibrutinib). La analiza finală privind RRG la toți 
cei 652 pacienți randomizați, timpul median până la răspuns a rămas neschimbat (5,59 luni față de 
5,65 luni, evaluat de investigator și 5,52 luni față de 5,62 luni, evaluat de CIA în brațele cu 
zanubrutinib și respectiv ibrutinib). 

La pacienții cu mutația del(17p) la primii 415 pacienți randomizați, RRG evaluată de investigator a 
fost de 83,3% (IÎ 95% 62,5, 95,3; 20 din 24 pacienți) în brațul cu zanubrutinib și 53,8% (IÎ 95% 33,4, 
73,4; 14 până la 26 pacienți) în bratțul cu ibrutinib. Pe baza evaluării CIA, RRG au fost 79,2% (IÎ 95% 
57,8, 92,9; 19 până la 24 pacienți) în brațul cu zanubrutinib și 61,5% (IÎ 95% 40,6, 79,8; 16 din 
26 pacienți) în brațul cu ibrutinib. La analiza finală a RRG la toți cei 652 pacienți randomizați, RRG 
evaluate de investigator au fost 86,7% (IÎ 95% 73,2, 94,9; 39 din 45 pacienți cu mutația del(17p)) în 
brațul cu zanubrutinib și 56,0% (IÎ 95% 41,3, 70,0; 28 din 50 pacienți cu mutația del(17p)) în brațul cu 
ibrutinib. Pe baza evaluării CIA, RRG au fost 86,7% (IÎ 95% 73,2, 94,9; 39 din 45 pacienți cu mutația 
del(17p)) în brațul cu zanubrutinib și 64,0% (IÎ 95% 49,2, 77,1; 32 din 50 pacienți cu mutația 
del(17p)) în brațul cu ibrutinib. 

Un număr de 652 de pacienți au fost înrolați la momentul prespecificat al analizei finale a SFP (data 
limită 8 august 2022), durata mediană de monitorizare a SFP a fost de 28,1 luni, conform evaluării 
investigatorului, și de 30,7 luni, conform evaluării CIA. Zanubrutinib a demonstrat superioritate în 
ceea ce privește SFP față de ibrutinib, conform evaluării investigatorului și evaluării CIA. Rezultatele 
de eficacitate pentru SFP sunt prezentate în Tabelul 9, iar în Figura 2 este prezentat un grafic Kaplan 
Meier privind SFP evaluat de CIA. 

Tabel 9:  Rezultatele de eficacitate din studiul ALPINE (analiza finală prespecificată a SFP a 
tuturor celor 652 de pacienți randomizați) în funcție de evaluarea Investigatorului și 
a CIA (data limită 8 august 2022) 

Criteriu de evaluare 

Supraviețuirea fără 
progresie 

Evenimente, n (%) 

Evaluat de investigator  

Evaluat independent* 

Zanubrutinib  
(N=327) 

Ibrutinib  
(N=325) 

Zanubrutinib  
(N=327) 

Ibrutinib  
(N=325) 

87 (26,6) 

118 (36,3) 

88 (26,9) 

120 (36,9) 

45 

 
 
 
 
 
 
  
 
Rata de risca (IÎ 95%) 
Valoarea p bilaterală b  

0,65 (0,49, 0,86) 
0,0024 

0,65 (0,49, 0,86) 
0,0024 

* De către comisia centrală independentă de evaluare. 
a  Pe baza modelului de regresie Cox stratificat cu ibrutinib ca grup de referință. 
b  Pe baza testului de rang logaritmic stratificat. 

Figura 2:  Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresie pe baza analizei centrale 

independente (ITT) (data limită 8 august 2022) 

e
i
s
e
r
g
o
r
p
ă
r
ă
f

i
i
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
s

a
e
t
a
t
i
l
i
b
a
b
o
r
P

Zanubrutinib 
Ibrutinib 
Cenzurat 

Nr. de subiecți cu risc 

Luni de la randomizare 

La pacienții cu mutație del(17p)/TP53, rata de risc pentru supraviețuirea fără progresie după evaluarea 
investigatorului a fost de 0,53 (IÎ 95% 0,31, 0,88). Pe baza evaluării independente, rata de risc a fost 
de 0,52 (IÎ 95% 0,30, 0,88) (Figura 3).  

Figura 3:  Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresie pe baza analizei centrale 

independente pentru pacienții cu Del 17P sau TP53 (ITT) (data limită 8 august 
2022) 

e
i
s
e
r
g
o
r
p
ă
r
ă
f

i
i
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
s

a
e
t
a
t
i
l
i
b
a
b
o
r
P

Zanubrutinib 
Ibrutinib 
Cenzurat 

Nr. de subiecți cu risc 

Luni de la randomizare 

Cu o perioadă mediană de monitorizare estimată de 32,8 luni, mediana supraviețuirii globale nu a fost 

46 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
atinsă în niciunul dintre cele două grupuri, 17% dintre pacienți înregistrând un eveniment. 

Pacienți cu limfom folicular (LF) 

În studiul ROSEWOOD (BGB-3111-212), un studiu de fază 2 randomizat, deschis, multicentric, a fost 
evaluată eficacitatea zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab în comparație cu obinutuzumab. În 
ansamblu, au fost înrolați 217 pacienți cu limfom folicular de grad 1-3a (LF) recidivat (definit prin 
progresia bolii după finalizarea celei mai recente terapii) sau refractar (definit drept eșecul obținerii 
unui RC sau RP la cea mai recentă terapie), care au primit anterior cel puțin două terapii sistemice, 
inclusiv un anticorp anti-CD20 și o terapie combinată adecvată pe bază de alchilator. Pacienții au fost 
randomizați 2:1 fie la zanubrutinib 160 mg pe cale orală de două ori pe zi până la progresia bolii sau 
toxicitate inacceptabilă, în combinație cu obinutuzumab 1000 mg intravenos (brațul A) sau doar la 
obinutuzumab (brațul B). Obinutuzumab a fost administrat în zilele 1, 8 și 15 ale primului ciclu, apoi 
în ziua 1 a ciclurilor 2-6. Fiecare ciclu a durat 28 de zile. Pacienții au primit opțional întreținere cu 
obinutuzumab, o perfuzie la fiecare ciclu, de maximum 20 de doze. 

Pacienților randomizați în brațul cu obinutuzumab li s-a permis să treacă și să primească combinația 
de zanubrutinib plus obinutuzumab în caz de boală progresivă sau absență a răspunsului (definită prin 
boala stabilă ca cel mai bun răspuns) după 12 cicluri. 

Randomizarea a fost stratificată în funcție de numărul de linii anterioare de terapie (2 până la 3 
comparativ cu ˃3), statutul refractar la rituximab (da versus nu) și regiunea geografică (China vs alte 
țări). 

Datele demografice inițiale și caracteristicile bolii au fost în general echilibrate între brațul de asociere 
cu zanubrutinib și brațul de monoterapie cu obinutuzumab la cei 217 pacienți randomizați. Vârsta 
medie a fost de 64 de ani (interval: 31 până la 88), 49,8% fiind bărbați și 64,1% albi. Majoritatea 
(97,2%) pacienților au avut o stare de performanță ECOG inițială de 0 sau 1. 

La screening, majoritatea pacienților au fost în Stadiul III sau IV Ann Arbor (179 pacienți [82,5%]). 
Optzeci și opt de pacienți (40,6%) au prezentat boală voluminoasă (definită ca > 1 leziune țintă inițială 
care măsoară >5 cm diametru). O sută douăzeci și trei de pacienți (56,7%) au îndeplinit criteriile 
GELF (Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires). 

Numărul median al terapiilor anticancer anterioare a fost de 3 linii (interval: 2 până la 11 linii). Toți 
cei 217 pacienți au primit > 2 linii de terapie anterioare care au inclus terapia cu rituximab (ca 
monoterapie sau în combinație cu chimioterapie), iar 59 dintre cei 217 pacienți (27,2%) au primit > 3 
linii de terapie anterioare. Din cei 217 pacienți, 114 (52,5%) au fost refractari la rituximab (definit ca 
eșec de a răspunde la sau progresia în timpul oricărui regim anterior care includea rituximab [în 
monoterapie sau în combinație cu chimioterapie] sau au prezentat o progresie în decurs de 6 luni de la 
ultima doză de rituximab, în regimurile de tratament de inducție sau de întreținere). Douăsprezece 
(5,5%) pacienți au primit anterior obinutuzumab. 

Din totalul de 217 de pacienți, 145 au fost randomizați în brațul de asociere cu zanubrutinib și 72 au 
fost randomizați în brațul de monoterapie cu obinutuzumab. Durata mediană de monitorizare este 
prezentată în Tabelul 10. Durata medie a expunerii la zanubrutinib a fost de 12,4 luni la data limită de 
31 decembrie 2024. 

Din 72 de pacienți randomizați în brațul de monoterapie cu obinutuzumab, 36 au făcut trecerea la 
terapia combinată. 

Obiectivul principal privind eficacitatea a fost rata de răspuns globală (definită ca răspuns parțial sau 
răspuns complet), așa cum a fost determinată de o analiză centrală independentă folosind Clasificarea 
Lugano pentru NHL. Principalele obiective secundare au inclus durata răspunsului (DR), 
supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (SG). 

Rezultatele de eficacitate sunt rezumate în Tabelul 10 și Figura 4. 

47 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 10: Rezultate privind eficacitatea pe baza analizei centrale independente (ITT) (studiu 

ROSEWOOD) 

Zanubrutinib + 
Obinutuzumab 
(N=145) 
n (%) 

Obinutuzumab 
(N=72) 
n (%) 

Zanubrutinib + 
Obinutuzumab  
(N=145)  
n (%) 

Obinutuzumab 
(N=72)  
n (%) 

20,40 

20,21 

36,83 

31,52 

25IUN2022 

31DEC2024 

102 (70,3) 
(62,2, 77,6) 

32 (44,4) 
(32,7, 56,6) 

Data limită a datelor 
Durata mediană de 
răspuns (Luni) 
Rată de răspuns general,  
  n (%) 
  (95% CIa) 
   Valoarea Pb 
  CR 
  PR 
Durata răspunsului (Luni)  
  Mediană (95% IÎ)c 
Supraviețuire fără progresie 
(Luni) 
  Mediană (95% CI)c 
Rată de răspuns general: RC + RP, RC: răspuns complet, RP: răspuns parțial 
a Estimat utilizând metoda Clopper-Pearson. 
b Metoda Cochran-Mantel-Haenszel stratificată după statutul refractar la rituximab, numărul de linii de terapie anterioare și 

100 (69,0) 
(60,8, 76,4) 

33 (45,8) 
(34,0, 58,0) 

14 (19,4) 
19 (26,4) 

14 (19,4) 
18 (25,0) 

61 (42,1) 
41 (28,3) 

57 (39,3) 
43 (29,7) 

32,9 (19,6, 43,1) 

22,1 (16,1, 34,0) 

28,0 (16,1, NE) 

14,0 (9,2, 26,5) 

10,3 (6,5, 13,8) 

NE (25,3, NE) 

0,0003 

0,0012 

14,0 (9,2, 25,1) 

10,4 (6,5, 13,8) 

regiunea geografică conform IRT. 

c Mediane estimate prin metoda Kaplan-Meier; 95% IÎ estimate prin metoda Brookmeyer și Crowley.  
d Ratele DR estimate prin metoda Kaplan-Meier; 95% IÎ estimate folosind formula Greenwood. DR nu a fost controlată cu 
privire la eroarea de tip I, iar IÎ sunt de natură nominală. 

Figura 4:   Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresie pe baza analizei centrale 

independente (ITT) 

Brațul A 
Brațul B 

48 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Brațul A, zanubrutinib + obinutuzumab; Brațul B, obinutuzumab 

Supraviețuire generală 

Până la 31 decembrie 2024, 51 de pacienți (35,2%) din brațul combinat și 33 de pacienți (45,8%) din 
brațul de monoterapie cu obinutuzumab au murit. La 18 luni, ratele de supraviețuire generală au fost 
de 84,1% (95% IÎ: 76,6, 89,3) în brațul de asociere și de 71,5% (95% IÎ: 59,0, 80,8) în brațul de 
monoterapie cu obinutuzumab. Analiza SG poate fi confundată la 36 de pacienți (50,0%) care au 
trecut de la brațul de monoterapie cu obinutuzumab la brațul de combinație. 

Copii și adolescenți 

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor 
studiilor efectuate cu BRUKINSA la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul 
limfomului limfoplasmocitic și pentru tratamentul neoplasmelor cu celule B mature (vezi 
pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 

5.2  Proprietăți farmacocinetice 

Brukinsa este disponibil sub formă de capsule (80 mg) și comprimate filmate (160 mg). Studii 
comparative de biodisponibilitate și bioechivalență au indicat că, în condiții de repaus alimentar, Cmax 
este de 1,2 ori mai mare, iar ASC este bioechivalentă pentru preparatul sub formă de comprimat față 
de preparatul sub formă de capsulă. În condiții de alimentare, Cmax a fost de 1,5 până la 1,8 ori mai 
mare și ASC de 1,1 până la 1,2 ori mai mare pentru preparatul sub formă de comprimat față de 
preparatul sub formă de capsulă. Relația dintre expunere și siguranță a arătat că expunerea mai ridicată 
la formula de comprimat nu duce la probleme suplimentare de siguranță. 

Concentrația plasmatică maximă (Cmax) a zanubrutinib și aria de sub curba (ASC) concentrației 
plasmatice a medicamentului în timp cresc proporțional într-un interval de doze între 40 mg și 320 mg 
(0,13 până la 1 dată doza zilnică totală recomandată). S-a observat o acumulare sistemică limitată a 
zanubrutinib în urma administrării repetate timp de o săptămână. 

Media geometrică (%CV) a ASC zilnice în stare de echilibru a zanubrutinib este de 2.099 (42%) 
ng·h/ml după 160 mg de două ori pe zi și de 1.917 (59%) ng·h/ml după 320 mg o dată pe zi. Media 
geometrică (%CV) a Cmax în stare de echilibru a zanubrutinib este de 299 (56%) ng/ml după 160 mg de 
două ori pe zi și de 533 (55%) ng/ml după 320 mg o dată pe zi. 

Absorbție 

Tmax median al zanubrutinib este de 2 ore. Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ASC 
sau Cmax a zanubrutinib după administrarea unei mese bogate în grăsimi (aproximativ 1.000 de calorii 
cu 50% din conținutul caloric total provenind din grăsimi) la subiecți sănătoși. 

Distribuție 

Media geometrică (%CV) a volumului de distribuție în stare de echilibru aparent al zanubrutinib în 
timpul fazei terminale (Vz/F) a fost de 522 l (71%). Legarea zanubrutinib de proteinele plasmatice este 
de aproximativ 94%, iar raportul sânge-plasmă a fost de 0,7-0,8.  

Metabolizare 

Zanubrutinib este metabolizat în principal de citocromul P450(CYP)3A.  

Eliminare 

Timpul de înjumătățire mediu (t½) al zanubrutinib este de aproximativ 2 până la 4 ore după o doză 
orală unică de zanubrutinib de 160 mg sau 320 mg. Media geometrică (%CV) a clearance-ului oral 

49 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
aparent (CL/F) al zanubrutinib în timpul fazei terminale a fost de 128 (61%) l/oră. După o doză unică 
de zanubrutinib radioactiv de 320 mg administrată la subiecți sănătoși, aproximativ 87% din doză a 
fost recuperată din fecale (38% nemodificată) și 8% din urină (mai puțin de 1% nemodificată). 

Grupe speciale de pacienți 

Vârstnici 

Vârsta (19 până la 90 de ani; vârsta medie 65±12,5) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra 
farmacocineticii zanubrutinib pe baza analizei populației FC (N=1291).  

Sex 

Sexul (872 bărbați și 419 femei) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii 
zanubrutinib pe baza analizei populației FC. 

Rasă 

Rasa (964 albi, 237 asiatici, 30 negri și 25 categorizați drept altele) nu a avut niciun efect semnificativ 
clinic asupra farmacocineticii zanubrutinib pe baza analizei populației FC. 

Greutate corporală 

Greutatea corporală (36 până la 149 kg, greutatea medie 76,5±16,9 kg) nu a avut niciun efect 
semnificativ clinic asupra farmacocineticii zanubrutinib pe baza analizei populației FC (N=1 291). 

Insuficiență renală 

Zanubrutinib are o eliminare renală minimă. Pe baza analizei populației FC, insuficiența renală ușoară 
și moderată (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 30 ml/minut, estimat prin ecuația Cockcroft-Gault) nu a 
avut nicio influență asupra expunerii la zanubrutinib. Analiza s-a bazat pe 362 pacienți cu funcție 
renală normală, 523 cu insuficiență renală ușoară, 303 cu insuficiență renală moderată, 11 cu 
insuficiență renală severă și unul cu BRST. Efectele insuficienței renale severe (ClCr < 30 ml/minut) 
și al dializei asupra farmacocineticii zanubrutinib sunt necunoscute. 

Insuficiență hepatică 

ASC totală a zanubrutinib a crescut cu 11% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-
Pugh A), cu 21% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) și cu 60% la 
subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) în raport cu subiecții cu funcție hepatică 
normală. ASC nelegată a zanubrutinib a crescut cu 23% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară 
(clasa Child-Pugh A), cu 43% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) și 
cu 194% la subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) în raport cu subiecții cu 
funcție hepatică normală. S-a observat o corelație semnificativă între scorul Child-Pugh, concentrația 
serică de albumină la momentul inițial, concentrația serică de bilirubină la momentul inițial și timpul 
de protrombină la momentul inițial, pe de o parte, și valoarea ASC a zanubrutinib nelegat. 

Studii in vitro 

Enzimele CYP 

Zanubrutinib este un inductor slab al CYP2B6 și CYP2C8. Zanubrutinib nu este un inductor al 
CYP1A2. 

Administrarea concomitentă cu substraturi/inhibitori ai transportului 

Este probabil ca zanubrutinib să fie un substrat al P-gp. Zanubrutinib nu este un substrat sau un 

50 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
inhibitor al OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 sau OATP1B3. 

Interacțiuni farmacodinamice 

Un studiu in vitro a arătat că interacțiunea farmacodinamică potențială dintre zanubrutinib și rituximab 
este scăzută și că zanubrutinib este improbabil să interfereze cu efectul ADCC indus de anticorpii anti-
CD20. 
In vitro, ex vivo și studiile la animale au arătat că zanubrutinib nu are efecte sau are efecte minime 
asupra activării trombocitare, expresiei glicoproteinelor și formării trombilor. 

5.3  Date preclinice de siguranță 

Toxicitate generală 

Profilurile toxicologice generale ale zanubrutinib au fost caracterizate pe cale orală la șobolanii 
Sprague-Dayley pentru un tratament de până la 6 luni și la câini beagle pentru un tratament de până 
la 9 luni. 

În studiile cu doze multiple la șobolan, cu o durată a tratamentului de până la 6 luni, mortalitatea 
legată de articolul testat a fost observată la doze de 1000 mg/kg/zi (81x ASC clinică), fiind asociată cu 
modificări histopatologice la nivelul tractului gastro-intestinal. Alte modificări au fost observate în 
principal la nivelul pancreasului (atrofie, fibroplazie, hemoragie și/sau infiltrație inflamatorie a 
celulelor), la doze ≥ 30 mg/kg/zi (3x ASC clinică), a pielii din jurul nasului/gurii/ochilor (infiltrație 
inflamatorie a celulelor, eroziune/ulcerație) începând cu o doză de 300 mg/kg/zi (16x ASC clinică) și a 
plămânilor (prezența celulelor macrofage în alveole) la o doză de 300 mg/kg/zi. Toate aceste 
modificări au dispărut total sau parțial după o recuperare de 6 săptămâni, cu excepția modificărilor 
pancreatice, care nu au fost considerate semnificative clinic. 

În studiile cu doze multiple la câine, cu o durată a tratamentului de până la 9 luni, modificări legate de 
articolul testat au fost observate în principal la nivelul tractului gastrointestinal (scaun moale/apos/cu 
mucozități), al pielii (erupție cutanată, decolorare roșiatică și îngroșare/descuamare) și al ganglionilor 
limfatici mezenterici, mandibulari și cei asociați tubului digestiv și al splinei (depleție limfoidă sau 
eritrofagocitoză) la doze începând cu 10 mg/kg/zi (3x ASC clinica) pana la 100 mg/kg/zi (18x ASC 
clinică).  
Toate aceste modificări au dispărut total sau parțial după o recuperare de 6 săptămâni. 

Carcinogenitate/genotoxicitate 

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu zanubrutinib. 
Zanubrutinib nu a fost mutagen într-un test de mutagenitate bacteriană (Ames), nu a fost clastogenic 
într-un test de aberații cromozomiale pe celule de la mamifere (CHO) și nu a fost clastogenic într-un 
test in vivo pe micronuclee de măduvă osoasă la șobolan. 

Toxicitate pentru dezvoltare și reproducere 

Un studiu combinat privind fertilitatea la masculi și femele și dezvoltarea embrionară timpurie a fost 
desfășurat la șobolan, la doze orale de zanubrutinib 30, 100 și 300 mg/kg/zi. Nu s-a observat niciun 
efect al fertilității masculine sau feminine, dar la cel mai înalt nivel de doză testat, s-au observat 
anomalii morfologice în spermă și pierderi post-implantare crescute. Nivelul dozei de 100 mg/kg/zi 
este de aproximativ 13 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om. 

S-au efectuat studii de toxicitate privind dezvoltarea embrio-fetală atât la șobolan cât și la iepure. 
Zanubrutinib a fost administrat pe cale orală la femele de șobolan gestante în perioada organogenezei, 
la doze de 30, 75 și 150 mg/kg/zi. Au fost observate malformații ale inimii (inimi cu 2 sau 3 camere, 
cu o incidență de 0,3%-1,5%) la toate nivelurile de doză, în absența toxicității materne. Doza 
de 30 mg/kg/zi este de aproximativ 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om. 

51 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Administrarea de zanubrutinib la femelele de iepure gestante în timpul perioadei organogenezei la o 
doză de 30, 70 și 150 mg/kg/zi a dus la pierderea post-implantare la cea mai mare doză. Doza 
de 70 mg/kg este de aproximativ 25 de ori mai mare decât expunerea terapeutică la om. 

Într-un studiu de toxicitate pre- și post-natală, zanubrutinib a fost administrat pe cale orală la șobolan, 
la doze de 30, 75 și 150 mg/kg/zi, de la implantare până la înțărcare. Puii din grupurile cu doză medie 
și cu doză mare au avut o greutate corporală redusă înainte de înțărcare și puii din toate grupurile au 
avut efecte oculare adverse (de exemplu, cataractă, ochi proeminenți). Doza de 30 mg/kg/zi este de 
aproximativ 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om.  

Evaluarea riscului de mediu (ERM) 
Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul 
cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea 
mediului. 

6. 

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 

6.1  Lista excipienților 

Conținutul comprimatului 

Lactoză 
Croscarmeloză sodică 
Lauril sulfat de sodiu (E487) 
Siliciu coloidal anhidru 
Povidonă 
Celuloză microcristalină 
Stearat de magneziu 

Filmul comprimatului 

Hipromeloză 
Dioxid de titan (E171) 
Triacetină 
Albastru briliant FCF lac de aluminiu (E133) 
Carmin indigo lac der aluminiu (E132) 

6.2 

Incompatibilități 

Nu este cazul. 

6.3  Perioada de valabilitate 

2 ani. 

6.4  Precauții speciale pentru păstrare 

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 

6.5  Natura și conținutul ambalajului 

Flacon din PEID cu capac din polipropilenă securizat pentru copii. Fiecare cutie conține un flacon cu 
60 comprimate filmate. 

52 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6.6  Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor 

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 
locale. 

7. 

DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

BeOne Medicines Ireland Limited. 
10 Earlsfort Terrace 
Dublin 2 
Z02 T380 
Irlanda 
Tel.:     +353 1 566 7660 
E-mail  beone.ireland@beonemed.com 

8. 

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  

EU/1/21/1576/002  

9. 

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI 

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2021 

10.  DATA REVIZUIRII TEXTULUI 

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru 
Medicamente http://www.ema.europa.eu 

53 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEXA II 

A. 

FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA 
SERIEI 

B.  CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI 

UTILIZAREA 

C.  ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE 

PUNERE PE PIAȚĂ 

D.  CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA 
SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 

54 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A. 

FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI 

Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei 

BeOne Medicines I GmbH, Dutch Branch 
Evert van de Beekstraat 1, 104, 1118 CL Schiphol, Țările de Jos 

B.  CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA 

Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul 
caracteristicilor produsului, pct. 4.2). 

C.   ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

• 

Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) 

Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista 
de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la 
articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia 
publicată pe portalul web european privind medicamentele. 

Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest 
medicament în decurs de 6 luni după autorizare. 

D 

• 

CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A 
MEDICAMENTULUI 

Planul de management al riscului (PMR) 

Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și 
intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al 
autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 

O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: 
• 
• 

la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; 
la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de 
informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca 
urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a 
riscului). 

• 

Obligații pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare 

DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: 

Descrierea 
Studiu de eficacitate post-autorizare (SEPA): În vederea confirmării 
suplimentare a eficacității și siguranței zanubrutinib la pacienți cu LZM 
R/R, DAPP va depune raportul final de studiu aferent studiului de 
eficacitate post-autorizare (SEPA): studiul BGB-3111-308: un studiu 
global, multicentric, de fază 3, în regim deschis, randomizat, efectuat cu 
zanubrutinib plus rituximab în comparație cu lenalidomidă plus rituximab 
la pacienți cu limfom al zonei marginale recidivat/refractar 
(NCT05100862). 

Data de finalizare 
până în 2028, 
trimestrul 4 

55 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEXA III 

ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 

56 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A. ETICHETAREA 

57 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

CUTIE CU CAPSULE 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

BRUKINSA 80 mg capsule  
zanubrutinib 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI (SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare capsulă conține zanubrutinib 80 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

Capsule 
120 capsule 

5.  MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE 

Administrare orală. 
A se citi prospectul înainte de utilizare. 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP  

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

58 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

BeOne Medicines Ireland Limited 
10 Earlsfort Terrace 
Dublin 2 
D02 T380, Irlanda 
Tel.: +353 1 566 7660 
E-mail beone.ireland@beonemed.com 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

EU/1/21/1576/001  

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

BRUKINSA 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

PC 
SN 
NN 

59 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR  

FLACON CU CAPSULE 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

BRUKINSA 80 mg capsule  
zanubrutinib 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI (SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare capsulă conține zanubrutinib 80 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

Capsule 
120 capsule 

5.  MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE 

Administrare orală. 
A se citi prospectul înainte de utilizare. 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

60 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

BeOne Medicines Ireland Limited 
10 Earlsfort Terrace 
Dublin 2 
D02 T380, Irlanda 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

EU/1/21/1576/001  

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

61 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

CUTIE CU COMPRIMATE 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

BRUKINSA 160 mg comprimate filmate  
zanubrutinib 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI (SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare comprimat filmat conține zanubrutinib 160 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

Conține lactoză monohidrat. 
A se vedea prospectul pentru informații suplimentare. 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

Comprimate filmate 
60 comprimate filmate 

5.  MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE 

Administrare orală. 
A se citi prospectul înainte de utilizare. 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP  

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

62 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

BeOne Medicines Ireland Limited 
10 Earlsfort Terrace 
Dublin 2 
D02 T380, Irlanda 
Tel.: +353 1 566 7660 
E-mail beone.ireland@beonemed.com  

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

EU/1/21/1576/002  

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

BRUKINSA 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

PC 
SN 
NN 

63 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR  

FLACON CU COMPRIMATE 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

BRUKINSA 160 mg comprimate filmate   
zanubrutinib 

2. 

DECLARAREA SUBSTANȚEI (SUBSTANȚELOR) ACTIVE 

Fiecare comprimat filmat conține zanubrutinib 160 mg. 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

Conține lactoză monohidrat. 
A se vedea prospectul pentru informații suplimentare. 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 

Comprimate filmate 
60 comprimate filmate 

5.  MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE 

Administrare orală. 
A se citi prospectul înainte de utilizare. 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E) 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

9. 

CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 

10.  PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

64 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11.  NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

BeOne Medicines Ireland Limited 
10 Earlsfort Terrace 
Dublin 2 
D02 T380, Irlanda 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

EU/1/21/1576/002  

13.  SERIA DE FABRICAȚIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAȚII ÎN BRAILLE 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

65 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B. PROSPECTUL 

66 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Prospect: Informații pentru pacient 

BRUKINSA 80 mg capsule 
zanubrutinib 

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite 

identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice 
reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a 
reacțiilor adverse. 

Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament, deoarece 
conține informații importante pentru dumneavoastră. 

- 
- 

- 

- 

Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți.  
Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale. 
Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor 
persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră.  
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. 
Vezi pct. 4. 

Ce găsiți în acest prospect 

1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 

Ce este BRUKINSA și pentru ce se utilizează 
Ce trebuie să știți înainte să luați BRUKINSA 
Cum să luați BRUKINSA 
Reacții adverse posibile 
Cum se păstrează BRUKINSA 
Conținutul ambalajului și alte informații 

1. 

Ce este BRUKINSA și pentru ce se utilizează 

BRUKINSA este un medicament anticancer care conține substanța activă zanubrutinib. Acesta 
aparține unui grup de medicamente numit inhibitori de protein kinază. Acest medicament acționează 
prin blocarea tirozin kinazei Bruton, o proteină din organism care ajută aceste celule canceroase să 
crească și să supraviețuiască. Prin blocarea acestei proteine, BRUKINSA reduce numărul de celule 
canceroase și încetinește agravarea cancerului. 

BRUKINSA este utilizat pentru a trata macroglobulinemia Waldenström (cunoscută și ca limfom 
limfoplasmocitic), un cancer care afectează un tip de celule albe din sânge numite limfocite B care 
produc o cantitate prea mare de proteine numite IgM.  

Acest medicament este utilizat atunci când boala a revenit sau nu a răspuns la tratament sau la 
pacienții pentru care chimioterapia administrată împreună cu un anticorp nu este recomandată. 

BRUKINSA este utilizat, de asemenea, pentru a trata limfomul zonei marginale. Acesta este un tip de 
cancer care afectează și limfocitele B sau celulele B. În limfomul zonei marginale, celulele B anormale 
se multiplică prea rapid și trăiesc prea mult. Acest lucru poate provoca mărirea organelor care fac parte 
din mecanismele naturale de apărare ale corpului, cum sunt ganglionii limfatici și splina. Celulele B 
anormale pot afecta și diferite organe, cum sunt stomacul, glandele salivare, tiroida, ochii, plămânii, 
măduva osoasă și sângele. Pacienții pot prezenta febră, scădere în greutate, oboseală și transpirații 
nocturne, însă și simptome care depind de locul unde se dezvoltă limfoamele. Acest medicament este 
utilizat atunci când boala revine sau tratamentul nu a funcționat. 

BRUKINSA este utilizat și pentru a trata leucemia limfocitară cronică (LLC), un alt tip de cancer care 
afectează celulele B, care implică ganglionii limfatici. Acest medicament este utilizat la pacienții care 

67 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
nu au fost tratați anterior pentru LLC sau atunci când boala a revenit sau nu a răspuns la tratamentul 
anterior. 

BRUKINSA este, de asemenea, utilizat pentru tratarea limfomului folicular (LF). LF este un cancer cu 
creștere lentă care afectează limfocitele B. În cazul în care aveți FL, aveți prea multe dintre aceste 
limfocite B în ganglionii limfatici, splină și măduva osoasă. BRUKINSA se ia împreună cu un alt 
medicament numit „obinutuzumab” atunci când boala a revenit sau când medicamentele utilizate 
anterior nu au fost eficiente. 

2. 

Ce trebuie să știți înainte să luați BRUKINSA  

Nu luați BRUKINSA 

• 

dacă sunteți alergic la zanubrutinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui 
medicament (enumerate la pct. 6). 

Atenționări și precauții 

Înainte să luați BRUKINSA, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei 
medicale: 
• 

dacă ați manifestat vreodată învinețiri sau sângerări neobișnuite sau dacă luați orice 
medicamente sau suplimente care sporesc riscul de sângerare (vezi pct. „BRUKINSA împreună 
cu alte medicamente”). Dacă ați suferit recent o intervenție chirurgicală sau aveți planificată o 
intervenție chirurgicală, medicul dumneavoastră vă poate cere să opriți administrarea 
BRUKINSA pentru o perioadă scurtă de timp (3 până la 7 zile) înainte și după intervenția 
chirurgicală sau procedura stomatologică 
dacă aveți bătăi neregulate ale inimii sau aveți un istoric de bătăi neregulate ale inimii sau 
insuficiență cardiacă severă sau dacă manifestați oricare dintre următoarele: senzație de lipsă de 
aer, slăbiciune, amețeală, stare de leșin sau cvasi-leșin, durere toracică sau picioare umflate 
dacă ați fost vreodată informat că sunteți expus unui risc mai mare de infecții. Este posibil să 
prezentați infecții virale, bacteriene sau fungice în timpul tratamentului cu BRUKINSA, cu 
următoarele simptome posibile: febră, frisoane, slăbiciune, confuzie, dureri corporale, simptome 
de răceală sau gripă, senzație de oboseală sau de lipsă de aer, îngălbenirea pielii sau a ochilor 
(icter). 
dacă ați avut vreodată sau s-ar putea să aveți acum o hepatita B. Aceasta deoarece BRUKINSA 
ar putea determina reactivarea virusului hepatitic B. Pacienții vor fi verificați cu atenție de către 
medicul lor pentru semne ale acestei infecții înainte de începerea tratamentului 
dacă aveți probleme cu ficatul sau rinichii 
dacă ați suferit recent o intervenție chirurgicală, în special dacă acest lucru poate afecta modul 
în care absorbiți alimentele sau medicamentele din stomac sau intestine 
dacă ați avut recent un număr scăzut de globule sangvine roșii, de globule care combat infecțiile 
sau de trombocite în sânge 
dacă ați avut alte cancere în trecut, inclusiv cancer de piele (de exemplu, carcinom cu celule 
bazale sau carcinom cu celule scuamoase). Utilizați protecție solară. 

• 

• 

• 

• 
• 

• 

• 

Dacă vi se aplică oricare dintre cele de mai sus (sau dacă nu sunteți sigur), spuneți medicului 
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte să luați acest medicament. 

Teste și controale înainte și în timpul tratamentului 
Analizele de laborator pot indica limfocitoză, o creștere a numărului de globule albe din sânge 
(limfocite) în primele câteva săptămâni de tratament. Acest lucru este de așteptat și poate dura câteva 
luni. Acest lucru nu înseamnă neapărat că cancerul dumneavoastră de sânge se agravează. Medicul 
dumneavoastră vă va verifica numărul de globule albe înainte și în timpul tratamentului și, în cazuri 
rare, este posibil ca medicul să vă administreze un alt medicament. Discutați cu medicul dvs. despre 
ce înseamnă rezultatele analizelor. 

68 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sindrom de liză tumorală (SLT): în timpul tratamentului cancerului și uneori chiar și fără tratament au 
apărut niveluri neobișnuite de substanțe chimice în sânge provocate de descompunerea rapidă a 
celulelor de cancer. Aceasta poate duce la modificări ale funcției renale, bătăi anormale ale inimii sau 
convulsii. Medicul dumneavoastră sau un alt furnizor din domeniul sănătății vă poate efectua analize 
de sânge pentru a verifica eventuala prezență a SLT. 

Copii și adolescenți 

BRUKINSA nu trebuie utilizat la pacienți cu vârsta sub 18 ani, deoarece este puțin probabil să 
funcționeze. 

BRUKINSA împreună cu alte medicamente 

Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați 
orice alte medicamente. Acestea includ medicamente obținute fără prescripție medicală, medicamente 
din plante și suplimente. Aceasta deoarece BRUKINSA poate afecta modul de acțiune al unor 
medicamente. De asemenea, medicamentele pot afecta modul de acțiune al BRUKINSA. 

BRUKINSA vă poate face să sângerați mai ușor. Aceasta înseamnă că trebuie să-i spuneți medicului 
dumneavoastră dacă luați alte medicamente care cresc riscul de sângerare. Acestea includ 
medicamente precum: 
• 

acid acetilsalicilic, cum ar fi aspirina și antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi 
ibuprofen și naproxen, 
anticoagulante, cum ar fi warfarina, heparina și alte medicamente pentru tratarea și prevenirea 
cheagurilor de sânge, 
suplimente care pot crește riscul de sângerare, cum ar fi uleiul de pește, vitamina E sau 
semințele de in. 

• 

• 

Dacă vi se aplică oricare dintre cele de mai sus (sau dacă nu sunteți sigur), spuneți medicului 
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte să luați BRUKINSA. 

Spuneți medicului dumneavoastră și dacă ați luat oricare dintre următoarele medicamente – Efectele 
BRUKINSA sau ale altor medicamente pot fi influențate dacă luați BRUKINSA împreună cu oricare 
altele dintre următoarele medicamente: 
• 

antibiotice pentru tratamentul infecțiilor bacteriene – ciprofloxacină, claritromicină, 
eritromicină, nafcillină sau rifampicină 
medicamente pentru infecții fungice – fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, 
voriconazol 
medicamente pentru infecția cu HIV – efavirenz, etravirină, indinavir, lopinavir, ritonavir, 
telaprevir 
medicamente pentru prevenirea stării de greață și vărsăturilor după chimioterapie - aprepitant 
medicamente pentru depresie – fluvoxamină, sunătoare 
medicamente numite inhibitori ai kinazei pentru tratamentul altor cancere – imatinib 
medicamente pentru tensiunea arterială mare sau durerea toracică – bosentan, diltiazem, 
verapamil  
medicamente pentru inimă/anti-aritmice – digoxină, dronedaronă, quinidină  
medicamente pentru prevenirea crizelor epileptice, pentru tratamentul epilepsiei sau pentru a 
trata o afecțiune dureroasă a feței numită nevralgie de trigemen – carbamazepină, mefenitoină, 
fenitoină 
medicamente pentru nevralgie și migrene localizate - dihidroergotamină, ergotamină 
medicamente pentru somnolența extremă și alte probleme de somn - modafinil 
medicament pentru psihoză și sindrom Tourette - pimozidă 
medicamente pentru anestezie – alfentanil, fentanil 
medicamente numite imunosupresoare – ciclosporină, sirolimus, tacrolimus 

• 

• 

• 
• 
• 
• 

• 
• 

• 
• 
• 
• 
• 

69 

 
 
 
 
 
 
 
 
BRUKINSA împreună cu alimente 

Spuneți medicului dumneavoastră dacă consumați grepfrut și portocale roșii (de Sevilla) deoarece 
acestea pot crește cantitatea de BRUKINSA din sânge. 

Sarcina și alăptarea 

Nu rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament. BRUKINSA nu trebuie utilizat în 
timpul sarcinii. Nu se cunoaște dacă BRUKINSA dăunează fătului. 

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul 
tratamentului cu BRUKINSA și timp de cel puțin o lună după tratament. O metodă de contracepție de 
barieră (de exemplu, prezervative) trebuie să se utilizeze împreună cu contraceptivele hormonale, cum 
ar fi pilule sau dispozitive contraceptive. 

• 
• 

Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă rămâneți gravidă. 
Nu alăptați în timpul tratamentului cu acest medicament. BRUKINSA poate trece în lapte. 

Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor 

Este posibil să vă simțiți obosit sau amețit după ce luați BRUKINSA, ceea ce v-ar putea afecta 
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă vă simțiți obosit sau amețit după ce ați 
luat BRUKINSA, nu trebuie să conduceți vehicule sau să folosiți utilaje. 

BRUKINSA conține sodiu 

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține 
sodiu”. 

3. 

Cum să luați BRUKINSA 

Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. 
Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. 

Doza recomandată este de 320 mg pe zi (4 capsule) în fiecare zi, fie ca 4 capsule o dată pe zi, fie 
ca 2 capsule dimineața și 2 capsule seara. 
Medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza. 
Luați capsulele pe gură, cu un pahar de apă, cu sau fără alimente. 
Luați capsulele la aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. 
BRUKINSA acționează cel mai bine când este înghițit întreg. Prin urmare, înghițiți capsulele întregi. 
Nu le deschideți, sfărâmați sau mestecați. 

Dacă luați mai mult BRUKINSA decât trebuie 

Dacă luați mai mult BRUKINSA decât trebuie, adresați-vă imediat unui medic. Luați cu 
dumneavoastră cutia cu capsule și acest prospect. 

Dacă uitați să luați BRUKINSA 

Dacă omiteți o doză, luați-o la următoarea oră programată, cu revenirea la programul normal în ziua 
următoare. Dacă luați BRUKINSA o dată pe zi, luați doza următoare în ziua următoare. Dacă luați 
medicamentul de două ori pe zi, dimineața și seara și ați uitat să-l luați dimineața, luați doza următoare 
seara. Nu luați o doză dublă pentru a compensa capsula uitată. Dacă nu sunteți sigur, discutați cu 
medicul dumneavoastră, farmacistul sau cu asistenta medicală despre când să luați următoarea doză. 

70 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dacă încetați să luați BRUKINSA 

Nu încetați să luați acest medicament decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceți acest 
lucru. 
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului 
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 

4. 

Reacții adverse posibile 

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate 
persoanele. 

Încetați să luați BRUKINSA și adresați-vă imediat unui medic dacă observați oricare dintre 
următoarele reacții adverse: 

• 

erupție proeminentă pe piele însoțită de mâncărimi, dificultăți de respirație, umflarea feței, 
buzelor, limbii sau gâtului – este posibil să aveți o reacție alergică la medicament. 

Spuneți medicului dumneavoastră imediat dacă manifestați vreuna dintre următoarele reacții 
adverse: 

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): 
• 

febră, frisoane, dureri de corp, senzație de oboseală, simptome de răceală sau gripă, senzație de 
lipsă de aer, urinare frecventă și dureroasă – acestea pot fi semne ale unei infecții (virale, 
bacteriene sau fungice). Acestea pot include infecții ale nasului, sinusurilor sau gâtului (infecție 
a tractului respirator superior), pneumonie sau infecții ale tractului urinar. 
învinețire sau tendință crescută de învinețire; contuzii 
hemoragie 
dureri musculare și de oase 
erupție pe piele 
diaree; este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să vă administreze lichide și săruri 
de substituție sau un alt medicament 
tuse 
oboseală 
tensiune arterială crescută 
constipație 
amețeală 
sânge în urină 
analize de sânge care arată scăderea numărului de celule sanguine. Medicul dumneavoastră 
trebuie să efectueze analize de sânge în timpul tratamentului cu BRUKINSA pentru a verifica 
numărul celulelor sanguine. 

• 
• 
• 
• 
• 

• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

umflare a mâinilor, gleznelor sau labelor picioarelor 
sângerări nazale 
mâncărime a pielii 
infecție a plămânilor (infecție a tractului respirator inferior) 
mici puncte sângerânde sub piele 
bătăi rapide ale inimii, întreruperi ale bătăilor inimii, puls slab sau neuniform, amețeală, senzație 
de lipsă de aer, senzație de disconfort în piept (simptome de probleme de ritm al inimii) 
slăbiciune 
număr scăzut de globule albe din sânge, însoțit de febră (neutropenie febrilă). 

• 
• 

Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): 
• 

reactivarea hepatitei B (dacă ați avut hepatita B, ar putea reveni) 

71 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 
• 

hemoragie intestinală (sânge în scaun) 
în timpul tratamentului cancerului și uneori chiar și fără tratament au apărut niveluri neobișnuite 
de substanțe chimice în sânge provocate de descompunerea rapidă a celulelor de cancer 
(sindrom de liză tumorală). 

Cu frecvență necunoscută: 

• 

Înroșire și exfoliere a pielii pe o suprafață mare a corpului, care poate fi însoțită de 
mâncărimi sau dureroasă (dermatită exfoliativă generalizată). 

Raportarea reacțiilor adverse 

Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De 
asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa 
cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de 
informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 

5. 

Cum se păstrează BRUKINSA 

Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. 

Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și flacon după EXP. Data de 
expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 

Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să 
aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 

6. 

Conținutul ambalajului și alte informații 

Ce conține BRUKINSA 
- 
- 

Substanța activă este zanubrutinib. Fiecare capsulă conține zanubrutinib 80 mg. 
Celelalte componente sunt: 
- 

conținutul capsulei: celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, lauril sulfat de sodiu 
(E487), siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu (vezi pct. 2 „BRUKINSA conține 
sodiu”). 
învelișul capsulei: gelatină și dioxid de titan (E171) 
cerneala de imprimare: shellac (E904), oxid de fer negru (E172) și propilen glicol 
(E1520). 

- 
- 

Cum arată BRUKINSA și conținutul ambalajului 

BRUKINSA este o capsulă opacă albă până la aproape albă cu lungimea de 22 mm având textul 
„ZANU 80” inscripționat cu cerneală neagră pe o parte.  

Capsulele sunt furnizate într-un flacon din plastic cu capac securizat pentru copii. Fiecare flacon 
conține 120 de capsule. 

Deținătorul autorizației de punere pe piață 

BeOne Medicines Ireland Limited. 
10 Earlsfort Terrace 
Dublin 2 
D02 T380 

72 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Irlanda 
Tel.:    +353 1 566 7660 
E-mail  beone.ireland@beonemed.com  

Fabricantul 

BeOne Medicines I GmbH, Dutch Branch 
Evert van de Beekstraat 1, 104 
1118 CL Schiphol 
Țările de Jos 

Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a 
deținătorului autorizației de punere pe piață: 

België/Belgique/Belgien 
BeOne Medicines Belgium 
Tél/Tel: 0800 89 307 

България 
Swixx Biopharma EOOD  
Teл.: +359 (0)2 4942 480 

Česká republika 
Swixx Biopharma s.r.o. 
Tel: +420 242 434 222 

Lietuva 
Swixx Biopharma UAB 
Tel: +370 5 236 91 40 

Luxembourg/Luxemburg 
BeOne Medicines Belgium  
Tél/Tel: 800 85520 

Magyarország 
Swixx Biopharma Kft. 
Tel.: +36 1 9206 570 

Danmark 
BeOne Medicines, Denmark Branch 
Tlf: 808 10 660 

Malta 
Swixx Biopharma S.M.S.A. 
Tel: +30 214 444 9670 

Deutschland 
BeOne Medicines Germany GmbH 
Tel: 0800 200 8144 

Nederland 
BeOne Medicines Netherlands B.V. 
Tel: 08000 233 408 

Eesti 
Swixx Biopharma OÜ  
Tel: +372 640 1030 

Ελλάδα 
Swixx Biopharma Μ.Α.Ε 
Tel: +30 214 444 9670 

España 
BeOne Medicines ESP, S.L.U. 
Tel: 9000 31 090 

Norge 
BeOne Medicines Sweden AB 
Tlf: 800 31 491 

Österreich 
BeOne Medicines Austria GmbH 
Tel: 0800 909 638 

Polska 
BeOne Medicines Poland sp. z o. o. 
Tel.: 8000 80 952 

France 
BeOne Medicines France Sarl 
Tél: 080 554 3292 

Portugal 
BeOne Medicines Portugal, Unipessoal Lda. 
Tel: 800 210 376 

73 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
România 
Swixx Biopharma S.R.L 
Tel: +40 37 1530 850 

Slovenija 
Swixx Biopharma d.o.o. 
Tel: +386 1 2355 100 

Slovenská republika 
Swixx Biopharma s.r.o.  
Tel: +421 2 20833 600 

Suomi/Finland 
BeOne Medicines Sweden AB 
Puh/Tel: 0800 774 047 

Sverige 
BeOne Medicines Sweden AB 
Puh/Tel: 0200 810 337 

Hrvatska 
Swixx Biopharma d.o.o. 
Tel: +385 1 2078 500 

Ireland 
BeOne Medicines UK, Ltd 
Tel: 1800 812 061 

Ísland 
BeOne Medicines Sweden AB 
Sími: 800 4418 

Italia 
BeOne Medicines Italy S.r.l 
Tel: 800 588 525 

Κύπρος 
Swixx Biopharma Μ.Α.Ε 
Tel: +30 214 444 9670 

Latvija 
Swixx Biopharma SIA 
Tel: +371 6 616 47 50 

Acest prospect a fost revizuit în 

Alte surse de informații 

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru 
Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 

74 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Prospect: Informații pentru pacient 

BRUKINSA 160 mg comprimate filmate 
zanubrutinib 

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite 

identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice 
reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a 
reacțiilor adverse. 

Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament, deoarece 
conține informații importante pentru dumneavoastră. 

- 
- 

- 

- 

Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți.  
Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale. 
Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor 
persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră.  
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. 
Vezi pct. 4. 

Ce găsiți în acest prospect 

1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 

Ce este BRUKINSA și pentru ce se utilizează 
Ce trebuie să știți înainte să luați BRUKINSA 
Cum să luați BRUKINSA 
Reacții adverse posibile 
Cum se păstrează BRUKINSA 
Conținutul ambalajului și alte informații 

1. 

Ce este BRUKINSA și pentru ce se utilizează 

BRUKINSA este un medicament anticancer care conține substanța activă zanubrutinib. Acesta 
aparține unui grup de medicamente numit inhibitori de protein kinază. Acest medicament acționează 
prin blocarea tirozin kinazei Bruton, o proteină din organism care ajută aceste celule canceroase să 
crească și să supraviețuiască. Prin blocarea acestei proteine, BRUKINSA reduce numărul de celule 
canceroase și încetinește agravarea cancerului. 

BRUKINSA este utilizat pentru a trata macroglobulinemia Waldenström (cunoscută și ca limfom 
limfoplasmocitic), un cancer care afectează un tip de celule albe din sânge numite limfocite B care 
produc o cantitate prea mare de proteine numite IgM.  

Acest medicament este utilizat atunci când boala a revenit sau nu a răspuns la tratament sau la 
pacienții pentru care chimioterapia administrată împreună cu un anticorp nu este recomandată. 

BRUKINSA este utilizat, de asemenea, pentru a trata limfomul zonei marginale. Acesta este un tip de 
cancer care afectează și limfocitele B sau celulele B. În limfomul zonei marginale, celulele B anormale 
se multiplică prea rapid și trăiesc prea mult. Acest lucru poate provoca mărirea organelor care fac parte 
din mecanismele naturale de apărare ale corpului, cum sunt ganglionii limfatici și splina. Celulele B 
anormale pot afecta și diferite organe, cum sunt stomacul, glandele salivare, tiroida, ochii, plămânii, 
măduva osoasă și sângele. Pacienții pot prezenta febră, scădere în greutate, oboseală și transpirații 
nocturne, însă și simptome care depind de locul unde se dezvoltă limfoamele. Acest medicament este 
utilizat atunci când boala revine sau tratamentul nu a funcționat. 

BRUKINSA este utilizat și pentru a trata leucemia limfocitară cronică (LLC), un alt tip de cancer care 
afectează celulele B, care implică ganglionii limfatici. Acest medicament este utilizat la pacienții care 

75 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
nu au fost tratați anterior pentru LLC sau atunci când boala a revenit sau nu a răspuns la tratamentul 
anterior. 

BRUKINSA este, de asemenea, utilizat pentru tratarea limfomului folicular (LF). LF este un cancer cu 
creștere lentă care afectează limfocitele B. În cazul în care aveți FL, aveți prea multe dintre aceste 
limfocite B în ganglionii limfatici, splină și măduva osoasă. BRUKINSA se ia împreună cu un alt 
medicament numit „obinutuzumab” atunci când boala a revenit sau când medicamentele utilizate 
anterior nu au fost eficiente. 

2. 

Ce trebuie să știți înainte să luați BRUKINSA  

Nu luați BRUKINSA 

• 

dacă sunteți alergic la zanubrutinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui 
medicament (enumerate la pct. 6). 

Atenționări și precauții 

Înainte să luați BRUKINSA, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei 
medicale: 
• 

dacă ați manifestat vreodată învinețiri sau sângerări neobișnuite sau dacă luați orice 
medicamente sau suplimente care sporesc riscul de sângerare (vezi pct. „BRUKINSA împreună 
cu alte medicamente”). Dacă ați suferit recent o intervenție chirurgicală sau aveți planificată o 
intervenție chirurgicală, medicul dumneavoastră vă poate cere să opriți administrarea 
BRUKINSA pentru o perioadă scurtă de timp (3 până la 7 zile) înainte și după intervenția 
chirurgicală sau procedura stomatologică 
dacă aveți bătăi neregulate ale inimii sau aveți un istoric de bătăi neregulate ale inimii sau 
insuficiență cardiacă severă sau dacă manifestați oricare dintre următoarele: senzație de lipsă de 
aer, slăbiciune, amețeală, stare de leșin sau cvasi-leșin, durere toracică sau picioare umflate 
dacă ați fost vreodată informat că sunteți expus unui risc mai mare de infecții. Este posibil să 
prezentați infecții virale, bacteriene sau fungice în timpul tratamentului cu BRUKINSA, cu 
următoarele simptome posibile: febră, frisoane, slăbiciune, confuzie, dureri corporale, simptome 
de răceală sau gripă, senzație de oboseală sau de lipsă de aer, îngălbenirea pielii sau a ochilor 
(icter). 
dacă ați avut vreodată sau s-ar putea să aveți acum o hepatita B. Aceasta deoarece BRUKINSA 
ar putea determina reactivarea virusului hepatitic B. Pacienții vor fi verificați cu atenție de către 
medicul lor pentru semne ale acestei infecții înainte de începerea tratamentului 
dacă aveți probleme cu ficatul sau rinichii 
dacă ați suferit recent o intervenție chirurgicală, în special dacă acest lucru poate afecta modul 
în care absorbiți alimentele sau medicamentele din stomac sau intestine 
dacă ați avut recent un număr scăzut de globule sangvine roșii, de globule care combat infecțiile 
sau de trombocite în sânge 
dacă ați avut alte cancere în trecut, inclusiv cancer de piele (de exemplu, carcinom cu celule 
bazale sau carcinom cu celule scuamoase). Utilizați protecție solară. 

• 

• 

• 

• 
• 

• 

• 

Dacă vi se aplică oricare dintre cele de mai sus (sau dacă nu sunteți sigur), spuneți medicului 
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte să luați acest medicament. 

Teste și controale înainte și în timpul tratamentului 
Analizele de laborator pot indica limfocitoză, o creștere a numărului de globule albe din sânge 
(limfocite) în primele câteva săptămâni de tratament. Acest lucru este de așteptat și poate dura câteva 
luni. Acest lucru nu înseamnă neapărat că cancerul dumneavoastră de sânge se agravează. Medicul 
dumneavoastră vă va verifica numărul de globule albe înainte și în timpul tratamentului și, în cazuri 
rare, este posibil ca medicul să vă administreze un alt medicament. Discutați cu medicul dvs. despre 
ce înseamnă rezultatele analizelor. 

76 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sindrom de liză tumorală (SLT): în timpul tratamentului cancerului și uneori chiar și fără tratament au 
apărut niveluri neobișnuite de substanțe chimice în sânge provocate de descompunerea rapidă a 
celulelor de cancer. Aceasta poate duce la modificări ale funcției renale, bătăi anormale ale inimii sau 
convulsii. Medicul dumneavoastră sau un alt furnizor din domeniul sănătății vă poate efectua analize 
de sânge pentru a verifica eventuala prezență a SLT. 

Copii și adolescenți 

BRUKINSA nu trebuie utilizat la pacienți cu vârsta sub 18 ani, deoarece este puțin probabil să 
funcționeze. 

BRUKINSA împreună cu alte medicamente 

Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați 
orice alte medicamente. Acestea includ medicamente obținute fără prescripție medicală, medicamente 
din plante și suplimente. Aceasta deoarece BRUKINSA poate afecta modul de acțiune al unor 
medicamente. De asemenea, medicamentele pot afecta modul de acțiune al BRUKINSA. 

BRUKINSA vă poate face să sângerați mai ușor. Aceasta înseamnă că trebuie să-i spuneți medicului 
dumneavoastră dacă luați alte medicamente care cresc riscul de sângerare. Acestea includ 
medicamente precum: 
• 

acid acetilsalicilic, cum ar fi aspirina și antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi 
ibuprofen și naproxen, 
anticoagulante, cum ar fi warfarina, heparina și alte medicamente pentru tratarea și prevenirea 
cheagurilor de sânge, 
suplimente care pot crește riscul de sângerare, cum ar fi uleiul de pește, vitamina E sau 
semințele de in. 

• 

• 

Dacă vi se aplică oricare dintre cele de mai sus (sau dacă nu sunteți sigur), spuneți medicului 
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte să luați BRUKINSA. 

Spuneți medicului dumneavoastră și dacă ați luat oricare dintre următoarele medicamente – Efectele 
BRUKINSA sau ale altor medicamente pot fi influențate dacă luați BRUKINSA împreună cu oricare 
altele dintre următoarele medicamente: 
• 

antibiotice pentru tratamentul infecțiilor bacteriene – ciprofloxacină, claritromicină, 
eritromicină, nafcillină sau rifampicină 
medicamente pentru infecții fungice – fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, 
voriconazol 
medicamente pentru infecția cu HIV – efavirenz, etravirină, indinavir, lopinavir, ritonavir, 
telaprevir 
medicament pentru prevenirea stării de greață și vărsăturilor după chimioterapie - aprepitant 
medicamente pentru depresie – fluvoxamină, sunătoare 
medicamente numite inhibitori ai kinazei pentru tratamentul altor cancere – imatinib 
medicamente pentru tensiunea arterială mare sau durerea toracică – bosentan, diltiazem, 
verapamil  
medicamente pentru inimă/anti-aritmice – digoxină, dronedaronă, quinidină  
medicamente pentru prevenirea crizelor epileptice, pentru tratamentul epilepsiei sau pentru a 
trata o afecțiune dureroasă a feței numită nevralgie de trigemen – carbamazepină mefenitoină, 
fenitoină 
medicamente pentru nevralgie și migrene localizate - dihidroergotamină, ergotamină 
medicamente pentru somnolența extremă și alte probleme de somn - modafinil 
medicament pentru psihoză și sindrom Tourette - pimozidă 
medicamente pentru anestezie – alfentanil, fentanil 
medicamente numite imunosupresoare – ciclosporină, sirolimus, tacrolimus 

• 

• 

• 
• 
• 
• 

• 
• 

• 
• 
• 
• 
• 

77 

 
 
 
 
 
 
 
 
BRUKINSA împreună cu alimente 

Spuneți medicului dumneavoastră dacă consumați grepfrut și portocale roșii (de Sevilla) deoarece 
acestea pot crește cantitatea de BRUKINSA din sânge. 

Sarcina și alăptarea 

Nu rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament. BRUKINSA nu trebuie utilizat în 
timpul sarcinii. Nu se cunoaște dacă BRUKINSA dăunează fătului. 

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul 
tratamentului cu BRUKINSA și timp de cel puțin o lună după tratament. O metodă de contracepție de 
barieră (de exemplu, prezervative) trebuie să se utilizeze împreună cu contraceptivele hormonale, cum 
ar fi pilule sau dispozitive contraceptive. 

• 
• 

Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă rămâneți gravidă. 
Nu alăptați în timpul tratamentului cu acest medicament. BRUKINSA poate trece în lapte. 

Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor 

Este posibil să vă simțiți obosit sau amețit după ce luați BRUKINSA, ceea ce v-ar putea afecta 
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă vă simțiți obosit sau amețit după ce ați 
luat BRUKINSA, nu trebuie să conduceți vehicule sau să folosiți utilaje. 

BRUKINSA conține sodiu și lactoză 

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține 
sodiu”. 

Acest medicament conține lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la 
unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. 

3. 

Cum să luați BRUKINSA 

Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. 
Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. 

Doza recomandată este de 320 mg pe zi (2 comprimate) în fiecare zi, fie ca 2 comprimate o dată pe zi, 
fie ca 1 comprimat dimineața și 1 comprimat seara. 
Medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza. 
Luați comprimatele pe gură, cu un pahar de apă, cu sau fără alimente. 
Luați comprimatele la aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. 
Comprimatele pot fi împărțite în două jumătăți egale. Furnizorul dumneavoastră de asistență medicală 
vă va spune dacă trebuie să împărțiți comprimatele. 
Nu le mestecați sau nu le zdrobiți. 

Dacă luați mai mult BRUKINSA decât trebuie 

Dacă luați mai mult BRUKINSA decât trebuie, adresați-vă imediat unui medic. Luați cu 
dumneavoastră cutia cu comprimate și acest prospect. 

Dacă uitați să luați BRUKINSA 

Dacă omiteți o doză, luați-o la următoarea oră programată, cu revenirea la programul normal în ziua 
următoare. Dacă luați BRUKINSA o dată pe zi, luați doza următoare în ziua următoare. Dacă luați 
medicamentul de două ori pe zi, dimineața și seara și ați uitat să-l luați dimineața, luați doza următoare 

78 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
seara. Nu luați o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat. Dacă nu sunteți sigur, discutați cu 
medicul dumneavoastră, farmacistul sau cu asistenta medicală despre când să luați următoarea doză. 

Dacă încetați să luați BRUKINSA 

Nu încetați să luați acest medicament decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceți acest 
lucru. 
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului 
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 

4. 

Reacții adverse posibile 

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate 
persoanele. 

Încetați să luați BRUKINSA și adresați-vă imediat unui medic dacă observați oricare dintre 
următoarele reacții adverse: 

• 

erupție proeminentă pe piele însoțită de mâncărimi, dificultăți de respirație, umflarea feței, 
buzelor, limbii sau gâtului – este posibil să aveți o reacție alergică la medicament. 

Spuneți medicului dumneavoastră imediat dacă manifestați vreuna dintre următoarele reacții 
adverse: 

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): 
• 

febră, frisoane, dureri de corp, senzație de oboseală, simptome de răceală sau gripă, senzație de 
lipsă de aer, urinare frecventă și dureroasă – acestea pot fi semne ale unei infecții (virale, 
bacteriene sau fungice). Acestea pot include infecții ale nasului, sinusurilor sau gâtului (infecție 
a tractului respirator superior), pneumonie sau infecții ale tractului urinar. 
învinețire sau tendință crescută de învinețire; contuzii 
hemoragie 
dureri musculare și de oase 
erupție pe piele 
diaree; este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să vă administreze lichide și săruri 
de substituție sau un alt medicament 
tuse 
oboseală 
tensiune arterială crescută 
constipație 
amețeală 
sânge în urină 
analize de sânge care arată scăderea numărului de celule sanguine. Medicul dumneavoastră 
trebuie să efectueze analize de sânge în timpul tratamentului cu BRUKINSA pentru a verifica 
numărul celulelor sanguine. 

• 
• 
• 
• 
• 

• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

umflare a mâinilor, gleznelor sau labelor picioarelor 
sângerări nazale 
mâncărime a pielii 
infecție a plămânilor (infecție a tractului respirator inferior) 
mici puncte sângerânde sub piele 
bătăi rapide ale inimii, întreruperi ale bătăilor inimii, puls slab sau neuniform, amețeală, senzație 
de lipsă de aer, senzație de disconfort în piept (simptome de probleme de ritm al inimii) 
slăbiciune 
număr scăzut de globule albe din sânge, însoțit de febră (neutropenie febrilă). 

• 
• 

79 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): 
• 
• 
• 

reactivarea hepatitei B (dacă ați avut hepatita B, ar putea reveni) 
hemoragie intestinală (sânge în scaun) 
în timpul tratamentului cancerului și uneori chiar și fără tratament au apărut niveluri neobișnuite 
de substanțe chimice în sânge provocate de descompunerea rapidă a celulelor de cancer 
(sindrom de liză tumorală). 

Cu frecvență necunoscută: 

• 

Înroșire și exfoliere a pielii pe o suprafață mare a corpului, care poate fi însoțită de 
mâncărimi sau dureroasă (dermatită exfoliativă generalizată). 

Raportarea reacțiilor adverse 

Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau 
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De 
asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa 
cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de 
informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 

5. 

Cum se păstrează BRUKINSA 

Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. 

Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și flacon după EXP. Data de 
expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 

Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să 
aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 

6. 

Conținutul ambalajului și alte informații 

Ce conține BRUKINSA 
- 
- 

Substanța activă este zanubrutinib. Fiecare comprimat filmat conține zanubrutinib 160 mg. 
Celelalte componente sunt: 
- 

conținutul comprimatului: lactoză, croscarmeloză sodică, lauril sulfat de sodiu (E487), 
siliciu coloidal anhidru, povidonă, celuloză microcristalină și stearat de magneziu (vezi 
pct. 2 „BRUKINSA conține sodiu și lactoză”). 
filmul comprimantului: hipromeloză, dioxid de titan (E171), triacetină, Albastru briliant 
FCF lac de aluminiu (E133) și carmin indigo lac de aluminiu (E132). 

- 

Cum arată BRUKINSA și conținutul ambalajului 

BRUKINSA este un comprimat filmat oval, albastru, cu lungimea de 16 mm și lățimea de 7,8 mm, cu 
literele „zanu” gravate pe o față și o linie mediana pe cealaltă față. Comprimatele pot fi împărțite în 
două jumătăți egale.  

Comprimatele sunt furnizate într-un flacon din PEID cu capac securizat pentru copii. Fiecare cutie 
conține un flacon cu 60 de comprimate filmate. 

80 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Deținătorul autorizației de punere pe piață 

BeOne Medicines Ireland Limited. 
10 Earlsfort Terrace 
Dublin 2 
D02 T380 
Irlanda 
Tel.:    +353 1 566 7660 
E-mail  beone.ireland@beonemed.com  

Fabricantul 

BeOne Medicines I GmbH, Dutch Branch 
Evert van de Beekstraat 1, 104 
1118 CL Schiphol 
Țările de Jos 

Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a 
deținătorului autorizației de punere pe piață: 

België/Belgique/Belgien 
BeOne Medicines Belgium 
Tél/Tel: 0800 89 307 

България 
Swixx Biopharma EOOD  
Teл.: +359 (0)2 4942 480 

Česká republika 
Swixx Biopharma s.r.o. 
Tel: +420 242 434 222 

Lietuva 
Swixx Biopharma UAB 
Tel: +370 5 236 91 40 

Luxembourg/Luxemburg 
BeOne Medicines Belgium  
Tél/Tel: 800 85520 

Magyarország 
Swixx Biopharma Kft. 
Tel.: +36 1 9206 570 

Danmark 
BeOne Medicines, Denmark Branch 
Tlf: 808 10 660 

Malta 
Swixx Biopharma S.M.S.A. 
Tel: +30 214 444 9670 

Deutschland 
BeOne Medicines Germany GmbH 
Tel: 0800 200 8144 

Nederland 
BeOne Medicines Netherlands B.V. 
Tel: 08000 233 408 

Eesti 
Swixx Biopharma OÜ  
Tel: +372 640 1030 

Ελλάδα 
Swixx Biopharma Μ.Α.Ε 
Tel: +30 214 444 9670 

España 
BeOne Medicines ESP, S.L.U 
Tel: 9000 31 090 

France 
BeOne Medicines France Sarl  
Tél: 080 554 3292 

Norge 
BeOne Medicines Sweden AB 
Tlf: 800 31 491 

Österreich 
BeOne Medicines Austria GmbH 
Tel: 0800 909 638 

Polska 
BeOne Medicines Poland sp. z o. o. 
Tel.: 8000 80 952 

Portugal 
BeOne Medicines Portugal, Unipessoal Lda. 
Tel: 800 210 376 

81 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
România 
Swixx Biopharma S.R.L 
Tel: +40 37 1530 850 

Slovenija 
Swixx Biopharma d.o.o. 
Tel: +386 1 2355 100 

Slovenská republika 
Swixx Biopharma s.r.o.  
Tel: +421 2 20833 600 

Suomi/Finland 
BeOne Medicines Sweden AB 
Puh/Tel: 0800 774 047 

Sverige 
BeOne Medicines Sweden AB 
Puh/Tel: 0200 810 337 

Hrvatska 
Swixx Biopharma d.o.o. 
Tel: +385 1 2078 500 

Ireland 
BeOne Medicines UK, Ltd 
Tel: 1800 812 061 

Ísland 
BeOne Medicines Sweden AB 
Sími: 800 4418 

Italia 
BeOne Medicines Italy Srl 
Tel: 800 588 525 

Κύπρος 
Swixx Biopharma Μ.Α.Ε 
Tel: +30 214 444 9670 

Latvija 
Swixx Biopharma SIA 
Tel: +371 6 616 47 50 

Acest prospect a fost revizuit în 

Alte surse de informații 

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru 
Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 

82