ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Maviret 100 mg/40 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine glecaprevir 100 mg şi pibrentasvir 40 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 7,48 mg (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Comprimat filmat biconvex, alungit, de culoare roz, cu dimensiuni de 18,8 mm x 10,0 mm, gravat pe o parte cu "NXT". 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Maviret este indicat pentru tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitic C (VHC) la adulţi și la copii cu vârsta de 3 ani și peste (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Maviret trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul hepatitic C (VHC). Doze Adulți, adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, sau copii cu greutatea de cel puțin 45 kg Doza de Maviret recomandată este de 300 mg/120 mg (trei comprimate a câte 100 mg/ 40 mg), administrată pe cale orală, o dată pe zi, în timpul mesei(vezi pct. 5.2). Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienţii infectaţi cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 şi cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) este prezentată în tabelul 1 şi în tabelul 2. Tabel 1: Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienţii netrataţi anterior pentru VHC Genotipul Durata recomandată a tratamentului Fără ciroză Ciroză GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 săptămâni 8 săptămâni 2 Tabel 2: Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienţii care au avut eșec la tratamentul anterior cu peg-IFN + ribavirină +/- sofosbuvir sau sofosbuvir + ribavirină Genotipul GT 1, 2, 4-6 GT 3 Durata recomandată a tratamentului Fără ciroză Ciroză 8 săptămâni 12 săptămâni 16 săptămâni 16 săptămâni Pentru pacienții care au avut eșec la tratamentul anterior cu un inhibitor NS3/4A și/sau cu un inhibitor NS5A, vezi pct. 4.4. Omiterea dozei În cazul omiterii unei doze de Maviret, doza prescrisă poate fi luată în interval de 18 ore de la momentul în care trebuia administrată. Dacă au trecut mai mult de 18 ore de la momentul în care Maviret este administrat de obicei, doza omisă nu mai trebuie luată, iar pacientul trebuie să ia următoarea doză conform schemei uzuale de administrare. Pacienţii trebuie instruiţi să nu ia o doză dublă. În cazul în care apar vărsături în interval de 3 ore de la administrare, trebuie luată o doză suplimentară de Maviret. Dacă vărsăturile apar după mai mult de 3 ore de la administrare, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare de Maviret. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienţii cu insuficienţă renală de orice grad, incluzând pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A). Maviret nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) şi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Pacienţi cu transplant hepatic sau renal A fost evaluat un tratament cu durata de 12 săptămâni și acesta se recomandă la pacienţii cu sau fără ciroză, cu transplant hepatic sau renal (vezi pct. 5.1). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienţii infectaţi cu genotipul 3 şi care au fost trataţi anterior cu peg-IFN + ribavirină +/- sofosbuvir sau sofosbuvir + ribavirină. Pacienți cu infecție concomitentă cu HIV-1 Urmați recomandările privind doza din tabelele 1 și 2. Pentru recomandări privind doza atunci când se utilizează concomitent medicamente antivirale împotriva HIV, vezi pct. 4.5. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Maviret la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatea sub 12 kg nu au fost stabilite și nu sunt disponibile date. Maviret sub formă de granule drajefiate este indicat pentru administrare la copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani, cântărind între 12 kg și mai puțin de 45 kg. Pentru recomandări privind schemele terapeutice în funcție de greutatea corporală, consultați Rezumatul Caracteristicilor 3 Produsului pentru Maviret granule drajefiate în plic. Deoarece formele farmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, comprimatele și granulele drajefiate nu sunt interschimbabile. Prin urmare, este necesar un tratament complet cu aceeași formă farmaceutică (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Pentru administrare orală. Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi cu alimente şi să nu mestece, să nu zdrobească sau să nu rupă comprimatele, deoarece biodisponibilitatea medicamentului se poate modifica (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Administrare concomitentă cu medicamente care conțin atazanavir, atorvastatină, simvastatină, dabigatran etexilat, medicamente ce conţin etinilestradiol, inductori puternici ai CYP3A și gp-P (de exemplu rifampicină, carbamazepină, sunătoare (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoină și primidonă) (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reactivarea virusului hepatitic B În timpul sau după tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă, au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Înainte de începerea tratamentului trebuie să fie efectuat la toţi pacienţii screening-ul pentru VHB. Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/VHB prezintă risc de reactivare a VHB şi, în consecinţă, trebuie monitorizaţi şi trataţi conform ghidurilor clinice curente. Insuficienţă hepatică Maviret nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) şi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Pacienții care au avut eșec la un tratament anterior care a conținut un inhibitor NS3/4A și/sau NS5A În studiile MAGELLAN-1 și B16-439 au fost evaluați pacienții infectați cu genotipul 1 (și un număr foarte limitat de pacienți infectați cu genotipul 4) cu eșec anterior la tratamente care determină rezistență la glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 5.1). Riscul de eșec la tratament a fost, așa cum era de așteptat, cel mai ridicat pentru acei pacienți care au fost expuși la ambele clase. Nu a fost stabilit un algoritm privind rezistența care să anticipeze riscul de eșec în funcție de rezistența inițială. În studiul MAGELLAN-1, rezistența cumulată la ambele clase a fost o constatare generală pentru pacienții care au avut eșec la repetarea tratamentului cu glecaprevir/pibrentasvir. Nu sunt date disponibile privind repetarea tratamentului pentru pacienții infectați cu genotipurile 2, 3, 5 sau 6. Maviret nu este recomandat pentru repetarea tratamentului la pacienții cu expunere prealabilă la inhibitori ai NS3/4A și/sau NS5A. Interacțiuni medicamentoase Nu se recomandă administrarea concomitentă cu mai multe medicamente, așa cum este detaliat la pct. 4.5. 4 Utilizarea la pacienții cu diabet Persoanele cu diabet pot prezenta un control glicemic ameliorat, care poate duce la hipoglicemie simptomatică, după inițierea tratamentului antiviral cu acțiune directă pentru VHC. La pacienții cu diabet care încep tratamentul antiviral cu acțiune directă, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atenție, în special în primele 3 luni, iar medicamentele pentru diabet trebuie modificate după caz. Medicul responsabil de îngrijirea pacientului cu diabet trebuie informat când se inițiază tratamentul antiviral cu acțiune directă. Lactoză Maviret conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Posibilitatea ca Maviret să influenţeze efectul altor medicamente Glecaprevir şi pibrentasvir sunt inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P), ai proteinei de rezistenţă în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP) şi ai polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP) 1B1/3. Administrarea concomitentă cu Maviret poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale gp-P (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină), BCRP (de exemplu rosuvastatină) sau OATP1B1/3 (de exemplu atorvastatină, lovastatină, pravastatină, rosuvastatină, simvastatină). Pentru recomandări specifice privind interacțiunile cu substraturile sensibile ale gp-P, BCRP şi OATP1B1/3, vezi tabelul 3. Pentru alte substraturi ale gp-P, BCRP sau OATP1B1/3, poate fi necesară ajustarea dozei. In vivo, glecaprevir şi pibrentasvir sunt inhibitori slabi ai citocromului P450 (CYP) 3A şi ai uridin-glucuronozil-transferazei (UGT) 1A1. Nu s-au observat creșteri semnificative clinic ale expunerii la substraturile sensibile ale CYP3A (midazolam, felodipină) sau UGT1A1 (raltegravir) atunci când acestea sunt administrate concomitent cu Maviret. In vitro, atât glecaprevir, cât şi pibrentasvir inhibă pompa de export a sărurilor biliare (bile salt export pump, BSEP). Nu este de aşteptat inhibarea relevantă a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2K. Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K Deoarece funcţia hepatică se poate modifica în timpul tratamentului cu Maviret, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR). Posibilitatea ca alte medicamente să influenţeze efectul Maviret Utilizarea cu inductori puternici ai gp-P/CYP3A Medicamentele care sunt inductori puternici ai gp-P și CYP3A (de exemplu rifampicină, carbamazepină, sunătoare (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoină și primidonă) pot să scadă semnificativ concentrațiile plasmatice de glecaprevir sau pibrentasvir, fapt ce poate duce la un efect terapeutic redus al Maviret sau la pierderea răspunsului virologic. Este contraindicată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Maviret (vezi pct. 4.3). 5 Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care sunt inductori moderați ai gp-P /CYP3A poate să scadă concentrațiile plasmatice ale glecaprevir și pibrentasvir (de exemplu oxcarbazepină, eslicarbazepină, lumacaftor, crizotinib). Nu se recomandă administrarea concomitentă de inductori moderați cu Maviret (vezi pct. 4.4). Glecaprevir şi pibrentasvir sunt substraturi ale transportorilor de eflux gp-P şi/sau BCRP. Glecaprevir este, de asemenea, un substrat al transportorilor de recaptare hepatică OATP1B1/3. Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care inhibă gp-P și BCRP ( de exemplu ciclosporină, cobicistat, dronedaronă, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) pot să încetinească eliminarea glecaprevirului și pibrentasvirului, crescând astfel expunerea plasmatică la antivirale. Medicamentele care inhibă OATP1B1/3 (de exemplu elvitegravir, ciclosporină, darunavir, lopinavir) cresc concentrațiile plasmatice ale glecaprevir. Interacţiuni medicamentoase cunoscute şi alte interacţiuni medicamentoase posibile Tabelul 3 prezintă efectul raportului mediilor celor mai mici pătrate (interval de încredere 90%) pentru concentraţia plasmatică a Maviret şi a unor medicamente uzuale administrate concomitent. Direcţia săgeţii indică direcţia modificării expunerilor (Cmax, ASC şi Cmin) la glecaprevir, pibrentasvir şi medicamentul administrat concomitent (↑ = creştere (mai mult de 25%), ↓ = scădere (mai mult de 20%)), ↔ = nicio modificare (o scădere egală sau mai mică de 20% sau o creştere egală sau mai mică de 25%). Această listă nu este exclusivă. Toate studiile privind interacțiunile medicamentoase au fost efectuate la adulți. Tabel 3: Interacţiuni între Maviret şi alte medicamente Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin Observaţii clinice ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ANGIOTENSINEI II Losartan 50 mg o singură doză ↑ losartan ↑ losartan acid carboxilic ↑ valsartan 2,51 (2,00; 3,15) 2,18 (1,88; 2,53) 1,36 (1,17; 1,58) 1,56 (1,28; 1,89) ↔ 1,31 (1,16; 1,49) Valsartan 80 mg o singură doză (Inhibarea OATP1B1/3) ANTIARITMICE Digoxină 0,5 mg o singură doză (Inhibarea gp-P) ↑ digoxină 1,72 (1,45; 2,04) 1,48 (1,40; 1,57) ANTICOAGULANTE Dabigatran etexilat 150 mg o singură doză ↑ dabigatran 2,05 (1,72; 2,44) 2,38 (2,11; 2,70) (Inhibarea gp-P) 6 -- -- -- -- -- Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă şi monitorizarea concentraţiei terapeutice a digoxinei. Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Cmax ASC Cmin Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui ANTICONVULSIVANTE Carbamazepină 200 mg de 2 ori pe zi ↓ glecaprevir ↓ pibrentasvir (Inducţia gp-P/CYP3A) Fenitoină, Fenobarbital, primidonă 0,33 (0,27; 0,41) 0,50 (0,42; 0.59) 0,34 (0,28; 0,40) 0,49 (0,43, 0,55) Nu a fost studiat. Este de aşteptat: ↓ glecaprevir şi ↓ pibrentasvir ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină 600 mg o singură doză ↑ glecaprevir ↔ pibrentasvir 6,52 (5,06; 8,41) ↔ 8,55 (7,01; 10,4) ↔ (Inhibarea OATP1B1/3) Rifampicină 600 mg o dată pe zia ↓ glecaprevir ↓ pibrentasvir 0,14 (0,11; 0,19) 0,17 (0,14; 0,20) (Inducţia gp-P/BCRP/CYP3 A) MEDICAMENTE CARE CONŢIN ETINILESTRADIOL Etinilestradiol (EE)/Norgestimat 35 µg/250 µg o dată pe zi 1,31 (1,24; 1,38) ↔ ↑ EE ↑ norelgestromin ↑ norgestrel EE/Levonorgestrel 20 µg/100 µg o dată pe zi ↑ EE ↑ norgestrel 1,54 (1,34; 1,76) 1,30 (1,18; 1,44) 1,37 (1,23; 1,52) 7 0,12 (0,09; 0,15) 0,13 (0,11; 0,15) 1,28 (1,23; 1,32) 1,44 (1,34; 1,54) 1,63 (1,50; 1,76) 1,40 (1,33; 1,48) 1,68 (1,57; 1,80) Observaţii clinice Administrarea concomitentă poate duce la reducerea efectului terapeutic al Maviret şi este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). -- -- -- -- -- -- 1,38 (1,25; 1,52) 1,45 (1,33; 1,58) 1,75 (1,62; 1,89) 1,56 (1,41; 1,72) 1,77 (1,58; 1,98) Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care conţin etinilestradiol este contraindicată din cauza riscului creşterii ALT (vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozei de levonorgestrel, noretidronă sau norgestimat administrate drept contraceptiv progesteronic. Observaţii clinice Administrarea concomitentă poate duce la reducerea efectului terapeutic al Maviret şi este contraindicată (vezi pct. 4.3) Administrarea concomitentă cu atazanavir este contraindicată din cauza riscului de creştere a ALT (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă cu darunavir nu este recomandată. Administrarea concomitentă cu efavirenz poate duce la reducerea efectului terapeutic al Maviret şi nu este recomandată. Nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic cu fumarat de tenofovir disoproxil. Nu este necesară ajustarea dozei. Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE Nu a fost studiat. Sunătoare Este de aşteptat: ↓ glecaprevir şi ↓ pibrentasvir (Hypericum perforatum) (Inducţia gp-P/CYP3A) MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV Atazanavir + ritonavir 300/100 mg o dată pe zib ↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir ≥4,06 (3,15; 5,23) ≥1,29 (1,15; 1,45) ↑ glecaprevir ↔ pibrentasvir ↑ tenofovir 3,09 (2,26; 4,20) ↔ ↔ Darunavir + ritonavir 800/100 mg o dată pe zi Efavirenz/emtrici- tabină/fumarat de tenofovir disoproxil 600/200/300 mg o dată pe zi. ≥6,53 (5,24; 8,14) ≥1,64 (1,48; 1,82) 4,97 (3,62; 6,84) ↔ 1,29 (1,23; 1,35) ≥14,3 (9,85; 20,7) ≥2,29 (1,95; 2,68) 8,24 (4,40; 15,4) 1,66 (1,25; 2,21) 1,38 (1,31; 1,46) Efectul efavirenz/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil asupra glecaprevir şi pibrentasvir nu a fost cuantificat în mod direct în cadrul acestui studiu, însă expunerile la glecaprevir şi pibrentasvir au fost semnificativ mai mici decât la controalele anterioare. Elvitegravir/cobicis -tat/emtricitabină/ tenofovir alafenamidă (Inhibarea gp-P, BCRP şi OATP prin cobicistat, inhibarea OATP prin elvitegravir) ↔ tenofovir ↑ glecaprevir ↔ 2,50 (2,08; 3,00) ↑ pibrentasvir ↔ ↔ 3,05 (2,55; 3,64) 1,57 (1,39; 1,76) ↔ 4,58 (3,15; 6,65) 1,89 (1,63; 2,19) 8 Cmax ASC Cmin 4,38 (3,02; 6,36) 2,46 (2,07; 2,92) 1,47 (1,15; 1,87) 2,25 (1,86; 2,72) ↔ ↔ ↔ 8,28 (6,06; 11,3) 2,32 (1,93; 2,79) 4,48 (3,11; 6,46) 1,70 (1,40; 2,06) 4,10 (3,45; 4,87) Observaţii clinice Administrarea concomitentă nu este recomandată. 18,6 (10,4; 33,5) 5,24 (4,18; 6,58) 2,64 (1,42; 4,91) Nu este necesară ajustarea dozei. -- Nu este necesară ajustarea dozei. 1,85 (1,67; 2,04) ↔ ↔ -- -- -- -- -- Administrarea concomitentă cu atorvastatină şi simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu este recomandată. Dacă se utilizează lovastatină, doza nu trebuie să depăşească 20 mg/zi şi pacienţii trebuie monitorizaţi. 2,55 (1,84; 3,52) 1,40 (1,17; 1,67) 1,34 (0,89; 1,98) 1,66 (1,23; 2,22) ↔ Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui ↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir ↑ raltegravir (Inhibarea UGT1A1) MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-VHC Sofosbuvir 400 mg o singură doză ↑ sofosbuvir (Inhibarea gp-P/BCRP) ↑ GS-331007 ↔ glecaprevir ↔ pibrentasvir ↔ ↔ INHIBITORI DE HMG-COA REDUCTAZĂ Atorvastatină 10 mg o dată pe zi ↑ atorvastatină 22,0 (16,4; 29,5) (Inhibarea OATP1B1/3, gp-P, BCRP, CYP3A) Simvastatină 5 mg o dată pe zi (Inhibarea OATP1B1/3, gp-P, BCRP) Lovastatină 10 mg o dată pe zi ↑ simvastatină ↑ acid simvastatinic ↑ lovastatină (Inhibarea OATP1B1/3, gp-P, BCRP) ↑ acid lovastatinic 1,99 (1,60; 2,48) 10,7 (7,88; 14,6) ↔ 5,73 (4,65; 7,07) 9 Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune Pravastatină 10 mg o dată pe zi (Inhibarea OATP1B1/3) Rosuvastatină 5 mg o dată pe zi (Inhibarea OATP1B1/3, BCRP) Fluvastatină, Pitavastatină Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui ↑ pravastatină ↑ rosuvastatină Cmax ASC Cmin 2,23 (1,87; 2,65) 5,62 (4,80; 6,59) 2,30 (1,91; 2,76) 2,15 (1,88, 2,46) -- -- Nu a fost studiat. Este de aşteptat: ↑ fluvastatină şi ↑ pitavastatină IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină 100 mg o singură doză ↑ glecaprevirc Ciclosporină 400 mg o singură doză ↑ pibrentasvir ↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir 1,30 (0,95; 1,78) ↔ 4,51 (3,63; 6,05) ↔ 1,37 (1,13; 1,66) ↔ 5,08 (4,11; 6,29) 1,93 (1,78; 2,09) Tacrolimus 1 mg o singură doză ↑ tacrolimus ↔ glecaprevir 1,50 (1,24; 1,82) ↔ 1,45 (1,24; 1,70) ↔ 1,34 (1,12; 1,60) 1,26 (1,15; 1,37) -- -- -- ↔ 10 Observaţii clinice Se recomandă prudenţă. Doza de pravastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi, iar doza de rosuvastatină nu trebuie să depăşească 5 mg pe zi. Sunt posibile interacţiuni cu fluvastatină şi pitavastatină şi se recomandă prudenţă în timpul administrării concomitente. Se recomandă o doză mică de statină la inițierea tratamentului AAD. Maviret nu este recomandat la pacienţii care necesită doze stabile de ciclosporină > 100 mg pe zi. Dacă nu se poate evita asocierea, se poate utiliza dacă beneficiul depășește riscul și se face o monitorizare clinică atentă. Administrarea concomitentă de Maviret și tacrolimus Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune (Inhibarea CYP3A4 și gp-P) Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui ↔ pibrentasvir Cmax ASC Cmin ↔ ↔ ↔ INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol 20 mg o dată pe zi ↓ glecaprevir (Creşte pH-ul gastric) Omeprazol 40 mg o dată pe zi (cu 1 oră înainte de micul dejun) ↔ pibrentasvir ↓ glecaprevir ↔ pibrentasvir ↓ glecaprevir Omeprazol 40 mg o dată pe zi (seara fără alimente) ↔ pibrentasvir ANTAGONIŞTI AI VITAMINEI K Antagonişti ai vitaminei K Nu a fost studiat. 0,78 (0,60; 1,00) ↔ 0,36 (0,21; 0,59) ↔ 0,54 (0,44; 0,65) ↔ 0,71 (0,58; 0,86) ↔ 0,49 (0,35; 0,68) ↔ 0,51 (0,45; 0,59) ↔ -- -- -- -- -- -- Observaţii clinice trebuie utilizată cu prudență. Se așteaptă creșterea expunerii la tacrolimus. Prin urmare, se recomandă o monitorizare terapeutică a medicamentului tacrolimus și o ajustare a dozei de tacrolimus efectuată corespunzător. Nu este necesară ajustarea dozei. Se recomandă monitorizarea atentă a INR pentru toţi antagoniştii vitaminei K, din cauza modificărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului cu Maviret. AAD= antiviral cu acțiune directă a. Efectul rifampicinei asupra glecaprevir şi pibrentasvir la 24 ore după administrarea ultimei doze de rifampicină. b. Este raportat efectul atazanavir şi ritonavir asupra primei doze de glecaprevir şi pibrentasvir. c. Pacienții la care s-a efectuat transplant, infectați cu VHC, cărora li s-a administrat o doză mediană de ciclosporină de 100 mg pe zi, au avut expuneri la glecaprevir crescute de 2,4-ori față de cei cărora nu li s-a administrat ciclosporină. 11 Au fost efectuate studii suplimentare privind interacțiunea medicamentoasă cu Maviret a următoarelor medicamente și nu au fost evidențiate interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic: abacavir, amlodipină, buprenorfină, cafeină, dextrometorfan, dolutegravir, emtricitabină, felodipină, lamivudină, lamotrigină, metadonă, midazolam, naloxonă, noretindronă sau alte contraceptive care conţin numai progestogen, rilpivirină, tenofovir alafenamidă și tolbutamidă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu se cunosc sau sunt date limitate provenite din utilizarea glecaprevir sau pibrentasvir la femeile gravide (mai puţin de 300 rezultate obţinute în timpul sarcinilor). Studiile efectuate cu glecaprevir sau pibrentasvir la şobolani/şoareci nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. A fost observată toxicitate maternă asociată cu pierderea embrionului sau fetusului la iepurii la care a fost administrat glecaprevir, ceea ce a împiedicat evaluarea glecaprevir la această specie, la expuneri corespunzătoare celor determinate de dozele utilizate în clinică (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, utilizarea Maviret nu este recomandată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă glecaprevir sau pibrentasvir se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice la animale au evidenţiat excreţia glecaprevir şi a pibrentasvir în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul cu Maviret, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul glecaprevir şi/sau pibrentasvir asupra fertilităţii la om. Studiile la animale efectuate cu glecaprevir sau pibrentasvir nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra fertilităţii la expuneri mai mari decât expunerile la om pentru doza recomandată (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Maviret nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În fazele 2 și 3 grupate ale studiilor clinice cu subiecți adulți, cărora li se administrează tratament cu Maviret pentru infecțiile cu VHC genotip 1, 2, 3, 4, 5 sau 6, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (incidenţă ≥ 10%) au fost cefaleea şi fatigabilitatea. Mai puţin de 0,1% dintre subiecţii trataţi cu Maviret au avut reacţii adverse grave (accident vascular cerebral ischemic tranzitor). Procentul subiecţilor trataţi cu Maviret care au oprit definitiv tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost de 0,1%. Lista în format tabelar a reacţiilor adverse Următoarele reacţii adverse au fost identificate în studiile de fază 2 și 3 pentru autorizare la pacienţii adulți infectați cu VHC, cu sau fără ciroză, cărora li s-a administrat Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni sau în timpul experienței de după punerea pe piață. Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în funcţie de clasa de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente 12 (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) sau cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 4: Reacţii adverse identificate la Maviret Frecvenţa Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Tulburări gastro-intestinale Frecvente Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Cu frecvență necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Investigații diagnostice Frecvente Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţii adverse angioedem cefalee diaree, greaţă prurit fatigabilitate astenie creștere a valorilor bilirubinei totale Reacţii adverse la subiecţii cu insuficienţă renală severă, incluzând subiecţii care efectuează ședințe de dializă Siguranţa Maviret la subiecţii cu boli renale cronice (incluzând subiecţii care efectuează ședințe de dializă) şi infecţie cronică cu VHC genotipurile 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) a fost evaluată la adulți în EXPEDITION-4 (n=104) și EXPEDITION-5 (n=101). Cele mai frecvente reacţii adverse la subiecţii cu insuficienţă renală severă au fost pruritul (17%) şi fatigabilitatea (12%) în EXPEDITION-4 și pruritul (14,9%) în EXPEDITION-5. Reacții adverse la subiecții cu transplant hepatic sau renal Siguranța Maviret a fost evaluată la 100 pacienți adulți cu infecție cronică cu VHC genotip 1, 2, 3, 4 sau 6, fără ciroză (MAGELLAN-2), cărora li s-a efectuat transplant hepatic sau renal. Profilul general de siguranță la pacienții cu transplant a fost comparabil cu cel observat la subiecții din studiile de fază 2 și 3. Reacțiile adverse observate la mai mult sau egal cu 5% dintre subiecții cărora li sa administrat Maviret timp de 12 săptămâni au fost cefaleea (17%), oboseala (16%), greața (8%) și pruritul (7%). Siguranța la subiecții co-infectați VHC/HIV-1 Profilul general de siguranță la subiecții adulți co-infectați VHC/HIV-1 (ENDURANCE-1 și EXPEDITION-2) a fost comparabil cu cel observat la subiecții adulți infectați doar cu VHC. Copii și adolescenți Siguranța utilizării Maviret la adolescenții infectați cu VHC GT1-6 se bazează pe datele dintr-un studiu deschis de Fază 2/3 (DORA-Partea 1) cu 47 subiecți cu vârsta de 12 ani până la < 18 ani tratați cu Maviret timp de 8 până la 16 săptămâni. Reacțiile adverse observate au fost comparabile cu cele observate în studiile clinice cu Maviret efectuate la adulți. Creşterea concentraţiei serice a bilirubinei Au fost observate creşteri ale concentraţiei serice a bilirubinei totale de cel puţin 2 ori limita superioară a valorii normale (LSVN) la 1,3% dintre subiecţi, în asociere cu inhibarea mediată de glecaprevir a transportorilor de bilirubină şi a metabolizării. Creşterile concentraţiei de bilirubină au fost asimptomatice, tranzitorii şi au apărut de obicei la începutul tratamentului. Creşterile concentraţiilor serice de bilirubină indirectă au fost predominante şi nu au fost asociate cu creşterea valorilor serice ale ALT. Hiperbilirubinemia directă a fost raportată la 0,3% dintre subiecți. 13 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Cele mai mari doze înregistrate administrate voluntarilor sănătoşi sunt 1200 mg o dată pe zi, timp de 7 zile, pentru glecaprevir şi 600 mg o dată pe zi, timp de 10 zile, pentru pibrentasvir. Creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice de ALT (> 5 x LSVN) au fost observate la 1 din 70 de subiecţi sănătoşi, după administrarea de doze repetate de glecaprevir (700 mg sau 800 mg) o dată pe zi, timp de ≥ 7 zile. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne şi simptome de toxicitate (vezi pct. 4.8). Trebuie să se instituie imediat tratament simptomatic adecvat. Glecaprevir şi pibrentasvir nu sunt eliminate semnificativ prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru utilizare sistemică, medicamente antivirale cu acţiune directă, codul ATC: J05AP57 Mecanism de acţiune Maviret este o combinaţie cu doze fixe de două medicamente antivirale cu acţiune directă împotriva tuturor genotipurilor, glecaprevir (inhibitor de protează NS3/4A) şi pibrentasvir (inhibitor NS5A), care vizează mai multe etape ale ciclului de viaţă al VHC. Glecaprevir Glecaprevir este un inhibitor al proteazei VHC NS3/4A pentru toate genotipurile; proteaza VHC NS3/4A este necesară pentru scindarea proteolitică a poliproteinei codificate a VHC (în formele mature ale proteinelor NS3, NS4A, NS4B, NS5A şi NS5B) şi este esenţială pentru replicarea virusului. Pibrentasvir Pibrentasvir este un inhibitor al VHC NS5A pentru toate genotipurile; VHC NS5A este esenţial pentru replicarea ARN-ului viral şi asamblarea virionului. Mecanismul de acţiune al pibrentasvir a fost caracterizat pe baza activităţii antivirale în culturi celulare şi a studiilor de rezistenţă la medicament. Activitate antivirală Valorile CE50 ale glecaprevir şi pibrentasvir împotriva repliconilor cu lungime completă sau chimerici care codifică NS3 sau NS5A din tulpinile de laborator sunt prezentate în Tabelul 5. 14 Tabelul 5. Activitatea glecaprevir şi pibrentasvir împotriva liniilor celulare ale repliconilor VHC de genotip 1-6 Genotipul VHC 1a 1b 2a 2b 3a 4a 5a 6a NA = nu este disponibil Glecaprevir CE50, nM Pibrentasvir CE50, nM 0,85 0,94 2,2 4,6 1,9 2,8 NA 0,86 0,0018 0,0043 0,0023 0,0019 0,0021 0,0019 0,0014 0,0028 Activitatea in vitro a glecaprevir a fost studiată, de asemenea, într-o analiză biochimică, cu valori similare scăzute ale CI50 în rândul genotipurilor. Valorile CE50 ale glecaprevir şi pibrentasvir împotriva repliconilor chimerici care codifică NS3 sau NS5A în izolatele clinice sunt prezentate în Tabelul 6. Tabelul 6. Activitatea glecaprevir şi pibrentasvir împotriva repliconilor tranzitorii care conţin NS3 sau NS5A din genotipurile VHC 1-6 izolate clinic Glecaprevir Pibrentasvir Genotipul VHC Numărul de izolate clinice Valoarea mediană a CE50, nM (interval) Numărul de izolate clinice 1a 1b 2a 2b 3a 4a 4b 4d 5a 6a 6e 6p 11 9 4 4 2 6 NA 3 1 NA NA NA NA = nu este disponibil Rezistenţă 0,08 (0,05 – 0,12) 0,29 (0,20 – 0,68) 1,6 (0,66 – 1,9) 2,2 (1,4 – 3,2) 2,3 (0,71 – 3,8) 0,41 (0,31 – 0,55) NA 0,17 (0,13 – 0,25) 0,12 NA NA NA 11 8 6 11 14 8 3 7 1 3 1 1 Valoarea mediană a CE50, nM (interval) 0,0009 (0,0006 – 0,0017) 0,0027 (0,0014 – 0,0035) 0,0009 (0,0005 – 0,0019) 0,0013 (0,0011 – 0,0019) 0,0007 (0,0005 – 0,0017) 0,0005 (0,0003 – 0,0013) 0,0012 (0,0005 – 0,0018) 0,0014 (0,0010 – 0,0018) 0,0011 0,0007 (0,0006 – 0,0010) 0,0008 0,0005 În culturi celulare Substituţiile de aminoacizi în NS3 sau NS5A selectate în cultura celulară sau importante pentru clasa de inhibitori au fost caracterizate fenotipic în repliconi. 15 Substituţiile importante pentru clasa inhibitorului proteazei VHC la poziţiile 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 sau 170 din NS3 nu au avut niciun impact asupra activităţii glecaprevir. Substituţiile aminoacidului la poziţia 168 în NS3 nu au avut un impact asupra genotipului 2, în timp ce unele substituţii la poziţia 168 au redus sensibilitatea la glecaprevir de până la 55 de ori (genotipurile 1, 3, 4) sau au redus sensibilitatea cu > 100 de ori (genotipul 6). Unele substituţii la poziţia 156 au redus sensibilitatea la glecaprevir (genotipurile 1 până la 4) cu > 100 de ori. Substituţiile aminoacidului la poziţia 80 nu au redus sensibilitatea la glecaprevir, cu excepţia Q80R din genotipul 3a, care a redus sensibilitatea la glecaprevir de 21 de ori. Substituţiile unice importante pentru clasa inhibitorului NS5A la poziţiile 24, 28, 30, 31, 58, 92 sau 93 din NS5A în genotipurile 1 până la 6 nu au avut niciun impact asupra activităţii pibrentasvir. În mod specific în genotipul 3a, A30K sau Y93H nu au avut niciun impact asupra activităţii pibrentasvir. Unele asocieri de substituţii la genotipurile 1a şi 3a (incluzând A30K + Y93H în genotipul 3a) au determinat reduceri ale sensibilităţii la pibrentasvir. În repliconul genotipului 3b, prezența în mod natural a polimorfismului K30 și M31 în NS5A reduce sensibilitatea la pibrentasvir de 24 de ori față de activitatea pibrentasvir asupra repliconului de genotip 3a. În studii clinice Studii la subiecţi adulți netrataţi anterior şi la subiecţi trataţi anterior cu peginterferon (pegINF), ribavirină (RBV) şi/sau sofosbuvir, cu sau fără ciroză Douăzeci şi doi dintre cei aproximativ 2300 de subiecţi trataţi cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni în studiile clinice de fază 2 şi 3 pentru autorizare au prezentat eşec virologic (2 cu infecţie cu genotipul 1, 2 cu genotipul 2, 18 cu genotipul 3). Dintre cei 2 subiecţi infectaţi cu genotip 1 care au prezentat eşec virologic, unul a prezentat substituţii A156V în NS3 şi Q30R/L31M/H58D în NS5A apărute la tratament, iar unul a prezentat substituţii Q30R/H58D (în timp ce Y93N a fost prezentă la momentul iniţial şi după tratament) în NS5A. La cei 2 subiecţi infectaţi cu genotip 2, nu au fost observate substituţii în NS3 sau NS5A apărute la tratament (polimorfismul M31 din NS5A a fost prezent la momentul iniţial şi după tratament la ambii subiecţi). Dintre cei 18 subiecţi infectaţi cu genotip 3 trataţi cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni, care au prezentat eşec virologic, au fost observate substituţii apărute la tratament Y56H/N, Q80K/R, A156G sau Q168L/R în NS3 la 11 subiecţi. A166S sau Q168R au fost prezente la momentul iniţial şi după tratament la 5 subiecţi. La 16 subiecţi au fost observate substituţii M28G, A30G/K, L31F, P58T sau lY93H în NS5A apărute la tratament, iar 13 subiecţi au prezentat A30K (n=9) sau Y93H (n=5) la momentul iniţial şi după tratament. Studii la subiecţi adulți cu sau fără ciroză compensată care au fost trataţi cu inhibitori de protează NS3/4A şi sau inhibitori NS5A Zece dintre cei 113 subiecţi trataţi cu Maviret în studiul MAGELLAN-1 timp de 12 sau 16 săptămâni au prezentat eşec virologic. Dintre cei 10 subiecţi infectaţi cu genotip 1 cu eşec virologic, la 7 subiecţi au fost observate substituţii NS3 apărute la tratament: V36A/M, R155K/T, A156G/T/V sau D168A/T. Cinci dintre cei 10 subiecţi au prezentat asocieri de substituţii de V36M, Y56H, R155K/T sau D168A/E în NS3 la momentul iniţial şi după tratament. Toţi subiecţii infectaţi cu genotip 1 cu eşec virologic au prezentat una sau mai multe substituţii NS5A la momentul iniţial: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, H58C/D sau Y93H, suprimarea P32, cu substituţii NS5A suplimentare apărute la tratament: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D sau Y93H observate la 7 dintre subiecţi în momentul eşecului virologic. Treisprezece dintre cei 177 subiecți cu infecție cronică cu VHC GT1 (toți subiecții cu eșec virologic au prezentat infecție cu GT1a) care au fost tratați anterior cu un inhibitor al NS5A + SOF tratați cu 16 Maviret în studiul B16-439 timp de 12 săptămâni (9 din 13) sau 16 săptămâni (4 din 13) au prezentat eșec virologic. Dintre cei 13 subiecți cu eșec virologic, 4 au prezentat substituții în NS3 apărute la tratament în momentul eșecului: A156V (n=2) sau R155W + A156G (n=2); 3 dintre acești 4 subiecți au avut, de asemenea, Q80K la momentul inițial și în momentul eșecului. Doisprezece dintre cei 13 subiecți cu eșec virologic au prezentat unul sau mai multe polimorfisme NS5A detectate la pozițiile specifice ale aminoacizilor (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q sau Y93H/N) la momentul inițial, iar 10 din 13 subiecți au dezvoltat substituții suplimentare în NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) în momentul eșecului tratamentului. Efectul polimorfismelor iniţiale ale aminoacizilor VHC asupra răspunsului la tratament A fost efectuată o analiză centralizată a pacienţilor adulți netrataţi anterior şi trataţi anterior cu interferon pegilat, ribavirină şi/sau sofosbuvir cărora li s-a administrat Maviret în studiile clinice de fază 2 şi fază 3 pentru a explora asocierea dintre polimorfismele iniţiale şi rezultatul tratamentului şi pentru a descrie substituţiile observate la eşecul virologic. Polimorfismele iniţiale corespunzătoare unei secvenţe de referinţă specifică genotipului la aminoacizii din poziţiile 155, 156 şi 168 în NS3 şi 24, 28, 30, 31, 58, 92 şi 93 în NS5A au fost evaluate la un prag de detectare de 15% prin secvenţializare de nouă generaţie. Polimorfismele iniţiale în NS3 au fost detectate la 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) şi 2,9% (1/34) dintre subiecţii cu infecţie cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 şi, respectiv, 6. Au fost detectate polimorfisme iniţiale în NS5A la 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) şi 54,1% (20/37) dintre subiecţii cu infecţie cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 şi, respectiv, 6. Genotipurile 1, 2, 4, 5 şi 6: Polimorfismele iniţiale în genotipurile 1, 2, 4, 5 şi 6 nu au avut niciun impact asupra rezultatului tratamentului. Genotipul 3: Pentru subiecţii cărora li s-a administrat schema terapeutică recomandată (n=313), polimorfismele iniţiale în NS5A (inclusiv Y93H) sau NS3 nu au avut un impact relevant asupra rezultatelor tratamentului. Toţi subiecţii (15/15) cu Y93H şi 77% (17/22) cu A30K în NS5A la momentul iniţial au atins RVS12. Prevalenţa generală a A30K şi Y93H la momentul iniţial a fost de 7% şi, respectiv, de 4,8%. Posibilitatea de a evalua impactul polimorfismelor iniţiale în NS5A a fost limitată la subiecţii netrataţi anterior cu ciroză şi la subiecţii trataţi anterior, din cauza prevalenţei scăzute a A30K (3,0%, 4/132) sau Y93H (3,8%, 5/132). Rezistenţa încrucişată Datele in vitro indică faptul că majoritatea substituţiilor în NS5A asociate cu rezistenţa la aminoacizii din poziţiile 24, 28, 30, 31, 58, 92 sau 93 care conferă rezistenţă la ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir sau velpatasvir, au rămas sensibile la pibrentasvir. Unele asocieri de substituţii NS5A la aceste poziţii au evidenţiat reduceri ale sensibilităţii la pibrentasvir. Glecaprevir a fost pe deplin activ împotriva substituţiilor în NS5A asociate cu rezistenţa, în timp ce pibrentasvir a fost pe deplin activ împotriva substituţiilor în NS3 asociate cu rezistenţa. Atât glecaprevir cât şi pibrentasvir au fost pe deplin active împotriva substituţiilor asociate cu rezistenţa la inhibitorii nucleotidici şi non-nucleotidici NS5B. Eficacitate şi siguranţă clinică În tabelul 7 sunt prezentate centralizat studiile clinice efectuate cu Maviret la subiecţii adulți și adolescenți cu infecţie cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6. 17 Tabelul 7: Studiile clinice efectuate cu Maviret la subiecţii cu infecţie cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 Studiul clinic Genotip (GT) Subiecţi NT şi PRS-T fără ciroză Rezumatul protocolului studiului GT1 GT2 GT3 GT4, 5, 6 Maviret timp de 8 săptămâni (n=351) sau 12 săptămâni (n=352) ENDURANCE- 1a SURVEYOR-1 Maviret timp de 8 săptămâni (n=34) ENDURANCE-2 Maviret (n=202) sau placebo (n=100) timp de 12 săptămâni SURVEYOR-2b Maviret timp de 8 săptămâni (n=199) sau 12 săptămâni (n=25) ENDURANCE-3 SURVEYOR-2 Maviret timp de 8 săptămâni (n=157) sau 12 săptămâni (n=233) Sofosbuvir + daclatasvir timp de 12 săptămâni (n=115) Maviret timp de 8 săptămâni (doar NT, n=29) sau 12 săptămâni (n=76) sau 16 săptămâni (doar T, n=22) ENDURANCE-4 Maviret timp de 12 săptămâni (n=121) ENDURANCE- 5,6 SURVEYOR-1 Maviret timp de 12 săptămâni (n=32) SURVEYOR-2c Maviret timp de 8 săptămâni (n=58) Maviret timp de 8 săptămâni (n=75) GT1-6 VOYAGE-1f Maviret timp de 8 săptămâni (GT1, 2, 4, 5 și 6 și GT3 NT )(n=356) sau 16 săptămâni (doar GT3 T)(n=6) Subiecţi NT şi PRS-T cu ciroză GT1, 2, 4, 5, 6 GT3 Maviret timp de 12 săptămâni (n=146) EXPEDITION-1 SURVEYOR-2d Maviret timp de 12 săptămâni (doar NT, n=64) sau 16 săptămâni ENDURANCE- 5,6 Maviret timp de 12 săptămâni (n=9) (doar T, n=51) VOYAGE-2f Maviret timp de 12 săptămâni (GT1, 2, 4, 5 și 6 și GT3 NT) (n=157) sau 16 săptămâni (doar GT3 T)(n=3) GT5, 6 GT1-6 EXPEDITION-8 Maviret timp de 8 săptămâni (n=343) (numai NT) GT1-6 Subiecţii cu IRC stadiul 3b, 4 şi 5 cu sau fără ciroză GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret timp de 12 săptămâni (n=104) GT1-6 EXPEDITION-5 Maviret timp de 8 săptămâni (n=84) sau 12 săptămâni (n=13) sau 16 săptămâni (n=4) Subiecţi trataţi anterior cu inhibitor NS5A şi/sau IP cu sau fără ciroză GT1, 4 GT1 MAGELLAN-1e Maviret timp de 12 săptămâni (n=66) sau 16 săptămâni (n=47) Maviret timp de 12 săptămâni (n=78) sau 16 săptămâni (n=78) sau Maviret + RBV timp de 12 săptămâni (n=21)g B16-439 EXPEDITION-2 Maviret timp de 8 săptămâni (n=137) sau 12 săptămâni (n=16) Subiecți coinfectați VHC/HIV-1 cu sau fără ciroză GT1-6 Subiecți cu transplant hepatic sau renal GT1-6 Subiecți adolescenți (12 ani până la <18 ani) DORA (Partea 1)a GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret timp de 12 săptămâni (n=100) Maviret timp de 8 săptămâni (n=44) sau 16 săptămâni (n=3) NT=netrataţi anterior, PRS-T=trataţi anterior (include tratamentul anterior care a inclus pegIFN (sau IFN) şi/sau RBV şi/sau sofosbuvir), IP = inhibitor de protează, IRC = insuficienţă renală cronică a. ENDURANCE-1 include 33 subiecţi cu infecţie concomitentă cu HIV-1. DORA include 2 subiecți co-infectați cu HIV-1. b. GT2 în SURVEYOR-2 Părțile 1 și 2 - Maviret timp de 8 săptămâni (n=54) sau 12 săptămâni (n=25); GT2 în SURVEYOR-2 Partea a 4-a - Maviret timp de 8 săptămâni (n=145). 18 c. GT3 fără ciroză în SURVEYOR-2 Părțile 1 și 2 - Maviret timp de 8 săptămâni (n=29) sau 12 săptămâni (n=54); GT3 fără ciroză în SURVEYOR-2 Partea a 3-a - Maviret timp de 12 săptămâni (n=22) sau 16 săptămâni (n=22). d. GT3 cu ciroză în SURVEYOR-2 Partea a 2-a - Maviret timp de 12 săptămâni (n=24) sau 16 săptămâni (n=4); GT3 cu ciroză în SURVEYOR-2 Partea a 3-a - Maviret timp de 12 săptămâni (n=40) sau 16 săptămâni (n=47). e. GT1, 4 în MAGELLAN-1 Partea 1 - Maviret timp de 12 săptămâni (n=22); GT1, 4 în MAGELLAN-1 Partea a 2-a - Maviret timp de 12 săptămâni (n=44) sau 16 săptămâni (n=47). f. VOYAGE-1 și VOYAGE-2 au fost studii regionale din Asia g. Maviret nu este recomandat pentru repetarea tratamentului la pacienții cu expunere prealabilă la inhibitori ai NS3/4A și/sau NS5A (vezi pct. 4.4). Valorile serice ale ARN VHC au fost măsurate în timpul studiilor clinice, utilizând testul Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (versiunea 2.0) cu o limită inferioară de cuantificare (LIC) de 15 UI/ml (cu excepţia SURVEYOR-1 şi SURVEYOR-2 în care a fost utilizată analiza Roche COBAS TaqMan de determinare PCR în timp real a revers-transcriptazei (real-time reverse transcriptase-PCR assay, RT-PCR) v. 2.0 cu un LIC de 25 UI/ml). Răspunsul virologic susţinut (RVS12), definit ca ARN VHC mai mic decât LIC la 12 săptămâni după întreruperea tratamentului, a fost obiectivul principal în toate studiile pentru a determina rata de vindecare a HVC. Studii clinice la subiecţi trataţi anterior sau netrataţi anterior, cu sau fără ciroză În rândul celor 2409 de subiecţi adulți cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) netrataţi anterior sau trataţi anterior cu asocieri de peginterferon, ribavirină şi/sau sofosbuvir, vârsta mediană a fost de 53 de ani (interval: 19 până la 88); 73,3% nu au fost trataţi anterior, 26,7% au fost trataţi cu o asociere care conţine sofosbuvir, ribavirină şi/sau peginterferon; 40,3% au avut infecţie cu VHC genotipul 1; 19,8% au avut infecţie cu VHC genotipul 2; 27,8% au avut infecţie cu VHC genotipul 3; 8,1% au avut infecţie cu VHC genotipul 4; 3,4% au avut infecţie cu VHC genotipul 5-6; 13,1% au avut vârsta ≥ 65 ani; 56,6% au fost de sex masculin; 6,2% erau de culoare; 12,3% au avut ciroză; 4,3% au avut insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu final; 20,0% au avut un indice de masă corporală de cel puţin 30 kg pe m2; 7,7% au avut coinfecție cu HIV-1 și valoarea mediană iniţială a ARN VHC a fost 6,2 log10 UI/ml. 19 Tabelul 8: RVS12 la pacienții adulți cu infecție cu genotipul 1, 2, 4, 5 și 6 netratați anterior și la cei tratația anterior cu peginterferon, ribavirină și/sau sofosbuvir care au utilizat tratament pentru durata recomandată (date cumulate din studiile ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 și EXPEDITION-1, 2b,-4 și 8) Genotip 1 Genotip 2 Genotip 4 Genotip 5 Genotip 6 RVS12 la subiecţi fără ciroză 8 săptămâni 99,2% (470/474) 98,1% (202/206) 95,2% (59/62) Rezultat pentru subiecţi fără RVS12 EV sub tratament Recăderec Alteled RVS12 la subiecţi cu ciroză 8 săptămâni 12 săptămâni 0,2% (1/474) 0% (0/471) 0,6% (3/474) 97,8% (226/231) 96,8% (30/31) Rezultat pentru subiecţi fără RVS12 EV sub tratament Recăderec Alteled 0% (0/262) 0,4% (1/256) 1,9% (5/262) 0% (0/206) 1,0% (2/204) 1,0% (2/206) 100% (26/26) 90,0% (9/10) 0% (0/36) 0% (0/35) 2,8% (1/36) 0% (0/62) 0% (0/61) 4,8% (3/62) 100% (13/13) 100% (8/8) 0% (0/21) 0% (0/20) 0% (0/21) 100% (2/2) 0% (0/2) 0% (0/2) 0% (0/2) 100% (1/1) --- 0% (0/1) 0% (0/1) 0% (0/1) 92,3% (12/13) 0% (0/13) 0% (0/13) 7,7% (1/13) 100% (9/9) 100% (1/1) 0% (0/10) 0% (0/10) 0% (0/10) EV= eșec virologic a. Procentul de subiecţi trataţi anterior cu PRS este de 26%, 14%, 24%, 0% şi 13% pentru genotipurile 1, 2, 4, 5 şi, respectiv, 6. Niciunul dintre subiecţii cu GT5 nu au fost trataţi anterior cu PRS, iar 3 subiecţi cu GT6 au fost trataţi anterior cu PRS. b. Include un total de 154 subiecți coinfectați cu HIV-1 în ENDURANCE-1 și EXPEDITION-2 care au utilizat tratament pentru durata recomandată. c. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârşitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul. d. Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduţi la urmărire sau retraşi din studiu. Dintre subiecţii infectaţi cu genotipurile 1-, 2-, 4-, 5- sau 6 care prezentau boală renală în stadiu terminal, înrolaţi în EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) au obţinut RVS12 fără eşec virologic. Studiu clinic la subiecți cu infecție cu genotip 5 sau 6 Studiul ENDURANCE-5,6 este un studiu deschis la 84 subiecți adulți infectați cu VHC GT5 (N=23) sau GT6 (N=61) fără tratament anterior (NT) sau cu tratament anterior (PRS-T). Subiecții fără ciroză au primit Maviret timp de 8 săptămâni, iar subiecții cu ciroză compensată au primit Maviret timp de 12 săptămâni. Din cei 84 subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 59 de ani (interval 24-79); 27% au avut VHC genotip 5, 73% au avut VHC genotip 6; 54 % au fost femei, 30% au fost de rasă albă, 68% au fost asiatici; 90 % nu au avut tratament anterior pentru VHC; 11% aveau ciroză compensată. Procentul global RVS12 a fost de 97,6% (82/84). La subiecții infectați cu GT5, procentul RVS12 a fost de 95,7% (22/23), iar pentru subiecții infectați cu GT6 a fost de 98,4% (60/61). Un subiect infectat cu GT5, NT și fără ciroză, a avut recădere și un subiect infectat cu GT6, NT, cu ciroză compensată, a avut eșec virologic în timpul tratamentului. 20 Subiecți cu infecție cu genotipurile 1, 2, 4, 5 sau 6 cu ciroză care au primit Maviret timp de 8 săptămâni Într-un studiu deschis (EXPEDITION-8) s-au evaluat siguranța și eficacitatea administrării Maviret timp de 8 săptămâni la subiecții adulți cu ciroză compensată care nu au fost tratați anterior pentru GT 1, 2, 4, 5 sau 6. Dintre cei 280 de subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 60 de ani (interval: 34 până la 88); 81,8% aveau genotipul 1 VHC, 10% aveau genotipul 2 VHC, 4,6% aveau genotipul 4 VHC, 0,4% aveau genotipul 5 VHC; 3,2% aveau genotipul 6 VHC; 60% au fost bărbați; 9,6% au fost de rasă neagră. RVS12 a fost în general 98,2% (275/280). Nu au existat eșecuri virologice. Subiecţii cu infecţie cu genotipul 3 Eficacitatea Maviret la subiecţii cu hepatită cronică C cu genotipul 3 netrataţi anterior sau trataţi anterior cu asocieri de peginterferon, ribavirină şi/sau sofosbuvir a fost demonstrată în studiile clinice ENDURANCE-3 (adulți netrataţi anterior, fără ciroză), EXPEDITION-8 (adulți netrataţi anterior, cu ciroză), şi SURVEYOR-2 Partea a 3-a (subiecţi cu şi fără ciroză şi/sau trataţi anterior). ENDURANCE-3 este un studiu parţial randomizat, deschis, controlat activ, la subiecţi infestați cu genotipul 3 netrataţi anterior. Subiecţii au fost randomizaţi (2:1) pentru tratament cu Maviret timp de 12 săptămâni sau cu asocierea sofosbuvir şi daclatasvir timp de 12 săptămâni; ulterior, studiul a inclus un al treilea braţ (care nu a fost randomizat) cu Maviret timp de 8 săptămâni. EXPEDITION-8 a fost un studiu cu un singur braț, deschis, la subiecți netratați anterior, cu ciroză compensată și infecție cu genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6, care au primit Maviret pentru 8 săptămâni. SURVEYOR-2 Partea a 3-a a fost un studiu deschis ce a evaluat eficacitatea Maviret la subiecți tratați anterior și infestați cu genotipul 3, fără ciroză și cu ciroză compensată, timp de 16 săptămâni. . Dintre subiecţii trataţi anterior, 46% (42/91) au prezentat eşec la schema terapeutică anterioară care a inclus sofosbuvir. Tabelul 9: RVS12 la subiecţii infectaţi cu genotipul 3, netrataţi anterior, fără ciroză (ENDURANCE-3) RVS Maviret 8 săptămâni N=157 94,9% (149/157) Maviret 12 săptămâni N=233 95,3% (222/233) SOF+DCV 12 săptămâni N=115 96,5% (111/115) Diferenţa de tratament -1,2%; Interval de încredere 95% (-5,6% până la 3,1%) Diferenţa de tratament -0,4%; Interval de încredere 97,5% (-5,4% până la 4,6%) Rezultat pentru subiecţii fără RVS12 0,6% (1/157) EV sub tratament Recăderea 3,3% (5/150) Alteleb 1,3% (2/157) 0,4% (1/233) 1,4% (3/222) 3,0% (7/233) 0% (0/115) 0,9% (1/114) 2,6% (3/115) a. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârşitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul. b. Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduţi la urmărire sau retraşi din studiu. Într-o analiză globală a tratamentului la pacienții adulți fără tratament anterior, fără ciroză (inclusiv datele din faza 2 și 3) în care RVS12 a fost evaluat în funcție de prezența valorii inițiale A30K, la pacienții cu A30K tratați timp de 8 săptămâni a fost obținută o rată RVS12 mai mică numeric comparativ cu cei tratați timp de 12 săptămâni [78% (14/18) vs 93% (13/14)]. 21 Tabelul 10: RVS12 la subiecţii infectaţi cu genotipul 3 cu sau fără (SURVEYOR-2 Partea a 3-a și EXPEDITION-8) Netrataţi anterior, cu ciroză Maviret 8 săptămâni (N=63) RVS 95,2% (60/63) Rezultat pentru subiecţii fără RVS12 EV sub tratament Recăderea Alteleb RVS în funcţie de prezenţa cirozei Fără ciroză Cu ciroză 0% (0/63) 1,6% (1/62) 3,2 % (2/63) NA 95,2% (60/63) Netrataţi anterior, cu ciroză Maviret 12 săptămâni (N=40) 97,5% (39/40) Trataţi anterior, cu sau fără ciroză Maviret 16 săptămâni (N=69) 95,7% (66/69) 0% (0/40) 0% (0/39) 2,5% (1/40) 1,4% (1/69) 2,9% (2/68) 0% (0/69) NA 97,5% (39/40) 95,5% (21/22) 95,7% (45/47) a. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârşitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul. b. Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduţi la urmărire sau retraşi din studiu. Dintre subiecţii infectaţi cu genotipul 3 care prezentau boală renală în stadiu terminal, înrolaţi în studiul EXPEDITION-4, 100% (11/11) au obţinut RVS12. Subiecţii cu infecţie cu genotipul 3b GT3b este un subtip raportat în China și în câteva țări din Asia de Sud și de Sud-Est la un număr relativ mic de pacienți infectați cu VHC, și rareori în afara acestei regiuni. Studiile VOYAGE-1 și VOYAGE-2 au fost efectuate în China, Singapore și Coreea de Sud la subiecți adulți cu genotipul 1-6 VHC fără ciroză (VOYAGE-1) sau cu ciroză compensată (VOYAGE-2) care nu au fost tratați anterior (NT) sau care au fost tratați anterior cu combinații de interferon, peg-interferon, ribavirină și/sau sofosbuvir (T-PRS). Toți subiecții fără ciroză sau cu ciroză compensată au primit Maviret 8 sau respectiv 12 săptămâni, cu excepția subiecților GT3 T-PRS care au primit Maviret 16 săptămâni. Procentul RVS12 au fost în general 97,2% (352/362) în VOYAGE-1 și respectiv 99,4% (159/160) în VOYAGE-2. Dintre subiecții GT3b fără ciroză, a fost observat un procent numeric mai mic a RVS12 de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) pentru subiecții NT și de 50% (2/4) pentru subiecții T-PRS] comparativ cu subiecții GT3a fără ciroză (92,9% (13/14)). Trei subiecți GT3b T au prezentat recădere și doi subiecți T-PRS cu GT3b au avut eșec virologic în timpul tratamentului. Printre subiecții cu ciroză compensată, procentul RVS12 pentru subiecții infectați cu GT3b a fost în general 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) pentru subiecții NT și 100% (1/1) pentru subiecții T-PRS] și 100% (6/6) pentru subiecții infectați cu GT3a. Un subiect GT3b NT a prezentat recădere. Rata RVS12 global din studii clinice la pacienții adulți netratați anterior sau la cei tratați cu sau fără ciroză Dintre subiecţii netrataţi anterior (NTA) sau trataţi cu asocieri de interferon, peginterferon, ribavirină şi/sau sofosbuvir (TA-PRS), cărora li s-a administrat tratament pentru durata recomandată, 97,5% (1395/1431) au atins RVS 12 global, în timp ce 0,2% (3/1431) au prezentat eşec virologic sub tratament şi 0,9% (12/1407) au prezentat recăderi post-tratament. La subiecții NTA sau TA-PRS cu ciroză compensată care au primit tratament pentru durata recomandată, 97,1% (431/444) au obținut RVS12 (dintre care97,7% [335/343] subiecți NTA au obținut RVS12), în timp ce 0,2%) (1/144)au avut eșec virologic sub tratament și 0,9% (4/434) au prezentat recăderi post-tratament. 22 La subiecții cu NTA fără ciroză care au primit tratament pentru durata recomandată de 8 săptămâni, 97,5% (749/768) au obținut RVS12, în timp ce 0,1% (1/768) au avut eșec virologic sub tratament și 0,7% (5/755) au prezentat recăderi post-tratament. La subiecții TA-PRS fără ciroză care au primit durata recomandată, 98,2% (215/219) au obținut SVR12, în timp ce 0,5% (1/219) au prezentat insuficiență virologică la tratament și 1,4% (3/218) au prezentat recăderi post-tratament. Prezența coinfecției HIV-1 nu a avut impact asupra eficacității. Rata RVS12 la subiecții NTA sau TA-PRS coinfectați VHC/HIV-1 tratați timp de 8 sau 12 săptămâni (fără ciroză și respectiv cu ciroză compensată) a fost de 98,2% (165/168) în ENDURANCE-1 și EXPEDITION-2. Un subiect a prezentat eșec virologic sub tratament (0,6%-1/168) și niciun subiect nu a prezentat recădere (0%-0/166). Studiu clinic la pacienți cu transplant hepatic sau renal MAGELLAN-2 este un studiu deschis, cu un singur braț, la 100 subiecți post transplant hepatic sau renal, infectați cu VHC GT1-6, fără ciroză, cărora li s-a administrat Maviret timp de 12 săptămâni. Studiul a inclus subiecți adulți care nu au fost tratați anterior pentru VHC sau cu tratament anterior cu combinații de interferon (peg), ribavirină și/sau sofosbuvir, cu excepția subiecților infectați cu GT3, care nu au primit anterior niciun tratament. Dintre cei 100 de subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 60 de ani (interval: 39 până la 78); 57% aveau VHC genotipul 1, 13% aveau VHC genotipul 2, 24% aveau VHC genotipul 3, 4% aveau VHC genotipul 4, 2% aveau VHC genotipul 6; 75% au fost bărbați; 8% erau de culoare; 66% dintre aceștia nu au fost tratați anterior pentru VHC; niciunul nu a avut ciroză și 80% au avut la inițiere stadiul de fibroză F0 sau F1; 80% dintre subiecți au fost post transplant hepatic și 20% au fost post transplant renal. Medicamentele imunosupresoare permise pentru a fi administrate concomitent au fost ciclosporină ≤100 mg/zi, tacrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprină, acid micofenolic, prednison și prednisolon. Procentul RVS12 la subiecții post transplant a fost în general de 98,0% (98/100). S-a observat o recidivă și niciun eșec virologic sub tratament. Studii clinice la subiecții cu insuficiență renală EXPEDITION-5 este un studiu deschis la 101 subiecți adulți infectați cu VHC GT1-6, fără ciroză sau cu ciroză compensată și insuficiență renală cronică (IRC) stadiul 3b, 4 sau 5. Subiecții fie nu au avut tratament anterior pentru VHC fie au fost tratați anterior cu asocieri de (peg) interferon, ribavirină și/sau sofosbuvir și au primit tratament cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni în acord cu durata de tratament aprobată. Dintre cei 101 subiecți tratați, vârsta mediană a fost 58 ani (interval 32 până la 86); 53% au avut VHC genotipul 1; 27% au avut VHC genotip 2; 15% au avut VHC genotipul 3; 4% au avut VHC genotipul 4; 59% au fost bărbați; 73% au fost de rasă albă; 80% nu au avut tratament anterior pentru HVC; 13% au avut ciroză și 65% au avut la inițiere stadiul de fibroză F0 sau F1; 7% au avut IRC stadiul 3b; 17% au avut IRC stadiul 4 și 76% au avut IRC stadiul 5 (toți fiind dializați); 84 subiecți au fost tratați 8 săptămâni, 13 subiecți au fost tratați 12 săptămâni și 4 subiecți au fost tratați 16 săptămâni. Procentul RVS12 a fost în general de 97% (98/101). Niciun subiect nu a avut eșec virologic. Durabilitatea răspunsului virologic susținut În cadrul unui studiu de urmărire pe termen lung (M13-576), 99,5% (374/376) dintre subiecții adulți care obținuseră RVS12 în studiile clinice anterioare privind Maviret au menținut RVS până la ultima lor vizită de urmărire (durata mediană de urmărire: 35,5 luni): 100%, 99,6% și 95,8% dintre subiecții care fuseseră tratați cu Maviret timp de 8, 12 și, respectiv, 16 săptămâni. Dintre cei 2 subiecți care nu 23 au menținut RVS, unul a prezentat o recădere întârziată la 390 de zile după terapia cu Maviret, iar celălalt a prezentat o reinfectare cu un genotip diferit de VHC. Vârstnici Studiile clinice cu Maviret au inclus 328 de pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste (13,8% din numărul total de subiecţi). Ratele de răspuns observate la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani au fost similare cu cele ale pacienţilor <65 de ani, în cadrul grupelor de tratament. Copii şi adolescenţi Studiul DORA (Partea 1) este un studiu deschis care a evaluat siguranța și eficacitatea Maviret 300 mg/120 mg (trei comprimate filmate de 100 mg/40 mg) timp de 8 sau 16 săptămâni, la adolescenți cu vârsta de 12 ani și mai puțin de 18 ani. În studiul DORA (Partea 1) au fost înrolați 47 subiecți. Vârsta mediană a fost de 14 ani (interval: 12 ani până la 17 ani); 79% au avut VHC genotipul 1, 6% au avut VHC genotipul 2, 9% au avut VHC genotipul 3, 6% au avut VHC genotipul 4; 55% au fost femei; 11% au fost de rasă neagră; 77% nu au avut tratament anterior pentru VHC; 23% au avut tratament anterior cu interferon; 4% au avut coinfecție cu HIV; niciunul nu a avut ciroză; greutatea medie a fost de 59 kg (interval: 32 kg până la 109 kg). Procentul RVS12 a fost în general de 100% (47/47). Niciun subiect nu a avut eșec virologic. Consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Maviret granule drajefiate pentru datele din studiile clinice DORA-partea 2, ce au evaluat eficacitatea și siguranța dozelor, recomandate în funcție de greutate, de Maviret granule drajefiate pentru 8, 12 sau 16 săptămâni, la 80 de copii cu vârsta de 3 ani și mai puțin de 12 ani. 24 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale componentelor Maviret sunt prezentate în Tabelul 11. Tabelul 11: Proprietăţile farmacocinetice ale componentelor Maviret la subiecţii adulți sănătoşi Absorbţie Tmax (ore)a Efectul alimentelor (în raport cu repausul alimentar)b Distribuţie % Legare de proteinele plasmatice umane Raportul sânge-plasmă Metabolizare Metabolizare Eliminare Calea principală de eliminare t1/2 (ore) la starea de echilibru % din doza excretată în urinăc % din doza excretată în materiile fecalec Transport Substratul transportorului Glecaprevir Pibrentasvir 5,0 ↑ 83-163% 5,0 ↑ 40-53% 97,5 0,57 >99,9 0,62 secundar niciunul Excreţie biliară 6 - 9 0,7 92,1d Excreţie biliară 23 - 29 0 96,6 gp-P, BCRP şi OATP1B1/3 gp-P şi fără excluderea BCRP a. Valoare mediană a Tmax după o singură doză de glecaprevir şi pibrentasvir la subiecţii sănătoşi. b. Expunere sistemică medie cu mese cu conţinut moderat până la bogat în grăsimi. c. Administrarea unei singure doze de [14C]-glecaprevir sau [14C]-pibrentasvir în studiile privind echilibrul de masă. d. Metaboliţii rezultaţi prin oxidare sau produşii lor secundari au reprezentat 26% din doza radioactivă. Nu au fost observaţi metaboliţi ai glecaprevir în plasmă. La pacienții cu hepatită cronică cu virus C fără ciroză, după 3 zile de monoterapie cu glecaprevir 300 mg pe zi (N = 6) sau pibrentasvir 120 mg pe zi (N = 8), valorile medii geometrice ale ASC24 au fost de 13600 ng∙oră/ml pentru glecaprevir și de 459 ng∙oră/ml pentru pibrentasvir. Estimarea parametrilor farmacocinetici utilizând modelele farmacocinetice populaționale are o incertitudine inerentă din cauza non-liniarității dozei și a interacțiunii încrucișate între glecaprevir și pibrentasvir. Pe baza modelelor farmacocinetice populaționale pentru Maviret, la pacienții cu hepatită cronică C valorile ASC24 la starea de echilibru pentru glecaprevir și pibrentasvir au fost de 4800 ng·oră/ml și 1430 ng·oră/ml la subiecții fără ciroză (N = 1804) și de 10500 ng·oră/ml, respectiv 1530 ng·oră/ml la subiecții cu ciroză (N = 280). La pacienții infectați VHC, comparativ cu subiecții sănătoși (N = 230), estimările populaționale pentru ASC24, ss au fost similare (diferență de 10%) pentru glecaprevir și cu 34% mai mici pentru pibrentasvir. Liniaritate/non-liniaritate ASC a glecaprevir a crescut mai mult decât proporţional cu doza(administrarea dozei de 1200 mg o dată pe zi a indus o expunere de 516 de ori mai mare decât utilizarea dozei de 200 mg o dată pe zi), care poate fi legată de saturarea transportatorilor de absorbție și eflux. ASC a pibrentasvir a crescut mai mult decât proporţional cu doza în cazul administrării de doze de până la 120 mg (creștere de peste 10 ori a expunerii în cazul administrării dozei de 120 mg o dată pe zi, comparativ cu utilizarea dozei de 30 mg o dată pe zi), însă a prezentat o farmacocinetică liniară la doze ≥ 120 mg. Creșterea expunerii non-liniare la doze <120 mg poate fi legată de saturarea transportorilor de eflux. 25 Biodisponibilitatea pibrentasvir, administrat concomitent cu glecaprevir, este de 3 ori mai mare decât pentru pibrentasvir în monoterapie. Glecaprevir este influenţat într-o măsură mai mică de administrarea concomitentă cu pibrentasvir. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Rasă/etnie Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret în funcţie de rasă sau etnie. Sex/greutate corporală Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret în funcţie de sex sau greutate corporală ≥ 45 kg. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienţii vârstnici. Analiza farmacocinetică a populaţiei la subiecţii infectaţi cu VHC a arătat că, în intervalul de vârstă analizat (12 până la 88 de ani), vârsta nu a avut un efect clinic relevant asupra expunerii la glecaprevir sau pibrentasvir. Copii și adolescenți Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la copii cu vârsta de 12 ani sau peste sau cu greutatea de cel puțin 45 kg. În studiile de Fază 2/3, expunerile adolescenților cu vârsta de 12 ani până la < 18 ani la glecaprevir și pibrentasvir au fost comparabile cu cele ale adulților. Maviret este disponibil și sub formă de granule drajefiate pentru copii, cu vârsta de 3 ani și mai puțin de 12 ani și care cântăresc de la 12 kg până la 45 kg si este dozat în funcție de greutatea corporală. Copiii cu greutatea corporală de 45 kg sau peste, pot utiliza forma de comprimate filmate. Deoarece formulele au profile farmacocinetice diferite, comprimatele filmate și granulele drajefiate, nu sunt interschimbabile. Farmacocinetica glecaprevir și pibrentasvir nu au fost stabilite la copiii cu vârsta sub 3 ani sau care au greutatea corporală sub 12 kg. Insuficienţă renală ASC a glecaprevir şi ASC a pibrentasvir au crescut ≤ 56% la subiecţii neinfectaţi cu VHC, cu insuficienţă renală uşoară, moderată, severă sau în stadiu terminal care nu efectuau ședințe de dializă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. ASC a glecaprevir şi ASC a pibrentasvir au fost similare, cu şi fără dializă (diferenţă ≤ 18%), la subiecţii neinfectaţi cu VHC dependenţi de dializă. În analiza de farmacocinetică populaţională a subiecţilor infectaţi cu VHC, s-au observat ASC a glecaprevir cu 86% mai mare şi ASC a pibrentasvir cu 54% mai mare la subiecţii cu boală renală în stadiul terminal, care efectuau sau nu ședințe de dializă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Sunt posibile creșteri mai mari atunci când se ia în considerare concentrația plasmatică a substanțelor nelegate de proteine. În general, modificările expunerilor la Maviret la subiecţii infectaţi cu VHC şi cu insuficienţă renală, care efectuau sau nu ședințe de dializă, nu au fost semnificative din punct de vedere clinic. Insuficienţă hepatică La doza clinică, în comparaţie cu subiecţii neinfectaţi cu VHC şi cu funcţie hepatică normală, ASC a glecaprevir a fost cu 33% mai mare la subiecţii cu scor Child-Pugh A, cu 100% mai mare la subiecţii cu scor Child-Pugh B şi a crescut de 11 ori la subiecţii cu scor Child-Pugh C. ASC a pibrentasvir a fost similară la subiecţii cu scor Child-Pugh A, cu 26% mai mare la subiecţii cu scor Child-Pugh B şi cu 114% mai mare la subiecţii cu scor Child-Pugh C. Sunt posibile creșteri mai mari atunci când se ia în considerare concentrația plasmatică a substanțelor nelegate de proteine. Analiza de farmacocinetică populaţională a demonstrat că, după administrarea Maviret la subiecţii infectaţi cu VHC şi ciroză compensată, expunerea la glecaprevir a fost de aproximativ 2 ori mai mare, iar expunerea la pibrentasvir a fost similară cu expunerile constatate la subiecţii infectaţi cu VHC fără 26 ciroză. Nu se cunoaște mecanismul diferențelor dintre expunerea la glecaprevir la pacienții cu hepatită cronică C cu ciroză și cei fără ciroză. 5.3 Date preclinice de siguranţă Glecaprevir şi pibrentasvir nu au avut efect genotoxic într-o serie de teste in vitro sau in vivo, inclusiv mutagenitate bacteriană, aberaţii cromozomiale utilizând limfocitele din sângele periferic uman şi testul micronucleilor efectuat in vivo la rozătoare. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu glecaprevir şi pibrentasvir. Nu s-au observat efecte asupra funcției de reproducere, fertilităţii femelelor sau masculilor sau a dezvoltării embrionare timpurii la rozătoare, până la cea mai mare doză testată. Expunerea sistemică (ASC) la glecaprevir şi pibrentasvir a fost de aproximativ 63 şi, respectiv, de 102 de ori mai mare decât expunerea la om la doza recomandată. În studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la animale, nu s-au observat efecte adverse asupra dezvoltării atunci când componentele Maviret au fost administrate separat în timpul organogenezei, la expuneri de până la 53 ori (şobolani; glecaprevir) sau de 51 şi de 1,5 ori (şoareci şi, respectiv, iepuri; pibrentasvir) expunerea la om la doza recomandată de Maviret. Toxicitatea maternă (anorexie, greutate corporală mai mică şi creştere mai mică în greutate) cu o anumită toxicitate embriofetală (creştere a incidenței pierderilor post-implantare şi a numărului de resorbţii şi scăderea greutăţii corporale medii a fetusului), a împiedicat evaluarea glecaprevir la iepure la expuneri clinice. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării cu niciuna dintre substanțele active în studiile de dezvoltare peri/postnatală efectuate la rozătoare, în care expunerile materne sistemice (ASC) la glecaprevir şi pibrentasvir au fost de aproximativ 47 şi, respectiv, de 74 ori expunerea la om la doza recomandată. Principala componentă observată în laptele şobolanilor care alăptează, fără efect asupra puilor alăptaţi, a fost glecaprevir nemodificat. Pibrentasvir a fost singurul component observat în laptele şobolanilor care alăptează, fără efect asupra puilor alăptaţi. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Copovidonă (tip K 28) Vitamina E (tocoferol) polietilenglicol succinat Dioxid de siliciu coloidal anhidru Propilenglicol monocaprilat (tip II) Croscarmeloză sodică Stearil fumarat de sodiu Film Hipromeloză 2910 (E464) Lactoză monohidrat Dioxid de titan Macrogol 3350 Oxid roşu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 27 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din folie de aluminiu sau PVC/PE/PCTFE. Ambalaj ce conţine 84 (4 cutii a câte 21 comprimate) comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1213/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 26 Iulie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 martie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 28 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Maviret 50 mg/20 mg granule drajefiate în plic 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare plic conţine glecaprevir 50 mg și pibrentasvir 20 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare plic de granule drajefiate conține lactoză (sub formă de monohidrat) 26 mg și propilen glicol 4 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Granule drajefiate Granule roz și galbene. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Maviret granule drajefiate este indicat pentru tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitic C (VHC) la copii cu vârsta de 3 ani sau peste (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu Maviret trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu infecție cu virusul hepatitic C (VHC). Doze Copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani și cu o greutate cuprinsă între 12 kg și mai puțin de 45 kg Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienții infectați cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 și cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) este prezentată în tabelul 1 și în tabelul 2. Numărul de plicuri și doza pentru copii, în funcție de greutatea corporală, sunt prezentate în tabelul 3. Plicurile trebuie luate împreună cu alimente, o dată pe zi. Tabel 1: Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienții netratați anterior pentru VHC Genotipul Durata recomandată a tratamentului Fără ciroză Ciroză GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 săptămâni 8 săptămâni 29 Tabel 2: Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienții care au avut eșec la tratamentul anterior cu peg-IFN + ribavirină +/- sofosbuvir sau sofosbuvir + ribavirină Genotipul Durata recomandată a tratamentului Fără ciroză Ciroză GT 1, 2, 4-6 8 săptămâni 12 săptămâni GT 3 16 săptămâni 16 săptămâni Pentru pacienții care au avut eșec la tratamentul anterior cu un inhibitor NS3/4A și/sau NS5A, vezi pct. 4.4. Tabel 3: Doza recomandată pentru copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani Greutatea copilului (kg) ≥ 12 până la < 20 kg ≥ 20 până la < 30 kg ≥ 30 până la < 45 kg Numărul de plicuri o dată pe zi (glecaprevir + pibrentasvir) 3 plicuri (150 mg + 60 mg) 4 plicuri (200 mg + 80 mg) 5 plicuri (250 mg + 100 mg) Doza de Maviret comprimate la adulți trebuie utilizată la copii cu greutatea de 45 kg sau mai mare. Pentru reomandări privind dozajul, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Maviret comprimate filmate. Doză omisă În cazul omiterii unei doze de Maviret, doza prescrisă poate fi luată în interval de 18 ore de la momentul în care trebuia administrată. Dacă au trecut mai mult de 18 ore de la momentul în care Maviret este administrat de obicei, doza omisă nu mai trebuie luată, iar pacientul trebuie să ia următoarea doză conform schemei uzuale de administrare. Pacienții trebuie instruiți să nu ia o doză dublă. În cazul în care apar vărsături în interval de 3 ore de la administrare, trebuie luată o doză suplimentară de Maviret. Dacă vărsăturile apar după mai mult de 3 ore de la administrare, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare de Maviret. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienții cu insuficiență renală de orice grad, incluzând pacienții care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.1 și 5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A). Maviret nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) și este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2). Pacienți cu transplant hepatic sau renal A fost evaluat un tratament cu durata de 12 săptămâni și acesta se recomandă la pacienții cu sau fără ciroză, cu transplant hepatic sau renal (vezi pct. 5.1). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienții infectați cu genotipul 3 și care au fost tratați anterior cu peg-IFN + ribavirină +/- sofosbuvir sau sofosbuvir + ribavirină. Pacienți cu infecție concomitentă cu HIV-1 Urmați recomandările privind doza din tabelele 1 și 2. Pentru recomandări privind doza atunci când se utilizează concomitent medicamente antivirale împotriva HIV, vezi pct. 4.5. 30 Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Maviret la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatea sub 12 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. La copiii cu greutatea de 45 kg sau mai mult trebuie să se administreze forma farmaceutică de comprimat. Deoarece formele farmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, comprimatele și granulele drajefiate nu sunt interschimbabile. Prin urmare, este necesar un tratament complet cu aceeași formă farmaceutică (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Administrare pe cale orală      Pacienții trebuie instruiți să ia doza recomandată de Maviret o dată pe zi cu alimente. Granulele pentru doza zilnică totală (întregul conținut al numărului necesar de plicuri, granule roz și galbene) trebuie presărate pe o cantitate mică de alimente moi, cu un conținut scăzut de apă, care se vor lipi de o lingură și pot fi înghițite fără a mesteca (de exemplu, unt de arahide, cremă de ciocolată cu alune, brânză moale/grasă, gem gros sau iaurt grecesc). Lichidele sau alimentele care s-ar scurge sau ar aluneca de pe lingură nu trebuie utilizate deoarece medicamentul se poate dizolva rapid și poate deveni mai puțin eficace. Amestecul de alimente și granule trebuie înghițit imediat; granulele nu trebuie zdrobite sau mestecate. Maviret granule nu trebuie administrat prin tuburi de alimentare enterală. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2). Administrare concomitentă cu medicamente care conțin atazanavir, atorvastatină, simvastatină, dabigatran etexilat, medicamente ce conțin etinilestradiol, inductori puternici ai CYP3A și gp-P (de exemplu rifampicină, carbamazepină, sunătoare (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoină și primidonă) (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Reactivarea virusului hepatitic B În timpul sau după tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă, au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Înainte de începerea tratamentului trebuie să fie efectuat la toți pacienții screening-ul pentru VHB. Pacienții cu infecție concomitentă cu VHC/VHB prezintă risc de reactivare a VHB și, în consecinţă, trebuie monitorizați și tratați conform ghidurilor clinice curente. Insuficiență hepatică Maviret nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) și este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2, 4.3 și 5.2). Pacienții care au avut eșec la un tratament anterior care a conținut un inhibitor NS3/4A și/sau NS5A În studiile MAGELLAN-1 și B16-439 au fost evaluați pacienți infectați cu genotipul 1 (și un număr foarte limitat de pacienți infectați cu genotipul 4) cu eșec anterior la tratamente care determină rezistență la glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 5.1). Riscul de eșec la tratament a fost, așa cum era de așteptat, cel mai ridicat pentru acei pacienți care au fost expuși la ambele clase. Nu a fost stabilit un algoritm privind rezistența care să anticipeze riscul de eșec în funcție de rezistența inițială. În studiul MAGELLAN-1, rezistența cumulată la ambele clase a fost o constatare generală pentru pacienții care au avut eșec la repetarea tratamentului cu glecaprevir/pibrentasvir. Nu sunt date disponibile privind 31 repetarea tratamentului pentru pacienții infectați cu genotipurile 2, 3, 5 sau 6. Maviret nu este recomandat pentru repetarea tratamentului la pacienții cu expunere prealabilă la inhibitori ai NS3/4A și/sau NS5A. Interacțiuni medicamentoase Nu se recomandă administrarea concomitentă cu mai multe medicamente, așa cum este detaliat la pct. 4.5. Utilizarea la pacienții cu diabet Persoanele cu diabet pot prezenta un control glicemic ameliorat, care poate duce la hipoglicemie simptomatică, după inițierea tratamentului antiviral cu acțiune directă pentru VHC. La pacienții cu diabet care încep tratamentul antiviral cu acțiune directă, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atenție, în special în primele 3 luni, iar medicația lor pentru diabet trebuie modificată după caz. Medicul responsabil de îngrijirea pacientului cu diabet trebuie informat când se inițiază tratamentul antiviral cu acțiune directă. Lactoză Maviret granule conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție pentru glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Propilenglicol Acest medicament conține propilenglicol 4 mg în fiecare plic. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Posibilitatea ca Maviret să influențeze efectul altor medicamente Glecaprevir și pibrentasvir sunt inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P), ai proteinei de rezistență în cancerul mamar (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) și ai polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP) 1B1/3. Administrarea concomitentă cu Maviret poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale gp-P (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină), BCRP (de exemplu rosuvastatină) sau OATP1B1/3 (de exemplu atorvastatină, lovastatină, pravastatină, rosuvastatină, simvastatină). Pentru recomandări specifice privind interacțiunile cu substraturile sensibile ale gp-P, BCRP şi OATP1B1/3, vezi tabelul 4. Pentru alte substraturi ale gp-P, BCRP sau OATP1B1/3, poate fi necesară ajustarea dozei. In vivo, glecaprevir şi pibrentasvir sunt inhibitori slabi ai citocromului P450 (CYP) 3A și ai uridin-glucuronozil-transferazei (UGT) 1A1. Nu s-au observat creșteri semnificative clinic ale expunerii la substraturile sensibile ale CYP3A (midazolam, felodipină) sau UGT1A1 (raltegravir) atunci când acestea sunt administrate concomitent cu Maviret. In vitro, atât glecaprevir, cât și pibrentasvir inhibă pompa de export a sărurilor biliare (bile salt export pump, BSEP). Nu este de așteptat inhibarea relevantă a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2K. 32 Pacienți tratați cu antagoniști ai vitaminei K Deoarece funcția hepatică se poate modifica în timpul tratamentului cu Maviret, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internațional normalizat (INR). Posibilitatea ca alte medicamente să influențeze efectul Maviret Utilizarea cu inductori puternici ai gp-P/CYP3A Medicamentele care sunt inductori puternici ai gp-P și CYP3A (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, sunătoare (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoină și primidonă) pot să scadă semnificativ concentrațiile plasmatice de glecaprevir sau pibrentasvir, fapt ce poate duce la un efect terapeutic redus al Maviret sau la pierderea răspunsului virologic. Este contraindicată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Maviret (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care sunt inductori moderați ai gp-P/CYP3A poate să scadă concentrațiile plasmatice ale glecaprevir și pibrentasvir (de exemplu oxcarbazepină, eslicarbazepină, lumacaftor, crizotinib). Nu se recomandă administrarea concomitentă de inductori moderați cu Maviret (vezi pct. 4.4). Glecaprevir şi pibrentasvir sunt substraturi ale transportorilor de eflux gp-P și/sau BCRP. Glecaprevir este, de asemenea, un substrat al transportorilor de recaptare hepatică OATP1B1/3. Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care inhibă gp-P și BCRP (de exemplu, ciclosporină, cobicistat, dronedaronă, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) pot să încetinească eliminarea glecaprevirului și pibrentasvirului, crescând astfel expunerea plasmatică la antivirale. Medicamentele care inhibă OATP1B1/3 (de exemplu, elvitegravir, ciclosporină, darunavir, lopinavir) cresc concentrațiile plasmatice ale glecaprevir. Interacțiuni medicamentoase cunoscute și alte interacțiuni medicamentoase posibile Tabelul 4 prezintă efectul raportului mediilor celor mai mici pătrate (interval de încredere 90%) pentru concentrația plasmatică a Maviret și a unor medicamente uzuale administrate concomitent. Direcția săgeții indică direcția modificării expunerilor (Cmax, ASC și Cmin) la glecaprevir, pibrentasvir și medicamentul administrat concomitent (↑ = creștere (mai mult de 25%), ↓ = scădere (mai mult de 20%)), ↔ = nicio modificare (o scădere egală sau mai mică de 20% sau o creștere egală sau mai mică de 25%). Această listă nu este exclusivă. Toate studiile privind interacțiunile au fost efectuate la adulți. 33 Tabel 4: Interacțiuni între Maviret și alte medicamente Medicament în funcție de ariile terapeutice/ mecanismul posibil de interacțiune Efectul asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin Observații clinice ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR ANGIOTENSINEI II 1,56 Losartan (1,28; 1,89) 50 mg o singură doză ↑ losartan ↑ losartan acid carboxilic ↑ valsartan 2,51 (2,00; 3,15) 2,18 (1,88; 2,53) 1,36 (1,17; 1,58) ↔ 1,31 (1,16; 1,49) Valsartan 80 mg o singură doză (Inhibarea OATP1B1/3) ANTIARITMICE Digoxină 0,5 mg o singură doză (Inhibarea gp-P) ↑ digoxină 1,72 (1,45; 2,04) 1,48 (1,40; 1,57) ANTICOAGULANTE Dabigatran etexilat 150 mg o singură doză ↑ dabigatran (Inhibarea gp-P) ANTICONVULSIVANTE Carbamazepină 200 mg de două ori pe zi ↓ glecaprevir ↓ pibrentasvir (Inducția gp-P/CYP3A) Fenitoină, fenobarbital, primidonă 2,05 (1,72; 2,44) 2,38 (2,11; 2,70) 0,33 (0,27; 0,41) 0,50 (0,42; 0,59) 0,34 (0,28; 0,40) 0,49 (0,43; 0,55) Nu a fost studiat. Este de așteptat: ↓ glecaprevir și ↓ pibrentasvir ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină 600 mg o singură doză ↑ glecaprevir ↔ pibrentasvir (Inhibarea OATP1B1/3) Rifampicină 600 mg o dată pe zia ↓ glecaprevir 8,55 (7,01; 10,4) ↔ 0,12 (0,09; 0,15) 6,52 (5,06; 8,41) ↔ 0,14 (0,11; 0,19) 34 Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Se recomandă prudență și monitorizarea concentrației terapeutice a digoxinei. Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă poate duce la reducerea efectului terapeutic al Maviret și este contraindicată (vezi pct. 4.3) Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- Cmax ASC Cmin Observații clinice Medicament în funcție de ariile terapeutice/ mecanismul posibil de interacțiune Efectul asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentul ui ↓ pibrentasvir 0,17 (0,14; 0,20) (Inducția gp- P/BCRP/CYP3A) MEDICAMENTE CARE CONȚIN ETINILESTRADIOL Etinilestradiol (EE)/Norgestimat 35 µg/250 µg o dată pe zi 1,31 (1,24; 1,38) ↔ ↑ EE ↑ norelgestromi n ↑ norgestrel EE/Levonorgestre l 20 µg/100 µg o dată pe zi ↑ EE ↑ norgestrel 0,13 (0,11; 0,15) 1,28 (1,23; 1,32) 1,44 (1,34; 1,54) 1,63 (1,50; 1,76) -- 1,38 (1,25; 1,52) 1,45 (1,33; 1,58) 1,75 (1,62; 1,89) 1,40 (1,33; 1,48) 1,56 (1,41; 1,72) 1,68 (1,57; 1,80) 1,77 (1,58; 1,98) 1,54 (1,34; 1,76) 1,30 (1,18; 1,44) 1,37 (1,23; 1,52) PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nu a fost studiat. Este de așteptat: ↓ glecaprevir și ↓ pibrentasvir (Inducția gp- P/CYP3A) MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV Atazanavir + ritonavir 300/100 mg o dată pe zib ↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir ≥ 4,06 (3,15; 5,23) ≥ 1,29 (1,15; 1,45) ≥ 6,53 (5,24; 8,14) ≥ 14,3 (9,85; 20,7) ≥ 1,64 (1,48; 1,82) ≥ 2,29 (1,95; 2,68) Darunavir + ritona vir 800/100 mg o dată pe zi Efavirenz/ emtricitabină/ ↑ glecaprevir ↔ pibrentasvir 3,09 (2,26; 4,20) ↔ ↑ tenofovir ↔ 4,97 (3,62; 6,84) 8,24 (4,40; 15,4) ↔ 1,29 (1,23; 1,35) 1,66 (1,25; 2,21) 1,38 (1,31; 1,46) 35 Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care conțin etinilestradiol este contraindicată din cauza riscului creșterii ALT (vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozei de levonorgestrel, noretidronă sau norgestimat administrate drept contraceptiv progesteronic. Administrarea concomitentă poate duce la reducerea efectului terapeutic al Maviret și este contraindicată (vezi pct. 4.3) Administrarea concomitentă cu atazanavir este contraindicată din cauza riscului de creștere a ALT (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă cu darunavir nu este recomandată. Administrarea concomitentă cu Medicament în funcție de ariile terapeutice/ mecanismul posibil de interacțiune Efectul asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin Observații clinice fumarat de tenofovir disoproxil 600/200/300 mg o dată pe zi. Efectul efavirenz/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil asupra glecaprevir şi pibrentasvir nu a fost cuantificat în mod direct în cadrul acestui studiu, însă expunerile la glecaprevir și pibrentasvir au fost semnificativ mai mici decât la controalele anterioare. Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabină/ tenofovir alafenamidă ↔ tenofovir ↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir ↔ 2,50 (2,08; 3,00) ↔ ↔ 3,05 (2,55; 3,64) ↔ 4,58 (3,15; 6,65) 1,57 (1,39; 1,76) 1,89 (1,63; 2,19) efavirenz poate duce la reducerea efectului terapeutic al Maviret și nu este recomandată. Nu sunt de așteptat interacțiuni semnificative clinic cu fumarat de tenofovir disoproxil. Nu este necesară ajustarea dozei. (Inhibarea gp-P, BCRP și OATP prin cobicistat, inhibarea OATP prin elvitegravir) Lopinavir/ritonavi r 400/100 mg de două ori pe zi Raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi ↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir ↑ raltegravir 2,55 (1,84; 3,52) 1,40 (1,17; 1,67) 1,34 (0,89; 1,98) 4,38 (3,02; 6,36) 18,6 (10,4; 33,5) 2,46 (2,07; 2,92) 5,24 (4,18; 6,58) Administrarea concomitentă nu este recomandată. 1,47 (1,15; 1,87) 2,64 (1,42; 4,91) Nu este necesară ajustarea dozei. 2,25 (1,86; 2,72) -- Nu este necesară ajustarea dozei. ↔ ↔ ↔ 1,85 (1,67; 2,04) ↔ ↔ (Inhibarea UGT1A1) MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-VHC 1,66 Sofosbuvir (1,23; 400 mg o singură 2,22) doză ↔ ↑ GS-331007 ↑ sofosbuvir (Inhibarea gp- P/BCRP) ↔ glecaprevir ↔ pibrentasvir ↔ ↔ 36 Medicament în funcție de ariile terapeutice/ mecanismul posibil de interacțiune Efectul asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin Observații clinice INHIBITORI DE HMG-COA REDUCTAZĂ 22,0 Atorvastatină (16,4; 10 mg o dată pe zi 29,5) ↑ atorvastatină 8,28 (6,06; 11,3) (Inhibarea OATP1B1/3, gp- P, BCRP, CYP3A) Simvastatină 5 mg o dată pe zi (Inhibarea OATP1B1/3, gp- P, BCRP) Lovastatină 10 mg o dată pe zi (Inhibarea OATP1B1/3, gp- P, BCRP) ↑ simvastatină ↑ acid simvastatinic ↑ lovastatină ↑ acid lovastatinic Pravastatină 10 mg o dată pe zi ↑ pravastatină ↑ rosuvastatină (Inhibarea OATP1B1/3) Rosuvastatină 5 mg o dată pe zi (Inhibarea OATP1B1/3, BCRP) Fluvastatină, Pitavastatină 1,99 (1,60; 2,48) 10,7 (7,88; 14,6) ↔ 5,73 (4,65; 7,07) 2,23 (1,87; 2,65) 5,62 (4,80; 6,59) 2,32 (1,93; 2,79) 4,48 (3,11; 6,46) 1,70 (1,40; 2,06) 4,10 (3,45; 4,87) 2,30 (1,91; 2,76) 2,15 (1,88; 2,46) Nu a fost studiat. Este de așteptat: ↑ fluvastatină și ↑ pitavastatină -- -- -- -- -- -- -- Administrarea concomitentă cu atorvastatină și simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu este recomandată. Dacă se utilizează lovastatină, doza nu trebuie să depășească 20 mg/zi și pacienții trebuie monitorizați. Se recomandă prudență. Doza de pravastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi, iar doza de rosuvastatină nu trebuie să depășească 5 mg pe zi. Sunt posibile interacțiuni cu fluvastatină și pitavastatină și se recomandă prudență în timpul administrării concomitente. Se recomandă o doză mică de statină la inițierea tratamentului AAD. IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină 100 mg o singură doză ↑ glecaprevirc 1,37 (1,13; 1,66) 1,34 (1,12; 1,60) Maviret nu este recomandat la pacienții care 1,30 (0,95; 1,78) 37 Medicament în funcție de ariile terapeutice/ mecanismul posibil de interacțiune Efectul asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin Observații clinice necesită doze stabile de ciclosporină > 100 mg pe zi. Dacă nu se poate evita asocierea, se poate utiliza dacă beneficiul depășește riscul și se face o monitorizare clinică atentă. Administrarea concomitentă de Maviret și tacrolimus trebuie utilizată cu prudență. Se așteaptă creșterea expunerii la tacrolimus. Prin urmare, se recomandă o monitorizare terapeutică a medicamentului tacrolimus și o ajustare a dozei de tacrolimus efectuată corespunzător. Nu este necesară ajustarea dozei. 1,26 (1,15; 1,37) -- -- -- ↔ ↔ -- -- -- -- -- ↑ pibrentasvir ↔ ↔ Ciclosporină 400 mg o singură doză ↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir 4,51 (3,63; 6,05) ↔ 5,08 (4,11; 6,29) 1,93 (1,78; 2,09) Tacrolimus 1 mg o singură doză (Inhibarea CYP3A4 și gp-P) ↑ tacrolimus ↔ glecaprevir ↔ pibrentasvir 1,50 (1,24; 1,82) ↔ ↔ 1,45 (1,24; 1,70) ↔ ↔ 0,71 (0,58; 0,86) ↔ 0,49 (0,35; 0,68) ↔ 0,51 (0,45; 0,59) INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol 20 mg o dată pe zi ↓ glecaprevir (Creşte pH-ul gastric) Omeprazol 40 mg o dată pe zi (cu 1 oră înainte de micul dejun) Omeprazol ↔ pibrentasvir ↓ glecaprevir ↔ pibrentasvir ↓ glecaprevir 0,78 (0,60; 1,00) ↔ 0,36 (0,21; 0,59) ↔ 0,54 (0,44; 0,65) 38 Efectul asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentul ui Medicament în funcție de ariile terapeutice/ mecanismul posibil de interacțiune 40 mg o dată pe zi (seara fără alimente) ANTAGONIȘTI AI VITAMINEI K Antagoniști ai vitaminei K ↔ pibrentasvir Nu a fost studiat. Cmax ASC Cmin Observații clinice ↔ ↔ -- Se recomandă monitorizarea atentă a INR pentru toți antagoniștii vitaminei K din cauza modificărilor funcției hepatice în timpul tratamentului cu Maviret. AAD = antiviral cu acțiune directă a. Efectul rifampicinei asupra glecaprevir şi pibrentasvir la 24 ore după administrarea ultimei doze de rifampicină. b. Este raportat efectul atazanavir și ritonavir asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir. c. Pacienții la care s-a efectuat transplant, infectați cu VHC, cărora li s-a administrat o doză mediană de ciclosporină de 100 mg pe zi, au avut expuneri la glecaprevir crescute de 2,4 ori față de cei cărora nu li s-a administrat ciclosporină. Au fost efectuate studii suplimentare privind interacțiunea medicamentoasă cu Maviret a următoarelor medicamente și nu au fost evidențiate interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic: abacavir, amlodipină, buprenorfină, cafeină, dextrometorfan, dolutegravir, emtricitabină, felodipină, lamivudină, lamotrigină, metadonă, midazolam, naloxonă, noretindronă sau alte contraceptive care conțin numai progestogen, rilpivirină, tenofovir alafenamidă și tolbutamidă. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu se cunosc sau sunt date limitate provenite din utilizarea glecaprevir sau pibrentasvir la femeile gravide (mai puțin de 300 de rezultate obținute în timpul sarcinilor). Studiile efectuate cu glecaprevir sau pibrentasvir la șobolani/șoareci nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere. A fost observată toxicitate maternă asociată cu pierderea embrionului sau fetusului la iepurii la care a fost administrat glecaprevir, ceea ce a împiedicat evaluarea glecaprevir la această specie, la expuneri corespunzătoare celor determinate de dozele utilizate în clinică (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, utilizarea Maviret nu este recomandată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă glecaprevir sau pibrentasvir se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice la animale au evidențiat excreția glecaprevir și a pibrentasvir în lapte (pentru informații detaliate, vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul cu Maviret, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă. 39 Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul glecaprevir și/sau pibrentasvir asupra fertilității la om. Studiile la animale efectuate cu glecaprevir sau pibrentasvir nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare asupra fertilității la expuneri mai mari decât expunerile la om pentru doza recomandată (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Maviret nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță În studiile clinice cumulate de fază 2 și 3 la subiecți adulți cu infecție cu VHC genotipurile 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 cărora li s-a administrat Maviret, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate (incidența ≥ 10%) au fost cefaleea și fatigabilitatea. Mai puțin de 0,1% dintre subiecții tratați cu Maviret au avut reacții adverse grave (accident vascular cerebral ischemic tranzitor). Procentul subiecților tratați cu Maviret care au oprit definitiv tratamentul din cauza reacțiilor adverse a fost de 0,1%. Lista în format tabelar a reacțiilor adverse Următoarele reacții adverse au fost identificate în studiile de fază 2 și 3 pentru autorizare la adulți infectați cu VHC, cu sau fără ciroză, tratați cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni sau în timpul experienței de după punerea pe piață. Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos în funcție de clasa de aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabel 5: Reacții adverse identificate la Maviret Frecvența Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Tulburări gastrointestinale Frecvente Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Cu frecvență necunoscută Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Investigații diagnostice Frecvente Descrierea reacțiilor adverse selecționate Reacții adverse angioedem cefalee diaree, greață prurit fatigabilitate astenie creștere a valorilor bilirubinei totale Reacții adverse la subiecții cu insuficiență renală severă, incluzând subiecții care efectuează ședințe de dializă Siguranța Maviret la subiecții cu boli renale cronice (incluzând subiecții care efectuează ședințe de dializă) și infecție cronică cu VHC genotipurile 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) a fost evaluată la adulți în EXPEDITION-4 (n = 104) și EXPEDITION-5 (n = 101). 40 Cele mai frecvente reacții adverse la subiecții cu insuficiență renală severă au fost pruritul (17%) și fatigabilitatea (12 %) în EXPEDITION-4 și pruritul (14,9 %) în EXPEDITION-5. Reacții adverse la subiecții cu transplant hepatic sau renal Siguranța Maviret a fost evaluată la 100 de pacienți adulți cu infecție cronică cu VHC genotip 1, 2, 3, 4 sau 6, fără ciroză (MAGELLAN-2), cărora li s-a efectuat transplant hepatic sau renal. Profilul general de siguranță la pacienții cu transplant a fost comparabil cu cel observat la subiecții din studiile de fază 2 și 3. Reacțiile adverse observate la mai mult sau egal cu 5% dintre subiecții cărora li s-a administrat Maviret timp de 12 săptămâni au fost cefaleea (17%), oboseala (16%), greața (8%) și pruritul (7%). Siguranța la subiecții coinfectați cu VHC/HIV-1 Profilul general de siguranță la subiecții adulți coinfectați cu VHC/HIV-1 (ENDURANCE-1 și EXPEDITION-2) a fost comparabil cu cel observat la subiecții adulți infectați doar cu VHC. Copii și adolescenți Siguranța utilizării Maviret la adolescenții infectați cu VHC GT1-6 se bazează pe datele dintr-un studiu deschis de fază 2/3 (DORA-Partea 1) cu 47 de subiecți cu vârsta de 12 ani până la < 18 ani tratați cu Maviret comprimate timp de 8 până la 16 săptămâni. Reacțiile adverse observate au fost comparabile cu cele observate în studiile clinice cu Maviret efectuate la adulți. Siguranța utilizării Maviret la copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani infectați cu VHC GT1-6 se bazează pe datele dintr-un studiu deschis de fază 2/3 (DORA-Partea 2) cu 80 de subiecți cu vârsta de 3 ani până la < 12 ani tratați cu Maviret granule drajefiate în funcție de greutate timp de 8, 12 sau 16 săptămâni. Tiparul reacțiilor adverse observate a fost comparabil cu cel observat în studiile clinice cu Maviret comprimate filmate la adolescenți și adulți. Diareea, greața și vărsăturile au apărut cu o frecvență ușor mai mare la subiecții copii comparativ cu adolescenții (reacții adverse: 3,8% față de 0%, 3,8% față de 0% și, respectiv, 7,5% față de 2,1%). Creșterea concentrației serice a bilirubinei Au fost observate creșteri ale concentrației serice a bilirubinei totale de cel puțin 2 ori limita superioară a valorii normale (LSVN) la 1,3% dintre subiecți, în asociere cu inhibarea mediată de glecaprevir a transportorilor de bilirubină și a metabolizării. Creșterile concentrației de bilirubină au fost asimptomatice, tranzitorii și au apărut de obicei la începutul tratamentului. Creșterile concentrațiilor serice de bilirubină indirecte au fost predominante și nu au fost asociate cu creșterea valorilor serice ale ALT. Hiperbilirubinemia directă a fost raportată la 0,3% dintre subiecți. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Cele mai mari doze înregistrate administrate voluntarilor sănătoși sunt 1200 mg o dată pe zi, timp de 7 zile, pentru glecaprevir și 600 mg o dată pe zi, timp de 10 zile, pentru pibrentasvir. Creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice de ALT (> 5 x LSVN) au fost observate la 1 din 70 de subiecți sănătoși, după administrarea de doze repetate de glecaprevir (700 mg sau 800 mg) o dată pe zi, timp de ≥ 7 zile. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne și simptome de toxicitate (vezi pct. 4.8). Trebuie să se instituie imediat tratament simptomatic adecvat. Glecaprevir și pibrentasvir nu sunt eliminate semnificativ prin hemodializă. 41 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antivirale pentru administrare sistemică, medicamente antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AP57 Mecanism de acțiune Maviret este o combinație cu doze fixe de două medicamente antivirale cu acțiune directă împotriva tuturor genotipurilor, glecaprevir (inhibitor de protează NS3/4A) și pibrentasvir (inhibitor NS5A), care vizează mai multe etape ale ciclului de viață al VHC. Glecaprevir Glecaprevir este un inhibitor al proteazei VHC NS3/4A pentru toate genotipurile; proteaza VHC NS3/4A este necesară pentru scindarea proteolitică a poliproteinei codificate a VHC (în formele mature ale proteinelor NS3, NS4A, NS4B, NS5A și NS5B) și este esențială pentru replicarea virusului. Pibrentasvir Pibrentasvir este un inhibitor al VHC NS5A pentru toate genotipurile; VHC NS5A este esențial pentru replicarea ARN-ului viral și asamblarea virionului. Mecanismul de acțiune al pibrentasvir a fost caracterizat pe baza activității antivirale în culturi celulare și a studiilor de rezistență la medicament. Activitate antivirală Valorile CE50 ale glecaprevir și pibrentasvir împotriva repliconilor cu lungime completă sau chimerici care codifică NS3 sau NS5A din tulpinile de laborator sunt prezentate în Tabelul 6. Tabelul 6. Activitatea glecaprevir și pibrentasvir împotriva liniilor celulare ale repliconilor VHC de genotip 1-6 Genotipul VHC 1a 1b 2a 2b 3a 4a 5a 6a NA = nu este disponibil Glecaprevir CE50, nM Pibrentasvir CE50, nM 0,85 0,94 2,2 4,6 1,9 2,8 NA 0,86 0,0018 0,0043 0,0023 0,0019 0,0021 0,0019 0,0014 0,0028 Activitatea in vitro a glecaprevir a fost studiată, de asemenea, într-o analiză biochimică, cu valori similare scăzute ale CI50 în rândul genotipurilor. Valorile CE50 ale glecaprevir și pibrentasvir împotriva repliconilor chimerici care codifică NS3 sau NS5A în izolatele clinice sunt prezentate în Tabelul 7. 42 Tabelul 7. Activitatea glecaprevir și pibrentasvir împotriva repliconilor tranzitorii care conțin NS3 sau NS5A din genotipurile VHC 1-6 izolate clinic Glecaprevir Pibrentasvir Genotipul VHC Numărul de izolate clinice Valoarea mediană a CE50, nM (interval) Numărul de izolate clinice 1a 1b 2a 2b 3a 4a 4b 4d 5a 6a 6e 6p 11 9 4 4 2 6 NA 3 1 NA NA NA NA = nu este disponibil Rezistența 0,08 (0,05 – 0,12) 0,29 (0,20 – 0,68) 1,6 (0,66 – 1,9) 2,2 (1,4 – 3,2) 2,3 (0,71 – 3,8) 0,41 (0,31 – 0,55) NA 0,17 (0,13 – 0,25) 0,12 NA NA NA 11 8 6 11 14 8 3 7 1 3 1 1 Valoarea mediană a CE50, nM (interval) 0,0009 (0,0006 – 0,0017) 0,0027 (0,0014 – 0,0035) 0,0009 (0,0005 – 0,0019) 0,0013 (0,0011 – 0,0019) 0,0007 (0,0005 – 0,0017) 0,0005 (0,0003 – 0,0013) 0,0012 (0,0005 – 0,0018) 0,0014 (0,0010 – 0,0018) 0,0011 0,0007 (0,0006 – 0,0010) 0,0008 0,0005 În culturi celulare Substituțiile de aminoacizi în NS3 sau NS5A selectate în cultura celulară sau importante pentru clasa de inhibitori au fost caracterizate fenotipic în repliconi. Substituțiile importante pentru clasa inhibitorului proteazei VHC la pozițiile 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 sau 170 din NS3 nu au avut niciun impact asupra activității glecaprevir. Substituțiile aminoacidului la poziția 168 în NS3 nu au avut un impact asupra genotipului 2, în timp ce unele substituții la poziția 168 au redus sensibilitatea la glecaprevir de până la 55 de ori (genotipurile 1, 3, 4) sau au redus sensibilitatea cu > 100 de ori (genotipul 6). Unele substituții la poziția 156 au redus sensibilitatea la glecaprevir (genotipurile 1 până la 4) cu > 100 de ori. Substituțiile aminoacidului la poziția 80 nu au redus sensibilitatea la glecaprevir, cu excepția Q80R din genotipul 3a, care a redus sensibilitatea la glecaprevir de 21 de ori. Substituțiile unice importante pentru clasa inhibitorului NS5A la pozițiile 24, 28, 30, 31, 58, 92 sau 93 din NS5A în genotipurile 1 până la 6 nu au avut niciun impact asupra activității pibrentasvir. În mod specific în genotipul 3a, A30K sau Y93H nu au avut niciun impact asupra activității pibrentasvir. Unele asocieri de substituții la genotipurile 1a și 3a (incluzând A30K + Y93H în genotipul 3a) au determinat reduceri ale sensibilității la pibrentasvir. În repliconul genotipului 3b, prezența în mod natural a polimorfismului K30 și M31 în NS5A reduce sensibilitatea la pibrentasvir de 24 de ori față de activitatea pibrentasvir asupra repliconului de genotip 3a. 43 În studii clinice Studii la subiecți adulți netratați anterior și la subiecți adulți tratați anterior cu peginterferon (pegINF), ribavirină (RBV) și/sau sofosbuvir, cu sau fără ciroză Douăzeci și doi dintre cei aproximativ 2 300 de subiecți adulți tratați cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni în studiile clinice de fază 2 și 3 pentru autorizare au prezentat eșec virologic (2 cu infecție cu genotipul 1, 2 cu genotipul 2, 18 cu genotipul 3). Dintre cei 2 subiecți infectați cu genotipul 1 care au prezentat eșec virologic, unul a prezentat substituții A156V în NS3 și Q30R/L31M/H58D în NS5A apărute în timpul tratamentului, iar unul a prezentat substituții Q30R/H58D (în timp ce Y93N a fost prezentă la momentul inițial și după tratament) în NS5A. La cei 2 subiecți infectați cu genotipul 2, nu au fost observate substituții în NS3 sau NS5A apărute în timpul tratamentului (polimorfismul M31 din NS5A a fost prezent la momentul inițial și după tratament la ambii subiecți). Dintre cei 18 subiecți infectați cu genotipul 3 tratați cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni, care au prezentat eșec virologic, au fost observate substituții Y56H/ N, Q80K/R, A156G sau Q168L/R în NS3 apărute în timpul tratamentului la 11 subiecți. A166S sau Q168R au fost prezente la momentul inițial și după tratament la 5 subiecți. La 16 subiecți au fost observate substituții M28G, A30G/K, L31F, P58T sau lY93H în NS5A apărute în timpul tratamentului, iar 13 subiecți au prezentat A30K (n = 9) sau Y93H (n = 5) la momentul inițial și după tratament. Studii la subiecți adulți cu sau fără ciroză compensată care au fost tratați cu inhibitori de protează NS3/4A și/sau inhibitori NS5A Zece dintre cei 113 subiecți tratați cu Maviret în studiul MAGELLAN-1 timp de 12 sau 16 săptămâni au prezentat eșec virologic. Dintre cei 10 subiecți infectați cu genotipul 1 cu eșec virologic, la 7 subiecți au fost observate substituții NS3 apărute în timpul tratamentului: V36A/M, R155K/T, A156G/T/V sau D168A/T. Cinci dintre cei 10 subiecți au prezentat asocieri de substituții de V36M, Y56H, R155K/T sau D168A/E în NS3 la momentul inițial și după tratament. Toți subiecții infectați cu genotipul 1 cu eșec virologic au prezentat una sau mai multe substituții NS5A la momentul inițial: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, H58C/D sau Y93H, suprimarea P32, cu substituții NS5A suplimentare apărute în timpul tratamentului: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D sau Y93H observate la 7 dintre subiecți în momentul eșecului virologic. Treisprezece dintre cei 177 de subiecți cu infecție cronică cu VHC GT1 (toți subiecții cu eșec virologic au avut infecție cu GT1a) care au fost tratați anterior cu un inhibitor NS5A + SOF, tratați cu Maviret în studiul B16-439 timp de 12 săptămâni (9 din 13) sau 16 săptămâni (4 din 13), au prezentat eșec virologic. Dintre cei 13 subiecți cu eșec virologic, s-au observat substituții NS3 apărute la tratament la 4 subiecți în momentul eșecului: A156V (n = 2) sau R155W + A156G (n = 2); 3 dintre acești 4 subiecți au avut, de asemenea, Q80K la momentul inițial și la momentul eșecului. Doisprezece dintre cei 13 subiecți cu eșec virologic au prezentat unul sau mai multe polimorfisme NS5A detectate în pozițiile specifice ale aminoacizilor (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q sau Y93H/N) la momentul inițial și 10 din cei 13 subiecți au dezvoltat substituții suplimentare în NS5A (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) în momentul eșecului tratamentului. Efectul polimorfismelor inițiale ale aminoacizilor VHC asupra răspunsului la tratament A fost efectuată o analiză centralizată a pacienților adulți netratați anterior și tratați anterior cu interferon pegilat, ribavirină și/sau sofosbuvir cărora li s-a administrat Maviret în studiile clinice de fază 2 și fază 3 pentru a explora asocierea dintre polimorfismele inițiale și rezultatul tratamentului şi pentru a descrie substituțiile observate la eșecul virologic. Polimorfismele inițiale corespunzătoare unei secvențe de referință specifică genotipului la aminoacizii din pozițiile 155, 156 și 168 în NS3 și 44 24, 28, 30, 31, 58, 92 și 93 în NS5A au fost evaluate la un prag de detectare de 15% prin secvențializare de nouă generație. Polimorfismele inițiale în NS3 au fost detectate la 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) și 2,9% (1/34) dintre subiecții cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 și, respectiv, 6. Au fost detectate polimorfisme inițiale în NS5A la 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) și 54,1% (20/37) dintre subiecții cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 și, respectiv, 6. Genotipurile 1, 2, 4, 5 și 6: Polimorfismele inițiale în genotipurile 1, 2, 4, 5 și 6 nu au avut niciun impact asupra rezultatului tratamentului. Genotipul 3: Pentru subiecții cărora li s-a administrat schema terapeutică recomandată (n = 313), polimorfismele inițiale în NS5A (inclusiv Y93H) sau NS3 nu au avut un impact relevant asupra rezultatelor tratamentului. Toți subiecții (15/15) cu Y93H și 77% (17/22) cu A30K în NS5A la momentul inițial au atins RVS12. Prevalența generală a A30K și Y93H la momentul inițial a fost de 7,0% și, respectiv, de 4,8%. Posibilitatea de a evalua impactul polimorfismelor inițiale în NS5A a fost limitată la subiecții cu ciroză netratați anterior și la subiecții tratați anterior, din cauza prevalenței scăzute a A30K (3,0%, 4/132) sau Y93H (3,8%, 5/132). Rezistența încrucișată Datele in vitro indică faptul că majoritatea substituțiilor în NS5A asociate cu rezistența la aminoacizii din pozițiile 24, 28, 30, 31, 58, 92 sau 93 care conferă rezistență la ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir sau velpatasvir, au rămas sensibile la pibrentasvir. Unele asocieri de substituții NS5A la aceste poziții au evidențiat reduceri ale sensibilității la pibrentasvir. Glecaprevir a fost pe deplin activ împotriva substituțiilor în NS5A asociate cu rezistența, în timp ce pibrentasvir a fost pe deplin activ împotriva substituțiilor în NS3 asociate cu rezistența. Atât glecaprevir cât și pibrentasvir au fost pe deplin active împotriva substituțiilor asociate cu rezistența la inhibitorii nucleotidici și non-nucleotidici NS5B. Eficacitate și siguranță clinică Tabelul 8 prezintă centralizat studiile clinice efectuate cu Maviret la subiecții cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6. 45 Tabelul 8: Studiile clinice efectuate cu Maviret la subiecții cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 Studiul clinic Genotip (GT) Subiecți NT și PRS-T fără ciroză Rezumatul protocolului studiului GT1 GT2 GT3 GT4, 5, 6 ENDURANCE-1a Maviret timp de 8 săptămâni (n = 351) sau 12 săptămâni SURVEYOR-1 ENDURANCE-2 Maviret (n = 202) sau placebo (n = 100) timp de 12 săptămâni (n = 352) Maviret timp de 8 săptămâni (n=34) SURVEYOR-2b ENDURANCE-3 SURVEYOR-2 Maviret timp de 8 săptămâni (n = 199) sau 12 săptămâni (n = 25) Maviret timp de 8 săptămâni (n = 157) sau 12 săptămâni (n = 233) Sofosbuvir + daclatasvir timp de 12 săptămâni (n = 115) Maviret timp de 8 săptămâni (doar NT, n = 29) sau 12 săptămâni (n = 76) sau 16 săptămâni (doar T, n = 22) ENDURANCE-4 Maviret timp de 12 săptămâni (n = 121) ENDURANCE- 5,6 SURVEYOR-1 SURVEYOR-2c Maviret timp de 8 săptămâni (n = 75) Maviret timp de 12 săptămâni (n = 32) Maviret timp de 8 săptămâni (n = 58) Maviret timp de 8 săptămâni (GT1, 2, 4, 5 și 6 și GT3 NT) (n = 356) sau 16 săptămâni (doar GT3 T) (n = 6) GT1-6 VOYAGE-1f Subiecți NT și PRS-T cu ciroză GT1, 2, 4, 5, 6 GT3 EXPEDITION-1 SURVEYOR-2d GT5, 6 GT1-6 ENDURANCE- 5,6 VOYAGE-2f Maviret timp de 12 săptămâni (n = 146) Maviret timp de 12 săptămâni (doar NT, n = 64) sau 16 săptămâni (doar TA, n = 51) Maviret timp de 12 săptămâni (n = 9) Maviret timp de 12 săptămâni (GT1, 2, 4, 5 și 6 și GT3 NT) (n = 157) sau 16 săptămâni (doar GT3 T) (n = 3) Maviret timp de 8 săptămâni (n = 343) (numai NT) EXPEDITION-8 GT1-6 Subiecții cu IRC stadiul 3b, 4 și 5 cu sau fără ciroză GT1-6 EXPEDITION-4 GT1-6 EXPEDITION-5 Maviret timp de 12 săptămâni (n=104) Maviret timp de 8 săptămâni (n = 84) sau 12 săptămâni (n = 13) sau 16 săptămâni (n = 4) Subiecți tratați anterior cu inhibitor NS5A și/sau IP cu sau fără ciroză GT1, 4 MAGELLAN-1e Maviret timp de 12 săptămâni (n = 66) sau 16 săptămâni GT1 B16-439 (n = 47) Maviret timp de 12 săptămâni (n = 78) sau 16 săptămâni (n = 78) sau Maviret + RBV timp de 12 săptămâni (n = 21)g Subiecți coinfectați VHC/HIV-1 cu sau fără ciroză GT1-6 EXPEDITION-2 Maviret timp de 8 săptămâni (n = 137) sau 12 săptămâni (n = 16) Subiecți cu transplant hepatic sau renal GT1-6 MAGELLAN-2 Subiecți adolescenți (12 ani până la < 18 ani) GT1-6 Copii (3 ani până la < 12 ani) Maviret timp de 12 săptămâni (n=100) DORA (Partea 1)a Maviret timp de 8 săptămâni (n = 44) sau 16 săptămâni (n = 3) GT1-6 DORA (Partea 2)a Maviret timp de 8 săptămâni (n = 78), 12 săptămâni (n = 1) sau 16 săptămâni (n = 1) 46 NT = netratați anterior, PRS-T = tratați anterior (include tratamentul anterior care a inclus pegIFN (sau IFN) și/sau RBV și/sau sofosbuvir), IP = inhibitor de protează, IRC = insuficiență renală cronică a. ENDURANCE-1 a inclus 33 de subiecți cu infecție concomitentă cu HIV-1. DORA a inclus 3 subiecți cu infecție concomitentă cu HIV-1. b. GT2 în SURVEYOR-2 Părțile 1 și 2 - Maviret timp de 8 săptămâni (n = 54) sau 12 săptămâni (n = 25); GT2 în SURVEYOR-2 Partea 4 - Maviret timp de 8 săptămâni (n = 145). c. GT3 fără ciroză în SURVEYOR-2 Părțile 1 și 2 - Maviret timp de 8 săptămâni (n = 29) sau 12 săptămâni (n = 54); GT3 fără ciroză în SURVEYOR-2 Partea 3 - Maviret timp de 12 săptămâni (n = 22) sau 16 săptămâni (n = 22). d. GT3 cu ciroză în SURVEYOR-2 Partea 2 - Maviret timp de 12 săptămâni (n = 24) sau 16 săptămâni (n = 4); GT3 cu ciroză în SURVEYOR-2 Partea 3 - Maviret timp de 12 săptămâni (n = 40) sau 16 săptămâni (n = 47). e. GT1, 4 în MAGELLAN-1 Partea 1 - Maviret timp de 12 săptămâni (n=22); GT1, 4 în MAGELLAN-1 Partea 2 - Maviret timp de 12 săptămâni (n = 44) sau 16 săptămâni (n = 47). f. VOYAGE-1 și VOYAGE-2 au fost studii regionale din Asia. g. Maviret nu este recomandat pentru repetarea tratamentului la pacienții cu expunere prealabilă la inhibitori ai NS3/4A și/sau NS5A (vezi pct. 4.4). Valorile serice ale ARN VHC au fost măsurate în timpul studiilor clinice, utilizând testul Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (versiunea 2.0) cu o limită inferioară de cuantificare (LIC) de 15 UI/ml (cu excepția SURVEYOR-1 și SURVEYOR-2 în care a fost utilizată analiza Roche COBAS TaqMan de determinare PCR în timp real a revers-transcriptazei (real-time reverse transcriptase-PCR assay, RT-PCR) v. 2.0 cu un LIC de 25 UI/ml). Răspunsul virologic susținut (RVS12), definit ca ARN VHC mai mic decât LIC la 12 săptămâni după întreruperea tratamentului, a fost obiectivul principal în toate studiile pentru a determina rata de vindecare a VHC. Studii clinice la subiecți tratați anterior sau netratați anterior, cu sau fără ciroză În rândul celor 2 409 subiecți adulți cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) netratați anterior sau tratați anterior cu asocieri de peginterferon, ribavirină și/sau sofosbuvir, vârsta mediană a fost de 53 de ani (interval: 19 până la 88); 73,3% nu au fost tratați anterior, 26,7% au fost tratați cu o asociere care conține sofosbuvir, ribavirină și/sau peginterferon; 40,3% au avut infecție cu VHC genotipul 1; 19,8% au avut infecție cu VHC genotipul 2; 27,8% au avut infecție cu VHC genotipul 3; 8,1% au avut infecție cu VHC genotipul 4; 3,4% au avut infecție cu VHC genotipul 5-6; 13,1% au avut vârsta ≥ 65 ani; 56,6% au fost de sex masculin; 6,2% erau de culoare; 12,3% au avut ciroză; 4,3% au avut insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu final; 20,0% au avut un indice de masă corporală de cel puțin 30 kg pe m2; 7,7% au avut coinfecție cu HIV-1 și valoarea mediană inițială a ARN VHC a fost 6,2 log10 UI/ml. 47 Tabelul 9: RVS12 la pacienții adulți cu infecție cu genotipul 1, 2, 4, 5 și 6 netratați anterior și la cei tratația anterior cu peginterferon, ribavirină și/sau sofosbuvir care au utilizat tratament pentru durata recomandată (date cumulate din studiile ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 și EXPEDITION-1, 2b,-4 și 8) Genotip 2 Genotip 4 Genotip 5 Genotip 6 Genotip 1 RVS12 la subiecți fără ciroză 8 săptămâni 99,2% (470/474) Rezultatul pentru subiecți fără RVS12 EV sub tratament Recăderec 0,2% (1/474) 0% (0/471) 0,6% (3/474) 97,8% (226/231) 96,8% (30/31) Alteled RVS12 la subiecți cu ciroză 8 săptămâni 12 săptămâni Rezultatul pentru subiecți fără RVS12 EV sub tratament Recăderec Alteled 0% (0/262) 0,4% (1/256) 1,9% (5/262) 98,1% (202/206) 95,2% (59/62) 0% (0/206) 1,0% (2/204) 1,0% (2/206) 100% (26/26) 90,0% (9/10) 0% (0/36) 0% (0/35) 2,8% (1/36) 0% (0/62) 0% (0/61) 4,8% (3/62) 100% (13/13) 100% (8/8) 0% (0/21) 0% (0/20) 0% (0/21) 100% (2/2) 0% (0/2) 0% (0/2) 0% (0/2) 100% (1/1) --- 0% (0/1) 0% (0/1) 0% (0/1) 92,3% (12/13) 0% (0/13) 0% (0/13) 7,7% (1/13) 100% (9/9) 100% (1/1) 0% (0/10) 0% (0/10) 0% (0/10) EV= eșec virologic a. Procentul de subiecți tratați anterior cu PRS este de 26%, 14%, 24%, 0% și 13% pentru genotipurile 1, 2, 4, 5 și, respectiv, 6. Niciunul dintre subiecții cu GT5 nu au fost tratați anterior cu PRS, iar 3 subiecți cu GT6 au fost tratați anterior cu PRS. b. Include un total de 154 subiecți coinfectați cu HIV-1 în ENDURANCE-1 și EXPEDITION-2 care au utilizat tratament pentru durata recomandată. c. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârșitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul. d. Include subiecții care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduți la urmărire sau retrași din studiu. Dintre subiecții infectați cu genotipurile 1, 2, 4, 5 sau 6 care prezentau boală renală în stadiu terminal, înrolați în EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) au obținut RVS12 fără eșec virologic. Studiu clinic la subiecți cu infecție cu genotip 5 sau 6 Studiul ENDURANCE-5,6 a fost un studiu deschis la 84 subiecți adulți infectați cu VHC GT5 (N = 23) sau GT6 (N = 61) fără tratament anterior (NT) sau cu tratament anterior (PRS-T). Subiecții fără ciroză au primit Maviret timp de 8 săptămâni, iar subiecții cu ciroză compensată au primit Maviret timp de 12 săptămâni. Din cei 84 subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 59 de ani (interval 24-79); 27% au avut VHC genotip 5, 73% au avut VHC genotip 6; 54 % au fost femei, 30% au fost de rasă albă, 68% au fost asiatici; 90% nu au avut tratament anterior pentru VHC; 11% aveau ciroză compensată. Procentul global RVS12 a fost de 97,6% (82/84). La subiecții infectați cu GT5, procentul RVS12 a fost de 95,7% (22/23), iar pentru subiecții infectați cu GT6 a fost de 98,4% (60/61). Un subiect infectat cu GT5, NT și fără ciroză, a avut recădere și un subiect infectat cu GT6, NT, cu ciroză compensată, a avut eșec virologic în timpul tratamentului. 48 Subiecți cu infecție cu genotipurile 1, 2, 4, 5 sau 6 cu ciroză care au primit Maviret timp de 8 săptămâni Într-un studiu deschis (EXPEDITION-8) s-au evaluat siguranța și eficacitatea administrării Maviret timp de 8 săptămâni la subiecții adulți cu ciroză compensată care nu au fost tratați anterior pentru GT 1, 2, 4, 5 sau 6. Dintre cei 280 de subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 60 de ani (interval: 34 până la 88); 81,8% aveau genotipul 1 VHC, 10% aveau genotipul 2 VHC, 4,6% aveau genotipul 4 VHC, 0,4% aveau genotipul 5 VHC; 3,2% aveau genotipul 6 VHC; 60% au fost bărbați; 9,6% au fost de rasă neagră. RVS12 a fost în general 98,2% (275/280). Nu au existat eșecuri virologice. Subiecții cu infecție cu genotipul 3 Eficacitatea Maviret la subiecții cu hepatită cronică C cu genotipul 3 netratați anterior sau tratați anterior cu asocieri de peginterferon, ribavirină şi/sau sofosbuvir a fost demonstrată în studiile clinice ENDURANCE-3 (subiecți adulți netratați anterior, fără ciroză), EXPEDITION-8 (subiecți adulți netratați anterior, cu ciroză) și SURVEYOR-2 Partea 3 (subiecți cu și fără ciroză și/sau tratați anterior). ENDURANCE-3 a fost un studiu parțial randomizat, deschis, controlat activ, la subiecți infectați cu genotipul 3 netratați anterior. Subiecții au fost randomizați (2:1) pentru tratament cu Maviret timp de 12 săptămâni sau cu asocierea sofosbuvir și daclatasvir timp de 12 săptămâni; ulterior, studiul a inclus un al treilea braț (care nu a fost randomizat) cu Maviret timp de 8 săptămâni. EXPEDITION-8 a fost un studiu cu un singur braț, deschis, la subiecți netratați anterior, cu ciroză compensată și genotip 1, 2, 3, 4, 5 sau 6, care au primit Maviret timp de 8 săptămâni. SURVEYOR-2 Partea 3 a fost un studiu deschis care a evaluat eficacitatea Maviret la subiecți infectați cu genotipul 3, tratați anterior, fără ciroză și cu ciroză compensată timp de 16 săptămâni. Dintre subiecții tratați anterior, 46% (42/91) au prezentat eșec la schema terapeutică anterioară care a inclus sofosbuvir. Tabelul 10: RVS12 la subiecții infectați cu genotipul 3, netratați anterior, fără ciroză (ENDURANCE-3) RVS Maviret 8 săptămâni N = 157 94,9% (149/157) Maviret 12 săptămâni N = 233 95,3% (222/233) SOF+DCV 12 săptămâni N = 115 96,5% (111/115) Diferența de tratament -1,2%; Interval de încredere 95% (-5,6% până la 3,1%) Diferența de tratament -0,4%; Interval de încredere 97,5% (-5,4% până la 4,6%) Rezultatul pentru subiecți fără RVS12 0,6% (1/157) EV în timpul tratamentului Recăderea Alteleb 3,3% (5/150) 1,3% (2/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115) 1,4% (3/222) 3,0% (7/233) 0,9% (1/114) 2,6% (3/115) a. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârșitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul. b. Include subiecții care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduți la urmărire sau retrași din studiu. Într-o analiză globală a tratamentului la pacienții adulți fără tratament anterior, fără ciroză (inclusiv datele din faza 2 și 3) în care RVS12 a fost evaluat în funcție de prezența valorii inițiale A30K, la pacienții cu A30K tratați timp de 8 săptămâni a fost obținută o rată RVS12 mai mică numeric comparativ cu cei tratați timp de 12 săptămâni [78% (14/18) vs 93% (13/14)]. 49 Tabelul 11: RVS12 la subiecții infectați cu genotipul 3 cu sau fără ciroză (SURVEYOR-2 Partea 3 și EXPEDITION-8) Netratați anterior, cu ciroză Maviret 8 săptămâni (N = 63) RVS 95,2% (60/63) Rezultatul pentru subiecți fără RVS12 EV sub tratament Recăderea Alteleb RVS în funcție de prezența cirozei Fără ciroză Cu ciroză 0% (0/63) 1,6% (1/62) 3,2% (2/63) NA 95,2% (60/63) Netratați anterior, cu ciroză Maviret 12 săptămâni (N = 40) 97,5% (39/40) Tratați anterior, cu sau fără ciroză Maviret 16 săptămâni (N = 69) 95,7% (66/69) 0% (0/40) 0% (0/39) 2,5% (1/40) 1,4% (1/69) 2,9% (2/68) 0% (0/69) NA 97,5% (39/40) 95,5% (21/22) 95,7% (45/47) a. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârșitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul. b. Include subiecții care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduți la urmărire sau retrași din studiu. Dintre subiecții infectați cu genotipul 3 care prezentau boală renală în stadiu terminal, înrolați în studiul EXPEDITION-4, 100% (11/11) au obținut RVS12. Subiecții cu infecție cu genotipul 3b GT3b este un subtip raportat în China și în câteva țări din Asia de Sud și de Sud-Est la un număr relativ mic de pacienți infectați cu VHC, și rareori în afara acestei regiuni. Studiile VOYAGE-1 și VOYAGE-2 au fost efectuate în China, Singapore și Coreea de Sud la subiecți adulți cu genotipul 1-6 VHC fără ciroză (VOYAGE-1) sau cu ciroză compensată (VOYAGE-2) care nu au fost tratați anterior (NT) sau care au fost tratați anterior cu combinații de interferon, peg-interferon, ribavirină și/sau sofosbuvir (T-PRS). Toți subiecții fără ciroză sau cu ciroză compensată au primit Maviret 8 sau respectiv 12 săptămâni, cu excepția subiecților GT3 T-PRS care au primit Maviret 16 săptămâni. Procentul RVS12 au fost în general 97,2% (352/362) în VOYAGE-1 și, respectiv, 99,4% (159/160) în VOYAGE-2. Dintre subiecții GT3b fără ciroză, a fost observat un procent numeric mai mic a RVS12 de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) pentru subiecții NT și de 50% (2/4) pentru subiecții T-PRS] comparativ cu subiecții GT3a fără ciroză (92,9% (13/14)). Trei subiecți GT3b T au prezentat recădere și doi subiecți T-PRS cu GT3b au avut eșec virologic în timpul tratamentului. Printre subiecții cu ciroză compensată, procentul RVS12 pentru subiecții infectați cu GT3b a fost în general 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) pentru subiecții NT și 100% (1/1) pentru subiecții T-PRS] și 100% (6/6) pentru subiecții infectați cu GT3a. Un subiect GT3b NT a prezentat recădere. Rata RVS12 global din studii clinice la pacienții adulți netratați anterior sau la cei tratați cu sau fără ciroză Dintre subiecții netratați anterior (NTA) sau tratați cu asocieri de interferon, peginterferon, ribavirină și/sau sofosbuvir (TA-PRS), cărora li s-a administrat tratament pentru durata recomandată, 97,5% (1 395/1 431) au atins RVS 12 global, în timp ce 0,2% (3/1 431) au prezentat eșec virologic sub tratament și 0,9% (12/1 407) au prezentat recăderi post-tratament. La subiecții NTA sau TA-PRS cu ciroză compensată care au primit tratament pentru durata recomandată, 97,1% (431/444) au obținut RVS12 (dintre care 97,7% [335/343] subiecți NTA au obținut RVS12), în timp ce 0,2% (1/444) au avut eșec virologic sub tratament și 0,9% (4/434) au prezentat recăderi post-tratament. 50 La subiecții NTA fără ciroză care au primit tratament pentru durata recomandată de 8 săptămâni, 97,5% (749/768) au obținut RVS12, în timp ce 0,1% (1/768) au avut eșec virologic sub tratament și 0,7% (5/755) au prezentat recăderi post-tratament. La subiecții TA-PRS fără ciroză care au primit durata recomandată, 98,2% (215/219) au obținut RVS12, în timp ce 0,5% (1/219) au prezentat eșec virologic la tratament și 1,4% (3/218) au prezentat recăderi post-tratament. Prezența coinfecției HIV-1 nu a avut impact asupra eficacității. Rata RVS12 la subiecții NTA sau TA-PRS coinfectați VHC/HIV-1 tratați timp de 8 sau 12 săptămâni (fără ciroză și, respectiv, cu ciroză compensată) a fost de 98,2% (165/168) în ENDURANCE-1 și EXPEDITION-2. Un subiect a prezentat eșec virologic sub tratament (0,6%, 1/168) și niciun subiect nu a prezentat recădere (0%, 0/166). Studiu clinic la pacienți cu transplant hepatic sau renal MAGELLAN-2 a fost un studiu deschis, cu un singur braț, la 100 subiecți adulți post transplant hepatic sau renal, infectați cu VHC GT1-6, fără ciroză, cărora li s-a administrat Maviret timp de 12 săptămâni. Studiul a inclus subiecți care nu au fost tratați anterior pentru VHC sau cu tratament anterior cu combinații de interferon (peg), ribavirină și/sau sofosbuvir, cu excepția subiecților infectați cu GT3, care nu au primit anterior niciun tratament. Dintre cei 100 de subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 60 de ani (interval: 39 până la 78); 57% aveau VHC genotipul 1, 13% aveau VHC genotipul 2, 24% aveau VHC genotipul 3, 4% aveau VHC genotipul 4, 2% aveau VHC genotipul 6; 75% au fost bărbați; 8% erau de culoare; 66% dintre aceștia nu au fost tratați anterior pentru VHC; niciunul nu a avut ciroză și 80% au avut la inițiere stadiul de fibroză F0 sau F1; 80% dintre subiecți au fost post transplant hepatic și 20% au fost post transplant renal. Medicamentele imunosupresoare permise pentru a fi administrate concomitent au fost ciclosporină ≤ 100 mg/zi, tacrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprină, acid micofenolic, prednison și prednisolon. Procentul RVS12 la subiecții post transplant a fost în general de 98,0% (98/100). S-a observat o recidivă și niciun eșec virologic sub tratament. Studii clinice la subiecții cu insuficiență renală EXPEDITION-5 a fost un studiu deschis la 101 subiecți adulți infectați cu VHC GT1-6, fără ciroză sau cu ciroză compensată și insuficiență renală cronică (IRC) stadiul 3b, 4 sau 5. Subiecții fie nu au avut tratament anterior pentru VHC, fie au fost tratați anterior cu asocieri de (peg) interferon, ribavirină și/sau sofosbuvir și au primit tratament cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni în acord cu durata de tratament aprobată. Dintre cei 101 subiecți tratați, vârsta mediană a fost 58 ani (interval 32 până la 87); 53% au avut VHC genotipul 1; 27% au avut VHC genotip 2; 15% au avut VHC genotipul 3; 4% au avut VHC genotipul 4; 59% au fost bărbați; 73% au fost de rasă albă; 80% nu au avut tratament anterior pentru VHC; 13% au avut ciroză și 65% au avut la inițiere stadiul de fibroză F0 sau F1; 7% au avut IRC stadiul 3b; 17% au avut IRC stadiul 4 și 76% au avut IRC stadiul 5 (toți fiind dializați); 84 subiecți au fost tratați 8 săptămâni, 13 subiecți au fost tratați 12 săptămâni și 4 subiecți au fost tratați 16 săptămâni. Procentul RVS12 a fost în general de 97% (98/101). Nu au existat eșecuri virologice. Durabilitatea răspunsului virologic susținut În cadrul unui studiu de urmărire pe termen lung (M13-576), 99,5% (374/376) dintre subiecții adulți care obținuseră RVS12 în studiile clinice anterioare privind Maviret au menținut RVS până la ultima lor vizită de urmărire (durata mediană de urmărire: 35,5 luni): 100%, 99,6% și 95,8% dintre subiecții 51 care fuseseră tratați cu Maviret timp de 8, 12 și, respectiv, 16 săptămâni. Dintre cei 2 subiecți care nu au menținut RVS, unul a prezentat o recădere întârziată la 390 de zile după terapia cu Maviret, iar celălalt a prezentat o reinfectare cu un genotip diferit de VHC. Vârstnici Studiile clinice cu Maviret au inclus 328 de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste (13,8% din numărul total de subiecți). Ratele de răspuns observate la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani au fost similare cu cele ale pacienților <65 de ani, în cadrul grupelor de tratament. Copii și adolescenți Eficacitatea, siguranța și farmacocinetica Maviret la copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 18 ani a fost demonstrată într-un studiu deschis care a cuprins două părți, DORA Partea 1 și Partea 2. DORA Partea 1 a evaluat siguranța și eficacitatea Maviret 300 mg/120 mg (trei comprimate filmate de 100 mg/40 mg) timp de 8 sau 16 săptămâni la 47 de adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și mai puțin de 18 ani. Vârsta mediană a fost de 14 ani (interval: 12 ani până la 17 ani); 79% au avut VHC genotipul 1, 6% au avut VHC genotipul 2, 9% au avut VHC genotipul 3, 6% au avut VHC genotipul 4; 55% au fost femei; 11% au fost de rasă neagră; 77% nu au avut tratament anterior pentru VHC; 23% au avut tratament anterior cu interferon; 4% au avut coinfecție cu HIV; niciunul nu a avut ciroză; greutatea medie a fost de 59 kg (interval: 32 până la 109). În DORA Partea 1, procentul RVS12 a fost în general de 100% (47/47). Nu au existat eșecuri virologice. DORA Partea 2 a evaluat siguranța și eficacitatea dozării pe bază de greutate a Maviret granule timp de 8, 12 sau 16 săptămâni la 80 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani. 18 subiecți au primit doza inițială mai mică, iar 62 de subiecți au primit doza finală recomandată. Vârsta mediană a fost de 7 ani (interval: 3 ani până la 11 ani); 73% au avut genotipul 1, 3% au avut genotipul 2, 23% au avut VHC genotipul 3, 3% au avut VHC genotipul 4; 55% au fost femei; 6% au fost de rasă neagră; 97,5% nu au avut tratament anterior pentru VHC; 2,5% au avut tratament anterior cu interferon; 1% au avut coinfecție cu HIV; niciunul nu a avut ciroză; greutatea medie a fost de 26 kg (interval: 13 până la 44). În DORA Partea 2, procentul global RVS12 pentru subiecții care au primit doza finală recomandată a fost de 98,4% (61/62). Niciun subiect care a luat doza finală recomandată nu a prezentat eșec virologic. Un copil de 9 ani cu infecție cu VHC GT3b, care primise doza inițială mai mică, a prezentat eșec virologic. Copilul a avut K30R și V31M la momentul inițial și Y93H emergent în timpul tratamentului la recidivă în NS5A; substituțiile inițiale sau emergente în timpul tratamentului nu au fost detectate în NS3. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Proprietățile farmacocinetice ale componentelor Maviret sunt prezentate în Tabelul 12. 52 Tabelul 12: Proprietățile farmacocinetice ale componentelor Maviret la subiecții sănătoși Absorbție Tmax (ore)a a comprimatelor Tmax (ore)a a granulelor Efectul alimentelor (în raport cu repausul alimentar)b asupra comprimatelor pentru adulți Efectul alimentelor (în raport cu repausul alimentar)b asupra granulelor Distribuție % Legare de proteinele plasmatice umane Raportul sânge-plasmă Metabolizare Metabolizare Eliminare Calea principală de eliminare t1/2 (ore) la starea de echilibru % din doza excretată în urinăc % din doza excretată în materiile fecalec Transport Substratul transportorului Glecaprevir Pibrentasvir 5,0 3,0 – 4,0 ↑ 83-163% 5,0 3,0 – 5,0 ↑ 40-53% ↑ 131 – 168% ↑ 56 – 115% 97,5 0,57 > 99,9 0,62 secundar niciunul Excreție biliară 6 – 9 0,7 92,1d Excreție biliară 23 - 29 0 96,6 gp-P, BCRP și OATP1B1/3 gp-P și fără excluderea BCRP a. Valoare mediană a Tmax după o singură doză de glecaprevir și pibrentasvir la subiecții sănătoși. b. Expunere sistemică medie cu mese cu conținut moderat până la bogat în grăsimi. c. Administrarea unei singure doze de [14C]-glecaprevir sau [14C]-pibrentasvir în studiile privind echilibrul de masă. d. Metaboliții rezultați prin oxidare sau produșii lor secundari au reprezentat 26% din doza radioactivă. Nu au fost observați metaboliți ai glecaprevir în plasmă. La pacienții cu hepatită cronică cu virus C fără ciroză, după 3 zile de monoterapie cu glecaprevir 300 mg pe zi (N = 6) sau pibrentasvir 120 mg pe zi (N = 8), valorile medii geometrice ale ASC24 au fost de 13 600 ng•oră/ml pentru glecaprevir și de 459 ng•oră/ml pentru pibrentasvir. Estimarea parametrilor farmacocinetici utilizând modelele farmacocinetice populaționale are o incertitudine inerentă din cauza non-liniarității dozei și a interacțiunii încrucișate între glecaprevir și pibrentasvir. Pe baza modelelor farmacocinetice populaționale pentru Maviret, la pacienții cu hepatită cronică C valorile ASC24 la starea de echilibru pentru glecaprevir și pibrentasvir au fost de 4 800 ng oră/ml și 1 430 ng oră/ml la subiecții fără ciroză (N = 1 804) și de 10 500 ng oră/ml, respectiv, 1 530 ng oră/ml la subiecții cu ciroză (N = 280). La pacienții infectați VHC, comparativ cu subiecții sănătoși (N = 230), estimările populaționale pentru ASC24, ss au fost similare (diferență de 10%) pentru glecaprevir și cu 34% mai mici pentru pibrentasvir. Liniaritate/non-liniaritate ASC a glecaprevir a crescut mai mult decât proporțional cu doza (administrarea dozei de 1 200 mg o dată pe zi a indus o expunere de 516 de ori mai mare decât utilizarea dozei de 200 mg o dată pe zi), care poate fi legată de saturarea transportatorilor de absorbție și eflux. ASC a pibrentasvir a crescut mai mult decât proporțional cu doza în cazul administrării de doze de până la 120 mg (creștere de peste 10 ori a expunerii în cazul administrării dozei de 120 mg o dată pe zi, comparativ cu utilizarea dozei de 30 mg o dată pe zi), însă a prezentat o farmacocinetică liniară la doze ≥ 120 mg. Creșterea expunerii non-liniare la doze < 120 mg poate fi legată de saturarea transportorilor de eflux. 53 Biodisponibilitatea pibrentasvir, administrat concomitent cu glecaprevir, este de 3 ori mai mare decât pentru pibrentasvir în monoterapie. Glecaprevir este influențat într-o măsură mai mică de administrarea concomitentă cu pibrentasvir. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți Rasă/etnie Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret în funcție de rasă sau etnie. Sex/greutate Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret în funcție de sex sau greutate. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienții vârstnici. Analiza farmacocinetică a populației la subiecții infectați cu VHC a arătat că, în intervalul de vârstă analizat (12 până la 88 de ani), vârsta nu a avut un efect clinic relevant asupra expunerii la glecaprevir sau pibrentasvir. Copii și adolescenți La dozele recomandate în funcție de greutatea corporală a pacientului, expunerile la glecaprevir și pibrentasvir la copii cu vârsta cuprinsă între 3 și < 12 ani s-au încadrat în intervalul de expunere eficace la adulți din studiile de fază 2/3. Maviret este disponibil sub formă de comprimat pentru copii cu vârsta cuprinsă între 12 ani și mai puțin de 18 ani sau cu o greutate mai mare de 45 kg. Granulele nu au fost studiate la copii cu vârsta mai mare de 12 ani. Comprimatele și granulele nu sunt interschimbabile. Nu a fost stabilită farmacocinetica glecaprevir și pibrentasvir la pacienții copii cu vârsta < 3 ani sau cu o greutate mai mică de 12 kg. Insuficiență renală ASC a glecaprevir și ASC a pibrentasvir au crescut ≤ 56% la subiecții neinfectați cu VHC, cu insuficiență renală ușoară, moderată, severă sau în stadiu terminal care nu efectuau ședințe de dializă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. ASC a glecaprevir și ASC a pibrentasvir au fost similare, cu și fără dializă (diferență ≤ 18%), la subiecții neinfectați cu VHC dependenți de dializă. În analiza de farmacocinetică populaţională a subiecților infectați cu VHC, s-au observat ASC a glecaprevir cu 86% mai mare și ASC a pibrentasvir cu 54% mai mare la subiecții cu boală renală în stadiul terminal, care efectuau sau nu ședințe de dializă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Sunt posibile creșteri mai mari atunci când se ia în considerare concentrația plasmatică a substanțelor nelegate de proteine. În general, modificările expunerilor la Maviret la subiecții infectați cu VHC și cu insuficiență renală, care efectuau sau nu ședințe de dializă, nu au fost semnificative din punct de vedere clinic. Insuficiență hepatică La doza clinică, în comparație cu subiecții neinfectați cu VHC și cu funcție hepatică normală, ASC a glecaprevir a fost cu 33% mai mare la subiecții cu Child-Pugh A, cu 100% mai mare la subiecții Child-Pugh B și a crescut de 11 ori la subiecții Child-Pugh C. ASC a pibrentasvir a fost similară la subiecții cu scor Child-Pugh A, cu 26% mai mare la subiecții cu scor Child-Pugh B și cu 114% mai mare la subiecții C Child-Pugh. Sunt posibile creșteri mai mari atunci când se ia în considerare concentrația plasmatică a substanțelor nelegate de proteine. Analiza de farmacocinetică populațională a demonstrat că, după administrarea Maviret la subiecții infectați cu VHC și ciroză compensată, expunerea la glecaprevir a fost de aproximativ 2 ori mai mare, iar expunerea la pibrentasvir a fost similară cu expunerile constatate la subiecții infectați cu VHC fără ciroză. Nu se cunoaște mecanismul diferențelor dintre expunerea la glecaprevir la pacienții cu hepatită cronică C cu ciroză și cei fără ciroză. 54 5.3 Date preclinice de siguranță Glecaprevir şi pibrentasvir nu au avut efect genotoxic într-o serie de teste in vitro sau in vivo, inclusiv mutagenitate bacteriană, aberaţii cromozomiale utilizând limfocitele din sângele periferic uman și testul micronucleilor efectuat in vivo la rozătoare. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu glecaprevir şi pibrentasvir. Nu s-au observat efecte asupra funcției de reproducere, fertilității femelelor sau masculilor sau a dezvoltării embrionare timpurii la rozătoare, până la cea mai mare doză testată. Expunerea sistemică (ASC) la glecaprevir și pibrentasvir a fost de aproximativ 63 și, respectiv, de 102 de ori mai mare decât expunerea la om la doza recomandată. În studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la animale, nu s-au observat efecte adverse asupra dezvoltării atunci când componentele Maviret au fost administrate separat în timpul organogenezei, la expuneri de până la 53 ori (șobolani; glecaprevir) sau de 51 și de 1,5 ori (şoareci şi, respectiv, iepuri; pibrentasvir) expunerea la om la doza recomandată de Maviret. Toxicitatea maternă (anorexie, greutate corporală mai mică și creștere mai mică în greutate) cu o anumită toxicitate embriofetală (creștere a incidenței pierderilor post-implantare și a numărului de resorbții şi scăderea greutății corporale medii a fetusului), a împiedicat evaluarea glecaprevir la iepure la expuneri clinice. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării cu niciuna dintre substanțele active în studiile de dezvoltare peri/postnatală efectuate la rozătoare, în care expunerile materne sistemice (ASC) la glecaprevir şi pibrentasvir au fost de aproximativ 47 și, respectiv, de 74 ori expunerea la om la doza recomandată. Principala componentă observată în laptele șobolanilor care alăptează, fără efect asupra puilor alăptați, a fost glecaprevir nemodificat. Pibrentasvir a fost singurul component observat în laptele șobolanilor care alăptează, fără efect asupra puilor alăptați. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul granulei Copovidonă Tocofersolan Propilen glicol monocaprilat Dioxid de siliciu coloidal Croscarmeloză sodică (numai în granulele de glecaprevir) Stearil fumarat de sodiu Drajeul granulei Hipromeloză (E464) Lactoză monohidrat Dioxid de titan Macrogol Oxid de fer roșu (E172) Oxid de fer galben (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 55 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Maviret granule drajefiate este furnizat în plicuri cu folie din polietilen tereftalat (PET)/aluminiu/polietilenă în cutii. Fiecare cutie conține 28 de plicuri. 6.6 Precauții speciale privind eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1213/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 26 iulie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 martie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 56 ANEXA II A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 57 A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei pentru comprimate filmate AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen GERMANIA sau AbbVie Logistics B.V Zuiderzeelaan 53 8017 JV Zwolle OLANDA Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei pentru granule drajefiate în plic AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina km 52 SNC 04011 Campoverde di Aprilia (LT) Italia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZARE ŞI UTILIZARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/EC și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 58 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:  La cererea Agenției Europene pentru Medicamente;  La modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 59 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 60 A. ETICHETAREA 61 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Maviret 100 mg/40 mg comprimate filmate glecaprevir/pibrentasvir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI (SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine glecaprevir 100 mg şi pibrentasvir 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL comprimate filmate 84 (4 x 21) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 62 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1213/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE maviret 100 mg/40 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 63 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERIOARĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Maviret 100 mg/40 mg comprimate filmate glecaprevir/pibrentasvir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI (SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine glecaprevir 100 mg şi pibrentasvir 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL comprimate filmate 21 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Luaţi toate cele 3 comprimate dintr-un blister, o dată pe zi, împreună cu alimente 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 64 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1213/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE maviret 100 mg/40 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 65 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Maviret 100 mg/40 mg comprimate glecaprevir/pibrentasvir 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AbbVie (ca logo) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 66 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Maviret 50 mg/20 mg granule drajefiate în plic glecaprevir/pibrentasvir 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare plic conţine glecaprevir 50 mg și pibrentasvir 20 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză și propilenglicol. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL granule drajefiate 28 plicuri 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 67 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1213/003 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE maviret 50 mg/20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 68 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE 1. ADMINISTRARE Maviret 50 mg/20 mg granule drajefiate în plic glecaprevir/pibrentasvir Administrare orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAȚII AbbVie (ca logo) 69 B. PROSPECTUL 70 Prospect: Informaţii pentru utilizator Maviret 100 mg/40 mg comprimate filmate glecaprevir/pibrentasvir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Maviret şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Maviret Cum să luaţi Maviret Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Maviret Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Maviret şi pentru ce se utilizează Maviret este un medicament antiviral utilizat pentru tratamentul adulţilor și copiilor (cu vârsta de 3 ani sau peste) cu hepatită C de lungă durată („cronică”). Aceasta este o boală infecţioasă care afectează ficatul, cauzată de virusul hepatitic C. Maviret conţine substanţele active glecaprevir şi pibrentasvir. Maviret acţionează prin oprirea virusului hepatitic C să se multiplice şi să infecteze celule noi. Aceasta permite eliminarea infecţiei din organism. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Maviret Nu luaţi Maviret dacă:  sunteţi alergic la glecaprevir, pibrentasvir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). aveţi afecţiuni severe ale ficatului, altele decât cele cauzate de hepatita C. luaţi următoarele medicamente:      atazanavir (pentru infecţia cu HIV) atorvastatină sau simvastatină (pentru scăderea colesterolului din sânge) carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, primidonă (utilizate în mod uzual pentru epilepsie) dabigatran etexilat (pentru prevenirea formării cheagurilor în sânge)   medicamente ce conţin etinilestradiol (cum sunt medicamentele anticoncepționale,   inclusiv inelele vaginale, plasturii transdermici și pastilele) rifampicină (pentru infecţii) sunătoare (Hypericum perforatum) (remediu pe bază de plante utilizat pentru depresia ușoară). Nu luaţi Maviret dacă oricare dintre atenționările de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a lua Maviret. 71 Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă sunteți în următoarele situații, deoarece este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă evalueze mai atent:    aveți probleme ale ficatului, altele decât hepatita C aveți o infecţie actuală sau anterioară cu virusul hepatitei B aveți diabet. Este posibil să aveți nevoie de o monitorizare mai atentă a valorilor glucozei din sânge și/sau de ajustarea tratamentului pentru diabet după ce începeți să luați Maviret. Unii pacienți cu diabet au prezentat valori reduse ale glucozei din sânge (hipoglicemie) după începerea tratamentului cu medicamente cum este Maviret. Analize de sânge Medicul dumneavoastră vă va efectua analize de sânge înainte, în timpul şi după tratamentul cu Maviret, pentru a putea decide dacă:   trebuie să luaţi Maviret şi pentru cât timp tratamentul dumneavoastră a funcţionat şi nu mai aveţi în corp virusul hepatitic C. Copii Nu administraţi acest medicament copiilor cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate mai mică de 12 kg. Utilizarea Maviret la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate mai mică de 12 kg nu a fost încă studiată. Maviret împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Înainte de a lua Maviret, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre medicamentele din tabelul de mai jos. Medicul poate considera că este necesar să modifice doza acestor medicamente. Medicamente despre care trebuie să îl informaţi pe medicul dumneavoastră înainte de a lua Maviret Medicament ciclosporină, tacrolimus darunavir, efavirenz, lopinavir, ritonavir digoxină fluvastatină, lovastatină, pitavastatină, pravastatină, rosuvastatină warfarină și alte medicamente similare* Scopul medicamentului pentru a inhiba sistemul imunitar pentru a trata infecţia cu HIV pentru probleme cardiace pentru a scădea valoarea colesterolului din sânge pentru a preveni formarea de cheaguri în sânge *Este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să mărească frecvenţa efectuării testelor dumneavoastră de sânge, pentru a verifica cât de bine se poate coagula sângele. Dacă oricare dintre situațiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră (sau nu sunteţi sigur), adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua Maviret. Sarcina şi contracepţia Efectele Maviret în timpul sarcinii nu sunt cunoscute. Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament, deoarece nu este recomandată utilizarea Maviret în timpul sarcinii. Medicamentele contraceptive care conţin etinilestradiol nu trebuie să fie utilizate în asociere cu Maviret. Alăptarea Dacă alăptaţi, discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Maviret. Nu se cunoaşte dacă cele două substanțe active din compoziția Maviret trec în laptele uman. 72 Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Maviret nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Maviret conţine lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să îl întrebați înainte de a lua acest medicament. Maviret conţine sodiu Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi Maviret Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră vă va spune cât timp trebuie să luați Maviret. Maviret comprimate filmate sunt pentru adulți sau copii cu vârsta de 12 ani sau peste sau pentru copii cu greutatea de 45 kg sau peste. Maviret granule drajefiate sunt pentru copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani și cu greutatea corporală cuprinsă între 12 kg și mai puțin de 45 kg. Cât de mult să luaţi Doza recomandată pentru adulți și copii de 12 ani și peste sau pentru copii cu greutatea corporală de cel puțin 45 kg este de trei comprimate de Maviret 100 mg/40 mg luate împreună, o dată pe zi. Doza zilnică este de trei comprimate dintr-un singur blister. Cum să luaţi    Luaţi comprimatele împreună cu alimente. Înghiţiţi comprimatele întregi. Nu mestecaţi, zdrobiţi sau rupeţi comprimatele, deoarece acest lucru poate să modifice cantitatea de Maviret din sângele dumneavoastră. Dacă nu vă simțiți bine (aveţi vărsături) după administrarea Maviret, acest fapt poate afecta cantitatea de Maviret din sângele dumneavoastră. În consecinţă, este posibil ca Maviret să acţioneze mai puţin bine.   Dacă aveţi vărsături în mai puţin de 3 ore de la administrarea Maviret, luaţi o altă doză. Dacă aveţi vărsături după mai mult de 3 ore de la administrarea Maviret, nu este necesar să luaţi o altă doză până la următoarea doză programată. Dacă luaţi mai mult Maviret decât trebuie Dacă aţi luat accidental mai mult decât doza recomandată, contactaţi imediat medicul sau mergeţi imediat la cel mai apropiat spital. Luați ambalajul medicamentului la dumneavoastră ca să puteți arăta medicului ce medicament aţi luat. Dacă uitaţi să luaţi Maviret Este important să nu uitaţi să luaţi nicio doză din acest medicament. Dacă uitaţi să luaţi o doză, evaluaţi cât timp a trecut de când ar fi trebuit să luaţi ultima dată Maviret: Dacă au trecut mai puţin de 18 ore de la momentul în care luaţi Maviret în mod obişnuit, luaţi  doza uitată cât de curând posibil. Apoi luaţi următoarea doză la ora obişnuită. Dacă au trecut 18 ore sau mai mult de la momentul în care luaţi Maviret în mod obişnuit, aşteptaţi şi luaţi doza următoare la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat.  Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 73 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă observați oricare dintre următoarele reacţii adverse: Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane senzaţie accentuată de oboseală (fatigabilitate)  durere de cap  Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane     senzaţie de rău (greaţă) diaree senzaţie de slăbiciune sau lipsă de energie (astenie) creștere a valorilor unei analize pentru evaluarea funcției ficatului (bilirubină) Mai puțin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane  umflare a feței, buzelor, limbii, gâtului, abdomenului, brațelor sau picioarelor Cu frecvență necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile  mâncărime Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Maviret Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Maviret   Substanţele active sunt glecaprevir şi pibrentasvir. Fiecare comprimat conţine glecaprevir 100 mg şi pibrentasvir 40 mg. Celelalte componente sunt:  Nucleul comprimatului: copovidonă (tip K 28), vitamina E polietilenglicol succinat, dioxid de siliciu coloidal anhidru, propilenglicol monocaprilat (tip II), croscarmeloză sodică, stearil fumarat de sodiu. 74  Filmul comprimatului: hipromeloză (E464), lactoză monohidrat, dioxid de titan, macrogol 3350, oxid roşu de fer (E172). Maviret conține lactoză și sodiu. Vezi pct. 2. Cum arată Maviret şi conţinutul ambalajului Comprimatele de Maviret sunt comprimate filmate (comprimate) de culoare roz, alungite, curbate pe ambele feţe (biconvexe), cu dimensiuni de 18,8 mm x 10,0 mm şi gravate pe una dintre feţe cu "NXT". Comprimatele Maviret sunt ambalate în blistere, fiecare blister conţinând 3 comprimate. Maviret este disponibil într-un ambalaj a 84 comprimate, dispuse în 4 cutii, fiecare cutie conţinând 21 comprimate filmate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania Fabricantul AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania sau AbbVie Logistics B.V Zuiderzeelaan 53 8017 JV Zwolle Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811 България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430 Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111 Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28 Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023 Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811 Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600 Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201 75 Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0 Eesti AbbVie OÜ Tel: +372 623 1011 Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555 España AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 91 384 09 10 France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00 Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501 Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921 Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40 Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843 Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00 Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0 Polska AbbVie Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00 Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400 România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35 Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060 Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777 Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200 Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600 United Kingdom(Northern Ireland) AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: +44 (0)1628 561090 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. Pentru a asculta sau a solicita o copie a acestui prospect în , sau