ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trabectedin Accord 0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă. Trabectedin Accord 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă. 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Trabectedin Accord 0,25 mg Fiecare flacon cu pulbere conține trabectedin 0,25 mg. Un ml soluție reconstituită conține trabectedin 0,05 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare flacon cu pulbere conține potasiu 2 mg și zahăr 0,1 g. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. Trabectedin Accord 1 mg Fiecare flacon cu pulbere conține trabectedin 1 mg. Un ml soluție reconstituită conține trabectedin 0,05 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare flacon cu pulbere conține potasiu 8 mg și zahăr 0,4 g. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat). Pulbere de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Trabectedin Accord este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu sarcom de țesuturi moi aflat în stadii avansate, după eșecul terapeutic al antraciclinelor și ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu aceste medicamente. Datele referitoare la eficacitate provin în principal de la pacienți cu liposarcom și leiomiosarcom. Trabectedin Accord, în asociere cu doxorubicina lipozomală pegilată (DLP), este indicat pentru tratamentul pacientelor cu cancer ovarian sensibil la compuși de platină, cu episoade de recădere. 2 4.2 Doze și mod de administrare Trabectedin Accord trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea chimioterapiei. Utilizarea acestuia trebuie rezervată pentru oncologi și alt personal medical specializat în administrarea medicamentelor citotoxice. Doze Pentru tratamentul sarcomului de țesuturi moi, doza recomandată este de 1,5 mg/m2 suprafață corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 24 ore, cu o pauză de trei săptămâni între ciclurile de tratament. În tratamentul cancerului ovarian, trabectedin este administrat la fiecare trei săptămâni sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în doză de 1,1 mg/m2, imediat după DLP 30 mg/m2. Pentru a reduce la minimum riscul de apariție a reacțiilor adverse la perfuzarea cu DLP, doza inițială este administrată cu o viteză care să nu depășească 1 mg/minut. Dacă nu se observă nicio reacție adversă asociată perfuzării se poate continua perfuzarea cu DLP timp de o oră. (Pentru recomandări speciale privind modul de administrare, vezi și Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru DLP). Tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi, de exemplu 20 mg dexametazonă intravenos cu 30 de minute înainte de administrarea DLP (în asociere terapeutică) sau trabectedin (în monoterapie); aceasta nu este numai o măsură profilactică antiemetică dar pare să furnizeze și efecte hepatoprotectoare. Dacă este nevoie, pot fi administrate anti-emetice suplimentare. Pentru a indica oportunitatea tratamentului cu Trabectedin Accord este necesară îndeplinirea următoarelor criterii: - - - - - - - - - Numărul absolut de neutrofile (NAN)  1.500/mm3 Numărul trombocitelor  100.000/mm3 Bilirubina  limita superioară a valorilor normale (LSVN) Fosfataza alcalină  2,5 x LSVN (dacă creșterea poate fi de origine osoasă, va fi luată în considerare valoarea izoenzimelor hepatice 5-nucleotidază sau a gamma-glutamil transpeptidazei [GGT]). Albumina  25 g/l. Alanin aminotransferaza (ALT) și aspartat aminotransferaza (AST)  2,5 x LSVN Clearance-ul creatininei  30 ml/min (în monoterapie), concentrația plasmatică a creatininei  1,5 mg/dl ( 132,6 μmol/l) sau clearance-ul creatininei  60 ml/min (tratament asociat) Creatin fosfokinaza (CPK)  2,5 x LSVN Hemoglobina  9 g/l. Aceleași criterii, enunțate mai sus, trebuie să fie îndeplinite și înainte de reluarea tratamentului. În caz contrar, tratamentul trebuie amânat cu cel mult 3 săptămâni, până când criteriile sunt îndeplinite. Monitorizarea suplimentară a parametrilor hematologici bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze și CPK trebuie să se facă săptămânal în cursul primelor două cicluri de tratament și cel puțin o dată între ciclurile de tratament, pentru cele următoare. Trebuie administrată aceeași doză în toate ciclurile de tratament, în condițiile în care nu se observă toxicitate de gradul 3-4 iar pacientul îndeplinește criteriile pentru reluarea tratamentului. Ajustările de doză în timpul tratamentului Înainte de reluarea tratamentului, pacienții trebuie să îndeplinească criteriile inițiale enunțate mai sus. În cazul în care, oricând în perioada dintre ciclurile de tratament, apare oricare din următoarele 3 evenimente, doza trebuie redusă la o valoare inferioară, conform tabelului 1 de mai jos pentru următoarele cicluri de tratament: - - - - - Neutropenia < 500/mm3, care durează mai mult de 5 zile sau se asociază cu febră sau infecție Trombocitopenie < 25.000/mm3 Creșterea bilirubinei > LSVN și/sau fosfataza alcalină > 2,5 x LSVN O creștere a aminotransferazelor (AST sau ALT) > 2,5 x LSVN (monoterapie) sau > 5 x LSVN (tratament asociat), care nu a revenit până în ziua 21 Orice alte reacții adverse de gradul 3 și 4 (precum greață, vărsături, oboseală) Odată ce s-a operat o reducere a dozei determinată de toxicitate, nu se recomandă creșterea dozei pentru ciclurile următoare. Dacă oricare dintre aceste reacții toxice reapar în ciclurile următoare la un pacient care înregistrează beneficii clinice, doza poate fi redusă în mod suplimentar (vezi mai jos). În caz de toxicitate hematologică pot fi administrați factori de stimulare a liniilor celulare, conform standardelor locale de practică. Tabelul 1. Tabelul de modificare a dozei pentru Trabectedin Accord (utilizat ca monoterapie pentru sarcom de țesuturi moi (STM) sau în tratament asociat, pentru cancerul ovarian) și DLP Doza inițială Prima reducere A doua reducere Sarcom de țesuturi moi Trabectedin Accord 1,5 mg/m2 1,2 mg/m2 1 mg/m2 Cancer ovarian Trabectedin Accord 1,1 mg/m2 0,9 mg/m2 0,75 mg/m2 DLP 30 mg/m2 25 mg/m2 20 mg/m2 Vezi RCP-ul DLP pentru informații detaliate privind ajustarea dozei DLP. În cazul în care sunt necesare ajustări suplimentare de doză, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului. Durata tratamentului În studiile clinice nu au existat limite pre-definite cu privire la numărul de cicluri de tratament administrate. Tratamentul a continuat atâta timp cât s-au înregistrat beneficii clinice. trabectedin a fost administrat timp de 6 sau mai multe cicluri la 29,5% și 52% dintre pacienți tratați, respectiv, cu monoterapie și cu tratament în asociere. Schemele terapeutice în monoterapie și în asociere au fost utilizate pentru 38 și respectiv, 21 de cicluri de tratament. Nu a fost observată toxicitate cumulativă la pacienții tratați cu cicluri de tratament multiple. Copii și adolescenți Din motive de îngrijorare privind eficacitatea, Trabectedin Accord nu trebuie administrat copiilor și adolescenților sub 18 ani diagnosticați cu sarcoame pediatrice (vezi punctul 5.1 pentru rezultatele studiului privind sarcoamele pediatrice). Vârstnici Nu s-au efectuat studii specifice la vârstnici. În general 20% dintre cei 1164 de pacienți incluși în analiza integrată privind siguranța în studiile clinice de monoterapie au avut vârsta peste 65 de ani. Din 333 de paciente cu cancer ovarian cărora li s-a administrat trabectedin în asociere cu DLP, 24% au avut vârsta de 65 de ani sau peste și 6% au avut vârsta peste 75 de ani. Nu au fost observate diferențe relevante privind profilul de siguranță pentru această grupă de pacienți. Se pare că clearance-ul plasmatic și volumul de distribuție al trabectedinului nu sunt influențate de vârstă. Prin urmare, nu se recomandă efectuarea de rutină a ajustărilor de doză numai pe baza criteriului de vârstă. 4 Insuficiență hepatică Se recomandă precauție deosebită, iar la pacienții cu insuficiență hepatică pot fi necesare ajustări de doză, pentru că expunerea sistemică la trabectedin este crescută și riscul de toxicitate hepatică poate fi crescut. Pacienții cu valori serice crescute ale bilirubinei la momentul inițial nu trebuie tratați cu Trabectedin Accord. Testele funcției hepatice trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu Trabectedin Accord, deoarece este posibil să fie indicate ajustări ale dozei (vezi Tabelul 1 și pct. 4.4). Insuficiență renală Nu au fost efectuate studii care să includă pacienți cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei < 30 ml/min pentru monoterapie, și < 60 ml/min pentru schema terapeutică în asociere), prin urmare Trabectedin Accord nu trebuie să fie utilizat la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4). Având în vedere caracteristicile farmacocinetice ale trabectedinului (vezi pct. 5.2), nu sunt justificate ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Mod de administrare Se recomandă în mod insistent administrarea intravenoasă pe linie venoasă centrală (vezi pct. 4.4 și 6.6). Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații - - - - Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Infecții concomitente grave sau necontrolate terapeutic. Alăptarea (vezi pct. 4.6) Asocierea cu vaccinul febrei galbene (vezi pct. 4.4) 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Insuficiența hepatică Pentru a începe tratamentul cu Trabectedin Accord, pacienții trebuie să îndeplinească criterii specifice referitoare la parametrii funcției hepatice. Întrucât expunerea sistemică la trabectedin este, în medie, aproximativ dublată (vezi pct. 5.2) datorită insuficienței hepatice și, prin urmare, riscul de toxicități ar putea fi sporit, pacienții cu boli de ficat relevante din punct de vedere clinic, cum este hepatita cronică activă, trebuie să fie monitorizați îndeaproape iar doza să fie ajustată, dacă este necesar. Pacienții cu niveluri serice crescute ale bilirubinei nu trebuie tratați cu trabectedin (vezi pct. 4.2). Insuficiența renală Clearance-ul creatininei trebuie monitorizat înainte de tratament și în timpul tratamentului. Monoterapia cu Trabectedin Accord și schemele terapeutice în asociere nu trebuie utilizate la pacienții cu un clearance al creatininei < 30 ml/min și, respectiv, < 60 ml/min (vezi pct. 4.2). Neutropenia și trombocitopenia Au fost foarte frecvent raportate cazuri de neutropenie și trombocitopenie de grad 3 și 4, asociate cu tratamentul cu Trabectedin Accord. Trebuie să fie efectuată o hemoleucogramă cu formulă leucocitară la momentul inițial, săptămânal în timpul primelor două cicluri de tratament, apoi câte o dată între ciclurile de tratament (vezi pct. 4.2). Pacienții care fac febră trebuie să solicite imediat asistență medicală. Dacă se întâmplă acest lucru, trebuie inițiat imediat tratamentul activ de susținere. 5 Trabectedin Accord nu trebuie administrat pacienților cu un număr inițial al neutrofilelor mai mic de 1500 celule/mm3 și un număr al trombocitelor mai mic de 100000 celule/mm3. Dacă apare neutropenie severă (NAN < 500 celule/mm3) cu o durată mai mare de 5 zile sau asociată cu febră și infecție, se recomandă scăderea dozei (vezi pct. 4.2). Greață și vărsături Tratamentul profilactic antiemetic cu corticosteroizi cum este dexametazona trebuie administrat la toți pacienții (vezi pct. 4.2). Rabdomioliza și creșterile severe ale CPK (> 5 x LSVN) Trabectedinul nu trebuie utilizat la pacienții cu CPK > 2,5 x LSVN (vezi pct. 4.2). Rabdomioliza a fost raportată mai puțin frecvent, de obicei în asociere cu mielotoxicitatea, modificări severe ale testelor funcției hepatice și/sau insuficiența renală sau insuficiență multiplă de organ. Prin urmare, CPK trebuie monitorizată atent în toate cazurile în care pacientul ar putea prezenta vreuna din aceste toxicități, slăbiciune musculară sau durere musculară. Dacă apare rabdomioliza, trebuie instituite imediat măsuri de susținere a funcțiilor vitale precum hidratarea parenterală, alcalinizarea urinei și dializa, după cum este indicat. Tratamentul cu Trabectedin Accord trebuie întrerupt până la recuperarea completă a pacientului. Trebuie luate măsuri de precauție în cazul în care medicamente asociate cu rabdomioliza (de exemplu, statine) sunt administrate concomitent cu trabectedinul întrucât riscul de rabdomioliză ar putea fi crescut. Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice (TFH) La majoritatea pacienților au fost raportate creșteri acute reversibile ale valorilor aspartat aminotransferazei (AST) și alanin aminotransferazei (ALT). Trabectedin Accord nu trebuie utilizat la pacienții cu valori mari ale bilirubinemiei. Pacienții care prezintă creșteri ale valorilor AST, ALT și fosfatazei alcaline între ciclurile de tratament pot avea nevoie de ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2). Reacții la locul de injectare Se recomandă în mod insistent utilizarea unei linii venoase centrale (vezi pct. 4.2). În cazul în care trabectedinul este administrat printr-o linie venoasă periferică, pacienții pot dezvolta o reacție potențial severă la locul de injectare. Extravazarea trabectedinului poate determina necrozarea țesuturilor, necesitând debridarea. Nu există un antidot specific în cazul extravazării trabectedinului. Tratamentul extravazării se va face conform standardelor de practică locale. Reacții alergice În timpul experienței ulterioare punerii pe piață, au fost raportate reacții de hipersensibilitate cu o frecvență foarte rară a evoluției letale, asociate cu administrarea trabectedinului, fie în monoterapie, fie în asociere cu DLP (vezi pct. 4.3 și 4.8). Disfuncția cardiacă Pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse la nivel cardiac sau pentru disfuncție miocardică. Trebuie efectuată o evaluare cardiacă amănunțită, inclusiv determinarea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS) prin electrocardiogramă sau prin scanare cu achiziție multiplă (MUGA) înainte de inițierea tratamentului cu trabectedin, apoi la intervale cuprinse între 2 și 3 luni, până la întreruperea tratamentului cu trabectedin. 6 Pacienții cu FEVS sub limita inferioară normală (FEVS < LIN), înainte de o doză cumulativă de antraciclină >300 mg/m2, cu vârsta > 65 ani sau cu un istoric de boală cardiacă (în special cei care iau medicamente pentru afecțiuni cardiace) pot prezenta un risc crescut de insuficiență cardiacă la tratamentul cu trabectedin în monoterapie sau în asociere cu doxorubicin. În cazul pacienților cu reacții adverse de gradul 3 sau 4 îndicând cardiomiopatie sau al pacienților cu FEVS redus sub LIN (evaluat fie ca reducere absolută a FEVS ≥ 15%, fie < LIN cu o reducere absolută de ≥ 5%), administrarea de trabectedin trebuie întreruptă. Sindromul de permeabilitate capilară (SPC) Au fost raportate cazuri de sindrom de permeabilitate capilară (SPC) asociate cu utilizarea de trabectedin (include cazuri cu evoluție letală). Dacă se dezvoltă simptome de SPC potențial, precum edem inexplicabil, cu sau fără hipotensiune arterială, medicul curant trebuie să reevalueze nivelul seric al albuminei. O scădere rapidă a nivelului seric al albuminei poate fi un indicator pentru SPC. În cazul în care diagnosticul de SPC este confirmat în urma excluderii altor cauze, medicul curant trebuie să întrerupă administrarea trabectedinului și să inițieze tratamentul SPC conform procedurilor instituției (vezi pct. 4.2 și 4.8). Alte reacții Trebuie evitată administrarea concomitentă a Trabectedin Accord cu inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, devine necesară monitorizarea atentă a toxicităților și trebuie luate în considerare reduceri ale dozei de trabectedin. Trebuie luate măsuri de precauție în cazul în care medicamente asociate cu hepatotoxicitatea sunt administrate concomitent cu trabectedinul întrucât riscul de hepatotoxicitate poate fi crescut. Utilizarea concomitentă a trabectedinului cu fenitoină poate reduce absorbția fenitoinei, conducând la o exacerbare a convulsiilor. Nu este recomandată administrarea concomitentă a trabectedinului cu fenitoină sau vaccinuri cu virusuri vii atenuate, iar vaccinarea cu vaccinul împotriva febrei galbene este contraindicată în mod specific (vezi pct. 4.3). Trebuie evitată utilizarea concomitentă a trabectedinului în timpul consumului de alcool (vezi pct. 4.5). Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului și 3 luni după încheierea acestuia, și să informeze imediat medicul curant în cazul în care intervine o sarcină (vezi pct. 5.3). Bărbații de vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului și 5 luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.6). Acest medicament conține potasiu, <1 mmol (39 mg)/flacon, adică practic „nu conține potasiu”. Vezi și Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru DLP pentru informații detaliate privind atenționări și precauțiile. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectele altor substanțe asupra trabectedinului Studii privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți. Întrucât trabectedinul este metabolizat în principal de către izoenzima CYP3A4, concentrațiile plasmatice ale trabectedinului pot fi amplificate la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care inhibă puternic activitatea acestei izoenzime. În mod similar, administrarea concomitentă a trabectedinului cu inductori potenți ai izoenzimei CYP3A4 poate amplifica clearance- ul metabolic al trabectedinului. Două studii de fază 1 privind interacțiunea dintre medicamente in vivo 7 au confirmat tendințele de amplificare și scădere a expunerii la trabectedin atunci când este administrat concomitent cu ketoconazolul și respectiv cu rifampicina. La administrarea concomitentă a ketoconazolului cu trabectedinul, expunerea plasmatică a trabectedinului a fost amplificată cu aproximativ 21% pentru Cmax și 66% pentru ASC, însă nu au fost identificate noi probleme privind siguranța. La pacienții cărora li se administrează trabectedin concomitent cu inhibitori potenți ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, fluconazol, ritonavir, claritromicină sau aprepitant pe cale orală) este necesară monitorizarea atentă din perspectiva toxicității, iar astfel de administrări concomitente trebuie evitate, dacă este posibil. Dacă astfel de administrări concomitente sunt necesare, în cazul apariției toxicității trebuie aplicate ajustări adecvate ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4). Administrarea concomitentă a rifampicinei cu trabectedinul a determinat reducerea expunerii plasmatice a trabectedinului cu aproximativ 22% pentru Cmax și 31% pentru ASC. De aceea, utilizarea concomitentă a trabectedinului cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu rifampicină, fenobarbital, sunătoare) trebuie evitată, dacă este posibil (vezi pct. 4.4). Trebuie evitat consumul de alcool în timpul tratamentului cu trabectedin datorită hepatotoxicității medicamentului (vezi pct. 4.4). Datele preclinice au demonstrat că trabectedin este un substrat al gp-P. Administrarea concomitentă de inhibitori ai gp-P, de exemplu ciclosporină și verapamil, poate influența distribuția și/sau eliminarea trabectedinului. Semnificația acestei interacțiuni, de exemplu în privința toxicității asupra sistemului nervos central (SNC), nu a fost stabilită. În asemenea situații trebuie adoptate măsuri de precauție. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date clinice suficiente privind expunerea la femeile gravide. Cu toate acestea, având în vedere mecanismul său de acțiune cunoscut, trabectedinul poate cauza malformații congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Trabectedinul traversează placenta atunci când este administrat la femele de șobolan gestante. Trabectedinul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului, pacienta trebuie informată asupra riscului potențial la făt (vezi pct. 5.3) și trebuie monitorizată cu atenție. În cazul utilizării trabectedinului la finalul sarcinii, trebuie monitorizate atent potențialele reacții adverse la nou-născuți. Femeile cu potențial fertil Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și 3 luni după tratament, și să informeze imediat medicul curant dacă apare o sarcină (vezi pct. 5.3). Dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, trebuie luată în considerare posibilitatea consilierii genetice. Alăptarea Nu se cunoaște dacă trabectedinul se excretă în laptele uman. Excreția trabectedinului în lapte nu a fost studiată la animale. Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului și timp de 3 luni după tratament (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Bărbații de vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului și 5 luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.4). 8 Trabectedin poate avea efecte toxice genetice. Trebuie să se ceară sfatul privind oportunitatea conservării ovulelor sau a spermei înainte de tratament din cauza posibilității instalării unei infertilități ireversibile în urma tratamentului cu Trabectedin Accord. Consilierea genetică este, de asemenea, recomandată și pentru pacienții care doresc să aibă copii după tratament. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate fatigabilitate și/sau astenie la pacienții la care s-a administrat trabectedin. Pacienții la care apar oricare din aceste reacții adverse în timpul tratamentului nu trebuie să conducă vehicule și să folosească utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Este de așteptat ca majoritatea pacienților tratați cu trabectedin să aibă reacții adverse cu grade diferite de severitate (91% în cazul monoterapiei și 99,4% în cazul tratamentului asociat) și mai puțin de o treime, reacții adverse grave, cu grad 3 sau 4 de severitate (10% în cazul monoterapiei și 25% în cazul tratamentului asociat). Cele mai frecvente reacții adverse, de oricare grad de severitate, au fost neutropenia, greața, vărsăturile, creșteri ale AST/ALT, anemia, oboseala, trombocitopenia, anorexia și diareea. Reacții adverse cu potențial letal au apărut la 1,9% și 0,6% dintre pacienții tratați cărora li s-a administrat tratament în monoterapie și respectiv, în asociere. Acestea au fost frecvent rezultatul asocierii unor evenimente incluzând pancitopenia, neutropenia febrilă, unele dintre ele cu sepsis, afectare hepatică, insuficiență renală sau insuficiență multiplă de organ și rabdomioliză. Rezumat tabelar al reacțiilor adverse Următorul profil de siguranță al trabectedin se bazează pe reacțiile adverse raportate în studii clince, după studiile de siguranță de după punerea pe piață și raportări spontane. Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse raportate la pacienții cu sarcom al țesuturilor moi și cancer ovarian care au fost tratați cu trabectedin recomandat pentru fiecare indicație. Pentru furnizarea frecvențelor au fost utilizate atât reacțiile adverse cât și rezultatele de laborator. Reacțiile adverse sunt listate conform Clasificării pe aparate, sisteme și organe și frecvență. Frecvențele sunt clasificate ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) și rare (<1/10000 și < 1/1000). 9 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Infecție neutropenică Sepsis Șoc septic Neutropenie Trombocitopenie Anemie Leucopenie Neutropenie febrilă Hipersensibilitate Scădere a apetitului alimentar e Deshidratare Hipopotasemie Cefalee Dispnee Tuse Durere abdominală Greață Vărsături Constipație Diaree Stomatită Creștere a concentrațiilor plasmatice ale alanin aminotransferazei Creștere a concentrațiilor plasmatice ale aspartat aminotransferazei Creștere a concentrațiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline Valori crescute ale bilirubinei în sânge Sindrom al eritrodisesteziei palmo- plantare * Insomnie Amețeală Disgeuzie Neuropatie periferică senzorială Sincopă* Palpitații* Disfuncție ventriculară stângă * Hipotensiune arterială Eritem facial tranzitoriu Embolie pulmonară* Dispepsie Sindrom de permeabilitate capilară Edem pulmonar Gama- glutamiltransferază crescută Insuficiență hepatică Erupție cutanată tranzitorie Alopecie Hiperpigmentări ale pielii * 10 Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Rabdomioliza Artralgie Mialgie Reacții la locul de injectare Extravazare Necroza țesuturilor moi Scădere a greutății corporale Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Durere de spate Creștere a concentrațiilor plasmatice ale creatin fosfokinazei Oboseală Febră Edem Inflamații ale mucoaselor* Creștere a concentrațiilor plasmatice ale creatinei Scăderea concentrației serice a albuminei * Reacții adverse la medicament doar pentru pacientele cu cancer ovarian, inclusiv date provenite din ET743-OVA-301, un studiu randomizat, de fază 3, la 672 de pacienți cărora li s-au administrat fie trabectedin (1,1 mg/m2) și DLP (30 mg/m2) la fiecare 3 săptămâni, fie DLP (50 mg/m2) la fiecare 4 săptămâni; și din studiul ET743-OVC-3006, care a înrolat 576 de pacienți cărora li s-au administrat fie DLP (30 mg/m2) urmată de trabectedin (1,1 mg/m2) la fiecare 3 săptămâni, fie DLP în monoterapie (50 mg/m2) la fiecare 4 săptămâni. În grupul tratat cu trabectedin +DLP în studiul ET743-OVA-301, pacienții non-caucazieni (în principal asiatici) au, comparativ cu pacienții caucazieni o frecvență mai mare a reacțiilor adverse de gradul 3 sau 4 (96% comparativ cu 87%) și a reacțiilor adverse severe (44% comparativ cu 23% în toate gradele de severitate). Diferențele au fost observate în principal în asociere cu neutropenia (93% comparativ cu 66%), anemia (37% comparativ cu 14%) și trombocitopenia (41% comparativ cu 19%). Cu toate acestea, frecvențele complicațiilor clinice legate de toxicitatea hematologică, cum sunt infecțiile sau episoadele hemoragice severe, precum și cele care au condus la deces sau la întreruperea tratamentului, au fost similare în ambele subgrupuri. Descrierea reacțiilor adverse selectate Reacțiile adverse cele mai frecvente Tulburări hematologice și limfatice Neutropenia: Neutropenia este cea mai frecventă reacție toxică hematologică. Aceasta a urmat un model previzibil, cu instalare și recuperare rapidă, fiind rar asociată cu febră sau infecție. Numărul minim de neutrofile a fost atins după o durată medie de 15 zile, iar a revenit la valoarea normală într-o săptămână. Analiza pe ciclu la pacienții tratați cu schema terapeutică în monoterapie a arătat că anemia de grad 3 și 4 a apărut la aproximativ 19% și, respectiv, 8% dintre ciclurile de tratament. La această grupă de pacienți, neutropenia febrilă a apărut la 2% dintre pacienți și în < 1% din ciclurile de tratament. Trombocitopenia: Episoadele hemoragice asociate trombocitopeniei au apărut la < 1% dintre pacienții tratați cu schema terapeutică în monoterapie. Analiza pe ciclu de tratament efectuată la acești pacienți a arătat faptul că trombocitopenia de grad 3 și 4 a apărut la aproximativ 3% și, respectiv, < 1% dintre ciclurile de tratament. Anemia: Anemia a apărut la 93% și 94% dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament în monoterapie și, respectiv, tratament în asociere. Procentul de pacienți anemici în momentul inițial au fost de 46% și, 11 respectiv, 35%. Analiza pe ciclu la pacienții tratați cu regim terapeutic de monoterapie a arătat faptul că anemia de grad 3 și 4 a apărut la aproximativ 3% și, respectiv, 1% dintre ciclurile de tratament. Tulburări hepatobiliare Creșteri ale AST/ALT: Valoarea medie a timpului până la atingerea valorilor maxime atât pentru AST cât și pentru ALT, a fost de 5 zile. În majoritatea cazurilor, valorile au scăzut până la gradul 1 sau s-au remis până în ziua 14-15 (vezi pct. 4.4). Analiza pe ciclu de tratament la pacienții cărora li s-a administrat tratament în monoterapie a demonstrat că creșterile de grad 3 ale AST și ALT au apărut la 12% și, respectiv, 20% dintre ciclurile de tratament. Creșterile de grad 4 ale valorilor AST și ALT au apărut în 1% și, respectiv, 2% dintre ciclurile de tratament. Cele mai multe creșteri ale valorilor transaminazelor s-au ameliorat în decurs de 15 zile până la gradul 1 sau până la valorile inițiale, mai puțin de 2% dintre ciclurile de tratament prezentând perioade de recuperare mai lungi de 25 de zile. Creșterile valorilor ALT și AST nu au respectat un model cumulativ, dar au prezentat, în timp, o tendință spre valori mai puțin severe ale creșterii. Hiperbilirubinemie: Bilirubina ajunge la o valoare maximă la aproximativ o săptămână și revine la valorile inițiale la aproximativ două săptămâni de la instalarea hiperbilirubinemiei. Testele funcționale hepatice predictive ale toxicității severe (conform legii Hy) și manifestările clinice de afectare hepatică severă au fost mai puțin frecvente, cu o incidență mai mică de 1% a semnelor și simptomelor individuale, incluzând icter, hepatomegalie și durere hepatică. Mortalitatea în prezența afectării hepatice a intervenit la mai puțin de 1% din pacienți pentru ambele scheme terapeutice. Alte reacții adverse Insuficiență hepatică: Au fost raportate cazuri rare de insuficiență hepatică (inclusiv cazuri cu efect letal) la pacienți cu afecțiuni medicale subiacente grave tratați cu trabectedin, atât în cadrul studiilor clinice, cât și în timpul experienței ulterioare punerii pe piață. Unii factori de risc potențiali care este posibil să fi contribuit la creșterea toxicității trabectedinului, observați în aceste cazuri, au fost utilizarea unei doze necorespunzătoare cu recomandările, interacțiunea potențială cu izoenzima CYP3A4 din cauza substraturilor competitive multiple ale izoenzimei CYP3A4 sau a inhibitorilor izoenzimei CYP3A4, sau lipsa profilaxiei cu dexametazonă. Sindromul de permeabilitate capilară (SPC): Au fost raportate cazuri de sindrom de permeabilitate capilară (SPC) asociate cu utilizarea de trabectedin (inclusiv cazuri cu evoluție letală) (vezi pct. 4.4). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, asftel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Datele referitoare la efectele supradozajului cu trabectedin sunt limitate. Efectele toxice majore care sunt de așteptat sunt cele gastro-intestinale, de supresie a măduvei osoase și hepatice. În prezent, nu este disponibil un antidot specific pentru trabectedin. În eventualitatea unui supradozaj, pacienții trebuie instituită o monitorizare atentă și măsuri de tratament simptomatic de susținere, după cum este necesar. 12 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, codul ATC: L01CX01. Mecanism de acțiune Trabectedinul se leagă la nivelul concavității minore a acidului dezoxiribonucleic (ADN), îndoind helix-ul în direcția concavității majore. Această legare de ADN declanșează o cascadă de evenimente care afectează câțiva factori de transcripție, proteine cu legare de ADN și mecanisme de reparare a ADN-ului, ceea ce conduce la o perturbare a ciclului celular. Efecte farmacodinamice S-a constatat că trabectedinul exercită o activitate antiproliferativă in vitro și in vivo împotriva unei game de linii celulare tumorale umane și tumori experimentale, incluzând malignități precum sarcomul, cancerul de sân, cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici, cancerul ovarian și melanomul. Electrocardiogramă (EKG) Într-un studiu cu privire la intervalul QT/QTc controlat cu placebo, trabectedinul nu a prelungit intervalul QTc la pacienții cu malignități solide avansate. Eficacitate și siguranță clinică Datele privind eficacitatea și siguranța trabectedinului în sarcomul țesuturilor moi se bazează pe un studiu clinic randomizat la pacienți cu lipo sau leiomiosarcom local avansat sau metastazat, la care boala a progresat sau a cunoscut o recădere după un tratament care a inclus cel puțin antracicline și ifosfamidă. În acest studiu, trabectedinul a fost administrat fie la doza de 1,5 mg/m2 printr-o perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore la fiecare 3 săptămâni, fie la doza de 0,58 mg/m2 săptămânal printr-o perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore timp de 3 săptămâni, în cicluri de 4 săptămâni. Analiza valorii finale a timpului până la apariția progresiei tumorale (TPT) specificată în protocol a indicat o reducere de 26,6% a riscului relativ de progresie a bolii la pacienții tratați în cadrul grupului 24-ore la 3 săptămâni. (Rata de risc = 0,734, Intervalul de încredere (IÎ): 0,554-0,974). Valorile mediane ale TPT au fost de 3,7 luni (IÎ: 2,1-5,4 luni) în grupul 24-ore la 3 săptămâni. și de 2,3 luni (IÎ: 2,0-3,5 luni) în grupul 3-ore săptămânal timp de 3 săptămâni. (p=0,0302). Nu au fost găsite diferențe semnificative în ceea ce privește rata de supraviețuire globală (SG). Valoarea mediană a SG în regimul de 24-ore la 3 săptămâni. a fost de 13,9 luni (IÎ: 12,5-18,6) și 60,2% dintre pacienți au supraviețuit primului an (IÎ: 52,0-68,5%). Sunt disponibile date suplimentare privind eficacitatea din 3 studii de fază II, desfășurate pe un singur braț de studiu, cu grupuri similare tratate cu același regim de tratament. Aceste studii au evaluat, în total, 100 de pacienți cu liposarcom și leiomiosarcom și 83 de pacienți cu alte tipuri de sarcom. Rezultatele unui program cu acces extins pentru pacienții cu sarcom al țesuturilor moi (studiul ET743- SAR-3002) arată că, în cadrul unui eșantion de 903 pacienți examinați pentru osteosarcom, durata medie de supraviețuire a fost de 11,9 luni (IÎ 95%: 11,2; 13,8). Durata medie de supraviețuire în funcție de tipul histologic al tumorii a fost de 16,2 luni [IÎ 95%: 14,1; 19,5] pentru pacienții cu leiomiosarcoame și liposarcoame și 8,4 luni [IÎ 95%: 7,1; 10,7] pentru pacienții cu alte tipuri de sarcoame. Durata medie de supraviețuire pentru pacienții cu liposarcom a fost de 18,1 luni [IÎ 95%: 15,0; 26,4], iar pentru pacienții cu leiomiosarcom a fost de 16,2 luni [IÎ 95%: 11,7; 24,3]. Sunt disponibile date suplimentare privind eficacitatea dintr-un studiu randomizat, de fază III, controlat activ, cu trabectedin comparativ cu dacarbazină (Studiul ET743-SAR-3007), la pacienți tratați pentru liposarcom sau leiomiosarcom inoperabil sau metastazat tratați anterior cu un regim 13 terapeutic care a inclus cel puțin o antraciclină și ifosfamidă sau cu un regim terapeutic care a inclus o antraciclină și un regim suplimentar chimioterapeutic citotoxic. Pacienților din ramura de tratament cu trabectedin li s-a administrat dexametazonă 20 mg ca injecție intravenoasă înainte de fiecare perfuzie cu trabectedin. În total, în grupul de tratament cu trabectedin au fost randomizați 384 de pacienți [1,5 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni (24 de ore la fiecare 3 săptămâni)], iar în grupul de tratament cu dacarbazină, 193 de pacienți (1 g/m2 o dată la fiecare 3 săptămâni). Vârsta mediană a pacienților a fost de 56 de ani (între 17 și 81 de ani), 30% au fost de sex masculin, 77% caucazieni, 12% afro-americani, iar 4% asiatici. Pacienților din ramurile de tratament cu trabectedin și dacarbazină li s-a administrat un număr median de 4 și respectiv 2 cicluri de tratament. Criteriul primar de eficacitate al studiului a fost SG, care a inclus 381 de evenimente de deces (66% dintre toți pacienții randomizați): 258 (67,2%) de decese în grupul de tratament cu trabectedin și 123 (63,7%) de decese în grupul de tratament cu dacarbazină (raportul de risc 0,927 [IÎ 95%: 0,748; 1,150; p=0,4920]). Analiza finală nu a relevat nicio diferență semnificativă, cu un interval median de urmărire din perspectiva supraviețuirii de 21,2 luni din care a rezultat un interval median de supraviețuire de 13,7 luni (IÎ 95%: 12,2; 16,0) pentru grupul de tratament cu trabectedin și de 13,1 luni [IÎ 95%: 9,1; 16,2] pentru grupul de tratament cu dacarbazină. Criteriile secundare de bază sunt rezumate în tabelul de mai jos: Rezultatele privind eficacitatea din Studiul ET743-SAR-3007 Criterii / Populația de studiu Trabectedin Dacarbazină Raportul de risc/ raportul șanselor valoarea p Criteriu primar n=384 n=193 Supraviețuirea generală, n (%) 258 (67,2%) 123 (63,7%) 0,927 (0,748-1,150) 0,4920 Criterii secundare n=345 n=173 SFP (luni; IÎ 95%) RRG, n (%); RR(IÎ 95%) DR (durata răspunsului) (luni; IÎ 95%) RBC (rata de beneficiu clinic, n (%); RR (IÎ 95%) 4,2 1,5 0,55 (0,44; 0,70) <0,0001 34 (9,9%) 12 (6,9%) 1,47 (0,72; 3,2) 0,33 6,5 4,2 0,47 (0,17; 1,32) 0,14 34,2% 18,5% 2,3 (1,45; 3,7) <0,0002 Sunt disponibile date suplimentare privind eficacitatea dintr-un studiu multicentric, randomizat, în regim deschis, de fază II [JapicCTI-121850], efectuat la pacienți japonezi cu sarcom asociat cu translocație (TRS), cele mai frecvente tipuri fiind liposarcom mixoid cu celule rotunde (n=24), sarcom sinovial (n=18), condrosarcom mezenchimal (n=6) și sarcom Ewing extraosos/tumori periferice neuroectodermale (PNET), sarcom alveolar al țesuturilor moi, rabdomiosarcom alveolar și sarcom cu celule clare (n=5 fiecare). Studiul a evaluat eficacitatea și siguranța trabectedinului comparativ cu tratamentul optim de susținere (BSC) ca tratament de linia a doua sau ulterior pentru pacienți cu TRS avansat fără răspuns la tratament sau cu intoleranță la regimul chimioterapeutic standard. Pacienților li s-a administrat doza de trabectedin de 1,2 mg/m2 recomandată pentru pacienții japonezi [1,2 mg/m2 la interval de 3 săptămâni (în curs de 24 de ore la interval de 3 săptămâni)]. În studiu au fost înscriși un număr total de 76 de pacienți japonezi, dintre care 73 de pacienți au fost incluși în lotul pentru analiza finală. Criteriul primar de eficacitate al studiului a fost timpul de supraviețuire fără progresie tumorală (SFP), care a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic în favoarea trabectedinului, comparativ cu BSC [raportul de risc=0,07; IÎ 95%: 0,03-0,16; p<0,0001], cu un SFP median pentru grupul tratat cu trabectedin de 5,6 luni [IÎ 95%: 4,1-7,5], iar pentru grupul tratat cu BSC de 0,9 luni [IÎ 95%: 0,7- 1,0]. Criteriile secundare de eficacitate au inclus răspunsul obiectiv analizat utilizând criteriile RECIST și Choi. Utilizând criteriile RECIST, rata de răspuns global (RRG) la pacienții tratați cu 14 trabectedin a fost egală cu 3 (8,1%; IÎ 95%: 1,7-21,9%), iar la pacienții tratați cu tratamentul optim de susținere a fost egală cu 0 (0%, IÎ 95%: 0,0-9,7%), în timp ce rata de beneficiu clinic (RBC) a fost egală cu 24 (64,9%; IÎ 95%: 47,5-79,9%) și respectiv 0 (0%; IÎ 95%: 0,0-9,7%). Utilizând criteriile Choi, RRG la pacienții tratați cu trabectedin a fost egală cu 4 (10,8%; IÎ 95%: 3,0-25,4%), iar la pacienții tratați cu tratamentul optim de susținere a fost egală cu 0 (0%; 95%: 0,0-9,7%), în timp ce RBC a fost egală cu 7 (18,9%; IÎ 95%: 8,0-35,2%) și respectiv 0 (0%; IÎ 95%: 0,0-9,7%). Eficacitatea asocierii terapeutice trabectedin/DLP în recidivele de cancer ovarian se bazează pe ET743-OVA-301, un studiu randomizat, de fază 3, incluzând 672 de pacienți care au primit fie trabectedin (1,1 mg/m2) și DLP (30 mg/m2) la fiecare 3 săptămâni sau DLP (50 mg/m2) la fiecare 4 săptămâni. Analiza primară a timpului de supraviețuire fără progresie tumorală (SFP) a fost efectuată la 645 de pacienți aflați într-un stadiu măsurabil al bolii și care au beneficiat de evaluare radiologică independentă. Comparativ cu DLP în monoterapie, tratamentul în asociere a determinat o reducere cu 21 % a riscului de progresie a bolii (RR=0,79, IÎ: 0,65-0,96, p=0,0190). Analizele secundare ale SFP și rata de răspuns au fost, de asemenea, în favoarea tratamentului în asociere. Rezultatele referitoare la analizele principale de eficacitate sunt rezumate în tabelul de mai jos: Analizele de eficacitate pentru ET743-OVA-301. Analizele de eficacitate din ET743-OVA-301 Trabectedin +DLP DLP Raportul de risc/raportul șanselor valoarea p Timpul de supraviețuire fără progresie Evaluare radiologică independentă, boală măsurabilă * Valoare medie a SFP (IÎ 95%) (luni) Rata pe 12 luni a SFP (IÎ 95%) (%) Evaluare oncologică independentă, complet randomizat Valoare medie a SFP (IÎ 95%) (luni) n=328 n=317 7,3 (5,9-7,9) 5,8 (5,5-7,1) 0,79 (0,65-0,96) 0,0190 a 25,8 (19,7-32,3) n=336 18,5 (12,9-24,9) n=335 7,4 (6,4-9,2) 5,6 (4,2-6,8) 0,72 (0,60-0,88) 0,0008 a Supraviețuire globală (Analiză finală - n=522 reacții adverse) Complet randomizat Valoare medie a SG (IÎ 95%) (luni) n=337 22,2 (19,3-25,0) n=335 18,9 (17,1-21,5) 0,86 (0,72-1,02) 0,0835 a Supraviețuire globală la pacienții sensibili la platină (Analiză finală n=316 reacții adverse) n=218 27,0 (24,1-31,4) Rata de răspuns global (RRG) n=335 n=212 24,1 (20,9-25,9) n=337 0,83 (0,67-1,04) 0,1056 a 27,6 (22,9-32,7) 18,8 (14,8-23,4) 1,65 (1,14-2,37) 0,0080 b Valoare medie a SG (IÎ 95%) (luni) Evaluare radiologică independentă, complet randomizat RRG (95% IC) (%) * Analiza primară de eficacitate a Testul log-rank b Testul Fisher Pe baza evaluării radiologice independente, pacienții care aveau un interval de pauză de la tratamentul cu platină (IPP) < 6 luni (35% în cazul trabectedin +DLP și 37% în cazul DLP) au prezentat valori similare ale SFP în cele două brațe ale studiului, valoarea mediană a SFP fiind în ambele de 3,7 luni (rata de risc = 0,89, IÎ: 0,67-1,20). La pacienții cu IPP  6 luni (65% în cazul trabectedin +DLP și 63% în cazul DLP), valoarea mediană a SFP a fost de 9,7 luni în cazul trabectedin +DLP față de 7,2 luni în cazul monoterapiei cu DLP (rata de risc = 0,66, IÎ: 0,52-0,85). 15 În analiza finală, efectul asocierii trabectedin +DLP față de DLP în monoterapie asupra supraviețuirii globale a fost mai pronunțat la pacienții cu IPP  6 (pacienții sensibili la platină: 27,0 față de 24,1 luni, rata de risc = 0,83, IÎ: 0,67-1,04) comparativ cu cei cu IPP < 6 luni (pacienții sensibili la platină: 14,2 față de 12, 4 luni, rata de risc = 0,92, IÎ: 0,70-1,21). Beneficiile pentru SG aduse de asocierea trabectedincu PLD nu s-au datorat efectelor terapiilor corelate, care au fost bine echilibrate între cele două brațe ale tratamentului. În analiza multivariantă care a inclus IPP, efectul tratamentului asupra supraviețuirii globale a fost, în mod semnificativ din punct de vedere statistic, favorabil asocierii rabectedin +DLP în comparație cu DLP în monoterapie (complet randomizat: p = 0,0285; pacienții sensibili la platină: p = 0,0319). Nu au fost găsite diferențe semnificative din punct de vedere statistic între brațele studiului, în ceea ce privește evaluări generale ale calității vieții. Asocierea trabectedin +DLP în cancerul ovarian recidivant a fost evaluată și în cadrul studiului ET743-OVC-3006, un studiu de fază 3 în care femeile cu cancer ovarian după eșecul terapeutic al unei a doua scheme pe bază de platină au fost randomizate pentru a li se administra trabectedin (1,1 mg/m2) și DLP (30 mg/m2) o dată la 3 săptămâni sau DLP (50 mg/m2) o dată la 4 săptămâni. Participantele la studiu trebuiau să fie sensibile la platină (IPP ≥ 6 luni) după prima schemă pe bază de platină și să fi avut un răspuns complet sau parțial la o chimioterapie de a doua intenție pe bază de platină (fără restricții IPP), ceea ce însemna că aceste paciente puteau fi fie senbile la platină (IPP ≥ 6 luni), fie rezistente la platină (IPP < 6 luni) după a doua schemă pe bază de platină. O analiză post-hoc a stabilit că 42% din subiecții înrolați erau rezistenți la platină (IPP < 6 luni) după ultima lor schemă pe bază de platină. Criteriul final de evaluare primar al studiului ET743-OVC-3006 a fost SG și criteriile finale de evaluare secundare au inclus SFP și RRG. Studiul a fost dimensionat pentru a înrola aproximativ 670 de pacienți în vederea observării unui număr de 514 decese pentru a detecta o RR de 0,78 pentru SG, cu o putere de 80%, dat fiind un interval de semnificație bilateral de 0,05 distribuit de-a lungul a două analize planificate ale SG, o analiză interimară (60% sau 308/514 decese) și o analiză finală (514 decese). Două analize de futilitate neprogramate s-au efectuat timpuriu, la solicitarea Comiterului independent de monitorizare a datelor (CIMD). După a doua analiză de futilitate, efectuată la obținerea a 45% din evenimentele planificate (232/514 decese), CIMD a recomandat întreruperea studiului din cauza (1) futilității analizei primare în ceea ce privește SG și (2) riscului excesiv determinat pe baza unui dezechilibru de evenimente adverse, în defavoarea asocierii trabectedin +DLP. La încheierea prematură a studiului, 9% (52/572) din subiecții tratați întrerupseseră tratamentul, 45% (260/576) din subiecții randomizați opriseră urmărirea și 54% (310/576) din subiecții randomizați fuseseră cenzurați din evaluarea SG, ceea ce împiedică estimarea corectă a criteriilor finale de evaluare de SFP și SG. Nu există date de comparare a asocierii trabectedin +DLP cu un regim terapeutic bazat pe platină, la pacienții care sunt sensibili la platină. Copii și adolescenți În fazele I-II ale studiului SAR-2005, au fost incluși 50 de copii și adolescenți cu rabdomiosarcom, sarcom Ewing sau sarcom de țesuturi moi altul decât rabdomiosarcomul. Opt pacienți au fost tratați cu o doză de 1,3 mg/m2, iar 42 de pacienți cu 1,5 mg/m2. Trabectedin a fost administrat ca perfuzie intravenoasă, o dată la 24 de ore, la fiecare 21 de zile. Patruzeci de pacienți au fost complet evaluabili pentru răspuns. A fost observat un singur răspuns parțial (RP) confirmat central: RR global: 2,5% IÎ95% (0,1%-13,2%). RP a corespuns unui pacient cu rabdomiosarcom alveolar. Durata răspunsului a fost de 6,5 luni. Nu a fost observat niciun răspuns pentru sarcomul Ewing și sarcom al țesuturilor moi altul decât rabdomiosarcom, [RR: 0% IÎ95% (0%-30,9%)]. La trei dintre pacienți s-a obținut boală stabilă (unul cu rabdomiosarcom, după 15 cicluri, unul cu sarcom cu celule fusiforme, după 2 cicluri și unul cu sarcom Ewing, după 4 cicluri). 16 Reacțiile adverse au inclus o creștere reversibilă a enzimelor hepatice și reacții hematologice; în plus, febră, infecție, deshidratare și tromboză/embolie au fost de asemenea semnalate. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Distribuție Expunerea sistemică după administrarea intravenoasă a unei perfuzii intravenoase cu durata de 24 de ore și cu viteză constantă este proporțională cu doza pentru doze până la 1,8 mg/m2 inclusiv. Profilul farmacocinetic al trabectedinului este conform unui model de dispunere multicompartimental. În urma administrării intravenoase, trabectedinul prezintă un volum aparent de distribuție mare, concordant cu gradul mare de legare pe proteinele tisulare și plasmatice (94% până la 98% din cantitatea de trabectedin din plasmă se leagă de proteine). La starea de echilibru, volumul de distribuție al trabectedinului la subiecții umani depășește 5000 l. Metabolizare Enzima 3A4 din citocromul P450 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea oxidativă a trabectedinului la concentrații semnificative clinic. La metabolizare pot contribui și alte enzime ale citocromului P450. Trabectedinul nu induce și nu inhibă principalele enzime majore ale citocromului P450. Eliminare La om, eliminarea renală a trabectedinului în formă nemodificată este scăzută (mai puțin de 1%). Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este lung (valoarea în populația generală a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare: 180 ore). După administrarea unei doze de trabectedin marcat radioactiv la pacienții cu cancer, valoarea medie a recuperării în fecale (DS) a radioactivității totale este de 58% (17%) iar valoarea medie a recuperării în urină (DS) este de 5,8% (1,73%) Pe baza estimării clearance-ului plasmatic al trabectedinului (30,9 l/oră) și raportului sânge/plasmă (0,89) în populația generală, clearance-ul trabectedinului în sângele integral este de aproximativ 35 l/oră. Această valoare reprezintă aproximativ jumătate din rata fluxului sanguin hepatic la om. Astfel, raportul de extracție al trabectedinului poate fi considerat unul moderat. Variabilitatea între pacienți la populația luată în studiu pentru clearance-ul plasmatic al trabectedinului a fost de 49% iar variabilitatea intra-pacient a fost de 28%. O analiză farmacocinetică grupe de populație a indicat faptul că, în cazul administrării în asociere cu DLP, clearance-ul plasmatic al trabedectinului a scăzut cu 31%; parametrii farmacocinetici ai DLP nu au fost influențați de administrarea concomitentă a trabedectinului. Grupe speciale de pacienți O analiză a parametrilor farmacocinetici pe grupe de populație a arătat faptul că clearance-ul plasmatic al trabedectinului nu este influențat de vârstă (în intervalul 19-83 de ani), de sex, greutate corporală totală (în intervalul 36-148 kg) sau suprafață corporală (în intervalul 0,9-2,8 m2). O analiză a parametrilor farmacocinetici pe grupe de populație a arătat faptul că valorile concentrațiilor plasmatice ale trabectedinului observate la populația japoneză în cazul administrării dozei de 1,2 mg/m2 au fost echivalente cu cele obținute la populația vestică, non-japoneză, în cazul administrării dozei de 1,5 mg/m2. Insuficiență renală Nu există o influență relevantă a funcției renale, măsurate prin clearance-ul creatininei, asupra parametrilor de farmacocinetică ai trabectedinului în intervalul de valori (≥ 30,3 ml/min) constatate la pacienții incluși în studiile clinice. Nu sunt disponibile date referitoare la pacienții cu un clearance al creatininei mai mic de 30,3 ml/min. O rată mică de recuperare a radioactivității totale în urină (< 9% 17 las totalul pacienților studiați) după o doză unică de trabectedin marcat cu 14C indică faptul că insuficiența renală are o influență scăzută asupra eliminării trabectedinului sau metaboliților săi. Insuficiență hepatică Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii trabectedinului a fost evaluat la 15 pacienți cu cancer în doze de la 0,58 până la 1,3 g/m2 administrate în perfuzie cu durata de 3 ore. Expunerea la trabectedin normalizată în funcție de media geometrică a dozei (ASC) a crescut cu 97% (IÎ 90%: 20%, 222%) la 6 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (valori serice ale bilirubinei crescute de la 1,5 până la 3 x LSVN și creșterea valorilor aminotransferazelor (AST sau ALT) ˂ 8 x LSVN) în urma administrării unei singure doze de trabectedin de 0,58 mg/m2 (n=3) sau 0,9 mg/m2 (n=3) comaparativ cu 9 pacienți cu funcție hepatică normală în urma administrării unei singure doze de trabectedin de 1,3 mg/m2 (vezi pct. 4.2 și 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranță Datele preclinice indică faptul că trabectedinul are un efect limitat asupra aparatelor cardio-vascular, respirator și a sistemului nervos central, la valori de expunere inferioare intervalului clinic terapeutic, conform ASC. Efectele trabectedinului asupra funcțiilor cardio-vasculară și respiratorie au fost investigate in vivo (la maimuțe Cynomolgus anesteziate). A fost aleasă o schemă de perfuzie de 1 oră pentru a obține valori ale concentrației plasmatice maxime (valori ale Cmax) aflate în intervalul celor observate în practica clinică. Concentrațiile plasmatice obținute ale trabectedinului au fost de 10,6  5,4 (Cmax), mai mari decât cele atinse la pacienți după perfuzarea a 1.500 g/m2 timp de 24 de ore (Cmax de 1,8 ± 1,1 ng/ml) și similare cu cele obținute după administrarea aceleiași doze prin perfuzie de 3 ore (Cmax de 10,8 ± 3,7 ng/ml). Supresia medulară și hepatotoxicitatea au fost identificate ca principale efecte toxice ale trabectedinului. Efectele observate au inclus toxicitatea hematopoietică (leucopenie severă, anemie și depleție limfoidă și medulară), precum și creșterea valorilor testelor funcționale hepatice degenerescență hepatocelulară, necroză epitelială intestinală și reacții locale severe la locul de injectare. Elementele de toxicitate renală au fost constatate în cadrul unor studii de toxicitate cu cicluri de tratament multiple, efectuate la maimuțe. Aceste elemente au apărut în urma unei reacții locale severe la locul de administrare, prin urmare atribuirea lor trabectedinului este incertă; cu toate acestea, interpretarea acestor constatări din sfera renală trebuie să se facă cu precauție, neputând fi exclusă toxicitatea legată de tratament. Trabectedinul este genotoxic, atât in vitro cât și in vivo. Nu s-au efectuat studii pe termen lung privind carcinogenitatea. Nu au fost efectuate studii cu trabectedin privind afectarea fertilității dar au fost observate modificări histopatologice limitate la nivelul gonadelor, în cadrul studiilor de toxicitate cu doză repetată. Având în vedere natura medicamentului (citotoxic și mutagen), este probabil ca acesta să afecteze capacitatea de reproducere. Într-un studiu efectuat pe femele de șobolan gestante cărora li s-a administrat i.v. o singură doză de trabectedin marcat cu 14C de 0,061 mg/kg s-a observat transferul placentar de trabectedin și expunerea fetală la trabectedin. Concentrația maximă de radioactivitate în țesutul fetal a fost similară cu cea din plasma sau sângele matern. 18 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Zahăr Potasiu dihidrogen fosfat Acid fosforic (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de potasiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilități Trabectedin Accord nu trebuie amestecat sau diluat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoane sigilate Trabectedin Accord 0,25 mg 18 luni Trabectedin Accord 1 mg 24 de luni După reconstituire Stabilitatea chimică și fizică a fost dovedită pentru o perioadă de 30 ore, la 20 °C până la 25 ºC și 2 °C până la 8 °C. Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită trebuie diluată și utilizată imediat. Dacă nu este diluată și utilizată imediat, timpii de păstrare în uz și condițiile înainte de utilizarea medicamentului reconstituit sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească, în mod normal, 24 ore la 2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea a fost făcută în condiții aseptice controlate și validate. După diluare Stabilitatea chimică și fizică a fost dovedită pentru o perioadă de 30 ore, la o temperatură de până la 25 ºC. Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/reconstituire/diluare exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii de păstrare în uz și condițiile de depozitare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3. 19 6.5 Natura și conținutul ambalajului Trabectedin Accord 0,25 mg Flacoane din sticlă de tip I, cu dop de cauciuc brombutilic acoperit cu un capac detașabil de aluminiu, cu un disc de plastic de culoare albastru închis conținând trabectedin 0,25 mg. Fiecare cutie conține un flacon. Trabectedin Accord 1 mg Flacoane din sticlă de tip I, cu dop de cauciuc brombutilic acoperit cu un capac detașabil de aluminiu, cu un disc de plastic de culoare albastru închis conținând trabectedin 1 mg. Fiecare cutie conține un flacon. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Prepararea perfuziei intravenoase Trabectedin Accord trebuie reconstituit și diluat suplimentar înainte de perfuzia intravenoasă. Trebuie utilizate tehnici aseptice corespunzătoare pentru prepararea soluției perfuzabile (a se vedea Instrucțiuni pentru reconstituire și pentru diluare). În cazul tratamentului în asociere cu DLP, linia de perfuzie intravenoasă trebuie bine spălată cu soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) după administrarea DLP și înainte de administrarea Trabectedin Accord. Utilizarea oricărui diluant în afara cantității de soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru această spălare a liniei de perfuzie poate cauza precipitarea DLP. (Pentru recomandări specifice privind modul de manipulare, consultați și Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru DLP) Instrucțiuni pentru reconstituire Trabectedin Accord 0,25 mg Fiecare flacon conținând trabectedin 0,25 mg este reconstituit cu 5 ml apă pentru preparate injectabile. Soluția obținută are o concentrație de 0,05 mg/ml și este numai pentru o singură utilizare. Se utilizează o seringă pentru injectarea în flacon a 5 ml apă pentru preparate injectabile. Flaconul se agită până la dizolvarea completă. Soluția reconstituită trebuie să fie limpede, incoloră sau ușor gălbuie și fără particule vizibile. Această soluție reconstituită conține trabectedin 0,05 mg/ml. Ea trebuie diluată suplimentar și este numai pentru o singură utilizare. Trabectedin Accord 1 mg Fiecare flacon conținând trabectedin 1 mg este reconstituit cu 20 ml apă pentru preparate injectabile. Soluția obținută are o concentrație de 0,05 mg/ml și este numai pentru o singură utilizare. Se utilizează o seringă pentru injectarea în flacon a 20 ml apă pentru preparate injectabile. Flaconul se agită până la dizolvarea completă. Soluția reconstituită trebuie să fie limpede, incoloră sau ușor gălbuie și fără particule vizibile. Această soluție reconstituită conține trabectedin 0,05 mg/ml. Ea trebuie diluată suplimentar și este numai pentru o singură utilizare. 20 Instrucțiuni pentru diluare Soluția reconstituită trebuie diluată cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Volumul necesar trebuie calculat după cum urmează: Volumul (ml) = SC (m2) x doza individuală (mg/m2) 0,05 mg/ml SC = Suprafața corporală Dacă administrarea urmează să se facă printr-o linie venoasă centrală, trebuie extrasă din flacon cantitatea corespunzătoare de soluție reconstituită și adăugată în punga de perfuzie care conține  50 ml de solvent (soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%)), concentrația de trabectedin în soluția perfuzabilă fiind de ≤ 0,030 mg/ml. Dacă accesul prin linie venoasă centrală nu este posibil și trebuie să fie utilizată o linie venoasă periferică, cantitatea de soluție reconstituită trebuie adăugată într-o pungă de perfuzie care conține  1.000 ml (de soluție perfuzabilă (clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Soluțiile cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru a detecta particule. După prepararea perfuziei, acesta trebuie administrată imediat. Instrucțiuni privind manipularea și eliminarea Trabectedin Accord este medicament citotoxic pentru tratament împotriva cancerului și, similar altor compuși cu potențial toxic, manipularea acestuia trebuie să se facă cu precauție. Trebuie să fie respectate procedurile corespunzătoare pentru manipularea și eliminarea medicamentelor citotoxice. Personalul trebuie să fie instruit în ceea ce privește tehnicile corecte de reconstituire și diluare a medicamentului și trebuie să poarte echipament de protecție care să includă mască, ochelari de protecție și mănuși, în timpul procedurilor de reconstituire și diluare. Personalul medical de sex feminin aflat în stare de graviditate nu trebuie să lucreze cu acest medicament. În caz de contact accidental cu pielea, ochii sau mucoasele zona trebuie clătită imediat cu apă din abundență. Nu au fost observate incompatibilități între trabectedin și flacoane din sticlă de tip I, pungi și tubulatură din policlorură de vinil (PVC) și polietilenă (PE), rezervoare din poliizopren, și sisteme de acces vascular implantabile din titan. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind medicamentele citotoxice. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Trabectedin Accord 0,25 mg EU/1/24/1902/001 21 Trabectedin Accord 1 mg EU/1/24/1902/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 22 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 23 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. Ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polonia Sau Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA3000, Malta Sau Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Grecia Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa producătorului responsabil pentru eliberarea lotului în cauză. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 24 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 25 A. ETICHETAREA 26 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – flacon a 0,25 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trabectedin Accord 0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă trabectedin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conține trabectedin 0,25 mg. 1 ml soluție reconstituită conține trabectedin 0,05 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține de asemenea: zahăr, potasiu dihidrogen fosfat, acid fosforic și hidroxid de potasiu. A se citi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă, după reconstituire și diluare suplimentară. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic: A se manipula cu atenție. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 27 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea și diluarea medicamentului, vezi prospectul. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1902/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 28 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Eticheta flaconului – flacon a 0,25 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Trabectedin Accord 0,25 mg pulbere pentru concentrat trabectedin i.v. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,25 mg 6. ALTE INFORMAȚII 29 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – flacon a 1 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trabectedin Accord 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă trabectedin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conține trabectedin 1 mg. 1 ml soluție reconstituită conține trabectedin 1 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține de asemenea: zahăr, potasiu dihidrogen fosfat, acid fosforic și hidroxid de potasiu. A se citi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă, după reconstituire și diluare suplimentară. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic: A se manipula cu atenție. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 30 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea și diluarea medicamentului, vezi prospectul. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1902/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 31 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Eticheta flaconului – flacon a 1 mg DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE 1. ADMINISTRARE Trabectedin Accord 1 mg pulbere pentru concentrat trabectedin i.v. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 mg 6. ALTE INFORMAȚII 32 B. PROSPECTUL 33 Prospect: Informații pentru pacient Trabectedin Accord 0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă Trabectedin Accord 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă trabectedin Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4 Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Trabectedin Accord și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Trabectedin Accord Cum să utilizați Trabectedin Accord Reacții adverse posibile Cum se păstrează Trabectedin Accord Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Trabectedin Accord și pentru ce se utilizează Trabectedin Accord conține substanța activă trabectedin. Trabectedin Accord este un medicament anticancer, care acționează împiedicând celulele tumorale să se înmulțească. Trabectedin Accord este utilizat pentru tratamentul pacienților cu sarcom de țesuturi moi aflat în stadii avansate, atunci când medicamentele folosite anterior nu au avut succes, sau când pacienților nu li se pot administra aceste medicamente. Sarcomul de țesuturi moi este o boală malignă care începe într-un loc din țesuturile moi, cum sunt mușchii, țesuturile grase sau alte țesuturi (de exemplu, cartilagii sau vase de sânge). Trabectedin Accord, în asociere cu doxorubicina lipozomală pegilată (DLP: un alt medicament împotriva cancerului), este utilizat pentru tratamentul pacientelor cu cancer ovarian care a revenit după minim 1 ciclu anterior de tratament, care nu prezintă rezistență la medicamentele anticancer care conțin platină. 2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Trabectedin Accord Nu utilizați Trabectedin Accord - - - - dacă sunteți alergic la trabectedin sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aveți o infecție gravă dacă alăptați dacă urmează să vi se administreze vaccinul împotriva febrei galbene Atenționări și precauții Înainte să luați Trabectedin Accord, adresați-vă medicului dumneavoastră. Trabectedin Accord sau asocierea sa cu DLP nu trebuie utilizate dacă aveți afecțiuni severe ale ficatului, rinichilor sau inimii. 34 Dacă știți sau suspectați că aveți oricare dintre problemele următoare, spuneți medicului dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu Trabectedin Accord:     Probleme ale ficatului sau ale rinichilor. Probleme cardiace sau istoric de probleme cardiace. Fracție de ejecție ventriculară stângă (FEVS) sub limita inferioară normală. În trecut vi s-a administrat un tratament cu o doză mare de antraciclină. Trebuie să solicitați imediat asistență medicală dacă intervine oricare dintre problemele următoare:  Dacă faceți febră, întrucât Trabectedin Accord poate provoca reacții adverse care să vă afecteze sângele sau ficatul.  Dacă vă simțiți în continuare rău, vărsați sau nu puteți bea lichide și, prin urmare, eliminați o cantitate mai mică de urină, cu toate că luați medicamente antivomitive  Dacă aveți dureri musculare severe sau slăbiciune musculară, acestea putând fi un semn de afectare a mușchilor (rabdomioliză, vezi pct. 4).  Dacă, în timpul administrării perfuziei, observați că aceasta se scurge în afara venei. Acest lucru poate duce la vătămarea sau distrugerea celulelor țesuturilor din jurul locului de injectare (necroza țesuturilor, vezi și pct. 4) fapt care poate necesita o intervenție chirurgicală.  Dacă aveți o reacție alergică (de hipersensibilitate). În acest caz, este posibil să aveți unul sau mai multe dintre următoarele semne: febră, dificultate în respirație, îmbujorare sau înroșire a pielii sau o erupție trecătoare pe piele, senzație de rău (greață) sau stare de rău (vărsături; vezi pct. 4).  Dacă observați o umflare (edem), localizată sau generalizată, inexplicabilă, cu posibilă stare de leșin, amețeală (tensiune arterială mică) sau senzație de sete. Aceasta poate fi un semn al unei afecțiuni (sindrom de permeabilitate capilară) care poate cauza acumularea de lichide în exces în țesuturi și necesită evaluarea medicală de urgență de către medicul dumneavoastră. Copii și adolescenți Trabectedin Accord nu trebuie administrat copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani diagnosticați cu sarcoame pediatrice. Trabectedin Accord împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Nu trebuie să utilizați Trabectedin Accord dacă urmează să vi se administreze vaccinul împotriva febrei galbene și nu se recomandă să utilizați Trabectedin Accord dacă urmează să vi se administreze un vaccin conținând particule de virus viu atenuat. Efectul medicamentelor care conțin fenitoină (pentru epilepsie) poate fi scăzut dacă sunt administrate împreună cu Trabectedin Accord, această asociere nefiind, deci, recomandată. Dacă utilizați oricare dintre următoarele medicamente în timpul tratamentului pe care îl efectuați cu Trabectedin Accord, aveți nevoie de o monitorizare atentă, întrucât efectele Trabectedin Accord sunt:   scăderea efectelor Trabectedin Accord (medicamentele conținând rifampicină (pentru infecții bacteriene), fenobarbital (pentru epilepsie) sau sunătoare (Hypericum perforatum, un medicament pe bază de plante pentru depresie)) creșterea efectelor Trabectedin Accord (de exemplu, medicamentele conținând ketoconazol sau fluconazol (pentru infecții fungice), ritonavir (pentru infecția cu virusul imunodeficienței umane [HIV], claritromicină (pentru infecții bacteriene), aprepitant (pentru prevenirea greții și vărsăturilor), ciclosporină (inhibă sistemul de apărare al organismului) sau verapamil (pentru hipertensiune arterială și boli de inimă)). 35 Astfel, utilizarea oricăruia dintre aceste medicamente împreună cu Trabectedin Accord trebuie evitată, dacă este posibil. Dacă luați Trabectedin Accord sau asocierea terapeutică Trabectedin Accord+DLP împreună cu un medicament care poate determina afectarea ficatului sau a mușchilor (rabdomioliză), este posibil să aveți nevoie de o monitorizare atentă întrucât există un risc crescut pentru afectare a mușchilor și a ficatului. Medicamentele care conțin statine (pentru scăderea concentrațiilor de colesterol din sânge și prevenirea bolilor cardio-vasculare) reprezintă un exemplu de medicamente care pot determina afectare musculară. Trabectedin Accord împreună cu alcool Consumul de alcool trebuie evitat în timpul tratamentului cu Trabectedin Accord deoarece acesta poate afecta ficatul. Sarcina, alăptarea și fertilitatea Sarcina Trabectedin Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Femeile cu potențial fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu Trabectedin Accord precum și timp de 3 luni după încheierea tratamentului. Dacă apare o sarcină trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră și este recomandată consilierea genetică deoarece Trabectedin Accord poate determina afectare genetică. Alăptarea Trabectedin Accord nu trebuie utilizat la paciente care alăptează. Prin urmare, trebuie să opriți alăptarea înainte de începerea tratamentului și nu trebuie să reluați alăptarea până când medicul dumneavoastră confirmă că alăptarea este sigură pentru dumneavoastră. Fertilitatea Bărbații de vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate pe durata tratamentului cu Trabectedin Accord precum și timp de 5 luni după încheierea tratamentului. Pacienții trebuie să ceară sfatul privind conservarea ovulelor sau spermei înainte de tratament din cauza riscului de infertilitate ireversibilă în terapia cu Trabectedin Accord. Consilierea genetică este, de asemenea, recomandată și pentru pacienții care doresc să aibă copii după tratament. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Pe durata tratamentului cu Trabectedin Accord puteți să vă simțiți obosit și să aveți o senzație de pierdere a puterilor. Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje dacă aveți oricare din aceste reacții adverse. Trabectedin Accord conține potasiu Acest medicament conține potasiu, <1 mmol (39 mg)/ flacon, adică practic „nu conține potasiu”. 36 3. Cum să utilizați Trabectedin Accord Trabectedin Accord vă este administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea chimioterapiei. Utilizarea acestuia trebuie să fie rezervată pentru medicii oncologi calificați și alt personal medical specializat în administrarea de medicamente citotoxice. Pentru tratamentul sarcomului de țesuturi moi, doza obișnuită este de 1,5 mg/m2 de suprafață corporală. Pe durata tratamentului, medicul dumneavoastră vă va monitoriza atent și va decide care este doza de Trabectedin Accord cea mai potrivită pentru a vă fi administrată. Doza recomandată pentru pacienții japonezi este mai mică decât doza obișnuită pentru toate celelalte rase și este de 1,2 mg/m2 de suprafață corporală. Pentru tratamentul cancerului ovarian, doza uzuală este de 1,1 mg/m2 de suprafață corporală, după administrarea DLP în doză de 30 mg/m2 de suprafață corporală. Înainte să vă fie administrat, Trabectedin Accord este reconstituit și diluat pentru administrare intravenoasă. De fiecare dată când vi se administrează Trabectedin Accord pentru tratamentul sarcomului de țesuturi moi, va dura aproximativ 24 de ore pentru ca întreaga cantitate de soluție să ajungă în sângele dumneavoastră. Tratamentul pentru cancer ovarian va dura 3 ore. Pentru a evita iritațiile la locul de injectare, se recomandă ca Trabectedin Accord să vă fie administrat printr-o linie venoasă centrală. Veți primi un medicament înainte, și la nevoie, și în timpul tratamentului cu Trabectedin Accord pentru a vă proteja ficatul și a reduce riscul de reacții adverse cum sunt starea de rău (greața) și vărsăturile. Perfuzia vă va fi administrată la fiecare 3 săptămâni, deși, ocazional, medicul dumneavoastră poate recomanda amânarea terapiei, pentru a utiliza cea mai adecvată doză de Trabectedin Accord. Durata totală a perioadei de tratament va depinde de evoluția și starea dumneavoastră de bine. Medicul dumneavoastră vă va spune care este durata tratamentului dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament sau asocierea sa cu DLP poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă nu sunteți sigur ce reprezintă reacțiile adverse de mai jos, trebuie să vă întrebați medicul pentru a vi le explica mai în detaliu. Reacțiile adverse grave determinate de tratamentul cu Trabectedin Accord: Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane  Puteți avea în sânge niveluri crescute ale pigmentului galben denumit bilirubină care poate îngălbeni pielea, mucoasele și ochii (icter).  Medicul va efectua teste de sânge periodic pentru a detecta orice modificări în sânge. 37 Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane      Puteți avea, de asemenea, infecții ale sângelui (sepsis) în cazul în care sistemul dumneavoastră imunitar este compromis mult. Dacă aveți febră, trebuie să cereți imediat asistență medicală. Puteți, de asemenea, să simțiți dureri musculare (mialgie). Puteți avea, de asemena, afectări ale nervilor care pot cauza dureri musculare, stare de slăbiciune și amorțeală. Puteți avea o tumefiere generală a corpului sau umflare a membrelor și o senzație de furnicături pe piele. Puteți avea o reacție la locul de injectare. Este posibil ca Trabectedin Accord să se scurgă în afara venei în timpul administrării ducând la vătămarea sau distrugerea celulelor țesuturilor din jurul locului de injectare (necroza țesuturilor, vezi și pct. 2, “Atenționări și precauții”) care poate necesita o intervenție chirurgicală. Puteți avea o reacție alergică. În acest caz, este posibil să aveți unul sau mai multe dintre următoarele semne: febră, dificultate în respirație, îmbujorare sau înroșire a pielii sau o erupție trecătoare pe piele, greață sau vărsături În cazul în care Trabectedin Accord este utilizat în același timp cu DLP, puteți avea sincopă, cunoscută și sub numele de leșin. Mai mult, puteți simți că inima bate în piept prea tare sau prea rapid (palpitații), puteți avea o slăbiciune la nivelul ventriculilor, camerele principale ale inimii care pompează sângele (disfuncție ventriculară stângă) sau o blocare bruscă a unei artere pulmonare (embolism pulmonar). Mai puțin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 de persoane       Este posibil să simțiți dureri musculare severe, rigiditate și slăbiciune musculară. De asemenea, urina poate fi mai închisă la culoare. Toate cele descrise mai sus pot fi un semn de afectare a mușchilor (rabdomioliză). În anumite situații, medicul dumneavoastră poate efectua teste de sânge pentru a evita afectarea musculară (rabdomioliza). În cazuri foarte severe aceasta poate duce la insuficiență renală. Dacă aveți dureri musculare severe sau slăbiciune musculară, cereți imediat asistență medicală. Este posibil să aveți dificultate în respirație, bătăi neregulate ale inimii, scăderea cantității de urină, modificare bruscă a stării mentale, apariție a unor pete pe piele, tensiune arterială extrem de scăzută asociată cu testelor de laborator modificate (scădere a numărului trombocite).Dacă aveți oricare dintre simptomele sau semnele descrise mai sus, cereți imediat asistență medicală. Este posibil să aveți o acumulare anormală de lichid în plămâni, care determină edem (edem pulmonar). Este posibil să observați o umflare (edem), localizată sau generalizată, inexplicabilă, cu posibilă stare de leșin, amețeală (tensiune arterială mică) sau senzație de sete. Aceasta poate fi un semn al unei afecțiuni (sindrom de permeabilitate capilară) care poate cauza acumularea de lichide în exces în țesuturi. Dacă manifestați simptomele sau semnele de mai sus, cereți imediat asistență medicală. Este posibil să observați că perfuzia cu Trabectedin Accord se scurge din venă (extravazare) în timp ce vă este administrată. După aceea, veți observa o roșeață, umflare, mâncărime și disconfort la locul de injectare. Dacă aveți oricare dintre aceste simptome sau semne, spuneți imediat asistentei medicale sau medicului dumneavoastră. Acest lucru poate duce la vătămarea sau distrugerea celulelor țesuturilor în jurul locului de injectare (necroza țesuturilor), fapt care poate necesita o intervenție chirurgicală. Este posibil ca unele dintre simptomele sau semnele extravazării să nu fie vizibile timp de câteva ore de la apariția acesteia. Acestea pot fi ulcerații, exfoliere și închidere la culoare a pielii la locul injectării. Este posibil să treacă câteva zile până ce deteriorarea țesutului să fie vizibilă în întregime. Dacă aveți oricare dintre simptomele sau semnele descrise mai sus, cereți imediat asistență medicală. Rare: pot afecta până la 1 din 1000 de persoane 38  Puteți prezenta îngălbenirea pielii și albului ochilor (icter), durere la nivelul abdomenului în partea de sus și în dreapta, greață, vărsături, o stare generală de rău, dificultate de concentrare, dezorientare sau confuzie, somnolență. Aceste semne pot indica incapacitatea ficatului de a-și îndeplini funcția normală. Dacă aveți oricare dintre simptomele sau semnele descrise mai sus, cereți imediat asistență medicală. Alte reacții adverse mai puțin grave Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane      Puteți să:        vă simțiți obosit aveți dificultăți la respirație și tuse aveți durere de spate simțiți exces de lichide în corp (edem) faceți vânătăi mai ușor aveți sângerări nazale fiți mai sensibil la infecții. O infecție poate, de asemenea, să vă provoace creșterea temperaturii (febră). Dacă apar oricare din aceste simptome, cereți imediat asistență medicală. Puteți să prezentați simptome digestive, cum sunt pierderea poftei de mâncare, greață, durere abdominală, diaree sau constipație. Dacă vă simțiți în continuare rău, vomitați deși luați medicamente pentru greață, sau nu puteți bea lichide și de aceea nu puteți urina suficient, trebuie să cereți imediat asistență medicală. Puteți avea durere de cap. Puteți avea inflamația mucoasei din gură, care este umflată și roșie, și care evoluează la ulcerații și afte dureroase (stomatită), sau o inflamație a tubului digestiv când Trabectedin Accord este utilizat în asociere cu DLP. Pacienții tratați cu Trabectedin Accord în asociere cu DLP pentru cancer ovarian pot avea sindromul mână-picior. Acesta se poate manifesta ca înroșire a pielii la nivelul palmelor, degetelor și tălpilor picioarelor, care ulterior se umflă și se învinețește. Leziunile fie se pot usca și descuama, fie pot forma vezicule cu ulcerație. Frecvente: pot afecta cel mult 1 din 10 persoane  Puteți pierdere apă din corp, scădere în greutate, disconfort digestiv și o modificare a simțului gustului.  Vă poate cădea părul (alopecie).  Puteți, de asemenea, avea amețeală, tensiune arterială mică și înroșire a feței sau o erupție trecătoare pe piele. Pacientele tratate cu Trabectedin Accord și DLP pentru cancer ovarian pot avea pielea mai închisă la culoare. Puteți avea durere articulare Puteți avea probleme de somn.    Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 39 5. Cum se păstrează Trabectedin Accord Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe eticheta flaconului, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). Informațiile privind stabilitatea soluțiilor reconstituite și diluate în uz sunt incluse în secțiunea destinată medicilor și profesioniștilor din domeniul sănătății. Nu utilizați acest medicament dacă observați particule vizibile după reconstituirea sau diluarea medicamentului. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind medicamentele citotoxice. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Trabectedin Accord - - Substanța activă este trabectedin. Trabectedin Accord 0,25 mg: Fiecare flacon cu pulbere conține trabectedin 0,25 mg Trabectedin Accord 1 mg: Fiecare flacon cu pulbere conține trabectedin 1 mg. Celelalte componente sunt zahăr, potasiu dihidrogen fosfat, acid fosforic (pentru ajustarea pH- ului) și hidroxid de potasiu (pentru ajustarea pH-ului). Cum arată Trabectedin Accord și conținutul ambalajului Trabectedin Accord este o pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă. Pulberea are o culoare albă sau aproape albă și este disponibilă în flacoane din sticlă. Fiecare cutie conține 1 flacon cu trabectedin 0,25 mg sau 1 mg. Deținǎtorul autorizației de punere pe piațǎ și fabricantul Deținǎtorul autorizației de punere pe piațǎ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spania Fabricantul Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. Ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polonia Sau Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA3000, Malta Sau 40 Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Grecia Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați deținătorul autorizației de punere pe piață. AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 EL Win Medica Α.Ε. Τηλ: +30 210 74 88 821 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. Următoarele informații sunt destinate numai medicilor și profesioniștilor din domeniul sănătății: Instrucțiuni de utilizare – prepararea, manipularea și eliminarea Trebuie să fie respectate procedurile specifice pentru manipularea și eliminarea corespunzătoare a medicamentelor citotoxice. Orice cantitate neutilizată de medicament sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind medicamentele citotoxice. Trebuie să fi fost instruit în ceea ce privește tehnicile corecte de reconstituire și diluare a Trabectedin Accord sau asocierii sale cu DLP și trebuie să purtați echipament de protecție care să includă mască, ochelari de protecție și mănuși, în timpul operațiunilor de reconstituire și diluare. În caz de contact accidental cu pielea, ochii sau mucoasele clătiți imediat zona cu apă din abundență. Nu trebuie să lucrați cu acest medicament dacă sunteți o femeie gravidă. Prepararea pentru perfuzia intravenoasă: Trabectedin Accord trebuie să fie reconstituit și diluat suplimentar înainte de perfuzie (vezi și pct. 3). Trebuie să fie utilizate tehnici aseptice corespunzătoare. Cu excepția solventului, Trabectedin Accord nu trebuie administrat în amestec cu alte medicamente, în aceeași perfuzie. Nu au fost observate incompatibilități între Trabectedin Accord și flacoane din sticlă tip I, pungi și tubulatură din policlorură de vinil (PVC) și polietilenă (PE), rezervoare din poliizopren și sisteme de acces vascular implantabile din titan. În cazul utilizării Trabectedin Accord în asociere cu DLP, linia de perfuzie intravenoasă trebuie bine spălată cu soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) după administrarea DLP și înainte de administrarea Trabectedin Accord. Utilizarea oricărui diluant în afara soluției perfuzabile de glucoză 50 mg/ml (5%) poate cauza precipitarea DLP. (Pentru recomandări specifice privind modul de manipulare, consultați și Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru DLP). 41 Instrucțiuni pentru reconstituire: Trabectedin Accord 0,25 mg: Injectați în flacon 5 ml apă pentru preparate injectabile. Trabectedin Accord 1 mg: Injectați în flacon 20 ml apă pentru preparate injectabile. Se utilizează o seringă pentru a ainjecta în flacon cantitatea corecte de apă sterilă pentru preparate injectabile. Agitați flaconul până la dizolvarea completă. Soluția reconstituită este limpede, incoloră sau ușor gălbuie și fără particule vizibile. Această soluție reconstituită conține trabectedin 0,05 mg/ml. Ea trebuie diluată suplimentar și este numai pentru o singură utilizare. Instrucțiuni pentru diluare: Soluția reconstituită trebuie diluată cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Volumul necesar se calculează astfel: Volumul (ml) = ASC (m2) x doza individuală (mg/m2) 0,05 mg/ml aSC = Aria de suprafață corporală Extrageți cantitatea corespunzătoare de soluție reconstituită din flacon. Dacă administrarea intravenoasă se va face printr-o linie venoasă centrală, adăugați soluția reconstituită într-o pungă de perfuzie care conține 50 ml solvent (soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%)), concentrația de trabectedin în soluția perfuzabilă fiind de ≤ 0,030 mg/ml. Dacă accesul venos central nu este posibil și trebuie utilizată o linie venoasă periferică, adăugați soluția reconstituită într-o pungă de perfuzie care conține  1000 ml solvent (soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Inspectați vizual soluțiile înainte de administrarea intravenoasă pentru prezența particulelor. După prepararea perfuziei, acesta trebuie administrată imediat. Stabilitatea soluțiilor în timpul perioadei de utilizare: Soluția reconstituită: Stabilitatea chimică și fizică a fost dovedită timp de 30 ore la o temperatură de 20 ºC până la 25 ºC și 2 ºC până la 8 ºC. Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită trebuie diluată și utilizată imediat. Dacă nu este diluată și utilizată imediat, timpii de păstrare în uz și condițiile înainte de utilizare a soluției reconstituite sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească, în mod normal, 24 ore la 2 ºC până la 8 ºC, cu excepția cazului în care reconstituirea a fost făcută în condiții aseptice controlate și validate. Soluția diluată: După diluare, stabilitatea chimică și fizică a fost dovedită pentru o perioadă de 30 ore la o temperatură de până la 25 ºC. Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/reconstituire/diluare exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului. 42