ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 5 mg comprimate filmate Pyrukynd 20 mg comprimate filmate Pyrukynd 50 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Pyrukynd 5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 5 mg (sub formă de sulfat). Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține lactoză 0,3 mg (sub formă de monohidrat). Pyrukynd 20 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 20 mg (sub formă de sulfat). Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține lactoză 1,4 mg (sub formă de monohidrat). Pyrukynd 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 50 mg (sub formă de sulfat). Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține lactoză 3,4 mg (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Pyrukynd 5 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare albastră, rotunde, cu un diametru de aproximativ 5 mm, inscripționate cu „M5” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte. Pyrukynd 20 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare albastră, rotunde, cu un diametru de aproximativ 8 mm, inscripționate cu „M20” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte. Pyrukynd 50 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare albastră, ovale, cu dimensiunea de aproximativ 16 mm x 6,8 mm, inscripționate cu „M50” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte. 2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Pyrukynd este indicat pentru tratamentul deficitului de piruvat kinază (deficit de PK) la pacienți adulți (vezi pct. 4.4). 4.2 Doze și mod de administrare Doze Doza inițială recomandată este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi. Pentru a crește treptat valoarea hemoglobinei (Hb) și a maximiza efectul, Pyrukynd trebuie titrat prin doze succesive de 5 mg de două ori pe zi, 20 mg de două ori pe zi și 50 mg de două ori pe zi, cu creșteri succesive ale dozei la fiecare 4 săptămâni (vezi Tabelul 1). Valoarea Hb și necesitatea transfuziei trebuie evaluate înainte de a crește la următorul nivel de doză, deoarece unii pacienți pot atinge și menține valori normale de Hb la 5 mg de două ori pe zi sau 20 mg de două ori pe zi. Doza maximă recomandată este de 50 mg de două ori pe zi. Tratamentul cu Pyrukynd este indicat ca tratament de lungă durată. Tratamentul cu Pyrukynd trebuie întrerupt dacă un pacient nu prezintă o ameliorare a anemiei hemolitice la doza maximă recomandată, pe baza tuturor rezultatelor de laborator și a stării clinice a pacientului, cu excepția cazului în care există o altă explicație pentru eșecul răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenție chirurgicală, alte boli concomitente). Tabelul 1: Titrarea dozelor și schema de întreținere Durata Ziua 1 până în Săptămâna 4 Săptămâna 5 până în Săptămâna 8 Săptămâna 9 până în Săptămâna 12 Titrarea dozelor și doza de întreținere 5 mg de două ori pe zi Toți pacienții: • Dacă valoarea Hb este sub limitele normale sau pacientul a necesitat o transfuzie în ultimele 8 săptămâni: • Creșteți până la 20 mg de două ori pe zi și mențineți timp de 4 săptămâni. Mențineți 5 mg de două ori pe zi. Dacă valoarea Hb este în limitele normale și pacientul nu a necesitat o transfuzie în ultimele 8 săptămâni: • Dacă valoarea Hb este sub limitele normale sau pacientul a necesitat o transfuzie în ultimele 8 săptămâni: • Creșteți până la 50 mg de două ori pe zi și mențineți ulterior. Dacă valoarea Hb este în limitele normale și pacientul nu a necesitat o transfuzie în ultimele 8 săptămâni: • Mențineți doza curentă (5 mg de două ori pe zi sau 20 mg de două ori pe zi). Dacă valoarea Hb scade, luați în considerare titrarea crescătoare până la maxim 50 mg de două ori pe zi, conform schemei de mai sus. Întreținerea Întreruperea sau încetarea tratamentului Pentru a minimiza riscul de hemoliză acută, trebuie evitată întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd. Doza trebuie redusă treptat pentru a întrerupe gradual administrarea medicamentului pe o durată de 1-2 săptămâni (vezi Tabelul 2). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de hemoliză acută însoțite de agravarea anemiei (vezi pct. 4.4 și 4.8). 3 Tabelul 2: Schema de reducere treptată a dozei Doza actuală 5 mg de două ori pe zi 20 mg de două ori pe zi 50 mg de două ori pe zi N/A: nu este cazul. Schema de reducere treptată a dozei Ziua 1-7 5 mg o dată pe zi 20 mg o dată pe zi 50 mg o dată pe zi Ziua 8-14 Încetare 5 mg o dată pe zi 20 mg o dată pe zi Ziua 15 N/A Încetare Încetare Doză omisă În cazul în care o doză de Pyrukynd este omisă timp de 4 ore sau mai puțin, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă o doză este omisă timp de mai mult de 4 ore, nu trebuie administrată o doză de înlocuire, iar pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată. Ulterior, pacientul trebuie să revină la programul normal de administrare a dozelor. Ajustările dozei din cauza evenimentelor adverse Dacă este necesară o reducere a dozei pentru abordarea terapeutică a evenimentelor adverse și/sau tolerabilitate, doza poate fi redusă la următorul nivel mai mic de doză, 20 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi. Dacă un pacient trebuie să întrerupă administrarea medicamentului din cauza unui eveniment advers, trebuie urmată schema de reducere treptată a dozei (Tabelul 2). În situațiile în care riscul pentru pacient din cauza evenimentului advers este mai mare decât riscul de hemoliză acută ca urmare a retragerii bruște a medicamentului, tratamentul poate fi întrerupt fără reducere treptată, iar pacienții trebuie monitorizați pentru semne de hemoliză acută însoțite de agravarea anemiei. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Există date limitate disponibile la pacienții vârstnici. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2). Insuficiență hepatică Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu se pot face recomandări privind doza. Insuficiență renală Există date limitate disponibile la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se pot face recomandări privind doza. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Pyrukynd la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Au fost efectuate studii non-clinice la animale tinere (vezi pct. 5.3). Mod de administrare Pentru administrare orală. Pyrukynd poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi. Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate deoarece nu există date disponibile în prezent care să susțină alte metode de administrare. 4 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Hemoliză acută S-a observat hemoliză acută cu anemie ulterioară după întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd (vezi pct. 4.8). Trebuie evitată întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd. Se recomandă o reducere treptată a dozei, mai degrabă decât o oprire bruscă (vezi pct. 4.2). Dacă se încetează brusc tratamentul, pacienții trebuie monitorizați pentru semne de hemoliză acută și anemie care pot include, printre alte simptome și semne: icter, icter scleral și urină închisă la culoare. Eficacitatea între tipurile de mutații Cele 2 studii clinice de fază 3 ACTIVATE și ACTIVATE-T au exclus pacienții care erau homozigoți pentru mutația R479H sau care aveau 2 mutații non-missense (fără prezența unei alte mutații missense) în gena PKLR. În studiul clinic de fază 2, au existat 10 subiecți cu 2 mutații non-missense (fără prezența unei alte mutații missense) în gena PKLR și 5 subiecți homozigoți pentru mutația R479H. Este mai puțin probabil ca pacienții cu aceste mutații să răspundă la tratamentul cu Pyrukynd (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie încetat dacă nu se observă beneficii clinice (vezi pct. 4.2). Interacțiuni medicamentoase Contraceptive hormonale Mitapivatul poate reduce expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale citocromului P450 3A4 (CYP3A4) (de exemplu, etinilestradiol) (vezi pct. 4.5). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la utilizarea unor metode contracepționale suplimentare sau alternative (vezi pct. 4.6). Administrarea concomitentă cu alte medicamente Administrarea concomitentă de medicamente specifice cu mitapivat poate duce la un risc crescut de insomnie sau modificări ale eficacității mitapivatului sau modificări ale eficacității medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Interacțiunile medicamentoase potențiale trebuie luate în considerare ori de câte ori se începe sau se încetează tratamentul cu mitapivat sau alte medicamente administrate concomitent cu mitapivat. Lactoză Pyrukynd conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Mitapivatul este metabolizat în principal de CYP3A4 și este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P). Mitapivatul induce CYP3A4 și poate induce, de asemenea, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și uridin-difosfat glucuronoziltransferaza 1A1 (UGT1A1). Mitapivatul poate inhiba CYP3A4. Mitapivatul poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2). 5 Efectele altor medicamente asupra Pyrukynd Inhibitori ai CYP3A4 Efectul itraconazolului (un inhibitor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Itraconazolul a crescut valorile ASC0-t, ASC∞ și Cmax ale mitapivatului de 4,7 ori, de 4,9 ori și, respectiv, de 1,7 ori. Expunerile plasmatice crescute la mitapivat pot crește riscul de insomnie. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 cu Pyrukynd (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru un risc crescut de insomnie (vezi pct. 4.2). Inductori ai CYP3A4 Efectul rifampicinei (un inductor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Rifampicina a scăzut valorile ASC0-t, ASC∞ și Cmax ale mitapivatului cu 91 %, 91 % și, respectiv, 77 %. Expunerile plasmatice scăzute la mitapivat pot scădea eficacitatea Pyrukynd. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 cu Pyrukynd (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inductor CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru reducerea eficacității mitapivatului. Antiacide Mitapivatul prezintă o solubilitate dependentă de pH (vezi pct. 5.2), iar administrarea concomitentă cu antiacide (de exemplu, famotidină) poate scădea absorbția mitapivatului (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu medicamente care cresc pH-ul gastric nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. Dacă utilizarea concomitentă a antiacidelor este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru reducerea eficacității mitapivatului. Efectele Pyrukynd asupra altor medicamente Substraturi ale CYP3A4 Mitapivatul induce și poate inhiba CYP3A4 (vezi pct. 5.2), iar administrarea concomitentă cu substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, midazolam) poate modifica expunerea sistemică la aceste medicamente. Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu substraturi ale acestei enzime nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu Pyrukynd, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de Pyrukynd cu substraturi sensibile ale CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru acele substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, alfentanil, carbamazepină, ciclosporină, ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus). Contraceptive hormonale Mitapivatul poate modifica expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, etinilestradiol) (vezi pct. 4.4) și poate afecta eficacitatea acestora (vezi pct. 4.6). Substraturi ale UGT1A1, CYP2B6 și CYP2C Pe baza datelor in vitro, mitapivatul poate induce UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19 (vezi pct. 5.2) și poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; bupropion [CYP2B6]; omeprazol [CYP2C19]; repaglinidă [CYP2C8]; warfarină [CYP2C9]). Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu substraturi ale acestor enzime nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu Pyrukynd, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale UGT1A1 sau substraturi sensibile ale CYP2B6 sau CYP2C (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru pierderea efectului terapeutic al substraturilor acestor enzime, în special pentru acelea cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; ciclofosfamidă [CYP2B6]; acid valproic [CYP2C19]; paclitaxel [CYP2C8]; warfarină, fenitoină [CYP2C9]). 6 Substraturi ale gp-P Pe baza datelor in vitro, mitapivat poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2) și poate modifica expunerea sistemică a substraturilor acestui transportor (de exemplu, dabigatran etexilat). Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu substraturi ale gp-P nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu Pyrukynd, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale gp-P (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de Pyrukynd cu substraturi ale gp-P este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru acele substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, colchicină, digoxină). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu Pyrukynd. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu Pyrukynd și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Mitapivatul poate reduce expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5). Trebuie luate în considerare metode contraceptive suplimentare sau alternative. Sarcina Datele provenite din utilizarea mitapivatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Pyrukynd nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaște dacă mitapivatul și/sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abține de la tratamentul cu Pyrukynd având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La om nu există date cu privire la efectul mitapivatului asupra fertilității. Studiile la animale au arătat efecte reversibile asupra organelor de reproducere la masculi și femele (vezi pct. 5.3). În timpul administrării mitapivat, poate exista un impact asupra capacității de a concepe la bărbat și la femeie. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Pyrukynd are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați să acționeze cu prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă insomnie în timpul tratamentului cu Pyrukynd (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Evaluarea siguranței Pyrukynd se bazează pe experiența dintr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți adulți cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE) și un studiu clinic cu un singur braț la pacienți adulți cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T). 7 Cea mai frecventă reacție adversă în ambele studii a fost insomnia (19,4 %), iar cele mai frecvente anomalii de laborator observate au fost scăderea estronei (bărbați) (43,5 %) și scăderea estradiolului (bărbați) (8,7 %). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse asociate cu Pyrukynd, așa cum au fost identificate în studiile clinice la pacienții cu deficit de PK, sunt prezentate mai jos. Reacțiile adverse sunt prezentate prin clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și pe categorii de frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 3: Reacții adverse Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente Tulburări psihice Tulburări gastro-intestinale Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Insomnie Greață Valoare scăzută a estronei (bărbați) Bufeuri Valoare crescută a testosteronului sanguin (bărbați) Valoare scăzută a estradiolului (bărbați) Descrierea reacțiilor adverse selectate Hemoliză acută Întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd poate duce la hemoliză acută (vezi pct. 4.4). Pentru recomandări privind întreruperea sau oprirea tratamentului, vezi pct. 4.2. Într-un studiu de fază 2, 2 din 52 de pacienți (3,8 %) au prezentat hemoliză la oprirea bruscă a Pyrukynd, inclusiv 1 eveniment advers grav de hemoliză acută. La ambii pacienți cărora li s-au administrat o doză inițială de Pyrukynd de 300 mg de două ori pe zi, a fost observată o creștere rapidă și mare a Hb în primele 3 săptămâni de tratament. Aceasta a fost urmată de o încetare bruscă a tratamentului cu Pyrukynd fără reducere treptată, care a dus la hemoliză acută cu anemie. Pacienții care au omis câteva doze de Pyrukynd mai târziu în cursul tratamentului sau la care doza a fost redusă, nu au prezentat evenimente de hemoliză acută. Modificări ale valorilor hormonilor sexuali Mitapivatul este un inhibitor slab al aromatazei in vitro. În cadrul ACTIVATE, 1 din 16 bărbați (6,3 %) au prezentat creșteri ale testosteronului peste niveluri normale și 2 din 16 (12,5 %) și 9 din 16 (56,3 %) bărbați au prezentat scăderi ale estradiolului și, respectiv, estronei sub limita inferioară a normalului. În cadrul ACTIVATE-T, 1 din 7 bărbați (14,3 %) au prezentat o scădere a estronei sub limita inferioară a normalului. Aceste modificări ale valorilor hormonilor sexuali au fost menținute pe toată perioada studiului. La pacienții care au încetat tratamentul cu Pyrukynd la sfârșitul perioadei de bază, modificările hormonale au fost reversibile. Analiza hormonilor sexuali la pacientele de sex feminin a fost limitată din cauza variațiilor fiziologice ale valorilor hormonilor sexuali așteptate pe parcursul ciclului menstrual normal și a diferitelor tipuri de contraceptive hormonale utilizate de paciente. 8 Insomnie În cadrul ACTIVATE, insomnia a fost raportată cu o incidență similară între pacienții cărora li s-a administrat Pyrukynd și pacienții cărora li s-a administrat placebo și a fost raportată la 6 din 27 (22,2 %) pacienți tratați în cadrul ACTIVATE-T. Într-un studiu de fază 2, 5 din 27 (18,5 %) pacienți tratați cu 50 mg de două ori pe zi și 16 din 25 (64 %) pacienți tratați cu 300 mg de două ori pe zi au manifestat insomnie în perioada de bază. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studiile clinice la pacienții cu deficit de PK, au fost evaluate doze de mitapivat de până la 300 mg de două ori pe zi. Voluntarilor sănătoși li s-au administrat până la 2500 mg ca doză unică și 700 mg de două ori pe zi timp de 14 zile. Un pacient dintr-un studiu clinic a luat 150 mg de două ori pe zi, o doză mai mare decât doza recomandată în acel studiu (50 mg de două ori pe zi) și nu a prezentat niciun eveniment advers asociat. Pacienții cărora li s-a administrat o doză mai mare decât doza maximă recomandată de 50 mg de două ori pe zi în studiile clinice au raportat evenimente adverse în concordanță cu profilul de siguranță al mitapivatului la toți pacienții. În caz de supradozaj, pacienții trebuie tratați simptomatic și trebuie să li se acorde măsuri de susținere adecvate, dacă este necesar. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente hematologice, codul ATC: B06AX04 Mecanism de acțiune Mitapivatul este un activator al piruvat kinazei și acționează prin legarea directă de tetramerul piruvat kinazei. Forma eritrocitelor piruvat kinazei (PKR) este mutată în deficiența de PK, ceea ce duce la niveluri reduse de adenozin trifosfat (ATP), durată de viață scurtă a eritrocitelor și hemoliză cronică. Mitapivatul îmbunătățește homeostazia energetică a eritrocitelor prin creșterea activității PKR. Efecte farmacodinamice La voluntarii sănătoși, s-au observat scăderi ale 2,3 difosfogliceratului și creșteri ale concentrațiilor de ATP după administrarea mitapivatului la starea de echilibru. Modificările acestor markeri farmacodinamici nu sunt considerate semnificative pentru evaluarea activității la subiecții cu deficit de PK care trebuie să se bazeze numai pe parametrii clinici. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea Pyrukynd a fost evaluată în 2 studii clinice multinaționale de fază 3 la pacienți cu deficit de PK: ACTIVATE și ACTIVATE-T. 9 Pacienți cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE) Eficacitatea Pyrukynd a fost studiată într-un studiu clinic multinațional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (ACTIVATE) la 80 de pacienți adulți cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat, definiți ca pacienți care nu au avut mai mult de 4 transfuzii în perioada de 52 de săptămâni dinaintea tratamentului și care nu au efectuat nicio transfuzie în perioada de 3 luni dinaintea tratamentului. Pacienții au fost incluși dacă aveau prezența documentată a cel puțin 2 alele mutante în gena PKLR, dintre care cel puțin 1 era o mutație missense, și o concentrație de Hb mai mică sau egală cu 100 g/l. Pacienții homozigoți pentru mutația R479H sau cu 2 mutații non-missense (fără prezența unei alte mutații missense) în gena PKLR au fost excluși deoarece acești pacienți nu au obținut răspuns Hb (modificare față de valoarea inițială a Hb ≥ 1,5 g/dl la > 50% din evaluări) în studiul de fază 2 cu doze variabile. Randomizarea a fost stratificată în funcție de media concentrațiilor Hb de selecție (< 85 față de ≥ 85 g/l) și categoria de mutație a genei PKLR (missense/missense față de missense/non-missense). După o perioadă de titrare a dozei cu 2 pași succesivi pentru creșterea nivelului dozei până la 50 mg de două ori pe zi, pacienții au continuat să primească o doză fixă de Pyrukynd timp de 12 săptămâni. Dintre cei 80 de pacienți cu deficit de PK, 40 de pacienți au fost randomizați la Pyrukynd. Treizeci și cinci din cei 40 de pacienți (87,5 %) cărora li s-a administrat Pyrukynd au primit o doză optimizată de 50 mg de două ori pe zi după perioada de titrare a dozei. Durata mediană a tratamentului cu Pyrukynd a fost de 24,1 săptămâni (interval între 23,6 și 27,4 săptămâni). Global, 30 de pacienți (75 %) au fost expuși la Pyrukynd timp de >24 de săptămâni. În rândul celor 80 de pacienți randomizați, vârsta mediană a fost de 32,5 ani (interval între 18 și 78) și 40 % erau bărbați; rasa a fost raportată la 87,5 % dintre pacienți, inclusiv 75 % albi, 10 % asiatici, 1,3 % nativi din Hawaii/altă insulă a Pacificului și 1,3 % au fost alte rase. Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 4. Tabelul 4: Caracteristicile bolii la momentul inițial la pacienții cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE) Caracteristicile bolii la momentul inițial1 Hemoglobină (g/l), n Mediană (min., max.) Genotip PKLR, n (%) Missense/missense Missense/non-missense Reticulocite (fracție din 1), n Mediană (min., max.) Bilirubină indirectă (µmol/l), n Mediană (min., max.) LDH (U/l), n Mediană (min., max.) Haptoglobină (g/l), n Mediană (min., max.) Feritină (µg/l), n Mediană (min., max.) 10 Total N=80 80 85,08 (64,0, 102,3) 55 (68,8) 25 (31,3) 80 0,4009 (0,038, 0,827) 76 74,647 (11,03, 294,7) 79 223,5 (101,0, 1190,5) 80 0,030 (0,03, 0,70) 77 479,420 (21,36, 5890,25) Caracteristicile bolii la momentul inițial1 Categoria scorului T femural prin DEXA, n (%) ≤ -2,5 > -2,5 - < -1,0 ≥ -1,0 Absent Antecedente de splenectomie, n (%) Antecedente de colecistectomie, n (%) Terapie anterioară de chelare, n (%) Total N=80 5 (6,3) 36 (45,0) 38 (47,5) 1 (1,3) 58 (72,5) 58 (72,5) 15 (18,8) DEXA: absorpțiometrie cu raze X cu energie duală, LDH: lactat dehidrogenază. 1 n este numărul de pacienți pentru care nu lipsesc date. Criteriul final principal de evaluare al răspunsului Hb a fost definit drept o creștere ≥ 15 g/l a concentrației de Hb față de valoarea inițială susținută la 2 sau mai multe evaluări programate (Săptămânile 16, 20 și 24) în timpul perioadei cu doză fixă fără transfuzii. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5. Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate la pacienții cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE) Criteriu final principal de evaluare Pyrukynd1 N=40 Placebo1 N=40 n (%) n (%) Răspunsul Hb 16 (40%) 0 Criterii finale de evaluare secundare3 Media CMMP IÎ 95 % Media CMMP IÎ 95 % Hemoglobină (g/l) Bilirubină indirectă (µmol/l) Reticulocite (fracție din 1) LDH (U/l) Haptoglobină (g/l) 16,73 (12,60, 20,86) -21,16 (-29,59, -12,72) -0,0973 (-0,1252, -0,0694) -91,99 (-124,47, -59,50) 0,169 (0,088, 0,251) -1,48 (-5,63, 2,67) 5,10 (-3,00, 13,21) 0,0038 (-0,0239, 0,0315) -21,18 (-53,30, 10,94) 0,012 (-0,070, 0,094) Diferență1 Diferența ajustată2 (IÎ 95 %) 39,3 (24,1, 54,6) Diferența mediilor CMMP (IÎ 95 %) 18,21 (12,41, 24,01) -26,26 (-37,82, -14,70) -0,1011 (-0,1391, -0,0632) -70,81 (-115,88, -25,74) 0,158 (0,043, 0,273) Valoarea p < 0,0001 Valoarea p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0027 0,0079 IÎ: interval de încredere, Hb: hemoglobină, LDH: lactat dehidrogenază, CMMP: media celor mai mici pătrate. 1 Toate valorile p sunt bilaterale. 2 Diferența ajustată pentru factorii de stratificare a randomizării. 3 Criteriile finale de evaluare secundare sunt modificarea medie față de valoarea inițială în Săptămânile 16, 20 și 24 pentru Hb, bilirubină indirectă, reticulocite, LDH și haptoglobină. În timpul studiului, 2 pacienți (5,0 %) din brațul cu Pyrukynd și 7 pacienți (17,5 %) din brațul cu placebo au primit transfuzii. Cincisprezece dintre cei 16 pacienți cu un răspuns Hb în cadrul ACTIVATE au continuat într-un studiu de extensie pe termen lung și au fost evaluați pentru menținerea răspunsului. Treisprezece au menținut creșteri ale concentrației de Hb față de valoarea inițială peste pragul de răspuns de ≥ 15 g/l la ultima evaluare disponibilă a Hb, fără a necesita transfuzii. Durata mediană a răspunsului pentru cei 16 pacienți cu răspuns Hb a fost de 6,9 luni (interval între 3,3 și peste 18,4 luni). 11 Pacienți cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T) Eficacitatea Pyrukynd a fost studiată într-un studiu clinic multinațional, cu un singur braț (ACTIVATE- T) la 27 de pacienți adulți cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat. Pacienții care au fost transfuzați în mod regulat au fost definiți ca având cel puțin 6 episoade de transfuzii și antecedente de transfuzii care au avut loc, în medie, nu mai frecvent de o dată la 3 săptămâni în timpul perioadei de 52 de săptămâni dinaintea acordării consimțământului informat. Nu au existat limitări ale cantității de unități de eritrocite administrate în perioada de 52 de săptămâni dinaintea acordării consimțământului informat. Pacienții au fost incluși dacă aveau prezența documentată a cel puțin 2 alele mutante în gena PKLR, dintre care cel puțin 1 era o mutație missense. Pacienții homozigoți pentru mutația R479H sau cu 2 mutații non-missense (fără prezența unei alte mutații missense) în gena PKLR au fost excluși deoarece acești pacienți nu au obținut răspuns Hb (modificare față de valoarea inițială a Hb ≥ 1,5 g/dl la > 50% din evaluări) în studiul de fază 2 cu doze variabile. După o perioadă de titrare a dozei cu 2 pași succesivi pentru creșterea nivelului dozei până la 50 mg de două ori pe zi, pacienții au continuat să primească o doză fixă de Pyrukynd timp de 24 de săptămâni. În rândul celor 27 de pacienți tratații, durata mediană a tratamentului cu Pyrukynd a fost de 40,3 de săptămâni (interval între 16,3 și 46,3 de săptămâni). Global, 20 de pacienți (74,1 %) au fost expuși la Pyrukynd timp de > 40 de săptămâni. Douăzeci și cinci din cei 27 de pacienți (92,6 %) cărora li s-a administrat Pyrukynd au primit o doză optimizată de 50 mg de două ori pe zi după perioada de titrare a dozei. Vârsta mediană a fost de 36 ani (interval între 18 și 68 de ani) și 25,9 % erau bărbați; rasa a fost raportată la 85,2 % dintre pacienți, inclusiv 74,1 % albi și 11,1% asiatici. Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 6. Tabelul 6: Caracteristicile bolii la momentul inițial la pacienții cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T) Caracteristicile bolii la momentul inițial1 Hemoglobină (g/l), n Mediană (min., max.) Genotip PKLR, n (%) Missense/missense Missense/non-missense Feritină (µg/l), n Mediană (min., max.) Povara transfuziei Număr de episoade de transfuzie standardizate la 24 de săptămâni, n Mediană (min., max.) Numărul de unități de eritrocite transfuzate standardizat la 24 de săptămâni, n Mediană (min., max.) Categoria scorului T femural prin DEXA, n (%) ≤ -2,5 > -2,5 - < -1,0 ≥ -1,0 Absent Antecedente de splenectomie, n (%) Antecedente de colecistectomie, n (%) Terapie anterioară de chelare, n (%) DEXA: absorpțiometrie cu raze X cu energie duală, RBC: eritrocite. 1 n este numărul de pacienți pentru care nu lipsesc date. 12 Pyrukynd N=27 27 91,0 (74, 109) 20 (74,1) 7 (25,9) 18 748,445 (163,42, 5357,04) 27 4,15 (2,8, 7,8) 27 6,92 (2,8, 20,3) 1 (3,7) 15 (55,6) 10 (37,0) 1 (3,7) 21 (77,8) 23 (85,2) 24 (88,9) Criteriul final principal de evaluare al răspunsului de reducere a transfuziei a fost definit ca o reducere ≥ 33% a numărului de unități de eritrocite transfuzate în timpul perioadei cu doză fixă, comparativ cu povara transfuziei standardizată la 24 de săptămâni din antecedente. Rezultatele de eficacitate pentru pacienții cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat sunt prezentate în Tabelul 7. Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate la pacienții cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T) Criteriu final de evaluare Pacienți cu răspuns de reducere a transfuziei, n (%) IÎ 95% Reducere procentuală a unităților de eritrocite față de valoarea inițială1 între ≥33 și < 50%, n (%) ≥ 50%, n (%)2 Pacienți fără transfuzii, n (%) IÎ 95 % Pyrukynd N=27 10 (37,0) (19,4, 57,6) 1 (3,7) 10 (37,0) 6 (22,2) (8,6, 42,3) IÎ: interval de încredere; RBC: eritrocite. 1 Calculat ca numărul total de unități de eritrocite transfuzate în cele 52 de săptămâni dinainte de acordarea consimțământului informat standardizat la 24 de săptămâni. 2 Un pacient cu o reducere ≥ 50% a unităților de eritrocite față de valoarea inițială a fost nerespondent la analiza criteriului final principal de evaluare (răspunsul de reducere a transfuziei), deoarece a primit < 12 săptămâni de tratament în perioada cu doză fixă. Toți cei 6 subiecți (22,2 %) fără transfuzii în cadrul ACTIVATE-T au continuat să nu primească transfuzii într-un studiu de extensie pe termen lung. Durata mediană a răspunsului pentru cei 6 pacienți a fost de 17,0 luni (interval între peste 11,5 și peste 21,8 luni). Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pyrukynd la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul deficienței de PK (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Vârstnici Studiile clinice efectuate cu Pyrukynd nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Farmacocinetica mitapivatului a fost caracterizată la adulți sănătoși și la pacienții cu deficit de PK. Mitapivatul este ușor absorbit, distribuit extensiv și prezintă un clearance scăzut după administrare orală. Autoinducerea clearance-ului mitapivatului a fost evidentă la administrarea repetată. Farmacocinetica mitapivatului a arătat o variabilitate scăzută până la moderată la subiecții adulți sănătoși. 13 Absorbție Mitapivatul a fost absorbit cu ușurință după doze unice și multiple, atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienții cu deficit de PK. Valorile mediane ale Tmax la starea de echilibru au fost de la 0,5 până la 1 oră după doză în intervalul de doze studiat (5 mg până la 700 mg de două ori pe zi). Biodisponibilitatea absolută după doza unică a fost de aproximativ 73 %. Mitapivatul prezintă o solubilitate dependentă de pH. Se observă o solubilitate ridicată până la pH 5,5, cu o solubilitate în scădere la pH mai mare, ceea ce poate scădea absorbția mitapivatului. Efectul alimentelor După administrarea unei singure doze la subiecți sănătoși și a unei mese bogate în grăsimi (aproximativ 900 până la 1000 calorii totale, cu 500 la 600 calorii din grăsimi, 250 calorii din carbohidrați și 150 calorii din proteine) nu a existat nicio modificare a ASCinf în timp ce valoarea Cmax a mitapivatului a scăzut cu 42 %. Administrarea Pyrukynd împreună cu o masă bogată în grăsimi nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii mitapivatului. Distribuție Mitapivatul se leagă puternic de proteine (97,7 %) în plasmă, cu o distribuție scăzută a eritrocitelor. Volumul de distribuție (Vz) mediu a fost de 135 l. Metabolizare Studiile in vitro au arătat că mitapivatul este metabolizat în principal de CYP3A4. După o doză orală unică de 120 mg de mitapivat marcat radioactiv la subiecții sănătoși, mitapivatul nemodificat a fost componenta principală circulantă. Studii in vitro privind interacțiunile medicamentoase Căi metabolice Mitapivatul induce CYP3A4 și poate induce, de asemenea, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și UGT1A1. Mitapivatul poate inhiba CYP3A4. Sisteme transportoare de medicamente Mitapivat este un substrat pentru gp-P și poate induce și inhiba gp-P. Eliminare Mitapivatul are un t1/2 mediu cuprins între 16,2 și 79,3 ore după administrarea unei doze orale unice (5 până la 2500 mg) în condiții de repaus alimentar la subiecți sănătoși. Valoarea CL/F mediană derivată din farmacocinetica populațională la starea de echilibru a fost de 11,5, 12,7 și 14,4 l/h pentru schemele cu 5 mg de două ori pe zi, 20 mg de două ori pe zi și, respectiv, 50 mg de două ori pe zi. După o singură administrare orală de mitapivat marcat radioactiv la subiecți sănătoși, recuperarea totală a dozei radioactive administrate a fost de 89,1 %, cu 49,6 % în urină (2,6 % nemodificat) și 39,6 % în fecale (mai puțin de 1 % nemodificat). Liniaritate/Non-liniaritate Valorile ASC și Cmax ale mitapivat au crescut proporțional cu doza în intervalul de doză relevant din punct de vedere clinic de 5 până la 50 mg de două ori pe zi la subiecții sănătoși și la pacienții cu deficit de PK. 14 Grupe speciale de pacienți Nu s-au observat efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii mitapivatului în funcție de vârstă, sex, rasă sau greutate corporală. Vârstnici Au existat 5 pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste cărora li s-a administrat mitapivat în studiile clinice ACTIVATE și ACTIVATE-T. Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește farmacocinetica la acești pacienți în comparație cu pacienții mai tineri. Insuficiență hepatică Farmacocinetica mitapivatului la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă nu a fost studiată. Insuficiență renală Efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii mitapivatului au fost evaluate ca parte a analizelor farmacocinetice populaționale. Au fost 24 de pacienți cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥ 60 până la ˂ 90 ml/min și 1,73 m2) și 4 cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥ 30 până la ˂ 60 ml/min și 1,73 m2). ASC la starea de echilibru a fost similară între pacienții cu funcție renală normală și cei cu insuficiență renală ușoară. Media geometrică pentru ASC la starea de echilibru de la numărul mic de pacienți cu insuficiență renală moderată a fost mai mare decât cea pentru pacienții cu funcție renală normală, dar în intervalul ASC la starea de echilibru observat la pacienții cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2). Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă. Copii și adolescenți Farmacocinetica mitapivatului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost studiată. 5.3 Date preclinice de siguranță Mitapivatul nu a fost cancerigen la șoarecii transgenici rasH2 atunci când a fost administrat de două ori pe zi timp de minimum 26 de săptămâni până la cea mai mare doză zilnică totală de 500 mg/kg și zi la șoarecii masculi (diferență de 6,4 ori în expunerea umană) și 250 mg/kg și zi la șoareci femele (diferență de 2,6 ori în expunerea la om). În studiul de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la șobolan, au fost observate leziuni proliferative și neoplazice la nivelul ficatului, tiroidei, ovarelor și pancreasului. Descoperirile la nivelul ficatului și tiroidei au fost atribuite inducției enzimei CYP și au fost considerate specifice rozătoarelor. În ovare, s-a observat o incidență crescută și/sau severitate a hiperplaziei granuloasei și/sau a celulelor luteale/granuloase la valori ASC0-12h ale mitapivatului > 100 de ori peste intervalul observat la om la doza maximă recomandată la om (DMRO) de 50 mg de două ori pe zi. Hiperplazia acinară benignă și adenomul în pancreasul exocrin au fost observate cu o incidență și/sau severitate crescute la masculii din toate grupele de doze (30, 100 și 300 mg/kg și zi): nu a fost stabilit un nivel fără efect. Incidența rezultatelor pancreatice a fost doar în afara intervalului observat istoric în tulpina de testare la 300 mg/kg și zi (de 47 de ori mai mare decât valoarea ASC0-12h la om la DMRO). Relevanța constatărilor pancreatice pentru om este necunoscută. Mitapivatul nu a fost mutagen într-un test in vitro de mutație bacteriană inversă (Ames). Mitapivatul nu a fost clastogen într-un test in vitro asupra micronucleului limfocitelor umane și nici într-un test in vivo de micronucleul al măduvei osoase la șobolan. În studiile de dezvoltare embrio-fetală, evenimentele adverse fetale au fost observate la valori ASC0-12 de 63 de ori (șobolani) și de 3,1 ori (iepuri) peste valoarea ASC0-12h la om la DMRO. Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală la șobolan, administrarea orală de mitapivat a fost asociată cu evenimente adverse fetale, inclusiv o scădere a numărului mediu și a proporției de fetuși viabili, greutăți fetale medii mai scăzute și malformații externe ale țesuturilor moi și scheletului legate de 15 articolul testat. Nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) matern și fetal a apărut la o doză de 50 mg/kg și zi (de 13 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO). Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală la iepure, administrarea orală de mitapivat a dus la o greutate corporală fetală medie mai mică. Nu au fost observate efecte asupra morfologiei fetale. NOAEL matern și fetal a apărut la o doză de 60 mg/kg și zi (de 1,5 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO). La șobolani, mitapivatul a demonstrat că induce mortalitate perinatală în legătură cu distocia indusă de medicamente/nașterea prelungită atât în studiile de dezvoltare pre- și post-natală, cât și în studiile de toxicitate juvenilă la doze ≥ 50 mg/kg și zi (de ≥ 20 de ori mai mari decât ASC0-12h la om la DMRO). Într-un studiu de fertilitate și dezvoltare embrionară timpurie, administrarea orală de mitapivat de două ori pe zi în doze de până la 300 mg/kg și zi la șobolani masculi și 200 mg/kg și zi la femelele de șobolan înainte și în timpul împerecherii și continuând la femele până la organogeneză, nu a dus la evenimente adverse asupra fertilității la animalele masculi sau femele. Au fost observate constatări reversibile legate de organele de reproducere ale masculilor și femelelor, care au fost considerate ca fiind legate de inhibarea aromatazei. La masculi, constatările microscopice reversibile (degenerarea tubulilor seminiferi, retenția spermatidelor, corpuri reziduale atipice în testicule și incidența crescută a resturilor celulare în epididimide), corelate cu constatări anormale la evaluarea spermatozoizilor (scăderea motilității și densității spermatozoizilor, număr crescut de spermatozoizi anormali), au fost observate la valori ASC0-12h ≥ 23 de ori peste expunerea la om la DMRO. La femele, s-a observat o scădere a numărului de stadii estrale înainte de coabitare la valori ale ASC0-12h de 49 de ori peste expunerea la om la DMRO, iar această modificare s-a rezolvat la încetarea administrării dozelor. În studiile de toxicitate cu doze repetate la șobolanii masculi și femele, s-au observat modificări ale organelor de reproducere care au fost atribuite inhibării aromatazei. La masculi, greutăți mai mici ale glandelor sexuale accesorii și greutăți mai mari ale testiculelor, precum și constatări microscopice în testicul și glandele sexuale accesorii au fost observate la valori ASC0-12h de ≥ 4,7 ori expunerea la om la DMRO. La femele, greutatea ovariană mai mare și greutatea mai mică a uterului și constatările microscopice în ovar și vagin au avut loc la valori ASC0-12h de 3,0 ori expunerea la om. Toate constatările au fost reversibile. Într-un studiu de toxicologie juvenilă inițiat la șobolani în vârstă de 7 zile și tratați până la maturitatea sexuală, majoritatea constatărilor legate de tratament au fost considerate ca fiind legate de inhibarea aromatazei. La masculi, s-au observat constatări microscopice în testicul începând cu nivelul scăzut al dozei de 30 mg/kg și zi (de 1,5 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO) și maturitate sexuală întârziată, constatări anormale la evaluarea spermei, iar modificări de împerechere și fertilitate au fost observate la ≥ 150 mg/kg și zi (de ≥ 22 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO). La femele, s-au observat modificări ale ciclului estral la nivelul ridicat de doză de 200 mg/kg și zi (de 60 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO). Toate modificările reproductive evaluabile au fost reversibile sau parțial reversibile. Scăderea și creșterea greutăților corporale legate de tratament au fost observate la masculi și, respectiv, la femele, la ≥ 20 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO și nu au fost reversibile la femele. Modificările osoase, inclusiv densitatea și masa osoasă mai scăzute, au fost observate la de ≥ 1,5 și ≥ 20 de ori expunerea la om la masculi și, respectiv, la femele. Aceste modificări au fost complet reversibile la femele; la masculi, acestea au fost complet reversibile la de 1,5 ori expunerea la om și parțial reversibile la niveluri mai mari de expunere. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică 16 Manitol (E421) Stearilfumarat de sodiu Film Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Lactoză monohidrat Triacetină Lac de aluminiu indigo carmin (E132) Cerneală de tipărire Șelac (E904) Oxid negru de fer (E172) Hidroxid de amoniu (E 527) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Comprimatele de mitapivat sunt furnizate în blistere din PVC/PCTFE/Al, în cutii de carton. Ambalaje pentru titrarea dozelor și întreținere: Pyrukynd 5 mg comprimate filmate Cutie care conține 56 de comprimate filmate în 4 pliante cu blistere, fiecare conținând 14 comprimate filmate. Pyrukynd 20 mg comprimate filmate Cutie care conține 56 de comprimate filmate în 4 pliante cu blistere, fiecare conținând 14 comprimate filmate. Pyrukynd 50 mg comprimate filmate Cutie care conține 56 de comprimate filmate în 4 pliante cu blistere, fiecare conținând 14 comprimate filmate. Ambalaje pentru reducerea treptată a dozei: Pyrukynd 5 mg comprimate filmate Cutie care conține 7 comprimate filmate într-un pliant cu blister. 17 Pyrukynd 20 mg comprimate filmate + Pyrukynd 5 mg comprimate filmate Fiecare cutie cu 14 comprimate filmate conține: 7 comprimate filmate de Pyrukynd 20 mg 7 comprimate filmate de Pyrukynd 5 mg Pyrukynd 50 mg comprimate filmate + Pyrukynd 20 mg comprimate filmate Fiecare cutie cu 14 comprimate filmate conține: 7 comprimate filmate de Pyrukynd 50 mg 7 comprimate filmate de Pyrukynd 20 mg Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/001 EU/1/22/1662/002 EU/1/22/1662/003 EU/1/22/1662/004 EU/1/22/1662/005 EU/1/22/1662/006 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 18 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 19 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown Craigavon, County Armagh BT63 5UA Marea Britanie (Irlanda de Nord) B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală. C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 20 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 21 A. ETICHETAREA 22 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE SECUNDARĂ (ambalaj cu 56 comprimate filmate de 5 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 5 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 5 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat 56 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 23 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 24 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR BLISTER (ambalaj cu 56 comprimate filmate de 5 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 5 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 5 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat 14 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. INSTRUCȚIUNI DE DESCHIDERE 1 Folosiți degetul mare pentru a ÎMPINGE 2 Întoarceți ambalajul invers, DEZLIPIȚI urechiușa înălțată de pe spate 25 3 Împingeți comprimatul prin folie ÎMPINGEȚI DEZLIPIȚI DU LU MA MI JO VI SB 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/002 26 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 27 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE SECUNDARĂ (ambalaj de reducere treptată a dozei care conține 7 comprimate filmate de 5 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 5 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat de 5 mg conține mitapivat 5 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat 7 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 28 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 29 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR PLIANT CU BLISTERE (ambalaj de reducere treptată a dozei care conține 7 comprimate filmate de 5 mg și ambalaj de reducere treptată a dozei care conține 7 comprimate filmate de 20 mg și 7 comprimate filmate de 5 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 5 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 5 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat 7 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. INSTRUCȚIUNI DE DESCHIDERE 1 Folosiți degetul mare pentru a ÎMPINGE 2 Întoarceți ambalajul invers, DEZLIPIȚI urechiușa înălțată de pe spate 30 3 Împingeți comprimatul prin folie Un comprimat pe zi ÎMPINGEȚI DEZLIPIȚI Săptămâna 1/Săptămâna 2 Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4 Ziua 5 Ziua 6 Ziua 7 Ziua 8 Ziua 9 Ziua 10 Ziua 11 Ziua 12 Ziua 13 Ziua 14 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Olanda 31 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/001 7 comprimate filmate (7 comprimate filmate × 5 mg) EU/1/22/1662/003 14 comprimate filmate (7 comprimate filmate × 5 mg + 7 comprimate filmate × 20 mg) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 32 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE (comprimate filmate de 5 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 5 mg mitapivat 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 33 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE SECUNDARĂ (ambalaj cu 56 comprimate filmate de 20 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 20 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 20 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat 56 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 34 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/004 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 35 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR PLIANT CU BLISTERE (ambalaj cu 56 comprimate filmate de 20 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 20 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 20 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat 14 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. INSTRUCȚIUNI DE DESCHIDERE 1 Folosiți degetul mare pentru a ÎMPINGE 36 2 Întoarceți ambalajul invers, DEZLIPIȚI urechiușa înălțată de pe spate 3 Împingeți comprimatul prin folie ÎMPINGEȚI DEZLIPIȚI DU LU MA MI JO VI SB 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 37 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/004 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 38 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE SECUNDARĂ (ambalaj de reducere treptată a dozei care conține 7 comprimate filmate de 20 mg și 7 comprimate filmate de 5 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 20 mg Pyrukynd 5 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține mitapivat 20 mg (sub formă de sulfat). Fiecare comprimat filmat de 5 mg conține mitapivat 5 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat Fiecare ambalaj cu 14 comprimate filmate conține: 7 comprimate filmate de Pyrukynd 20 mg 7 comprimate filmate de Pyrukynd 5 mg 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 39 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/003 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 20 mg Pyrukynd 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 40 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 41 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR PLIANT CU BLISTERE (ambalaj de reducere treptată a dozei care conține 7 comprimate filmate de 20 mg și 7 comprimate filmate de 5 mg și ambalaj de reducere treptată a dozei care conține 7 comprimate filmate de 50 mg și 7 comprimate filmate de 20 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 20 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 20 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat 7 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. INSTRUCȚIUNI DE DESCHIDERE 1 Folosiți degetul mare pentru a ÎMPINGE 2 Întoarceți ambalajul invers, DEZLIPIȚI urechiușa înălțată de pe spate 42 3 Împingeți comprimatul prin folie Un comprimat pe zi ÎMPINGEȚI DEZLIPIȚI Săptămâna 1/Săptămâna 2 Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4 Ziua 5 Ziua 6 Ziua 7 Ziua 8 Ziua 9 Ziua 10 Ziua 11 Ziua 12 Ziua 13 Ziua 14 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Olanda 43 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/003 14 comprimate filmate (7 comprimate filmate× 5 mg + 7 comprimate filmate × 20 mg) EU/1/22/1662/005 14 comprimate filmate (7 comprimate filmate × 20 mg + 7 comprimate filmate × 50 mg) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 44 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE (comprimate filmate de 20 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 20 mg mitapivat 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 45 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE SECUNDARĂ (ambalaj cu 56 comprimate filmate de 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 50 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 50 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat 56 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 46 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/006 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 47 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR PLIANT CU BLISTERE (ambalaj cu 56 comprimate filmate de 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 50 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 50 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat 14 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. INSTRUCȚIUNI DE DESCHIDERE 1 Folosiți degetul mare pentru a ÎMPINGE 2 Întoarceți ambalajul invers, DEZLIPIȚI urechiușa înălțată de pe spate 48 3 Împingeți comprimatul prin folie ÎMPINGEȚI DEZLIPIȚI DU LU MA MI JO VI SB 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/006 49 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 50 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE SECUNDARĂ (ambalaj de reducere treptată a dozei care conține 7 comprimate filmate de 50 mg și 7 comprimate filmate de 20 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 50 mg Pyrukynd 20 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat de 50 mg conține mitapivat 50 mg (sub formă de sulfat). Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține mitapivat 20 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat Fiecare ambalaj cu 14 comprimate filmate conține: 7 comprimate filmate de Pyrukynd 50 mg 7 comprimate filmate de Pyrukynd 20 mg 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 51 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/005 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 50 mg Pyrukynd 20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 52 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR PLIANT CU BLISTERE (ambalaj de reducere treptată a dozei care conține 7 comprimate filmate de 50 mg și 7 comprimate filmate de 20 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 50 mg comprimate filmate mitapivat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 50 mg (sub formă de sulfat). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și lactoză. A se consulta prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Comprimat filmat 7 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare orală. INSTRUCȚIUNI DE DESCHIDERE 1 Folosiți degetul mare pentru a ÎMPINGE 2 Întoarceți ambalajul invers, DEZLIPIȚI urechiușa înălțată de pe spate 53 3 Împingeți comprimatul prin folie Un comprimat pe zi ÎMPINGEȚI DEZLIPIȚI Săptămâna 1 Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4 Ziua 5 Ziua 6 Ziua 7 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/22/1662/005 54 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Pyrukynd 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 55 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE (comprimate filmate de 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pyrukynd 50 mg mitapivat 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 56 B. PROSPECTUL 57 Prospect: Informații pentru pacient Pyrukynd 5 mg comprimate filmate Pyrukynd 20 mg comprimate filmate Pyrukynd 50 mg comprimate filmate mitapivat Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. – – Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. – – Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Pyrukynd și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Pyrukynd Cum să luați Pyrukynd Reacții adverse posibile Cum se păstrează Pyrukynd Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Pyrukynd și pentru ce se utilizează Pyrukynd conține substanța activă mitapivat. Pyrukynd este utilizat pentru tratamentul adulților cu o afecțiune moștenită numită deficit de piruvat kinază. Pacienții cu deficit de piruvat kinază au modificări ale unei enzime din celulele roșii din sânge numită piruvat kinază, ceea ce duce la funcționarea incorectă a acesteia. Acest lucru duce la distrugerea prea rapidă a celulelor roșii din sânge, un proces cunoscut sub numele de anemie hemolitică. Pyrukynd ajută enzima piruvat kinază să funcționeze mai bine. Mărește energia din celulele roșii din sânge și împiedică distrugerea prea rapidă a acestora. Discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă aveți orice întrebări despre cum acționează Pyrukynd sau motivul pentru care v-a fost prescris acest medicament. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Pyrukynd Nu luați Pyrukynd • dacă sunteți alergic la mitapivat sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 58 Atenționări și precauții Înainte să luați Pyrukynd, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Este important să nu încetați brusc să luați acest medicament, deoarece aceasta poate duce la agravarea anemiei, cu o distrugere bruscă a celulelor roșii din sânge (hemoliză acută). • • Dacă doriți să încetați să luați Pyrukynd, discutați mai întâi cu medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va spune cum să încetați să luați acest medicament – de obicei prin reducerea treptată a dozei. Acest lucru are rolul de a preveni orice reacții adverse cauzate de distrugerea bruscă a celulelor roșii din sânge. Vezi pct. 4 pentru mai multe informații despre aceste reacții adverse. Copii și adolescenți Nu administrați acest medicament copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani. Aceasta pentru că nu se știe dacă mitapivatul este sigur și eficace pentru aceștia. Pyrukynd împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv medicamente eliberate fără prescripție medicală. În special: Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați oricare dintre următoarele medicamente, deoarece acestea pot crește riscul de reacții adverse ale Pyrukynd (cum este lipsa somnului) sau pot împiedica funcționarea corectă a Pyrukynd: • • • anumite medicamente pentru infecții fungice – cum sunt itraconazol anumite medicamente pentru tuberculoză – cum sunt rifampicină anumite medicamente pentru ulcer gastric, arsuri la stomac sau reflux acid – cum este famotidină Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați oricare dintre următoarele medicamente, deoarece Pyrukynd ar putea să nu mai funcționeze corect: • • anumite sedative – cum este midazolam anumite medicamente contraceptive (contraceptive) care conțin hormoni – cum este etinilestradiol anumite medicamente pentru chimioterapie pentru tratamentul cancerului – cum sunt irinotecan, ciclofosfamidă, paclitaxel anumite medicamente care vă ajută să renunțați la fumat – cum este bupropion anumite medicamente pentru ulcer gastric, arsuri la stomac sau reflux acid – cum este omeprazol anumite medicamente pentru diabet zaharat de tip 2 – cum este repaglinidă anumiți diluanți ai sângelui – cum sunt warfarină, dabigatran etexilat anumite medicamente pentru probleme cardiace – cum este digoxină anumite medicamente pentru tratarea epilepsiei – cum sunt carbamazepină, fenitoină, acid valproic anumite medicamente utilizate pentru ameliorarea durerii puternice – cum este alfentanil anumite medicamente utilizate pentru a preveni respingerea organelor după un transplant de organ – cum sunt ciclosporină, sirolimus, tacrolimus anumite medicamente utilizate pentru tratarea ritmului cardiac anormal – cum este chinidină anumite medicamente utilizate pentru tratarea migrenelor – cum este ergotamină anumite medicamente utilizate pentru tratarea durerii cronice – cum este fentanil anumite medicamente utilizate pentru controlul mișcărilor sau sunetelor involuntare – cum este pimozidă • • • • • • • • • • • • • 59 • anumite medicamente utilizate pentru tratarea sau prevenirea crizelor de gută – cum este colchicina Sarcina, alăptarea și fertilitatea Sarcina Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Trebuie să nu rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu Pyrukynd. • • Aceasta pentru că îi poate face rău copilului dumneavoastră nenăscut. Discutați imediat cu medicul dumneavoastră dacă rămâneți gravidă în timp ce luați acest medicament. Alăptarea Dacă intenționați să alăptați, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Aceasta pentru că nu se știe dacă medicamentul trece în laptele matern uman sau care ar putea fi efectele asupra copilului. Fertilitatea În timp ce luați Pyrukynd, poate exista un impact asupra capacității unei femei și a unui bărbat de a concepe. Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări dacă intenționați să aveți un copil. Contracepția pentru femei Dacă puteți rămâne gravidă, trebuie să utilizați metode contraceptive de încredere în timp ce luați Pyrukynd. De asemenea, trebuie să faceți acest lucru timp de cel puțin 1 lună după ce ați luat ultima doză. În timp ce luați Pyrukynd, este posibil ca unele medicamente anticoncepționale care conțin hormoni (cum sunt pilulele contraceptive) să nu funcționeze la fel de bine cum vă așteptați, ceea ce înseamnă că ați putea fi expusă riscului de a rămâne gravidă. Discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală despre metodele contraceptive care pot fi potrivite pentru dumneavoastră în timp ce utilizați acest medicament. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Este posibil să aveți dificultăți de somn (insomnie) în timpul tratamentului cu Pyrukynd. Dacă vi se întâmplă acest lucru, aveți grijă când conduceți vehicule sau folosiți utilaje. Pyrukynd conține lactoză și sodiu Dacă medicul dumneavoastră v-a atenționat că aveți intoleranță la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebați înainte de a lua acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luați Pyrukynd Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur(ă). 60 Cât de mult să luați Doza inițială recomandată de Pyrukynd este un comprimat de 5 mg luat de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră poate crește treptat doza la fiecare câteva săptămâni, în funcție de rezultatele analizelor de sânge (valoarea hemoglobinei) și de cât de bine răspunde starea dumneavoastră, până la maximum un comprimat de 50 mg luat de două ori pe zi. Trebuie să continuați să luați acest medicament, mai puțin dacă medicul dumneavoastră vă spune să vă opriți. Cum să luați Pyrukynd se ia pe cale orală. • • • A se înghiți comprimatul întreg. Îl puteți lua cu sau fără alimente. Nu divizați, nu spargeți, nu mestecați și nu dizolvați comprimatele. Vârstnici Pyrukynd a fost utilizat la un număr limitat de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Nu există dovezi care să sugereze că pacienții vârstnici au nevoie de o doză diferită față de adulții mai tineri. Instrucțiuni pentru deschiderea blisterelor Următoarele imagini arată cum să scoateți comprimatul din blister. Găsiți buzunarul corect pentru blister, indicat de ziua săptămânii și, dacă este cazul, de ora din zi (doza de dimineață sau de seară, așa cum se arată pe blister prin simbolurile soarelui și al lunii). La urechiușa corespunzătoare: 1. ÎMPINGEȚI cu degetul mare. Imaginea de mai sus arată interiorul pliantului cu blister. 61 2. Întoarceți ambalajul, DEZLIPIȚI urechiușa înălțată de pe spate. Imaginea de mai sus arată partea din spate a pliantului cu blister. 3. Împingeți comprimatul prin folie. Dacă luați mai mult Pyrukynd decât trebuie Dacă ați luat mai mult Pyrukynd decât trebuie, adresați-vă imediat unui medic sau contactați cea mai apropiată unitate de primiri urgențe. Luați cu dumneavoastră ambalajul medicamentului, astfel încât să puteți arăta medicului ce ați luat. Dacă uitați să luați Pyrukynd • • Dacă omiteți o doză cu 4 ore sau mai puțin, luați-o cât mai curând posibil. Dacă omiteți o doză cu mai mult de 4 ore, nu luați o doză de înlocuire. Luați următoarea doză programată așa cum ați proceda de obicei. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetați să luați Pyrukynd Nu încetați brusc să luați acest medicament. • • Dacă doriți să încetați să luați Pyrukynd, discutați mai întâi cu medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va spune cum să încetați să luați acest medicament – de obicei prin reducerea treptată a dozei. Acest lucru are rolul de a preveni orice reacții adverse cauzate de descompunerea bruscă a celulelor roșii din sânge. Vezi pct. 4 de mai jos pentru mai multe informații despre aceste reacții adverse. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • Dificultăți de somn (insomnie) Valori scăzute ale hormonului numit estronă – observate în analizele de sânge la bărbați Greață Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • Bufeuri 62 • • Valori crescute ale hormonului numit testosteron – observate în analizele de sânge la bărbați Valori scăzute ale hormonului numit estradiol – observate în analizele de sânge la bărbați Reacții adverse care pot apărea dacă încetați brusc să luați Pyrukynd Dacă încetați brusc să luați Pyrukynd, simptomele pot include: • • • • senzație intensă de oboseală pielea și albul ochilor devin galbene (icter) dorsalgie urină închisă la culoare. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre aceste simptome după oprirea acestui medicament. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Pyrukynd Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie, pliantul cu blistere și blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la temperaturi sub 25°C. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Pyrukynd Substanța activă este mitapivatul. Pyrukynd 5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 5 mg (sub formă de sulfat). Pyrukynd 20 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 20 mg (sub formă de sulfat). Pyrukynd 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 50 mg (sub formă de sulfat). Pyrukynd 5 mg, 20 mg și 50 mg comprimate filmate 63 Celelalte componente sunt: - Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, manitol (E421) și stearil fumarat de sodiu. - Film: hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), lactoză monohidrat, triacetină, lac de aluminiu indigo carmin (E132). - Cerneala de inscripționare: șelac (E904), oxid negru de fer (E172) și hidroxid de amoniu (E527). Vezi pct. 2 „Pyrukynd conține lactoză și sodiu”. Cum arată Pyrukynd și conținutul ambalajului Pyrukynd 5 mg comprimate filmate se prezintă sub formă de comprimate filmate de culoare albastră, rotunde, cu un diametru de aproximativ 5 mm, inscripționate cu „M5” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte. Pyrukynd 20 mg comprimate filmate se prezintă sub formă de comprimate filmate de culoare albastră, rotunde, cu un diametru de aproximativ 8 mm, inscripționate cu „M20” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte. Pyrukynd 50 mg comprimate filmate se prezintă sub formă de comprimate filmate de culoare albastră, ovale, cu dimensiunea de aproximativ 16 mm x 6,8 mm, inscripționate cu „M50” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte. Ambalaje pentru începerea și continuarea tratamentului: Pyrukynd 5 mg, 20 mg și 50 mg comprimate filmate sunt disponibile în pliante cu 4 blistere care conțin 14 comprimate filmate fiecare. Fiecare cutie conține 56 de comprimate filmate. Ambalaje pentru reducerea dozei sau încetarea tratamentului: Pyrukynd 5 mg comprimate filmate sunt disponibile și în pliante cu blistere care conțin 7 comprimate filmate. Pyrukynd 20 mg comprimate filmate + Pyrukynd 5 mg comprimate filmate sunt disponibile în pliante cu blistere care conțin 14 comprimate filmate (7 comprimate filmate de 20 mg + 7 comprimate filmate de 5 mg). Pyrukynd 50 mg comprimate filmate + Pyrukynd 20 mg comprimate filmate sunt disponibile în pliante cu blistere care conțin 14 comprimate filmate (7 comprimate filmate de 50 mg + 7 comprimate filmate de 20 mg). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Olanda 64 Fabricantul Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown Craigavon, County Armagh BT63 5UA Marea Britanie (Irlanda de Nord) Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, link-uri către alte site-uri despre boli rare și tratamente. 65