ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Tremfya 100 mg OnePress soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Tremfya 100 mg PushPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 100 mg în 1 ml de soluţie. Tremfya 100 mg OnePress soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 100 mg în 1 ml de soluţie. Tremfya 100 mg PushPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 100 mg în 1 ml de soluţie. Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet (mAb) de tip imunoglobulină G1 lambda (IgG1λ) exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), prin tehnologie ADN recombinant. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie) Soluţia este limpede şi incoloră spre gălbuie, cu un pH țintă de 5,8 și o osmolaritate aproximativă de 367,5 mOsm/l. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Psoriazis în plăci Tremfya este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci, formele moderate până la severe, la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapia sistemică. Artrită psoriazică Tremfya, singur sau în asociere cu metotrexat (MTX), este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active la pacienții adulți care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la un tratament anterior cu medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD) (vezi pct. 5.1). Colită ulcerativă Tremfya este indicat în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe de colită ulcerativă activă, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele cu medicamente biologice. 2 Boală Crohn Tremfya este indicat în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe ale bolii Crohn active, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele cu medicamente biologice. 4.2 Doze și mod de administrare Acest medicament trebuie utilizat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecțiunilor pentru care acesta se indică. Doze Psoriazis în plăci Doza recomandată este de 100 mg, administrată prin injecţie subcutanată în săptămânile 0 şi 4, urmată de o doză de întreţinere la interval de 8 săptămâni. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat niciun răspuns după 16 săptămâni de tratament. Artită psoriazică Doza recomandată este de 100 mg prin injecție subcutanată în săptămânile 0 și 4, urmată de o doză de întreținere la fiecare 8 săptămâni. Pentru pacienții cu risc crescut de afectare a articulațiilor constatat la examenul clinic, poate fi luată în considerare o doză de 100 mg la interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Se va lua în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat niciun răspuns după 24 de săptămâni de tratament. Colită ulcerativă Se recomandă oricare dintre următoarele două scheme de tratament de inducție:  doza de 200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. A se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă. sau  doza de 400 mg, administrată prin injecție subcutanată (administrată sub forma a două injecții consecutive, a câte 200 mg fiecare) în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. A se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg pentru soluție injectabilă. După finalizarea schemei de administrare a dozelor de inducție, doza de întreținere recomandată începând cu săptămâna 16 este de 100 mg, administrată prin injectare subcutanată la interval de 8 săptămâni. Alternativ, în cazul pacienților care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la tratamentul de inducție conform deciziei clinice, se poate lua în considerare administrarea unei doze de întreținere de 200 mg prin injecție subcutanată, începând cu săptămâna 12 și, ulterior, la un interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Pentru doza de 200 mg, a se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg soluție injectabilă. Tratamentul cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuat pe parcursul tratamentului cu guselkumab. La pacienții care au avut răspuns la tratamentul cu guselkumab, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat dovezi privind beneficiul terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. Boală Crohn Se recomandă oricare dintre următoarele două scheme de tratament de inducție:  doza de 200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. A se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă. 3 sau  doza de 400 mg, administrată prin injecție subcutanată (administrată sub forma a două injecții consecutive, a câte 200 mg fiecare) în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. A se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg soluție injectabilă. După finalizarea schemei de administrare a dozelor de inducție, doza de întreținere recomandată începând cu săptămâna 16 este de 100 mg, administrată prin injectare subcutanată la interval de 8 săptămâni. Alternativ, în cazul pacienților care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la tratamentul de inducție conform deciziei clinice, se poate lua în considerare administrarea unei doze de întreținere de 200 mg prin injecție subcutanată, începând cu săptămâna 12 și, ulterior, la un interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Pentru doza de 200 mg, a se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg soluție injectabilă. Tratamentul cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuat pe parcursul tratamentului cu guselkumab. La pacienții care au avut răspuns la tratamentul cu guselkumab, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat dovezi privind beneficiul terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. Doză omisă Dacă se omite o doză, doza trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, schema de administrare a dozelor trebuie reluată conform programului obișnuit. Populații speciale Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Datele privind pacienții cu vârsta de 65 de ani şi peste sunt limitate, și foarte limitate în cazul pacienților peste 75 de ani (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică sau renală Tremfya nu a fost studiat la aceste populaţii de pacienţi. În general, nu se consideră că aceste afecțiuni ar avea un impact semnificativ asupra farmacocineticii anticorpilor monoclonali și nu se consideră necesare ajustări ale dozei. Nu se pot face recomandări asupra dozei. Pentru mai multe informaţii privind eliminarea guselkumab, vezi pct. 5.2. Copii și adolescenți Nu au fost stabilite aspecte legate de siguranţa şi eficacitatea Tremfya la copii şi la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Doar administrare subcutanată. Locurile de injectare includ abdomenul, coapsele și partea posterioară a brațelor. Tremfya nu trebuie injectat în zone unde pielea este sensibilă, prezintă echimoze, eritem, este întărită, îngroșată sau prezintă descuamări. Dacă este posibil, zonele unde pielea este afectată de psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare. După o instruire adecvată în tehnica injectării subcutanate, pacienţii îşi pot autoinjecta Tremfya, dacă medicul stabileşte că această acţiune este adecvată. Totuşi, medicul trebuie să asigure urmărirea medicală corespunzătoare. Pacienţii trebuie instruiţi să îşi injecteze întreaga cantitate de soluție conform „Instrucţiunilor de utilizare“ furnizate în ambalaj. Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6. 4 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate gravă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Infecții active importante clinic (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea şi numărul de lot ale medicamentului administrat trebuie înregistrate cu exactitate. Infecții Guselkumab poate creşte riscul de infecţii. Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţii care au orice infecţie activă importantă clinic, până când infecţia nu este vindecată sau tratată adecvat. Pacienţii tratați cu guselkumab trebuie instruiţi să se prezinte la medic dacă apar semne sau simptome de infecţie cronică sau acută, importantă clinic. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie importantă clinic sau o infecție gravă sau dacă nu răspunde la terapia standard, acesta trebuie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie întrerupt până când infecţia este vindecată. Evaluarea înainte de tratament pentru depistarea tuberculozei Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea infecției de tuberculoză (TB). Pacienţii cărora li se administrează guselkumab trebuie monitorizaţi pentru depistarea oricăror semne şi simptome de tuberculoză activă pe durata tratamentului şi după încetarea acestuia. Tratamentul antituberculos trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă, pentru care nu se poate confirma un curs corespunzător al tratamentului. Hipersensibilitate Ulterior punerii pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia (vezi pct. 4.8). Unele reacţii grave de hipersensibilitate au apărut la mai multe zile de la tratamentul cu guselkumab incluzând urticare şi dispnee. Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate gravă, tratamentul cu guselkumab trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată o terapie adecvată. Creșteri ale transaminazelor hepatice În studiile clinice privind artrita psoriazică s-a observat o incidență crescută a creșterii enzimelor hepatice la pacienții tratați cu guselkumab la interval de 4 săptămâni comparativ cu pacienții tratați cu guselkumab la interval de 8 săptămâni sau placebo (vezi pct. 4.8). La prescrierea guselkumab la 4 săptămâni în artrita psoriazică, se recomandă evaluarea enzimelor hepatice la momentul inițial şi ulterior în cadrul monitorizării de rutină a pacientului. Dacă se observă creșteri ale alanin aminotransferazei [ALT] sau ale aspartat aminotransferazei [AST] și sunt suspectate leziuni hepatice induse de medicament, tratamentul trebuie întrerupt temporar până la excluderea acestui diagnostic. Imunizări Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie avută în vedere finalizarea tuturor imunizărilor adecvate, în conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea. Vaccinurile cu virus viu nu trebuie administrate concomitent la pacienţii tratați cu guselkumab. Nu sunt disponibile date cu privire la răspunsul la vaccinurile cu virus viu sau inactiv. 5 Înainte de vaccinarea cu virusuri vii sau cu bacterii vii, tratamentul trebuie întrerupt timp de cel puţin 12 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat după cel puţin 2 săptămâni de la vaccinare. Profesionişii din domeniul sănătăţii care prescriu medicamentul trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului al vaccinului respectiv pentru informaţii şi îndrumări suplimentare privind utilizarea concomitentă a substanțelor imunosupresoare după vaccinare. Excipienți cu efect cunoscut Conținutul de polisorbat 80 Acest medicament conține 0,5 mg de polisorbat 80 (E433) per seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut, echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacţiuni cu substraturile CYP450 Într-un studiu de Fază I, efectuat la pacienți cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe, modificările expunerilor sistemice (Cmax şi ASCinf) ale midazolamului, S-warfarinei, omeprazolului, dextrometorfanului şi cafeinei, după administrarea concomitentă a unei doze unice de guselkumab nu au fost relevante din punct de vedere clinic, ceea ce indică faptul că interacţiunile între guselkumab şi substraturile diferitelor enzime CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP1A2) sunt improbabile. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când guselkumab este administrat concomitent cu substraturi ale CYP450. Terapie imunosupresoare concomitentă sau fototerapie În studiile din psoriazis, nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării guselkumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau cu fototerapie. În studiile din artrita psoriazică, utilizarea concomitentă a MTX nu a părut să influențeze siguranța sau eficacitatea guselkumab. În studiile pentru indicațiile de colită ulcerativă și boală Crohn, utilizarea concomitentă de imunomodulatoare (de exemplu, azatioprină [AZA], 6-mercaptopurină [6-MP]) sau corticosteroizi nu a părut să influențeze siguranța sau eficacitatea guselkumab. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puţin 12 săptămâni după încetarea acestuia. Sarcina Datele privind utilizarea guselkumab la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la gestație, dezvoltare embrionară/fetală, parturiție sau dezvoltare postnatală (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Tremfya în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă guselkumab se excretă în laptele uman. Se ştie că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile după naştere şi la scurt timp scad până la concentraţii mici; în consecinţă, în această perioadă nu poate fi exclus un risc pentru sugarii alăptaţi. Trebuie luată o decizie fie de a întrerupe alăptarea, fie de a nu lua tratamentul cu Tremfya, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil comparativ cu beneficiul tratamentului pentru mamă. Vezi pct. 5.3 pentru informaţii 6 privind excretarea guselkumab în lapte la animale (maimuţă cynomolgus). Fertilitatea Nu a fost studiat efectul guselkumab asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Tremfya nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este reprezentată de infecţiile tractului respirator (aproximativ 8% dintre pacienții din studiile clinice pentru colită ulcerativă, 11% dintre pacienții din studiile clinice pentru indicația de boală Crohn și 15% dintre pacienții din studiile clinice pentru psoriazis și artrită psoriazică). Profilul general de siguranță la pacienții cu tratament cu Tremfya este similar pentru pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn. Lista tabelară a reacțiilor adverse Tabelul 1 conţine o listă cu reacţiile adverse din studiile clinice efectuate cu privire la psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn, precum şi reacțiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frevenţă conform MeDRA, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup în funcție de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse observate Frecvenţă Aparate, sisteme, organe Foarte frecvente Infecții și infestări Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare Rare Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro-intestinale Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații Reacţii adverse Infecţii ale tractului respirator Infecții cu virus herpes simplex Infecții cu tinea Gastroenterită Hipersensibilitate Anafilaxie Cefalee Diaree Erupţie cutanată tranzitorie Urticarie Frecvente Artralgie Mai puțin frecvente Reacţii la locul injectării Frecvente Mai puțin frecvente Creștere a valorilor serice ale transaminazelor Scădere a numărului neutrofilelor 7 Descrierea anumitor reacţii adverse Creștere a valorilor serice ale transaminazelor În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, pe parcursul perioadei controlate cu placebo, reacțiile adverse de creștere a transaminazelor (include creștere a ALT, creștere a AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică, hipertransaminazemie) au fost raportate mai frecvent în grupurile tratate cu guselkumab (8,6% în grupul cu 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni și 8,3% în grupul cu 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni) decât în grupul placebo (4,6%). Până la 1 an, reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (precum cele de mai sus) au fost raportate la 12,9% dintre pacienții din grupul la interval de 4 săptămâni și la 11,7% dintre pacienții din grupul la interval de 8 săptămâni. Pe baza evaluărilor de laborator, majoritatea creșterilor transaminazelor (ALT și AST) au fost ≤ 3 x limita superioară normală (LSN). Creșterile transaminazelor de la > 3 la ≤ 5 x LSN și> 5 x LSN au avut o frecvență redusă, producându-se mai des în grupul guselkumab la interval de 4 săptămâni decât în grupul guselkumab la interval de 8 săptămâni (Tabelul 2). Un model similar al frecvenței în funcție de gravitate și grupul de tratament a fost observat la o perioadă de urmărire de 2 ani a studiului clinic de fază III pentru artrită psoriazică. Tabel 2: Frecvența pacienților cu creșteri ale transaminazelor față de nivelul inițial în două studii clinice de fază III de artrită psoriazică Placebo N=370c La săptămâna 24a guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni N=373c La un anb guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni N=371c guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni N=373c guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni N=371c ALT >1 to ≤3 x LSN >3 to ≤5 x LSN >5 x LSN AST >1 to ≤3 x LSN >3 to ≤5 x LSN >5 x LSN a 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2% 1,4% 0,8% 1,1% 0,8% 2,7% 1,1% 1,6% 1,1% 4,6% 1,1% 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8% 0,5% 1,1% 1,6% 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 0,5% 3,8% 1,6% b c perioadă controlată placebo. pacienții randomizați pe placebo la începutul studiului și care au trecut pe guselkumab nu sunt incluși. numărul de pacienți cu cel puțin o evaluare a testelor specifice de laborator în intervalul de timp de după momentul inițial. În studiile clinice efectuate pentru indicația de psoriazis, cu durata de 1 an, frecvența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST) la administrarea dozei de guselkumab la interval de 8 săptămâni a fost similară cu frecvența observată la administrarea dozei de guselkumab la interval de 8 săptămâni în studiile clinice efectuate pentru indicația de artrită psoriazică. Pe parcursul a 5 ani, incidența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor nu a crescut per an de tratament cu guselkumab. Cel mai frecvent, valorile serice ale transaminazelor au avut valori ≤ 3 x LSN. În majoritatea cazurilor, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost temporară și nu a necesitat întreruperea tratamentului. În studiile clinice de Fază II și de Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei de inducție controlată cu placebo (săptămânile 0-12), reacțiile adverse de creștere a valorilor 8 serice ale transaminazelor (include creștere a ALT, creștere a AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică) au fost raportate mai frecvent în grupurile tratate cu guselkumab (1,7% dintre pacienți), decât în grupul cu administrare de placebo (0,6% dintre pacienți). În studii clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, în perioada de raportare de aproximativ un an, reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (include creștere a ALT, creștere a AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, funcționare hepatică anormală, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică) au fost raportate la 3,4% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată la interval de 4 săptămâni și la 4,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni, în comparație cu 2,4% în grupul cu administrare de placebo. Pe baza analizelor de laborator din studiile clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, frecvența creșterilor valorilor serice ale ALT sau AST a fost mai scăzută decât cea observată în studiile clinice de Fază III pentru indicația de artrită psoriazică. În studiile clinice de Fază II și de Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei controlate cu placebo (săptămâna 12), s-au raportat creșteri ale ALT (<1% dintre pacienți) și AST (<1% dintre pacienți) ≥3x LSN la pacienții tratați cu guselkumab. În studiile clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei de raportare de aproximativ un an, s-au raportat creșteri ale ALT și/sau AST ≥3x LSN la 2,7% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată la interval de 4 săptămâni și 2,6% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni, în comparație cu 1,9% în grupul cu administrare de placebo. În majoritatea cazurilor, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost tranzitorie și nu a condus la întreruperea tratamentului. Scădere a numărului de neutrofile În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, în perioada controlată cu placebo, reacția adversă de scădere a numărului de neutrofile a fost raportat mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab (0,9%) decât în grupul placebo (0%). Până la 1 an, reacția adversă de scădere a numărului de neutrofile a fost raportat la 0,9% dintre pacienții tratați cu guselkumab. În majoritatea cazurilor, scăderea numărului de neutrofile din sânge a fost ușoară, temporară, neasociată cu o infecție și nu a dus la întreruperea tratamentului. Gastroenterită În două studii clinice de Fază III la pacienţii cu psoriazis, în perioada controlată cu placebo, gastroenterita a apărut mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab (1,1%), decât în grupul la care s-a administrat placebo (0,7%). Până în Săptămâna 264, 5,8% dintre toţi pacienţii trataţi cu guselkumab au raportat gastroenterită. Reacţiile adverse de tip gastroenterită nu au fost severe şi nu au dus la întreruperea tratamentului cu guselkumab până în Săptămâna 264. Frecvența cazurilor de gastroenterită observate în studiile clinice de artrită psoriazică în perioada controlată cu placebo a fost similară cu cea observată în studiile clinice pe pacienți cu psoriazis. Reacţii la locul injectării În două studii clinice de Fază III pentru psoriazis, până în Săptămâna 48, 0,7% dintre injecţiile cu guselkumab şi 0,3% dintre injecţiile cu placebo au fost asociate cu reacţii la locul injectării. Până în Săptămâna 264, 0,4% din injecţiile cu guselkumab au fost asociate cu reacţii la locul injectării. Reacţiile la locul injectării au avut, în general, un grad de severitate de la uşor până la moderat; niciuna nu a fost severă şi într-un singur caz a fost necesară întreruperea tratamentului cu guselkumab. În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III până în Săptămâna 24, numărul pacienților care au raportat una sau mai multe reacții la locul injectării a fost unul redus și ușor mai mare la grupurile guselkumab decât în grupul placebo; 5 pacienți (1,3%) din grupul Tremfya la interval de 8 săptămâni, patru pacienți (1,1%) din grupul guselkumab la interval de 4 săptămâni și un (0,3%) pacient în grupul placebo. Un pacient a întrerupt tratamentul cu guselkumab din cauza unei reacții la locul injectării în timpul perioadei controlate placebo a studiilor clinice de artrită psoriazică. Până la 1 an, procentul de 9 pacienți care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul injectării a fost de 1,6% și 2,4% în grupurile de tratament cu guselkumab la interval de 8 săptămâni și, respectiv, la interval de 4 săptămâni. În general, numărul injecțiilor asociate cu reacții la locul injectării în studiile clinice de artrită psoriazică pe parcursul perioadei controlate cu placebo a fost similar cu cel observat în studiile clinice de psoriazis. În studiul clinic de Fază III de întreținere pentru colită ulcerativă până în Săptămâna 44, procentul de pacienți care au raportat una sau mai multe reacții la locul injectării cu guselkumab a fost de 7,9% (2,5% din injecții) în grupul guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni (guselkumab 200 mg a fost administrat ca două injecții de 100 mg în studiul clinic de Fază III de întreținere pentru colită ulcerativă) și nicio reacție la locul injectării în grupul guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni. Majoritatea reacțiilor la locul injectării au fost ușoare și niciuna nu a fost gravă. În studiile clinice de Fază II și Fază III pentru boală Crohn, până în săptămâna 48, procentul de pacienți din grupul de tratament cu guselkumab care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul de injectare a fost de 4,1% (0,8% din injecții) în grupul la care s-a administrat intravenos doza de inducție guselkumab 200 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 4 săptămâni a dozei de guselkumab 200 mg și de 1,4% (0,6% din injecții) dintre pacienții din grupul la care s-a administrat intravenos doza de inducție guselkumab 200 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 8 săptămâni a dozei de guselkumab 100 mg. În general, reacțiile la locul de injectare au fost ușoare; niciuna nu a fost gravă. Într-un studiu clinic de Fază III pentru boală Crohn, până în săptămâna 48, procentul de pacienți din grupul de tratament cu guselkumab care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul de injectare a fost de 7% (1,3% din injecții) în grupul la care s-a administrat subcutanat doza de inducție guselkumab 400 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 4 săptămâni a dozei de guselkumab 200 mg și de 4,3% (0,7% din injecții) din pacienții la care s-a administrat subcutanat doza de inducție guselkumab 400 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 8 săptămâni a dozei de guselkumab 100 mg. Majoritatea reacțiilor la locul injectării au fost ușoare; niciuna nu a fost gravă. Imunogenitate Imunogenicitatea guselkumab a fost evaluată cu ajutorul unui imunotest sensibil şi tolerant la medicament. În analizele cumulate de Fază II şi III la pacienții cu psoriazis și artrită psoriazică, 5% (n=145) dintre pacienții trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament în decurs de până la 52 de săptămâni de tratament. Dintre pacienţii care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 8% (n=12) aveau anticorpi care erau clasificaţi ca neutralizanţi, ceea ce echivalează cu 0,4% din totalul pacienților trataţi cu guselkumab. În analizele agregate ale studiilor de Fază III efectuate la pacienții cu psoriazis, aproximativ 15% dintre pacienţii trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti- medicament în până la 264 săptămâni de tratament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti- medicament, aproximativ 5% au dezvoltat anticorpi neutralizanți, ceea ce reprezintă un procent de 0,76% din totalul pacienților tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu au fost asociaţi cu o eficacitate mai scăzută sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării. În analizele cumulate de Fază II și III la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare intravenoasă urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 12% (n=58) dintre pacienții tratați cu guselkumab timp de până la 56 de săptămâni au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti- medicament, aproximativ 16% (n=9) au avut anticorpi care erau clasificaţi ca neutralizanţi, ceea ce echivalează cu 2% din totalul pacienților tratați cu guselkumab. Într-o analiză de Fază III până în săptămâna 24 la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare subcutanată, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 9% (n=24) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, 13% (n=3) aveau anticorpi clasificați ca anticorpi neutralizanți, ceea ce echivalează cu 1% dintre pacienții tratați cu guselkumab. Anticorpii 10 anti-medicament nu au fost asociaţi cu o eficacitate mai scăzută sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării. În analizele cumulate de Fază II și Fază III până în Săptămâna 48, la pacienții cu boală Crohn cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare intravenoasă, urmat de schema de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 5% (n=30) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 7% (n=2) au prezentat anticorpi care erau clasificați ca neutralizanți, ceea ce echivalează cu 0,3% din pacienții tratați cu guselkumab. Într-o analiză de Fază III până la Săptămâna 48, la pacienții cu boala Crohn cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare subcutanată urmat de schema de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 9% (n=24) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre acești pacienți, 13% (n=3) au prezentat anticorpi care erau clasificați ca neutralizanți, ceea ce echivalează cu 1% dintre pacienții tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu s-au asociat cu scăderea eficacității sau cu apariția de reacții la locul de injectare. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studii clinice fără toxicitate care să determine limitarea dozei, au fost administrate intravenos doze de guselkumab de până la 1200 mg, și subcutanat doze de până la 400 mg, în cadrul unei singure vizite de administrare a dozei. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacţii adverse şi trebuie administrat imediat tratamentul simptomatic adecvat. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC16. Mecanism de acțiune Guselkumab este un anticorp monoclonal uman (mAb) IgG1λ, care se leagă selectiv de proteina interleukină 23 (IL-23), cu grad înalt de specificitate şi afinitate prin intermediul domeniului de legare a antigenului. IL-23 este o citokină implicată în procesele inflamatorii și răspunsurile imune. Prin blocarea legării IL-23 de receptorul său, guselkumab inhibă semnalizarea celulară mediată de IL-23 și eliberarea de citokine proinflamatorii. La pacienţii cu psoriazis în plăci, concentrațiile de IL-23 la nivel cutanat sunt mari. La pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn, concentrațiile de IL-23 sunt crescute la nivelul țesutului colonic. La modelele in vitro, s-a constatat că guselkumab inhibă bioactivitatea IL-23 prin blocarea interacțiunii acesteia cu receptorul IL-23 exprimat pe suprafaţa celulei, întrerupând semnalizarea mediată de IL-23, activarea şi cascadele de citokine. Guselkumab produce efecte clinice în psoriazisul în plăci, artrita psoriazică, colita ulcerativă și boala Crohn prin blocarea căii citokinei IL-23. Celulele mieloide care exprimă receptorul 1 Fc-gamma (CD64) s-au dovedit a fi o sursă principală de IL-23 la nivelul țesuturilor inflamate în psoriazis, colita ulcerativă și boala Crohn. Guselkumab a demonstrat blocarea IL-23 și legarea de CD64, in vitro. Aceste rezultate indică faptul că guselkumab este capabil să neutralizeze IL-23 la nivelul sursei celulare a proceselor inflamatorii. 11 Efecte farmacodinamice Într-un studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a determinat exprimarea redusă a genelor din calea IL-23/Th17 şi a profilurilor de exprimare a genelor asociate cu psoriazisul, aşa cum arată analizele ARNm obţinut din biopsiile efectuate pe probele cutanate cu leziuni ale pacienţilor cu psoriazis în plăci în Săptămâna 12, comparativ cu momentul iniţial. În acelaşi studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a dus la îmbunătăţirea parametrilor histologici ai psoriazisului în Săptămâna 12, inclusiv la reduceri ale grosimii epidermului şi ale densităţii celulelor T. De asemenea, au fost observate concentrații plasmatice reduse de IL-17A, IL-17F şi IL-22, comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi cu guselkumab în studiile de Fază II şi III la pacienţii cu psoriazis în plăci. Aceste rezultate corespund beneficiului clinic observat în tratamentul cu guselkumab în psoriazisul în plăci. La pacienții cu artrită psoriazică din studiile de Fază III, nivelurile serice ale proteinei C-reactivă de fază acută, amiloidului seric A și IL-6 și a citokinelor efectoare Th17 IL-17A, IL-17F și IL-22 erau crescute la momentul inițial. Guselkumab a scăzut nivelul acestor proteine în decurs de 4 săptămâni de la începerea tratamentului. Guselkumab a continuat să reducă nivelurile acestor proteine până în săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial și cu placebo. La pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn, tratamentul cu guselkumab a dus la scăderea markerilor inflamației, inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale până în săptămâna 12 din cadrul inducției, care s-au menținut pe parcursul unui an de tratament de întreținere. Concentrațiile serice ale proteinelor IL-17A, IL-22 și IFNγ au scăzut încă din săptămâna 4 și au continuat să scadă până în săptămâna 12 din cadrul inducției. Guselkumab a redus, de asemenea, concentrațiile de ARN corespunzător IL-17A, IL-22 și IFNγ, obținut din biopsiile efectuate la nivelul mucoasei colonice în săptămâna 12. Eficacitate și siguranță clinică Psoriazis în plăci Eficacitatea şi siguranţa guselkumab au fost evaluate în trei studii de Fază III, randomizate, în regim dublu-orb, controlate activ, la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe, care erau candidaţi pentru fototerapie sau terapie sistemică. VOYAGE 1 şi VOYAGE 2 Două studii (VOYAGE 1 şi VOYAGE 2) au evaluat eficacitatea şi siguranţa guselkumab, faţă de placebo şi adalimumab, la 1829 pacienţi adulţi. Pacienţilor randomizaţi la tratamentul cu guselkumab (N = 825) li s-au administrat doze de 100 mg în Săptămânile 0 şi 4 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni, până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) și până în Săptămâna 20 (VOYAGE 2). Pacienţilor randomizaţi la tratamentul cu adalimumab (N = 582) li s-au administrat doza de 80 mg în Săptămâna 0 şi doza de 40 mg în Săptămâna 1, urmate de utilizarea dozei de 40 mg la interval de 2 săptămâni, până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) şi până în Săptămâna 23 (VOYAGE 2). În ambele studii, pacienţilor randomizaţi în grupul cu utilizare de placebo (N = 422) li s-a administrat doza de guselkumab 100 mg în Săptămânile 16, 20 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni. În studiul VOYAGE 1, toţi pacienţii, inclusiv cei randomizaţi pentru administrare de adalimumab în Săptămâna 0, au trecut pe tratament în regim deschis cu guselkumab administrat la interval de 8 săptămâni în Săptămâna 52. În studiul VOYAGE 2, pacienţii randomizaţi să utilizeze guselkumab în Săptămâna 0 şi care aveau un Indice de severitate şi extindere a psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) de 90 în Săptămâna 28 au fost randomizaţi din nou, fie pentru a continua tratamentul cu guselkumab la interval de 8 săptămâni (tratament de întreţinere), fie pentru a li se administra placebo (tratament de retragere). Pacienţii din brațul de întrerupere terapeutică au reînceput tratamentul cu guselkumab (cu administrare la momentul reiniţierii tratamentului, după 4 săptămâni şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni) atunci când au prezentat o pierdere de cel puţin 50% din îmbunătăţirea răspunsului PASI în săptămâna 28. Pacienţii randomizaţi pentru a li se administra adalimumab în Săptămâna 0, care nu un răspuns PASI 90, au primit guselkumab în Săptămânile 28, 32 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni. În studiul VOYAGE 2, toţi pacienţii au început tratamentul în regim deschis cu guselkumab la interval de 8 săptămâni în Săptămâna 76. 12 Caracteristicile iniţiale ale bolii au fost constante în rândul populaţiilor evaluate în studiile VOYAGE 1 şi 2, cu o mediană a suprafaţei corporale (BSA) de 22% şi 24%, cu o mediană a scorului PASI la momentul iniţial de 19 pentru ambele studii, o mediană a scorului Indicelui dermatologic al calității vieţii (DLQI) la momentul iniţial de 14 şi 14,5, un scor de evaluare globală a investigatorului (IGA) de severitate la momentul iniţial pentru 25% şi 23% dintre pacienţi şi antecedente de artrită psoriazică pentru 19% şi, respectiv, 18% dintre pacienţi. Dintre toţi pacienţii incluşi în studiile VOYAGE 1 şi 2, 32% şi, respectiv, 29% nu au fost trataţi nici cu terapii sistemice convenționale, nici cu terapii biologice, 54% şi, respectiv 57% erau tratați anterior prin fototerapie, iar 62% şi, respectiv, 64% utilizaseră anterior terapie sistemică convenţională. În ambele studii, 21% utilizaseră anterior tratament biologic, inclusiv 11% la care se administrase cel puţin un medicament antifactor de necroză tumorală alfa (TNFα) iar la aproximativ 10% se administrase un medicament anti-IL-12/IL-23. Eficacitatea guselkumab a fost evaluată în raport cu boala cutanată generalizată, cu boala localizată (la nivelul scalpului, palmo-plantar şi la nivelul unghiilor) şi cu calitatea vieţii şi rezultatele raportate de pacienţi. Criteriile finale de evaluare co-primare în studiile VOYAGE 1 şi 2 au fost procentul de pacienţi care au obţinut un scor IGA „curat“ sau minim (IGA 0/1) şi răspunsul PASI 90 în Săptămâna 16, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 3). Boală cutanată generalizată Tratamentul cu guselkumab a îmbunătăţit semnificativ parametrii activităţii bolii, comparativ cu placebo şi adalinumab în Săptămâna 16 şi comparativ cu adalimumab în Săptămânile 24 şi 48. Principalele rezultate legate de eficacitate pentru criteriile finale de evaluare principale şi cele secundare majore ale studiului sunt prezentate în Tabelul 3 de mai jos. Tabelul 3: Rezumatul răspunsurilor clinice în studiile VOYAGE 1 şi VOYAGE 2 Număr de pacienţi (%) Placebo (N = 174) VOYAGE 1 guselkumab (N = 329) adalimumab (N = 334) Placebo (N = 248) VOYAGE 2 guselkumab (N = 496) adalimumab (N = 248) Săptămâna 16 PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0 10 (5,7) 5 (2,9) 1 (0,6) 12 (6,9) 2 (1,1) Săptămâna 24 PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0 Săptămâna 48 PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0 - - - - - - - - - - 300 (91,2)a 241 (73,3)c 123 (37,4)a 280 (85,1)c 157 (47,7)a 300 (91,2) 264 (80,2) 146 (44,4) 277 (84,2) 173 (52,6) 289 (87,8) 251 (76,3) 156 (47,4) 265 (80,5) 166 (50,5) 244 (73,1)b 166 (49,7)c 57 (17,1)d 220 (65,9)b 88 (26,3)d 241 (72,2)e 177 (53,0)b 83 (24,9)e 206 (61,7)b 98 (29,3)b 209 (62,6)e 160 (47,9)b 78 (23,4)e 185 (55,4)b 86 (25,7)b 20 (8,1) 6 (2,4) 2 (0,8) 21 (8,5) 2 (0,8) - - - - - - - - - - 428 (86,3)a 347 (70,0)c 169 (34,1)a 417 (84,1)c 215 (43,3)a 442 (89,1) 373 (75,2) 219 (44,2) 414 (83,5) 257 (51,8) 170 (68,5)b 116 (46,8)b 51 (20,6)d 168 (67,7)b 71 (28,6)d 176 (71,0)e 136 (54,8)b 66 (26,6)e 161 (64,9)b 78 (31,5)b - - - - - - - - - - a b c d e p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo. p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi adalimumab pentru criteriile finale de evaluare secundare majore. p < 0,001 pentru comparaţiile între guselkumab şi placebo pentru criteriile finale de evaluare co-primare. nu au fost efectuate comparaţii între guselkumab şi adalimumab. p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi adalimumab. 13 Răspuns în timp Guselkumab a demonstrat instalarea rapidă a eficienţei, cu o îmbunătăţire procentuală semnificativ mai mare a scorului PASI, comparativ cu placebo, încă din Săptămâna 2 (p < 0,001). Procentul de pacienți care au obţinut un răspuns PASI 90 a fost numeric mai mare pentru guselkumab, decât pentru adalimumab, începând cu Săptămâna 8, diferenţa ajungând la valoarea maximă în jurul Săptămânii 20 (VOYAGE 1 şi 2) şi s-a menţinut până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) (vezi figura 1). Figura 1: Procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns PASI 90 până în Săptămâna 48 per vizită (pacienți randomizaţi în Săptămâna 0) în cadrul studiului VOYAGE 1 În studiul VOYAGE 1, la subiecţii care au fost trataţi fără întrerupere cu guselkumab, răspunsul PASI 90 a fost menţinut din Săptămâna 52 până în Săptămâna 252. La pacienţii randomizaţi pentru administrarea adalimumab în Săptămâna 0, care au trecut la guselkumab în Săptămâna 52, rata de răspuns a PASI 90 a crescut din Săptămâna 52 până în Săptămâna 76 si apoi a fost menţinută până la Săptămâna 252 (vezi figura 2). 14 Figura 2: Procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns PASI 90 per vizită în studiul în regim deschis VOYAGE 1 Eficacitatea şi siguranţa guselkumab au fost demonstrate indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate corporală, localizarea plăcilor, severitatea PASI la momentul iniţial, coexistența artritei psoriazice şi tratamentul anterior cu o terapie biologică. Guselkumab a fost eficace la pacienţii netratați anterior cu terapii sistemice convenţionale, la pacienții netratați anterior cu terapii biologice și la pacienții tratați cu terapii biologice. În studiul VOYAGE 2, 88,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament de întreţinere cu guselkumab, în Săptămâna 48 au avut un răspuns PASI 90, comparativ cu 36,8% dintre pacienţii care au fost retraşi din tratament în Săptămâna 28 (p < 0,001). Pierderea răspunsului PASI 90 a fost observată la doar 4 săptămâni de la retragerea tratamentului cu guselkumab, cu o durată medie până la pierderea răspunsului PASI 90 de aproximativ 15 săptămâni. Dintre pacienţii care au fost retraşi din tratament şi care au reiniţiat ulterior tratamentul cu guselkumab, 80% au obţinut din nou un răspuns PASI 90 la evaluarea efectuată la 20 de săptămâni după reiniţierea tratamentului. În studiul VOYAGE 2, dintre cei 112 pacienţi randomizaţi la adalimumab care nu au obţinut un răspuns PASI 90 în Săptămâna 28, 66% şi 76% au obţinut PASI 90 după 20 şi, respectiv, 44 săptămâni de tratament cu guselkumab. În plus, dintre 95 de pacienţi randomizaţi pentru administrarea guselkumab care nu au obţinut un răspuns PASI 90 la săptămâna 28, 36% şi 41% au obţinut un răspuns PASI 90 cu 20 şi, respectiv, 44 săptămâni suplimentare de tratament continuu cu guselkumab. Nu au existat noi concluzii privind siguranţa la pacienţii care au trecut de la tratamentul cu adalimumab la cel cu guselkumab. Boala localizată În studiile VOYAGE 1 şi 2, au fost observate ameliorări semnificative ale psoriazisului localizat la nivelul scalpului, la nivel palmo-plantar, dar şi la nivelul unghiilor (aşa cum au fost măsurate pe baza Evaluării globale a medicului investigator specifică pentru scalp (Scalp-specific Investigator Global Assessment, ss-IGA), a Evaluării globale a medicului pentru mâini şi/sau picioare (Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet, hf-PGA), a Evaluării globale a medicului pentru unghii (Fingernail Physician’s Global Assessment, f-PGA) şi, respectiv, a Indicelui de severitate a psoriazisului unghial (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI)) la pacienţii trataţi cu guselkumab, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, în Săptămâna 16 (p < 0,001, Tabelul 4). Guselkumab s-a dovedit superior 15 adalimumab în tratarea psoriazisului la nivelul scalpului şi la nivel palmo-plantar în Săptămâna 24 (VOYAGE 1 şi 2) şi în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, cu excepţia psoriazisului localizat palmo-plantar în Săptămâna 24 [VOYAGE 2] şi în Săptămâna 48 [VOYAGE 1], p < 0,05). Tabelul 4: Rezumatul răspunsurilor în forma localizată în studiile VOYAGE 1 şi VOYAGE 2 Placebo 145 VOYAGE 1 guselkumab adalimumab 277 286 Placebo 202 VOYAGE 2 Guselkumab adalimumab 408 194 21 (14,5) 43 231 (83,4)c 90 201 (70,3)d 95 22 (10,9) 63 329 (80,6)c 114 130 (67,0)d 56 6 (14,0) 88 66 (73,3)e 174 53 (55,8)d 173 9 (14,3) 123 88 (77,2)e 246 40 (71,4)d 124 ss-IGA (N)a ss-IGA 0/1b, n (%) Săptămâna 16 hf-PGA (N)a hf-PGA 0/1b, n (%) Săptămâna 16 f-PGA (N)a f-PGA 0/1, n (%) Săptămâna 16 NAPSI (N)a Îmbunătăţirea procentuală, media (DS) 14 (15,9) 99 68 (39,1)e 194 88 (50,9)d 191 18 (14,6) 140 128 (52,0)e 280 74 (59,7)d 140 Săptămâna 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d a b c d e Include numai pacienții cu scor ss-IGA, f-PGA, hf-PGA ≥ 2 la momentul iniţial sau cu scor NAPSI > 0 la momentul iniţial. Include numai pacienții care au obţinut o ameliorare ≥ gradul 2 faţă de momentul iniţial al scorurilor ss-IGA şi/sau hf- PGA. p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo pentru criteriile finale de evaluare secundare majore. nu au fost efectuate comparaţii între guselkumab şi adalimumab. p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo. Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate/Rezultatele raportate de pacienţi În cadrul studiilor VOYAGE 1 şi 2 au fost observate îmbunătăţiri semnificativ superioare ale calităţii vieţii corelate cu starea de sănătate, aşa cum au fost acestea măsurate pe baza Indicelui dermatologic al calității vieţii (Dermatology Life Quality Index, DLQI) şi ameliorări ale simptomelor (prurit, durere, arsură, furnicături şi rigiditate cutanată) şi ale semnelor psoriazisului (xerostomie, fisuri, descuamare, cheratoliză sau exfoliere, eritem şi sângerare) raportate de pacient, aşa cum au fost măsurate pe baza Jurnalului semnelor şi al simptomelor de psoriazis (Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) la pacienţii trataţi cu guselkumab, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, în Săptămâna 16 (Tabelul 5). Semnele de ameliorare a rezultatelor raportate de pacient au fost menţinute până în Săptămâna 24 (VOYAGE 1 şi 2) şi până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1). În studiul VOYAGE 1, pacienţii trataţi fără întrerupere cu guselkumab au menţinut aceste semne de ameliorare în faza deschisă a studiului până în Săptămâna 252 (vezi tabelul 6). Tabelul 5: Rezumatul rezultatelor raportate de pacienţi în Săptămâna 16 în studiile VOYAGE 1 şi VOYAGE 2 Placebo VOYAGE 1 guselkumab adalimumab Placebo VOYAGE 2 guselkumab adalimumab DLQI, pacienți cu scor la momentul iniţial Modificarea față de valoarea inițială, mediana (deviaţia standard) 170 328 322 248 495 247 -0,6 (6,4) Săptămâna 16 Scor simptome PSSD, pacienți cu scor la momentul iniţial > 0 Scor simptome = 0, n (%) 129 -11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b 248 273 198 410 200 Săptămâna 16 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b 16 Scor semne PSSD, pacienți cu scor la momentul iniţial > 0 Scor semne = 0, n (%) 129 248 274 198 411 201 Săptămâna 16 0 p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo. nu au fost efectuate comparaţii între guselkumab şi adalimumab. p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo pentru criteriile finale de evaluare secundare majore. 32 (11,7)b 50 (20,2)a 86 (20,9)a 0 21 (10,4)b a b c Tabelul 6: Rezumatul rezultatelor raportate de pacienţi în faza deschisă a studiului VOYAGE 1 Săptămâna 76 guselkumab Săptămâna 156 Săptămâna 252 adalimumab-guselkumab Săptămâna 156 Săptămâna 76 Săptămâna 252 Scor DLQI > 1 la momentul iniţial, n Pacienți cu DLQI 0/1 Scor PSSD- simptome, pacienți cu scor la momentul iniţial > 0 Scor simptom e = 0, n (%) Scor PSSD- semne, pacienți cu scor la momentul iniţial > 0 Scor semne = 0, n (%) 445 420 374 264 255 235 337 (75,7%) 308 (73,3%) 272 (72,7%) 198 (75,0%) 190 (74,5%) 174 (74,0%) 347 327 297 227 218 200 136 (39,2%) 130 (39,8%) 126 (42,4%) 99 (43,6%) 96 (44,0%) 96 (48,0%) 347 327 297 228 219 201 102 (29,4%) 94 (28,7%) 98 (33,0%) 71 (31,1%) 69 (31,5%) 76 (37,8%) În studiul VOYAGE 2, pacienţii trataţi cu guselkumab au prezentat o ameliorare semnificativ mai mare faţă de momentul iniţial, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate, anxietatea şi depresia, precum şi evaluările privind limitarea muncii, în Săptămâna 16, aşa cum au fost acestea măsurate cu ajutorul formularului abreviat cu 36 itemi (SF-36) al chestionarului de examinare a stării de sănătate, Scala de evaluare a depresiei şi anxietății utilizată în spital (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) şi, respectiv Chestionarul privind limitările profesionale (Work Limitations Questionnaire, WLQ). Îmbunătăţirile SF-36, HADS şi WLQ au fost menţinute toate până în Săptămâna 48 şi în faza deschisă a studiului până în Săptămâna 252 la subiecţii randomizaţi pentru a urma terapia de întreţinere în Săptămâna 28. NAVIGATE Studiul NAVIGATE a analizat eficacitatea guselkumab la pacienţii care au avut un răspuns inadecvat (adică, nu au obţinut un răspuns „curat“ sau „minim“ definit ca IGA ≥ 2) la ustekinumab în Săptămâna 16. La toţi pacienții (N = 871) s-a administrat ustekinumab în regim deschis (45 mg ≤ 100 kg şi 90 mg > 100 kg) în Săptămânile 0 şi 4. În Săptămâna 16, 268 de pacienţi cu scorul IGA ≥ 2 au fost randomizaţi fie pentru a continua tratamentul cu ustekinumab (N = 133) la interval de 12 săptămâni, fie pentru a li se iniţia tratamentul cu guselkumab (N = 135) în Săptămânile 16, 20 şi, 17 ulterior, la interval de 8 săptămâni. Caracteristicile la momentul iniţial ale pacienţilor randomizaţi au fost similare cu cele observate în studiile VOYAGE 1 şi 2. După randomizare, criteriul principal final de evaluare a fost numărul de vizite post-randomizare, efectuate între Săptămânile 12 şi 24, la care pacienţii au obţinut un scor IGA 0/1 şi au prezentat o ameliorare ≥ gradul 2. Pacienţii au fost examinaţi la intervale de patru săptămâni într-un număr total de patru vizite. În rândul pacienţilor care au răspuns inadecvat la tratamentul cu ustekinumab la momentul randomizării, au fost observate creşteri semnificativ superioare ale eficacităţii la cei care au trecut la tratamentul cu guselkumab, comparativ cu cei care au continuat tratamentul cu ustekinumab. Între săptămânile 12 şi 24 după randomizare, pacienţii trataţi cu guselkumab au obţinut un scor IGA 0/1 cu ameliorare ≥ gradul 2 de două ori mai des decât pacienţii trataţi cu ustekinumab (în medie 1,5 faţă de, respectiv, 0,7 vizite, p < 0,001). În plus, la 12 săptămâni după randomizare, un procent mai mare de pacienţi trataţi cu guselkumab, comparativ cu cei trataţi cu ustekinumab, a atins un scor IGA 0/1 şi o ameliorare ≥ gradul 2 (31,1% faţă de, respectiv, 14,3%; p = 0,001) şi un răspuns PASI 90 (48% faţă de, respectiv, 23%, p < 0,001). Diferenţele între ratele de răspuns ale pacienţilor trataţi cu guselkumab şi, respectiv, ustekinumab, au fost observate la numai 4 săptămâni după randomizare (11,1% şi, respectiv, 9,0%) şi au atins valoarea maximă la 24 de săptămâni de la randomizare (vezi Figura 3). Nu au existat noi concluzii privind siguranţa la pacienţii care au trecut de la tratamentul cu ustekinumab la cel cu guselkumab. Figura 3: Procentul de pacienţi care au obţinut scorul IGA curat (0) sau minim (1) şi o ameliorare de grad minim 2 a scorului IGA din Săptămâna 0 până în Săptămâna 24 per vizită, după randomizare, în cadrul studiului NAVIGATE. ECLIPSE Eficacitatea şi siguranţa guselkumab au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu în regim dublu-orb comparativ cu secukinumab. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra guselkumab (N=534; 100 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și ulterior la fiecare 8 săptămâni) sau secukinumab (N=514; 300 mg în Săptămânile 0, 1, 2, 3, 4 și ulterior la fiecare 4 săptămâni). Ultima doză a fost administrată în Săptămâna 44 pentru ambele grupuri de tratament. 18 Caracteristicile iniţiale ale bolii au fost constante în cadrul unei populaţii cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, cu o mediană a BSA de 20%, o mediană a scorului PASI de 18 şi prezența scorului IGA sever la 24% dintre pacienţi. Guselkumab a fost superior față de secukinumab pe baza măsurării criteriului final de evaluare constând în răspunsul PASI 90 în Săptămâna 48 (84,5% comparativ cu 70,0%, p < 0,001). Ratele comparative ale răspunsului PASI sunt prezentate în Tabelul 7. Tabelul 7: Ratele răspunsului PASI în cadrul studiului ECLIPSE Număr de pacienți (%) guselkumab (N=534) secukinumab (N=514) Criteriu final principal de evaluare Răspunsul PASI 90 în Săptămâna 48 Criterii finale secundare majore de evaluare Răspunsul PASI 75 atât în Săptămâna 12 cât și în Săptămâna 48 Răspunsul PASI 75 în Săptămâna 12 Răspunsul PASI 90 în Săptămâna 12 Răspunsul PASI 100 în Săptămâna 48 a 451 (84,5%) a 360 (70,0%) 452 (84,6%) b 412 (80,2%) 477 (89,3%) c 369 (69,1%) c 311 (58,2%) c 471 (91,6%) 391 (76,1%) 249 (48,4%) p < 0,001 pentru superioritate p < 0,001 pentru non-inferioritate, p=0,062 pentru superioritate nu a fost efectuată testarea statistică formală b c Ratele răspunsului PASI 90 pentru guselkumab și secukinumab până în Săptămâna 48 sunt prezentate în Figura 4. Figura 4: Procentul de pacienți care au obţinut un răspuns PASI 90 până în Săptămâna 48 per vizită (pacienți randomizaţi în Săptămâna 0) în cadrul studiului ECLIPSE ) % ( i ţ n e i c a p e d t n e c o r P 19 Săptămâna Guselkumab (n=534) Secukinumab (n=514) Artrita psoriazică (PSA) S-a demonstrat că Guselkumab îmbunătățește semnele și simptomele, funcția fizică și calitatea vieții corelată cu starea de sănătate și reduce rata de progresie a leziunilor articulare periferice la pacienții adulți cu PsA activă DISCOVER 1 și DISCOVER 2 Două studii randomizate, dublu orb, controlate cu placebo, de Fază III (DISCOVER 1 și DISCOVER 2), au evaluat eficacitatea și siguranța guselkumab comparativ cu placebo la pacienții adulți cu PsA activă (≥ 3 articulații umflate și ≥ 3 articulații sensibile și un nivel de proteină C-reactivă (CRP) de ≥ 0,3 mg/dl în DISCOVER 1 și ≥ 5 articulații umflate și ≥ 5 articulații sensibile și un nivel CRP de ≥ 0,6 mg/dL în DISCOVER 2), în pofida administrării de DMARD sintetic (cs) convențional, apremilast sau tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Pacienții din aceste studii au avut un diagnostic de PsA pe baza criteriilor de clasificare pentru artrita psoriazică [CASPAR]) pe o durată mediană de 4 ani. La ambele studii au participat pacienți cu diferite subtipuri de PsA, inclusiv artrita poliarticulară cu absența nodulilor reumatoizi (40%), spondilita cu artrită periferică (30%), artrita periferică asimetrică (23%), afectarea interfalangiană distală (7%) și artrita mutilantă (1%). Peste 65%, respectiv 42% dintre pacienți au prezentat entezită și dactilită la momentul inițial, iar peste 75% dintre pacienți au avut psoriazis cu ≥ 3% din suprafața corporală afectată. În cadrul DISCOVER 1 și DISCOVER 2 au fost evaluați 381 și, respectiv, 739 de pacienți, cărora li s-a administrat tratament cu guselkumab 100 mg în săptămânile 0 și 4, apoi la fiecare 8 săptămâni (la interval de 8 săptămâni), sau guselkumab 100 mg la fiecare 4 săptămâni (la interval de 4 săptămâni), sau placebo. În săptămâna 24, pacienții din grupul cu administrare de placebo din ambele studii au trecut la administrarea de guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni. Aproximativ 58% dintre pacienții din ambele studii au continuat cu doze stabile de MTX (≤ 25 mg/săptămână). În ambele studii, peste 90% dintre pacienți au utilizat anterior csDMARD. În studiul DISCOVER 1, 31% dintre pacienți au primit anterior tratament anti-TNFα. În studiul DISCOVER 2, niciunul dintre pacienți nu a primit anterior tratament biologic. Semne și simptome Tratamentul cu guselkumab a condus la îmbunătățiri semnificative ale măsurilor de activitate a bolii în comparație cu placebo în Săptămâna 24. Criteriul principal în ambele studii a fost procentul de pacienți care au obținut răspunsul ACR 20 prevăzut de Colegiul American de Reumatologie (ACR) în Săptămâna 24. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 8. Tabelul 8: Răspunsuri clinice în studiile DISCOVER 1 și DISCOVER 2 Placebo (N=126) DISCOVER 1 guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni (N=127) guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni (N=128) Placebo (N=246) DISCOVER 2 guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni (N=248) guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni (N=245) Răspuns ACR 20 Săpt. 16 Diferență față de placebo (95% IÎ) Săpt. 24 Diferență față de placebo (95% IÎ) 25,4% 52,0% b 60,2% b 33,7% 55,2% g 55,9% c - 26,7 (15,3, 38,1) 34,8 (23,5, 46,0) - 21,5 (13,1, 30,0) 22,2 (13,7, 30,7) 22,2% 52,0% a 59,4% a 32,9% 64,1% a 63,7% a - 29,8 (18,6, 41,1) 37,1 (26,1, 48,2) - 31,2 (22,9, 39,5) 30,8 (22,4, 39,1) 20 - - - - 8,7% 5,6% 9,3% 12,7% 14,2% 26,6% c 11,8% d 29,9% b 22,8% d 35,9% b 13,9 (4,4, 23,4) 10,2 (1,0, 19,3) 27,2 (17,6, 36,8) 21,4 (12,1, 30,7) Răspuns ACR 50 Săpt. 16 Diferență față de placebo (95% IÎ) Săpt. 24 Diferență față de placebo (95% IÎ) Răspuns ACR 70 Săpt. 24 Diferență față de placebo (95% IÎ) Modificare medie LSi DAS 28 (CRP) comparativ cu momentul inițial Săpt. 24 c -1,43 b Diferență față de placebo (95% IÎ) Activitate minimă a bolii (AMB) Săpt. 24 Diferență față de placebo (95% IÎ) Pacienți cu ≥ 3% BSA și IGA ≥ 2 -0,91 (-1,16, -0,66) -0,73 (-0,98, -0,48) 6,4 (-0,3, 13,1) 11,9 (2,9, 20,9) 19,3 (9,7, 28,9) 14,8 (6,9, 22,7) 20,3% b 30,5% e 22,8% f -1,61 b 11,1% 6,1% 4,1% -0,70 -0,97 - - - - - - 28,6% g 20,8% c 19,3 (12,6, 25,9) 11,5 (5,2, 17,7) 31,5% g 33,1% c 17,2 (10,0, 24,4) 18,8 (11,5, 26,1) 18,5% g 13,1% c 14,5 (9,1, 19,9) 9,0 (4,1, 13,8) -1,59 b -1,62 b -0,61 (-0,80, -0,43) -0,65 (-0,83, -0,47) 25,0% e 18,8% e 18,9 (12,8, 25,0) 12,7 (7,0, 18,4) n=78 N=82 N=89 n=183 n=176 n=184 Răspunsul IGA h Săpt. 24 Diferență față de placebo (95% IÎ) Răspunsul PASI 90 Săpt. 16 Diferență față de placebo (95% IÎ) Săpt. 24 Diferență față de placebo (95% IÎ) 15,4% 57,3% b 75,3% b 19,1% 70,5% b 68,5% b - 42,0 (28,9, 55,1) 60,0 (48,3, 71,8) - 50,9 (42,2, 59,7) 49,8 (41,2, 58,4) 10,3% 45,1% e 52,8% e 8,2% 55,1% e 53,8% e - 34,9 (22,2, 47,6) 42,6 (30,5, 54,8) - 46,6 (38,4, 54,8) 45,6 (37,6, 53,6) 11,5% 50,0% e 62,9% e 9,8% 68,8% e 60,9% e - 38,6 (25,8, 51,4) 51,7 (39,7, 63,7) - 58,6 (50,6, 66,6) 51,3 (43,2, 59,3) 21 a b c d e f g h p < 0.001 (obiectiv primar) p < 0.001 (obiectiv secundar major) p = 0.006 (obiectiv secundar major) p=0,086 nesemnificativ statistic (obiectiv secundar major) p nominal < 0.001 p nominal = 0.012 netestat formal în procedura ierarhică de testare, p nominal < 0.001 (obiectiv secundar major) definit ca răspuns IGA 0 (-curat) sau 1 (minim) și ≥ 2 grade reducere comparativ cu momentul inițial în scorul de psoriazis IGA i modificare medie LS = modificarea mediei celor mai mici pătrate Răspunsul clinic a fost menținut până în săptămâna 52 conform evaluărilor ratelor de răspuns ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA și PASI 90 din DISCOVER 1 și DISCOVER 2 (vezi Tabelul 9). Tabelul 9: Răspunsuri clinice în studiile DISCOVER 1 și DISCOVER 2 în săptămâna 52a DISCOVER 1 DISCOVER 2 guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni 113 43,4% 124 55,6% 112 67,9% 124 75,8% 114 28,9% 124 29,8% ACR 20 Nb % răspuns ACR 50 Nb % răspuns ACR 70 Nb % răspuns Modificare DAS 28 (CRP) comparativ cu momentul inițial Nc Medie (DS) MDA Nb % răspuns Pacienți cu ≥ 3% BSA și IGA ≥ 2 la momentul inițial Răspuns IGA Nb % răspuns PASI 90 Nb % răspuns a Nu a existat un braț cu administrare de placebo după Săptămâna 24. b 123 -1,99 (1,062) 112 -2,03 (1,250) 88 83,0% 124 40,3% 112 33,9% 75 69,3% 88 76,1% 75 66,7% Pacienți care pot fi evaluați, cu stare a răspunsului care poate fi observată. Pacienții prezintă o modificare observabilă comparativ cu momentul inițial. c 234 79,1% 234 51,3% 234 29,5% 228 75,9% 228 49,1% 228 28,1% 234 -2,08 (1,121) 227 -2,11 (1,128) 234 32,9% 170 77,1% 170 77,1% 228 36,8% 173 84,4% 173 81,5% Răspunsul clinic a fost menținut până în săptămâna 100 conform evaluărilor ratelor de răspuns ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA și PASI 90 din DISCOVER 1 și DISCOVER 2 (vezi Tabelul 10). 22 Tabelul 10: Răspunsuri clinice în studiul clinic DISCOVER 2 în Săptămâna 100a guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni 224 60,7% 223 82,1% 224 39,3% ACR 20 Nb % răspuns ACR 50 Nb % răspuns ACR 70 Nb % răspuns Modificare DAS 28 (CRP) comparativ cu momentul inițial Nc Medie (DS) MDA Nb 224 % răspuns 44,6% Pacienți cu ≥ 3% BSA și IGA ≥ 2 la momentul inițial Răspuns IGA Nb % răspuns PASI 90 Nb % răspuns a Nu a existat un braț cu administrare de placebo după Săptămâna 24. b 223 -2,37 (1.215) 164 75.0% 165 76,4% Pacienți care pot fi evaluați, cu stare a răspunsului care poate fi observată. Pacienții prezintă o modificare observabilă comparativ cu momentul inițial. c 219 84,9% 220 62,3% 220 38,6% 219 -2,36 (1.120) 220 42,7% 170 82,4% 170 80.0% Răspunsul în timp În studiul DISCOVER 2 a fost observat un răspuns ACR 20 mai bun la ambele grupuri guselkumab comparativ cu placebo încă din Săptămâna 4, iar diferența de tratament a continuat să crească în timp până la Săptămâna 24 (Figura 5). Figura 5: Răspunsul ACR 20 pe vizite până la Săptămâna 24 în studiul DISCOVER 2 23 În studiul DISCOVER 2, pentru pacienții care utilizează tratament continuu cu guselkumab după săptămâna 24, răspunsul ACR 20 a fost menținut din săptămâna 24 până în săptămâna 52 (vezi Figura 6). Pentru pacienții care au primit tratament continuu cu guselkumab după săptămâna 52, nivelul răspunsului ACR 20 a fost menținut din Săptămâna 52 până în Săptămâna 100 (vezi Figura 7). Figura 6: Răspunsul ACR 20 pe vizite din Săptămâna 24 până în Săptămâna 52 în DISCOVER 2 Figura 7: Răspunsul ACR 20 pe vizite din Săptămâna 52 până în Săptămâna 100 în DISCOVER 2 Răspunsurile observate la grupurile guselkumab au fost similare indiferent de utilizarea concomitentă a csDMARD, inclusiv MTX (DISCOVER 1 și 2). În plus, la examinarea vârstei, sexului, rasei, greutății corporale și utilizării csDMARD anterioare (DISCOVER 1 și 2) și a utilizării anterioare de anti-TNFα (DISCOVER 1) nu au fost identificate diferențe de răspuns la guselkumab între aceste subgrupuri. În studiile DISCOVER 1 și 2 au fost constatate ameliorări la toate componentele scorurilor ACR, inclusiv evaluarea durerii de către pacienți. În Săptămâna 24 din ambele studii, procentul pacienților care au obținut un răspuns al criteriilor modificate PsA (PsARC) a fost mai mare în grupurile cu guselkumab comparativ cu placebo. Răspunsurile PsARC s-au menținut din Săptămâna 24 până în Săptămâna 52 în cadrul studiului DISCOVER 1 și până în Săptămâna 100 în cadrul studiului DISCOVER 2. Dactilitele și entezitele au fost evaluate pe baza datelor colectate în cursul DISCOVER 1 și 2. În Săptămâna 24, printre pacienții cu dactilită la momentul inițial, procentul de pacienți cu rezoluție de dactilită a fost mai mare în grupul cu guselkumab la interval de 8 săptămâni (59,4%, p nominal <0,001) și grupul la interval de 4 săptămâni (63,5%, p = 0,006) comparativ cu grupul placebo (42,2%). În săptămâna 24, în rândul pacienților cu entezită la momentul inițial, procentul de pacienți cu rezoluție a entezitei a fost mai mare în grupul guselkumab la interval de 8 săptămâni (49,6%, p nominal <0,001) și grupul la interval de 4 săptămâni (44,9%, p = 0,006) comparativ cu placebo (29,4 %). În Săptămâna 52 s-au menținut procentele de pacienți cu rezoluție a dactilitei (81,2% în grupul la interval de 8 săptămâni și 80,4% în grupul la interval de 4 săptămâni) și cu rezoluție a entezitei (62,7% în grupul la interval de 8 săptămâni și 60,9% în grupul la interval de 4 săptămâni). În cadrul DISCOVER 2, printre pacienții cu dactilită și entezită la momentul inițial, procentul de pacienți cu rezoluție a dactilitei (91,1% din grupul la interval de 8 săptămâni și 82,9% din grupul la interval de 4 săptămâni) și cu rezoluție a entezitei (77,5% din grupul la interval de 8 săptămâni și 67,7% din grupul la interval de 4 săptămâni) s-au menținut în Săptămâna 100. În studiile DISCOVER 1 și 2, pacienții tratați cu guselkumab care prezentau spondilită cu artrită periferică ca manifestare primară au demonstrat o ameliorare mai mare față de valoarea inițială a indicelui Bath al activității bolii în spondilita anchilozantă (BASDAI) comparativ cu placebo în săptămâna 24. Ameliorarea BASDAI s-a menținut din săptămâna 24 până în săptămâna 52 în cadrul studiului DISCOVER 1 și până în Săptămâna 100 în cadrul studiului DISCOVER 2. 24 Răspunsul radiologic În studiul DISCOVER 2, inhibarea progresiei daunelor structurale a fost măsurată radiologic și exprimată ca modificarea medie față de valoarea inițială a scorului total modificat van der Heijde- Sharp (vdH-S). În săptămâna 24, grupul guselkumab la interval de 4 săptămâni a demonstrat o progresie radiologică semnificativ mai redusă din punct de vedere statistic, iar grupul guselkumab la interval de 8 săptămâni a prezentat o progresie numerică mai mică decât în cazul placebo (Tabelul 11). Beneficiul observat în inhibarea progresiei radiologice cu regimul de dozare guselkumab la interval de 4 săptămâni (de exemplu, modificarea medie mai mică față de valoarea inițială în scorul total modificat vdH-S la grupul la interval de 4 săptămâni comparativ cu placebo) a fost cel mai pronunțat la pacienții cu o valoare a proteinei C-reactive ridicată și cu un număr mare de articulații cu eroziuni la momentul inițial. Tabelul 11: Modificare față de momentul inițial a scorului vdH-S total modificat la Săptămâna 24 în studiul DISCOVER 2 N 246 248 245 Modificarea medie LSc (95% IÎd) față de nivelul de bază a scorului vdH-S modificat la Săptămâna 24 0,95 (0,61, 1,29) 0,52 a (0,18, 0,86) 0,29 b (-0,05, 0,63) Placebo guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni a p = 0,068 statistic nesemnificativ (obiectiv secundar major) p = 0,006 (obiectiv secundar major) b c Modificarea medie LS = modificarea mediei celor mai mici pătrate d IÎ = intervalul de încredere În Săptămâna 52 și Săptămâna 100, modificarea medie față de valoarea inițială a scorului vdH-S total modificat a fost similară la grupurile guselkumab la interval de 8 săptămâni și la interval de 4 săptămâni (Tabelul 12). Tabelul 12: Modificarea față de valoarea inițială a scorului vdH-S în Săptămâna 52 și în Săptămâna 100 în DISCOVER 2 Na Modificarea medie (DSb) de la valoarea inițială la scorul vdH-S modificat total 229 235 Săptămâna 52 guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni Săptămâna 100 guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni a b DS = deviația standard Notă: nu există grup placebo după Săptămâna 24 211 216 0,97 (3,623) 1,07 (3,843) 1,50 (4.393) 1,68 (7.018) Pacienții care au putut fi evaluați au observat o modificare pentru perioada de timp specificată Funcția fizică și calitatea sănătății vieții corelate cu sănătatea În DISCOVER 1 și 2, pacienții tratați cu guselkumab au prezentat o îmbunătățire semnificativă (p <0,001) a funcției fizice comparativ cu placebo, astfel cum a fost evaluată prin Chestionarului de Evaluare a Stării de Sănătate - Indicele de dizabilitate (HAQ-DI) în săptămâna 24. Îmbunătățirile HAQ-DI s-au menținut din săptămâna 24 până în săptămâna 52 în cadrul studiului DISCOVER 1 și până în Săptămâna 100 în cadrul studiului DISCOVER 2. O îmbunătățire semnificativ mai mare față de valoarea inițială a scorului Componentei Fizice SF-36 (PCS Physical Component Summary) a fost observată la pacienții tratați cu guselkumab comparativ cu 25 placebo în Săptămâna 24 în DISCOVER 1 (p <0,001 pentru ambele grupuri de dozaj) și DISCOVER 2 (p = 0,006 pentru grupul la interval de 4 săptămâni). În Săptămâna 24 a fost observată o creștere mai mare față de valoarea inițială a scorului de Evaluare Funcțională a Terapiei Bolii cronice-Fatigabilitate (FACIT-F) la pacienții tratați cu guselkumab comparativ cu placebo în ambele studii. În DISCOVER 2, îmbunătățiri mai mari ale calității vieții corelate cu sănătatea, măsurate prin indicele calității vieții dermatologice (DLQI), au fost observate la pacienții tratați cu guselkumab comparativ cu placebo în Săptămâna 24. Îmbunătățirile scorurilor SF-36 PCS, FACIT-F și DLQI s-au menținut din săptămâna 24 până în săptămâna 52 în cadrul studiului DISCOVER 1 și până în Săptămâna 100 în cadrul studiului DISCOVER 2. Colită ulcerativă Eficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în cadrul a trei studii multicentrice de Fază III, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (studiul cu tratament de inducție cu administrare intravenoasă QUASAR, studiul cu tratament de întreținere QUASAR şi studiul cu tratament de inducție cu administrare subcutanată ASTRO) la pacienți adulți cu colită ulcerativă activă, formele moderate până la severe, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul sau au avut intoleranță la tratamentul cu corticosteroizi, imunomodulatoare convenționale (AZA, 6-MP), terapie biologică (blocanți TNF, vedolizumab), un inhibitor al kinazei Janus (JAK) și/sau modulatori ai receptorilor sfingozin-1-fosfat (S1PRM), aplicabili numai pentru ASTRO. În plus, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în cadrul unui studiu de stabilire a dozelor de tratament de inducție, de Fază IIb, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (studiu de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR), care a înrolat o populație de pacienți cu colită ulcerativă similară celei din studiul de inducție de Fază III. Activitatea bolii a fost evaluată prin intermediul scorului Mayo modificat (mMS), un scor Mayo cu 3 componente (0-9) care constă în suma următoarelor subscoruri (de la 0 la 3 pentru fiecare subscor): frecvența scaunelor (FS), sângerarea rectală (SR) și rezultatele endoscopiei revizuite la nivel central (ES). Colita ulcerativă activă, formele moderate până la severe, a fost definită ca având scor mMS între 5 și 9, subscor SR ≥ 1 și un subscor ES de 2 (caracterizat de eritem marcat, dispariția desenului vascular, friabilitate și/sau eroziuni) sau un subscor ES de 3 (caracterizat de hemoragii spontane și ulcerații). Studiu cu tratament de inducție: QUASAR IS În studiul cu tratament de inducție QUASAR IS, pacienții au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi fie tratament cu guselkumab 200 mg, fie placebo, cu administrare prin perfuzie intravenoasă în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8. Au fost evaluați, în total, 701 pacienți. La momentul inițial, mediana scorului mMS a fost de 7, cu 35,5% dintre pacienți având un scor mMS inițial de 5-6 și 64,5% având un scor mMS inițial de 7-9, iar 67,9% dintre pacienți având un subscor ES inițial de 3. Vârsta mediană a fost de 39 de ani (variind de la 18 la 79 de ani); 43,1% au fost femei; iar 72,5% dintre pacienți s-au identificat ca fiind caucazieni, 21,4% ca fiind asiatici și 1% ca fiind de culoare. Pacienților înrolați li s-a permis să utilizeze doze stabile de aminosalicilați cu administrare orală, MTX, 6-MP, AZA și/sau corticosteroizi cu administrare orală. La momentul inițial, 72,5% dintre pacienți primeau aminosalicilați, 20,8% dintre pacienți primeau imunomodulatoare (MTX, 6-MP sau AZA), iar 43,1% dintre pacienți primeau corticosteroizi. Nu a fost permisă administrarea concomitentă de terapii biologice sau inhibitori JAK. În total, un procent de 49,1% dintre pacienți prezentaseră eșec la cel puțin un tratament biologic și/sau tratament cu inhibitor JAK anterior. Dintre acești pacienți, 87,5%, 54,1% și 18% prezentaseră anterior eșec la tratamentul cu blocant TNF, cu vedolizumab sau, respectiv, cu un inhibitor JAK, iar 47,4% prezentaseră eșec la tratamentul cu 2 sau mai multe dintre aceste opțiuni terapeutice. În total, un procent de 48,4% dintre pacienți nu primiseră anterior tratament biologic și inhibitor JAK, iar 2,6% primiseră anterior tratament biologic sau tratament cu inhibitor JAK, la care nu prezentaseră eșec. Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică, definită conform scorului mMS în Săptămâna 12. Criteriile finale de evaluare secundare în Săptămâna 12 au inclus remisiunea 26 simptomatică, vindecarea endoscopică, răspunsul clinic, vindecarea histologică și endoscopică a mucoasei, răspunsul privind fatigabilitatea și remisiunea IBDQ (Tabelul 13). Un procent semnificativ mai mare de pacienți au prezentat remisiune clinică în Săptămâna 12 în grupul cu tratament cu guselkumab comparativ cu grupul cu placebo. Tabelul 13: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile de evaluare a eficacității în Săptămâna 12 în studiul QUASAR IS Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 200 mg, tratament de inducție cu administrare intravenoasăa % Diferența de tratament (95% IÎ) Remisiune clinicăb Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore Remisiune simptomaticăf Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore Vindecare endoscopicăg Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore Răspuns clinich Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore 8% (N=280) 12% (N=137) 23% (N=421) 32% (N=202) 15% (10%, 20%)c 20% (12%, 28%) 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%, 14%) 21% (N=280) 26% (N=137) 50% (N=421) 60% (N=202) 29% (23%, 36%)c 34% (24%, 44%) 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%, 33%) 11% (N=280) 17% (N=137) 27% (N=421) 38% (N=202) 16% (10%, 21%)c 21% (12%, 30%) 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%, 16%) 28% (N=280) 35% (N=137) 62% (N=421) 71% (N=202) 34% (27%, 41%)c 36% (26%, 46%) 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%, 41%) Vindecare histologică și endoscopică a mucoaseii Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore 8% (N=280) 11% (N=137) 24% (N=421) 33% (N=202) 16% (11%, 21%)c 22% (13%, 30%) 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%, 15%) Răspuns privind fatigabilitateaj Populație totală 21% (N=280) 41% (N=421) 20% (13%, 26%)c 27 Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore Remisiune IBDQk Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore 29% (N=137) 42% (N=202) 12% (2%, 23%) 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%, 34%) 30% (N=280) 34% (N=137) 51% (N=421) 62% (N=202) 22% (15%, 29%)c 28% (18%, 38%) 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%, 25%) a Guselkumab 200 mg administrat intravenos ca tratament de inducție în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8. b Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor de sângerare c rectală de 0 și un subscor endoscopic de 0 sau 1, fără friabilitate. p < 0,001, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel (ajustată în funcție de factorii de stratificare: statusul eșecului la tratamentul biologic și/sau cu inhibitor JAK și utilizarea concomitentă a corticosteroizilor la momentul inițial). d Un număr suplimentar de 7 pacienți din grupul placebo și 11 pacienți din grupul guselkumab au fost expuși anterior la e tratament cu un medicament biologic sau inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament. Include răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) și/sau tratament cu un inhibitor al kinazei Janus (JAK) pentru colită ulcerativă. f Un subscor al frecvenței scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție și un subscor de sângerare rectală de 0. g Un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate. h Scăderea scorului Mayo modificat față de valoarea inițială la inducție cu ≥ 30% și ≥ 2 puncte, cu o scădere ≥ 1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală sau un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1. i O asociere de vindecare histologică [infiltrare cu neutrofile în < 5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes] și vindecare endoscopică conform definiției de mai sus. Fatigabilitatea a fost evaluată prin intermediul chestionarului PROMIS-Fatigue Short form 7a. Răspunsul privind fatigabilitatea a fost definit ca o ameliorare cu ≥ 7 puncte față de valoarea inițială, care este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Scor total ≥ 170 la Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ). j k Studiul QUASAR IS și studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR au înrolat, de asemenea, 48 de pacienți cu un scor mMS inițial de 4, inclusiv un subscor ES de 2 sau 3 și un subscor SR ≥ 1. La pacienții cu scor mMS inițial de 4, eficacitatea guselkumab în raport cu placebo, măsurată prin remisiune clinică, răspuns clinic și vindecare endoscopică în Săptămâna 12, a fost în concordanță cu cea din populația totală cu colită ulcerativă activă, formele moderate până la severe. Subscorurile de sângerare rectală și de frecvență a scaunelor Scăderi ale subscorurilor de sângerare rectală și de frecvență a scaunelor au fost observate încă din Săptămâna 2 la pacienții tratați cu guselkumab și au continuat să scadă până în Săptămâna 12. Studiu cu tratament de întreținere: QUASAR MS Studiul QUASAR MS a evaluat 568 de pacienți care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab, fie în studiul QUASAR IS, fie în studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. În cadrul studiului QUASAR MS, acești pacienți au fost randomizați pentru a primi tratament de întreținere cu administrare subcutanată, fie guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni, fie guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni, fie placebo, timp de 44 săptămâni. Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică, conform scorului mMS în Săptămâna 44. Criteriile finale de evaluare secundare în Săptămâna 44 au inclus, fără a se limita la acestea, remisiunea simptomatică, vindecarea endoscopică, remisiunea clinică fără corticosteroizi, vindecarea 28 histologică și endoscopică a mucoasei, răspunsul privind fatigabilitatea și remisiunea IBDQ (Tabelul 14). Un procent semnificativ mai mare de pacienți au fost în remisiune clinică în Săptămâna 44 în ambele grupuri care au primit tratament cu guselkumab comparativ cu placebo. Tabelul 14: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile de evaluare a eficacității în Săptămâna 44 în studiul QUASAR MS Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni injecție subcutanatăa % Guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni injecție subcutanatăb % Diferența de tratament (95% IÎ) Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg 45% (N=188) 50% (N=190) 25% (16%, 34%)(e 30% (21%, 38%)e 50% (N=105) 58% (N=96) 24% (12%, 36%) 29% (17%, 41%) 30% (19%, 42%) 32% (21%, 44%) 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 19% (N=190) 26% (N=108) Remisiune clinicăc Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg Remisiune simptomaticăh Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 37% (N=190) 46% (N=108) 70% (N=188) 69% (N=190) 74% (N=105) 76% (N=96) 32% (23%, 41%)e 31% (21%, 40%)e 28% (15%, 40%) 28% (15%, 41%) 24% (N=75) 65% (N=77) 60% (N=88) 39% (26%, 52%) 37% (23%, 50%) Remisiune clinică fără corticosteroizii Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 18% (N=190) 26% (N=108) 45% (N=188) 49% (N=190) 50% (N=105) 56% (N=96) 26% (17%, 34%)e 29% (20%, 38%)e 24% (12%, 36%) 27% (14%, 39%) 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 32% (21%, 43%) 34% (23%, 45%) Vindecare endoscopicăj Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf 19% (N=190) 26% (N=108) 49% (N=188) 52% (N=190) 53% (N=105) 59% (N=96) 30% (21%, 38%)e 31% (22%, 40%)e 27% (15%, 40%) 30% (18%, 42%) 29 Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88) 36% (24%, 48%) 35% (23%, 46%) Vindecarea histologică și endoscopică a mucoaseik Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg Răspuns clinicl Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 17% (N=190) 23% (N=108) 44% (N=188) 48% (N=190) 50% (N=105) 56% (N=96) 26% (17%, 34%)e 30% (21%, 38%)e 26% (14%, 38%) 30% (17%, 42%) 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88) 28% (16%, 39%) 31% (20%, 43%) 43% (N=190) 54% (N=108) 78% (N=188) 75% (N=190) 83% (N=105) 81% (N=96) 34% (25%, 43%)e 31% (21%, 40%)e 29% (17%, 41%) 26% (14%, 39%) 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88) 41% (27%, 54%) 39% (26%, 53%) Menținerea remisiunii clinice în Săptămâna 44 la pacienții care au obținut remisiune clinică la 12 săptămâni după inducție Populație totalăd 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48) 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18) Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 26% (9%, 43%)m 38% (23%, 54%)e 31% (9%, 51%) 45% (25%, 62%) 33% (-1%, 62%) 29% (-6%, 59%) Normalizare endoscopicăn Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 15% (N=190) 20% (N=108) 35% (N=188) 34% (N=190) 38% (N=105) 42% (N=96) 18% (10%, 27%)e 17% (9%, 25%)e 17% (6%, 29%) 17% (6%, 29%) 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88) 21% (10%, 33%) 16% (6%, 26%) Răspuns privind fatigabilitateao Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf 29% (N=190) 36% (N=108) 51% (N=188) 43% (N=190) 20% (11%, 29%)e 13% (3%, 22%)m 51% (N=105) 53% (N=96) 15% (2%, 28%) 16% (3%, 29%) 30 Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg Remisiune IBDQp Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88) 27% (13%, 40%) 13% (1%, 26%) 37% (N=190) 49% (N=108) 64% (N=188) 64% (N=190) 26% (17%, 36%)e 26% (16%, 35%)e 68% (N=105) 74% (N=96) 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88) 19% (6%, 32%) 24% (11%, 37%) 38% (26%, 50%) 35% (23%, 48%) a Guselkumab 100 mg ca injecție subcutanată la interval de 8 săptămâni după schema de administrare a dozelor de tratament de inducție. b Guselkumab 200 mg ca injecție subcutanată la interval de 4 săptămâni după schema de administrare a dozelor de tratament de inducție. c Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor de sângerare d e rectală de 0 și un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate. Pacienții care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în cadrul studiului cu tratament de inducție QUASAR sau al studiului de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. p <0,001, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel ajustată în funcție de factorii de stratificare ai randomizării. f Un număr suplimentar de 7 pacienți din grupul placebo, 6 pacienți din grupul guselkumab 100 mg și 6 pacienți din grupul guselkumab 200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic sau cu un inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament. Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab) și/sau cu un inhibitor de kinază Janus [JAK] pentru colita ulcerativă. g h Un subscor al frecvenței scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducției și un subscor de i sângerare rectală de 0. Să nu necesite tratament cu corticosteroizi timp de cel puțin 8 săptămâni înainte de Săptămâna 44 și să îndeplinească, de asemenea, criteriile pentru remisiune clinică în Săptămâna 44. j Un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate. k O asociere de vindecare histologică [infiltrare cu neutrofile în < 5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără l eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes] și vindecare endoscopică conform definiției de mai sus. Scădere față de valoarea inițială la inducției a scorului Mayo modificat cu ≥ 30% și ≥ 2 puncte, fie cu o scădere de ≥ 1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală, fie cu un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1. m p < 0,01, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel ajustată în funcție de factorii de stratificare ai randomizării n Un subscor endoscopic de 0. o Fatigabilitatea a fost evaluată prin intermediul chestionarului PROMIS-Fatigue Short form 7a. Răspunsul privind fatigabilitatea a fost definit ca o ameliorare ≥ 7 puncte față de valoarea inițială la inducție, care este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Scor total ≥ 170 la Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ). Pacienții care au obținut remisiune clinică la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în cadrul studiului cu tratament de inducție QUASAR sau al studiului de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. p q r Un număr suplimentar de 3 pacienți din grupul placebo, 3 pacienți din grupul guselkumab 100 mg și 3 pacienți din grupul guselkumab 200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic sau cu un inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament. În studiile QUASAR IS și QUASAR MS, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost demonstrate în mod constant, indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate corporală și tratament biologic sau cu un inhibitor JAK anterior. În studiul QUASAR MS, pacienții cu povară inflamatorie ridicată după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție au obținut beneficii suplimentare în urma administrării de guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni comparativ cu doza de 100 mg subcutanat la 31 interval de 8 săptămâni. Au fost observate diferențe numeric semnificative din punct de vedere clinic, de > 15%, între cele două grupuri de doze de guselkumab în rândul pacienților cu o valoare a CRP >3 mg/l după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție pentru următoarele criterii finale de evaluare în Săptămâna 44: remisiune clinică (48% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 30% 100 mg la interval de 8 săptămâni), menținerea remisiunii clinice (88% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 50% 100 mg la interval de 8 săptămâni), remisiunea clinică fără corticosteroizi (46% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 30% 100 mg la interval de 8 săptămâni), vindecare endoscopică (52% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 35% 100 mg la interval de 8 săptămâni) și vindecare histologică și endoscopică a mucoasei (46% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 29% 100 mg la interval de 8 săptămâni). QUASAR MS a înrolat 31 de pacienți cu un scor mMS inițial la inducție de 4, inclusiv un subscor ES de 2 sau 3 și un subscor SR ≥ 1, care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în studiul QUASAR IS sau în studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. La acești pacienți, eficacitatea guselkumab în raport cu placebo, măsurată prin remisiune clinică, răspuns clinic și vindecare endoscopică în Săptămâna 44, a fost în concordanță cu cea din cadrul populației totale. Remisiunea simptomatică în timp În studiul QUASAR MS, remisiunea simptomatică definită ca subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție și un subscor de sângerare rectală de 0, s- a menținut până în Săptămâna 44 în ambele grupuri de tratament cu guselkumab, în timp ce s-a observat o scădere în grupul placebo (Figura 8). Figura 8: Procentul de pacienți cu remisiune simptomatică până în Săptămâna 44 în studiul QUASAR MS Respondenți în Săptămâna 24 la tratamentul extins cu guselkumab Pacienții tratați cu guselkumab care nu au prezentat răspuns clinic la tratamentul de inducție în Săptămâna 12, au primit guselkumab 200 mg subcutanat în Săptămânile 12, 16 și 20. În studiul 32 QUASAR IS, 66/120 (55%) pacienți tratați cu guselkumab care nu au prezentat răspuns clinic la tratamentul de inducție în Săptămâna 12 au obținut răspuns clinic în Săptămâna 24. Respondenții la tratamentul cu guselkumab în Săptămâna 24 au intrat în studiul QUASAR MS și au primit guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni. În Săptămâna 44 din studiul QUASAR MS, 83/123 (67%) dintre acești pacienți au menținut răspunsul clinic și 37/123 (30%) au obținut remisiune clinică. Recuperarea eficacității după pierderea răspunsului la guselkumab Nouăsprezece pacienți care au primit guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni și care au prezentat o primă pierdere a răspunsului (10%) între Săptămânile 8 și 32 din studiul QUASAR MS au primit o schemă de tratament cu guselkumab în regim orb, și anume guselkumab cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni, iar 11 dintre acești pacienți (58%) au obținut răspuns simptomatic și 5 pacienți (26%) au obținut remisiune simptomatică după 12 săptămâni. Evaluare histologică și endoscopică Remisiunea histologică a fost definită ca fiind un scor histologic Geboes ≤ 2 B.0 (absența neutrofilelor de la nivelul mucoasei [atât laminei propria, cât și epiteliului], fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație, în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes). În studiul QUASAR IS, remisiunea histologică în Săptămâna 12 a fost obținută de 40% dintre pacienții tratați cu guselkumab și de 19% dintre pacienții din grupul placebo. În studiul QUASAR MS, remisiunea histologică în Săptămâna 44 a fost obținută de 59% și 61% dintre pacienții tratați cu guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni și guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni și de 27% dintre pacienții din grupul placebo. Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definită ca fiind un subscor ES de 0. În studiul QUASAR IS, normalizarea endoscopică în Săptămâna 12 a fost obținută de 15% dintre pacienții tratați cu guselkumab și de 5% dintre pacienții din grupul placebo. Rezultate compozite histologice-endoscopice la nivelul mucoasei O asociere de remisiune simptomatică, normalizare endoscopică, remisiune histologică și o valoare a calprotectinei fecale ≤ 250 mg/kg în Săptămâna 44 s-a obținut în cazul unui procent mai mare de pacienți tratați cu guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni sau 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni comparativ cu placebo (22% și 28% vs., respectiv, 9%). Calitatea vieții legate de starea de sănătate În Săptămâna 12 din studiul QUASAR IS, pacienții care au primit guselkumab au prezentat îmbunătățiri mai mari și semnificative din punct de vedere clinic față de momentul inițial, comparativ cu placebo, în ceea ce privește calitatea vieții în bolile inflamatorii intestinale (BII), evaluată prin scorul total IBDQ și toate subscorurile domeniilor IBDQ (simptome intestinale, inclusiv durere abdominală și urgență intestinală, funcționare sistemică, funcționare emoțională și funcționare socială). Aceste ameliorări s-au menținut la pacienții tratați cu guselkumab în studiul QUASAR MS până în Săptămâna 44. Spitalizări legate de colita ulcerativă Până în Săptămâna 12 din studiul QUASAR IS, procente mai mici de pacienți din grupul guselkumab comparativ cu grupul placebo au avut spitalizări legate de colita ulcerativă (1,9%, 8/421 vs. 5,4%, 15/280). ASTRO În studiul ASTRO, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 pentru a utiliza tratament de inducție cu doza de 400 mg de guselkumab administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratamentul de întreținere cu doza de 100 mg guselkumab administrată subcutanat la interval de 8 săptămâni; sau un tratament de inducție cu doza de 400 mg guselkumab administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratamentul de întreținere cu doza de 200 mg guselkumab administrată subcutanat la interval de 4 săptămâni; sau placebo. 33 Au fost evaluați în total 418 pacienți. Vârsta medie a pacienților a fost de 40 de ani (cu un interval între 18 și 80 de ani); 38,8% erau femei; 64,6% s-au identificat ca fiind de rasă albă, 28,9% ca fiind de rasă asiatică și 3,1% ca fiind de rasă neagră. Pacienții înrolați au avut permisiunea să utilizeze oral doze stabile de aminosalicilați, imunomodulatoare (AZA, 6-MP, MTX) și/sau corticosteroizi cu administrare orală (până la 20 mg/zi prednison sau echivalent). La momentul inițial, 77,3% dintre pacienți utilizau aminosalicilați, 20,1% dintre pacienți utilizau imunomodulatoare și 32,8% dintre pacienți utilizau corticosteroizi. Terapiile biologice concomitente, cu inhibitori JAK sau S1PRM nu au fost permise. Un total de 40,2% dintre pacienți au prezentat eșec anterior la tratamentul cu cel puțin o terapie biologică, cu inhibitor JAK și/sau cu S1PRM, 58,1% nu au mai utilizat niciodată terapie biologică, cu inhibitor JAK și S1PRM, iar 1,7% au utilizat anterior, dar nu au prezentat eșec la tratamentul cu terapie biologică, cu inhibitor JAK sau cu S1PRM. În studiul ASTRO, criteriul final principal de evaluare a fost remisiunea clinică la săptămâna 12, astfel cum a fost definită de mMS. Criteriile finale secundare de evaluare la săptămâna 12 au inclus remisiunea simptomatică, vindecarea endoscopică, răspunsul clinic și vindecarea histologică și endoscopică a mucoasei (vezi Tabelul 15). Criteriile finale secundare de evaluare la săptămâna 24 au inclus remisiunea clinică și vindecarea endoscopică (vezi Tabelul 16). Tabelul 15: Proporția pacienților care au îndeplinit criteriile finale de evaluare a eficacității în săptămâna 12 în cadrul studiului ASTRO Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 400 mg, tratament de inducție cu administrare subcutanatăa % Diferența de tratament comparativ cu placebo (IÎ 95%)b Remisiune clinicăc Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Remisiune simptomaticăd Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Vindecare endoscopicăh Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Răspuns clinici Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg 6% (N=139) 9% (N=79) 28% (N=279) 36% (N=164) 21% (15%, 28%)e 27% (18%, 37%) 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%, 20%) 21% (N=139) 25% (N=79) 51% (N=279) 59% (N=164) 30% (22%, 39%)e 34% (22%, 46%) 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%, 39%) 13% (N=139) 18% (N=79) 37% (N=279) 46% (N=164) 24% (17%, 32%)e 28% (17%, 40%) 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%, 26%) 35% (N=139) 42% (N=79) 66% (N=279) 71% (N=164) 31% (22%, 40%)e 30% (17%, 43%) 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%, 45%) 34 Vindecarea histologică și endoscopică a mucoaseij Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg 11% (N=139) 14% (N=79) 30% (N=279) 38% (N=164) 20% (12%, 27%)e 25% (14%, 35%) 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%, 20%) a Guselkumab 400 mg, tratament de inducție administrat subcutanat la săptămâna 0, săptămâna 4, şi săptămâna 8 b Diferența ajustată între tratamente și intervalele de încredere s-au bazat pe diferența comună de risc, utilizând ponderile stratificate Mantel-Haenszel și estimatorul de varianță Sato. Variabilele de stratificare utilizate au fost eșecul tratamentului biologic, cu inhibitor JAK și/sau S1PRM anterior (Da sau Nu) și subscorul endoscopiei Mayo la momentul inițial (moderat [2] sau sever [3]). c Un subscor pentru frecvența scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea de la momentul inițial, un subscor pentru sângerarea rectală de 0 și un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate d Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție, precum și un subscor al e f g sângerării rectale de 0. p < 0.001 Un număr suplimentar de 4 pacienți din grupul placebo şi 3 pacienți din grupul guselkumab au fost expuși anterior la tratament biologic, cu un inhibitor JAK sau S1PRM, dar nu au prezentat eșec la tratament Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab), cu inhibitor JAK şi/sau S1PRM pentru colita ulcerativă. h Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate i Scădere față de valoarea inițială a scorului Mayo modificat cu ≥ 30% și ≥ 2 puncte, fie cu o scădere de ≥ 1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală, fie cu un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1. Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate şi un scor Geboes ≤ 3.1 (indicând infiltrarea cu neutrofile în < 5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație) j Tabelul 16: Proporția pacienților care au îndeplinit criteriile finale de evaluare a eficacității în săptămâna 24 în cadrul studiului ASTRO Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 400 mg tratament de inducție administrat s.c. → 100 mg la interval de 8 săptămâni Injecție subcutanatăa % Guselkumab 400 mg tratament de inducție administrat s.c. → 200 mg la interval de 4 săptămâni Injecție subcutanatăb % 35% (N=139) 36% (N=140) 49% (N=81) 43% (N=83) Diferența de tratament comparativ cu placebo (IÎ 95%)c Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg 26% (17%, 35%)e 37% (24%, 50%) 27% (18%, 36%)e 31% (18%, 44%) 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% (-1%, 21%) 21% (9%, 34%) 9% (N=139) 13% (N=79) Remisiune clinicăd Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Vindecare endoscopicăh 12% (N=139) 18% (N=79) Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf 40% (N=139) 45% (N=140) 54% (N=81) 52% (N=83) 28% (18%, 38%)e 37% (23%, 51%) 33% (23%, 42%)e 34% (21%, 48%) 35 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% (1%, 25%) 30% (17%, 44%) Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg a b Tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat la săptămâna 0, săptămâna 4, şi săptămâna 8 urmat de tratament de întreținere cu guselkumab 100 mg administrat subcutanat la fiecare 8 săptămâni Tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat la săptămâna 0, săptămâna 4, şi săptămâna 8 urmat de tratament de întreținere cu guselkumab 200 mg administrat subcutanat la fiecare 4 săptămâni c Diferența ajustată între tratamente și intervalele de încredere s-a bazat pe diferența comună de risc, utilizând ponderile stratificate Mantel-Haenszel și estimatorul de varianță Sato. Variabilele de stratificare utilizate au fost eșecul tratamentului biologic, cu inhibitor JAK și/sau S1PRM anterior (Da sau Nu) și subscorul endoscopiei Mayo la momentul inițial (moderat [2] sau sever [3]). d Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor al sângerării rectale de 0 și un f e subscor pentru endoscopie de 0 sau 1 fără friabilitate. p < 0.001 Un număr suplimentar de 4 pacienți din grupul placebo, 1 pacient din grupul guselkumab 100 mg şi 2 pacienți din grupul guselkumab 200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic, cu un inhibitor JAK sau S1PRM, dar nu au prezentat eșec la tratament Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab), cu un inhibitor JAK şi/sau S1PRM pentru colita ulcerativă. h Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate g Remisiune simptomatică în timp În studiul ASTRO, remisiunea simptomatică, definită ca subscor pentru frecvența scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială și subscor pentru sângerarea rectală de 0, observată până în săptămâna 12, a fost obținută de o proporție mai mare de pacienți din grupurile tratate cu guselkumab, în comparație cu grupul cu administrare de placebo (Figura 9): Figura 9: Proporția pacienților aflați în remisiune simptomatică până în săptămâna 12 în cadrul studiului ASTRO Subscoruri pentru sângerarea rectală și frecvența scaunelor La pacienții tratați cu guselkumab, s-a observat o scădere a subscorurilor pentru sângerarea rectală și frecvența scaunelor încă din săptămâna 2, comparativ cu placebo. 36 Evaluarea histologică și endoscopică Remisiunea histologică la săptămâna 12 a fost obținută la 44% dintre pacienții care au urmat tratament de inducție cu 400 mg guselkumab administrat subcutanat, comparativ cu 20% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Normalizarea endoscopică la săptămâna 24 a fost atinsă la 21% și respectiv 26% dintre pacienții care au urmat tratament de inducție cu guselkumab 400 mg, administrat subcutanat, urmat de tratament cu guselkumab 100 mg, administrat prin injecție subcutanată la săptămâna 16 și, ulterior, la interval de 8 săptămâni, sau tratament cu guselkumab 200 mg administrat prin injecție subcutanată în săptămâna 12 și, ulterior, la interval de 4 săptămâni, comparativ cu 4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Dureri abdominale și urgență intestinală O proporție mai mare de pacienți cu tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat, comparativ cu placebo, nu au prezentat dureri abdominale (56% comparativ cu 31%) și nici urgență intestinală (49% comparativ cu 24%) în săptămâna 12. Calitatea vieții legată de sănătate Calitatea vieții legată de sănătate specifică bolii a fost evaluată cu ajutorul IBDQ. O proporție mai mare de pacienți din grupul de tratament combinat de guselkumab 400 mg s.c. (61%) a obținut remisiune IBDQ în săptămâna 12, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (34%). Boala Crohn Eficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în trei studii clinice de Fază III la pacienți adulți cu forme moderate până la severe ale bolii Crohn active, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță la tratamentul cu corticosteroizi cu administrare orală, imunomodulatoare convenționale (AZA, 6-MP, MTX) și/sau terapie biologică (blocant TNF sau vedolizumab): două studii cu grupuri paralele (GALAXI 2 și GALAXI 3), cu protocol identic, multicentrice, cu durata de 48 de săptămâni, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo și cu comparator activ (ustekinumab), și un studiu cu grup paralel (GRAVITI), multicentric, cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo. Toate cele trei studii au avut un protocol de tip „treat-through”: pacienții randomizați pentru tratament cu guselkumab (sau ustekinumab în cazul studiilor GALAXI 2 și GALAXI 3) au menținut această repartizare la tratament pe întreaga durată a studiului. GALAXI 2 și GALAXI 3 În studiile de Fază III GALAXI 2 și GALAXI 3, formele moderate până la severe ale bolii Crohn active au fost definite printr-un scor al indicelui de activitate a bolii Crohn [CDAI] ≥220 și ≤450 și un scor endoscopic simplu pentru BC (SES-CD) ≥6 (sau ≥4 pentru pacienții cu boală ileală izolată). Criteriile suplimentare pentru GALAXI 2/3 au inclus o medie a frecvenței zilnice a scaunelor (FS) >3 sau o medie a scorului zilnic al durerii abdominale (DA) >1. În studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, pacienții au fost randomizați într-un raport de 2:2:2:1 pentru tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni; sau tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni; sau tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu ustekinumab în doză de aproximativ 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni; sau placebo. La non- respondenții din grupul cu administrare de placebo s-a instituit tratament cu ustekinumab începând cu Săptămâna 12. Un total de 1021 de pacienți au fost evaluați în cadrul studiilor GALAXI 2 (n=508) și GALAXI 3 (n=513). Vârsta mediană a fost de 34 de ani (interval cuprins între 18 și 83 de ani), 57,6% au fost de sex masculin; 74,3% s-au identificat ca fiind caucazieni, 21,3% mongoloizi și 1,5% aparținând rasei negre. 37 În studiul GALAXI 2, 52,8% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior (50,6% au prezentat intoleranță sau eșec la cel puțin un tratament anti-TNFα anterior, 7,5% au prezentat intoleranță sau eșec la tratamentul anterior cu vedolizumab), 41,9% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 5,3% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 37,4% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 29,9% dintre pacienți erau tratați cu imunomodulatoare convenționale. În GALAXI 3, 51,9% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior (50,3% au prezentat intoleranță sau eșec la cel puțin un tratament anti-TNFα anterior, 9,6% au prezentat intoleranță sau eșec la tratamentul anterior cu vedolizumab), 41,5% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 6,6% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 36,1% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 30,2% dintre pacienți erau tratați cu imunomodulatoare convenționale. Rezultatele criteriilor finale de evaluare co-principale și a celor secundare majore, în comparație cu placebo, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, sunt prezentate în Tabelul 17 (Săptămâna 12) și Tabelul 18 (Săptămâna 48). Rezultatele criteriilor finale de evaluare secundare majore în Săptămâna 48, în comparație cu tratamentul cu ustekinumab, sunt prezentate în Tabelul 19 și Tabelul 20. Tabelul 17: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale co-principale de evaluare a eficacității și criteriile finale secundare majore de evaluarea a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu placebo în Săptămâna 12, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo % Placebo % Guselkumab tratament de inducție cu administrare intravenoasăa % Guselkumab tratament de inducție cu administrare intravenoasăa % Criterii finale de evaluare co-principale Remisiune clinicăb în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 22% (N=76) 18% (N=34) 47%i (N=289) 50% (N=121) 15% (N=72) 15% (N=27) 47%i (N=293) 50% (N=123) 23% (N=39) 45% (N=150) 15% (N=39) 47% (N=150) Răspuns endoscopice în Săptămâna 12 11% (N=76) 15% (N=34) Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 38%i (N=289) 51% (N=121) 14% (N=72) 22% (N=27) 36%i (N=293) 41% (N=123) 5% (N=39) 27% (N=150) 8% (N=39) 31% (N=150) Criterii finale de evaluare secundare majore Remisiune PRO-2f în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 21% (N=76) 24% (N=34) 43%i (N=289) 43% (N=121) 14% (N=72) 15% (N=27) 42%i(N=293) 47% (N=123) 13% (N=39) 41% (N=150) 13% (N=39) 39% (N=150) Răspuns privind fatigabilitateag în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc 29% (N=76) 32% (N=34) 45%j (N=289) 48% (N=121) 18% (N=72) 19% (N=27) 43%i(N=293) 46% (N=123) 38 Eșec la tratament biologic anteriord 26% (N=39) 41% (N=150) 18% (N=39) 43% (N=150) Remisiune endoscopicăh în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 1% (N=76) 3% (N=34) 15% (N=289) 22% (N=121) 8% (N=72) 19% (N=27) 16% (N=293) 25% (N=123) 0% (N=39) 9% (N=150) 0% (N=39) 9% (N=150) a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8 - Două grupuri de tratament cu guselkumab au fost combinate pentru această coloană, deoarece pacienții au urmat aceeași schemă de tratament de inducție cu administrare intravenoasă înainte de Săptămâna 12. b Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150. c Un număr suplimentar de 9 pacienți din grupul cu administrare de placebo și 38 de pacienți din grupul de tratament cu d guselkumab 200 mg cu administrare intravenoasă nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. Include răspuns inadecvat, pierdere a răspunsului sau intoleranță la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn. e Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES-CD ≤2. f Remisiunea PRO-2 este definită printr-un scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau FS față de momentul inițial. g Răspunsul privind fatigabilitatea este definit ca o îmbunătățire cu ≥7 puncte a scorului PROMIS Fatigue Short Form 7a. h Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2. i p < 0,001 p < 0,05 j Tabelul 18: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale secundare majore de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab, în comparație cu placebo, în Săptămâna 48, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 Placebo Placebo (N=72) GALAXI 2 Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânib GALAXI 3 Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânib Remisiune clinică fără corticosteroizic în Săptămâna 48f Populație totală 12% (N=76) Răspuns endoscopicd în Săptămâna 48f 7% (N=76) 38%e (N=143) Populație totală 45%e (N=143) 51%e (N=146) 38%e (N=146) 14% (N=72) 6% (N=72) 44%e (N=143) 33%e (N=143) 48%e (N=150) 36%e (N=150) 39 a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. c Remisiunea clinică fără utilizare de corticosteroizi este definită printr-un scor CDAI <150 în Săptămâna 48 și fără tratament cu corticosteroizi în Săptămâna 48. d Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES- e f CD ≤2. p < 0,001 Participanții care au îndeplinit criteriile de răspuns inadecvat în Săptămâna 12 au fost considerați non-respondenți în Săptămâna 48, indiferent de brațul de tratament. Tabelul 19: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale secundare majore de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab, în comparație cu tratamentul cu ustekinumab, în Săptămâna 48, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 GALAXI 2 Ustekinumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă 6 mg/kg→ injecție cu administrare subcutanată, 90 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânib Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânic Ustekinumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă 6 mg/kg→ injecție cu administrare subcutanată, 90 mg, la interval de 8 săptămânia GALAXI 3 Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânib Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânic Remisiune clinică în Săptămâna 48 și răspuns endoscopicd în Săptămâna 48 28% (N=148) 32% (N=148) 13% (N=148) 61% (N=148) 59% (N=148) 39% (N=148) 53% (N=148) 41%k (N=143) 47% (N=143) 24%k (N=143) 66% (N=143) 64% (N=143) 50% (N=143) 58% (N=143) 45%k (N=150) 49% (N=150) 19% (N=150) 66% (N=150) 64% (N=150) 49% (N=150) 56% (N=150) Populație totală 39% (N=143) 42% (N=143 Răspuns endoscopice în Săptămâna 48l 49% (N=143) Remisiune endoscopicăf în Săptămâna 48 Populație totală 42% (N=143) Populație totală 20% (N=143) 27% (N=143) Remisiune clinicăg în Săptămâna 48 49% (N=146) 56% (N=146) 24% (N=146) Populație totală 75% (N=146) Remisiune clinică fără corticosteroizih în Săptămâna 48l 65% (N=143) 64% (N=143) Populație totală 61% (N=143) Remisiune clinică durabilăi în Săptămâna 48 45% (N=143) Populație totală 63% (N=143) 46% (N=143) Remisiune PRO-2j în Săptămâna 48 Populație totală 59% (N=143) 60% (N=143) 71% (N=146) 52% (N=146) 69% (N=146) 40 a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de ustekinumab 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament cu administrare subcutanată de ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. c d O asociere între remisiune clinică și răspuns endoscopic, așa cum sunt definite mai jos. e Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES-CD ≤2. f Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2. g Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150. h Remisiunea clinică fără utilizare de corticosteroizi este definită printr-un scor CDAI <150 în Săptămâna 48 și fără tratament cu corticosteroizi în Săptămâna 48. Remisiunea clinică durabilă este definită printr-un scor CDAI <150 pentru ≥80% din numărul total de vizite efectuate între Săptămâna 12 și Săptămâna 48 (cel puțin 8 din 10 vizite), care trebuie să includă Săptămâna 48. Remisiunea PRO-2 este definită printr-un scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau FS față de momentul inițial. p < 0,05 Răspunsurile în Săptămâna 48 au fost evaluate indiferent de răspunsul clinic din Săptămâna 12 i j k l Tabelul 20: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu tratamentul cu ustekinumab în Săptămâna 48, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 cumulate Ustekinumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă 6 mg/kg→ injecție cu administrare subcutanată, 90 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă→ injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânib Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă→ injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânic Remisiune clinică în Săptămâna 48 și răspuns endoscopicd în Săptămâna 48 34% (N=291) 43% (N=121) 42% (N=286) 51% (N=116) 47% (N=296) 55% (N=128) 26% (N=156) 37% (N=153) 41% (N=147) Populație totală Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf Răspuns endoscopicg în Săptămâna 48 37% (N=291) 43% (N=121) 48% (N=286) 59% (N=116) 53% (N=296) 59% (N=128) 31% (N=156) 43% (N=153) 47% (N=147) Populație totală Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf Remisiune endoscopicăh în Săptămâna 48 16% (N=291) 19% (N=121) 25% (N=286) 34% (N=116) 21% (N=296) 27% (N=128) 13% (N=156) 21% (N=153) 14% (N=147) Populație totală Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf Remisiune clinicăi în Săptămâna 48 Populație totală 63% (N=291) 65% (N=286) 70% (N=296) 41 75% (N=121) 73% (N=116) 77% (N=128) 53% (N=156) 61% (N=153) 64% (N=147) Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de ustekinumab 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament cu administrare subcutanată de ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și c Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. d O asociere între remisiune clinică și răspuns endoscopic, așa cum sunt definite mai jos. e Un număr suplimentar de 14 pacienți din grupul de tratament cu ustekinumab, 21 de pacienți din grupul cu guselkumab 200 mg cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni, și 17 pacienți din grupul cu guselkumab 100 mg cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni, nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. Include răspuns inadecvat, pierdere a răspunsului sau intoleranță la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn. f g Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES-CD ≤2. h Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2. i Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150. În studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost demonstrate în mod constant, indiferent de vârstă, sex, rasă și greutate corporală. În analiza cumulată a subpopulațiilor din studiile de Fază III GALAXI, pacienții cu încărcătură inflamatorie crescută după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție au obținut beneficii suplimentare în urma administrării subcutanate de guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni, comparativ schemele de tratament cu doză de întreținere de 100 mg cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni. S-a observat o diferență semnificativă din punct de vedere clinic între cele două grupuri în funcție de doza de guselkumab, în rândul pacienților cu o valoare a CRP >5 mg/l după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție, pentru criteriile finale de evaluare a remisiunii clinice în Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 54,1% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 71,0%); răspuns endoscopic în Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 36,5% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 50,5%); și remisiune PRO-2 în Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 51,8% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 61,7%). Remisiunea clinică în timp Scorurile CDAI au fost înregistrate la fiecare vizită a pacientului. Procentul de pacienți aflați în remisiune clinică până în Săptămâna 48 este prezentat în Figura 10. 42 Figura 10: Procentul de pacienți aflați în remisiune clinică până în Săptămâna 48 în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 cumulate Calitatea vieții legate starea de sănătate Au fost observate îmbunătățiri mai importante în Săptămâna 12 față de momentul inițial în grupurile de tratament cu guselkumab, comparativ cu placebo, în ceea ce privește calitatea vieții specifică bolii inflamatorii intestinale (BII), evaluată prin scorul total IBDQ. Îmbunătățirile s-au menținut până în Săptămâna 48 în ambele studii. GRAVITI În studiul de Fază III GRAVITI, formele moderate până la severe ale bolii Crohn active au fost definite printr-un scor CDAI ≥220 și ≤450 și un scor specific BC (SES-CD) ≥6 (sau ≥4 pentru pacienții cu boală ileală izolată) și o medie a scorului zilnic FS ≥4 sau o medie a scorului zilnic DA ≥2. În studiul GRAVITI, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 pentru tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu doza de guselkumab 200 mg, administrată subcutanat la interval de 4 săptămâni sau administrare de placebo. Toți pacienții din grupul cu administrare de placebo care au îndeplinit criteriile de salvare au urmat tratament de inducție cu administrare subcutanată cu doza de guselkumab 400 mg în Săptămânile 16, 20 și 24, urmat de tratament cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni. Au fost evaluați, în total, 347 de pacienți. Vârsta mediană a pacienților a fost de 36 de ani (interval cuprins între 18 și 83 de ani), 58,5% au fost de sex masculin, 66% s-au identificat ca fiind caucazieni, 21,9% mongoloizi și 2,6% aparținând rasei negre. 43 În studiul GRAVITI, 46,4% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior, 46,4% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 7,2% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 29,7% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 28,5% dintre pacienți utilizau tratament cu imunomodulatoare convenționale. Rezultatele criteriilor finale de evaluare co-principale și ale criteriilor secundare majore de eficacitate, comparativ cu placebo, în Săptămâna 12 sunt prezentate în Tabelul 21. Tabelul 21: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale co-principale de evaluare a eficacității și criteriile finale secundare majore de evaluarea a eficacității tratamentului cu guselkumab, în comparație cu placebo în Săptămâna 12, în studiul GRAVITI Placebo Guselkumab 400 mg injecție subcutanatăa Criterii finale co-principale de evaluare a eficacității Remisiune clinicăb în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore Răspuns endoscopicf în Săptămâna 12 21% (N=117) 25% (N=56) 17% (N=53) Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore 21% (N=117) 27% (N=56) 17% (N=53) Criterii finale secundare majore de evaluare a eficacității Răspuns clinicg în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore Remisiune PRO-2h în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore 33% (N=117) 38% (N=56) 28% (N=53) 17% (N=117) 18% (N=56) 17% (N=53) 56%c (N=230 50% (N=105) 60% (N=108) 41%c (N=230) 49% (N=105) 33% (N=108) 73%c (N=230) 68% (N=105) 78% (N=108) 49%c (N=230) 44% (N=105) 52% (N=108) a Guselkumab 400 mg, cu administrare subcutanată, în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8 b Remisiune clinică: scor CDAI <150 c p< 0,001 d Un număr suplimentar de 8 pacienți din grupul cu administrare de placebo și 17 pacienți din grupul de tratament cu e guselkumab 400 mg, cu administrare subcutanată, nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. Include răspuns inadecvat, pierdere a răspunsului sau intoleranță la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn. f Răspuns endoscopic: îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD. g Răspuns clinic: reducere cu ≥100 de puncte față de valoarea inițială a scorului CDAI sau scor CDAI <150. h Remisiunea PRO-2: scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau FS față de momentul inițial. Remisiunea clinică în Săptămâna 24 a fost obținută de un procent semnificativ mai mare de pacienți cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni sau 200 mg, la interval de 4 săptămâni, comparativ cu placebo (60,9% și 58,3% comparativ cu, respectiv, 21,4%, ambele valori p <0,001). Remisiunea clinică în Săptămâna 48 a fost obținută de 60% și 66,1% dintre pacienții cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau, respectiv, doza de 200 mg, administrată subcutanat, la interval de 4 săptămâni (ambele valori p <0,001, comparativ cu placebo). Răspunsul endoscopic în Săptămâna 48 a fost obținut de 44,3% și 51,3% dintre pacienții cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu doza de 44 guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau, respectiv, doza de 200 mg, administrată subcutanat, la interval de 4 săptămâni (ambele valori p <0,001, comparativ cu placebo). Calitatea vieții legate de starea de sănătate În studiul GRAVITI, s-au observat îmbunătățiri semnificative, din punct de vedere clinic, în ceea ce privește calitatea vieții specifice BII, evaluată prin intermediul scorului total IBDQ în Săptămâna 12 și în Săptămâna 24, comparativ cu placebo. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu guselkumab la una sau mai multe subgrupe de populaţii de copii și adolescenți pentru psoriazisul în plăci, artrita psoriazică, colita ulcerativă și boala Crohn (vezi pct. 4.2 pentru utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție După administrarea subcutanată a unei doze unice de 100 mg la pacienți sănătoşi, guselkumab a atins o medie (±DS) a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) (± DS) de 8,09 ± 3,68 µg/ml în aproximativ 5,5 zile după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a guselkumab după o singură injecție subcutanată de 100 mg a fost estimată la aproximativ 49% la subiecții sănătoși. La pacienții cu psoriazis în plăci, după administrările subcutanate ale dozei de guselkumab 100 mg în Săptămânile 0 și 4 și, ulterior, la interval de 8 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale guselkumab la starea de echilibru au fost atinse în Săptămâna 20. Concentraţiile plasmatice medii (± DS) la starea de echilibru ale guselkumab în două studii de Fază III la pacienți cu psoriazis în plăci au fost de 1,15 ± 0,73 µg/ml şi de 1,23 ± 0,84 µg/ml. Farmacocinetica guselkumab la pacienții cu artrită psoriazică a fost similară cu cea a pacienților cu psoriazis. După administrarea subcutanată a guselkumab 100 mg în Săptămânile 0, 4 și la fiecare 8 săptămâni ulterior, concentrația plasmatică medie de guselkumab la starea de echilibru a fost tot de aproximativ 1,2 µg/ml. După administrarea subcutanată a guselkumab 100 mg la fiecare 4 săptămâni, concentrația plasmatică medie de guselkumab la starea de echilibru a fost de aproximativ 3,8 µg/ml. Farmacocinetica guselkumab a fost similară la pacienții cu colită ulcerativă și boală Crohn. În urma administrării schemei recomandate de dozare intravenoasă de inducție cu guselkumab 200 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, media concentrației plasmatice maxime de guselkumab în Săptămâna 8 a fost de 68,27 µg/ml la pacienții cu colită ulcerativă și de 70,5 µg/ml la pacienții cu boală Crohn. În urma administrării schemei recomandate de tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, media concentrației plasmatice maxime de guselkumab în săptămâna 8 a fost estimată la 28,8 µg/ml la pacienții cu colită ulcerativă și la 27,7 µg/ml la pacienții cu boală Crohn. Expunerea sistemică totală (ASC) după schema recomandată de tratament de inducție a fost similară după tratamentul de inducție cu administrare subcutanată și cel cu administrare intravenoasă. După administrarea subcutanată a tratamentului de întreținere cu guselkumab 100 mg la fiecare 8 săptămâni sau guselkumab 200 mg la fiecare 4 săptămâni la pacienții cu colită ulcerativă, concentrațiile plasmatice medii de guselkumab la starea de echilibru au fost de aproximativ 1,4 µg/ml și, respectiv, 10,7 µg/ml. La pacienții cu boală Crohn, după administrarea subcutanată a tratamentului de întreținere cu doza de guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni sau cu doza de guselkumab 200 mg la interval de 4 45 săptămâni, concentrațiile plasmatice medii de guselkumab la starea de echilibru au fost de aproximativ 1,2 µg/ml și, respectiv, 10,1 µg/ml. Distribuție Volumul mediu de distribuţie de fază terminală (Vz) după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 7 şi 10 l, în toate studiile. Metabolizare Nu sunt disponibile date despre modul exact de metabolizare a guselkumab. Fiind un anticorp monoclonal uman IgG, se anticipează că guselkumab se descompune în peptide mici şi aminoacizi pe căile catabolice, în acelaşi mod cu IgG endogenă. Eliminare Clearance-ul (Cl) sistemic mediu după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 0,288 şi 0,479 l/zi, în toate studiile. Timpul de înjumătăţire plasmatică (T1/2) mediu al guselkumab a fost de aproximativ 17 zile la voluntari sănătoşi şi de aproximativ 15 până la 18 zile la pacienţii cu psoriazis în plăci, în toate studiile, și de aproximativ 17 zile la pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn. Analizele farmacocinetice populaționale au indicat că utilizarea concomitentă de AINS, AZA, 6-MP, corticosteroizi orali și csDMARD precum MTX nu a afectat clearance-ul guselkumab Liniaritate/Non-liniaritate Expunerea sistemică la guselkumab (Cmax şi aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC) a crescut într-o manieră aproximativ proporţională cu doza, după administrarea subcutanată a unei doze unice variind între 10 mg şi 300 mg la voluntari sănătoşi sau pacienţi cu psoriazis în plăci. Concentrațiile plasmatice de guselkumab au fost aproximativ proporționale cu doza după administrarea intravenoasă la pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn. Copii și adolescenți Farmacocinetica guselkumab nu a fost stabilită la copii și adolescenți. Vârstnici Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţii vârstnici. Din 1384 de pacienţi cu psoriazis în plăci expuşi la guselkumab în studii clinice de Fază III şi incluşi în analiza farmacocinetică populaţională, 70 de pacienţi aveau vârsta de 65 de ani sau peste, inclusiv 4 pacienţi care aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 746 de pacienți cu artrită psoriazică expuși la guselkumab în studiile clinice de Fază III, un total de 38 de pacienți aveau cel puțin 65 de ani și niciun pacient nu avea o vârstă mai mare de 75 de ani. Dintre cei 859 de pacienți cu colită ulcerativă expuși la guselkumab în studii clinice de Fază II/III și incluși în analiza farmacocinetică a populației, un total de 52 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, iar 9 pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 1009 pacienți cu boală Crohn, expuși la guselkumab în studii clinice de Fază III și incluși în analiza farmacocinetică a populației, un total de 39 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, iar 5 pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Analizele farmacocinetice populaţionale la pacienții cu psoriazis în plăci, artrită psoriazică, colită ulcerativă sau boală Crohn au indicat faptul că nu au existat modificări evidente ale Cl/F estimat la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani, sugerând că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii vârstnici. 46 Pacienţi cu insuficiență hepatică sau renală Nu s-au efectuat studii specifice pentru a stabili efectul insuficienţei renale sau hepatice asupra farmacocineticii guselkumab. Eliminarea pe cale renală a guselkumab ca atare, un anticorp monoclonal (mAB) IgG, se anticipează a fi redusă și de importanţă minoră; în mod similar, nu se anticipează ca insuficiența hepatică să influenţeze clearance-ul guselkumab, deoarece anticorpii monoclonali IgG sunt eliminaţi, în principal, prin catabolism intracelular. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, clearance-ul creatininei sau funcția hepatică nu au avut un impact semnificativ asupra clearance-ului guselkumab. Greutatea corporală Clearance-ul și volumul de distribuție ale guselkumab cresc odată cu creșterea greutății corporale, cu toate acestea, datele observate din studiile clinice indică faptul că nu se justifică ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu relevă un risc special pentru om, conform studiilor convenţionale asupra siguranţei farmacologice, a toxicităţii după doze repetate şi a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere şi de dezvoltare pre- şi postnatală. În studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la maimuţe cynomolgus, guselkumab a fost bine tolerat atunci când a fost administrat intravenos şi subcutanat. Administrarea subcutanată săptămânală a unei doze de 50 mg/kg la maimuţe a avut ca rezultat valori de expunere (ASC) de cel puțin 23 de ori mai mari decât expunerile clinice maxime după o doză de 200 mg administrată intravenos. De asemenea, nu au fost observate reacţii adverse de imunotoxicitate sau farmacologice de siguranţă cardiovasculară pe durata efectuării studiilor privind toxicitatea după doze repetate sau într- un studiu de farmacologie ţintit pe siguranţa cardiovasculară, efectuat la maimuţele cynomolgus. Nu au fost observate modificări pre-neoplazice în evaluările histopatologice la animalele tratate timp de până la 24 de săptămâni sau după perioada de recuperare de 12 săptămâni în care substanța activă a putut fi depistată în plasmă. Nu au fost efectuate studii privind mutagenicitatea sau carcinogenicitatea guselkumab. Guselkumab nu a putut fi depistat în laptele maimuţelor cynomolgus la măsurarea în ziua 28 după parturiție. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Histidină Monohidrat monoclorhidrat de histidină Polisorbat 80 (E433) Sucroză Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 47 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută, stiloul injector (pen) preumplut OnePress sau stiloul injector (pen) preumplut PushPen în ambalajul original, pentru a fi protejate de lumină. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 ml de soluţie în seringă preumplută din sticlă cu dop din cauciuc bromobutil, cu ac fix şi scut pentru ac, asamblate într-un dispozitiv automat de protecție. Tremfya este disponibil în ambalaje care conţin o seringă preumplută şi în ambalaje multiple conţinând 2 seringi preumplute (2 cutii a câte 1). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Tremfya 100 mg OnePress soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 1 ml de soluţie în seringă preumplută din sticlă cu dop din cauciuc bromobutil, asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut cu un dispozitiv automat de protecție. Tremfya este disponibil într-un ambalaj care conţine un stilou injector (pen) preumplut şi într-un ambalaj multiplu conţinând 2 stilouri injectoare (pen) preumplute (2 cutii a câte 1). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Tremfya 100 mg PushPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 1 ml de soluţie în seringă preumplută din sticlă cu dop din cauciuc bromobutil, asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut cu un dispozitiv automat de protecție. Tremfya este disponibil într-un ambalaj care conţine un stilou injector (pen) preumplut şi într-un ambalaj multiplu conţinând 2 stilouri injectoare (pen) preumplute (2 cutii a câte 1). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare După scoaterea seringii preumplute, a stiloului injector (pen) preumplut OnePress sau a stiloului injector (pen) preumplut PushPen din frigider, se ţine seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut în ambalaj şi se lasă să ajungă la temperatura camerei, timp de 30 de minute înainte de injectarea Tremfya. Seringa preumplută sau stilourile injectoare (pen) preumplute nu trebuie agitată(e). Înainte de utilizare, se recomandă o inspectare vizuală a seringii preumplute sau a stilourilor injectoare (pen) preumplute. Soluţia trebuie să fie limpede, incoloră până la gălbuie şi poate conţine câteva particule mici albe sau translucide. Tremfya nu trebuie utilizat dacă soluţia este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. Fiecare ambalaj este furnizat împreună cu prospectul care conține „Instrucţiuni de utilizare“, ce descriu integral pregătirea seringii preumplute sau a stilourilor injectoare (pen) preumplute şi modul de administrare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 48 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută EU/1/17/1234/001 1 seringă preumplută EU/1/17/1234/004 2 seringi preumplute Tremfya 100 mg OnePress soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut EU/1/17/1234/002 1 stilou injector (pen) preumplut EU/1/17/1234/003 2 stilouri injectoare (pen) preumplute Tremfya 100 mg PushPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut EU/1/17/1234/010 1 stilou injector (pen) preumplut EU/1/17/1234/011 2 stilouri injectoare (pen) preumplute 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 10 noiembrie 2017 Data ultimei reînnoiri: 15 iulie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu 49 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 200 mg în 2 ml de soluţie. Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 200 mg în 2 ml de soluţie. Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet (mAb) de tip imunoglobulină G1 lambda (IgG1λ) exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), prin tehnologie ADN recombinant. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie) Soluţie injectabilă (injecţie) în stilou injector (pen) preumplut (PushPen) Soluţia este limpede şi incoloră spre gălbuie, cu un pH țintă de 5,8 și o osmolaritate aproximativă de 367,5 mOsm/l. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Colită ulcerativă Tremfya este indicat în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe de colită ulcerativă activă, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai raspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele cu medicamente biologice. Boală Crohn Tremfya este indicat în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe ale bolii Crohn active, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai raspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele cu medicamente biologice. 4.2 Doze și mod de administrare Acest medicament trebuie utilizat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecțiunilor pentru care acesta se indică. 50 Doze Colită ulcerativă Se recomandă oricare dintre următoarele două scheme de tratament de inducție:  doza de 200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. A se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă. sau  doza de 400 mg, administrată prin injecție subcutanată (administrată sub forma a două injecții consecutive a câte 200 mg fiecare) în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. După finalizarea schemei de administrare a dozelor de inducție, doza de întreținere recomandată începând cu săptămâna 16 este de 100 mg, administrată prin injectare subcutanată la interval de 8 săptămâni. Alternativ, în cazul pacienților care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la tratamentul de inducție conform deciziei clinice, se poate lua în considerare administrarea unei doze de întreținere de 200 mg prin injecție subcutanată, începând cu săptămâna 12 și, ulterior, la un interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Pentru doza de 100 mg, a se vedea RCP-ul pentru Tremfya 100 mg soluție injectabilă. Tratamentul cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuat pe parcursul tratamentului cu guselkumab. La pacienții care au avut răspuns la tratamentul cu guselkumab, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat dovezi privind beneficiul terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. Boală Crohn Se recomandă oricare dintre următoarele două scheme de tratament de inducție:  doza de 200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. A se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă. sau  doza de 400 mg, administrată prin injecție subcutanată (administrată sub forma a două injecții consecutive, a câte 200 mg fiecare) în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. După finalizarea schemei de administrare a dozelor de inducție, doza de întreținere recomandată începând cu săptămâna 16 este de 100 mg, administrată prin injectare subcutanată la interval de 8 săptămâni. Alternativ, în cazul pacienților care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la tratamentul de inducție conform deciziei clinice, se poate lua în considerare administrarea unei doze de întreținere de 200 mg prin injecție subcutanată, începând cu săptămâna 12 și, ulterior, la un interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Pentru doza de 100 mg, a se vedea RCP-ul pentru Tremfya 100 mg soluție injectabilă. Tratamentul cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuat pe parcursul tratamentului cu guselkumab. La pacienții care au avut răspuns la tratamentul cu guselkumab, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat dovezi privind beneficiul terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. Doză omisă Dacă se omite o doză, doza trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, schema de administrare a dozelor trebuie reluată conform programului obișnuit. Populații speciale Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). 51 Datele privind pacienții cu vârsta de 65 de ani şi peste sunt limitate, și foarte limitate în cazul pacienților peste 75 de ani (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică sau renală Tremfya nu a fost studiat la aceste populaţii de pacienţi. În general, nu se consideră că aceste afecțiuni ar avea un impact semnificativ asupra farmacocineticii anticorpilor monoclonali și nu se consideră necesare ajustări ale dozei. Nu se pot face recomandări asupra dozei. Pentru mai multe informaţii privind eliminarea guselkumab, vezi pct. 5.2. Copii și adolescenți Nu au fost stabilite aspecte legate de siguranţa şi eficacitatea Tremfya la copii şi la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Doar administrare subcutanată. Locurile de injectare includ abdomenul, coapsele și partea posterioară a brațelor. Tremfya nu trebuie injectat în zone unde pielea este sensibilă, prezintă echimoze, eritem, este întărită, îngroșată sau prezintă descuamări. După o instruire adecvată în tehnica injectării subcutanate, pacienţii îşi pot autoinjecta Tremfya, dacă medicul stabileşte că această acţiune este adecvată. Totuşi, medicul trebuie să asigure urmărirea medicală corespunzătoare. Pacienţii trebuie instruiţi să îşi injecteze întreaga cantitate de soluție conform „Instrucţiunilor de utilizare“ furnizate în ambalaj. Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate gravă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Infecții active importante clinic (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea şi numărul de lot ale medicamentului administrat trebuie înregistrate cu exactitate. Infecții Guselkumab poate creşte riscul de infecţii. Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţii care au orice infecţie activă importantă clinic, până când infecţia nu este vindecată sau tratată adecvat. Pacienţii tratați cu guselkumab trebuie instruiţi să se prezinte la medic dacă apar semne sau simptome de infecţie cronică sau acută, importantă clinic. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie importantă clinic sau o infecție gravă sau dacă nu răspunde la terapia standard, acesta trebuie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie întrerupt până când infecţia este vindecată. Evaluarea înainte de tratament pentru depistarea tuberculozei Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea infecției de tuberculoză (TB). Pacienţii cărora li se administrează guselkumab trebuie monitorizaţi pentru depistarea oricăror semne şi simptome de tuberculoză activă pe durata tratamentului şi după încetarea acestuia. Tratamentul antituberculos trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă, pentru care nu se poate confirma un curs corespunzător al tratamentului. 52 Hipersensibilitate Ulterior punerii pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia (vezi pct. 4.8). Unele reacţii grave de hipersensibilitate au apărut la mai multe zile de la tratamentul cu guselkumab incluzând urticare şi dispnee. Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate gravă, tratamentul cu guselkumab trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată o terapie adecvată. Creșteri ale transaminazelor hepatice În studiile clinice privind artrita psoriazică s-a observat o incidență crescută a creșterii enzimelor hepatice la pacienții tratați cu guselkumab la interval de 4 săptămâni comparativ cu pacienții tratați cu guselkumab la interval de 8 săptămâni sau placebo (vezi pct. 4.8). La prescrierea guselkumab la 4 săptămâni în artrita psoriazică, se recomandă evaluarea enzimelor hepatice la momentul inițial şi ulterior în cadrul monitorizării de rutină a pacientului. Dacă se observă creșteri ale alanin aminotransferazei [ALT] sau ale aspartat aminotransferazei [AST] și sunt suspectate leziuni hepatice induse de medicament, tratamentul trebuie întrerupt temporar până la excluderea acestui diagnostic. Imunizări Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie avută în vedere finalizarea tuturor imunizărilor adecvate, în conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea. Vaccinurile cu virus viu nu trebuie administrate concomitent la pacienţii tratați cu guselkumab. Nu sunt disponibile date cu privire la răspunsul la vaccinurile cu virus viu sau inactiv. Înainte de vaccinarea cu virusuri vii sau cu bacterii vii, tratamentul trebuie întrerupt timp de cel puţin 12 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat după cel puţin 2 săptămâni de la vaccinare. Profesionişii din domeniul sănătăţii care prescriu medicamentul trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului al vaccinului respectiv pentru informaţii şi îndrumări suplimentare privind utilizarea concomitentă a substanțelor imunosupresoare după vaccinare. Excipienți cu efect cunoscut Conținutul de polisorbat 80 Acest medicament conține 1 mg de polisorbat 80 (E433) per seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut, echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacţiuni cu substraturile CYP450 Într-un studiu de Fază I, efectuat la pacienți cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe, modificările expunerilor sistemice (Cmax şi ASCinf) ale midazolamului, S-warfarinei, omeprazolului, dextrometorfanului şi cafeinei, după administrarea concomitentă a unei doze unice de guselkumab nu au fost relevante din punct de vedere clinic, ceea ce indică faptul că interacţiunile între guselkumab şi substraturile diferitelor enzime CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP1A2) sunt improbabile. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când guselkumab este administrat concomitent cu substraturi ale CYP450. Terapie imunosupresoare concomitentă sau fototerapie În studiile din psoriazis, nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării guselkumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau cu fototerapie. În studiile din artrita psoriazică, utilizarea concomitentă a metotrexatului (MTX) nu a părut să influențeze siguranța sau eficacitatea guselkumab. 53 În studiile pentru indicațiile de colită ulcerativă și boală Crohn, utilizarea concomitentă de imunomodulatoare (de exemplu, azatioprină [AZA], 6-mercaptopurină [6-MP]) sau corticosteroizi nu a părut să influențeze siguranța sau eficacitatea guselkumab. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puţin 12 săptămâni după încetarea acestuia. Sarcina Datele privind utilizarea guselkumab la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la gestație, dezvoltare embrionară/fetală, parturiție sau dezvoltare postnatală (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Tremfya în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă guselkumab se excretă în laptele uman. Se ştie că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile după naştere şi la scurt timp scad până la concentraţii mici; în consecinţă, în această perioadă nu poate fi exclus un risc pentru sugarii alăptaţi. Trebuie luată o decizie fie de a întrerupe alăptarea, fie de a nu lua tratamentul cu Tremfya, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil comparativ cu beneficiul tratamentului pentru mamă. Vezi pct. 5.3 pentru informaţii privind excretarea guselkumab în lapte la animale (maimuţă cynomolgus). Fertilitatea Nu a fost studiat efectul guselkumab asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Tremfya nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este reprezentată de infecţiile tractului respirator aproximativ 8% dintre pacienții din studiile clinice pentru colită ulcerativă, 11% dintre pacienții din studiile clinice pentru indicația de boală Crohn și 15% dintre pacienții din studiile clinice pentru psoriazis și artrită psoriazică). Profilul general de siguranță la pacienții cu tratament cu Tremfya este similar pentru pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn. Lista tabelară a reacțiilor adverse Tabelul 1 conţine o listă cu reacţiile adverse din studiile clinice efectuate cu privire la psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn, precum şi reacțiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frevenţă conform MeDRA, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare 54 (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup în funcție de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse observate Frecvenţă Aparate, sisteme, organe Foarte frecvente Infecții și infestări Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare Rare Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro-intestinale Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații Reacţii adverse Infecţii ale tractului respirator Infecții cu virus herpes simplex Infecții cu tinea Gastroenterită Hipersensibilitate Anafilaxie Cefalee Diaree Erupţie cutanată tranzitorie Urticarie Frecvente Artralgie Mai puțin frecvente Reacţii la locul injectării Frecvente Mai puțin frecvente Creștere a valorilor serice ale transaminazelor Scădere a numărului neutrofilelor Descrierea anumitor reacţii adverse Creștere a valorilor serice ale transaminazelor În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, pe parcursul perioadei controlate cu placebo, reacțiile adverse de creștere a transaminazelor (include creșterea ALT, creșterea AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică, hipertransaminazemie) au fost raportate mai frecvent în grupurile tratate cu guselkumab (8,6% în grupul cu 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni și 8,3% în grupul cu 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni) decât în grupul placebo (4,6%). Până la 1 an, reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (precum cele de mai sus) au fost raportate la 12,9% dintre pacienții din grupul la interval de 4 săptămâni și la 11,7% dintre pacienții din grupul la interval de 8 săptămâni. Pe baza evaluărilor de laborator, majoritatea creșterilor transaminazelor (ALT și AST) au fost ≤ 3 x limita superioară normală (LSN). Creșterile transaminazelor de la > 3 la ≤ 5 x LSN și> 5 x LSN au avut o frecvență redusă, producându-se mai des în grupul guselkumab la interval de 4 săptămâni decât în grupul guselkumab la interval de 8 săptămâni (Tabelul 2). Un model similar al frecvenței în funcție de gravitate și grupul de tratament a fost observat la o perioadă de urmărire de 2 ani a studiului clinic de fază III pentru artrită psoriazică. Tabel 2: Frecvența pacienților cu creșteri ale transaminazelor față de nivelul inițial în două studii clinice de fază III de artrită psoriazică Placebo N=370c La săptămâna 24a guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni N=373c La un anb guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni N=371c guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni N=373c guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni N=371c ALT >1 to ≤3 x LSN 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2% 55 >3 to ≤ 5 x LSN >5 x LSN AST >1 to ≤3 x LSN >3 to ≤ 5 x LSN >5 x LSN a 1,4% 0,8% 1,1% 0,8% 2,7% 1,1% 1,6% 1,1% 4,6% 1,1% 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8% 0,5% 1,1% 1,6% 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 0,5% 3,8% 1,6% b c perioadă controlată placebo. pacienții randomizați pe placebo la începutul studiului și care au trecut pe guselkumab nu sunt incluși. numărul de pacienți cu cel puțin o evaluare a testelor specifice de laborator în intervalul de timp de după momentul inițial. În studiile clinice efectuate pentru indicația de psoriazis, cu durata de 1 an, frecvența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST) la administrarea dozei de guselkumab la interval de 8 săptămâni a fost similară cu frecvența observată la administrarea dozei de guselkumab la interval de 8 săptămâni în studiile clinice efectuate pentru indicația de artrită psoriazică. Pe parcursul a 5 ani, incidența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor nu a crescut per an de tratament cu guselkumab. Cel mai frecvent, valorile serice ale transaminazelor au avut valori ≤ 3 x LSN. În majoritatea cazurilor, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost temporară și nu a necesitat întreruperea tratamentului. În studiile clinice de Fază II și de Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei de inducție controlată cu placebo (săptămânile 0-12), reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (include creșterea ALT, creșterea AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică) au fost raportate mai frecvent în grupurile tratate cu guselkumab (1,7% dintre pacienți) decât în grupul cu administrare de placebo (0,6% dintre pacienți). În studii clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, în perioada de raportare de aproximativ un an, reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (include creșterea ALT, creșterea AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, funcționare hepatică anormală, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică) au fost raportate la 3,4% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni și la 4,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni, în comparație cu 2,4% în grupul cu administrare de placebo. Pe baza analizelor de laborator din studiile clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, frecvența creșterilor valorilor serice ale ALT sau AST a fost mai scăzută decât cea observată în studiile clinice de Fază III pentru indicația de artrită psoriazică. În studiile clinice de Fază II și de Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei controlate cu placebo (săptămâna 12), s-au raportat creșteri ale ALT (<1% dintre pacienți) și AST (<1% dintre pacienți) ≥3x LSN la pacienții tratați cu guselkumab. În studiile clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei de raportare de aproximativ un an, s-au raportat creșteri ale ALT și/sau AST ≥3x LSN la 2,7% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni și 2,6% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni, în comparație cu 1,9% în grupul cu administrare de placebo. În majoritatea cazurilor, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost tranzitorie și nu a condus la întreruperea tratamentului. Scădere a numărului de neutrofile În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, în perioada controlată cu placebo, reacția adversă de scădere a numărului de neutrofile a fost raportat mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab (0,9%) decât în grupul placebo (0%). Până la 1 an, reacția adversă de scădere a numărului 56 de neutrofile a fost raportat la 0,9% dintre pacienții tratați cu guselkumab. În majoritatea cazurilor, scăderea numărului de neutrofile din sânge a fost ușoară, temporară, neasociată cu o infecție și nu a dus la întreruperea tratamentului. Gastroenterită În două studii clinice de Fază III la pacienţii cu psoriazis, în perioada controlată cu placebo, gastroenterita a apărut mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab (1,1%), decât în grupul la care s-a administrat placebo (0,7%). Până în Săptămâna 264, 5,8% dintre toţi pacienţii trataţi cu guselkumab au raportat gastroenterită. Reacţiile adverse de tip gastroenterită nu au fost severe şi nu au dus la întreruperea tratamentului cu guselkumab până în Săptămâna 264. Frecvența cazurilor de gastroenterită observate în studiile clinice de artrită psoriazică în perioada controlată cu placebo a fost similară cu cea observată în studiile clinice pe pacienți cu psoriazis. Reacţii la locul injectării În două studii clinice de Fază III pentru psoriazis, până în Săptămâna 48, 0,7% dintre injecţiile cu guselkumab şi 0,3% dintre injecţiile cu placebo au fost asociate cu reacţii la locul injectării. Până în Săptămâna 264, 0,4% din injecţiile cu guselkumab au fost asociate cu reacţii la locul injectării. Reacţiile la locul injectării au avut, în general, un grad de severitate de la uşor până la moderat; niciuna nu a fost severă şi într-un singur caz a fost necesară întreruperea tratamentului cu guselkumab. În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III până în Săptămâna 24, numărul pacienților care au raportat una sau mai multe reacții la locul injectării a fost unul redus și ușor mai mare la grupurile guselkumab decât în grupul placebo; 5 pacienți (1,3%) din grupul Tremfya la interval de 8 săptămâni, patru pacienți (1,1%) din grupul guselkumab la interval de 4 săptămâni și un (0,3%) pacient în grupul placebo. Un pacient a întrerupt tratamentul cu guselkumab din cauza unei reacții la locul injectării în timpul perioadei controlate placebo a studiilor clinice de artrită psoriazică. Până la 1 an, procentul de pacienți care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul injectării a fost de 1,6% și 2,4% în grupurile de tratament cu guselkumab la interval de 8 săptămâni și, respectiv, la interval de 4 săptămâni. În general, numărul injecțiilor asociate cu reacții la locul injectării în studiile clinice de artrită psoriazică pe parcursul perioadei controlate cu placebo a fost similar cu cel observat în studiile clinice de psoriazis. În studiul clinic de Fază III de întreținere pentru colită ulcerativă până în Săptămâna 44, procentul de pacienți care au raportat una sau mai multe reacții la locul injectării cu guselkumab a fost de 7,9% (2,5% din injecții) în grupul guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni (guselkumab 200 mg a fost administrat ca două injecții de 100 mg în studiul clinic de Fază III de întreținere pentru colită ulcerativă) și nicio reacție la locul injectării în grupul guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni. Majoritatea reacțiilor la locul injectării au fost ușoare și niciuna nu a fost gravă. În studiile clinice de Fază II și Fază III pentru boală Crohn, până în săptămâna 48, procentul de pacienți din grupul de tratament cu guselkumab care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul de injectare a fost de 4,1% (0,8% din injecții) în grupul la care s-a administrat intravenos doza de inducție guselkumab 200 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 4 săptămâni a dozei de guselkumab 200 mg și de 1,4% (0,6% din injecții) dintre pacienții din grupul la care s-a administrat intravenos doza de inducție guselkumab 200 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 8 săptămâni a dozei de guselkumab 100 mg. În general, reacțiile la locul de injectare au fost ușoare; niciuna nu a fost gravă. Într-un studiu clinic de Fază III pentru boală Crohn, până în săptămâna 48, procentul de pacienți din grupul de tratament cu guselkumab care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul de injectare a fost de 7% (1,3% din injecții) în grupul la care s-a administrat subcutanat doza de inducție guselkumab 400 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 4 săptămâni a dozei de guselkumab 200 mg și de 4,3% (0,7% din injecții) din pacienții la care s-a administrat subcutanat doza de inducție guselkumab 400 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 8 săptămâni a dozei de guselkumab 100 mg. Majoritatea reacțiilor la locul injectării au fost ușoare; niciuna nu a fost gravă. 57 Imunogenitate Imunogenicitatea guselkumab a fost evaluată cu ajutorul unui imunotest sensibil şi tolerant la medicament. În analizele cumulate de Fază II şi III la pacienții cu psoriazis și artrită psoriazică, 5% (n=145) dintre pacienții trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament în decurs de până la 52 de săptămâni de tratament. Dintre pacienţii care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 8% (n=12) aveau anticorpi care erau clasificaţi ca neutralizanţi, ceea ce echivalează cu 0,4% din totalul pacienților trataţi cu guselkumab. În analizele agregate ale studiilor de Fază III efectuate la pacienții cu psoriazis, aproximativ 15% dintre pacienţii trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti- medicament în până la 264 săptămâni de tratament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti- medicament, aproximativ 5% au dezvoltat anticorpi neutralizanți, ceea ce reprezintă un procent de 0,76% din totalul pacienților tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu au fost asociaţi cu o eficacitate mai scăzută sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării. În analizele cumulate de Fază II și III la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare intravenoasă urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 12% (n=58) dintre pacienții tratați cu guselkumab timp de până la 56 de săptămâni au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti- medicament, aproximativ 16% (n=9) au avut anticorpi care erau clasificaţi ca neutralizanţi, ceea ce echivalează cu 2% din totalul pacienților tratați cu guselkumab. Într-o analiză de Fază III până în săptămâna 24 la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare subcutanată, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 9% (n=24) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, 13% (n=3) aveau anticorpi clasificați ca anticorpi neutralizanți, ceea ce echivalează cu 1% dintre pacienții tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu au fost asociaţi cu o eficacitate mai scăzută sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării. În analizele cumulate de Fază II și Fază III până în Săptămâna 48, la pacienții cu boală Crohn cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare intravenoasă urmat de schema de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 5% (n=30) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 7% (n=2) au prezentat anticorpi care au fost clasificați anticorpi neutralizanți, ceea ce echivalează cu 0,3% din pacienții tratați cu guselkumab. Într-o analiză de Fază III până la Săptămâna 48, la pacienții cu boala Crohn cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare subcutanată urmat de schema de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 9% (n=24) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre acești pacienți, 13% (n=3) au prezentat anticorpi care au fost clasificați anticorpi neutralizanți, ceea ce echivalează cu 1% dintre pacienții tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu s-au asociat cu scăderea eficacității sau cu apariția de reacții la locul de injectare. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studii clinice fără toxicitate care să determine limitarea dozei, au fost administrate intravenos doze de guselkumab de până la 1200 mg, și subcutanat doze de până la 400 mg, în cadrul unei singure vizite de administrare a dozei. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacţii adverse şi trebuie administrat imediat tratamentul simptomatic adecvat. 58 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC16. Mecanism de acțiune Guselkumab este un anticorp monoclonal uman (mAb) IgG1λ, care se leagă selectiv de proteina interleukină 23 (IL-23), cu grad înalt de specificitate şi afinitate prin intermediul domeniului de legare a antigenului. IL-23 este o citokină implicată în procesele inflamatorii și răspunsurile imune. Prin blocarea legării IL-23 de receptorul său, guselkumab inhibă semnalizarea celulară mediată de IL-23 și eliberarea de citokine proinflamatorii. La pacienţii cu psoriazis în plăci, concentrațiile de IL-23 la nivel cutanat sunt mari. La pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn, concentrațiile de IL-23 sunt crescute la nivelul țesutului colonic. La modelele in vitro, s-a constatat că guselkumab inhibă bioactivitatea IL-23 prin blocarea interacțiunii acesteia cu receptorul IL-23 exprimat pe suprafaţa celulei, întrerupând semnalizarea mediată de IL-23, activarea şi cascadele de citokine. Guselkumab produce efecte clinice în psoriazisul în plăci, artrita psoriazică, colita ulcerativă și boala Crohn prin blocarea căii citokinei IL-23. Celulele mieloide care exprimă receptorul 1 Fc-gamma (CD64) s-au dovedit a fi o sursă principală de IL-23 la nivelul țesuturilor inflamate în psoriazis, colita ulcerativă și boala Crohn. Guselkumab a demonstrat blocarea IL-23 și legarea de CD64, in vitro. Aceste rezultate indică faptul că guselkumab este capabil să neutralizeze IL-23 la nivelul sursei celulare a proceselor inflamatorii. Efecte farmacodinamice Într-un studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a determinat exprimarea redusă a genelor din calea IL-23/Th17 şi a profilurilor de exprimare a genelor asociate cu psoriazisul, aşa cum arată analizele ARNm obţinut din biopsiile efectuate pe probele cutanate cu leziuni ale pacienţilor cu psoriazis în plăci în Săptămâna 12, comparativ cu momentul iniţial. În acelaşi studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a dus la îmbunătăţirea parametrilor histologici ai psoriazisului în Săptămâna 12, inclusiv la reduceri ale grosimii epidermului şi ale densităţii celulelor T. De asemenea, au fost observate concentrații plasmatice reduse de IL-17A, IL-17F şi IL-22, comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi cu guselkumab în studiile de Fază II şi III la pacienţii cu psoriazis în plăci. Aceste rezultate corespund beneficiului clinic observat în tratamentul cu guselkumab în psoriazisul în plăci. La pacienții cu artrită psoriazică din studiile de Fază III, nivelurile serice ale proteinei C-reactivă de fază acută, amiloidului seric A și IL-6 și a citokinelor efectoare Th17 IL-17A, IL-17F și IL-22 erau crescute la momentul inițial. Guselkumab a scăzut nivelul acestor proteine în decurs de 4 săptămâni de la începerea tratamentului. Guselkumab a continuat să reducă nivelurile acestor proteine până în săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial și cu placebo. La pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn, tratamentul cu guselkumab a dus la scăderea markerilor inflamației, inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale până în săptămâna 12 din cadrul inducției, care s-au menținut pe parcursul unui an de tratament de întreținere. Concentrațiile serice ale proteinelor IL-17A, IL-22 și IFNγ au scăzut încă din săptămâna 4 și au continuat să scadă până în săptămâna 12 din cadrul inducției. Guselkumab a redus, de asemenea, concentrațiile de ARN corespunzător IL-17A, IL-22 și IFNγ, obținut din biopsiile efectuate la nivelul mucoasei colonice în săptămâna 12. 59 Eficacitate și siguranță clinică Colită ulcerativă Eficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în cadrul a trei studii multicentrice de Fază III, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (studiul cu tratament de inducție cu administrare intravenoasă QUASAR, studiul cu tratament de întreținere QUASAR şi studiul cu tratament de inducție cu administrare subcutanată ASTRO) la pacienți adulți cu colită ulcerativă activă, formele moderate până la severe, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul sau au avut intoleranță la tratamentul cu corticosteroizi, imunomodulatoare convenționale (AZA, 6-MP), terapie biologică (blocanți TNF, vedolizumab), un inhibitor al kinazei Janus (JAK) și/sau modulatori ai receptorilor sfingozin-1-fosfat (S1PRM), aplicabili numai pentru ASTRO. În plus, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în cadrul unui studiu de stabilire a dozelor de tratament de inducție, de Fază IIb, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (studiu de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR), care a înrolat o populație de pacienți cu colită ulcerativă similară celei din studiul de inducție de Fază III. Activitatea bolii a fost evaluată prin intermediul scorului Mayo modificat (mMS), un scor Mayo cu 3 componente (0-9) care constă în suma următoarelor subscoruri (de la 0 la 3 pentru fiecare subscor): frecvența scaunelor (FS), sângerarea rectală (SR) și rezultatele endoscopiei revizuite la nivel central (ES). Colita ulcerativă activă, formele moderate până la severe, a fost definită ca având scor mMS între 5 și 9, subscor SR ≥ 1 și un subscor ES de 2 (caracterizat de eritem marcat, dispariția desenului vascular, friabilitate și/sau eroziuni) sau un subscor ES de 3 (caracterizat de hemoragii spontane și ulcerații). Studiu cu tratament de inducție: QUASAR IS În studiul cu tratament de inducție QUASAR IS, pacienții au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi fie tratament cu guselkumab 200 mg, fie placebo, cu administrare prin perfuzie intravenoasă în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8. Au fost evaluați, în total, 701 pacienți. La momentul inițial, mediana scorului mMS a fost de 7, cu 35,5% dintre pacienți având un scor mMS inițial de 5-6 și 64,5% având un scor mMS inițial de 7-9, iar 67,9% dintre pacienți având un subscor ES inițial de 3. Vârsta mediană a fost de 39 de ani (variind de la 18 la 79 de ani); 43,1% au fost femei; iar 72,5% dintre pacienți s-au identificat ca fiind caucazieni, 21,4% ca fiind asiatici și 1% ca fiind de culoare. Pacienților înrolați li s-a permis să utilizeze doze stabile de aminosalicilați cu administrare orală, MTX, 6-MP, AZA și/sau corticosteroizi cu administrare orală. La momentul inițial, 72,5% dintre pacienți primeau aminosalicilați, 20,8% dintre pacienți primeau imunomodulatoare (MTX, 6-MP sau AZA), iar 43,1% dintre pacienți primeau corticosteroizi. Nu a fost permisă administrarea concomitentă de terapii biologice sau inhibitori JAK. În total, un procent de 49,1% dintre pacienți prezentaseră eșec la cel puțin un tratament biologic și/sau tratament cu inhibitor JAK anterior. Dintre acești pacienți, 87,5%, 54,1% și 18% prezentaseră anterior eșec la tratamentul cu blocant TNF, cu vedolizumab sau, respectiv, cu un inhibitor JAK, iar 47,4% prezentaseră eșec la tratamentul cu 2 sau mai multe dintre aceste opțiuni terapeutice. În total, un procent de 48,4% dintre pacienți nu primiseră anterior tratament biologic și inhibitor JAK, iar 2,6% primiseră anterior tratament biologic sau tratament cu inhibitor JAK, la care nu prezentaseră eșec. Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică, definită conform scorului mMS în Săptămâna 12. Criteriile finale de evaluare secundare în Săptămâna 12 au inclus remisiunea simptomatică, vindecarea endoscopică, răspunsul clinic, vindecarea histologică și endoscopică a mucoasei, răspunsul privind fatigabilitatea și remisiunea IBDQ (Tabelul 3). Un procent semnificativ mai mare de pacienți au prezentat remisiune clinică în Săptămâna 12 în grupul cu tratament cu guselkumab comparativ cu grupul cu placebo. 60 Tabelul 3: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile de evaluare a eficacității în Săptămâna 12 în studiul QUASAR IS Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 200 mg, tratament de inducție cu administrare intravenoasăa % Diferența de tratament (95% IÎ) Remisiune clinicăb Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore Remisiune simptomaticăf Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore Vindecare endoscopicăg Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore Răspuns clinich Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore 8% (N=280) 12% (N=137) 23% (N=421) 32% (N=202) 15% (10%, 20%)c 20% (12%, 28%) 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%, 14%) 21% (N=280) 26% (N=137) 50% (N=421) 60% (N=202) 29% (23%, 36%)c 34% (24%, 44%) 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%, 33%) 11% (N=280) 17% (N=137) 27% (N=421) 38% (N=202) 16% (10%, 21%)c 21% (12%, 30%) 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%, 16%) 28% (N=280) 35% (N=137) 62% (N=421) 71% (N=202) 34% (27%, 41%)c 36% (26%, 46%) 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%, 41%) Vindecare histologică și endoscopică a mucoaseii Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore 8% (N=280) 11% (N=137) 24% (N=421) 33% (N=202) 16% (11%, 21%)c 22% (13%, 30%) 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%, 15%) Răspuns privind fatigabilitateaj Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore 21% (N=280) 29% (N=137) 41% (N=421) 42% (N=202) 20% (13%, 26%)c 12% (2%, 23%) 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%, 34%) 61 Remisiune IBDQk Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore 30% (N=280) 34% (N=137) 51% (N=421) 62% (N=202) 22% (15%, 29%)c 28% (18%, 38%) 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%, 25%) a Guselkumab 200 mg administrat intravenos ca tratament de inducție în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8. b Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor de sângerare c rectală de 0 și un subscor endoscopic de 0 sau 1, fără friabilitate. p < 0,001, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel (ajustată în funcție de factorii de stratificare: statusul eșecului la tratamentul biologic și/sau cu inhibitor JAK și utilizarea concomitentă a corticosteroizilor la momentul inițial). d Un număr suplimentar de 7 pacienți din grupul placebo și 11 pacienți din grupul guselkumab au fost expuși anterior la e tratament cu un medicament biologic sau inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament. Include răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) și/sau tratament cu un inhibitor al kinazei Janus (JAK) pentru colită ulcerativă. f Un subscor al frecvenței scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție și un subscor de sângerare rectală de 0. g Un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate. h Scăderea scorului Mayo modificat față de valoarea inițială la inducție cu ≥ 30% și ≥ 2 puncte, cu o scădere ≥ 1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală sau un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1. i O asociere de vindecare histologică [infiltrare cu neutrofile în < 5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes] și vindecare endoscopică conform definiției de mai sus. Fatigabilitatea a fost evaluată prin intermediul chestionarului PROMIS-Fatigue Short form 7a. Răspunsul privind fatigabilitatea a fost definit ca o ameliorare ≥ 7 puncte față de valoarea inițială, care este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Scor total ≥ 170 la Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ). j k Studiul QUASAR IS și studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR au înrolat, de asemenea, 48 de pacienți cu un scor mMS inițial de 4, inclusiv un subscor ES de 2 sau 3 și un subscor SR ≥ 1. La pacienții cu scor mMS inițial de 4, eficacitatea guselkumab în raport cu placebo, măsurată prin remisiune clinică, răspuns clinic și vindecare endoscopică în Săptămâna 12, a fost în concordanță cu cea din populația totală cu colită ulcerativă activă, formele moderate până la severe. Subscorurile de sângerare rectală și de frecvență a scaunelor Scăderi ale subscorurilor de sângerare rectală și de frecvență a scaunelor au fost observate încă din Săptămâna 2 la pacienții tratați cu guselkumab și au continuat să scadă până în Săptămâna 12. Studiu cu tratament de întreținere: QUASAR MS Studiul QUASAR MS a evaluat 568 de pacienți care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab, fie în studiul QUASAR IS, fie în studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. În cadrul studiului QUASAR MS, acești pacienți au fost randomizați pentru a primi tratament de întreținere cu administrare subcutanată, fie guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni, fie guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni, fie placebo, timp de 44 săptămâni. Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică, conform scorului mMS în Săptămâna 44. Criteriile finale de evaluare secundare în Săptămâna 44 au inclus, fără a se limita la acestea, remisiunea simptomatică, vindecarea endoscopică, remisiunea clinică fără corticosteroizi, vindecarea histologică și endoscopică a mucoasei, răspunsul privind fatigabilitatea și remisiunea IBDQ (Tabelul 4). Un procent semnificativ mai mare de pacienți au fost în remisiune clinică în Săptămâna 44 în ambele grupuri care au primit tratament cu guselkumab comparativ cu placebo. 62 Tabelul 4: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile de evaluare a eficacității în Săptămâna 44 în studiul QUASAR MS Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni injecție subcutanatăa % Guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni injecție subcutanatăb % Diferența de tratament (95% IÎ) Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg 45% (N=188) 50% (N=190) 25% (16%, 34%)(e 30% (21%, 38%)e 50% (N=105) 58% (N=96) 24% (12%, 36%) 29% (17%, 41%) 30% (19%, 42%) 32% (21%, 44%) 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 19% (N=190) 26% (N=108) Remisiune clinicăc Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg Remisiune simptomaticăh Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 37% (N=190) 46% (N=108) 70% (N=188) 69% (N=190) 74% (N=105) 76% (N=96) 32% (23%, 41%)e 31% (21%, 40%)e 28% (15%, 40%) 28% (15%, 41%) 24% (N=75) 65% (N=77) 60% (N=88) 39% (26%, 52%) 37% (23%, 50%) Remisiune clinică fără corticosteroizii Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 18% (N=190) 26% (N=108) 45% (N=188) 49% (N=190) 50% (N=105) 56% (N=96) 26% (17%, 34%)e 29% (20%, 38%)e 24% (12%, 36%) 27% (14%, 39%) 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 32% (21%, 43%) 34% (23%, 45%) Vindecare endoscopicăj Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 19% (N=190) 26% (N=108) 49% (N=188) 52% (N=190) 53% (N=105) 59% (N=96) 30% (21%, 38%)e 31% (22%, 40%)e 27% (15%, 40%) 30% (18%, 42%) 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88) 36% (24%, 48%) 35% (23%, 46%) Vindecarea histologică și endoscopică a mucoaseik Populație totalăd 17% (N=190) 44% (N=188) 48% (N=190) 26% (17%, 34%)e 30% (21%, 38%)e 63 Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg Răspuns clinicl Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 23% (N=108) 50% (N=105) 56% (N=96) 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88) 26% (14%, 38%) 30% (17%, 42%) 28% (16%, 39%) 31% (20%, 43%) 43% (N=190) 54% (N=108) 78% (N=188) 75% (N=190) 83% (N=105) 81% (N=96) 34% (25%, 43%)e 31% (21%, 40%)e 29% (17%, 41%) 26% (14%, 39%) 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88) 41% (27%, 54%) 39% (26%, 53%) Menținerea remisiunii clinice în Săptămâna 44 la pacienții care au obținut remisiune clinică la 12 săptămâni după inducție Populație totalăd 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48) 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18) Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 26% (9%, 43%)m 38% (23%, 54%)e 31% (9%, 51%) 45% (25%, 62%) 33% (-1%, 62%) 29% (-6%, 59%) Normalizare endoscopicăn Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 15% (N=190) 20% (N=108) 35% (N=188) 34% (N=190) 38% (N=105) 42% (N=96) 18% (10%, 27%)e 17% (9%, 25%)e 17% (6%, 29%) 17% (6%, 29%) 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88) 21% (10%, 33%) 16% (6%, 26%) Răspuns privind fatigabilitateao 29% (N=190) 36% (N=108) 51% (N=188) 43% (N=190) 20% (11%, 29%)e 13% (3%, 22%)m 51% (N=105) 53% (N=96) 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88) 15 (2%, 28%) 16% (3%, 29%) 27% (13%, 40%) 13% (1%, 26%) Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg Remisiune IBDQp Populație totalăd 37% (N=190) 64% (N=188) 64% (N=190) 26% (17%, 36%)e 26% (16%, 35%)e 64 Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 49% (N=108) 68% (N=105) 74% (N=96) 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88) 19% (6%, 32%) 24% (11%, 37%) 38% (26%, 50%) 35% (23%, 48%) a Guselkumab 100 mg ca injecție subcutanată la interval de 8 săptămâni după schema de administrare a dozelor de tratament de inducție. b Guselkumab 200 mg ca injecție subcutanată la interval de 4 săptămâni după schema de administrare a dozelor de tratament de inducție. c Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor de sângerare d e rectală de 0 și un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate. Pacienții care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în cadrul studiului cu tratament de inducție QUASAR sau al studiului de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. p <0,001, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel ajustată în funcție de factorii de stratificare ai randomizării. f Un număr suplimentar de 7 pacienți din grupul placebo, 6 pacienți din grupul guselkumab 100 mg și 6 pacienți din grupul guselkumab 200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic sau cu un inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament. Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic ( blocanți TNF, vedolizumab) și/sau cu un inhibitor de kinază Janus [JAK] pentru colita ulcerativă. g h Un subscor al frecvenței scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducției și un subscor de i sângerare rectală de 0. Să nu necesite tratament cu corticosteroizi timp de cel puțin 8 săptămâni înainte de Săptămâna 44 și să îndeplinească, de asemenea, criteriile pentru remisiune clinică în Săptămâna 44. j Un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate. k O asociere de vindecare histologică [infiltrare cu neutrofile în < 5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără l eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes] și vindecare endoscopică conform definiției de mai sus. Scădere față de valoarea inițială la inducției a scorului Mayo modificat cu ≥ 30% și ≥ 2 puncte, fie cu o scădere de ≥ 1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală, fie cu un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1. m p < 0,01, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel ajustată în funcție de factorii de stratificare ai randomizării n Un subscor endoscopic de 0. o Fatigabilitatea a fost evaluată prin intermediul chestionarului PROMIS-Fatigue Short form 7a. Răspunsul privind fatigabilitatea a fost definit ca o ameliorare ≥ 7 puncte față de valoarea inițială la inducție, care este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Scor total ≥ 170 la Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ). Pacienții care au obținut remisiune clinică la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în cadrul studiului cu tratament de inducție QUASAR sau al studiului de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. p q r Un număr suplimentar de 3 pacienți din grupul placebo, 3 pacienți din grupul guselkumab 100 mg și 3 pacienți din grupul guselkumab 200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic sau cu un inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament. În studiile QUASAR IS și QUASAR MS, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost demonstrate în mod constant, indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate corporală și tratament biologic sau cu un inhibitor JAK anterior. În studiul QUASAR MS, pacienții cu povară inflamatorie ridicată după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție au obținut beneficii suplimentare în urma administrării de guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni comparativ cu doza de 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni. Au fost observate diferențe numeric semnificative din punct de vedere clinic, de > 15%, între cele două grupuri de doze de guselkumab în rândul pacienților cu o valoare a CRP >3 mg/l după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție pentru următoarele criterii finale de evaluare în Săptămâna 44: remisiune clinică (48% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 30% 100 mg la interval de 8 săptămâni), menținerea remisiunii clinice (88% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 50% 100 mg la interval de 8 săptămâni), remisiunea clinică fără corticosteroizi (46% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 30% 100 mg la interval de 8 săptămâni), vindecare endoscopică 65 (52% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 35% 100 mg la interval de 8 săptămâni) și vindecare histologică și endoscopică a mucoasei (46% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 29% 100 mg la interval de 8 săptămâni). QUASAR MS a înrolat 31 de pacienți cu un scor mMS inițial la inducție de 4, inclusiv un subscor ES de 2 sau 3 și un subscor SR ≥ 1, care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în studiul QUASAR IS sau în studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. La acești pacienți, eficacitatea guselkumab în raport cu placebo, măsurată prin remisiune clinică, răspuns clinic și vindecare endoscopică în Săptămâna 44, a fost în concordanță cu cea din cadrul populației totale. Remisiunea simptomatică în timp În studiul QUASAR MS, remisiunea simptomatică definită ca subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție și un subscor de sângerare rectală de 0, s- a menținut până în Săptămâna 44 în ambele grupuri de tratament cu guselkumab, în timp ce s-a observat o scădere în grupul placebo (Figura 1). Figura 1: Procentul de pacienți cu remisiune simptomatică până în Săptămâna 44 în studiul QUASAR MS Respondenți în Săptămâna 24 la tratamentul extins cu guselkumab Pacienții tratați cu guselkumab care nu au prezentat răspuns clinic la tratamentul de inducție în Săptămâna 12, au primit guselkumab 200 mg subcutanat în Săptămânile 12, 16 și 20. În studiul QUASAR IS, 66/120 (55%) pacienți tratați cu guselkumab care nu au prezentat răspuns clinic la tratamentul de inducție în Săptămâna 12 au obținut răspuns clinic în Săptămâna 24. Respondenții la tratamentul cu guselkumab în Săptămâna 24 au intrat în studiul QUASAR MS și au primit guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni. În Săptămâna 44 din studiul QUASAR MS, 83/123 (67%) dintre acești pacienți au menținut răspunsul clinic și 37/123 (30%) au obținut remisiune clinică. 66 Recuperarea eficacității după pierderea răspunsului la guselkumab Nouăsprezece pacienți care au primit guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni și care au prezentat o primă pierdere a răspunsului (10%) între Săptămânile 8 și 32 din studiul QUASAR MS au primit o schemă de tratament cu guselkumab în regim orb, și anume guselkumab cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni, iar 11 dintre acești pacienți (58%) au obținut răspuns simptomatic și 5 pacienți (26%) au obținut remisiune simptomatică după 12 săptămâni. Evaluare histologică și endoscopică Remisiunea histologică a fost definită ca fiind un scor histologic Geboes ≤ 2 B.0 (absența neutrofilelor de la nivelul mucoasei [atât laminei propria, cât și epiteliului], fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație, în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes). În studiul QUASAR IS, remisiunea histologică în Săptămâna 12 a fost obținută de 40% dintre pacienții tratați cu guselkumab și de 19% dintre pacienții din grupul placebo. În studiul QUASAR MS, remisiunea histologică în Săptămâna 44 a fost obținută de 59% și 61% dintre pacienții tratați cu guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni și guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni și de 27% dintre pacienții din grupul placebo. Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definită ca fiind un subscor ES de 0. În studiul QUASAR IS, normalizarea endoscopică în Săptămâna 12 a fost obținută de 15% dintre pacienții tratați cu guselkumab și de 5% dintre pacienții din grupul placebo. Rezultate compozite histologice-endoscopice la nivelul mucoasei O asociere de remisiune simptomatică, normalizare endoscopică, remisiune histologică și o valoare a calprotectinei fecale ≤ 250 mg/kg în Săptămâna 44 s-a obținut în cazul unui procent mai mare de pacienți tratați cu guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni sau 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni comparativ cu placebo (22% și 28% vs., respectiv, 9%). Calitatea vieții legate de starea de sănătate În Săptămâna 12 din studiul QUASAR IS, pacienții care au primit guselkumab au prezentat îmbunătățiri mai mari și semnificative din punct de vedere clinic față de momentul inițial, comparativ cu placebo, în ceea ce privește calitatea vieții în bolile inflamatorii intestinale (BII), evaluată prin scorul total IBDQ și toate subscorurile domeniilor IBDQ (simptome intestinale, inclusiv durere abdominală și urgență intestinală, funcționare sistemică, funcționare emoțională și funcționare socială). Aceste ameliorări s-au menținut la pacienții tratați cu guselkumab în studiul QUASAR MS până în Săptămâna 44. Spitalizări legate de colita ulcerativă Până în Săptămâna 12 din studiul QUASAR IS, procente mai mici de pacienți din grupul guselkumab comparativ cu grupul placebo au avut spitalizări legate de colita ulcerativă (1,9%, 8/421 vs. 5,4%, 15/280). ASTRO În studiul ASTRO, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 pentru a utiliza tratament de inducție cu doza de 400 mg de guselkumab administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratamentul de întreținere cu doza de 100 mg guselkumab administrată subcutanat la interval de 8 săptămâni; sau un tratament de inducție cu doza de 400 mg guselkumab administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratamentul de întreținere cu doza de 200 mg guselkumab administrată subcutanat la interval de 4 săptămâni; sau placebo. Au fost evaluați în total 418 pacienți. Vârsta medie a pacienților a fost de 40 de ani (cu un interval între 18 și 80 de ani); 38,8% erau femei; 64,6% s-au identificat ca fiind de rasă albă, 28,9% ca fiind de rasă asiatică și 3,1% ca fiind de rasă neagră. Pacienții înrolați au avut permisiunea să utilizeze oral doze stabile de aminosalicilați, imunomodulatoare (AZA, 6-MP, MTX) și/sau corticosteroizi cu administrare orală (până la 20 mg/zi prednison sau echivalent). La momentul inițial, 77,3% dintre pacienți utilizau aminosalicilați, 20,1% dintre pacienți utilizau imunomodulatoare și 32,8% dintre pacienți utilizau corticosteroizi. Terapiile 67 biologice concomitente, cu inhibitori JAK sau S1PRM nu au fost permise. Un total de 40,2% dintre pacienți au prezentat eșec anterior la tratamentul cu cel puțin o terapie biologică, cu inhibitor JAK și/sau cu S1PRM, 58,1% nu au mai utilizat niciodată terapie biologică, cu inhibitor JAK și S1PRM, iar 1,7% au utilizat anterior, dar nu au prezentat eșec la tratamentul cu terapie biologică, cu inhibitor JAK sau cu S1PRM. În studiul ASTRO, criteriul final principal de evaluare a fost remisiunea clinică la săptămâna 12, astfel cum a fost definită de mMS. Criteriile finale secundare de evaluare la săptămâna 12 au inclus remisiunea simptomatică, vindecarea endoscopică, răspunsul clinic și vindecarea histologică și endoscopică a mucoasei (vezi Tabelul 5). Criteriile finale secundare de evaluare la săptămâna 24 au inclus remisiunea clinică și vindecarea endoscopică (vezi Tabelul 6). Tabelul 5: Proporția pacienților care au îndeplinit criteriile finale de evaluare a eficacității în săptămâna 12 în cadrul studiului ASTRO Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 400 mg, tratament de inducție cu administrare subcutanatăa % Diferența de tratament comparativ cu placebo (IÎ 95%)b Remisiune clinicăc Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Remisiune simptomaticăd Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Vindecare endoscopicăh Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Răspuns clinici Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg 6% (N=139) 9% (N=79) 28% (N=279) 36% (N=164) 21% (15%, 28%)e 27% (18%, 37%) 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%, 20%) 21% (N=139) 25% (N=79) 51% (N=279) 59% (N=164) 30% (22%, 39%)e 34% (22%, 46%) 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%, 39%) 13% (N=139) 18% (N=79) 37% (N=279) 46% (N=164) 24% (17%, 32%)e 28% (17%, 40%) 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%, 26%) 35% (N=139) 42% (N=79) 66% (N=279) 71% (N=164) 31% (22%, 40%)e 30% (17%, 43%) 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%, 45%) Vindecarea histologică și endoscopică a mucoaseij Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg 11% (N=139) 14% (N=79) 30% (N=279) 38% (N=164) 20% (12%, 27%)e 25% (14%, 35%) 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%, 20%) a Guselkumab 400 mg, tratament de inducție administrat subcutanat la săptămâna 0, săptămâna 4, şi săptămâna 8 68 b Diferența ajustată între tratamente și intervalele de încredere s-au bazat pe diferența comună de risc, utilizând ponderile stratificate Mantel-Haenszel și estimatorul de varianță Sato. Variabilele de stratificare utilizate au fost eșecul tratamentului biologic, cu inhibitor JAK și/sau S1PRM anterior (Da sau Nu) și subscorul endoscopiei Mayo la momentul inițial (moderat [2] sau sever [3]). c Un subscor pentru frecvența scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea de la momentul inițial, un subscor pentru sângerarea rectală de 0 și un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate d Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție, precum și un subscor al e f g sângerării rectale de 0. p < 0.001 Un număr suplimentar de 4 pacienți din grupul placebo şi 3 pacienți din grupul guselkumab au fost expuși anterior la tratament biologic, cu un inhibitor JAK sau S1PRM, dar nu au prezentat eșec la tratament Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab), cu inhibitor JAK şi/sau S1PRM pentru colita ulcerativă. h Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate i Scădere față de valoarea inițială a scorului Mayo modificat cu ≥ 30% și ≥ 2 puncte, fie cu o scădere de ≥ 1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală, fie cu un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1. Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate şi un scor Geboes ≤ 3.1 (indicând infiltrarea cu neutrofile în < 5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație) j Tabelul 6: Proporția pacienților care au îndeplinit criteriile finale de evaluare a eficacității în săptămâna 24 în cadrul studiului ASTRO Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 400 mg tratament de inducție administrat s.c. → 100 mg la interval de 8 săptămâni Injecție subcutanatăa % Guselkumab 400 mg tratament de inducție administrat s.c. → 200 mg la interval de 4 săptămâni Injecție subcutanatăb % 35% (N=139) 36% (N=140) 49% (N=81) 43% (N=83) Diferența de tratament comparativ cu placebo (IÎ 95%)c Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg 26% (17%, 35%)e 37% (24%, 50%) 27% (18%, 36%)e 31% (18%, 44%) 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% (-1%, 21%) 21% (9%, 34%) 9% (N=139) 13% (N=79) Remisiune clinicăd Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Vindecare endoscopicăh 12% (N=139) 18% (N=79) 40% (N=139) 45% (N=140) 54% (N=81) 52% (N=83) 28% (18%, 38%)e 37% (23%, 51%) 33% (23%, 42%)e 34% (21%, 48%) 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% (1%, 25%) 30% (17%, 44%) Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg a Tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat la săptămâna 0, săptămâna 4, şi săptămâna 8 urmat de tratament de întreținere cu guselkumab 100 mg administrat subcutanat la fiecare 8 săptămâni 69 b Tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat la săptămâna 0, săptămâna 4, şi săptămâna 8 urmat de tratament de întreținere cu guselkumab 200 mg administrat subcutanat la fiecare 4 săptămâni c Diferența ajustată între tratamente și intervalele de încredere s-a bazat pe diferența comună de risc, utilizând ponderile stratificate Mantel-Haenszel și estimatorul de varianță Sato. Variabilele de stratificare utilizate au fost eșecul tratamentului biologic, cu inhibitor JAK și/sau S1PRM anterior (Da sau Nu) și subscorul endoscopiei Mayo la momentul inițial (moderat [2] sau sever [3]). d Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor al sângerării rectale de 0 și un f e subscor pentru endoscopie de 0 sau 1 fără friabilitate. p < 0.001 Un număr suplimentar de 4 pacienți din grupul placebo, 1 pacient din grupul guselkumab 100 mg şi 2 pacienți din grupul guselkumab 200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic, cu un inhibitor JAK sau S1PRM, dar nu au prezentat eșec la tratament Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab), cu un inhibitor JAK şi/sau S1PRM pentru colita ulcerativă. h Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate g Remisiune simptomatică în timp În studiul ASTRO, remisiunea simptomatică, definită ca subscor pentru frecvența scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială și subscor pentru sângerarea rectală de 0, observată până în săptămâna 12, a fost obținută de o proporție mai mare de pacienți din grupurile tratate cu guselkumab în comparație cu grupul cu administrare de placebo (Figura 2): Figura 2: Proporția pacienților aflați în remisiune simptomatică până în săptămâna 12 în cadrul studiului ASTRO Subscoruri pentru sângerarea rectală și frecvența scaunelor La pacienții tratați cu guselkumab, s-a observat o scădere a subscorurilor pentru sângerarea rectală și frecvența scaunelor încă din săptămâna 2, comparativ cu placebo. Evaluarea histologică și endoscopică Remisiunea histologică la săptămâna 12 a fost obținută la 44% dintre pacienții care au urmat tratament de inducție cu 400 mg guselkumab administrat subcutanat, comparativ cu 20% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Normalizarea endoscopică la săptămâna 24 a fost atinsă la 21% și respectiv 26% dintre pacienții care au urmattratament de inducție cu guselkumab 400 mg, administrat subcutanat, urmat de tratament cu guselkumab 100 mg, administrat prin injecție subcutanată la săptămâna 16 și, ulterior, la interval de 8 săptămâni, sau tratament cu guselkumab 200 mg administrat prin injecție subcutanată în 70 săptămâna 12 și, ulterior, la interval de 4 săptămâni, comparativ cu 4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Dureri abdominale și urgență intestinală O proporție mai mare de pacienți cu tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat, comparativ cu placebo, nu au prezentat dureri abdominale (56% comparativ cu 31%) și nici urgență intestinală (49% comparativ cu 24%) în săptămâna 12. Calitatea vieții legată de sănătate Calitatea vieții legată de sănătate specifică bolii a fost evaluată cu ajutorul IBDQ. O proporție mai mare de pacienți din grupul de tratament combinat de guselkumab 400 mg s.c. (61%) a obținut remisiune IBDQ în săptămâna 12, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (34%). Boala Crohn Eficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în trei studii clinice de Fază III la pacienți adulți cu forme moderate până la severe ale bolii Crohn active, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță la tratamentul cu corticosteroizi cu administrare orală, imunomodulatoare convenționale (AZA, 6-MP, MTX) și/sau terapie biologică (blocant TNF sau vedolizumab): două studii cu grupuri paralele (GALAXI 2 și GALAXI 3), cu protocol identic, multicentrice, cu durata de 48 de săptămâni, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo și cu comparator activ (ustekinumab), și un studiu cu grup paralel (GRAVITI), multicentric, cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo. Toate cele trei studii au avut un protocol de tip „treat-through”: pacienții randomizați pentru tratament cu guselkumab (sau ustekinumab în cazul studiilor GALAXI 2 și GALAXI 3) au menținut această repartizare la tratament pe întreaga durată a studiului. GALAXI 2 și GALAXI 3 În studiile de Fază III GALAXI 2 și GALAXI 3, formele moderate până la severe ale bolii Crohn active au fost definită printr-un scor al indicelui de activitate a bolii Crohn [CDAI] ≥220 și ≤450 și un scor endoscopic simplu pentru BC (SES-CD) ≥6 (sau ≥4 pentru pacienții cu boală ileală izolată). Criteriile suplimentare pentru GALAXI 2/3 au inclus o medie a frecvenței zilnice a scaunelor (FS) >3 sau o medie a scorului zilnic al durerii abdominale (DA) >1. În studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, pacienții au fost randomizați într-un raport de 2:2:2:1 pentru tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni; sau tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni; sau tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu ustekinumab în doză de aproximativ 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni; sau placebo. La non- respondenții din grupul cu administrare de placebo s-a instituit tratament cu ustekinumab începând cu Săptămâna 12. Un total de 1021 de pacienți au fost evaluați în cadrul studiilor GALAXI 2 (n=508) și GALAXI 3 (n=513). Vârsta mediană a fost de 34 de ani (interval cuprins între 18 și 83 de ani), 57,6% au fost de sex masculin; 74,3% s-au identificat ca fiind caucazieni, 21,3% de mongoloizi și 1,5% aparținând rasei negre. În studiul GALAXI 2, 52,8% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior (50,6% au prezentat intoleranță sau eșec la cel puțin un tratament anti-TNFα anterior, 7,5% au prezentat intoleranță sau eșec la tratamentul anterior cu vedolizumab), 41,9% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 5,3% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 37,4% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 29,9% dintre pacienți erau tratați cu imunomodulatoare convenționale. 71 În GALAXI 3, 51,9% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior (50,3% au prezentat intoleranță sau eșec la cel puțin un tratament anti-TNFα anterior, 9,6% au prezentat intoleranță sau eșec la tratamentul anterior cu vedolizumab), 41,5% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 6,6% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 36,1% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 30,2% dintre pacienți erau tratați cu imunomodulatoare convenționale. Rezultatele criteriilor finale de evaluare co-principale și a celor secundare majore, în comparație cu placebo, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, sunt prezentate în Tabelul 7 (Săptămâna 12) și Tabelul 8 (Săptămâna 48). Rezultatele criteriilor finale de evaluare secundare majore în Săptămâna 48, în comparație cu tratamentul cu ustekinumab, sunt prezentate în Tabelul 9 și Tabelul 10. Tabelul 7: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale co-principale de evaluare a eficacității și criteriile finale secundare majore de evaluarea a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu placebo în Săptămâna 12, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo % Placebo % Guselkumab tratament de inducție cu administrare intravenoasăa % Guselkumab tratament de inducție cu administrare intravenoasăa % Criterii finale de evaluare co-principale Remisiune clinicăb în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 22% (N=76) 18% (N=34) 47%i (N=289) 50% (N=121) 15% (N=72) 15% (N=27) 47%i (N=293) 50% (N=123) 23% (N=39) 45% (N=150) 15% (N=39) 47% (N=150) Răspuns endoscopice în Săptămâna 12 11% (N=76) 15% (N=34) Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 38%i (N=289) 51% (N=121) 14% (N=72) 22% (N=27) 36%i (N=293) 41% (N=123) 5% (N=39) 27% (N=150) 8% (N=39) 31% (N=150) Criterii finale de evaluare secundare majore Remisiune PRO-2f în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 21% (N=76) 24% (N=34) 43%i (N=289) 43% (N=121) 14% (N=72) 15% (N=27) 42%i(N=293) 47% (N=123) 13% (N=39) 41% (N=150) 13% (N=39) 39% (N=150) Răspuns privind fatigabilitateag în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 29% (N=76) 32% (N=34) 45%j (N=289) 48% (N=121) 18% (N=72) 19% (N=27) 43%i(N=293) 46% (N=123) 26% (N=39) 41% (N=150) 18% (N=39) 43% (N=150) Remisiune endoscopicăh în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 1% (N=76) 3% (N=34) 15% (N=289) 22% (N=121) 8% (N=72) 19% (N=27) 16% (N=293) 25% (N=123) 0% (N=39) 9% (N=150) 0% (N=39) 9% (N=150) 72 a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8 - Două grupuri de tratament cu guselkumab au fost combinate pentru această coloană, deoarece pacienții au urmat aceeași schemă de tratament de inducție cu administrare intravenoasă înainte de Săptămâna 12. b Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150. c Un număr suplimentar de 9 pacienți din grupul cu administrare de placebo și 38 de pacienți din grupul de tratament cu d guselkumab 200 mg cu administrare intravenoasă nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. Include răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranță la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn. e Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES-CD ≤2. f Remisiunea PRO-2 este definită printr-un scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau FS față de momentul inițial. g Răspunsul privind fatigabilitatea este definit ca o îmbunătățire cu ≥7 puncte a scorului PROMIS Fatigue Short Form 7a. h Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2. i p < 0,001 p < 0,05 j Tabelul 8: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale secundare majore de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu placebo în Săptămâna 48 în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 Placebo Placebo (N=72) GALAXI 2 Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânib GALAXI 3 Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânib Remisiune clinică fără corticosteroizic în Săptămâna 48f Populație totală 12% (N=76) Răspuns endoscopicd în Săptămâna 48f 7% (N=76) 38 %e (N=143) Populație totală 45%e (N=143) 51%e (N=146) 38%e (N=146) 14% (N=72) 6% (N=72) 44%e (N=143) 33%e (N=143) 48%e (N=150) 36%e (N=150) a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. c Remisiunea clinică fără utilizare de corticosteroizi este definită printr-un scor CDAI <150 în Săptămâna 48 și fără tratament cu corticosteroizi în Săptămâna 48. d Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES- e f CD ≤2. p < 0,001 Participanții care au îndeplinit criteriile de răspuns inadecvat în Săptămâna 12 au fost considerați non-respondenți în Săptămâna 48, indiferent de brațul de tratament. 73 Tabelul 9: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale secundare majore de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu tratamentul cu ustekinumab în Săptămâna 48, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 GALAXI 2 Ustekinumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă 6 mg/kg→ injecție cu administrare subcutanată, 90 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânib Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânic Ustekinumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă 6 mg/kg→ injecție cu administrare subcutanată, 90 mg, la interval de 8 săptămânia GALAXI 3 Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânib Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânic Remisiune clinică în Săptămâna 48 și răspuns endoscopicd în săptămâna 48 42% (N=143 Populație totală 28% (N=148) 49% (N=146) 39% (N=143) Răspuns endoscopice în Săptămâna 48l 49% (N=143) Remisiune endoscopicăf în Săptămâna 48 Populație totală 42% (N=143) Populație totală 20% (N=143) 27% (N=143) Remisiune clinicăg în Săptămâna 48 56% (N=146) 24% (N=146) Populație totală 75% (N=146) Remisiune clinică fără corticosteroizih în Săptămâna 48l 65% (N=143) 64% (N=143) Populație totală 61% (N=143) Remisiune clinică durabilăi în Săptămâna 48 45% (N=143) Populație totală 63% (N=143) 46% (N=143) Remisiune PRO-2j în Săptămâna 48 Populație totală 59% (N=143) 60% (N=143) 71% (N=146) 52% (N=146) 69% (N=146) 32% (N=148) 13% (N=148) 61% (N=148) 59% (N=148) 39% (N=148) 53% (N=148) 41%k (N=143) 47% (N=143) 24%k (N=143) 66% (N=143) 64% (N=143) 50% (N=143) 58% (N=143) 45%k (N=150) 49% (N=150) 19% (N=150) 66% (N=150) 64% (N=150) 49% (N=150) 56% (N=150) a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de ustekinumab 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament cu administrare subcutanată de ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. c d O asociere între remisiune clinică și răspuns endoscopic, așa cum sunt definite mai jos. e Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES-CD ≤2. f Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2. g Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150. h Remisiunea clinică fără utilizare de corticosteroizi este definită printr-un scor CDAI <150 în Săptămâna 48 și fără tratament cu corticosteroizi în Săptămâna 48. Remisiunea clinică durabilă este definită printr-un scor CDAI <150 pentru ≥80% din numărul total de vizite efectuate între Săptămâna 12 și Săptămâna 48 (cel puțin 8 din 10 vizite), care trebuie să includă Săptămâna 48. Remisiunea PRO-2 este definită printr-un scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau FS față de momentul inițial. p < 0,05 Răspunsurile în Săptămâna 48 au fost evaluate indiferent de răspunsul clinic din Săptămâna 12 i j k l 74 Tabelul 10: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu tratamentul cu ustekinumab în Săptămâna 48, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 cumulate Ustekinumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă 6 mg/kg→ injecție cu administrare subcutanată, 90 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă→ injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânib Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă→ injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânic Remisiune clinică în Săptămâna 48 și răspuns endoscopicd în Săptămâna 48 34% (N=291) 43% (N=121) 42% (N=286) 51% (N=116) 47% (N=296) 55% (N=128) 26% (N=156) 37% (N=153) 41% (N=147) Populație totală Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf Răspuns endoscopicg în Săptămâna 48 37% (N=291) 43% (N=121) 48% (N=286) 59% (N=116) 53% (N=296) 59% (N=128) 31% (N=156) 43% (N=153) 47% (N=147) Populație totală Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf Remisiune endoscopicăh în Săptămâna 48 16% (N=291) 19% (N=121) 25% (N=286) 34% (N=116) 21% (N=296) 27% (N=128) 13% (N=156) 21% (N=153) 14% (N=147) Populație totală Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf Remisiune clinicăi în Săptămâna 48 63% (N=291) 75% (N=121) 65% (N=286) 73% (N=116) 70% (N=296) 77% (N=128) 53% (N=156) 61% (N=153) 64% (N=147) Populație totală Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf 75 a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de ustekinumab 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament cu administrare subcutanată de ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și c Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. d O asociere între remisiune clinică și răspuns endoscopic, așa cum sunt definite mai jos. e Un număr suplimentar de 14 pacienți din grupul de tratament cu ustekinumab, 21 de pacienți din grupul cu guselkumab 200 mg cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni, și 17 pacienți din grupul cu guselkumab 100 mg cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni, nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. Include răspuns inadecvat, pierdere a răspunsului sau intoleranță la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn. f g Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES-CD ≤2. h Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2. i Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150. În studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost demonstrate în mod constant indiferent de vârstă, sex, rasă și greutate corporală. În analiza cumulată a subpopulațiilor din studiile de Fază III GALAXI, pacienții cu încărcătură inflamatorie crescută după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție au obținut beneficii suplimentare în urma administrării subcutanate de guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni, comparativ schemele de tratament cu doză de întreținere de 100 mg cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni. S-a observat o diferență semnificativă din punct de vedere clinic între cele două grupuri în funcție de doza de guselkumab, în rândul pacienților cu o valoare a CRP >5 mg/l după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție, pentru criteriile finale de evaluare a remisiunii clinice în Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 54,1% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 71,0%); răspuns endoscopic în Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 36,5% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 50,5%); și remisiune PRO-2 în Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 51,8% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 61,7%). Remisiunea clinică în timp Scorurile CDAI au fost înregistrate la fiecare vizită a pacientului. Procentul de pacienți aflați în remisiune clinică până în Săptămâna 48 este prezentat în Figura 3. 76 Figura 3: Procentul de pacienți aflați în remisiune clinică până în Săptămâna 48 în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 cumulate Calitatea vieții legate starea de sănătate Au fost observate îmbunătățiri mai importante în Săptămâna 12 față de momentul inițial în grupurile de tratament cu guselkumab, comparativ cu placebo, în ceea ce privește calitatea vieții specifică bolii inflamatorii intestinale (BII), evaluată prin scorul total IBDQ. Îmbunătățirile s-au menținut până în Săptămâna 48 în ambele studii. GRAVITI În studiul de Fază III GRAVITI, formele moderate până la severe ale bolii Crohn active au fost definite printr-un scor CDAI ≥220 și ≤450 și un scor specific BC (SES-CD) ≥6 (sau ≥4 pentru pacienții cu boală ileală izolată) și o medie a scorului zilnic FS ≥4 sau o medie a scorului zilnic DA ≥2. În studiul GRAVITI, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 pentru tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu doza de guselkumab 200 mg, administrată subcutanat la interval de 4 săptămâni sau administrare de placebo. Toți pacienții din grupul cu administrare de placebo care au îndeplinit criteriile de salvare au urmat tratament de inducție cu administrare subcutanată cu doza de guselkumab 400 mg în Săptămânile 16, 20 și 24, urmat de tratament cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni. Au fost evaluați, în total, 347 de pacienți. Vârsta mediană a pacienților a fost de 36 de ani (interval cuprins între 18 și 83 de ani), 58,5% au fost de sex masculin, 66% s-au identificat ca fiind de rasă caucazieni, 21,9% mongoloizi și 2,6% aparținând rasei negre. 77 În studiul GRAVITI, 46,4% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior, 46,4% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 7,2% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 29,7% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 28,5% dintre pacienți utilizau tratament cu imunomodulatoare convenționale. Rezultatele criteriilor finale de evaluare co-principale și ale criteriilor secundare majore de eficacitate comparativ cu placebo în Săptămâna 12 sunt prezentate în Tabelul 11. Tabelul 11: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale co-principale de evaluare a eficacității și criteriile finale secundare majore de evaluarea a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu placebo în Săptămâna 12, în studiul GRAVITI Placebo Guselkumab 400 mg injecție subcutanatăa Criterii finale co-principale de evaluare a eficacității Remisiune clinicăb în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore Răspuns endoscopicf în Săptămâna 12 21% (N=117) 25% (N=56) 17% (N=53) Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore 21% (N=117) 27% (N=56) 17% (N=53) Criterii finale secundare majore de evaluare a eficacității Răspuns clinicg în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore Remisiune PRO-2h în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore 33% (N=117) 38% (N=56) 28% (N=53) 17% (N=117) 18% (N=56) 17% (N=53) 56%c (N=230 50% (N=105) 60% (N=108) 41%c (N=230) 49% (N=105) 33% (N=108) 73%c (N=230) 68% (N=105) 78% (N=108) 49%c (N=230) 44% (N=105) 52% (N=108) a Guselkumab 400 mg, cu administrare subcutanată, în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8 b Remisiune clinică: scor CDAI <150 c p< 0,001 d Un număr suplimentar de 8 pacienți din grupul cu administrare de placebo și 17 pacienți din grupul de tratament cu e guselkumab 400 mg, cu administrare subcutanată, nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. Include răspuns inadecvat, pierdere a răspunsului sau intoleranță la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn. f Răspuns endoscopic: îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD. g Răspuns clinic: reducere cu ≥100 de puncte față de valoarea inițială a scorului CDAI sau scor CDAI <150. h Remisiunea PRO-2: scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau FS față de momentul inițial. Remisiunea clinică în Săptămâna 24 a fost obținută de un procent semnificativ mai mare de pacienți cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni sau 200 mg, la interval de 4 săptămâni, comparativ cu placebo (60,9% și 58,3% comparativ cu, respectiv, 21,4%, ambele valori p <0,001). Remisiunea clinică în Săptămâna 48 a fost obținută de 60% și 66,1% dintre pacienții cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau, respectiv, doza de 200 mg, administrată subcutanat, la interval de 4 săptămâni (ambele valori p <0,001 comparativ cu placebo). Răspunsul endoscopic în Săptămâna 48 a fost obținut de 44,3% și 51,3% dintre pacienții cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu doza de 78 guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau, respectiv, doza de 200 mg, administrată subcutanat, la interval de 4 săptămâni (ambele valori p <0,001, comparativ cu placebo). Calitatea vieții legate de starea de sănătate În studiul GRAVITI, s-au observat îmbunătățiri semnificative, din punct de vedere clinic, în ceea ce privește calitatea vieții specifice BII, evaluată prin intermediul scorului total IBDQ în Săptămâna 12 și în Săptămâna 24, comparativ cu placebo. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu guselkumab la una sau mai multe subgrupe de populaţii de copii și adolescenți pentru colita ulcerativă și boala Crohn (vezi pct. 4.2 pentru utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție După administrarea subcutanată a unei doze unice de 100 mg la pacienți sănătoşi, guselkumab a atins o medie (±DS) a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) (± DS) de 8,09 ± 3,68 µg/ml în aproximativ 5,5 zile după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a guselkumab după o singură injecție subcutanată de 100 mg a fost estimată la aproximativ 49% la subiecții sănătoși. La pacienții cu psoriazis în plăci, după administrările subcutanate ale dozei de guselkumab 100 mg în Săptămânile 0 și 4 și, ulterior, la interval de 8 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale guselkumab la starea de echilibru au fost atinse în Săptămâna 20. Concentraţiile plasmatice medii (± DS) la starea de echilibru ale guselkumab în două studii de Fază III la pacienți cu psoriazis în plăci au fost de 1,15 ± 0,73 µg/ml şi de 1,23 ± 0,84 µg/ml. Farmacocinetica guselkumab la pacienții cu artrită psoriazică a fost similară cu cea a pacienților cu psoriazis. După administrarea subcutanată a guselkumab 100 mg în Săptămânile 0, 4 și la fiecare 8 săptămâni ulterior, concentrația plasmatică medie de guselkumab la starea de echilibru a fost tot de aproximativ 1,2 µg/ml. După administrarea subcutanată a guselkumab 100 mg la fiecare 4 săptămâni, concentrația plasmatică medie de guselkumab la starea de echilibru a fost de aproximativ 3,8 µg/ml. Farmacocinetica guselkumab a fost similară la pacienții cu colită ulcerativă și boală Crohn. În urma administrării schemei recomandate de dozare intravenoasă de inducție cu guselkumab 200 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, media concentrației plasmatice maxime de guselkumab în Săptămâna 8 a fost de 68,27 µg/ml la pacienții cu colită ulcerativă și de 70,5 µg/ml la pacienții cu boală Crohn. În urma administrării schemei recomandate de tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, media concentrației plasmatice maxime de guselkumab în săptămâna 8 a fost estimată la 28,8 µg/ml la pacienții cu colită ulcerativă și la 27,7 µg/ml la pacienții cu boală Crohn. Expunerea sistemică totală (ASC) după schema recomandată de tratament de inducție a fost similară după tratamentul de inducție cu administrare subcutanată și cel cu administrare intravenoasă. După administrarea subcutanată a tratamentului de întreținere cu guselkumab 100 mg la fiecare 8 săptămâni sau guselkumab 200 mg la fiecare 4 săptămâni la pacienții cu colită ulcerativă, concentrațiile plasmatice medii de guselkumab la starea de echilibru au fost de aproximativ 1,4 µg/ml și, respectiv, 10,7 µg/ml. La pacienții cu boală Crohn, după administrarea subcutanată a tratamentului de întreținere cu doza de guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni sau cu doza de guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni, concentrațiile plasmatice medii de guselkumab la starea de echilibru au fost de aproximativ 1,2 µg/ml și, respectiv, 10,1 µg/ml. 79 Distribuție Volumul mediu de distribuţie de fază terminală (Vz) după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 7 şi 10 l, în toate studiile. Metabolizare Nu sunt disponibile date despre modul exact de metabolizare a guselkumab. Fiind un anticorp monoclonal uman IgG, se anticipează că guselkumab se descompune în peptide mici şi aminoacizi pe căile catabolice, în acelaşi mod cu IgG endogenă. Eliminare Clearance-ul (Cl) sistemic mediu după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 0,288 şi 0,479 l/zi, în toate studiile. Timpul de înjumătăţire plasmatică (T1/2) mediu al guselkumab a fost de aproximativ 17 zile la voluntari sănătoşi şi de aproximativ 15 până la 18 zile la pacienţii cu psoriazis în plăci, în toate studiile, și de aproximativ 17 zile la pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn. Analizele farmacocinetice populaționale au indicat că utilizarea concomitentă de AINS, AZA, 6-MP, corticosteroizi orali și csDMARD precum MTX nu a afectat clearance-ul guselkumab Liniaritate/Non-liniaritate Expunerea sistemică la guselkumab (Cmax şi aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC) a crescut într-o manieră aproximativ proporţională cu doza, după administrarea subcutanată a unei doze unice variind între 10 mg şi 300 mg la voluntari sănătoşi sau pacienţi cu psoriazis în plăci. Concentrațiile plasmatice de guselkumab au fost aproximativ proporționale cu doza după administrarea intravenoasă la pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn. Copii și adolescenți Farmacocinetica guselkumab nu a fost stabilită la copii și adolescenți. Vârstnici Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţii vârstnici. Din 1384 de pacienţi cu psoriazis în plăci expuşi la guselkumab în studii clinice de Fază III şi incluşi în analiza farmacocinetică populaţională, 70 de pacienţi aveau vârsta de 65 de ani sau peste, inclusiv 4 pacienţi care aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 746 de pacienți cu artrită psoriazică expuși la guselkumab în studiile clinice de Fază III, un total de 38 de pacienți aveau cel puțin 65 de ani și niciun pacient nu avea o vârstă mai mare de 75 de ani. Dintre cei 859 de pacienți cu colită ulcerativă expuși la guselkumab în studii clinice de Fază II/III și incluși în analiza farmacocinetică a populației, un total de 52 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, iar 9 pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 1009 pacienți cu boală Crohn expuși la guselkumab în studii clinice de Fază III și incluși în analiza farmacocinetică a populației, un total de 39 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, iar 5 pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Analizele farmacocinetice populaţionale la pacienții cu psoriazis în plăci, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn au indicat faptul că nu au existat modificări evidente ale Cl/F estimat la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani, sugerând că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii vârstnici. 80 Pacienţi cu insuficiență hepatică sau renală Nu s-au efectuat studii specifice pentru a stabili efectul insuficienţei renale sau hepatice asupra farmacocineticii guselkumab. Eliminarea pe cale renală a guselkumab ca atare, un anticorp monoclonal (mAB) IgG, se anticipează a fi redusă și de importanţă minoră; în mod similar, nu se anticipează ca insuficiența hepatică să influenţeze clearance-ul guselkumab, deoarece anticorpii monoclonali IgG sunt eliminaţi, în principal, prin catabolism intracelular. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, clearance-ul creatininei sau funcția hepatică nu au avut un impact semnificativ asupra clearance-ului guselkumab. Greutatea corporală Clearance-ul și volumul de distribuție ale guselkumab cresc odată cu creșterea greutății corporale, cu toate acestea, datele observate din studiile clinice indică faptul că nu se justifică ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu relevă un risc special pentru om, conform studiilor convenţionale asupra siguranţei farmacologice, a toxicităţii după doze repetate şi a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere şi de dezvoltare pre- şi postnatală. În studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la maimuţe cynomolgus, guselkumab a fost bine tolerat atunci când a fost administrat intravenos şi subcutanat. Administrarea subcutanată săptămânală a unei doze de 50 mg/kg la maimuţe a avut ca rezultat valori de expunere (ASC) de cel puțin 23 de ori mai mari decât expunerile clinice maxime după o doză de 200 mg administrată intravenos. De asemenea, nu au fost observate reacţii adverse de imunotoxicitate sau farmacologice de siguranţă cardiovasculară pe durata efectuării studiilor privind toxicitatea după doze repetate sau într- un studiu de farmacologie ţintit pe siguranţa cardiovasculară, efectuat la maimuţele cynomolgus. Nu au fost observate modificări pre-neoplazice în evaluările histopatologice la animalele tratate timp de până la 24 de săptămâni sau după perioada de recuperare de 12 săptămâni în care substanța activă a putut fi depistată în plasmă. Nu au fost efectuate studii privind mutagenicitatea sau carcinogenicitatea guselkumab. Guselkumab nu a putut fi depistat în laptele maimuţelor cynomolgus la măsurarea în ziua 28 după parturiție. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Histidină Monohidrat monoclorhidrat de histidină Polisorbat 80 (E433) Sucroză Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 81 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejate de lumină. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 2 ml de soluţie în seringă preumplută din sticlă cu dop din cauciuc bromobutil, cu ac fix şi scut pentru ac, asamblate într-un dispozitiv automat de protecție pentru ac. Tremfya este disponibil în ambalaje care conţin o seringă preumplută şi în ambalaje multiple conţinând 2 seringi preumplute (2 cutii a câte 1). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2 ml de soluţie în seringă preumplută din sticlă cu dop din cauciuc bromobutil, asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut, cu un dispozitiv automat de protecție pentru ac. Tremfya este disponibil într-un ambalaj care conţine un stilou injector (pen) preumplut şi într-un ambalaj multiplu conţinând 2 stilouri injectoare (pen) preumplute (2 cutii a câte 1). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare După scoaterea seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut din frigider, se ţine seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut în ambalaj şi se lasă să ajungă la temperatura camerei, timp de 30 de minute înainte de injectarea Tremfya. Seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie agitat(ă). Înainte de utilizare, se recomandă o inspectare vizuală a seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut. Soluţia trebuie să fie limpede, incoloră până la gălbuie şi poate conţine câteva particule mici albe sau translucide. Tremfya nu trebuie utilizat dacă soluţia este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. Fiecare ambalaj este furnizat împreună cu prospectul care conține „Instrucţiuni de utilizare“, ce descriu integral pregătirea seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut şi modul de administrare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 82 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută EU/1/17/1234/006 1 seringă preumplută EU/1/17/1234/007 2 seringi preumplute Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut EU/1/17/1234/008 1 stilou injector (pen) preumplut EU/1/17/1234/009 2 stilouri injectoare (pen) preumplute 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 10 noiembrie 2017 Data ultimei reînnoiri: 15 iulie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu 83 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conține 200 mg de guselkumab în 20 ml soluție (10 mg/ml). După diluare, fiecare ml conține 0,8 mg de guselkumab. Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet (mAb) de tip imunoglobulină G1 lambda (IgG1λ) exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), prin tehnologie ADN recombinant. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă. Soluţia este limpede şi incoloră spre gălbuie, cu un pH țintă de 5,8 și o osmolaritate aproximativă de 302,7 mOsm/l. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Colită ulcerativă Tremfya este indicat în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe de colită ulcerativă activă, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele cu medicamente biologice. Boală Crohn Tremfya este indicat în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe ale bolii Crohn active, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele cu medicamente biologice. 4.2 Doze și mod de administrare Acest medicament trebuie utilizat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecțiunilor pentru care acesta se indică. Guselkumab 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie utilizat doar pentru doza de tratament de inducție. Doze Colită ulcerativă Se recomandă oricare dintre următoarele două scheme de tratament de inducție:  doza de 200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. 84 sau  doza de 400 mg, administrată prin injecție subcutanată (administrată sub forma a două injecții consecutive, a câte 200 mg fiecare) în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. A se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg soluție injectabilă. După finalizarea schemei de administrare a dozelor de inducție, doza de întreținere recomandată începând cu săptămâna 16 este de 100 mg, administrată prin injectare subcutanată la interval de 8 săptămâni. Alternativ, în cazul pacienților care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la tratamentul de inducție conform deciziei clinice, se poate lua în considerare administrarea unei doze de întreținere de 200 mg prin injecție subcutanată, începând cu săptămâna 12 și, ulterior, la un interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). A se vedea RCP-ul pentru Tremfya 100 mg soluție injectabilă și 200 mg soluție injectabilă. Tratamentul cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuat pe parcursul tratamentului cu guselkumab. La pacienții care au avut răspuns la tratamentul cu guselkumab, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat dovezi privind beneficiul terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. Boală Crohn Se recomandă oricare dintre următoarele două scheme de tratament de inducție:  doza de 200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. sau  doza de 400 mg, administrată prin injecție subcutanată (administrată sub forma a două injecții consecutive, a câte 200 mg fiecare) în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. A se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg soluție injectabilă. După finalizarea schemei de administrare a dozelor de inducție, doza de întreținere recomandată începând cu săptămâna 16 este de 100 mg, administrată prin injectare subcutanată la interval de 8 săptămâni. Alternativ, în cazul pacienților care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la tratamentul de inducție conform deciziei clinice, se poate lua în considerare administrarea unei doze de întreținere de 200 mg prin injecție subcutanată, începând cu săptămâna 12 și, ulterior, la un interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). A se vedea RCP-urile pentru Tremfya 100 mg soluție injectabilă și 200 mg soluție injectabilă. Tratamentul cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuat pe parcursul tratamentului cu guselkumab. La pacienții care au avut răspuns la tratamentul cu guselkumab, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat dovezi privind beneficiul terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. Doză omisă Dacă se omite o doză, doza trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, schema de administrare a dozelor trebuie reluată conform programului obișnuit. Populații speciale Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Datele privind pacienții cu vârsta de 65 de ani şi peste sunt limitate, și foarte limitate în cazul pacienților peste 75 de ani (vezi pct. 5.2). 85 Insuficiență hepatică sau renală Tremfya nu a fost studiat la aceste populaţii de pacienţi. În general, nu se consideră că aceste afecțiuni ar avea un impact semnificativ asupra farmacocineticii anticorpilor monoclonali și nu se consideră necesare ajustări ale dozei. Nu se pot face recomandări asupra dozei. Pentru mai multe informaţii privind eliminarea guselkumab, vezi pct. 5.2. Copii și adolescenți Nu au fost stabilite aspecte legate de siguranţa şi eficacitatea Tremfya la copii şi la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă se utilizează doar pentru administrare intravenoasă. Acesta trebuie administrat într-un interval de timp de cel puțin o oră. Fiecare flacon este pentru o singură utilizare. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate gravă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Infecții active importante clinic (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea şi numărul de lot ale medicamentului administrat trebuie înregistrate cu exactitate. Infecții Guselkumab poate creşte riscul de infecţii. Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţii care au orice infecţie activă importantă clinic, până când infecţia nu este vindecată sau tratată adecvat. Pacienţii tratați cu guselkumab trebuie instruiţi să se prezinte la medic dacă apar semne sau simptome de infecţie cronică sau acută, importantă clinic. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie importantă clinic sau o infecție gravă sau dacă nu răspunde la terapia standard, acesta trebuie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie întrerupt până când infecţia este vindecată. Evaluarea înainte de tratament pentru depistarea tuberculozei Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea infecției de tuberculoză (TB). Pacienţii cărora li se administrează guselkumab trebuie monitorizaţi pentru depistarea oricăror semne şi simptome de tuberculoză activă pe durata tratamentului şi după încetarea acestuia. Tratamentul antituberculos trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă, pentru care nu se poate confirma un curs corespunzător al tratamentului. Hipersensibilitate Ulterior punerii pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia (vezi pct. 4.8). Unele reacţii grave de hipersensibilitate au apărut la mai multe zile de la tratamentul cu guselkumab incluzând urticare şi dispnee. Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate gravă, tratamentul cu guselkumab trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată o terapie adecvată. 86 Creșteri ale transaminazelor hepatice În studiile clinice privind artrita psoriazică s-a observat o incidență crescută a creșterii enzimelor hepatice la pacienții tratați cu guselkumab la interval de 4 săptămâni comparativ cu pacienții tratați cu guselkumab la interval de 8 săptămâni sau placebo (vezi pct. 4.8). La prescrierea guselkumab la 4 săptămâni în artrita psoriazică, se recomandă evaluarea enzimelor hepatice la momentul inițial şi ulterior în cadrul monitorizării de rutină a pacientului. Dacă se observă creșteri ale alanin aminotransferazei [ALT] sau ale aspartat aminotransferazei [AST] și sunt suspectate leziuni hepatice induse de medicament, tratamentul trebuie întrerupt temporar până la excluderea acestui diagnostic. Imunizări Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie avută în vedere finalizarea tuturor imunizărilor adecvate, în conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea. Vaccinurile cu virus viu nu trebuie administrate concomitent la pacienţii tratați cu guselkumab. Nu sunt disponibile date cu privire la răspunsul la vaccinurile cu virus viu sau inactiv. Înainte de vaccinarea cu virusuri vii sau cu bacterii vii, tratamentul trebuie întrerupt timp de cel puţin 12 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat după cel puţin 2 săptămâni de la vaccinare. Profesionişii din domeniul sănătăţii care prescriu medicamentul trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului al vaccinului respectiv pentru informaţii şi îndrumări suplimentare privind utilizarea concomitentă a substanțelor imunosupresoare după vaccinare. Excipienți cu efect cunoscut Conținutul de polisorbat 80 Acest medicament conține 10 mg de polisorbat 80 (E433) per flacon, echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Conținutul de sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică, în principiu, „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacţiuni cu substraturile CYP450 Într-un studiu de Fază I, efectuat la pacienți cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe, modificările expunerilor sistemice (Cmax şi ASCinf) ale midazolamului, S-warfarinei, omeprazolului, dextrometorfanului şi cafeinei, după administrarea concomitentă a unei doze unice de guselkumab nu au fost relevante din punct de vedere clinic, ceea ce indică faptul că interacţiunile între guselkumab şi substraturile diferitelor enzime CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP1A2) sunt improbabile. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când guselkumab este administrat concomitent cu substraturi ale CYP450. Terapie imunosupresoare concomitentă sau fototerapie În studiile din psoriazis, nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării guselkumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau cu fototerapie. În studiile din artrita psoriazică, utilizarea concomitentă a metotrexatului (MTX) nu a părut să influențeze siguranța sau eficacitatea guselkumab. În studiile pentru indicațiile de colită ulcerativă și boală Crohn, utilizarea concomitentă de imunomodulatoare (de exemplu, azatioprină [AZA], 6-mercaptopurină [6-MP]) sau corticosteroizi nu a părut să influențeze siguranța sau eficacitatea guselkumab. 87 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puţin 12 săptămâni după încetarea acestuia. Sarcina Datele privind utilizarea guselkumab la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la gestație, dezvoltare embrionară/fetală, parturiție sau dezvoltare postnatală (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Tremfya în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă guselkumab se excretă în laptele uman. Se ştie că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile după naştere şi la scurt timp scad până la concentraţii mici; în consecinţă, în această perioadă nu poate fi exclus un risc pentru sugarii alăptaţi. Trebuie luată o decizie fie de a întrerupe alăptarea, fie de a nu lua tratamentul cu Tremfya, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil comparativ cu beneficiul tratamentului pentru mamă. Vezi pct. 5.3 pentru informaţii privind excretarea guselkumab în lapte la animale (maimuţă cynomolgus). Fertilitatea Nu a fost studiat efectul guselkumab asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Tremfya nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este reprezentată de infecţiile tractului respirator aproximativ 8% dintre pacienții din studiile clinice pentru colită ulcerativă, 11% dintre pacienții din studiile clinice pentru indicația de boală Crohn și 15% dintre pacienții din studiile clinice pentru psoriazis și artrită psoriazică). Profilul general de siguranță la pacienții cu tratament cu Tremfya este similar pentru pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn. Lista tabelară a reacțiilor adverse Tabelul 1 conţine o listă cu reacţiile adverse din studiile clinice efectuate cu privire la psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn, precum şi reacțiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frevenţă conform MeDRA, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup în funcție de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. 88 Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse observate Frecvenţă Aparate, sisteme, organe Foarte frecvente Infecții și infestări Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare Rare Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro-intestinale Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații Reacţii adverse Infecţii ale tractului respirator Infecții cu virus herpes simplex Infecții cu tinea Gastroenterită Hipersensibilitate Anafilaxie Cefalee Diaree Erupţie cutanată tranzitorie Urticarie Frecvente Artralgie Mai puțin frecvente Reacţii la locul injectării Frecvente Mai puțin frecvente Creștere a valorilor serice ale transaminazelor Scădere a numărului neutrofilelor Descrierea anumitor reacţii adverse Creștere a valorilor serice ale transaminazelor În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, pe parcursul perioadei controlate cu placebo, reacțiile adverse de creștere a transaminazelor (include creșterea ALT, creșterea AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică, hipertransaminazemie) au fost raportate mai frecvent în grupurile tratate cu guselkumab (8,6% în grupul cu 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni și 8,3% în grupul cu 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni) decât în grupul placebo (4,6%). Până la 1 an, reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (precum cele de mai sus) au fost raportate la 12,9% dintre pacienții din grupul la interval de 4 săptămâni și la 11,7% dintre pacienții din grupul la interval de 8 săptămâni. Pe baza evaluărilor de laborator, majoritatea creșterilor transaminazelor (ALT și AST) au fost ≤ 3 x limita superioară normală (LSN). Creșterile transaminazelor de la > 3 la ≤ 5 x LSN și> 5 x LSN au avut o frecvență redusă, producându-se mai des în grupul guselkumab la interval de 4 săptămâni decât în grupul guselkumab la interval de 8 săptămâni (Tabelul 2). Un model similar al frecvenței în funcție de gravitate și grupul de tratament a fost observat la o perioadă de urmărire de 2 ani a studiului clinic de fază III pentru artrită psoriazică. Tabel 2: Frecvența pacienților cu creșteri ale transaminazelor față de nivelul inițial în două studii clinice de fază III de artrită psoriazică Placebo N=370c La săptămâna 24a guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni N=373c La un anb guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni N=371c guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni N=373c guselkumab 100 mg la interval de 4 săptămâni N=371c ALT >1 to ≤3 x LSN >3 to ≤ 5 x LSN >5 x LSN 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2% 1,4% 0,8% 1,1% 0,8% 2,7% 1,1% 1,6% 1,1% 4,6% 1,1% 89 AST >1 to ≤3 x LSN >3 to ≤ 5 x LSN >5 x LSN a 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8% 0,5% 1,1% 1,6% 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 0,5% 3,8% 1,6% b c perioadă controlată placebo. pacienții randomizați pe placebo la începutul studiului și care au trecut pe guselkumab nu sunt incluși. numărul de pacienți cu cel puțin o evaluare a testelor specifice de laborator în intervalul de timp de după momentul inițial. În studiile clinice efectuate pentru indicația de psoriazis, cu durata de 1 an, frecvența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST) la administrarea dozei de guselkumab la interval de 8 săptămâni a fost similară cu frecvența observată la administrarea dozei de guselkumab la interval de 8 săptămâni în studiile clinice efectuate pentru indicația de artrită psoriazică. Pe parcursul a 5 ani, incidența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor nu a crescut per an de tratament cu guselkumab. Cel mai frecvent, valorile serice ale transaminazelor au avut valori ≤ 3 x LSN. În majoritatea cazurilor, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost temporară și nu a necesitat întreruperea tratamentului. În studiile clinice de Fază II și de Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei de inducție controlată cu placebo (săptămânile 0-12), reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (include creșterea ALT, creșterea AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică) au fost raportate mai frecvent în grupurile tratate cu guselkumab (1,7% dintre pacienți) decât în grupul cu administrare de placebo (0,6% dintre pacienți). În studii clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, în perioada de raportare de aproximativ un an, reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (include creșterea ALT, creșterea AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, funcționare hepatică anormală, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică) au fost raportate la 3,4% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni și la 4,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni, în comparație cu 2,4% în grupul cu administrare de placebo. Pe baza analizelor de laborator din studiile clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, frecvența creșterilor valorilor serice ale ALT sau AST a fost mai scăzută decât cea observată în studiile clinice de Fază III pentru indicația de artrită psoriazică. În studiile clinice de Fază II și de Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei controlate cu placebo (săptămâna 12), s-au raportat creșteri ale ALT (<1% dintre pacienți) și AST (<1% dintre pacienți) ≥3x LSN la pacienții tratați cu guselkumab. În studiile clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei de raportare de aproximativ un an, s-au raportat creșteri ale ALT și/sau AST ≥3x LSN la 2,7% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni și 2,6% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni, în comparație cu 1,9% în grupul cu administrare de placebo. În majoritatea cazurilor, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost tranzitorie și nu a condus la întreruperea tratamentului. Scădere a numărului de neutrofile În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, în perioada controlată cu placebo, reacția adversă de scădere a numărului de neutrofile a fost raportat mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab (0,9%) decât în grupul placebo (0%). Până la 1 an, reacția adversă de scădere a numărului de neutrofile a fost raportat la 0,9% dintre pacienții tratați cu guselkumab. În majoritatea cazurilor, scăderea numărului de neutrofile din sânge a fost ușoară, temporară, neasociată cu o infecție și nu a dus la întreruperea tratamentului. 90 Gastroenterită În două studii clinice de Fază III la pacienţii cu psoriazis, în perioada controlată cu placebo, gastroenterita a apărut mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab (1,1%), decât în grupul la care s-a administrat placebo (0,7%). Până în Săptămâna 264, 5,8% dintre toţi pacienţii trataţi cu guselkumab au raportat gastroenterită. Reacţiile adverse de tip gastroenterită nu au fost severe şi nu au dus la întreruperea tratamentului cu guselkumab până în Săptămâna 264. Frecvența cazurilor de gastroenterită observate în studiile clinice de artrită psoriazică în perioada controlată cu placebo a fost similară cu cea observată în studiile clinice pe pacienți cu psoriazis. Reacţii la locul injectării În două studii clinice de Fază III pentru psoriazis, până în Săptămâna 48, 0,7% dintre injecţiile cu guselkumab şi 0,3% dintre injecţiile cu placebo au fost asociate cu reacţii la locul injectării. Până în Săptămâna 264, 0,4% din injecţiile cu guselkumab au fost asociate cu reacţii la locul injectării. Reacţiile la locul injectării au avut, în general, un grad de severitate de la uşor până la moderat; niciuna nu a fost severă şi într-un singur caz a fost necesară întreruperea tratamentului cu guselkumab. În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III până în Săptămâna 24, numărul pacienților care au raportat una sau mai multe reacții la locul injectării a fost unul redus și ușor mai mare la grupurile guselkumab decât în grupul placebo; 5 pacienți (1,3%) din grupul Tremfya la interval de 8 săptămâni, patru pacienți (1,1%) din grupul guselkumab la interval de 4 săptămâni și un (0,3%) pacient în grupul placebo. Un pacient a întrerupt tratamentul cu guselkumab din cauza unei reacții la locul injectării în timpul perioadei controlate placebo a studiilor clinice de artrită psoriazică. Până la 1 an, procentul de pacienți care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul injectării a fost de 1,6% și 2,4% în grupurile de tratament cu guselkumab la interval de 8 săptămâni și, respectiv, la interval de 4 săptămâni. În general, numărul injecțiilor asociate cu reacții la locul injectării în studiile clinice de artrită psoriazică pe parcursul perioadei controlate cu placebo a fost similar cu cel observat în studiile clinice de psoriazis. În studiul clinic de Fază III de întreținere pentru colită ulcerativă până în Săptămâna 44, procentul de pacienți care au raportat una sau mai multe reacții la locul injectării cu guselkumab a fost de 7,9% (2,5% din injecții) în grupul guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni (guselkumab 200 mg a fost administrat ca două injecții de 100 mg în studiul clinic de Fază III de întreținere pentru colită ulcerativă) și nicio reacție la locul injectării în grupul guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni. Majoritatea reacțiilor la locul injectării au fost ușoare și niciuna nu a fost gravă. În studiile clinice de Fază II și Fază III pentru boală Crohn, până în săptămâna 48, procentul de pacienți din grupul de tratament cu guselkumab care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul de injectare a fost de 4,1% (0,8% din injecții) în grupul la care s-a administrat intravenos doza de inducție guselkumab 200 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 4 săptămâni a dozei de guselkumab 200 mg și de 1,4% (0,6% din injecții) dintre pacienții din grupul la care s-a administrat intravenos doza de inducție guselkumab 200 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 8 săptămâni a dozei de guselkumab 100 mg. În general, reacțiile la locul de injectare au fost ușoare; niciuna nu a fost gravă. Într-un studiu clinic de Fază III pentru boală Crohn, până în săptămâna 48, procentul de pacienți din grupul de tratament cu guselkumab care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul de injectare a fost de 7% (1,3% din injecții) în grupul la care s-a administrat subcutanat doza de inducție guselkumab 400 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 4 săptămâni a dozei de guselkumab 200 mg și de 4,3% (0,7% din injecții) din pacienții la care s-a administrat subcutanat doza de inducție guselkumab 400 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 8 săptămâni a dozei de guselkumab 100 mg. Majoritatea reacțiilor la locul injectării au fost ușoare; niciuna nu a fost gravă. Imunogenitate Imunogenicitatea guselkumab a fost evaluată cu ajutorul unui imunotest sensibil şi tolerant la medicament. 91 În analizele cumulate de Fază II şi III la pacienții cu psoriazis și artrită psoriazică, 5% (n=145) dintre pacienții trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament în decurs de până la 52 de săptămâni de tratament. Dintre pacienţii care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 8% (n=12) aveau anticorpi care erau clasificaţi ca neutralizanţi, ceea ce echivalează cu 0,4% din totalul pacienților trataţi cu guselkumab. În analizele agregate ale studiilor de Fază III efectuate la pacienții cu psoriazis, aproximativ 15% dintre pacienţii trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti- medicament în până la 264 săptămâni de tratament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti- medicament, aproximativ 5% au dezvoltat anticorpi neutralizanți, ceea ce reprezintă un procent de 0,76% din totalul pacienților tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu au fost asociaţi cu o eficacitate mai scăzută sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării. În analizele cumulate de Fază II și III la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare intravenoasă urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 12% (n=58) dintre pacienții tratați cu guselkumab timp de până la 56 de săptămâni au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti- medicament, aproximativ 16% (n=9) au avut anticorpi care erau clasificaţi ca neutralizanţi, ceea ce echivalează cu 2% din totalul pacienților tratați cu guselkumab. Într-o analiză de Fază III până în săptămâna 24 la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare subcutanată, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 9% (n=24) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, 13% (n=3) aveau anticorpi clasificați ca anticorpi neutralizanți, ceea ce echivalează cu 1% dintre pacienții tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu au fost asociaţi cu o eficacitate mai scăzută sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării. În analizele cumulate de Fază II și Fază III până în Săptămâna 48, la pacienții cu boală Crohn cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare intravenoasă urmat de schema de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 5% (n=30) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 7% (n=2) au prezentat anticorpi care au fost clasificați anticorpi neutralizanți, ceea ce echivalează cu 0,3% din pacienții tratați cu guselkumab. Într-o analiză de Fază III până la Săptămâna 48, la pacienții cu boala Crohn cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare subcutanată urmat de schema de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 9% (n=24) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre acești pacienți, 13% (n=3) au prezentat anticorpi care au fost clasificați anticorpi neutralizanți, ceea ce echivalează cu 1% dintre pacienții tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu s-au asociat cu scăderea eficacității sau cu apariția de reacții la locul de injectare. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studii clinice fără toxicitate care să determine limitarea dozei, au fost administrate intravenos doze de guselkumab de până la 1200 mg, și subcutanat doze de până la 400 mg, în cadrul unei singure vizite de administrare a dozei. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacţii adverse şi trebuie administrat imediat tratamentul simptomatic adecvat. 92 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC16. Mecanism de acțiune Guselkumab este un anticorp monoclonal uman (mAb) IgG1λ, care se leagă selectiv de proteina interleukină 23 (IL-23), cu grad înalt de specificitate şi afinitate prin intermediul domeniului de legare a antigenului. IL-23 este o citokină implicată în procesele inflamatorii și răspunsurile imune. Prin blocarea legării IL-23 de receptorul său, guselkumab inhibă semnalizarea celulară mediată de IL-23 și eliberarea de citokine proinflamatorii. La pacienţii cu psoriazis în plăci, concentrațiile de IL-23 la nivel cutanat sunt mari. La pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn, concentrațiile de IL-23 sunt crescute la nivelul țesutului colonic. La modelele in vitro, s-a constatat că guselkumab inhibă bioactivitatea IL-23 prin blocarea interacțiunii acesteia cu receptorul IL-23 exprimat pe suprafaţa celulei, întrerupând semnalizarea mediată de IL-23, activarea şi cascadele de citokine. Guselkumab produce efecte clinice în psoriazisul în plăci, artrita psoriazică, colita ulcerativă și boala Crohn prin blocarea căii citokinei IL-23. Celulele mieloide care exprimă receptorul 1 Fc-gamma (CD64) s-au dovedit a fi o sursă principală de IL-23 la nivelul țesuturilor inflamate în psoriazis, colită ulcerativă și boală Crohn. Guselkumab a demonstrat blocarea IL-23 și legarea de CD64, in vitro. Aceste rezultate indică faptul că guselkumab este capabil să neutralizeze IL-23 la nivelul sursei celulare a proceselor inflamatorii. Efecte farmacodinamice Într-un studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a determinat exprimarea redusă a genelor din calea IL-23/Th17 şi a profilurilor de exprimare a genelor asociate cu psoriazisul, aşa cum arată analizele ARNm obţinut din biopsiile efectuate pe probele cutanate cu leziuni ale pacienţilor cu psoriazis în plăci în Săptămâna 12, comparativ cu momentul iniţial. În acelaşi studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a dus la îmbunătăţirea parametrilor histologici ai psoriazisului în Săptămâna 12, inclusiv la reduceri ale grosimii epidermului şi ale densităţii celulelor T. De asemenea, au fost observate concentrații plasmatice reduse de IL-17A, IL-17F şi IL-22, comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi cu guselkumab în studiile de Fază II şi III la pacienţii cu psoriazis în plăci. Aceste rezultate corespund beneficiului clinic observat în tratamentul cu guselkumab în psoriazisul în plăci. La pacienții cu artrită psoriazică din studiile de Fază III, nivelurile serice ale proteinei C-reactivă de fază acută, amiloidului seric A și IL-6 și a citokinelor efectoare Th17 IL-17A, IL-17F și IL-22 erau crescute la momentul inițial. Guselkumab a scăzut nivelul acestor proteine în decurs de 4 săptămâni de la începerea tratamentului. Guselkumab a continuat să reducă nivelurile acestor proteine până în săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial și cu placebo. La pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn, tratamentul cu guselkumab a dus la scăderea markerilor inflamației, inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale până în săptămâna 12 din cadrul inducției, care s-au menținut pe parcursul unui an de tratament de întreținere. Concentrațiile serice ale proteinelor IL-17A, IL-22 și IFNγ au scăzut încă din săptămâna 4 și au continuat să scadă până în săptămâna 12 din cadrul inducției. Guselkumab a redus, de asemenea, concentrațiile de ARN corespunzător IL-17A, IL-22 și IFNγ, obținut din biopsiile efectuate la nivelul mucoasei colonice în săptămâna 12. Eficacitate și siguranță clinică Colită ulcerativă Eficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în cadrul a trei studii multicentrice de Fază III, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (studiul cu tratament de inducție cu 93 administrare intravenoasă QUASAR, studiul cu tratament de întreținere QUASAR şi studiul cu tratament de inducție cu administrare subcutanată ASTRO) la pacienți adulți cu colită ulcerativă activă, formele moderate până la severe, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul sau au avut intoleranță la tratamentul cu corticosteroizi, imunomodulatoare convenționale (AZA, 6-MP), terapie biologică (blocanți TNF, vedolizumab), un inhibitor al kinazei Janus (JAK) și/sau modulatori ai receptorilor sfingozin-1-fosfat (S1PRM), aplicabili numai pentru ASTRO. În plus, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în cadrul unui studiu de stabilire a dozelor de tratament de inducție, de Fază IIb, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (studiu de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR), care a înrolat o populație de pacienți cu colită ulcerativă similară celei din studiul de inducție de Fază III. Activitatea bolii a fost evaluată prin intermediul scorului Mayo modificat (mMS), un scor Mayo cu 3 componente (0-9) care constă în suma următoarelor subscoruri (de la 0 la 3 pentru fiecare subscor): frecvența scaunelor (FS), sângerarea rectală (SR) și rezultatele endoscopiei revizuite la nivel central (ES). Colita ulcerativă activă, formele moderate până la severe, a fost definită ca având scor mMS între 5 și 9, subscor SR ≥ 1 și un subscor ES de 2 (caracterizat de eritem marcat, dispariția desenului vascular, friabilitate și/sau eroziuni) sau un subscor ES de 3 (caracterizat de hemoragii spontane și ulcerații). Studiu cu tratament de inducție: QUASAR IS În studiul cu tratament de inducție QUASAR IS, pacienții au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi fie tratament cu guselkumab 200 mg, fie placebo, cu administrare prin perfuzie intravenoasă în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8. Au fost evaluați, în total, 701 pacienți. La momentul inițial, mediana scorului mMS a fost de 7, cu 35,5% dintre pacienți având un scor mMS inițial de 5-6 și 64,5% având un scor mMS inițial de 7-9, iar 67,9% dintre pacienți având un subscor ES inițial de 3. Vârsta mediană a fost de 39 de ani (variind de la 18 la 79 de ani); 43,1% au fost femei; iar 72,5% dintre pacienți s-au identificat ca fiind caucazieni, 21,4% ca fiind asiatici și 1% ca fiind de culoare. Pacienților înrolați li s-a permis să utilizeze doze stabile de aminosalicilați cu administrare orală, MTX, 6-MP, AZA și/sau corticosteroizi cu administrare orală. La momentul inițial, 72,5% dintre pacienți primeau aminosalicilați, 20,8% dintre pacienți primeau imunomodulatoare (MTX, 6-MP sau AZA), iar 43,1% dintre pacienți primeau corticosteroizi. Nu a fost permisă administrarea concomitentă de terapii biologice sau inhibitori JAK. În total, un procent de 49,1% dintre pacienți prezentaseră eșec la cel puțin un tratament biologic și/sau tratament cu inhibitor JAK anterior. Dintre acești pacienți, 87,5%, 54,1% și 18% prezentaseră anterior eșec la tratamentul cu blocant TNF, cu vedolizumab sau, respectiv, cu un inhibitor JAK, iar 47,4% prezentaseră eșec la tratamentul cu 2 sau mai multe dintre aceste opțiuni terapeutice. În total, un procent de 48,4% dintre pacienți nu primiseră anterior tratament biologic și inhibitor JAK, iar 2,6% primiseră anterior tratament biologic sau tratament cu inhibitor JAK, la care nu prezentaseră eșec. Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică, definită conform scorului mMS în Săptămâna 12. Criteriile finale de evaluare secundare în Săptămâna 12 au inclus remisiunea simptomatică, vindecarea endoscopică, răspunsul clinic, vindecarea histologică și endoscopică a mucoasei, răspunsul privind fatigabilitatea și remisiunea IBDQ (Tabelul 3). Un procent semnificativ mai mare de pacienți au prezentat remisiune clinică în Săptămâna 12 în grupul cu tratament cu guselkumab comparativ cu grupul cu placebo. 94 Tabelul 3: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile de evaluare a eficacității în Săptămâna 12 în studiul QUASAR IS Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 200 mg, tratament de inducție cu administrare intravenoasăa % Diferența de tratament (95% IÎ) Remisiune clinicăb Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore Remisiune simptomaticăf Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore Vindecare endoscopicăg Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore Răspuns clinich Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore 8% (N=280) 12% (N=137) 23% (N=421) 32% (N=202) 15% (10%, 20%)c 20% (12%, 28%) 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%, 14%) 21% (N=280) 26% (N=137) 50% (N=421) 60% (N=202) 29% (23%, 36%)c 34% (24%, 44%) 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%, 33%) 11% (N=280) 17% (N=137) 27% (N=421) 38% (N=202) 16% (10%, 21%)c 21% (12%, 30%) 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%, 16%) 28% (N=280) 35% (N=137) 62% (N=421) 71% (N=202) 34% (27%, 41%)c 36% (26%, 46%) 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%, 41%) Vindecare histologică și endoscopică a mucoaseii Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore 8% (N=280) 11% (N=137) 24% (N=421) 33% (N=202) 16% (11%, 21%)c 22% (13%, 30%) 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%, 15%) Răspuns privind fatigabilitateaj Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore 21% (N=280) 29% (N=137) 41% (N=421) 42% (N=202) 20% (13%, 26%)c 12% (2%, 23%) 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%, 34%) 95 Remisiune IBDQk Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriord Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore 30% (N=280) 34% (N=137) 51% (N=421) 62% (N=202) 22% (15%, 29%)c 28% (18%, 38%) 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%, 25%) a Guselkumab 200 mg administrat intravenos ca tratament de inducție în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8. b Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor de sângerare c rectală de 0 și un subscor endoscopic de 0 sau 1, fără friabilitate. p < 0,001, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel (ajustată în funcție de factorii de stratificare: statusul eșecului la tratamentul biologic și/sau cu inhibitor JAK și utilizarea concomitentă a corticosteroizilor la momentul inițial). d Un număr suplimentar de 7 pacienți din grupul placebo și 11 pacienți din grupul guselkumab au fost expuși anterior la e tratament cu un medicament biologic sau inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament. Include răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) și/sau tratament cu un inhibitor al kinazei Janus (JAK) pentru colită ulcerativă. f Un subscor al frecvenței scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție și un subscor de sângerare rectală de 0. g Un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate. h Scăderea scorului Mayo modificat față de valoarea inițială la inducție cu ≥ 30% și ≥ 2 puncte, cu o scădere ≥ 1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală sau un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1. i O asociere de vindecare histologică [infiltrare cu neutrofile în < 5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes] și vindecare endoscopică conform definiției de mai sus. Fatigabilitatea a fost evaluată prin intermediul chestionarului PROMIS-Fatigue Short form 7a. Răspunsul privind fatigabilitatea a fost definit ca o ameliorare ≥ 7 puncte față de valoarea inițială, care este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Scor total ≥ 170 la Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ). j k Studiul QUASAR IS și studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR au înrolat, de asemenea, 48 de pacienți cu un scor mMS inițial de 4, inclusiv un subscor ES de 2 sau 3 și un subscor SR ≥ 1. La pacienții cu scor mMS inițial de 4, eficacitatea guselkumab în raport cu placebo, măsurată prin remisiune clinică, răspuns clinic și vindecare endoscopică în Săptămâna 12, a fost în concordanță cu cea din populația totală cu colită ulcerativă activă, formele moderate până la severe. Subscorurile de sângerare rectală și de frecvență a scaunelor Scăderi ale subscorurilor de sângerare rectală și de frecvență a scaunelor au fost observate încă din Săptămâna 2 la pacienții tratați cu guselkumab și au continuat să scadă până în Săptămâna 12. Studiu cu tratament de întreținere: QUASAR MS Studiul QUASAR MS a evaluat 568 de pacienți care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab, fie în studiul QUASAR IS, fie în studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. În cadrul studiului QUASAR MS, acești pacienți au fost randomizați pentru a primi tratament de întreținere cu administrare subcutanată, fie guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni, fie guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni, fie placebo, timp de 44 săptămâni. Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică, conform scorului mMS în Săptămâna 44. Criteriile finale de evaluare secundare în Săptămâna 44 au inclus, fără a se limita la acestea, remisiunea simptomatică, vindecarea endoscopică, remisiunea clinică fără corticosteroizi, vindecarea histologică și endoscopică a mucoasei, răspunsul privind fatigabilitatea și remisiunea IBDQ (Tabelul 4). Un procent semnificativ mai mare de pacienți au fost în remisiune clinică în Săptămâna 44 în ambele grupuri care au primit tratament cu guselkumab comparativ cu placebo. 96 Tabelul 4: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile de evaluare a eficacității în Săptămâna 44 în studiul QUASAR MS Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni injecție subcutanatăa % Guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni injecție subcutanatăb % Diferența de tratament (95% IÎ) Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg 45% (N=188) 50% (N=190) 25% (16%, 34%)(e 30% (21%, 38%)e 50% (N=105) 58% (N=96) 24% (12%, 36%) 29% (17%, 41%) 30% (19%, 42%) 32% (21%, 44%) 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 19% (N=190) 26% (N=108) Remisiune clinicăc Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg Remisiune simptomaticăh Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 37% (N=190) 46% (N=108) 70% (N=188) 69% (N=190) 74% (N=105) 76% (N=96) 32% (23%, 41%)e 31% (21%, 40%)e 28% (15%, 40%) 28% (15%, 41%) 24% (N=75) 65% (N=77) 60% (N=88) 39% (26%, 52%) 37% (23%, 50%) Remisiune clinică fără corticosteroizii Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 18% (N=190) 26% (N=108) 45% (N=188) 49% (N=190) 50% (N=105) 56% (N=96) 26% (17%, 34%)e 29% (20%, 38%)e 24% (12%, 36%) 27% (14%, 39%) 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 32% (21%, 43%) 34% (23%, 45%) Vindecare endoscopicăj Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 19% (N=190) 26% (N=108) 49% (N=188) 52% (N=190) 53% (N=105) 59% (N=96) 30% (21%, 38%)e 31% (22%, 40%)e 27% (15%, 40%) 30% (18%, 42%) 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88) 36% (24%, 48%) 35% (23%, 46%) Vindecarea histologică și endoscopică a mucoaseik Populație totalăd 17% (N=190) 44% (N=188) 48% (N=190) 26% (17%, 34%)e 30% (21%, 38%)e 97 Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg Răspuns clinicl Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 23% (N=108) 50% (N=105) 56% (N=96) 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88) 26% (14%, 38%) 30% (17%, 42%) 28% (16%, 39%) 31% (20%, 43%) 43% (N=190) 54% (N=108) 78% (N=188) 75% (N=190) 83% (N=105) 81% (N=96) 34% (25%, 43%)e 31% (21%, 40%)e 29% (17%, 41%) 26% (14%, 39%) 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88) 41% (27%, 54%) 39% (26%, 53%) Menținerea remisiunii clinice în Săptămâna 44 la pacienții care au obținut remisiune clinică la 12 săptămâni după inducție Populație totalăd 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48) 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18) Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 26% (9%, 43%)m 38% (23%, 54%)e 31% (9%, 51%) 45% (25%, 62%) 33% (-1%, 62%) 29% (-6%, 59%) Normalizare endoscopicăn Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 15% (N=190) 20% (N=108) 35% (N=188) 34% (N=190) 38% (N=105) 42% (N=96) 18% (10%, 27%)e 17% (9%, 25%)e 17% (6%, 29%) 17% (6%, 29%) 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88) 21% (10%, 33%) 16% (6%, 26%) Răspuns privind fatigabilitateao 29% (N=190) 36% (N=108) 51% (N=188) 43% (N=190) 20% (11%, 29%)e 13% (3%, 22%)m 51% (N=105) 53% (N=96) 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88) 15% (2%, 28%) 16% (3%, 29%) 27% (13%, 40%) 13% (1%, 26%) Populație totalăd Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg Remisiune IBDQp Populație totalăd 37% (N=190) 64% (N=188) 64% (N=190) 26% (17%, 36%)e 26% (16%, 35%)e 98 Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK anteriorf Eșec la tratament biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorg 49% (N=108) 68% (N=105) 74% (N=96) 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88) 19% (6%, 32%) 24% (11%, 37%) 38% (26%, 50%) 35% (23%, 48%) a Guselkumab 100 mg ca injecție subcutanată la interval de 8 săptămâni după schema de administrare a dozelor de tratament de inducție. b Guselkumab 200 mg ca injecție subcutanată la interval de 4 săptămâni după schema de administrare a dozelor de tratament de inducție. c Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor de sângerare d e rectală de 0 și un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate. Pacienții care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în cadrul studiului cu tratament de inducție QUASAR sau al studiului de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. p <0,001, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel ajustată în funcție de factorii de stratificare ai randomizării. f Un număr suplimentar de 7 pacienți din grupul placebo, 6 pacienți din grupul guselkumab 100 mg și 6 pacienți din grupul guselkumab 200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic sau cu un inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament. Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic ( blocanți TNF, vedolizumab) și/sau cu un inhibitor de kinază Janus [JAK] pentru colita ulcerativă. g h Un subscor al frecvenței scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducției și un subscor de i sângerare rectală de 0. Să nu necesite tratament cu corticosteroizi timp de cel puțin 8 săptămâni înainte de Săptămâna 44 și să îndeplinească, de asemenea, criteriile pentru remisiune clinică în Săptămâna 44. j Un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate. k O asociere de vindecare histologică [infiltrare cu neutrofile în < 5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără l eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes] și vindecare endoscopică conform definiției de mai sus. Scădere față de valoarea inițială la inducției a scorului Mayo modificat cu ≥ 30% și ≥ 2 puncte, fie cu o scădere de ≥ 1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală, fie cu un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1. m p < 0,01, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel ajustată în funcție de factorii de stratificare ai randomizării n Un subscor endoscopic de 0. o Fatigabilitatea a fost evaluată prin intermediul chestionarului PROMIS-Fatigue Short form 7a. Răspunsul privind fatigabilitatea a fost definit ca o ameliorare ≥ 7 puncte față de valoarea inițială la inducție, care este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Scor total ≥ 170 la Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ). Pacienții care au obținut remisiune clinică la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în cadrul studiului cu tratament de inducție QUASAR sau al studiului de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. p q r Un număr suplimentar de 3 pacienți din grupul placebo, 3 pacienți din grupul guselkumab 100 mg și 3 pacienți din grupul guselkumab 200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic sau cu un inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament. În studiile QUASAR IS și QUASAR MS, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost demonstrate în mod constant, indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate corporală și tratament biologic sau cu un inhibitor JAK anterior. În studiul QUASAR MS, pacienții cu povară inflamatorie ridicată după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție au obținut beneficii suplimentare în urma administrării de guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni comparativ cu doza de 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni. Au fost observate diferențe numeric semnificative din punct de vedere clinic, de > 15%, între cele două grupuri de doze de guselkumab în rândul pacienților cu o valoare a CRP >3 mg/l după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție pentru următoarele criterii finale de evaluare în Săptămâna 44: remisiune clinică (48% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 30% 100 mg la interval de 8 săptămâni), menținerea remisiunii clinice (88% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 50% 100 mg la interval de 8 săptămâni), remisiunea clinică fără corticosteroizi (46% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 30% 100 mg la interval de 8 săptămâni), vindecare endoscopică 99 (52% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 35% 100 mg la interval de 8 săptămâni) și vindecare histologică și endoscopică a mucoasei (46% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 29% 100 mg la interval de 8 săptămâni). QUASAR MS a înrolat 31 de pacienți cu un scor mMS inițial la inducție de 4, inclusiv un subscor ES de 2 sau 3 și un subscor SR ≥ 1, care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în studiul QUASAR IS sau în studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. La acești pacienți, eficacitatea guselkumab în raport cu placebo, măsurată prin remisiune clinică, răspuns clinic și vindecare endoscopică în Săptămâna 44, a fost în concordanță cu cea din cadrul populației totale. Remisiunea simptomatică în timp În studiul QUASAR MS, remisiunea simptomatică definită ca subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție și un subscor de sângerare rectală de 0, s- a menținut până în Săptămâna 44 în ambele grupuri de tratament cu guselkumab, în timp ce s-a observat o scădere în grupul placebo (Figura 1). Figura 1: Procentul de pacienți cu remisiune simptomatică până în Săptămâna 44 în studiul QUASAR MS Respondenți în Săptămâna 24 la tratamentul extins cu guselkumab Pacienții tratați cu guselkumab care nu au prezentat răspuns clinic la tratamentul de inducție în Săptămâna 12, au primit guselkumab 200 mg subcutanat în Săptămânile 12, 16 și 20. În studiul QUASAR IS, 66/120 (55%) pacienți tratați cu guselkumab care nu au prezentat răspuns clinic la tratamentul de inducție în Săptămâna 12 au obținut răspuns clinic în Săptămâna 24. Respondenții la tratamentul cu guselkumab în Săptămâna 24 au intrat în studiul QUASAR MS și au primit guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni. În Săptămâna 44 din studiul QUASAR MS, 83/123 (67%) dintre acești pacienți au menținut răspunsul clinic și 37/123 (30%) au obținut remisiune clinică. 100 Recuperarea eficacității după pierderea răspunsului la guselkumab Nouăsprezece pacienți care au primit guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni și care au prezentat o primă pierdere a răspunsului (10%) între Săptămânile 8 și 32 din studiul QUASAR MS au primit o schemă de tratament cu guselkumab în regim orb, și anume guselkumab cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni, iar 11 dintre acești pacienți (58%) au obținut răspuns simptomatic și 5 pacienți (26%) au obținut remisiune simptomatică după 12 săptămâni. Evaluare histologică și endoscopică Remisiunea histologică a fost definită ca fiind un scor histologic Geboes ≤ 2 B.0 (absența neutrofilelor de la nivelul mucoasei [atât laminei propria, cât și epiteliului], fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație, în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes). În studiul QUASAR IS, remisiunea histologică în Săptămâna 12 a fost obținută de 40% dintre pacienții tratați cu guselkumab și de 19% dintre pacienții din grupul placebo. În studiul QUASAR MS, remisiunea histologică în Săptămâna 44 a fost obținută de 59% și 61% dintre pacienții tratați cu guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni și guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni și de 27% dintre pacienții din grupul placebo. Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definită ca fiind un subscor ES de 0. În studiul QUASAR IS, normalizarea endoscopică în Săptămâna 12 a fost obținută de 15% dintre pacienții tratați cu guselkumab și de 5% dintre pacienții din grupul placebo. Rezultate compozite histologice-endoscopice la nivelul mucoasei O asociere de remisiune simptomatică, normalizare endoscopică, remisiune histologică și o valoare a calprotectinei fecale ≤ 250 mg/kg în Săptămâna 44 s-a obținut în cazul unui procent mai mare de pacienți tratați cu guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni sau 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni comparativ cu placebo (22% și 28% vs., respectiv, 9%). Calitatea vieții legate de starea de sănătate În Săptămâna 12 din studiul QUASAR IS, pacienții care au primit guselkumab au prezentat îmbunătățiri mai mari și semnificative din punct de vedere clinic față de momentul inițial, comparativ cu placebo, în ceea ce privește calitatea vieții în bolile inflamatorii intestinale (BII), evaluată prin scorul total IBDQ și toate subscorurile domeniilor IBDQ (simptome intestinale, inclusiv durere abdominală și urgență intestinală, funcționare sistemică, funcționare emoțională și funcționare socială). Aceste ameliorări s-au menținut la pacienții tratați cu guselkumab în studiul QUASAR MS până în Săptămâna 44. Spitalizări legate de colita ulcerativă Până în Săptămâna 12 din studiul QUASAR IS, procente mai mici de pacienți din grupul guselkumab comparativ cu grupul placebo au avut spitalizări legate de colita ulcerativă (1,9%, 8/421 vs. 5,4%, 15/280). ASTRO În studiul ASTRO, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 pentru a utiliza tratament de inducție cu doza de 400 mg de guselkumab administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratamentul de întreținere cu doza de 100 mg guselkumab administrată subcutanat la interval de 8 săptămâni; sau un tratament de inducție cu doza de 400 mg guselkumab administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratamentul de întreținere cu doza de 200 mg guselkumab administrată subcutanat la interval de 4 săptămâni; sau placebo. Au fost evaluați în total 418 pacienți. Vârsta medie a pacienților a fost de 40 de ani (cu un interval între 18 și 80 de ani); 38,8% erau femei; 64,6% s-au identificat ca fiind de rasă albă, 28,9% ca fiind de rasă asiatică și 3,1% ca fiind de rasă neagră. Pacienții înrolați au avut permisiunea să utilizeze oral doze stabile de aminosalicilați, imunomodulatoare (AZA, 6-MP, MTX) și/sau corticosteroizi cu administrare orală (până la 20 mg/zi prednison sau echivalent). La momentul inițial, 77,3% dintre pacienți utilizau aminosalicilați, 20,1% dintre pacienți utilizau imunomodulatoare și 32,8% dintre pacienți utilizau corticosteroizi. Terapiile 101 biologice concomitente, cu inhibitori JAK sau S1PRM nu au fost permise. Un total de 40,2% dintre pacienți au prezentat eșec anterior la tratamentul cu cel puțin o terapie biologică, cu inhibitor JAK și/sau cu S1PRM, 58,1% nu au mai utilizat niciodată terapie biologică, cu inhibitor JAK și S1PRM, iar 1,7% au utilizat anterior, dar nu au prezentat eșec la tratamentul cu terapie biologică, cu inhibitor JAK sau cu S1PRM. În studiul ASTRO, criteriul final principal de evaluare a fost remisiunea clinică la săptămâna 12, astfel cum a fost definită de mMS. Criteriile finale secundare de evaluare la săptămâna 12 au inclus remisiunea simptomatică, vindecarea endoscopică, răspunsul clinic și vindecarea histologică și endoscopică a mucoasei (vezi Tabelul 5). Criteriile finale secundare de evaluare la săptămâna 24 au inclus remisiunea clinică și vindecarea endoscopică (vezi Tabelul 6). Tabelul 5: Proporția pacienților care au îndeplinit criteriile finale de evaluare a eficacității în săptămâna 12 în cadrul studiului ASTRO Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 400 mg, tratament de inducție cu administrare subcutanatăa % Diferența de tratament comparativ cu placebo (IÎ 95%)b Remisiune clinicăc Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Remisiune simptomaticăd Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Vindecare endoscopicăh Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Răspuns clinici Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg 6% (N=139) 9% (N=79) 28% (N=279) 36% (N=164) 21% (15%, 28%)e 27% (18%, 37%) 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%, 20%) 21% (N=139) 25% (N=79) 51% (N=279) 59% (N=164) 30% (22%, 39%)e 34% (22%, 46%) 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%, 39%) 13% (N=139) 18% (N=79) 37% (N=279) 46% (N=164) 24% (17%, 32%)e 28% (17%, 40%) 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%, 26%) 35% (N=139) 42% (N=79) 66% (N=279) 71% (N=164) 31% (22%, 40%)e 30% (17%, 43%) 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%, 45%) Vindecarea histologică și endoscopică a mucoaseij Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg 11% (N=139) 14% (N=79) 30% (N=279) 38% (N=164) 20% (12%, 27%)e 25% (14%, 35%) 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%, 20%) a Guselkumab 400 mg, tratament de inducție administrat subcutanat la săptămâna 0, săptămâna 4, şi săptămâna 8 102 b Diferența ajustată între tratamente și intervalele de încredere s-au bazat pe diferența comună de risc, utilizând ponderile stratificate Mantel-Haenszel și estimatorul de varianță Sato. Variabilele de stratificare utilizate au fost eșecul tratamentului biologic, cu inhibitor JAK și/sau S1PRM anterior (Da sau Nu) și subscorul endoscopiei Mayo la momentul inițial (moderat [2] sau sever [3]). c Un subscor pentru frecvența scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea de la momentul inițial, un subscor pentru sângerarea rectală de 0 și un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate d Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție, precum și un subscor al e f g sângerării rectale de 0. p < 0.001 Un număr suplimentar de 4 pacienți din grupul placebo şi 3 pacienți din grupul guselkumab au fost expuși anterior la tratament biologic, cu un inhibitor JAK sau S1PRM, dar nu au prezentat eșec la tratament Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab), cu inhibitor JAK şi/sau S1PRM pentru colita ulcerativă. h Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate i Scădere față de valoarea inițială a scorului Mayo modificat cu ≥ 30% și ≥ 2 puncte, fie cu o scădere de ≥ 1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală, fie cu un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1. Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate şi un scor Geboes ≤ 3.1 (indicând infiltrarea cu neutrofile în < 5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație) j Tabelul 6: Proporția pacienților care au îndeplinit criteriile finale de evaluare a eficacității în săptămâna 24 în cadrul studiului ASTRO Criteriu final de evaluare Placebo % Guselkumab 400 mg tratament de inducție administrat s.c. → 100 mg la interval de 8 săptămâni Injecție subcutanatăa % Guselkumab 400 mg tratament de inducție administrat s.c. → 200 mg la interval de 4 săptămâni Injecție subcutanatăb % 35% (N=139) 36% (N=140) 49% (N=81) 43% (N=83) Diferența de tratament comparativ cu placebo (IÎ 95%)c Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg 26% (17%, 35%)e 37% (24%, 50%) 27% (18%, 36%)e 31% (18%, 44%) 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% (-1%, 21%) 21% (9%, 34%) 9% (N=139) 13% (N=79) Remisiune clinicăd Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg Vindecare endoscopicăh 12% (N=139) 18% (N=79) 40% (N=139) 45% (N=140) 54% (N=81) 52% (N=83) 28% (18%, 38%)e 37% (23%, 51%) 33% (23%, 42%)e 34% (21%, 48%) 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% (1%, 25%) 30% (17%, 44%) Populație totală Fără tratament biologic sau cu inhibitor JAK și S1PRM anteriorf Eșec la tratament biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg a Tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat la săptămâna 0, săptămâna 4, şi săptămâna 8 urmat de tratament de întreținere cu guselkumab 100 mg administrat subcutanat la fiecare 8 săptămâni 103 b Tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat la săptămâna 0, săptămâna 4, şi săptămâna 8 urmat de tratament de întreținere cu guselkumab 200 mg administrat subcutanat la fiecare 4 săptămâni c Diferența ajustată între tratamente și intervalele de încredere s-a bazat pe diferența comună de risc, utilizând ponderile stratificate Mantel-Haenszel și estimatorul de varianță Sato. Variabilele de stratificare utilizate au fost eșecul tratamentului biologic, cu inhibitor JAK și/sau S1PRM anterior (Da sau Nu) și subscorul endoscopiei Mayo la momentul inițial (moderat [2] sau sever [3]). d Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor al sângerării rectale de 0 și un f e subscor pentru endoscopie de 0 sau 1 fără friabilitate. p < 0.001 Un număr suplimentar de 4 pacienți din grupul placebo, 1 pacient din grupul guselkumab 100 mg şi 2 pacienți din grupul guselkumab 200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic, cu un inhibitor JAK sau S1PRM, dar nu au prezentat eșec la tratament Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab), cu un inhibitor JAK şi/sau S1PRM pentru colita ulcerativă. h Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate g Remisiune simptomatică în timp În studiul ASTRO, remisiunea simptomatică, definită ca subscor pentru frecvența scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială și subscor pentru sângerarea rectală de 0, observată până în săptămâna 12, a fost obținută de o proporție mai mare de pacienți din grupurile tratate cu guselkumab în comparație cu grupul cu administrare de placebo (Figura 2): Figura 2: Proporția pacienților aflați în remisiune simptomatică până în săptămâna 12 în cadrul studiului ASTRO Subscoruri pentru sângerarea rectală și frecvența scaunelor La pacienții tratați cu guselkumab, s-a observat o scădere a subscorurilor pentru sângerarea rectală și frecvența scaunelor încă din săptămâna 2, comparativ cu placebo. Evaluarea histologică și endoscopică Remisiunea histologică la săptămâna 12 a fost obținută la 44% dintre pacienții care au urmat tratament de inducție cu 400 mg guselkumab administrat subcutanat, comparativ cu 20% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Normalizarea endoscopică la săptămâna 24 a fost atinsă la 21% și respectiv 26% dintre pacienții care au urmat tratament de inducție cu guselkumab 400 mg, administrat subcutanat, urmat de tratament cu guselkumab 100 mg, administrat prin injecție subcutanată la săptămâna 16 și, ulterior, la interval de 8 săptămâni, sau tratament cu guselkumab 200 mg administrat prin injecție subcutanată în 104 săptămâna 12 și, ulterior, la interval de 4 săptămâni, comparativ cu 4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Dureri abdominale și urgență intestinală O proporție mai mare de pacienți cu tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat, comparativ cu placebo, nu au prezentat dureri abdominale (56% comparativ cu 31%) și nici urgență intestinală (49% comparativ cu 24%) în săptămâna 12. Calitatea vieții legată de sănătate Calitatea vieții legată de sănătate specifică bolii a fost evaluată cu ajutorul IBDQ. O proporție mai mare de pacienți din grupul de tratament combinat de guselkumab 400 mg s.c. (61%) a obținut remisiune IBDQ în săptămâna 12, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (34%). Boala Crohn Eficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în trei studii clinice de Fază III la pacienți adulți cu forme moderate până la severe ale bolii Crohn active, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță la tratamentul cu corticosteroizi cu administrare orală, imunomodulatoare convenționale (AZA, 6-MP, MTX) și/sau terapie biologică (blocant TNF sau vedolizumab): două studii cu grupuri paralele (GALAXI 2 și GALAXI 3), cu protocol identic, multicentrice, cu durata de 48 de săptămâni, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo și cu comparator activ (ustekinumab), și un studiu cu grup paralel (GRAVITI), multicentric, cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo. Toate cele trei studii au avut un protocol de tip „treat-through”: pacienții randomizați pentru tratament cu guselkumab (sau ustekinumab în cazul studiilor GALAXI 2 și GALAXI 3) au menținut această repartizare la tratament pe întreaga durată a studiului. GALAXI 2 și GALAXI 3 În studiile de Fază III GALAXI 2 și GALAXI 3, formele moderate până la severe ale bolii Crohn active au fost definite printr-un scor al indicelui de activitate a bolii Crohn [CDAI] ≥220 și ≤450 și un scor endoscopic simplu pentru BC (SES-CD) ≥6 (sau ≥4 pentru pacienții cu boală ileală izolată). Criteriile suplimentare pentru GALAXI 2/3 au inclus o medie a frecvenței zilnice a scaunelor (FS) >3 sau o medie a scorului zilnic al durerii abdominale (DA) >1. În studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, pacienții au fost randomizați într-un raport de 2:2:2:1 pentru tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni; sau tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni; sau tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu ustekinumab în doză de aproximativ 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni; sau placebo. La non- respondenții din grupul cu administrare de placebo s-a instituit tratament cu ustekinumab începând cu Săptămâna 12. Un total de 1021 de pacienți au fost evaluați în cadrul studiilor GALAXI 2 (n=508) și GALAXI 3 (n=513). Vârsta mediană a fost de 34 de ani (interval cuprins între 18 și 83 de ani), 57,6% au fost de sex masculin; 74,3% s-au identificat ca fiind caucazieni, 21,3% mongoloizi și 1,5% aparținând rasei negre. În studiul GALAXI 2, 52,8% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior (50,6% au prezentat intoleranță sau eșec la cel puțin un tratament anti-TNFα anterior, 7,5% au prezentat intoleranță sau eșec la tratamentul anterior cu vedolizumab), 41,9% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 5,3% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 37,4% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 29,9% dintre pacienți erau tratați cu imunomodulatoare convenționale. 105 În GALAXI 3, 51,9% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior (50,3% au prezentat intoleranță sau eșec la cel puțin un tratament anti-TNFα anterior, 9,6% au prezentat intoleranță sau eșec la tratamentul anterior cu vedolizumab), 41,5% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 6,6% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 36,1% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 30,2% dintre pacienți erau tratați cu imunomodulatoare convenționale. Rezultatele criteriilor finale de evaluare co-principale și a celor secundare majore, în comparație cu placebo, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, sunt prezentate în Tabelul 7 (Săptămâna 12) și Tabelul 8 (Săptămâna 48). Rezultatele criteriilor finale de evaluare secundare majore în Săptămâna 48, în comparație cu tratamentul cu ustekinumab, sunt prezentate în Tabelul 9 și Tabelul 10. Tabelul 7: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale co-principale de evaluare a eficacității și criteriile finale secundare majore de evaluarea a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu placebo în Săptămâna 12, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo % Placebo % Guselkumab tratament de inducție cu administrare intravenoasăa % Guselkumab tratament de inducție cu administrare intravenoasăa % Criterii finale de evaluare co-principale Remisiune clinicăb în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 22% (N=76) 18% (N=34) 47%i (N=289) 50% (N=121) 15% (N=72) 15% (N=27) 47%i (N=293) 50% (N=123) 23% (N=39) 45% (N=150) 15% (N=39) 47% (N=150) Răspuns endoscopice în Săptămâna 12 11% (N=76) 15% (N=34) Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 38%i (N=289) 51% (N=121) 14% (N=72) 22% (N=27) 36%i (N=293) 41% (N=123) 5% (N=39) 27% (N=150) 8% (N=39) 31% (N=150) Criterii finale de evaluare secundare majore Remisiune PRO-2f în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 21% (N=76) 24% (N=34) 43%i (N=289) 43% (N=121) 14% (N=72) 15% (N=27) 42%i(N=293) 47% (N=123) 13% (N=39) 41% (N=150) 13% (N=39) 39% (N=150) Răspuns privind fatigabilitateag în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 29% (N=76) 32% (N=34) 45%j (N=289) 48% (N=121) 18% (N=72) 19% (N=27) 43%i(N=293) 46% (N=123) 26% (N=39) 41% (N=150) 18% (N=39) 43% (N=150) Remisiune endoscopicăh în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriorc Eșec la tratament biologic anteriord 1% (N=76) 3% (N=34) 15% (N=289) 22% (N=121) 8% (N=72) 19% (N=27) 16% (N=293) 25% (N=123) 0% (N=39) 9% (N=150) 0% (N=39) 9% (N=150) 106 a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8 - Două grupuri de tratament cu guselkumab au fost combinate pentru această coloană, deoarece pacienții au urmat aceeași schemă de tratament de inducție cu administrare intravenoasă înainte de Săptămâna 12. b Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150. c Un număr suplimentar de 9 pacienți din grupul cu administrare de placebo și 38 de pacienți din grupul de tratament cu d guselkumab 200 mg cu administrare intravenoasă nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. Include răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranță la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn. e Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES-CD ≤2. f Remisiunea PRO-2 este definită printr-un scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau FS față de momentul inițial. g Răspunsul privind fatigabilitatea este definit ca o îmbunătățire cu ≥7 puncte a scorului PROMIS Fatigue Short Form 7a. h Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2. i p < 0,001 p < 0,05 j Tabelul 8: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale secundare majore de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu placebo în Săptămâna 48 în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 Placebo Placebo (N=72) GALAXI 2 Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânib GALAXI 3 Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânib Remisiune clinică fără corticosteroizic în Săptămâna 48f Populație totală 12% (N=76) Răspuns endoscopicd în Săptămâna 48f 7% (N=76) 38%e (N=143) Populație totală 45%e (N=143) 51%e (N=146) 38%e (N=146) 14% (N=72) 6% (N=72) 44%e (N=143) 33%e (N=143) 48%e (N=150) 36%e (N=150) a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. c Remisiunea clinică fără utilizare de corticosteroizi este definită printr-un scor CDAI <150 în Săptămâna 48 și fără tratament cu corticosteroizi în Săptămâna 48. d Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES- e f CD ≤2. p < 0,001 Participanții care au îndeplinit criteriile de răspuns inadecvat în Săptămâna 12 au fost considerați non-respondenți în Săptămâna 48, indiferent de brațul de tratament. 107 Tabelul 9: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale secundare majore de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu tratamentul cu ustekinumab în Săptămâna 48, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 GALAXI 2 Ustekinumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă 6 mg/kg→ injecție cu administrare subcutanată, 90 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânib Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânic Ustekinumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă 6 mg/kg→ injecție cu administrare subcutanată, 90 mg, la interval de 8 săptămânia GALAXI 3 Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânib Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă → injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânic Remisiune clinică în Săptămâna 48 și răspuns endoscopicd în săptămâna 48 42% (N=143 Populație totală 49% (N=146) 39% (N=143) 28% (N=148) Răspuns endoscopice în Săptămâna 48l 49% (N=143) Remisiune endoscopicăf în Săptămâna 48 Populație totală 42% (N=143) Populație totală 20% (N=143) 27% (N=143) Remisiune clinicăg în Săptămâna 48 56% (N=146) 24% (N=146) Populație totală 75% (N=146) Remisiune clinică fără corticosteroizih în Săptămâna 48l 65% (N=143) 64% (N=143) Populație totală 61% (N=143) Remisiune clinică durabilăi în Săptămâna 48 45% (N=143) Populație totală 63% (N=143) 46% (N=143) Remisiune PRO-2j în Săptămâna 48 Populație totală 59% (N=143) 60% (N=143) 71% (N=146) 52% (N=146) 69% (N=146) 32% (N=148) 13% (N=148) 61% (N=148) 59% (N=148) 39% (N=148) 53% (N=148) 41%k (N=143) 47% (N=143) 24%k (N=143) 66% (N=143) 64% (N=143) 50% (N=143) 58% (N=143) 45%k (N=150) 49% (N=150) 19% (N=150) 66% (N=150) 64% (N=150) 49% (N=150) 56% (N=150) a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de ustekinumab 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament cu administrare subcutanată de ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. c d O asociere între remisiune clinică și răspuns endoscopic, așa cum sunt definite mai jos. e Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES-CD ≤2. f Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2. g Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150. h Remisiunea clinică fără utilizare de corticosteroizi este definită printr-un scor CDAI <150 în Săptămâna 48 și fără tratament cu corticosteroizi în Săptămâna 48. Remisiunea clinică durabilă este definită printr-un scor CDAI <150 pentru ≥80% din numărul total de vizite efectuate între Săptămâna 12 și Săptămâna 48 (cel puțin 8 din 10 vizite), care trebuie să includă Săptămâna 48. Remisiunea PRO-2 este definită printr-un scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau FS față de momentul inițial. p < 0,05 Răspunsurile în Săptămâna 48 au fost evaluate indiferent de răspunsul clinic din Săptămâna 12 i j k l 108 Tabelul 10: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu tratamentul cu ustekinumab în Săptămâna 48, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 cumulate Ustekinumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă 6 mg/kg→ injecție cu administrare subcutanată, 90 mg, la interval de 8 săptămânia Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă→ injecție cu administrare subcutanată, 100 mg, la interval de 8 săptămânib Guselkumab Tratament de inducție cu administrare intravenoasă→ injecție cu administrare subcutanată, 200 mg, la interval de 4 săptămânic Remisiune clinică în Săptămâna 48 și răspuns endoscopicd în Săptămâna 48 34% (N=291) 43% (N=121) 42% (N=286) 51% (N=116) 47% (N=296) 55% (N=128) 26% (N=156) 37% (N=153) 41% (N=147) Populație totală Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf Răspuns endoscopicg în Săptămâna 48 37% (N=291) 43% (N=121) 48% (N=286) 59% (N=116) 53% (N=296) 59% (N=128) 31% (N=156) 43% (N=153) 47% (N=147) Populație totală Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf Remisiune endoscopicăh în Săptămâna 48 16% (N=291) 19% (N=121) 25% (N=286) 34% (N=116) 21% (N=296) 27% (N=128) 13% (N=156) 21% (N=153) 14% (N=147) Populație totală Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf Remisiune clinicăi în Săptămâna 48 63% (N=291) 75% (N=121) 65% (N=286) 73% (N=116) 70% (N=296) 77% (N=128) 53% (N=156) 61% (N=153) 64% (N=147) Populație totală Fără tratament biologic anteriore Eșec la tratament biologic anteriorf 109 a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de ustekinumab 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament cu administrare subcutanată de ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și c Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni. d O asociere între remisiune clinică și răspuns endoscopic, așa cum sunt definite mai jos. e Un număr suplimentar de 14 pacienți din grupul de tratament cu ustekinumab, 21 de pacienți din grupul cu guselkumab 200 mg cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni, și 17 pacienți din grupul cu guselkumab 100 mg cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni, nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. Include răspuns inadecvat, pierdere a răspunsului sau intoleranță la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn. f g Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES-CD ≤2. h Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2. i Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150. În studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost demonstrate în mod constant indiferent de vârstă, sex, rasă și greutate corporală. În analiza cumulată a subpopulațiilor din studiile de Fază III GALAXI, pacienții cu încărcătură inflamatorie crescută după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție au obținut beneficii suplimentare în urma administrării subcutanate de guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni, comparativ schemele de tratament cu doză de întreținere de 100 mg cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni. S-a observat o diferență semnificativă din punct de vedere clinic între cele două grupuri în funcție de doza de guselkumab, în rândul pacienților cu o valoare a CRP >5 mg/l după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție, pentru criteriile finale de evaluare a remisiunii clinice în Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 54,1% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 71,0%); răspuns endoscopic în Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 36,5% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 50,5%); și remisiune PRO-2 în Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 51,8% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 61,7%). Remisiunea clinică în timp Scorurile CDAI au fost înregistrate la fiecare vizită a pacientului. Procentul de pacienți aflați în remisiune clinică până în Săptămâna 48 este prezentat în Figura 3. 110 Figura 3: Procentul de pacienți aflați în remisiune clinică până în Săptămâna 48 în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 cumulate Calitatea vieții legate starea de sănătate Au fost observate îmbunătățiri mai importante în Săptămâna 12 față de momentul inițial în grupurile de tratament cu guselkumab, comparativ cu placebo, în ceea ce privește calitatea vieții specifică bolii inflamatorii intestinale (BII), evaluată prin scorul total IBDQ. Îmbunătățirile s-au menținut până în Săptămâna 48 în ambele studii. GRAVITI În studiul de Fază III GRAVITI, formele moderate până la severe ale bolii Crohn active au fost definite printr-un scor CDAI ≥220 și ≤450 și un scor specific BC (SES-CD) ≥6 (sau ≥4 pentru pacienții cu boală ileală izolată) și o medie a scorului zilnic FS ≥4 sau o medie a scorului zilnic DA ≥2. În studiul GRAVITI, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 pentru tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu doza de guselkumab 200 mg, administrată subcutanat la interval de 4 săptămâni sau administrare de placebo. Toți pacienții din grupul cu administrare de placebo care au îndeplinit criteriile de salvare au urmat tratament de inducție cu administrare subcutanată cu doza de guselkumab 400 mg în Săptămânile 16, 20 și 24, urmat de tratament cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni. Au fost evaluați, în total, 347 de pacienți. Vârsta mediană a pacienților a fost de 36 de ani (interval cuprins între 18 și 83 de ani), 58,5% au fost de sex masculin, 66% s-au identificat ca fiind caucazieni, 21,9% mongoloizi și 2,6% aparținând rasei negre. 111 În studiul GRAVITI, 46,4% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior, 46,4% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 7,2% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 29,7% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 28,5% dintre pacienți utilizau tratament cu imunomodulatoare convenționale. Rezultatele criteriilor finale de evaluare co-principale și ale criteriilor secundare majore de eficacitate comparativ cu placebo în Săptămâna 12 sunt prezentate în Tabelul 11. Tabelul 11: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale co-principale de evaluare a eficacității și criteriile finale secundare majore de evaluarea a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu placebo în Săptămâna 12, în studiul GRAVITI Placebo Guselkumab 400 mg injecție subcutanatăa Criterii finale co-principale de evaluare a eficacității Remisiune clinicăb în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore Răspuns endoscopicf în Săptămâna 12 21% (N=117) 25% (N=56) 17% (N=53) Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore 21% (N=117) 27% (N=56) 17% (N=53) Criterii finale secundare majore de evaluare a eficacității Răspuns clinicg în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore Remisiune PRO-2h în Săptămâna 12 Populație totală Fără tratament biologic anteriord Eșec la tratament biologic anteriore 33% (N=117) 38% (N=56) 28% (N=53) 17% (N=117) 18% (N=56) 17% (N=53) 56%c (N=230 50% (N=105) 60% (N=108) 41%c (N=230) 49% (N=105) 33% (N=108) 73%c (N=230) 68% (N=105) 78% (N=108) 49%c (N=230) 44% (N=105) 52% (N=108) a Guselkumab 400 mg, cu administrare subcutanată, în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8 b Remisiune clinică: scor CDAI <150 c p< 0,001 d Un număr suplimentar de 8 pacienți din grupul cu administrare de placebo și 17 pacienți din grupul de tratament cu e guselkumab 400 mg, cu administrare subcutanată, nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. Include răspuns inadecvat, pierdere a răspunsului sau intoleranță la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn. f Răspuns endoscopic: îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD. g Răspuns clinic: reducere cu ≥100 de puncte față de valoarea inițială a scorului CDAI sau scor CDAI <150. h Remisiunea PRO-2: scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau FS față de momentul inițial. Remisiunea clinică în Săptămâna 24 a fost obținută de un procent semnificativ mai mare de pacienți cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni sau 200 mg, la interval de 4 săptămâni, comparativ cu placebo (60,9% și 58,3% comparativ cu, respectiv, 21,4%, ambele valori p <0,001). Remisiunea clinică în Săptămâna 48 a fost obținută de 60% și 66,1% dintre pacienții cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau, respectiv, doza de 200 mg, administrată subcutanat, la interval de 4 săptămâni (ambele valori p <0,001 comparativ cu placebo). Răspunsul endoscopic în Săptămâna 48 a fost obținut de 44,3% și 51,3% dintre pacienții cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu doza de 112 guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau, respectiv, doza de 200 mg, administrată subcutanat, la interval de 4 săptămâni (ambele valori p <0,001, comparativ cu placebo). Calitatea vieții legate de starea de sănătate În studiul GRAVITI, s-au observat îmbunătățiri semnificative, din punct de vedere clinic, în ceea ce privește calitatea vieții specifice BII, evaluată prin intermediul scorului total IBDQ în Săptămâna 12 și în Săptămâna 24, comparativ cu placebo. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu guselkumab la una sau mai multe subgrupe de populaţii de copii și adolescenți pentru colita ulcerativă și boala Crohn (vezi pct. 4.2 pentru utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție După administrarea subcutanată a unei doze unice de 100 mg la pacienți sănătoşi, guselkumab a atins o medie (±DS) a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) (± DS) de 8,09 ± 3,68 µg/ml în aproximativ 5,5 zile după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a guselkumab după o singură injecție subcutanată de 100 mg a fost estimată la aproximativ 49% la subiecții sănătoși. La pacienții cu psoriazis în plăci, după administrările subcutanate ale dozei de guselkumab 100 mg în Săptămânile 0 și 4 și, ulterior, la interval de 8 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale guselkumab la starea de echilibru au fost atinse în Săptămâna 20. Concentraţiile plasmatice medii (± DS) la starea de echilibru ale guselkumab în două studii de Fază III la pacienți cu psoriazis în plăci au fost de 1,15 ± 0,73 µg/ml şi de 1,23 ± 0,84 µg/ml. Farmacocinetica guselkumab la pacienții cu artrită psoriazică a fost similară cu cea a pacienților cu psoriazis. După administrarea subcutanată a guselkumab 100 mg în Săptămânile 0, 4 și la fiecare 8 săptămâni ulterior, concentrația plasmatică medie de guselkumab la starea de echilibru a fost tot de aproximativ 1,2 µg/ml. După administrarea subcutanată a guselkumab 100 mg la fiecare 4 săptămâni, concentrația plasmatică medie de guselkumab la starea de echilibru a fost de aproximativ 3,8 µg/ml. Farmacocinetica guselkumab a fost similară la pacienții cu colită ulcerativă și boală Crohn. În urma administrării schemei recomandate de dozare intravenoasă de inducție cu guselkumab 200 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, media concentrației plasmatice maxime de guselkumab în Săptămâna 8 a fost de 68,27 µg/ml la pacienții cu colită ulcerativă și de 70,5 µg/ml la pacienții cu boală Crohn. În urma administrării schemei recomandate de tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, media concentrației plasmatice maxime de guselkumab în săptămâna 8 a fost estimată la 28,8 µg/ml la pacienții cu colită ulcerativă și la 27,7 µg/ml la pacienții cu boală Crohn. Expunerea sistemică totală (ASC) după schema recomandată de tratament de inducție a fost similară după tratamentul de inducție cu administrare subcutanată și cel cu administrare intravenoasă. După administrarea subcutanată a tratamentului de întreținere cu guselkumab 100 mg la fiecare 8 săptămâni sau guselkumab 200 mg la fiecare 4 săptămâni la pacienții cu colită ulcerativă, concentrațiile plasmatice medii de guselkumab la statrea de echilibru au fost de aproximativ 1,4 µg/ml și, respectiv, 10,7 µg/ml. La pacienții cu boală Crohn, după administrarea subcutanată a tratamentului de întreținere cu doza de guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni sau cu doza de guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni, concentrațiile plasmatice medii de guselkumab la starea de echilibru au fost de aproximativ 1,2 µg/ml și, respectiv, 10,1 µg/ml. 113 Distribuție Volumul mediu de distribuţie de fază terminală (Vz) după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 7 şi 10 l, în toate studiile. Metabolizare Nu sunt disponibile date despre modul exact de metabolizare a guselkumab. Fiind un anticorp monoclonal uman IgG, se anticipează că guselkumab se descompune în peptide mici şi aminoacizi pe căile catabolice, în acelaşi mod cu IgG endogenă. Eliminare Clearance-ul (Cl) sistemic mediu după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 0,288 şi 0,479 l/zi, în toate studiile. Timpul de înjumătăţire plasmatică (T1/2) mediu al guselkumab a fost de aproximativ 17 zile la voluntari sănătoşi şi de aproximativ 15 până la 18 zile la pacienţii cu psoriazis în plăci, în toate studiile, și de aproximativ 17 zile la pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn. Analizele farmacocinetice populaționale au indicat că utilizarea concomitentă de AINS, AZA, 6-MP, corticosteroizi orali și csDMARD precum MTX nu a afectat clearance-ul guselkumab. Liniaritate/Non-liniaritate Expunerea sistemică la guselkumab (Cmax şi aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC) a crescut într-o manieră aproximativ proporţională cu doza, după administrarea subcutanată a unei doze unice variind între 10 mg şi 300 mg la voluntari sănătoşi sau pacienţi cu psoriazis în plăci. Concentrațiile plasmatice de guselkumab au fost aproximativ proporționale cu doza după administrarea intravenoasă la pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn. Copii și adolescenți Farmacocinetica guselkumab nu a fost stabilită la copii și adolescenți. Vârstnici Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţii vârstnici. Din 1384 de pacienţi cu psoriazis în plăci expuşi la guselkumab în studii clinice de Fază III şi incluşi în analiza farmacocinetică populaţională, 70 de pacienţi aveau vârsta de 65 de ani sau peste, inclusiv 4 pacienţi care aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 746 de pacienți cu artrită psoriazică expuși la guselkumab în studiile clinice de Fază III, un total de 38 de pacienți aveau cel puțin 65 de ani și niciun pacient nu avea o vârstă mai mare de 75 de ani. Dintre cei 859 de pacienți cu colită ulcerativă expuși la guselkumab în studii clinice de Fază II/III și incluși în analiza farmacocinetică a populației, un total de 52 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, iar 9 pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 1009 pacienți cu boală Crohn expuși la guselkumab în studii clinice de Fază III și incluși în analiza farmacocinetică a populației, un total de 39 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, iar 5 pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Analizele farmacocinetice populaţionale la pacienții cu psoriazis în plăci, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn au indicat faptul că nu au existat modificări evidente ale Cl/F estimat la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani, sugerând că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii vârstnici. 114 Pacienţi cu insuficiență hepatică sau renală Nu s-au efectuat studii specifice pentru a stabili efectul insuficienţei renale sau hepatice asupra farmacocineticii guselkumab. Eliminarea pe cale renală a guselkumab ca atare, un anticorp monoclonal (mAB) IgG, se anticipează a fi redusă și de importanţă minoră; în mod similar, nu se anticipează ca insuficiența hepatică să influenţeze clearance-ul guselkumab, deoarece anticorpii monoclonali IgG sunt eliminaţi, în principal, prin catabolism intracelular. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, clearance-ul creatininei sau funcția hepatică nu au avut un impact semnificativ asupra clearance-ului guselkumab. Greutatea corporală Clearance-ul și volumul de distribuție ale guselkumab cresc odată cu creșterea greutății corporale, cu toate acestea, datele observate din studiile clinice indică faptul că nu se justifică ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu relevă un risc special pentru om, conform studiilor convenţionale asupra siguranţei farmacologice, a toxicităţii după doze repetate şi a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere şi de dezvoltare pre- şi postnatală. În studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la maimuţe cynomolgus, guselkumab a fost bine tolerat atunci când a fost administrat intravenos şi subcutanat. Administrarea subcutanată săptămânală a unei doze de 50 mg/kg la maimuţe a avut ca rezultat valori de expunere (ASC) de cel puțin 23 de ori mai mari decât expunerile clinice maxime după o doză de 200 mg administrată intravenos. De asemenea, nu au fost observate reacţii adverse de imunotoxicitate sau farmacologice de siguranţă cardiovasculară pe durata efectuării studiilor privind toxicitatea după doze repetate sau într- un studiu de farmacologie ţintit pe siguranţa cardiovasculară, efectuat la maimuţele cynomolgus. Nu au fost observate modificări pre-neoplazice în evaluările histopatologice la animalele tratate timp de până la 24 de săptămâni sau după perioada de recuperare de 12 săptămâni în care substanța activă a putut fi depistată în plasmă. Nu au fost efectuate studii privind mutagenicitatea sau carcinogenicitatea guselkumab. Guselkumab nu a putut fi depistat în laptele maimuţelor cynomolgus la măsurarea în ziua 28 după parturiție. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților EDTA disodic dihidrat Histidină Monohidrat monoclorhidrat de histidină Metionină Polisorbat 80 (E433) Sucroză Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. Tremfya trebuie diluat doar cu soluție de clorură de sodiu 0,9%, 9 mg/ml (0,9%). Tremfya nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente prin intermediul 115 aceleiași linii intravenoase. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. Soluție diluată perfuzabilă Soluția diluată perfuzabilă poate fi păstrată la temperatura camerei, până la 25°C, timp de maxim 10 ore. Timpul de păstrare la temperatura camerei începe odată ce soluția diluată a fost preparată. Administrarea perfuziei trebuie finalizată în termen de 10 ore de la diluarea în punga de perfuzie. A nu se congela. Aruncați orice cantitate rămasă neutilizată din soluția perfuzabilă. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Flacon nedesfăcut A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă într-un flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop din cauciuc butilic, cu sigiliu din aluminiu și cu capac cu clapă superioară din polipropilenă. Tremfya este disponibil în ambalaje care conţin 1 flacon. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Tremfya soluție pentru perfuzie intravenoasă trebuie diluată, preparată și administrată de un profesionist din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică. Tremfya nu conține conservanți. Fiecare flacon este pentru o singură utilizare. Inspectați Tremfya vizual pentru a depista eventuale particule și modificări de culoare înainte de administrare. Tremfya este o soluție limpede și incoloră până la gălbuie, care poate conține particule mici translucide. A nu se utiliza dacă lichidul conține particule mari, prezintă modificări de culoare sau este tulbure. Instrucțiuni pentru diluare și administrare Introduceți Tremfya într-o pungă de perfuzie intravenoasă de 250 ml de soluție de clorură de sodiu 0,9% pentru preparate injectabile, după cum urmează: 1. Se extrag și apoi se aruncă 20 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, din punga de perfuzie de 250 ml, care este egală cu volumul de Tremfya care urmează să fie adăugat. Se extrag 20 ml de Tremfya din flacon și se adaugă în punga de perfuzie intravenoasă de 250 ml de soluție clorură de sodiu 0,9% pentru preparate injectabile, obținând o concentrație finală de 0,8 mg/ml. Se agită ușor soluția diluată. Aruncați flaconul cu orice cantitate de soluție rămasă. Inspectați vizual soluția diluată pentru a depista eventuale particule și modificări de culoare înainte de administrarea perfuziei. Administrați prin perfuzie intravenoasă soluția diluată într-un interval de timp de cel puțin o oră. Utilizați doar un set de perfuzie cu filtru în linie, steril, nepirogenic, cu afinitate scăzută pentru proteine (dimensiunea porilor 0,2 micrometri). Nu perfuzați Tremfya concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiași linii intravenoase. 2. 3. 4. 5. 116 6. Aruncați orice medicament neutilizat în conformitate cu reglementările locale 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/005 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 10 noiembrie 2017 Data ultimei reînnoiri: 15 iulie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu 117 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANȚII SUBSTANȚEI BIOLOGICE ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 118 A. FABRICANȚII SUBSTANȚEI BIOLOGICE ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților substanței biologice active Biogen Inc. (BIIB) 5000 Davis Drive Research Triangle Park NC27709 SUA Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy Co. Cork Irlanda Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută / 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută / 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut / 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Olanda 100 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Olanda Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. 119 D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR-ul aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 120 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 121 A. ETICHETAREA 122 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 100 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: sucroză, histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 1 seringă preumplută 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 123 A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 124 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ MULTIPLU (INCLUZÂND CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 100 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: sucroză, histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 2 (2 ambalaje cu câte 1) seringi preumplute 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină. 125 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/004 (2 ambalaje, fiecare cu 1 seringă preumplută) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic inclus. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 126 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ PENTRU AMBALAJ MULTIPLU (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 100 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: sucroză, histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 1 seringă preumplută Component al unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 127 A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/004 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 128 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Tremfya 100 mg injecţie guselkumab s.c. 2. MOD DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml 6. ALTELE 129 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 100 mg OnePress soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 100 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 1 stilou injector (pen) preumplut 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. Înainte de administrare, citiți în întregime Instrucțiunile de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 130 A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 131 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ MULTIPLU (CU CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 100 mg OnePress soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 100 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 2 (2 ambalaje a câte 1) stilouri injectoare (pen) preumplute 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare.A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 132 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/003 (2 cutii, fiecare conținând 1 stilou injector (pen) preumplut) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 133 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ DIN AMBALAJ MULTIPLU (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 100 mg OnePress soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 100 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 1 stilou injector (pen) preumplut Component al unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. Înainte de administrare, citiți în întregime Instrucțiunile de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 134 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/003 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 135 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE ETICHETA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Tremfya 100 mg injecţie guselkumab s.c. 2. MOD DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml 6. ALTELE 136 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 100 mg PushPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 100 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 1 stilou injector (pen) preumplut 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 137 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/010 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE tremfya 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 138 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ MULTIPLU (CU CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 100 mg PushPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 100 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 2 (2 ambalaje a câte 1) stilouri injectoare (pen) preumplute 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 139 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/011 (2 cutii, fiecare conținând 1 stilou injector (pen) preumplut) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE tremfya 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 140 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ DIN AMBALAJ MULTIPLU (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 100 mg PushPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 100 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 1 stilou injector (pen) preumplut Component al unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 141 A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/011 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE tremfya 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 142 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE ETICHETA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Tremfya 100 mg injecţie guselkumab s.c. 2. MOD DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml 6. ALTELE 143 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 200 mg în 2 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 1 seringă preumplută 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 144 A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/006 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 145 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ MULTIPLU (INCLUZÂND CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 200 mg în 2 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 2 (2 ambalaje cu câte 1) seringi preumplute 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină. 146 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/007 (2 ambalaje, fiecare cu 1 seringă preumplută) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic inclus. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 147 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ PENTRU AMBALAJ MULTIPLU (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 200 mg în 2 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 1 seringă preumplută Component al unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 148 A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/007 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 149 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Tremfya 200 mg injecţie guselkumab s.c. 2. MOD DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 2 ml 6. ALTELE 150 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 200 mg în 2 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă PushPen 1 stilou injector (pen) preumplut 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 151 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/008 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 152 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ MULTIPLU (INCLUZÂND CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 200 mg în 2 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă PushPen Ambalaj multiplu: 2 (2 ambalaje cu câte 1 ) stilouri injectoare (pen) preumplute 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 153 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/009 (2 cutii, fiecare conținând 1 stilou injector (pen) preumplut) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 154 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ DIN AMBALAJ MULTIPLU (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 200 mg în 2 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă PushPen 1 stilou injector (pen) preumplut Component al unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 155 A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/009 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Tremfya 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 156 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE ETICHETA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Tremfya 200 mg injecţie guselkumab s.c. 2. MOD DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 2 ml 6. ALTELE 157 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ A FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă guselkumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare flacon conține 200 mg guselkumab în 20 ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienţi: EDTA disodic dihidrat, histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, metionină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Concentrat pentru soluție perfuzabilă 200 mg/20 ml 1 flacon 5. MODUL ȘI CALEA DE ADMINISTRARE Administrare i.v. după diluare A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENȚIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 158 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1234/005 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare pentru neincluderea informațiilor în Braille acceptată. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 159 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Tremfya 200 mg concentrat steril guselkumab 2. MOD DE ADMINISTRARE Administrare i.v. după diluare. A nu se agita. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 200 mg/20 ml 6. ALTELE 160 B. PROSPECTUL 161 Prospect: Informații pentru utilizator Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută guselkumab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya 3. Cum să utilizați Tremfya 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Tremfya 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează Tremfya conţine substanţa activă guselkumab, care este un tip de proteină numită anticorp monoclonal. Acest medicament acţionează prin blocarea activităţii unei proteine numite IL-23, care este prezentă în cantităţi mari la persoanele cu psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn. Psoriazisul în plăci Tremfya se foloseşte pentru tratamentul adulţilor diagnosticaţi cu „psoriazis în plăci“ o boală inflamatorie care afectează pielea şi unghiile, în formele moderate până la severe. Tremfya poate îmbunătăţi starea pielii şi aspectul unghiilor şi poate reduce simptomele cum ar fi descuamarea, decojirea, exfolierea, mâncărimea, durerea şi senzaţia de arsură. Artrită psoriazică Tremfya este utilizat pentru a trata o afecțiune numită „artrită psoriazică”, o boală inflamatorie a articulațiilor însoțită adeseori de psoriazis în plăci. Dacă aveți artrită psoriazică, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la aceste medicamente nu este suficient de bun sau în cazul în care manifestați o intoleranță, vi se va administra Tremfya pentru a reduce semnele și simptomele bolii. Tremfya poate fi utilizat singur sau împreună cu un alt medicament numit metotrexat. Utilizarea Tremfya în artrita psoriazică vă va aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, încetinirea deteriorării cartilajului și osului articulațiilor și îmbunătățirea capacității de a desfășura activități zilnice normale. Colită ulcerativă Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți colită ulcerativă, vi se vor administra mai întâi 162 alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamente nu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în colita ulcerativă vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, inclusiv a scaunelor cu sânge, a nevoii urgente de a merge la toaletă și a numărului de ori în care mergeți la toaletă, a durerilor abdominale și a inflamației mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. Boală Crohn Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți boală Crohn, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamentenu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în boala Crohn vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, cum ar fi diareea, durerea abdominală și inflamația mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya Nu utilizați Tremfya  dacă sunteți alergic la guselkumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă suspectaţi că sunteţi alergic, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a utiliza Tremfya. Dacă aveţi o infecţie activă, incluzând tuberculoză activă  Atenționări și precauții Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a utiliza Tremfya:     dacă urmaţi tratament pentru o infecţie; dacă aveţi o infecţie care nu trece sau care revine; dacă aveţi tuberculoză sau aţi intrat în contact cu cineva care are tuberculoză; dacă credeţi că aveţi o infecţie sau dacă aveţi simptomele unei infecţii (vezi mai jos la „Atenţie la infecţii şi reacţii alergice“); dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat în timpul tratamentului cu Tremfya.  Dacă nu sunteţi sigur că cele de mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, înainte de a utiliza Tremfya. La recomandarea medicului dumneavoastră, este posibil să aveți nevoie de analize de sânge înainte de a începe să luaţi Tremfaya precum şi în timpul tratamentului, pentru a verifica dacă aveți niveluri ridicate de enzime hepatice, la cererea medicului dumneavoastră. Creșteri ale enzimelor hepatice pot apărea mai frecvent la pacienții cărora li se administrează Tremfya la fiecare 4 săptămâni decât celor cărora li se administrează Tremfya la fiecare 8 săptămâni (vezi „Cum să utilizați Tremfya” la punctul 3). Atenţie la infecţii şi reacţii alergice Tremfya are potenţialul de a determina reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. În timpul tratamentului cu Tremfya trebuie să fiţi atent la semnele acestor afecţiuni. Semnele și simptomele de infecţie pot include febră sau simptome asemănătoare gripei; dureri musculare; tuse; dificultăți la respirație; senzație de arsură la urinat sau urinat mai des decât de obicei; prezență a sângelui în flegmă (mucus); scădere în greutate; diaree sau durere de stomac; piele caldă, roșie sau dureroasă sau iritații pe corp care sunt diferite de psoriazis. 163 Reacţii alergice grave au apărut la tratamentul cu Tremfya. Simptomele pot include umflare a feţei, buzelor, gurii, limbii sau gâtului, dificultăți la înghițire sau la respirație, amețeală sau vertij sau urticarie (vezi „Reacţii adverse posibile” la pct. 4). Opriţi tratamentul cu Tremfya şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau prezentaţi-vă la medic imediat ce observaţi orice semne care sugerează o posibilă reacţie alergică gravă sau o infecţie. Copii și adolescenți Tremfya nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Tremfya împreună cu alte medicamente Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:   dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat. Unele vaccinuri (numite vaccinuri cu virus viu) nu sunt permise în timpul tratamentului cu Tremfya. Sarcina şi alăptarea  Tremfya nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece efectele acestui medicament asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute. Dacă sunteţi o femeie aflată la vârsta fertilă, vi se recomandă să evitaţi să rămâneți gravidă şi trebuie să folosiţi metode adecvate de contracepţie, în timpul tratamentului cu Tremfya şi timp de cel puţin 12 săptămâni de la ultima doză de Tremfya. Dacă sunteţi gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Tremfya.  Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Este puţin probabil ca Tremfya să vă influenţeze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Tremfya conține polisorbat 80 Acest medicament conține 0,5 mg de polisorbat 80 per seringă preumplută, echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum să utilizați Tremfya Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteți sigur. Ce cantitate de Tremfya se administrează şi cât timp Medicul dumneavoastră va decide cât timp va trebui să utilizaţi Tremfya. Psoriazis în plăci  Doza este de 100 mg (conținutul unei seringi preumplute) administrată injectabil sub piele (injecţie subcutanată). Injecţia vă va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală.  După prima doză, vi se va administra următoarea doză după 4 săptămâni, iar ulterior la interval de 8 săptămâni. Artrita psoriazică  Doza este de 100 mg (conținutul unei seringi preumplute) administrată injectabil sub piele (injecţie subcutanată). Injecţia vă va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală. 164  După prima doză, vi se va administra următoarea doză după 4 săptămâni, iar ulterior la interval de 8 săptămâni. La unii pacienți, după prima doză, Tremfya poate fi administrat la fiecare 4 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide cât de des vi se poate administra Tremfya. Colita ulcerativă Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: Prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni. Administrare subcutanată: Prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată sub piele (injecție subcutanată) în diferite locuri ale corpului. După prima doză, veți utiliza o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni.  Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200 mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere veți primi:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni.  Boala Crohn Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni. Administrare subcutanată: prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată), în diferite părți de la nivelul corpului. După prima doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni.  Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200 mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere vi se va administra:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni.  Puteţi decide, împreună cu medicul dumneavoastră, să vă autoadministrați Tremfya, caz în care, veţi fi instruit corespunzător cum să vă autoadministrați injectabil Tremfya. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi orice întrebări referitoare la autoadministrarea injecției. Este important să nu încercaţi să vă administrați injecția până când medicul dumneavoastră sau asistenta medicală nu vă instruieşte în acest sens. Pentru instrucţiuni detaliate despre modul cum să utilizaţi Tremfya, citiţi cu atenţie „Instrucţiunile de utilizare“, care sunt incluse în ambalaj. Dacă utilizaţi Tremfya mai mult decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Tremfya decât trebuie sau dacă doza v-a fost administrată mai devreme decât a fost recomandat, informaţi medicul. Dacă uitați să utilizați Tremfya Dacă aţi uitat să administrați injectabil o doză din Tremfya, informaţi medicul. 165 Dacă încetați să utilizați Tremfya Nu opriţi tratamentul cu Tremfya, înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră. Dacă opriți tratamentul, este posibil ca simptomele dumneavoastră să revină. Dacă mai aveți întrebări referitoare la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Spuneţi medicului dumneavoastră sau adresaţi-vă medicului imediat dacă aveţi oricare dintre următoarele reacţii adverse: Reacţii alergice grave posibile (pot afecta până la 1 din 100 persoane) – semnele și simptomele pot include: - - - - dificultăţi la respiraţie sau înghiţire umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului mâncărime severă a pielii, cu erupţii roşiatice pe piele sau umflături amețeală, tensiune arterială mică sau vertij Alte reacţii adverse Următoarele reacţii adverse sunt toate uşoare până la moderate. În cazul în care oricare dintre aceste reacţii adverse devine severă, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - infecţii ale căilor respiratorii Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - dureri de cap durere la nivelul articulaţiilor (artralgie) diaree creștere a valorilor enzimelor ficatului în sânge erupţie trecătoare pe piele Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): scădere a numărului unui tip de leucocite numite neutrofile - infecţii cu virusul herpes simplex - infecţie fungică la nivelul pielii, de exemplu între degetele de la picioare (de exemplu, - afecțiunea numită „picior de atlet“) infecție gastrointestinală (gastroenterită) urticarie înroșire, iritare sau durere la locul injectării - - - Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) - reacție alergică Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 166 5. Cum se păstrează Tremfya Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta seringii şi pe ambalaj, după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A nu se agita. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. Înainte de utilizare, scoateţi cutia din frigider, ţineţi seringa preumplută în ambalajul original şi lăsaţi-o să ajungă la temperatura camerei timp de 30 de minute. Acest medicament este destinat unei singure utilizări. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conţine Tremfya - Substanța activă este guselkumab. Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 100 mg în 1 ml de soluţie. Celelalte componente sunt histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80 (E433), sucroză și apă pentru preparate injectabile. - Cum arată Tremfya și conținutul ambalajului Tremfya este o soluție injectabilă (injecție) limpede, incoloră până la ușor gălbuie. Este disponibilă în ambalaje care conţin o seringă preumplută şi într-un ambalaj multiplu conţinând 2 cutii fiecare, fiecare conținând 1 seringă preumplută. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Olanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com 167 България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 45 94 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0 800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 168 Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 169 Instrucţiuni de utilizare Tremfya Seringă preumplută 100 mg DISPOZITIV PENTRU O SINGURĂ UTILIZARE Important Dacă medicul dumneavoastră decide că vă puteţi autoinjecta Tremfya sau o persoană care vă îngrijește vă poate administra injecțiile cu Tremfya la domiciliu, trebuie să fiţi instruit asupra modului corect de pregătire şi administrare injectabilă a Tremfya, cu ajutorul seringii preumplute, înainte de a vă administra injecția. Vă rugăm să citiţi aceste Instrucţiuni de utilizare înainte de a utiliza seringa preumplută de Tremfya şi de fiecare dată când vi se reînnoiește prescripția medicală. Pot exista informaţii noi. Acest ghid de instrucţiuni nu înlocuieşte discuţia cu medicul dumneavoastră despre boala sau tratamentul dumneavoastră. De asemenea, vă rugăm să citiţi cu atenţie prospectul, înainte de a începe administrarea injecției şi să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală despre orice întrebări pe care le aveţi. Seringă preumplută de Tremfya este destinată administrării injecţiei sub piele, nu în muşchi sau venă. După injecţie, acul se va retrage în corpul dispozitivului, blocându-se la locul său. Informaţii despre păstrarea medicamentului A se păstra la frigider, la temperaturi între 2°C şi 8°C. A nu se congela. Păstrați seringa preumplută în ambalajul original pentru a o proteja de lumină și de deteriorare. Nu lăsaţi Tremfya şi niciun alt medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu agitaţi niciodată seringa preumplută. 170 Pe scurt despre seringa preumplută Înainte de a administra injecția Piston Nu ţineţi sau nu trageţi niciodată de piston. Apărătoare Manşon pentru degete Corpul seringii Ţineţi corpul seringii de partea aflată sub manşonul pentru degete. Fereastră de vizualizare Capac pentru ac Nu scoateţi capacul până când nu sunteţi gata să injectaţi Tremfya (vezi pasul 2). 171 După administrarea injecţiei Pistonul se oprește Apărătoarea se activează Acul se retrage în corpul seringii Veţi avea nevoie de următoarele materiale: • 1 tampon cu alcool • 1 tampon de vată sau o bucată de tifon • 1 pansament adeziv • 1 container pentru obiecte ascuţite (vezi pasul 3) 172 1. Pregătirea pentru administrarea injecţiei 30 MIN Verificaţi cutia Scoateţi din frigider cutia cu seringa preumplută. Păstraţi seringa preumplută în cutie şi așezați cutia pe o suprafaţă plană, la temperatura camerei, timp de cel puţin 30 de minute înainte de utilizare. Nu încălziți seringa în niciun alt mod. Verificaţi data expirării ( „EXP‟) înscrisă pe spatele cutiei. Nu utilizaţi dacă data de expirare a fost depășită. Nu injectaţi medicamentul dacă perforaţiile de pe cutie sunt rupte. Adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale. Alegeţi locul de administrare a injecției Pentru administrarea injecției, alegeţi unul dintre următoarele locuri:   Partea frontală a coapselor (recomandat) Partea inferioară a abdomenului  Nu administrați injecția în zona cu raza de 5 cm situată în jurul ombilicului. Partea posterioară a braţelor (dacă injecţia vă este administrată de către o persoană care vă îngrijește) Nu administrați injecția în zone unde pielea este sensibilă, prezintă vânătăi, înroşiri, este acoperită cu coji (scuame) sau întărită. Nu administrați injecția în zonele cu cicatrici sau vergeturi. 173 Curăţaţi locul administrării injecției Spălaţi-vă bine pe mâini cu săpun şi apă caldă. Ştergeţi locul de administrare a injecției pe care l-ați ales cu un tampon cu alcool şi aşteptaţi să se usuce. Nu atingeţi, nu ventilaţi sau nu suflaţi spre locul de injectare după ce l-aţi curăţat. Verificaţi lichidul Scoateţi seringa preumplută din cutie. Verificaţi lichidul prin fereastra de vizualizare. Acesta trebuie să fie limpede, incolor până la ușor gălbui şi poate conţine unele particule mici albe sau translucide. De asemenea, este posibil să vedeţi una sau mai multe bule de aer. Acest lucru este normal. Nu administrați injecția dacă lichidul este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale. 174 2. Administrați injectabil Tremfya cu ajutorul seringii preumplute Scoateţi capacul pentru ac Ţineţi seringa de corp şi trageţi drept capacul pentru ac. Este normal să vedeţi o picătură de lichid. Administraţi injecția în interval de 5 minute după scoaterea capacului pentru ac. Nu puneţi capacul înapoi, deoarece poate deteriora acul. Nu atingeţi acul sau nu-l lăsaţi să se atingă de alte suprafeţe. Nu utilizați Tremfya, dacă seringa preumplută a fost scăpată pe jos. Pentru reînnoirea prescripției medicale, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Poziţionaţi degetele şi introduceţi acul Aşezaţi degetul mare, arătătorul şi degetul mijlociu direct pe manşonul pentru degete, conform ilustraţiei. Nu atingeţi pistonul sau suprafaţa de deasupra manşonului pentru degete deoarece se poate activa dispozitivul de siguranţă a acului. Cu cealaltă mână prindeţi pielea la locul de administrare a injecției. Poziţionaţi seringa într-un unghi de 45º faţă de piele. Este important să prindeţi suficientă piele pentru a administra injecţia sub piele şi nu în muşchi. Introduceţi acul cu o mişcare rapidă şi scurtă. 175 Daţi drumul pielii şi repoziţionaţi mâna. Cu mâna liberă prindeţi corpul seringii. Apăsaţi pistonul. Aşezaţi degetul mare de la cealaltă mână pe piston şi apăsaţi-l până se opreşte. Eliberaţi presiunea de pe piston Apărătoarea va acoperi acul şi se va fixa la locul său, iar acul va ieşi din piele. 176 3. După administrarea injecției Aruncaţi seringa preumplută folosită Puneţi seringa folosită în containerul pentru obiecte ascuţite imediat după utilizare. Nu aruncați (eliminați) seringa preumplută pe calea deșeurilor menajere. Asiguraţi-vă că recipientul este eliminat conform instrucţiunilor medicului sau ale asistentei medicale atunci când containerul este plin. Verificaţi locul administrării injecţiei Există posibilitatea să apară puțin sânge sau lichid la locul de administrare a injecției. Ţineţi apăsat cu un tampon de vată sau cu o bucată de tifon până când se opreşte sângerarea. Nu frecaţi locul de administrare a injecției. Dacă este necesar, acoperiţi locul administrării injecției cu un bandaj. Acum, injecţia dumneavoastră este administrată! Aveţi nevoie de ajutor? Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru a discuta despre orice întrebări pe care le puteți avea. Pentru asistență suplimentară sau pentru a împărtăși opinia dumneavoastră, consultaţi prospectul pentru datele de contact ale reprezentanței locale. 177 Prospect: Informații pentru utilizator Tremfya 100 mg OnePress soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya 3. Cum să utilizați Tremfya 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Tremfya 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează Tremfya conţine substanţa activă guselkumab, care este un tip de proteină numită anticorp monoclonal. Acest medicament acţionează prin blocarea activităţii unei proteine numite IL-23, care este prezentă în cantităţi mari la persoanele cu psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn. Psoriazul în plăci Tremfya se foloseşte pentru tratamentul adulţilor diagnosticaţi cu „psoriazis în plăci“ o boală inflamatorie care afectează pielea şi unghiile, în formele moderate până la severe. Tremfya poate îmbunătăţi starea pielii şi aspectul unghiilor şi poate reduce simptomele cum ar fi descuamarea, decojirea, exfolierea, mâncărimea, durerea şi senzaţia de arsură. Artrită psoriazică Tremfya este utilizat pentru a trata o afecțiune numită „artrită psoriazică”, o boală inflamatorie a articulațiilor însoțită adeseori de psoriazis în plăci. Dacă aveți artrită psoriazică, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la aceste medicamente nu este suficient de bun sau în cazul în care manifestați o intoleranță, vi se va administra Tremfya pentru a reduce semnele și simptomele bolii. Tremfya poate fi utilizat singur sau împreună cu un alt medicament numit metotrexat. Utilizarea Tremfya în artrita psoriazică vă va aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, încetinirea deteriorării cartilajului și osului articulațiilor și îmbunătățirea capacității de a desfășura activități zilnice normale. Colită ulcerativă Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți colită ulcerativă, vi se vor administra mai întâi 178 alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamente nu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în colita ulcerativă vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, inclusiv a scaunelor cu sânge, a nevoii urgente de a merge la toaletă și a numărului de ori în care mergeți la toaletă, a durerilor abdominale și a inflamației mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. Boală Crohn Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți boală Crohn, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamente nu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în boala Crohn vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, cum ar fi diareea, durerea abdominală și inflamația mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya Nu utilizați Tremfya  dacă sunteți alergic la guselkumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă suspectaţi că sunteţi alergic, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a utiliza Tremfya Dacă aveţi o infecţie activă, incluzând tuberculoză activă.  Atenționări și precauții Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a utiliza Tremfya:     dacă urmaţi tratament pentru o infecţie; dacă aveţi o infecţie care nu trece sau care revine; dacă aveţi tuberculoză sau aţi intrat în contact cu cineva care are tuberculoză; dacă credeţi că aveţi o infecţie sau dacă aveţi simptomele unei infecţii (vezi mai jos la „Atenţie la infecţii şi reacţii alergice“); dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat în timpul tratamentului cu Tremfya.  Dacă nu sunteţi sigur că cele de mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, înainte de a utiliza Tremfya. La recomandarea medicului dumneavoastră, este posibil să aveți nevoie de analize de sânge înainte de a începe să luaţi Tremfaya precum şi în timpul tratamentului, pentru a verifica dacă aveți niveluri ridicate de enzime hepatice, la cererea medicului dumneavoastră. Creșteri ale enzimelor hepatice pot apărea mai frecvent la pacienții cărora li se administrează Tremfya la fiecare 4 săptămâni decât celor cărora li se administrează Tremfya la fiecare 8 săptămâni (vezi „Cum să utilizați Tremfya” la punctul 3). Atenţie la infecţii şi reacţii alergice Tremfya are potenţialul de a determina reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. În timpul tratamentului cu Tremfya trebuie să fiţi atent la semnele acestor afecţiuni. Semnele și simptomele de infecţie pot include febră sau simptome asemănătoare gripei; dureri musculare; tuse; dificultăți la respirație; senzație de arsură la urinat sau urinat mai des decât de obicei; prezență a sângelui în flegmă (mucus); scădere în greutate, diaree sau durere de stomac; piele caldă, roșie sau dureroasă sau iritații pe corp care sunt diferite de psoriazis. 179 Reacţii alergice grave au apărut la tratamentul cu Tremfya. Simptomele pot include umflare a feţei, buzelor, gurii, limbii sau gâtului, dificultăți la înghițire sau la respirație, amețeală sau vertij sau urticarie (vezi „Reacţii adverse posibile” la pct. 4). Opriţi tratamentul cu Tremfya şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau prezentaţi-vă la medic imediat ce observaţi orice semne care sugerează o posibilă reacţie alergică gravă sau o infecţie. Copii și adolescenți Tremfya nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Tremfya împreună cu alte medicamente Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:   dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat. Unele vaccinuri (numite vaccinuri cu virus viu) nu sunt permise în timpul tratamentului cu Tremfya. Sarcina şi alăptarea  Tremfya nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu sunt cunoscute efectele acestui medicament asupra femeilor gravide. Dacă sunteţi o femeie aflată la vârsta fertilă, vi se recomandă să evitaţi să rămâneți gravidă şi trebuie să folosiţi metode adecvate de contracepţie, în timpul tratamentului cu Tremfya şi timp de cel puţin 12 săptămâni de la ultima doză de Tremfya. Dacă sunteţi gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Tremfya.  Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Este puţin probabil ca Tremfya să vă influenţeze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Tremfya conține polisorbat 80 Acest medicament conține 0,5 mg de polisorbat 80 per stilou injector (pen) preumplut, echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum să utilizați Tremfya Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteți sigur. Ce cantitate de Tremfya se administrează şi cât timp Medicul dumneavoastră va decide cât timp va trebui să utilizaţi Tremfya. Psoriazis în plăci  Doza este de 100 mg (conținutul unui stilou injector preumplut) administrată injectabil sub piele (injecţie subcutanată). Injecţia vă va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală.  După prima doză, vi se va administra următoarea doză după 4 săptămâni, iar ulterior la interval de 8 săptămâni. Artrita psoriazică  Doza este de 100 mg (conținutul unui stilou injector preumplut) administrată injectabil sub piele (injecţie subcutanată). Injecţia vă va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală. 180  După prima doză, vi se va administra următoarea doză după 4 săptămâni, iar ulterior la interval de 8 săptămâni. La unii pacienți, după prima doză, Tremfya poate fi administrat la fiecare 4 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide cât de des vi se poate administra Tremfya. Colita ulcerativă Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: Prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni. Administrare subcutanată: Prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată sub piele (injecție subcutanată) în diferite locuri ale corpului. După prima doză, veți utiliza o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni.  Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200 mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere veți primi:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni.  Boala Crohn Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni. Administrare subcutanată: prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată), în diferite părți de la nivelul corpului. După prima doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni.  Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere vi se va administra:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni.  Puteţi decide, împreună cu medicul dumneavoastră, să vă autoadministrați Tremfya, caz în care, veţi fi instruit corespunzător cum să vă autoadministrați injectabil Tremfya. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi orice întrebări referitoare la autoadministrarea injecției. Este important să nu încercaţi să vă administrați injecția până când medicul dumneavoastră sau asistenta medicală nu vă instruieşte în acest sens. Pentru instrucţiuni detaliate despre modul cum să utilizaţi Tremfya, citiţi cu atenţie „Instrucţiunile de utilizare“, care sunt incluse în ambalaj. Dacă utilizaţi Tremfya mai mult decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Tremfya decât trebuie sau dacă doza v-a fost administrată mai devreme decât a fost recomandat, informaţi medicul. Dacă uitați să utilizați Tremfya Dacă aţi uitat să administrați injectabil o doză din Tremfya, informaţi medicul dumneavoastră. 181 Dacă încetați să utilizați Tremfya Nu opriţi tratamentul cu Tremfya, înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră. Dacă opriți tratamentul, este posibil ca simptomele dumneavoastră să revină. Dacă mai aveți întrebări referitoare la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Spuneţi medicului dumneavoastră sau adresaţi-vă medicului imediat dacă aveţi oricare dintre următoarele reacţii adverse: Reacţii alergice grave posibile (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - semnele și simptomele pot include: - - - - dificultăţi la respiraţie sau înghiţire umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului mâncărime severă a pielii, cu erupţii roşiatice pe piele sau umflături amețeală, tensiune arterială mică sau vertij Alte reacţii adverse Următoarele reacţii adverse sunt toate uşoare până la moderate. În cazul în care oricare dintre aceste reacţii adverse devine severă, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - infecţii ale căilor respiratorii Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - dureri de cap durere la nivelul articulaţiilor (artralgie) diaree creștere a valorilor enzimelor ficatului în sânge erupţie trecătoare pe piele Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): scădere a numărului unui tip de leucocite numite neutrofile - infecţii cu virusul herpes simplex - infecţie fungică la nivelul pielii, de exemplu între degetele de la picioare (de exemplu, - afecțiunea numită „picior de atlet“) infecție gastrointestinală (gastroenterită) urticarie înroșire, iritare sau durere la locul injectării - - - Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) - reacție alergică Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 182 5. Cum se păstrează Tremfya Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta stiloului injector (pen) preumplut şi pe ambalaj, după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A nu se agita. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. Înainte de utilizare, scoateţi cutia din frigider, ţineţi stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original şi lăsaţi-l să ajungă la temperatura camerei timp de 30 de minute. Acest medicament este destinat unei singure utilizări. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conţine Tremfya - Substanța activă este guselkumab. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 100 mg în 1 ml de soluţie. Celelalte componente sunt histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80 (E433), sucroză și apă pentru preparate injectabile. - Cum arată Tremfya și conținutul ambalajului Tremfya este o soluție injectabilă (injecție) limpede, incoloră până la ușor gălbuie. Este disponibilă în ambalaje care conţin un stilou injector (pen) preumplut unidoză şi în ambalaje multiple conţinând 2 stilouri injectoare (pen) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Olanda Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 183 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 45 94 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0 800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 184 Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 185 Instrucţiuni de utilizare Tremfya Stilou injector (pen) preumplut OnePress 100 mg DISPOZITIV PENTRU O SINGURĂ UTILIZARE Important Dacă medicul dumneavoastră decide că vă puteţi autoinjecta Tremfya sau o persoană care vă îngrijește vă poate administra injecțiile cu Tremfya la domiciliu, trebuie să fiţi instruit asupra modului corect de pregătire şi administrare injectabilă a Tremfya, cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut. Vă rugăm să citiţi aceste Instrucţiuni de utilizare înainte de a utiliza stiloul injector (pen) preumplut de Tremfya şi de fiecare dată când vi se reînnoiește prescripția medicală. Pot exista informaţii noi. Acest ghid de instrucţiuni nu înlocuieşte discuţia cu medicul dumneavoastră despre boala sau tratamentul dumneavoastră. De asemenea, vă rugăm să citiţi cu atenţie prospectul, înainte de a începe administrarea injecției şi să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală despre orice întrebări pe care le aveţi. În timpul administrării injecției împingeți mânerul până jos, până când corpul verde nu mai este vizibil, pentru a administra întreaga doză. NU RIDICAȚI STILOUL INJECTOR (PEN) PREUMPLUT în timpul administrării injecției. În caz contrar, stiloul injector (pen) preumplut se va bloca și nu veți putea administra doza întreagă. Informaţii despre păstrarea medicamentului A se păstra la frigider, la temperaturi între 2°C şi 8°C. A nu se congela. Nu agitaţi niciodată stiloul injector (pen) preumplut. Păstrați stiloul preumplut în ambalajul original pentru a îl proteja de lumină și de deteriorare. Nu lăsaţi Tremfya şi niciun alt medicament la vederea și îndemâna copiilor. Aveţi nevoie de ajutor? Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru a discuta despre orice întrebări pe care le puteți avea. Pentru asistență suplimentară sau pentru a împărtăși opinia dumneavoastră, consultaţi prospectul pentru datele de contact ale reprezentanței locale. 186 Pe scurt despre stiloul injectabil (pen) preumplut Înainte de utilizare După utilizare Mâner Corp verde Fereastră de vizualizare Scut ac Capac de jos Înlăturați capacul înainte de utilizare (vezi pasul 2) Veți avea nevoie de următoarele materiale: • 1 tampon cu alcool • 1 tampon de vată sau o bucată de tifon • 1 pansament adeziv • 1 container pentru obiecte ascuţite (vezi pasul 3) Mânerul este împins până la capăt. Corpul verde nu este vizibil. După ridicare, scutul acului se blochează și devine vizibilă banda galbenă. Nu ridicați în timpul injecției. 187 1. Pregătirea pentru administrarea injecţiei AȘTEPTAȚI 30 MIN Verificaţi cutia și așteptați ca Tremfya să ajungă la temperatura camerei. Scoateţi din frigider cutia cu stiloul injector (pen) preumplut. Păstraţi stiloul injector (pen) preumplut în cutie şi așezați cutia pe o suprafaţă plană, la temperatura camerei, timp de aproximativ 30 de minute înainte de utilizare. Nu încălziți stiloul injector (pen) preumplut în niciun alt mod. EXP Verificaţi data de expirare („EXP‟) înscrisă pe spatele cutiei. Nu utilizaţi dacă data de expirare a fost depășită. Nu injectaţi medicamentul dacă sigiliul de pe cutie este rupt. Adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale. Alegeţi locul de administrare a injecției Pentru administrarea injecției, alegeţi unul dintre următoarele locuri:   Partea frontală a coapselor (recomandat) Partea inferioară a abdomenului Nu administrați injecția în zona cu raza de 5 cm situată în jurul ombilicului. Partea posterioară a braţelor (dacă injecţia vă este administrată de către o persoană care vă îngrijește)  188 Nu administrați injecția în zone unde pielea este sensibilă, prezintă vânătăi, înroşiri, este acoperită cu coji (scuame), întărită sau prezintă cicatrici sau vergeturi. Spălaţi-vă pe mâini Spălaţi bine mâinile cu săpun şi apă caldă. Curăţaţi locul administrării injecției Ştergeţi locul de administrare a injecției pe care l-ați ales cu un tampon cu alcool şi aşteptaţi să se usuce. Nu atingeţi, nu ventilaţi sau nu suflaţi spre locul de injectare după ce l-aţi curăţat. Verificaţi lichidul prin fereastra de vizualizare Scoateţi stiloul injector (pen) preumplut din cutie. Verificaţi lichidul prin fereastra de vizualizare. Acesta trebuie să fie limpede, incolor până la ușor gălbui şi poate conţine unele particule mici, albe sau translucide. De asemenea, este posibil să vedeţi una sau mai multe bule de aer. Acest lucru este normal. Nu administrați injecția dacă lichidul este:    Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale. tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. 189 2. Administrați injectabil Tremfya cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut Răsuciţi şi scoateţi capacul pentru ac atunci când sunteți pregătit pentru administrarea medicamentului. Nu atingeţi scutul pentru ac după scoaterea capacului. Este normal să se scurgă câteva picături de lichid. Administraţi injecția în interval de 5 minute după scoaterea capacului pentru ac. Nu puneţi capacul înapoi. Acest lucru poate deteriora acul. Nu utilizați Tremfya, dacă stiloul injector (pen) preumplut a fost scăpat pe jos după scoaterea capacului. Pentru reînnoirea prescripției medicale, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Aşezaţi direct pe piele Împingeţi mânerul în jos total, până când corpul verde nu mai este vizibil. NU RIDICAȚI STILOUL INJECTOR (PEN) ÎN TIMPUL INJECTĂRII! Dacă îl ridicați, scutul pentru ac se va bloca și va apărea o bandă galbenă, iar dumneavoastră nu vă veți putea administra doza completă. Este posibil sa auziți un clic atunci când împingeți. Continuați să împingeți. Dacă întâmpinați rezistență, continuați să împingeți. Acest lucru este normal. Medicamentul este injectat pe măsură ce împingeţi în jos. Alegeţi o viteză de împingere care vă este confortabilă. 190 clic Verificați că administrarea injecţiei este completă Administrarea injecţiei este finalizată atunci când:    Corpul verde nu mai este vizibil Nu mai puteți împinge mânerul Puteți auzi un clic Ridicaţi drept Banda de culoare galbenă indică faptul că scutul acului este blocat. 191 3. După administrarea injecției Aruncaţi stiloul injector (pen) preumplut folosit Puneţi stiloul injector (pen) preumplut folosit în containerul pentru obiecte ascuţite imediat după utilizare. Asiguraţi-vă că recipientul este eliminat conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră sau ale asistentei medicale, atunci când containerul este plin. Nu aruncați (eliminați) stiloul injector (pen) pe calea deșeurilor menajere. Nu reciclați containerul pentru obiecte ascuțite folosite. Verificaţi locul administrării injecţiei Există posibilitatea să apară puțin sânge sau lichid la locul de administrare a injecției. Ţineţi apăsat cu un tampon de vată sau cu o bucată de tifon până când se opreşte sângerarea. Nu frecaţi locul de administrare a injecției. Dacă este necesar, acoperiţi locul administrării injecției cu un bandaj. Acum, injecţia dumneavoastră este administrată! 192 Prospect: Informații pentru utilizator Tremfya 100 mg PushPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya 3. Cum să utilizați Tremfya 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Tremfya 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează Tremfya conţine substanţa activă guselkumab, care este un tip de proteină numită anticorp monoclonal. Acest medicament acţionează prin blocarea activităţii unei proteine numite IL-23, care este prezentă în cantităţi mari la persoanele cu psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn. Psoriazul în plăci Tremfya se foloseşte pentru tratamentul adulţilor diagnosticaţi cu „psoriazis în plăci“ o boală inflamatorie care afectează pielea şi unghiile, în formele moderate până la severe. Tremfya poate îmbunătăţi starea pielii şi aspectul unghiilor şi poate reduce simptomele cum ar fi descuamarea, decojirea, exfolierea, mâncărimea, durerea şi senzaţia de arsură. Artrită psoriazică Tremfya este utilizat pentru a trata o afecțiune numită „artrită psoriazică”, o boală inflamatorie a articulațiilor însoțită adeseori de psoriazis în plăci. Dacă aveți artrită psoriazică, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la aceste medicamente nu este suficient de bun sau în cazul în care manifestați o intoleranță, vi se va administra Tremfya pentru a reduce semnele și simptomele bolii. Tremfya poate fi utilizat singur sau împreună cu un alt medicament numit metotrexat. Utilizarea Tremfya în artrita psoriazică vă va aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, încetinirea deteriorării cartilajului și osului articulațiilor și îmbunătățirea capacității de a desfășura activități zilnice normale. 193 Colită ulcerativă Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți colită ulcerativă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamente nu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în colita ulcerativă vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, inclusiv a scaunelor cu sânge, a nevoii urgente de a merge la toaletă și a numărului de ori în care mergeți la toaletă, a durerilor abdominale și a inflamației mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. Boală Crohn Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți boală Crohn, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamente nu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în boala Crohn vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, cum ar fi diareea, durerea abdominală și inflamația mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya Nu utilizați Tremfya  dacă sunteți alergic la guselkumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă suspectaţi că sunteţi alergic, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a utiliza Tremfya Dacă aveţi o infecţie activă, incluzând tuberculoză activă.  Atenționări și precauții Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a utiliza Tremfya:     dacă urmaţi tratament pentru o infecţie; dacă aveţi o infecţie care nu trece sau care revine; dacă aveţi tuberculoză sau aţi intrat în contact cu cineva care are tuberculoză; dacă credeţi că aveţi o infecţie sau dacă aveţi simptomele unei infecţii (vezi mai jos la „Atenţie la infecţii şi reacţii alergice“); dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat în timpul tratamentului cu Tremfya.  Dacă nu sunteţi sigur că cele de mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, înainte de a utiliza Tremfya. La recomandarea medicului dumneavoastră, este posibil să aveți nevoie de analize de sânge înainte de a începe să luaţi Tremfaya precum şi în timpul tratamentului, pentru a verifica dacă aveți niveluri ridicate de enzime hepatice, la cererea medicului dumneavoastră. Creșteri ale enzimelor hepatice pot apărea mai frecvent la pacienții cărora li se administrează Tremfya la fiecare 4 săptămâni decât celor cărora li se administrează Tremfya la fiecare 8 săptămâni (vezi „Cum să utilizați Tremfya” la punctul 3). Atenţie la infecţii şi reacţii alergice Tremfya are potenţialul de a determina reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. În timpul tratamentului cu Tremfya trebuie să fiţi atent la semnele acestor afecţiuni. Semnele și simptomele de infecţie pot include febră sau simptome asemănătoare gripei; dureri musculare; tuse; dificultăți la respirație; senzație de arsură la urinat sau urinat mai des decât de obicei; 194 prezență a sângelui în flegmă (mucus); scădere în greutate, diaree sau durere de stomac; piele caldă, roșie sau dureroasă sau iritații pe corp care sunt diferite de psoriazis. Reacţii alergice grave au apărut la tratamentul cu Tremfya. Simptomele pot include umflare a feţei, buzelor, gurii, limbii sau gâtului, dificultăți la înghițire sau la respirație, amețeală sau vertij sau urticarie (vezi „Reacţii adverse posibile” la pct. 4). Opriţi tratamentul cu Tremfya şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau prezentaţi-vă la medic imediat ce observaţi orice semne care sugerează o posibilă reacţie alergică gravă sau o infecţie. Copii și adolescenți Tremfya nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Tremfya împreună cu alte medicamente Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:   dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat. Unele vaccinuri (numite vaccinuri cu virus viu) nu sunt permise în timpul tratamentului cu Tremfya. Sarcina şi alăptarea  Tremfya nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu sunt cunoscute efectele acestui medicament asupra femeilor gravide. Dacă sunteţi o femeie aflată la vârsta fertilă, vi se recomandă să evitaţi să rămâneți gravidă şi trebuie să folosiţi metode adecvate de contracepţie, în timpul tratamentului cu Tremfya şi timp de cel puţin 12 săptămâni de la ultima doză de Tremfya. Dacă sunteţi gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Tremfya.  Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Este puţin probabil ca Tremfya să vă influenţeze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Tremfya conține polisorbat 80 Acest medicament conține 0,5 mg de polisorbat 80 per stilou injector (pen) preumplut, echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum să utilizați Tremfya Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul sau farmacistul dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. Ce cantitate de Tremfya se administrează şi cât timp Medicul dumneavoastră va decide cât timp va trebui să utilizaţi Tremfya. Psoriazis în plăci  Doza este de 100 mg (conținutul unui stilou injector preumplut) administrată injectabil sub piele (injecţie subcutanată). Injecţia vă va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală.  După prima doză, vi se va administra următoarea doză după 4 săptămâni, iar ulterior la interval de 8 săptămâni. 195 Artrita psoriazică  Doza este de 100 mg (conținutul unui stilou injector preumplut) administrată injectabil sub piele (injecţie subcutanată). Injecţia vă va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală. După prima doză, vi se va administra următoarea doză după 4 săptămâni, iar ulterior la interval de 8 săptămâni. La unii pacienți, după prima doză, Tremfya poate fi administrat la fiecare 4 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide cât de des vi se poate administra Tremfya.  Colita ulcerativă Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: Prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni. Administrare subcutanată: Prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată sub piele (injecție subcutanată) în diferite locuri ale corpului. După prima doză, veți utiliza o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni.  Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200 mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere veți primi:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni.  Boala Crohn Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni. Administrare subcutanată: prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată), în diferite părți de la nivelul corpului. După prima doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni.  Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere vi se va administra:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni.  Puteţi decide, împreună cu medicul dumneavoastră, să vă autoadministrați Tremfya, caz în care, veţi fi instruit corespunzător cum să vă autoadministrați injectabil Tremfya. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi orice întrebări referitoare la autoadministrarea injecției. Este important să nu încercaţi să vă administrați injecția până când medicul dumneavoastră sau asistenta medicală nu vă instruieşte în acest sens. Pentru instrucţiuni detaliate despre modul cum să utilizaţi Tremfya, citiţi cu atenţie „Instrucţiunile de utilizare“, care sunt incluse în ambalaj. 196 Dacă utilizaţi Tremfya mai mult decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Tremfya decât trebuie sau dacă doza v-a fost administrată mai devreme decât a fost recomandat, informaţi medicul. Dacă uitați să utilizați Tremfya Dacă aţi uitat să administrați injectabil o doză din Tremfya, informaţi medicul dumneavoastră. Dacă încetați să utilizați Tremfya Nu opriţi tratamentul cu Tremfya, înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră. Dacă opriți tratamentul, este posibil ca simptomele dumneavoastră să revină. Dacă mai aveți întrebări referitoare la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Spuneţi medicului dumneavoastră sau adresaţi-vă medicului imediat dacă aveţi oricare dintre următoarele reacţii adverse: Reacţii alergice grave posibile (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - semnele și simptomele pot include: - - - - dificultăţi la respiraţie sau înghiţire umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului mâncărime severă a pielii, cu erupţii roşiatice pe piele sau umflături amețeală, tensiune arterială mică sau vertij Alte reacţii adverse Următoarele reacţii adverse sunt toate uşoare până la moderate. În cazul în care oricare dintre aceste reacţii adverse devine severă, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - infecţii ale căilor respiratorii Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - dureri de cap durere la nivelul articulaţiilor (artralgie) diaree creștere a valorilor enzimelor ficatului în sânge erupţie trecătoare pe piele Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): scădere a numărului unui tip de leucocite numite neutrofile - infecţii cu virusul herpes simplex - infecţie fungică la nivelul pielii, de exemplu între degetele de la picioare (de exemplu, - afecțiunea numită „picior de atlet“) infecție gastrointestinală (gastroenterită) urticarie înroșire, iritare sau durere la locul injectării - - - Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) - reacție alergică 197 Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Tremfya Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta stiloului injector (pen) preumplut şi pe ambalaj, după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A nu se agita. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. Înainte de utilizare, scoateţi cutia din frigider, ţineţi stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original şi lăsaţi-l să ajungă la temperatura camerei timp de 30 de minute. Acest medicament este destinat unei singure utilizări. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conţine Tremfya - Substanța activă este guselkumab. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 100 mg în 1 ml de soluţie. Celelalte componente sunt histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80 (E433), sucroză și apă pentru preparate injectabile. - Cum arată Tremfya și conținutul ambalajului Tremfya este o soluție injectabilă (injecție) limpede, incoloră până la ușor gălbuie. Este disponibilă în ambalaje care conţin un stilou injector (pen) preumplut unidoză şi în ambalaje multiple conţinând 2 stilouri injectoare (pen) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Țările de Jos 198 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 45 94 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0 800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 199 Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 200 Instrucţiuni de utilizare Tremfya Stilou injector PushPen preumplut 100 mg DISPOZITIV PENTRU O SINGURĂ UTILIZARE Important Tremfya se prezintă sub formă de stilou injector (pen) preumplut de unică folosință, care conține o doză de 100 mg. Dacă medicul dumneavoastră decide că vă puteţi autoinjecta Tremfya sau o persoană care vă îngrijește vă poate administra injecțiile cu Tremfya la domiciliu, trebuie să fiţi instruit asupra modului corect de pregătire şi administrare injectabilă a Tremfya, cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut. Vă rugăm să citiţi aceste Instrucţiuni de utilizare înainte de a utiliza stiloul injector (pen) preumplut de Tremfya şi de fiecare dată când primiți un nou stilou injector preumplut. Pot exista informaţii noi. Acest ghid de instrucţiuni nu înlocuieşte discuţia cu medicul dumneavoastră despre boala sau tratamentul dumneavoastră. De asemenea, vă rugăm să citiţi cu atenţie prospectul, înainte de a începe administrarea injecției şi să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală despre orice întrebări pe care le puteți avea. Fiecare stilou injector (pen) preumplut cu Tremfya poate fi utilizat o singură dată. Aruncați stiloul injector (pen) preumplut utilizat (vezi Pasul 4) după o singură doză, chiar dacă mai conține medicament. Nu reutilizați stiloul injector (pen) preumplut. Informaţii despre păstrarea medicamentului A se păstra la frigider, la temperaturi între 2°C şi 8°C. A nu se congela. Nu agitaţi niciodată stiloul injector (pen) preumplut. Păstrați stiloul preumplut în ambalajul original pentru a îl proteja de lumină și de deteriorare. Nu lăsaţi Tremfya şi niciun alt medicament la vederea și îndemâna copiilor. Aveţi nevoie de ajutor? 201 Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru a discuta despre orice întrebări pe care le puteți avea. Pentru asistență suplimentară sau pentru a împărtăși opinia dumneavoastră, consultaţi prospectul pentru datele de contact ale reprezentanței locale. 202 Pe scurt despre stiloul injector (pen) preumplut Înainte de utilizare După utilizare Tija galbenă a pistonului umple fereastra de vizualizare Fereastră de vizualizare Scutul verde al acului Ac subțire ascuns Capac Nu scoateţi capacul până când nu sunteţi gata să injectaţi (vezi pasul 3) Veți avea nevoie de următoarele materiale: • 1 stilou injector (pen) preumplut Nu sunt incluse în cutie: tampoane cu alcool • tampoane de vată sau bucăți • de tifon • pansamente adezive • recipient pentru obiecte ascuțite (vezi pasul 4) 203 1. Pregătiți-vă AȘTEPTAȚI 30 MIN Lăsați Tremfya să ajungă la temperatura camerei Scoateți cutia din frigider și lăsați-o să stea pe o suprafață plană, la temperatura camerei, timp de aproximativ 30 de minute înainte de utilizare. Nu încălziți stiloul injector (pen) preumplut în niciun alt mod. Verificați data de expirare („EXP”) de pe cutie. Nu utilizați stiloul injector (pen) preumplut dacă data de expirare a trecut sau dacă sigiliul de pe cutie este rupt. Adresați-vă medicului sau farmacistului pentru a obține un stilou injector (pen) preumplut nou. 2. Pregătirea pentru administrarea injecţiei Inspectați lichidul prin fereastra de vizualizare pentru a vedea dacă este limpede, incolor până la gălbui Scoateți stiloul injector (pen) preumplut din cutie. Verificați lichidul prin fereastra de vizualizare. Acesta trebuie să fie limpede, incolor până la gălbui și poate conține mici particule albe sau translucide. De asemenea, este posibil să vedeți bule de aer. Acest lucru este normal. Nu administrați injecția dacă lichidul:    este tulbure sau are culoarea modificată sau conține particule mari 204 Dacă aveți îndoieli, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru a obține un nou stilou injector (pen) preumplut. Alegeţi locul de administrare a injecției Pentru administrarea injecției, alegeţi unul dintre următoarele locuri:   Partea frontală a coapselor Zona inferioară a stomacului (abdomenul inferior) Nu administrați injecția în zona cu raza de 5 cm situată în jurul ombilicului. Partea posterioară a braţelor (dacă injecţia vă este administrată de către o persoană care vă îngrijește)  Nu administrați injecția în zone unde pielea este sensibilă, prezintă vânătăi, înroşiri, este acoperită cu coji (scuame), îngroșată sau întărită. Evitați zonele cu cicatrici sau vergeturi. Spălați-vă pe mâini și curăţaţi locul administrării injecției Spălaţi-vă bine pe mâini cu săpun şi apă caldă. Ştergeţi locul de administrare a injecției pe care l-ați ales cu un tampon cu alcool şi aşteptaţi să se usuce. Nu atingeţi, ventilaţi sau suflaţi spre locul de injectare după ce l-aţi curăţat. 205 3. Administrați injectabil Tremfya cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut Scoateţi capacul atunci când sunteți pregătit pentru administrarea injecției Nu atingeți scutul verde al acului! Acest lucru poate declanșa injecția și nu veți mai primi doza. Trageți drept capacul. Este normal să vedeţi câteva picături de lichid. Administraţi Tremfya în interval de 5 minute după scoaterea capacului. Nu puneţi capacul înapoi, deoarece poate deteriora acul. Nu utilizați stiloul injector (pen) preumplut dacă a fost scăpat pe jos după scoaterea capacului. Pentru a obține un nou stilou injector (pen) preumplut, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. PRIMUL CLIC! Poziționați stiloul injector (pen) preumplut direct pe locul de injectare, apoi împingeți și nu mișcați stiloul injector (pen) preumplut Nu ridicați stiloul injector (pen) preumplut în timpul injectării! Dacă faceți acest lucru, scutul verde al acului se va bloca, iar dumneavoastră nu vă veți putea administra doza completă. Poziționați stiloul injector (pen) preumplut direct pe locul de injectare, cu scutul verde al acului lipit de piele și cu fereastra de vizualizare orientată spre dumneavoastră. Apăsați stiloul injector (pen) preumplut în jos și țineți-l lipit de piele. 206 Veți auzi primul clic. 10 SEC AL DOILEA CLIC! Țineți apăsat ferm pe piele stiloul injector (pen) preumplut timp de aproximativ 10 secunde pentru a auzi un al doilea clic Aproape ați terminat. Conținuați să țineți apăsat ferm pe piele stiloul injector (pen) preumplut și verificați că administrarea injecţiei este completă Administrarea injecției este completă atunci când tija pistonului nu se mai mișcă și umple fereastra de vizualizare. 207 Ridicați drept 4. După administrarea injecției Verificaţi locul administrării injecţiei Există posibilitatea să apară puțin sânge sau lichid la locul de administrare a injecției. Ţineţi apăsat cu un tampon de vată sau cu o bucată de tifon până când se opreşte sângerarea. Nu frecaţi locul de administrare a injecției. Dacă este necesar, acoperiţi locul administrării injecției cu un bandaj. Acum, injecţia dumneavoastră este administrată! 208 Aruncaţi stiloul injector (pen) preumplut folosit și capacul Puneţi stiloul injector (pen) preumplut folosit și capacul în containerul pentru obiecte ascuţite imediat după utilizare. Asiguraţi-vă că recipientul este eliminat conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră sau ale asistentei medicale, atunci când containerul este plin. Nu aruncați (eliminați) stiloul injector (pen) preumplut pe calea deșeurilor menajere. Nu reciclați containerul pentru obiecte ascuțite folosite. 209 Prospect: Informații pentru utilizator Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută guselkumab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya 3. Cum să utilizați Tremfya 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Tremfya 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează Tremfya conţine substanţa activă guselkumab, care este un tip de proteină numită anticorp monoclonal. Acest medicament acționează prin blocarea activității unei proteine numite IL-23, care este prezentă în cantităţi mari la persoanele cu colită ulcerativă și boală Crohn. Colită ulcerativă Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți colită ulcerativă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamente nu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în colita ulcerativă vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, inclusiv a scaunelor cu sânge, a nevoii urgente de a merge la toaletă și a numărului de ori în care mergeți la toaletă, a durerilor abdominale și a inflamației mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. Boală Crohn Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți boală Crohn, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamente nu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în boala Crohn vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, cum ar fi diareea, durerea abdominală și inflamația mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. 210 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya Nu utilizați Tremfya  dacă sunteți alergic la guselkumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă suspectaţi că sunteţi alergic, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a utiliza Tremfya. Dacă aveţi o infecţie activă, incluzând tuberculoză activă  Atenționări și precauții Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a utiliza Tremfya:     dacă urmaţi tratament pentru o infecţie; dacă aveţi o infecţie care nu trece sau care revine; dacă aveţi tuberculoză sau aţi intrat în contact cu cineva care are tuberculoză; dacă credeţi că aveţi o infecţie sau dacă aveţi simptomele unei infecţii (vezi mai jos la „Atenţie la infecţii şi reacţii alergice“); dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat în timpul tratamentului cu Tremfya.  Dacă nu sunteţi sigur că cele de mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, înainte de a utiliza Tremfya. La recomandarea medicului dumneavoastră, este posibil să aveți nevoie de analize de sânge înainte de a începe să luaţi Tremfaya precum şi în timpul tratamentului, pentru a verifica dacă aveți niveluri ridicate de enzime hepatice, la cererea medicului dumneavoastră. Creșteri ale enzimelor hepatice pot apărea mai frecvent la pacienții cărora li se administrează Tremfya la fiecare 4 săptămâni decât celor cărora li se administrează Tremfya la fiecare 8 săptămâni (vezi „Cum să utilizați Tremfya” la punctul 3). Atenţie la infecţii şi reacţii alergice Tremfya are potenţialul de a determina reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. În timpul tratamentului cu Tremfya trebuie să fiţi atent la semnele acestor afecţiuni. Semnele și simptomele de infecţie pot include febră sau simptome asemănătoare gripei; dureri musculare; tuse; dificultăți la respirație; senzație de arsură la urinat sau urinat mai des decât de obicei; prezență a sângelui în flegmă (mucus); scădere în greutate; diaree sau durere de stomac; piele caldă, roșie sau dureroasă sau iritații pe corp. Reacţii alergice grave au apărut la tratamentul cu Tremfya. Simptomele pot include umflare a feţei, buzelor, gurii, limbii sau gâtului, dificultăți la înghițire sau la respirație, amețeală sau vertij sau urticarie (vezi „Reacţii adverse posibile” la pct. 4). Opriţi tratamentul cu Tremfya şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau prezentaţi-vă la medic imediat ce observaţi orice semne care sugerează o posibilă reacţie alergică gravă sau o infecţie. Copii și adolescenți Tremfya nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Tremfya împreună cu alte medicamente Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:   dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat. Unele vaccinuri (numite vaccinuri cu virus viu) nu sunt permise în timpul tratamentului cu Tremfya. 211 Sarcina şi alăptarea  Tremfya nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece efectele acestui medicament asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute. Dacă sunteţi o femeie aflată la vârsta fertilă, vi se recomandă să evitaţi să rămâneți gravidă şi trebuie să folosiţi metode adecvate de contracepţie, în timpul tratamentului cu Tremfya şi timp de cel puţin 12 săptămâni de la ultima doză de Tremfya. Dacă sunteţi gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Tremfya.  Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Este puţin probabil ca Tremfya să vă influenţeze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Tremfya conține polisorbat 80 Acest medicament conține 1 mg de polisorbat 80 per seringă preumplută, echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum să utilizați Tremfya Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteți sigur. Ce cantitate de Tremfya se administrează şi cât timp Medicul dumneavoastră va decide cât timp va trebui să utilizaţi Tremfya. Colita ulcerativă Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: Prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni Administrare subcutanată: Prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată sub piele (injecție subcutanată) în diferite locuri ale corpului. După prima doză, veți utiliza o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni.  Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200 mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere veți primi:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni.  Boala Crohn Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni. Administrare subcutanată: prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată), în diferite părți de la nivelul corpului. După prima  212 doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni. Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere vi se va administra:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni  Puteţi decide, împreună cu medicul dumneavoastră, să vă autoadministrați Tremfya, caz în care, veţi fi instruit corespunzător cum să vă autoadministrați injectabil Tremfya. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi orice întrebări referitoare la autoadministrarea injecției. Este important să nu încercaţi să vă administrați injecția până când medicul dumneavoastră sau asistenta medicală nu vă instruieşte în acest sens. Pentru instrucţiuni detaliate despre modul cum să utilizaţi Tremfya, citiţi cu atenţie „Instrucţiunile de utilizare“, care sunt incluse în ambalaj. Dacă utilizaţi Tremfya mai mult decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Tremfya decât trebuie sau dacă doza v-a fost administrată mai devreme decât a fost recomandat, informaţi medicul. Dacă uitați să utilizați Tremfya Dacă aţi uitat să administrați injectabil o doză din Tremfya, informaţi medicul. Dacă încetați să utilizați Tremfya Nu opriţi tratamentul cu Tremfya, înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră. Dacă opriți tratamentul, este posibil ca simptomele dumneavoastră să revină. Dacă mai aveți întrebări referitoare la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Spuneţi medicului dumneavoastră sau adresaţi-vă medicului imediat dacă aveţi oricare dintre următoarele reacţii adverse: Reacţii alergice grave posibile (pot afecta până la 1 din 100 persoane) – semnele și simptomele pot include: - - - - dificultăţi la respiraţie sau înghiţire umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului mâncărime severă a pielii, cu erupţii roşiatice pe piele sau umflături amețeală, tensiune arterială mică sau vertij Alte reacţii adverse Următoarele reacţii adverse sunt toate uşoare până la moderate. În cazul în care oricare dintre aceste reacţii adverse devine severă, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - infecţii ale căilor respiratorii 213 Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - dureri de cap durere la nivelul articulaţiilor (artralgie) diaree creștere a valorilor enzimelor ficatului în sânge erupţie trecătoare pe piele Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): scădere a numărului unui tip de leucocite numite neutrofile - infecţii cu virusul herpes simplex - infecţie fungică la nivelul pielii, de exemplu între degetele de la picioare (de exemplu, - afecțiunea numită „picior de atlet“) infecție gastrointestinală (gastroenterită) urticarie înroșire, iritare sau durere la locul injectării - - - Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) - reacție alergică Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Tremfya Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta seringii şi pe ambalaj, după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A nu se agita. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. Înainte de utilizare, scoateţi cutia din frigider, ţineţi seringa preumplută în ambalajul original şi lăsaţi-o să ajungă la temperatura camerei timp de 30 de minute. Acest medicament este destinat unei singure utilizări. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conţine Tremfya - Substanța activă este guselkumab. Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 200 mg în 2 ml de soluţie. Celelalte componente sunt histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80 (E433), sucroză și apă pentru preparate injectabile. - 214 Cum arată Tremfya și conținutul ambalajului Tremfya este o soluție injectabilă (injecție) limpede, incoloră până la ușor gălbuie. Este disponibilă în ambalaje care conţin o seringă preumplută şi într-un ambalaj multiplu conţinând 2 cutii fiecare, fiecare conținând 1 seringă preumplută. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Olanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 45 94 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0 800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 215 Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 216 Instrucţiuni de utilizare Tremfya Seringă preumplută 200 mg DISPOZITIV PENTRU O SINGURĂ UTILIZARE 217 Important Tremfya este disponibil într-o seringă preumplută pentru o singură utilizare, care conține o doză de 200 mg. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă va trebui să utilizați 1 sau 2 seringi preumplute. Dacă medicul dumneavoastră decide că vă puteţi autoinjecta Tremfya sau o persoană care vă îngrijește vă poate administra injecțiile cu Tremfya la domiciliu, trebuie să fiţi instruit asupra modului corect de pregătire şi administrare injectabilă a Tremfya, cu ajutorul seringii preumplute, înainte de a vă administra injecția. Vă rugăm să citiţi aceste Instrucţiuni de utilizare înainte de a utiliza seringa preumplută de Tremfya şi de fiecare dată când vi se reînnoiește prescripția medicală. Pot exista informaţii noi. Acest ghid de instrucţiuni nu înlocuieşte discuţia cu medicul dumneavoastră despre boala sau tratamentul dumneavoastră. De asemenea, vă rugăm să citiţi cu atenţie prospectul, înainte de a începe administrarea injecției şi să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală despre orice întrebări pe care le aveţi. Fiecare seringă preumplută Tremfya poate fi utilizată o singură dată. Aruncați seringa preumplută folosită (vezi pasul 4) după administrarea unei doze, chiar dacă a mai rămas o cantitate de medicament în ea. Nu reutilizați seringa preumplută Tremfya. Seringă preumplută de Tremfya este destinată administrării injecţiei sub piele, nu în muşchi sau venă. După injecţie, acul se va retrage în corpul dispozitivului, blocându-se la locul său. Informaţii despre păstrarea medicamentului A se păstra la frigider, la temperaturi între 2°C şi 8°C. A nu se congela. Nu agitaţi seringa preumplută. Păstrați seringa preumplută în ambalajul original pentru a o proteja de lumină și de deteriorare. Nu lăsaţi Tremfya şi niciun alt medicament la vederea și îndemâna copiilor. Aveți nevoie de ajutor? Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru a discuta despre orice întrebări pe care le puteți avea. Pentru asistență suplimentară sau pentru a împărtăși opinia dumneavoastră, consultaţi prospectul pentru datele de contact ale reprezentanței locale. 218 Pe scurt despre seringa preumplută Înainte de administrarea injecției Piston Nu ţineţi sau nu trageţi niciodată de piston. Apărătoare Manșon pentru degete Fereastră de vizualizare Corpul seringii Ac Capac pentru ac Nu scoateţi capacul până când nu sunteţi gata să injectaţi (vezi pasul 3) După administrarea injecției Pistonul se oprește Apărătoarea se activează Acul se retrage în corpul seringii Veți avea nevoie de următoarele materiale:  1 sau 2 seringi preumplute, în funcție de doza prescrisă de medicul dumneavoastră Nu sunt incluse în cutie:  tampoane cu alcool  tampoane de vată sau bucăți de tifon  pansamente adezive  recipient pentru obiecte ascuțite (vezi pasul 4) 219 1. Pregătiți-vă 200 mg 1 seringă preumplută 400 mg 2 seringi preumplute Verificați-vă doza pentru a vedea dacă va trebui să utilizați 1 sau 2 seringi preumplute și verificați cutia (cutiile) Scoateți cutia (cutiile) cu seringa preumplută din frigider. Verificați data de expirare („EXP”). Nu utilizați seringa preumplută dacă data de expirare a fost depășită sau dacă sigiliul de pe cutie este rupt. Adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale. AȘTEP TAȚI 30 MIN Lăsați Tremfya să ajungă la temperatura camerei Lăsați cutia (cutiile) să stea pe o suprafață plană, la temperatura camerei, timp de aproximativ 30 de minute înainte de utilizare. Nu încălziți seringa (seringile) preumplută (preumplute) în niciun alt mod. 220 2. Pregătirea pentru administrarea injecţiei Inspectați lichidul pentru a vedea dacă este limpede, incolor până la gălbui Scoateți seringa preumplută din cutie. Verificați lichidul prin fereastra de vizualizare. Acesta trebuie să fie limpede, incolor până la gălbui și poate conține mici particule albe sau translucide. De asemenea, este posibil să vedeți bule de aer. Acest lucru este normal. este tulbure sau are culoarea modificată sau conține particule mari Nu administrați injecția dacă lichidul:    Nu utilizați seringa preumplută dacă a fost scăpată pe jos. Dacă aveți îndoieli, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale. Alegeţi locul de administrare a injecției Pentru administrarea injecției, alegeţi unul dintre următoarele locuri:   Partea frontală a coapselor Zona inferioară a stomacului (abdomenul inferior). Nu administrați injecția în zona cu raza de 5 cm situată în jurul ombilicului Partea posterioară a braţelor (dacă injecţia vă este administrată de către o persoană care vă îngrijește)  Dacă trebuie să administrați 2 injecții pentru a administra doza completă, alegeți zone diferite sau lăsați o distanță de cel puțin 5 centimetri între locurile de injectare. Nu administrați injecția în zone unde pielea este sensibilă, prezintă vânătăi, înroşiri, este acoperită cu coji (scuame), îngroșată sau întărită. Evitați zonele cu cicatrici sau vergeturi. 221 Spălați-vă pe mâini și curăţaţi locul administrării injecției Spălaţi-vă bine pe mâini cu săpun şi apă caldă. Ştergeţi locul de administrare a injecției pe care l-ați ales cu un tampon cu alcool şi aşteptaţi să se usuce. Nu atingeţi, ventilaţi sau suflaţi spre locul de injectare după ce l-aţi curăţat. 222 3. Administrați injectabil Tremfya cu ajutorul seringii preumplute Scoateţi capacul pentru ac atunci când sunteți pregătit să administrați injecția Ţineţi seringa de corpul său şi trageţi drept capacul pentru ac. Este normal să vedeţi câteva picături de lichid. Administraţi injecția în interval de 5 minute după scoaterea capacului pentru ac. Nu puneţi capacul înapoi, deoarece poate deteriora acul sau poate provoca o leziune prin înțepare cu acul. Nu atingeţi acul și nu-l lăsaţi să se atingă de alte suprafeţe. Nu utilizați Tremfya, dacă seringa preumplută a fost scăpată pe jos. Pentru reînnoirea prescripției medicale, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Nu ţineţi și nu trageţi niciodată de piston. Prindeţi pielea la locul de administrare a injecției și introduceți acul într-un unghi de aproximativ 45 de grade Este important să prindeţi suficientă piele pentru a administra injecţia sub piele şi nu în muşchi. Introduceţi acul cu o mişcare rapidă şi scurtă. 223 ÎNCET Apăsați încet pistonul până când se oprește, pentru a injecta tot lichidul Veți simți o oarecare rezistență în timp ce apăsați pistonul, acest lucru este normal. Eliberați presiunea de pe piston pentru a scoate acul din piele Acul se va retrage în dispozitiv și se va bloca în poziție. Dacă doza prescrisă necesită administrarea a două injecții, repetați pașii 2, 3 și 4 cu a doua seringă preumplută. 224 4. După administrarea injecției Verificaţi locul administrării injecţiei Există posibilitatea să apară puțin sânge sau lichid la locul de administrare a injecției. Ţineţi apăsat cu un tampon de vată sau cu o bucată de tifon până când se opreşte sângerarea. Nu frecaţi locul de administrare a injecției. Dacă este necesar, acoperiţi locul administrării injecției cu un bandaj. Acum, injecţia dumneavoastră este administrată! Aruncaţi seringa preumplută folosită Puneţi seringa folosită în containerul pentru obiecte ascuţite imediat după utilizare. Asiguraţi-vă că recipientul este eliminat conform instrucţiunilor medicului sau ale asistentei medicale atunci când containerul este plin. Nu aruncați (eliminați) seringa preumplută pe calea deșeurilor menajere. Nu reciclați containerul pentru obiecte ascuțite folosit. 225 Prospect: Informații pentru utilizator Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut guselkumab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya 3. Cum să utilizați Tremfya 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Tremfya 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează Tremfya conţine substanţa activă guselkumab, care este un tip de proteină numită anticorp monoclonal. Acest medicament acţionează prin blocarea activităţii unei proteine numite IL-23, care este prezentă în cantităţi mari la persoanele cu colită ulcerativă și boală Crohn. Colită ulcerativă Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți colită ulcerativă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamente nu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în colita ulcerativă vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, inclusiv a scaunelor cu sânge, a nevoii urgente de a merge la toaletă și a numărului de ori în care mergeți la toaletă, a durerilor abdominale și a inflamației mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. Boală Crohn Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți boală Crohn, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamente nu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în boala Crohn vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, cum ar fi diareea, durerea abdominală și inflamația mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. 226 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya Nu utilizați Tremfya  dacă sunteți alergic la guselkumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă suspectaţi că sunteţi alergic, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a utiliza Tremfya Dacă aveţi o infecţie activă, incluzând tuberculoză activă.  Atenționări și precauții Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a utiliza Tremfya:     dacă urmaţi tratament pentru o infecţie; dacă aveţi o infecţie care nu trece sau care revine; dacă aveţi tuberculoză sau aţi intrat în contact cu cineva care are tuberculoză; dacă credeţi că aveţi o infecţie sau dacă aveţi simptomele unei infecţii (vezi mai jos la „Atenţie la infecţii şi reacţii alergice“); dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat în timpul tratamentului cu Tremfya.  Dacă nu sunteţi sigur că cele de mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, înainte de a utiliza Tremfya. La recomandarea medicului dumneavoastră, este posibil să aveți nevoie de analize de sânge înainte de a începe să luaţi Tremfaya precum şi în timpul tratamentului, pentru a verifica dacă aveți niveluri ridicate de enzime hepatice, la cererea medicului dumneavoastră. Creșteri ale enzimelor hepatice pot apărea mai frecvent la pacienții cărora li se administrează Tremfya la fiecare 4 săptămâni decât celor cărora li se administrează Tremfya la fiecare 8 săptămâni (vezi „Cum să utilizați Tremfya” la punctul 3). Atenţie la infecţii şi reacţii alergice Tremfya are potenţialul de a determina reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. În timpul tratamentului cu Tremfya trebuie să fiţi atent la semnele acestor afecţiuni. Semnele și simptomele de infecţie pot include febră sau simptome asemănătoare gripei; dureri musculare; tuse; dificultăți la respirație; senzație de arsură la urinat sau urinat mai des decât de obicei; prezență a sângelui în flegmă (mucus); scădere în greutate, diaree sau durere de stomac; piele caldă, roșie sau dureroasă sau iritații pe corp. Reacţii alergice grave au apărut la tratamentul cu Tremfya. Simptomele pot include umflare a feţei, buzelor, gurii, limbii sau gâtului, dificultăți la înghițire sau la respirație, amețeală sau vertij sau urticarie (vezi „Reacţii adverse posibile” la pct. 4). Opriţi tratamentul cu Tremfya şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau prezentaţi-vă la medic imediat ce observaţi orice semne care sugerează o posibilă reacţie alergică gravă sau o infecţie. Copii și adolescenți Tremfya nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Tremfya împreună cu alte medicamente Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:   dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat. Unele vaccinuri (numite vaccinuri cu virus viu) nu sunt permise în timpul tratamentului cu Tremfya. 227 Sarcina şi alăptarea  Tremfya nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu sunt cunoscute efectele acestui medicament asupra femeilor gravide. Dacă sunteţi o femeie aflată la vârsta fertilă, vi se recomandă să evitaţi să rămâneți gravidă şi trebuie să folosiţi metode adecvate de contracepţie, în timpul tratamentului cu Tremfya şi timp de cel puţin 12 săptămâni de la ultima doză de Tremfya. Dacă sunteţi gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Tremfya.  Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Este puţin probabil ca Tremfya să vă influenţeze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Tremfya conține polisorbat 80 Acest medicament conține 1 mg de polisorbat 80 per stilou injector (pen) preumplut, echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum să utilizați Tremfya Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteți sigur. Ce cantitate de Tremfya se administrează şi cât timp Medicul dumneavoastră va decide cât timp va trebui să utilizaţi Tremfya. Colita ulcerativă Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: Prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni Administrare subcutanată: Prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată sub piele (injecție subcutanată) în diferite locuri ale corpului. După prima doză, veți utiliza o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni.  Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200 mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere veți primi:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni.  Boala Crohn Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni. Administrare subcutanată: prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată), în diferite părți de la nivelul corpului. După prima  228 doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni. Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere vi se va administra:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni.  Puteţi decide, împreună cu medicul dumneavoastră, să vă autoadministrați Tremfya, caz în care, veţi fi instruit corespunzător cum să vă autoadministrați injectabil Tremfya. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi orice întrebări referitoare la autoadministrarea injecției. Este important să nu încercaţi să vă administrați injecția până când medicul dumneavoastră sau asistenta medicală nu vă instruieşte în acest sens. Pentru instrucţiuni detaliate despre modul cum să utilizaţi Tremfya, citiţi cu atenţie „Instrucţiunile de utilizare“, care sunt incluse în ambalaj. Dacă utilizaţi Tremfya mai mult decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Tremfya decât trebuie sau dacă doza v-a fost administrată mai devreme decât a fost recomandat, informaţi medicul. Dacă uitați să utilizați Tremfya Dacă aţi uitat să administrați injectabil o doză din Tremfya, informaţi medicul dumneavoastră. Dacă încetați să utilizați Tremfya Nu opriţi tratamentul cu Tremfya, înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră. Dacă opriți tratamentul, este posibil ca simptomele dumneavoastră să revină. Dacă mai aveți întrebări referitoare la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Spuneţi medicului dumneavoastră sau adresaţi-vă medicului imediat dacă aveţi oricare dintre următoarele reacţii adverse: Reacţii alergice grave posibile (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - semnele și simptomele pot include: - - - - dificultăţi la respiraţie sau înghiţire umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului mâncărime severă a pielii, cu erupţii roşiatice pe piele sau umflături amețeală, tensiune arterială mică sau vertij Alte reacţii adverse Următoarele reacţii adverse sunt toate uşoare până la moderate. În cazul în care oricare dintre aceste reacţii adverse devine severă, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - infecţii ale căilor respiratorii 229 Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - dureri de cap durere la nivelul articulaţiilor (artralgie) diaree creștere a valorilor enzimelor ficatului în sânge erupţie trecătoare pe piele - - - - - - - Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): scădere a numărului unui tip de leucocite numite neutrofile infecţii cu virusul herpes simplex infecţie fungică la nivelul pielii, de exemplu între degetele de la picioare (de exemplu, afecțiunea numită „picior de atlet“) infecție gastrointestinală (gastroenterită) urticarie înroșire, iritare sau durere la locul injectării Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) - reacție alergică Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Tremfya Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta stiloului injector (pen) preumplut şi pe ambalaj, după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A nu se agita. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. Înainte de utilizare, scoateţi cutia din frigider, ţineţi stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original şi lăsaţi-l să ajungă la temperatura camerei timp de 30 de minute. Acest medicament este destinat unei singure utilizări. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conţine Tremfya - Substanța activă este guselkumab. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 200 mg în 2 ml de soluţie. Celelalte componente sunt histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, polisorbat 80 (E433), sucroză și apă pentru preparate injectabile. - 230 Cum arată Tremfya și conținutul ambalajului Tremfya este o soluție injectabilă (injecție) limpede, incoloră până la ușor gălbuie. Este disponibilă în ambalaje care conţin un stilou injector (pen) preumplut unidoză şi în ambalaje multiple conţinând 2 stilouri injectoare (pen) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Olanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 45 94 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0 800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 231 Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 232 Instrucțiuni de utilizare Tremfya Stilou injector (pen) preumplut 200 mg DISPOZITIV PENTRU O SINGURĂ UTILIZARE 233 Important Tremfya este disponibil într-un stilou injector (pen) preumplut de unică folosință care conține o doză de 200 mg. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă va trebui să utilizați 1 sau 2 stilouri injectoare (pen) preumplute. Dacă medicul dumneavoastră decide că vă puteţi autoinjecta Tremfya sau o persoană care vă îngrijește vă poate administra injecțiile cu Tremfya la domiciliu, trebuie să fiţi instruit asupra modului corect de pregătire şi administrare injectabilă a Tremfya, cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut. Vă rugăm să citiţi aceste Instrucţiuni de utilizare înainte de a utiliza stiloul injector (pen) preumplut cu Tremfya şi de fiecare dată când vi se reînnoiește prescripția medicală. Pot exista informaţii noi. Acest ghid de instrucţiuni nu înlocuieşte discuţia cu medicul dumneavoastră despre boala sau tratamentul dumneavoastră. De asemenea, vă rugăm să citiţi cu atenţie prospectul, înainte de a începe administrarea injecției şi să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală despre orice întrebări pe care le aveţi. Fiecare stilou injector (pen) preumplut cu Tremfya poate fi utilizat o singură dată. Aruncați stiloul injector (pen) preumplut folosit (vezi pasul 4) după administrarea unei doze, chiar dacă a mai rămas o cantitate de medicament în el. Nu reutilizați stiloul injector (pen) preumplut. Informaţii despre păstrarea medicamentului A se păstra la frigider, la temperaturi între 2°C şi 8°C. A nu se congela. Nu agitați stiloul injector (pen) preumplut. Păstrați stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original pentru a-l proteja de lumină și de deteriorare. Nu lăsați Tremfya și orice alt medicament la vederea și îndemâna copiilor. Aveți nevoie de ajutor? Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru a discuta despre orice întrebări pe care le puteți avea. Pentru asistență suplimentară sau pentru a împărtăși opinia dumneavoastră, consultaţi prospectul pentru datele de contact ale reprezentanței locale. 234 Pe scurt despre stiloul injector (pen) preumplut Înainte de utilizare După utilizare Tija pistonului umple fereastra de vizualizare Fereastră de vizualizare Scutul galben al acului Ac subțire ascuns Capac Nu scoateţi capacul până când nu sunteţi gata să injectaţi (vezi pasul 3) Veți avea nevoie de următoarele materiale:  1 sau 2 stilouri injectoare (pen) preumplute, în funcție de doza prescrisă de medicul dumneavoastră Nu sunt incluse în cutie:  tampoane cu alcool  tampoane de vată sau bucăți de tifon  pansamente adezive  recipient pentru obiecte ascuțite (vezi pasul 4) 235 1. Pregătiți-vă 200 mg 1 stilou injector (pen) preumplut 400 mg 2 stilouri injectoare (pen) preumplute Verificați-vă doza pentru a vedea dacă va trebui să utilizați 1 sau 2 stilouri injectoare preumplute și verificați cutia (cutiile) Scoateți cutia (cutiile) cu stiloul injector preumplut din frigider. Verificați data de expirare („EXP”) scrisă pe cutie. Nu utilizați stiloul injector preumplut dacă data de expirare a fost depășită sau dacă sigiliul de pe cutie este rupt. Adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale. AȘTEPTAȚI 30 MIN Lăsați Tremfya să ajungă la temperatura camerei Lăsați cutia (cutiile) să stea pe o suprafață plană, la temperatura camerei, timp de aproximativ 30 de minute înainte de utilizare. Nu încălziți stiloul (stilourile) injector (injectoare) (pen) preumplut (preumplute) în niciun alt mod. 236 2. Pregătirea pentru administrarea injecţiei Inspectați lichidul prin fereastra de vizualizare pentru a vedea dacă este limpede, incolor până la gălbui Scoateți stiloul injector (pen) preumplut din cutie. Verificați lichidul prin fereastra de vizualizare. Acesta trebuie să fie limpede, incolor până la gălbui și poate conține mici particule albe sau translucide. De asemenea, este posibil să vedeți bule de aer. Acest lucru este normal. este tulbure sau are culoarea modificată sau conține particule mari Nu administrați injecția dacă lichidul:    Dacă aveți îndoieli, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale. Alegeţi locul de administrare a injecției Pentru administrarea injecției, alegeţi unul dintre următoarele locuri:   Partea frontală a coapselor Zona inferioară a stomacului (abdomenul inferior). Nu administrați injecția în zona cu raza de 5 cm situată în jurul ombilicului. Partea posterioară a braţelor (dacă injecţia vă este administrată de către o persoană care vă îngrijește)  Dacă trebuie să administrați 2 injecții pentru a administra doza completă, alegeți zone diferite sau lăsați o distanță de cel puțin 5 centimetri între locurile de injectare. Nu administrați injecția în zone unde pielea este sensibilă, prezintă vânătăi, înroşiri, este acoperită cu coji (scuame), îngroșată sau întărită. Evitați zonele cu cicatrici sau vergeturi. 237 Spălați-vă pe mâini și curăţaţi locul administrării injecției Spălaţi-vă bine pe mâini cu săpun şi apă caldă. Ştergeţi locul de administrare a injecției pe care l-ați ales cu un tampon cu alcool şi aşteptaţi să se usuce. Nu atingeţi, ventilaţi sau suflaţi spre locul de injectare după ce l-aţi curăţat. 238 3. Administrați injectabil Tremfya cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut Scoateţi capacul atunci când sunteți pregătit pentru administrarea injecției Nu atingeți scutul galben al acului! Acest lucru poate declanșa injecția și nu veți mai primi doza. Trageți drept capacul. Este normal să vedeţi câteva picături de lichid. Administraţi injecția în interval de 5 minute după scoaterea capacului. Nu puneţi capacul înapoi, deoarece poate deteriora acul. Nu utilizați Tremfya, dacă stiloul injector (pen) preumplut a fost scăpat pe jos după scoaterea capacului. Pentru reînnoirea prescripției medicale, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. PRIMUL CLIC! Poziționați stiloul injector (pen) preumplut direct pe locul de injectare, apoi împingeți și nu mișcați stiloul injector (pen) preumplut NU RIDICAȚI STILOUL INJECTOR (PEN) PREUMPLUT ÎN TIMPUL INJECTĂRII! Dacă faceți acest lucru, scutul galben al acului se va bloca, iar dumneavoastră nu vă veți putea administra doza completă. Poziționați stiloul injector (pen) preumplut direct pe locul de injectare, cu scutul galben al acului lipit de piele și cu fereastra de vizualizare orientată spre dumneavoastră. Apăsați stiloul injector (pen) preumplut în jos și țineți-l lipit de piele. 239 Veți auzi primul clic. 10 SEC AL DOILEA CLIC! Țineți apăsat ferm pe piele stiloul injector (pen) preumplut timp de aproximativ 10 secunde pentru a auzi un al doilea clic Aproape ați terminat. Conținuați să țineți apăsat ferm pe piele stiloul injector (pen) preumplut și verificați că administrarea injecţiei este completă Administrarea injecției este completă atunci când tija pistonului nu se mai mișcă și umple fereastra de vizualizare. 240 Ridicați drept Dacă doza prescrisă necesită administrarea a două injecții, repetați pașii 2, 3 și 4 cu al doilea stilou injector (pen) preumplut. 241 4. După administrarea injecției Verificaţi locul administrării injecţiei Există posibilitatea să apară puțin sânge sau lichid la locul de administrare a injecției. Ţineţi apăsat cu un tampon de vată sau cu o bucată de tifon până când se opreşte sângerarea. Nu frecaţi locul de administrare a injecției. Dacă este necesar, acoperiţi locul administrării injecției cu un bandaj. Acum, injecţia dumneavoastră este administrată! Aruncaţi stiloul injector (pen) preumplut folosit și capacul Puneţi stiloul injector (pen) preumplut folosit și capacul în containerul pentru obiecte ascuţite imediat după utilizare. Asiguraţi-vă că recipientul este eliminat conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră sau ale asistentei medicale, atunci când containerul este plin. Nu aruncați (eliminați) stiloul injector (pen) preumplut pe calea deșeurilor menajere. Nu reciclați containerul pentru obiecte ascuțite folosite. 242 Prospect: Informații pentru utilizator Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă guselkumab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya 3. Cum să utilizați Tremfya 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Tremfya 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Tremfya și pentru ce se utilizează Tremfya conţine substanţa activă guselkumab, care este un tip de proteină numită anticorp monoclonal. Acest medicament acţionează prin blocarea activităţii unei proteine numite IL-23, care este prezentă în cantităţi mari la persoanele cu colită ulcerativă sau boală Crohn. Colită ulcerativă Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți colită ulcerativă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamente nu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în colita ulcerativă vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, inclusiv a scaunelor cu sânge, a nevoii urgente de a merge la toaletă și a numărului de ori în care mergeți la toaletă, a durerilor abdominale și a inflamației mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. Boală Crohn Tremfya este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn, o boală inflamatorie intestinală, formele moderate până la severe. Dacă aveți boală Crohn, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratamente nu este suficient de bun sau dacă nu puteți tolera aceste medicamente, vi se poate administra Tremfya. Utilizarea Tremfya în boala Crohn vă poate aduce beneficii prin reducerea semnelor și simptomelor bolii, cum ar fi diareea, durerea abdominală și inflamația mucoasei intestinale. Aceste efecte vă pot îmbunătăți capacitatea de a efectua activități zilnice normale și pot reduce oboseala. 243 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Tremfya Nu utilizați Tremfya  dacă sunteți alergic la guselkumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă suspectaţi că sunteţi alergic, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a utiliza Tremfya Dacă aveţi o infecţie activă, incluzând tuberculoză activă.  Atenționări și precauții Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a utiliza Tremfya:     dacă urmaţi tratament pentru o infecţie; dacă aveţi o infecţie care nu trece sau care revine; dacă aveţi tuberculoză sau aţi intrat în contact cu cineva care are tuberculoză; dacă credeţi că aveţi o infecţie sau dacă aveţi simptomele unei infecţii (vezi mai jos la „Atenţie la infecţii şi reacţii alergice“); dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat în timpul tratamentului cu Tremfya.  Dacă nu sunteţi sigur că cele de mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, înainte de a utiliza Tremfya. La recomandarea medicului dumneavoastră, este posibil să aveți nevoie de analize de sânge înainte de a începe să luaţi Tremfaya precum şi în timpul tratamentului, pentru a verifica dacă aveți niveluri ridicate de enzime hepatice, la cererea medicului dumneavoastră. Creșteri ale enzimelor hepatice pot apărea mai frecvent la pacienții cărora li se administrează Tremfya la fiecare 4 săptămâni decât celor cărora li se administrează Tremfya la fiecare 8 săptămâni (vezi „Cum să utilizați Tremfya” la punctul 3). Atenţie la infecţii şi reacţii alergice Tremfya are potenţialul de a determina reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. În timpul tratamentului cu Tremfya trebuie să fiţi atent la semnele acestor afecţiuni. Semnele și simptomele de infecţie pot include febră sau simptome asemănătoare gripei; dureri musculare; tuse; dificultăți la respirație; senzație de arsură la urinat sau urinat mai des decât de obicei; prezență a sângelui în flegmă (mucus); scădere în greutate, diaree sau durere de stomac; piele caldă, roșie sau dureroasă sau iritații pe corp. Reacţii alergice grave au apărut la tratamentul cu Tremfya. Simptomele pot include umflare a feţei, buzelor, gurii, limbii sau gâtului, dificultăți la înghițire sau la respirație, amețeală sau vertij sau urticarie (vezi „Reacţii adverse posibile” la pct. 4). Opriţi tratamentul cu Tremfya şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau prezentaţi-vă la medic imediat ce observaţi orice semne care sugerează o posibilă reacţie alergică gravă sau o infecţie. Copii și adolescenți Tremfya nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Tremfya împreună cu alte medicamente Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:   dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. dacă aţi fost vaccinat recent sau urmează să fiţi vaccinat. Unele vaccinuri (numite vaccinuri cu virus viu) nu sunt permise în timpul tratamentului cu Tremfya. 244 Sarcina şi alăptarea  Tremfya nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu sunt cunoscute efectele acestui medicament asupra femeilor gravide. Dacă sunteţi o femeie aflată la vârsta fertilă, vi se recomandă să evitaţi să rămâneți gravidă şi trebuie să folosiţi metode adecvate de contracepţie, în timpul tratamentului cu Tremfya şi timp de cel puţin 12 săptămâni de la ultima doză de Tremfya. Dacă sunteţi gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Tremfya.  Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Este puţin probabil ca Tremfya să vă influenţeze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Tremfya conține polisorbat 80 Acest medicament conține 10 mg de polisorbat 80 per flacon, echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. Tremfya conține sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică, în principiu, „nu conține sodiu”. Cu toate acestea, înainte să vi se administreze Tremfya, acesta este amestecat cu o soluție care conține sodiu. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă urmați o dietă săracă în sare. 3. Cum să utilizați Tremfya Tremfya este destinat utilizării sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticul și tratamentul colitei ulcerative și a bolii Crohn. Ce cantitate de Tremfya se administrează şi cât timp Medicul dumneavoastră va decide cât timp va trebui să utilizaţi Tremfya. Colita ulcerativă Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: Prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni Administrare subcutanată: Prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată sub piele (injecție subcutanată) în diferite locuri ale corpului. După prima doză, veți utiliza o a doua doză 4 săptămâni mai târziu și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni.  Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200 mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere veți primi:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni.  245 Boala Crohn Inițierea tratamentului: Tratamentul poate fi administrat fie prin perfuzie intravenoasă, fie prin administrare subcutanată:  Perfuzie intravenoasă: prima doză de Tremfya este de 200 mg și va fi administrată de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală prin perfuzie intravenoasă (picurare într-o venă de la nivelul brațului). După prima doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni. Administrare subcutanată: prima doză de Tremfya este de 400 mg și va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată), în diferite părți de la nivelul corpului. După prima doză, vi se va administra o a doua doză după 4 săptămâni și apoi o a treia doză după încă 4 săptămâni.  Tratament de întreținere: O doză de întreținere de Tremfya 100 mg sau 200mg va fi administrată prin injectare sub piele (injecție subcutanată). Medicul dumneavoastră va decide ce doză de întreținere vi se va administra:  o doză de 100 mg va fi administrată la un interval de 8 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 8 săptămâni. o doză de 200 mg va fi administrată la un interval de 4 săptămâni de la a treia doză de inițiere a tratamentului și apoi la fiecare 4 săptămâni.  Dacă utilizaţi Tremfya mai mult decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Tremfya decât trebuie sau dacă doza v-a fost administrată mai devreme decât a fost recomandat, informaţi medicul. Dacă uitați să utilizați Tremfya Dacă aţi uitat să administrați injectabil o doză din Tremfya, informaţi medicul dumneavoastră. Dacă încetați să utilizați Tremfya Nu opriţi tratamentul cu Tremfya, înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră. Dacă opriți tratamentul, este posibil ca simptomele dumneavoastră să revină. Dacă mai aveți întrebări referitoare la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Spuneţi medicului dumneavoastră sau adresaţi-vă medicului imediat dacă aveţi oricare dintre următoarele reacţii adverse: Reacţii alergice grave posibile (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - semnele și simptomele pot include: - - - - dificultăţi la respiraţie sau înghiţire umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului mâncărime severă a pielii, cu erupţii roşiatice pe piele sau umflături amețeală, tensiune arterială mică sau vertij Alte reacţii adverse Următoarele reacţii adverse sunt toate uşoare până la moderate. În cazul în care oricare dintre aceste reacţii adverse devine severă, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - infecţii ale căilor respiratorii 246 Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - dureri de cap durere la nivelul articulaţiilor (artralgie) diaree creștere a valorilor enzimelor ficatului în sânge erupţie trecătoare pe piele - - - - - - - Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) scădere a numărului unui tip de leucocite numite neutrofile infecţii cu virusul herpes simplex infecţie fungică la nivelul pielii, de exemplu între degetele de la picioare (de exemplu, afecțiunea numită „picior de atlet“) infecție gastrointestinală (gastroenterită) urticarie înroșire, iritare sau durere la locul injectării Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) - reacție alergică Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Tremfya Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă se administrează într-un spital sau clinică medicală și pacienții nu trebuie să fie nevoiți să îl depoziteze sau să îl manipuleze. Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului şi pe ambalaj, după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A nu se agita. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. Acest medicament este destinat unei singure utilizări. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 247 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conţine Tremfya - Substanța activă este guselkumab. Fiecare flacon conține 200 mg de guselkumab în 20 ml soluție. Celelalte componente sunt EDTA disodic dihidrat, histidină, monohidrat monoclorhidrat de histidină, metionină, polisorbat 80 (E433), sucroză și apă pentru preparate injectabile. - Cum arată Tremfya și conținutul ambalajului Tremfya este o soluție perfuzabilă limpede, incoloră până la ușor gălbuie. Fiecare cutie conține 1 flacon. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Olanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 45 94 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0 800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com 248 Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 249 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă guselkumab Următoarele informații sunt destinate doar profesioniștilor din domeniul sănătății. Trasabilitate În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea şi numărul de lot ale medicamentului administrat trebuie înregistrate cu exactitate Tremfya 200 mg/20 ml (10 mg/ml) flacon pentru perfuzie intravenoasă Tremfya soluție pentru perfuzie intravenoasă trebuie diluată, preparată și administrată de un profesionist din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică. Tremfya nu conține conservanți. Fiecare flacon este pentru o singură utilizare. Inspectați Tremfya vizual pentru a depista eventuale particule și modificări de culoare înainte de administrare. Tremfya este o soluție limpede și incoloră până la gălbuie, care poate conține particule mici translucide. A nu se utiliza dacă lichidul conține particule mari, prezintă modificări de culoare sau este tulbure. Instrucțiuni pentru diluare și administrare Introduceți Tremfya într-o pungă de perfuzie intravenoasă de 250 ml de soluție de clorură de sodiu 0,9% pentru preparate injectabile, după cum urmează: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Se extrag și apoi se aruncă 20 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, din punga de perfuzie de 250 ml, care este egală cu volumul de Tremfya care urmează să fie adăugat. Se extrag 20 ml de Tremfya din flacon și se adaugă în punga de perfuzie intravenoasă de 250 ml de soluție clorură de sodiu 0,9% pentru preparate injectabile, obținând o concentrație finală de 0,8 mg/ml. Se agită ușor soluția diluată. Aruncați flaconul cu orice cantitate de soluție rămasă. Inspectați vizual soluția diluată pentru a depista eventuale particule și modificări de culoare înainte de administrarea perfuziei. Administrați prin perfuzie intravenoasă soluția diluată într-un interval de timp de cel puțin o oră. Utilizați doar un set de perfuzie cu filtru în linie, steril, nepirogenic, cu afinitate scăzută pentru proteine (dimensiunea porilor 0,2 micrometri). Nu perfuzați Tremfya concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiași linii intravenoase. Aruncați orice medicament neutilizat în conformitate cu reglementările locale 250