ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI WELIREG 40 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conține belzutifan 40 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Comprimat oval, de culoare albastră, de aproximativ 13 x 8 mm, marcat cu inscripția „177” pe una dintre fețe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Carcinom renal (RCC, renal cell carcinoma) WELIREG este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom renal avansat cu celule clare, care au prezentat progresie după două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra factorului de creștere a endoteliului vascular (FCEV). Tumori asociate bolii von Hippel-Lindau (VHL) WELIREG este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu boala von Hippel-Lindau, care necesită tratament pentru afecțiunile asociate carcinom renal (RCC) localizat, hemangioblastoame la nivelul sistemului nervos central (SNC) sau tumori neuroendocrine pancreatice (pNET, pancreatic neuroendocrine tumours) și pentru care procedurile localizate nu sunt adecvate. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către medici specialiști cu experiență în tratamentul cancerului. Doze Doza recomandată de WELIREG este de 120 mg belzutifan (3 comprimate a 40 mg), administrată o dată pe zi, la aceeași oră în fiecare zi. Tratamentul trebuie continuat până la apariția progresiei bolii sau a unui nivel inacceptabil de toxicitate. 2 Doza omisă În cazul în care se omite o doză de WELIREG, aceasta poate fi administrată cât mai curând posibil în aceeași zi. Doza zilnică obișnuită trebuie reluată a doua zi. Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă. Dacă, în orice moment după administrarea WELIREG, apar vărsături, nu trebuie să se mai administreze o altă doză. Următoarea doză trebuie să fie administrată a doua zi. Modificări ale dozei Modificările dozei de WELIREG în cazul apariției de reacții adverse sunt prezentate în Tabelul 1. Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozei Reacții adverse Anemie (vezi pct. 4.4) Hipoxie (vezi pct. 4.4) Severitate* Modificarea dozei • • • • Se întrerupe temporar administrarea până la o remisiune ≤ gradul 2 Se reia administrarea la aceeași doză sau la o doză redusă (se reduce cu 40 mg); se ia în considerare oprirea tratamentului, în funcție de severitatea și persistența anemiei Se întrerupe temporar administrarea până la o remisiune ≤ gradul 2 Se reia administrarea la o doză redusă (se reduce cu 40 mg) sau se oprește definitiv tratamentul la reapariția reacției de gradul 4 • Opțiune de a continua sau de a întrerupe temporar administrarea până la o remisiune ≤ gradul 2 Se reia administrarea la doză redusă (se reduce cu 40 mg) sau se oprește tratamentul, în funcție de severitatea și persistența hipoxiei Se întrerupe temporar administrarea până la o remisiune ≤ gradul 2 Se reia administrarea la doză redusă (se reduce cu 40 mg) sau se oprește tratamentul, în funcție de severitatea și persistența hipoxiei • • • Gradul 3 (hemoglobină < 8 g/dl; < 4,9 mmol/l; < 80 g/l; transfuzie indicată) Gradul 4 (consecințe care pun viața în pericol sau intervenție de urgență indicată) Gradul 3 asimptomatic (scăderea saturației de oxigen în repaus (de exemplu, valoare < 88% pe pulsoximetru sau PaO2 ≤ 55 mm Hg)) Gradul 3 simptomatic (scăderea saturației de oxigen în repaus (de exemplu, valoare < 88% pe pulsoximetru sau PaO2 ≤ 55 mm Hg)) 3 Reacții adverse Alte reacții adverse (vezi pct. 4.8) Severitate* Gradul 4 (compromitere a căilor respiratorii care pune viața în pericol; intervenție de urgență necesară (de exemplu, traheotomie sau intubație)) Gradul 3 Gradul 4 • Modificarea dozei Se oprește definitiv tratamentul • • • • Se întrerupe temporar administrarea dozei până la o remisiune ≤ gradul 2 Se ia în considerare reluarea la o doză redusă (se reduce cu 40 mg), în funcție de severitate și persistență Se oprește definitiv tratamentul la reapariția reacției de gradul 3 Se oprește definitiv tratamentul *Pe baza Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 5.0 Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală ≤ limita superioară a valorilor normale (LSVN) și aspartataminotransferaza (AST) > LSVN sau bilirubina totală > 1 până la 1,5 x LSVN și orice valoare AST) sau moderată (bilirubina totală în intervalul > 1,5 x LSVN și ≤ 3 x LSVN și orice valoare pentru AST sau Child-Pugh clasa B). Belzutifan nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date. Mod de administrare WELIREG este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi și pot fi administrate cu sau fără alimente. Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se cunoaște dacă acest lucru afectează absorbția belzutifan. 4 4.3 Contraindicații • • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Sarcină la paciente cu tumori asociate bolii VHL (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Anemie Anemia a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat belzutifan în studiile clinice (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru anemie înainte de inițierea tratamentului și, periodic, pe parcursul tratamentului cu belzutifan. Pentru pacienții care dezvoltă anemie de gradul 3, administrarea belzutifan trebuie întreruptă temporar și pacienții trebuie tratați conform practicilor medicale standard, inclusiv prin administrarea de medicamente de stimulare a eritropoiezei (MSE), până la o remisiune ≤ gradul 2 (pentru mai multe informații, consultați informațiile privind prescrierea pentru MSE). În caz de anemie recurentă de gradul 3, administrarea belzutifan trebuie oprită. Administrarea belzutifan trebuie întreruptă temporar la pacienții care dezvoltă anemie de gradul 4 și oprită definitiv în caz de anemie recurentă de gradul 4 (vezi pct. 4.2). Hipoxie În studiile clinice, a fost raportată hipoxia la pacienții cărora li s-a administrat belzutifan (vezi pct. 4.8). Saturația de oxigen a pacienților trebuie monitorizată prin pulsoximetrie înainte de inițierea tratamentului cu belzutifan și, periodic, pe tot parcursul tratamentului. Pentru hipoxia asimptomatică de gradul 3, trebuie luată în considerare administrarea de oxigen suplimentar și continuarea sau întreruperea temporară a tratamentului. În cazul întreruperii temporare, administrarea belzutifan trebuie reluată la o doză redusă. Pentru pacienții cu hipoxie simptomatică de gradul 3, administrarea belzutifan trebuie întreruptă, hipoxia trebuie tratată, iar administrarea belzutifan trebuie reluată la o doză redusă. Dacă hipoxia simptomatică continuă să reapară, tratamentul trebuie oprit. În caz de hipoxie de gradul 4, tratamentul trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2). Toxicitate embrio-fetală: femeile aflate la vârsta fertilă La om, belzutifan poate provoca afectare embrio-fetală, inclusiv pierderea fătului (vezi pct. 4.6 și 5.3). Prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de inițierea tratamentului cu belzutifan. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului cu belzutifan și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză, din cauza riscului potențial pentru făt (vezi pct. 4.5 și 4.6). Hemoragie la nivelul SNC la pacienții cu hemangioblastoame la nivelul SNC (HB-SNC) asociate bolii VHL S-a observat hemoragie la nivelul SNC, inclusiv cu evoluție letală, la pacienții cu HB-SNC asociate bolii VHL. Medicii trebuie să fie atenți la simptomele sau semnele de hemoragie la nivelul SNC la pacienții cu HB-SNC asociate bolii VHL care sunt tratați cu belzutifan. Informații despre excipienți Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 5 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Studiile in vitro și farmacogenomice indică faptul că belzutifan este metabolizat de UGT2B17 și de CYP2C19 și că belzutifan induce CYP3A4 într-un mod care depinde de concentrație. Efectele belzutifan asupra altor medicamente Administrarea concomitentă de belzutifan și substraturi ale CYP3A4, inclusiv contraceptive hormonale, scade concentrațiile substraturilor CYP3A4, ceea ce poate reduce eficacitatea acestor substraturi. Amploarea acestei scăderi poate fi mai pronunțată la pacienții metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 (vezi pct. 5.2). Trebuie evitată administrarea concomitentă de belzutifan și substraturi sensibile ale CYP3A4, pentru care o scădere minimă a concentrației poate duce la eșecuri ale tratamentului cu aceste substraturi. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se crește doza de substrat sensibil al CYP3A4, în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului. Administrarea concomitentă de belzutifan și contraceptive hormonale poate duce la eșecul contracepției (vezi pct. 4.4 și 4.6) sau la creșterea metroragiei. În timpul tratamentului cu belzutifan, pacientelor care utilizează contraceptive hormonale trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă non-hormonală alternativă sau să solicite partenerului lor de sex masculin să utilizeze un prezervativ. Într-un studiu clinic, administrarea repetată de belzutifan 120 mg zilnic a dus la o reducere cu 40% a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a midazolamului, un efect în concordanță cu efectul de inductor slab al CYP3A4. Belzutifan poate prezenta o inducție moderată a CYP3A4 la pacienții care au expuneri plasmatice mai mari la belzutifan (vezi pct. 5.2). Conform datelor in vitro, inhibarea MATE 2K de către belzutifan este de așteptat la expuneri relevante clinic, iar inhibarea MATE1 nu poate fi exclusă. Belzutifan este un inductor al CYP2B6 și CYP2C8 in vitro. Nu au fost efectuate investigații in vivo. Administrarea concomitentă cu belzutifan poate duce la o scădere relevantă clinic a concentrației plasmatice a substraturilor sensibile ale CYP2B6 și/sau CYP2C8. Efectele altor medicamente asupra belzutifan Administrarea concomitentă de belzutifan și inhibitori ai UGT2B17 sau CYP2C19 crește expunerea plasmatică la belzutifan, ceea ce poate crește incidența și severitatea reacțiilor adverse la belzutifan. Pacienții trebuie monitorizați pentru anemie și hipoxie, iar doza de belzutifan trebuie redusă, conform recomandărilor. Efectele inductorilor puternici ai CYP2C19 asupra expunerii la belzutifan nu au fost încă studiate. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de inițierea tratamentului cu belzutifan. Belzutifan poate provoca afectare embrio-fetală, inclusiv pierderea fătului, atunci când este administrat unei femei gravide (vezi pct. 4.4 și 5.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul potențial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului cu belzutifan și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză. Administrarea de belzutifan poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. În timpul tratamentului cu belzutifan, 6 pacientelor care utilizează contraceptive hormonale trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă non-hormonală alternativă sau să solicite partenerului lor de sex masculin să utilizeze un prezervativ (vezi pct. 4.5). Sarcina Datele provenite din utilizarea belzutifan la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Carcinom renal Belzutifan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu belzutifan. Tumori asociate bolii von Hippel-Lindau (VHL) Belzutifan este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu belzutifan, tratamentul trebuie oprit. Alăptarea Nu există date privind prezența belzutifan sau a metaboliților săi în laptele uman, efectelor acestora asupra copilului alăptat sau asupra producerii de lapte. Din cauza riscului de reacții adverse grave la copiii alăptați, se recomandă ca femeile să nu alăpteze în timpul tratamentului cu belzutifan și timp de 1 săptămână după ultima doză. Fertilitatea Pe baza rezultatelor la animale, belzutifan poate afecta fertilitatea la persoanele de sex masculin și feminin aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 5.3). Pacienții trebuie informați cu privire la acest risc potențial. Reversibilitatea efectului asupra fertilității este necunoscută. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Belzutifan are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. După administrarea belzutifan pot apărea amețeli și oboseală (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până când nu sunt siguri, în mod rezonabil, că tratamentul cu belzutifan nu îi afectează negativ. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Siguranța belzutifan a fost evaluată în studii clinice la 576 pacienți cu tumori solide avansate și tumori localizate asociate bolii VHL tratați cu belzutifan 120 mg o dată pe zi. Durata mediană a expunerii la belzutifan a fost de 9,2 luni (interval: 0,1 până la 55,4 luni). Cele mai frecvente reacții adverse în timpul tratamentului cu belzutifan au fost anemia (84,2%), fatigabilitatea (42,7%), greața (24,1%), dispneea (21,4%), amețelile (17,9%) și hipoxia (16,3%). Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3 sau 4 au fost anemia (28,8%) și hipoxia (12,2%). Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost hipoxia (7,1%), anemia (4,7%) și dispneea (1,2%). Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea temporară a administrării dozei de belzutifan au fost anemia (7,1%), hipoxia (5,4%), fatigabilitatea (2,6%), greața (2,4%), dispneea (1,7%) și amețelile (1,6%). Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la reducerea dozei de belzutifan au fost hipoxia (6,3%), anemia (3,8%) și fatigabilitatea (1,7%). Cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea temporară a tratamentului cu belzutifan a fost hipoxia (1,4%). 7 Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse raportate în setul de date pentru pacienții tratați cu belzutifan (n=576) sau raportate în timpul utilizării după punerea pe piață sunt enumerate în Tabelul 2. Aceste reacții sunt prezentate pe aparate, sisteme, organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) și foarte rare (< 1/10 000). Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții tratați cu belzutifan* Reacția adversă la medicament Tulburări hematologice și limfatice Anemie† Tulburări ale sistemului nervos Amețeală Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Dispnee Hipoxie Tulburări vasculare Hemoragie‡# Tulburări gastro-intestinale Greață Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Fatigabilitate Investigații diagnostice Creștere ponderală Toate gradele Gradul 3 – 4 Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente - Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente *La frecvența reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 2 este posibil să fi contribuit afecțiunea preexistentă. †Anemia include anemie și valori scăzute ale hemoglobinei. ‡Include diferite evenimente hemoragice din diferite locuri, care nu sunt enumerate individual. Termenii asociați hemoragiei care au apărut la 5 sau mai mulți pacienți tratați cu belzutifan au fost: hematurie, hemoptizie, contuzie și epistaxis (de orice grad), precum și hematurie (de gradele 3 – 4). #Include hemoragie la nivelul SNC (a fost observat un caz cu evoluție letală) (vezi pct. 4.4). Descrierea reacțiilor adverse selectate Anemia (vezi pct. 4.4) Anemia a apărut la 83% dintre pacienții cu RCC avansat tratați cu belzutifan; 32% au avut anemie de gradul 3 și 0,5% au avut anemie de gradul 4. Timpul median până la debutul anemiei a fost de 29 zile (interval: 1 zi până la 27 luni). Dintre pacienții cu anemie, la 22% s-au administrat doar transfuzii, la 20% dintre pacienți s-au administrat doar MSE și la 14% s-au administrat atât transfuzii, cât și MSE. Numărul median de doze de MSE administrate pacienților a fost de 6,5 (interval: 1 – 87). Pacienților li s-a administrat un MSE pe baza valorilor hemoglobinei și conform deciziei medicului curant (vezi pct. 5.1). Anemia a apărut la 90,2% dintre pacienții cu tumori asociate bolii VHL cărora li s-a administrat belzutifan, iar 11,5% dintre pacienți au avut anemie de gradul 3. Timpul median până la debutul evenimentelor de anemie de toate gradele a fost de 30 zile (interval: 1 zi până la 8 luni). Dintre pacienții cu anemie, la 1,8% s-au administrat doar transfuzii, la 16,4% dintre pacienți s-au administrat doar MSE și la 9,1% dintre pacienți s-au administrat atât transfuzii, cât și MSE. Numărul median de doze de MSE administrate pacienților a fost de 5 (interval: 1 – 35). Pacienților li s-a administrat un MSE pe baza valorilor hemoglobinei și conform deciziei medicului curant (vezi pct. 5.1). Incidența anemiei de gradul 3 a crescut odată cu expunerea mai mare la belzutifan la pacienții cu valori inițiale ale hemoglobinei < 12 g/dl (vezi pct. 4.4). 8 Hipoxia (vezi pct. 4.4) Hipoxia a apărut la 15% dintre pacienții cu RCC avansat cărora li s-a administrat belzutifan; 10% dintre pacienți au avut hipoxie de gradul 3 și 0,3% pacienți au avut hipoxie de gradul 4. Dintre pacienții cu hipoxie, 70% au fost tratați cu oxigenoterapie. Timpul median până la debutul hipoxiei a fost de 31 zile (interval: 1 zi până la 21 luni). Hipoxia (de gradul 3) a fost raportată la 1,6% dintre pacienții cu tumori asociate bolii VHL cărora li s-a administrat belzutifan. Timpul până la debutul hipoxiei a fost de 56 zile. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există niciun tratament specific pentru supradozajul cu belzutifan. În cazurile în care se suspectează supradozajul, dacă este necesar, se întrerupe temporar administrarea de belzutifan și se instituie măsuri suportive. Cea mai mare doză de belzutifan studiată clinic a fost o doză zilnică totală de 240 mg (120 mg de două ori pe zi sau 240 mg o dată pe zi). Hipoxia de gradul 3 a apărut la doza de 120 mg utilizată de două ori pe zi, iar trombocitopenia de gradul 4 a apărut la doza de 240 mg utilizată o dată pe zi. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice. Codul ATC: L01XX74 Mecanism de acțiune Belzutifan este un inhibitor al factorului de transcripție 2-alfa indus de hipoxie (HIF-2α, hypoxia-inducible factor 2 alpha). La niveluri normale de oxigen, HIF-2α este vizat pentru degradare de către proteina VHL. Afectarea funcției proteinei VHL are ca rezultat acumularea de HIF-2α. În consecință, HIF-2α se translocă în nucleu și reglează genele de expresie asociate cu proliferarea celulară, angiogeneza și dezvoltarea tumorilor. Belzutifan se leagă de HIF-2α și, în condiții de hipoxie sau afectare a funcției proteinei VHL, belzutifan blochează interacțiunea HIF-2α-HIF-1β, ceea ce duce la reducerea transcripției și expresiei genelor țintă HIF-2α. Efecte farmacodinamice Valorile plasmatice circulante de eritropoietină (EPO) au fost monitorizate la pacienți ca marker farmacodinamic al inhibării HIF-2α. S-a observat că scăderea valorilor EPO depinde de doză/expunere și s-a evidențiat un efect de plafonare a scăderii acestor valori la expuneri obținute cu doze mai mari de 120 mg o dată pe zi. Suprimarea maximă a EPO a apărut după 2 săptămâni de administrare consecutivă de belzutifan (scădere procentuală medie de aproximativ 60% față de valoarea inițială). Valorile medii ale EPO au revenit treptat la valorile inițiale după 12 săptămâni de tratament. La doza recomandată (120 mg o dată pe zi) pentru belzutifan, nu au existat efecte relevante clinic asupra intervalului QTc. 9 Eficacitate clinică Studiu clinic la pacienți adulți cu carcinom renal avansat (RCC) Eficacitatea belzutifan a fost evaluată în LITESPARK-005, un studiu clinic deschis, de fază 3, randomizat, controlat activ, care a comparat belzutifan cu everolimus la 746 pacienți cu RCC cu celule clare nerezecabil, avansat local sau metastazat, care au prezentat progresie după tratamente țintite cu inhibitori ai punctului de control PD-1/L1 și tratamente țintite asupra receptorului FCEV, administrate succesiv sau în asociere. Pacienților puteau să le fi fost administrate până la 3 scheme de tratament anterioare și trebuiau să aibă o boală măsurabilă conform RECIST v1.1. Studiul a exclus pacienții cu hipoxie, metastaze active la nivelul SNC și boală cardiacă semnificativă clinic. Pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra oral, o dată pe zi, 120 mg belzutifan sau 10 mg everolimus. Randomizarea a fost stratificată în funcție de categoriile de risc stabilite conform Bazei de Date a Consorțiului Internațional pentru RCC Metastatic (IMDC - International Metastatic RCC Database Consortium) (favorabil comparativ cu intermediar comparativ cu scăzut) și de numărul de tratamente anterioare țintite asupra receptorului FCEV (1 comparativ cu 2 – 3). Pacienții au fost evaluați radiologic în săptămâna 9 de la data randomizării, apoi la interval de 8 săptămâni până în săptămâna 49 și apoi la interval de 12 săptămâni. Dintre cei 746 pacienți din cadrul LITESPARK-005, la 369 pacienți s-au administrat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra FCEV. Caracteristicile la momentul inițial ale acelor pacienți au fost: vârsta mediană de 63 ani (interval: 33 până la 82 ani), 40 % cu vârsta de 65 ani sau peste; 11 % cu vârsta de 75 ani sau peste; 79 % bărbați; 78 % de rasă caucaziană; 12 % asiatici; 1 % de rasă neagră sau afro-americani; 42 % cu status de performanță ECOG 0 și 56 % cu status de performanță ECOG 1. Linii de tratament utilizate anterior: 17 % dintre pacienți au utilizat anterior 2 linii de tratament, 81 % au utilizat anterior 3 linii de tratament și 2 % au utilizat anterior 4 linii de tratament. Distribuția pacienților în funcție de categoriile de risc conform IMDC a fost: 22% favorabil, 66% intermediar și 12% scăzut. Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), măsurată prin BICR utilizând RECIST v1.1 și supraviețuirea globală (SG). Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus rata de răspuns obiectiv (RRO) și durata răspunsului (DOR, duration of response), măsurate prin BICR utilizând RECIST v1.1. În populația generală, studiul a demonstrat ameliorări semnificative statistic ale SFP (RR: 0,75 [IÎ95% 0,63; 0,90], valoarea p 0,00077) și RRO (21,9% comparativ cu 3,5%, valoarea p < 0,00001) pentru pacienții randomizați la belzutifan, comparativ cu everolimus, la o analiză intermediară prestabilită (timp median de urmărire de 13,5 luni [interval: 0,2 până la 31,8 luni]). Tabelul 3 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacității în subgrupul de pacienți care au utilizat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra FCEV din studiul LITESPARK-005. Curbele KM pentru PFS și SG sunt prezentate în figurile 1 și 2. 10 Tabelul 3: Rezultatele de eficacitate (evaluare BICR) în studiul LITESPARK-005 pentru pacienții care au utilizat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra FCEV Criteriu final de evaluare * SFP Numărul de evenimente, n (%) SFP medianㆠexprimată în luni (IÎ 95%) Rata de risc (RR)‡ (IÎ 95%) SG¶ Numărul de evenimente, n (%) SG medianㆠexprimată în luni (IÎ 95%) Rata de risc (RR)‡ (IÎ 95%) * RRO % (IÎ 95%) Răspuns complet, n (%) Răspuns parțial, n (%) Durata răspunsului* Durata mediană exprimată în luni (interval) Belzutifan n=187 127 (67,9%) 4,6 (3,5; 7,3) Everolimus n=182 130 (71,4%) 5,4 (3,8; 6,5) 0,73 (0,57; 0,94) 128 (68,1%) 125 (68,7%) 21,8 (17,4; 25,8) 18,1 (14,2; 23,9) 0,94 (0,74; 1,21) 24,1% (18,1; 30,8) 3,3% (1,2; 7,0) 5 (2,7%) 40 (21,4%) 0 (0%) 6 (3,3%) NR (1,9+; 23,1+) 17,2 (3,8; 17,2) * Pe baza primei analize intermediare prespecificate (timp median de urmărire de 13,5 luni) † Din metoda limită de produs (Kaplan-Meier) pentru datele cenzurate ‡ Pe baza modelului de regresie Cox ¶ Pe baza analizei finale (timp median de urmărire de 19,6 luni) + Denotă un răspuns continuu NR = Neatins Timpul median până la răspuns (TTR, time to response) a fost de 3,7 luni (interval: 1,7 – 16,6) în brațul de tratament cu belzutifan și 3,0 luni (interval: 1,8 – 5,4 ) în brațul de tratament cu everolimus (timp median de urmărire de 13,5 luni), în subgrupul de pacienți care au utilizat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra FCEV în studiul LITESPARK-005. 11 Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie în funcție de brațul de tratament, în studiul LITESPARK-005 pentru pacienții care au utilizat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite * asupra FCEV Braț de tratament Rata SFP la 6 luni Rata SFP la 12 luni RR (IÎ 95%) Belzutifan Everolimus 44% 43% 33% 15% 0,73 (0,57; 0,94) ) % ( i i l o b a i s e r g o r p ă r ă f e r i u ț e i v a r p u S Numărul de pacienți expuși riscului Belzutifan Everolimus * Timp median de urmărire de 13,5 luni Timp în luni 12 Figura 2: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supraviețuirii globale, în funcție de brațul de tratament, din studiul LITESPARK-005 pentru pacienții care au utilizat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite * asupra FCEV ) % ( ă l a b o l g a e r i u ț e i v a r p u S Brațul de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Belzutifan Everolimus 67% 64% 46% 43% 0,94 (0,74; 1,21) Numărul de pacienți expuși riscului Belzutifan Everolimus * Timp median de urmărire de 19,6 luni Timp în luni Studiu clinic la pacienți adulți cu tumori asociate bolii von Hippel-Lindau (VHL) Eficacitatea belzutifan a fost investigată în cadrul studiului LITESPARK-004, un studiu clinic deschis, de fază 2, la 61 pacienți cu boală VHL care aveau cel puțin o tumoră solidă măsurabilă (conform definiției din RECIST v1.1) localizată la nivel renal și care nu necesita intervenție chirurgicală imediată. Pacienții puteau avea și alte tumori asociate bolii VHL, cum sunt hemangioblastoamele SNC și pNET. Pacienților li s-a administrat belzutifan în doză de 120 mg o dată pe zi. Pacienții au fost evaluați radiologic la aproximativ 12 săptămâni de la inițierea tratamentului și la interval de 12 săptămâni după aceea. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii sau un nivel de toxicitate inacceptabil. Pacienții trebuiau să aibă un scor ECOG PS de 0 sau 1. Studiul a exclus pacienții care prezentau orice dovadă de boală metastazată, RCC sau alte tumori asociate bolii VHL, o necesitate imediată de intervenție chirurgicală pentru tratamentul tumorii, orice procedură chirurgicală majoră finalizată cu 4 săptămâni înainte de înscrierea în studiu, orice eveniment cardiovascular major cu 6 luni înainte de administrarea medicamentului de studiu sau tratamente sistemice anterioare pentru RCC asociat bolii VHL. Dintre cei 61 pacienți înrolați în LITESPARK-004, caracteristicile populației au fost: vârsta mediană de 41 ani, 3,3% cu vârsta de 65 de ani sau peste; 52,5% bărbați; 90,2% de rasă caucaziană; 82,0% au avut un scor ECOG PS de 0 și 16,4% au avut un scor ECOG PS de 1. Șaptezeci și șapte la sută dintre pacienți au avut proceduri chirurgicale anterioare pentru RCC. Alte tumori asociate bolii VHL la 13 pacienți au inclus leziunile pancreatice (100,0%), dintre care 36,1% au fost tumori neuroendocrine pancreatice, hemangioblastoamele SNC (82,0%) și angioamele retiniene (19,7%). Criteriul final principal de evaluare a eficacității pentru tratamentul RCC asociat bolii VHL a fost RRO măsurată prin evaluarea radiologică folosind RECIST v1.1, conform evaluării de către o comisie de evaluare independentă (IRC - independent review committee). Criteriile finale suplimentare de evaluare a eficacității au inclus DOR și TTR. Printre criteriile finale secundare de evaluare a eficacității au fost RRO și DOR în alte tumori asociate bolii VHL. Tabelul 4 prezintă rezultatele de eficacitate din studiul LITESPARK-004 pentru tumorile RCC asociate bolii VHL, pe baza unei analize intermediare cu un timp median de urmărire de 49,7 luni. Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate în tumorile RCC asociate bolii VHL, în studiul LITESPARK-004 Criteriu final de evaluare RRO* % (IÎ 95%) Răspuns complet Răspuns parțial Durata răspunsului† Durata mediană exprimată în luni (interval) % cu durata ≥ 12 luni Timpul până la răspuns Durata mediană exprimată în luni (interval) Belzutifan n=61 67,2% (54,0; 78,7) 11,5% 55,7% NR (8,6+, 44,4+) 100,0% 11,1 (2,7; 41,2) Date privind eficacitatea, cu un timp median de urmărire de 49,7 luni (data-limită a preluării: 3 aprilie 2023) * Răspuns: Cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial † Pe baza estimărilor Kaplan-Meier + Denotă un răspuns continuu NR = Neatins Criteriile finale de evaluare a eficacității pentru tratamentul altor tumori asociate bolii VHL au inclus RRO și DOR, conform evaluării IRC utilizând RECIST v1.1. Aceste rezultate sunt prezentate în Tabelul 5. Tabelul 5: Rezultate privind eficacitatea belzutifan pentru alte tumori asociate bolii VHL Criteriu final de evaluare RRO* % (IÎ 95%) Răspuns complet Răspuns parțial Durata răspunsului† Belzutifan n=61 Pacienți cu hemangioblastoame ale SNC evaluabile n=50 Pacienți cu tumori neuroendocrine pancreatice evaluabile n=22 48% (33,7; 62,6) 90,9% (70,8; 98,9) 8,0% 40,0% 50,0% 40,9% Durata mediană exprimată în luni (interval) % cu durata ≥ 12 luni NR (0,0+; 47,5+) 95,5% NR (11,0+; 48,3+) 100,0% Date privind eficacitatea, cu un timp median de urmărire de 49,7 luni (data-limită a preluării: 3 aprilie 2023) * Răspuns: Cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial † Pe baza estimărilor Kaplan-Meier + Denotă un răspuns continuu NR = Neatins 14 Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu belzutifan la toate subgrupele de copii și adolescenți în neoplasmele renale și boala VHL (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Aprobare condiționată Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Farmacocinetica belzutifan este similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu tumori solide, inclusiv cu RCC avansat. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, media geometrică simulată la starea de echilibru (CV%) Cmax este de 1,5 µg/ml (46%), iar ASC0 – 24 ore este de 20,8 µg x oră/ml (64%) la pacienții tratați cu doza de belzutifan 120 mg. Starea de echilibru este atinsă după aproximativ 3 zile. Absorbție După administrarea orală a unei doze unice de 120 mg de belzutifan, concentrațiile plasmatice maxime (Tmax mediană) de belzutifan au fost atinse la 1 până la 2 ore după administrarea dozei. Efectul alimentelor O masă bogată în grăsimi și calorii a întârziat atingerea concentrației plasmatice maxime de belzutifan cu aproximativ 2 ore, dar nu a avut niciun efect asupra expunerii (ASC). A existat o scădere modestă a Cmax cu 24% după consumul unei mese bogate în grăsimi și calorii, însă acest aspect nu a fost semnificativ din punct de vedere clinic. Prin urmare, belzutifan poate fi administrat fără a se ține cont de alimente. Distribuție Pe baza analizei farmacocinetice (FC) populaționale, volumul mediu de distribuție (CV%) este de 120 l (28,5%). Legarea de proteinele plasmatice este de 45% pentru belzutifan. Raportul concentrației sânge-plasmă al belzutifan este de 0,88. Metabolizare Belzutifan este metabolizat în principal de UGT2B17 și CYP2C19 și, în mai mică măsură, de CYP3A4. Atât UGT2B17, cât și CYP2C19 prezintă polimorfisme genetice (consultați „Grupe speciale de pacienți – Metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19”). Evaluarea in vitro a interacțiunilor medicamentoase Belzutifan este un substrat al UGT2B17, CYP2C19 și CYP3A4. Transportul activ nu este un factor determinant important al eliminării belzutifan. Belzutifan nu este un inhibitor al enzimelor CYP, al enzimelor UGT sau al transportorilor, cu excepția MATE-2K și, posibil, a MATE1. Belzutifan nu induce CYP1A2, cu toate acestea, belzutifan induce CYP2B6, CYP2C8 și CYP3A4 într-o manieră dependentă de concentrație (vezi pct. 4.5). Eliminare Pe baza analizei FC populaționale, clearance-ul mediu (CV%) este de 5,89 l/oră (60,6%), iar timpul mediu de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 14 ore. 15 După administrarea orală a dozei radiomarcate de belzutifan la subiecți sănătoși, aproximativ 49,6% din doză a fost excretată în urină și 51,7% în materiile fecale (în principal sub formă de metaboliți inactivi). Aproximativ 6% din doză a fost recuperată sub formă nemodificată în urină. Liniaritate Valorile Cmax și ASC plasmatice au crescut proporțional cu doza din intervalul de doze cuprins între 40 mg și 120 mg. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a belzutifan la subiecți sănătoși și la pacienți cu cancer, nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește expunerea medie la belzutifan între subiecții cu funcție renală normală și cei cu insuficiență renală ușoară și moderată (conform evaluării prin rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe)). Într-un studiu farmacocinetic dedicat, expunerea la belzutifan (ASC0-INF) a scăzut cu 6% și a crescut cu 14% la pacienții cu boală renală în stadiu terminal înainte și, respectiv, după hemodializă (vezi pct. 4.2). Insuficiență hepatică Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a belzutifan la subiecți sănătoși și la pacienți cu cancer, nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește expunerea medie la belzutifan între subiecții cu funcție hepatică normală (bilirubina totală și AST ≤ LSVN) și cei cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ LSVN și AST > LSVN sau bilirubină totală > 1 până la 1,5 x LSVN și orice AST). Într-un studiu farmacocinetic dedicat, expunerea la belzutifan (ASC0-INF) a crescut cu 52% la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați (vezi pct. 4.2). Pacienți metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 Pacienți metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 au expuneri mai mari la belzutifan, ceea ce poate crește incidența și severitatea reacțiilor adverse la belzutifan, și trebuie monitorizați îndeaproape (vezi pct. 4.4 și 4.8). Belzutifan este metabolizat în primul rând de UGT2B17 și CYP2C19. Activitatea acestor enzime variază între persoanele purtătoare de variante genetice diferite, ceea ce poate afecta concentrațiile de belzutifan. Metabolizatorii deficitari sunt persoane considerate a nu avea activitate enzimatică. La pacienții metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19, CYP3A4 poate constitui o cale majoră de eliminare. Aproximativ 15% dintre caucazieni, 11% dintre latino-americani, 6% dintre afro-americani, 38% dintre sud-asiatici și 70% dintre est-asiatici sunt metabolizatori deficitari prin intermediul UGT2B17. Aproximativ 2% dintre caucazieni, 1% dintre latino-americani, 5% dintre afro-americani, 8% dintre sud-asiatici și 13% dintre est-asiatici sunt metabolizatori deficitari prin intermediul CYP2C19. Aproximativ 0,3% dintre caucazieni, 0,1% dintre latino-americani, 0,3% dintre afro-americani, 3% dintre sud-asiatici și 9% dintre est-asiatici sunt metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19. La populația japoneză, frecvențele estimate ale prezenței metabolizatorilor deficitari prin intermediul UGT2B17, CYP2C19 și ale metabolizatorilor dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 sunt de aproximativ 77%, 19% și, respectiv, 15%. La populația Statelor Unite, frecvențele estimate ale prezenței metabolizatorilor deficitari prin intermediul UGT2B17, CYP2C19 și ale metabolizatorilor dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 sunt de aproximativ 16%, 3% și, respectiv, 0,5%, pe baza proporției raportate din populația Statelor Unite reprezentată de grupurile rasiale/etnice majore. Impactul metabolizatorilor deficitari prin intermediul CYP2C19 și UGT2B17 asupra expunerii la belzutifan a fost evaluat într-o analiză FC populațională. Pe baza modelului FC populațional, pacienții care sunt metabolizatori deficitari prin intermediul CYP2C19, UGT2B17 sau metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 au expuneri proiectate de 1,3, 2,7 și, respectiv, 3,3 ori mai mari (ASC0 – 24 ore la starea de echilibru), comparativ cu un pacient de referință tipic (metabolizator rapid prin intermediul UGT2B17, metabolizator rapid/intermediar prin intermediul 16 CYP2C19), pentru doza recomandată. Nu se recomandă ajustarea dozei pe baza analizelor expunere- răspuns pentru eficacitate și siguranță și a profilului risc-beneficiu. Efectele vârstei, sexului, etniei, rasei și greutății corporale Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, vârsta (interval 19 până la 90 de ani), sexul, etnia, rasa și greutatea corporală (interval: 42,1 până la 166 kg) nu au un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii belzutifan. Diferențele potențiale de expunere între rase sunt posibile din cauza frecvențelor diferite ale enzimelor implicate în metabolizare (consultați „Grupe speciale – Metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19”). 5.3 Date preclinice de siguranță Toxicitatea după doze repetate Studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate la șobolan și câine, pe o durată de până la 3 luni, au evidențiat anemie la toate dozele, inclusiv la niveluri de expunere mai mici decât nivelurile de expunere la om. Deși anemia a fost reversibilă, acest aspect este relevant pentru oameni. Carcinogeneză A fost efectuat un studiu de carcinogenitate cu durata de 26 săptămâni, la șoarece transgenic rasH2, cu belzutifan, în doze de până la 600 mg/kg și zi, corespunzând unor expuneri de până la 28 ori mai mari decât expunerea la om la doza aprobată. Nu au fost observate rezultate neoplazice asociate cu administrarea belzutifan la nicio valoare a dozei și nu a fost identificat niciun risc carcinogen în cadrul studiului. Mutageneză Belzutifan nu a fost genotoxic în analizele in vitro de mutageneză bacteriană și teste cu micronuclei și în analiza in vivo asupra micronucleilor la șobolan, la o expunere de 1,7 ori mai mare decât expunerea la om. Toxicitatea asupra funcției de reproducere Nu s-au efectuat studii de fertilitate cu belzutifan. În studiul de toxicitate după doze repetate cu durata de 3 luni la șobolan, s-a observat atrofie/degenerare testiculară ireversibilă și oligospermie la expuneri mai mici decât expunerea la om, la doza recomandată de 120 mg pe zi. La câine, nu s-a observat toxicitate testiculară până la o expunere similară cu expunerea la om. Nu au existat constatări privind organele de reproducere ale femelelor în studiile de toxicitate pe durata a 3 luni la șobolan sau câine, însă HIF-2α are un rol funcțional în uter în timpul implantării embrionului și al stabilirii sarcinii la șoarece. Inhibarea HIF-2α prin expunerea la belzutifan are potențialul de a interfera cu implantarea embrionului, ducând la afectarea fertilității la femele. Într-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la șobolan, administrarea de belzutifan în timpul organogenezei a determinat letalitate embrio-fetală de până la 100%, greutate corporală fetală redusă și anomalii scheletice fetale la expuneri similare sau inferioare expunerii la om, la doza recomandată de 120 mg pe zi. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Acetat succinat de hipromeloză Celuloză microcristalină (E460) Manitol (E421) 17 Croscarmeloză sodică (E468) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stearat de magneziu (E470b) Înveliș filmat Alcool polivinilic (E1203) Dioxid de titan (E171) Macrogol (E1521) Talc (E553b) Indigo carmin – lac de aluminiu (E132) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere din aluminiu/aluminiu. Ambalaj care conține 30 comprimate filmate. Ambalaj multiplu conținând 90 (3 cutii a câte 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Țările de Jos 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1893/001 EU/1/24/1893/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 18 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 19 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. C. D. E. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI OBLIGAȚII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST-AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII PRIN APROBARE CONDIȚIONATĂ 20 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Țările de Jos B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt menționate în Articolul 9 al Regulamentului (CE) Nr. 507/2006 și, pentru conformitate, deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună RPAS privind siguranța la interval de 6 luni. Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de punerea pe piață a medicamentului WELIREG în fiecare stat membru, deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să convină cu autoritatea națională competentă cu privire la conținutul și formatul ghidului pentru profesioniștii din domeniul sănătății, inclusiv mijloacele de comunicare, modalitățile de distribuție și orice alte aspecte ale instrumentului de consiliere privind siguranța. Cardul pacientului este inclus în ambalaj. 21 Instrumentele de consiliere privind siguranța au ca scop informarea cu privire la măsurile contraceptive adecvate pentru prevenirea sarcinilor la pacientele tratate cu belzutifan. DAPP trebuie să se asigure că, în fiecare stat membru în care este comercializat WELIREG, toți profesioniștii din domeniul sănătății și pacientele aflate la vârsta fertilă, care sunt de așteptat să prescrie sau să utilizeze WELIREG, respectiv au acces la/li se asigură următorul pachet educațional: • Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătății • Cardul pacientului Materialul educațional pentru profesioniștii din domeniul sănătății: • Rezumatul caracteristicilor produsului • Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătății Ghid pentru profesioniștii din domeniul sănătății: • Belzutifan poate provoca afectare embrio-fetală, inclusiv pierderea fătului, atunci când este administrat unei femei gravide. • Administrarea belzutifan este contraindicată la femeile gravide tratate pentru tumori asociate bolii von Hippel-Lindau (VHL). • Belzutifan nu trebuie utilizat în cursul sarcinii la femeile tratate pentru carcinom renal, cu excepția cazului în care starea clinică impune tratament cu belzutifan. • Detalii privind modul de reducere a riscului potențial de expunere în timpul sarcinii pentru femeile aflate la vârsta fertilă bazate pe următoarele aspecte: o Trebuie efectuat un test de sarcină înainte de începerea tratamentului cu belzutifan. o Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă foarte eficace în timpul tratamentului cu belzutifan și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză. o Se explică pacientei că belzutifan poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Prin urmare, trebuie să se utilizeze o metodă contraceptivă non-hormonală sau să solicite partenerului lor să utilizeze un prezervativ. o Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul potențial de afectare embrio-fetală și măsurile contraceptive adecvate înainte de începerea tratamentului cu belzutifan. • Tratamentul cu belzutifan trebuie întrerupt dacă este planificată o sarcină sau dacă este detectată o sarcină. • Un card al pacientului este inclus în ambalaj. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să informeze fiecare pacientă aflată la vârsta fertilă înainte de începerea tratamentului despre scopul cardului pacientului. Cardul pacientului: • Belzutifan nu trebuie utilizat de către femeile gravide, deoarece utilizarea belzutifan poate provoca afectare fetală, inclusiv pierderea fătului, atunci când este utilizat în cursul sarcinii. • Textul care descrie modul de reducere a riscului potențial de expunere în timpul sarcinii bazat pe următoarele aspecte: o Trebuie efectuat un test de sarcină înainte de începerea tratamentului cu belzutifan. o Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă foarte eficace în timpul tratamentului cu belzutifan și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză. o Belzutifan poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Prin urmare, trebuie să se utilizeze o metodă contraceptivă non-hormonală sau să solicite partenerului lor să utilizeze un prezervativ. 22 o Dacă apare o sarcină în timpul tratamentului cu belzutifan, contactați imediat medicul curant. • Date de contact ale medicului care prescrie belzutifan. • Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie instruite să discute cu profesionistul din domeniul sănătății despre contracepție în timp ce iau belzutifan. • Se instruiește pacientul să consulte prospectul pentru informații suplimentare despre siguranța belzutifan. E. OBLIGAȚII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST-AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII PRIN APROBARE CONDIȚIONATĂ Aceasta fiind o autorizare prin aprobare condiționată și în conformitate cu articolul 14-a din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: Descrierea Pentru a confirma eficacitatea și siguranța administrării belzutifan ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu boala von Hippel-Lindau, care necesită tratament pentru afecțiunile asociate carcinom renal (RCC) localizat, hemangioblastoame la nivelul sistemului nervos central (SNC) sau tumori neuroendocrine pancreatice (pNET) și pentru care procedurile localizate nu sunt adecvate, DAPP trebuie să depună rezultatele finale ale studiului în desfășurare MK-6482-004: un studiu clinic deschis, de fază 2, cu un singur braț de tratament pentru a investiga în continuare eficacitatea și siguranța pe termen lung a administrării belzutifan pentru tratamentul carcinomului renal asociat bolii von Hippel-Lindau. Pentru a confirma eficacitatea și siguranța administrării belzutifan ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu boala von Hippel-Lindau, care necesită tratament pentru afecțiunile asociate RCC localizat, hemangioblastoame la nivelul SNC sau pNET și pentru care procedurile localizate nu sunt adecvate, DAPP trebuie să depună datele de la cel puțin 64 participanți, cu urmărire de cel puțin 24 luni a cohortei B1 pentru studiul în desfășurare MK-6482-015, un studiu clinic de fază 2, necontrolat, pentru a evalua eficacitatea și siguranța administrării belzutifan la pacienți cu tumori asociate bolii von Hippel-Lindau (VHL), care au cel puțin 1 tumoră măsurabilă RCC, pNET sau feocromocitom/paragangliom (PPGL, pheochromocytoma/paraganglioma). Data de finalizare Trimestrul 1 2027 Trimestrul 1 2027 23 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 24 A. ETICHETAREA 25 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI WELIREG 40 mg comprimate filmate belzutifan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține belzutifan 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimate filmate 30 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 26 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Țările de Jos 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1893/001 30 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE WELIREG 40 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 27 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA AMBALAJULUI MULTIPLU – INCLUDE CHENARUL ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI WELIREG 40 mg comprimate filmate belzutifan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține belzutifan 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimate filmate Ambalaj multiplu: 90 (3 cutii a câte 30) comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE. PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 28 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Țările de Jos 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1893/002 Ambalaj multiplu: 90 (3 cutii a câte 30) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE WELIREG 40 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 29 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA INTERIOARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU – FĂRĂ CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI WELIREG 40 mg comprimate filmate belzutifan 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține belzutifan 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimate filmate 30 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj multiplu, nu poate fi comercializată separat. 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE. PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 30 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Țările de Jos 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/24/1893/002 Ambalaj multiplu: 90 (3 cutii a câte 30) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE WELIREG 40 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 31 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI WELIREG 40 mg comprimate belzutifan 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ MSD 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 32 CARDUL PACIENTULUI Welireg (belzutifan) • Nu luați WELIREG pentru boala von Hippel-Lindau dacă sunteți gravidă. • Dacă sunteți gravidă și aveți nevoie de tratament pentru carcinomul renal (RCC), discutați cu medicul dumneavoastră despre administrarea WELIREG. • WELIREG poate dăuna copilului și poate provoca un avort spontan. Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. • Medicul dumneavoastră vă va face un test de sarcină înainte de a începe să luați WELIREG. • Nu trebuie să rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu WELIREG. Contraceptive (contracepție) • Dacă sunteți o femeie care ar putea rămâne gravidă: • Este posibil ca metodele contraceptive care conțin hormoni – cum sunt pilulele contraceptive, • injecțiile sau plasturii transdermici – să nu funcționeze la fel de bine în timp ce luați WELIREG. În timp ce luați WELIREG și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză, trebuie: - Să utilizați o metodă contraceptivă non-hormonală eficace (contracepție) sau - Să cereți partenerului de sex masculin să folosească un prezervativ. • Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul despre metodele contraceptive care ar putea fi potrivite pentru dumneavoastră în timp ce luați WELIREG. • Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă rămâneți gravidă sau credeți că ați putea rămâne gravidă în timpul tratamentului. Pentru mai multe informații, consultați prospectul pentru WELIREG care conține informații pentru pacient. Informații de contact importante Numele medicului_____________ Telefon cabinet_____________ Telefon după programul de lucru___________ Numele meu___________ [sigla MSD] 33 B. PROSPECTUL 34 Prospect: Informații pentru pacient WELIREG 40 mg comprimate filmate belzutifan Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Ambalajul conține și un card al pacientului destinat femeilor care ar putea rămâne gravide. Vă - rugăm să îl citiți, deoarece conține informații importante referitoare la siguranța pe care trebuie să le cunoașteți înainte și în timpul tratamentului dumneavoastră cu WELIREG Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este WELIREG și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați WELIREG 3. Cum să luați WELIREG 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează WELIREG 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este WELIREG și pentru ce se utilizează WELIREG este un medicament împotriva cancerului, care conține substanța activă belzutifan. WELIREG se utilizează pentru a trata adulții cu: • carcinom renal (RCC) cu componentă cu celule clare, un tip de cancer al rinichilor. Se utilizează atunci când cancerul este avansat (s-a răspândit) după tratamente care țintesc sistemul imunitar (inhibitor PD-1 sau PD-L1) și vasele de sânge ale cancerului (tratament țintit asupra FCEV). boala von Hippel-Lindau (VHL) (o afecțiune genetică ce determină creșterea tumorilor și chisturilor în anumite părți ale corpului), care au nevoie de tratament pentru carcinom renal (RCC), tumori pe creier și măduva spinării numite hemangioblastoame ale sistemului nervos central sau un tip de cancer pancreatic numit tumoră neuroendocrină pancreatică și pentru care intervențiile chirurgicale sau alte proceduri locale nu sunt potrivite. • Substanța activă din WELIREG, belzutifan, blochează o proteină numită factor 2 alfa indus de hipoxie (HIF-2α). Această proteină ajută la controlarea modului în care cresc celulele și vasele de sânge, ceea ce poate juca un rol în dezvoltarea și răspândirea tumorilor în organism. 35 2. Ce trebuie să știți înainte să luați WELIREG Nu luați WELIREG - dacă sunteți alergic la belzutifan sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. dacă sunteți gravidă și trebuie să fiți tratată pentru boala von Hippel-Lindau (vezi pct. „Sarcina”). - Atenționări și precauții Înainte să luați WELIREG, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. • • • dacă aveți probleme la respirație dacă aveți număr scăzut de celule roșii în sânge (anemie) dacă aveți boală von Hippel-Lindau și tumori la nivelul creierului și măduvei spinării Număr scăzut de celule roșii (anemie) Tratamentul cu WELIREG poate provoca anemie (număr scăzut de celule roșii). Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele simptome: • • • • dificultăți la respirație, senzație de oboseală (fatigabilitate), amețeală, paloare a pielii. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza pentru anemie înainte de începerea tratamentului cu WELIREG și în timpul tratamentului. Dacă aveți anemie severă, medicul dumneavoastră poate începe tratamentul cu medicamente despre care se știe că stimulează producția de celule roșii (medicamente de stimulare a eritropoiezei) și/sau transfuziile de sânge și poate întrerupe tratamentul cu WELIREG până la dispariția anemiei sau poate opri definitiv tratamentul cu WELIREG. Scăderea nivelului de oxigen în sânge (hipoxie) Tratamentul cu WELIREG poate provoca hipoxie. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele simptome: • • • • • dificultăți la respirație, bătăi rapide ale inimii, respirație rapidă, piele de culoare albăstruie în jurul gurii, incapacitate de a vorbi în propoziții complete, fără să aveți nevoia de a vă opri ca să trageți aer în piept, oboseală neobișnuită, confuzie • • Medicul dumneavoastră vă va monitoriza pentru hipoxie înainte de începerea tratamentului cu WELIREG și în timpul tratamentului. Dacă dezvoltați hipoxie severă, medicul dumneavoastră poate începe tratamentul cu oxigen sau poate opri tratamentul cu WELIREG. Tratamentul cu WELIREG va fi reluat la o doză mai mică. Dacă recidivează, medicul dumneavoastră va întrerupe tratamentul cu WELIREG. În unele cazuri, dacă dezvoltați hipoxie foarte severă, medicul dumneavoastră poate opri definitiv tratamentul cu WELIREG. Sângerare la nivelul creierului și măduvei spinării (hemoragie la nivelul sistemului nervos central) Tratamentul cu WELIREG pentru boala von Hippel-Lindau poate provoca sângerare la nivelul creierului și măduvei spinării dacă aveți tumori la nivelul creierului și/sau măduvei spinării. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele simptome: 36 • • • • • • • durere de cap severă probleme de vedere somnolență severă slăbiciune severă pe o parte a corpului mișcări musculare necoordonate durere severă la nivelul gâtului sau spatelui pierdere a sensibilității la durere, temperatură și atingere Copii și adolescenți WELIREG nu este recomandat copiilor și adolescenților cu vârsta mai mică de 18 ani. Nu se cunoaște dacă WELIREG este sigur și eficace pentru utilizarea la acești pacienți. WELIREG împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Acest lucru este necesar deoarece WELIREG poate afecta modul în care acționează alte medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul în care acționează WELIREG. WELIREG poate afecta modul în care acționează contraceptivele hormonale. În timp ce luați WELIREG și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză, trebuie: • • să utilizați o metodă contraceptivă non-hormonală eficace (contracepție) sau să cereți partenerului de sex masculin să folosească un prezervativ. Sarcina Nu luați WELIREG pentru boala von Hippel-Lindau dacă sunteți gravidă. Dacă sunteți gravidă și aveți nevoie de tratament pentru RCC, discutați cu medicul dumneavoastră despre administrarea WELIREG. WELIREG poate dăuna copilului și poate provoca un avort spontan. Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Medicul dumneavoastră vă va face un test de sarcină înainte de a începe să luați WELIREG. Nu trebuie să rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu WELIREG. Dacă sunteți o femeie care ar putea rămâne gravidă: • este posibil ca metodele contraceptive care conțin hormoni – cum sunt pilulele contraceptive, injecțiile sau plasturii transdermici – să nu funcționeze la fel de bine în timp ce luați WELIREG. în timp ce luați WELIREG și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză, trebuie • o o să utilizați o metodă contraceptivă non-hormonală eficace (contracepție) sau să cereți partenerului de sex masculin să folosească un prezervativ. Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul despre metodele contraceptive care ar putea fi potrivite pentru dumneavoastră în timp ce luați WELIREG. Fertilitatea WELIREG poate provoca probleme de fertilitate la bărbați și femei, care vă pot afecta capacitatea de a avea copii. Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă acest lucru vă îngrijorează. Alăptarea Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă alăptați sau intenționați să alăptați. Nu se cunoaște dacă WELIREG se excretă în laptele uman. Administrarea acestui medicament în timpul alăptării poate dăuna copilului dumneavoastră. Dumneavoastră și medicul dumneavoastră trebuie să decideți împreună dacă veți lua WELIREG sau dacă veți alăpta. Nu le faceți pe amândouă în același timp. Dacă doriți să începeți alăptarea, așteptați cel puțin 1 săptămână după ultima doză de WELIREG. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Este posibil să vă simțiți amețit sau obosit în timp ce luați WELIREG. Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje până când starea de amețeală sau oboseală a trecut. 37 WELIREG conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luați WELIREG Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Cât de mult să luați • • Doza recomandată este de 120 mg o dată pe zi. Luați trei comprimate de 40 mg o dată pe zi, aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. Medicul dumneavoastră vă poate reduce doza sau poate întrerupe tratamentul, fie pentru o perioadă scurtă de timp, fie definitiv, dacă aveți anumite reacții adverse în timpul tratamentului cu WELIREG (vezi pct. 4). Cum să luați Înghițiți comprimatele întregi – nu le rupeți. Nu se cunoaște dacă acest medicament funcționează în cazul în care comprimatele nu sunt întregi. Puteți lua WELIREG cu sau fără alimente. Dacă luați mai mult WELIREG decât trebuie Dacă luați prea multe comprimate, contactați un medic sau un spital pentru recomandări. Dacă uitați să luați WELIREG Dacă omiteți o doză de WELIREG, luați doza uitată cât mai curând posibil în aceeași zi. Luați doza obișnuită de WELIREG a doua zi. Dacă vomitați după ce ați luat WELIREG, nu luați o altă doză. Luați doza obișnuită de WELIREG a doua zi. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. WELIREG poate provoca următoarele reacții adverse, care pot fi grave (vezi pct. 2): • număr scăzut de celule roșii (anemie) (foarte frecvente, pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) niveluri scăzute de oxigen în sânge (hipoxie) (foarte frecvente, pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) dificultăți la respirație (dispnee) (foarte frecvente, pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • • Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele simptome: • • • • • • • senzație de oboseală (fatigabilitate) paloare a pielii dificultăți la respirație respirație dificilă durere în piept bătăi rapide ale inimii sau amețeli 38 Este posibil să aveți nevoie de o transfuzie de sânge dacă numărul de celule roșii din sânge este prea scăzut. Este posibil să aveți nevoie de oxigen suplimentar dacă nivelul de oxigen din sânge este prea scăzut. Medicul dumneavoastră vă va face analize de sânge pentru a vă verifica numărul de celule roșii din sânge și pentru a măsura nivelul de oxigen din sânge înainte și în timpul tratamentului dumneavoastră cu WELIREG. Alte reacții adverse care pot apărea: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • • senzație de oboseală (fatigabilitate) senzație de amețeală senzație de rău (greață) sângerare (hemoragie) (inclusiv sângerare la nivelul creierului și măduvei spinării dacă aveți hemangioblastoame ale sistemului nervos central asociate bolii von Hippel-Lindau) Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • creștere în greutate Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă observați oricare dintre reacțiile adverse enumerate mai sus. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează WELIREG Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe folia blisterului și pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu utilizați acest medicament dacă observați că ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de manipulare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține WELIREG * * Substanța activă este belzutifan. Fiecare comprimat filmat conține belzutifan 40 mg. Celelalte componente sunt croscarmeloză sodică (E468) (vezi „WELIREG conține sodiu” la pct. 2), acetat succinat de hipromeloză, stearat de magneziu (E470b), manitol (E421), celuloză microcristalină (E460) și dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551). Învelișul filmat conține indigo carmin – lac de aluminiu (E132), macrogol (E1521), alcool polivinilic (E1203), talc (E553b), dioxid de titan (E171). 39 Cum arată WELIREG și conținutul ambalajului WELIREG este un comprimat filmat oval, de culoare albastră, cu „177” marcat pe una dintre fețe și neted pe cealaltă față. WELIREG este disponibil în blistere din aluminiu/aluminiu. Fiecare ambalaj conține 30 comprimate filmate. Fiecare ambalaj multiplu conține 90 (3 cutii a câte 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie disponibile în țara dumneavoastră. Deținătorul autorizației de punere pe piață și fabricantul Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Țările de Jos Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 6144 200 dpoc.estonia@msd.com Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 278 02 47 dpoc_lithuania@msd.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com 40 France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000 Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd.slovenia@merck.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Italia MSD Italia S.r.l. Suomi/Finland MSD Finland Oy Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 dpoc.italy@msd.com info@msd.fi Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 dpoc.latvia@msd.com Acest prospect a fost revizuit în Acest medicament a primit „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui cel puțin o dată pe an informațiile noi privind acest medicament și acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar. Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 41 ANEXA IV CONCLUZII PRIVIND ACORDAREA AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ PRIN APROBARE CONDIŢIONATĂ 42 Concluzii prezentate de Agenţia Europeană pentru Medicamente privind: • Autorizaţia de punere pe piaţă prin aprobare condiţionată În urma evaluării cererii, CHMP a considerat că raportul beneficiu-risc este favorabil şi a recomandat acordarea autorizaţiei de punere pe piaţă prin aprobare condiţionată, astfel cum se explică în continuare în Raportul public european de evaluare. 43