ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Kisunla 350 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine donanemab 350 mg în 20 ml (17,5 mg/ml). Donanemab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC). Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut Fiecare flacon de 20 ml conţine 11,5 mg de sodiu și 4 mg de polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Soluţia este transparentă până la opalescentă, incoloră sau uşor gălbuie până la uşor maronie, cu un pH de 5,5 – 6,5 şi osmolalitate de aproximativ 300 mOsm/l. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Donanemab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu diagnostic clinic de tulburare cognitivă ușoară și demență ușoară datorată bolii Alzheimer (boala Alzheimer simptomatică precoce), care sunt purtatori heterozigoți ai apolipoproteinei E ε4 (ApoE ε4) sau care nu sunt purtători de apolipoproteină E ε4 (ApoE ε4), cu patologie amiloidă confirmată (vezi pct. 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea bolii Alzheimer (BA) cu acces în timp util la imagistica prin rezonanță magnetică (IRM). Donanemab trebuie administrat sub supravegherea unei echipe multidisciplinare instruite în detectarea, monitorizarea și gestionarea anomaliilor imagistice legate de amiloid (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) și cu experiență în detectarea și gestionarea reacțiilor legate de perfuzie (IRR). Pacienților tratați cu donanemab trebuie să li se înmâneze cardul de pacient și să fie informați cu privire la riscurile pe care le prezintă donanemab (vezi și prospectul). 2 Testarea ApoE ε4 Genotipul ApoE ε4 trebuie evaluat printr-un diagnostic in vitro (IVD) marcat CE cu scopul propus corespunzător. Dacă IVD cu marcaj CE nu este disponibil, trebuie utilizat un test alternativ validat (vezi pct. 5.1). Testarea statusului ApoE ε4 trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului cu donanemab pentru a evalua riscul de apariție a ARIA (vezi pct. 4.1 și 4.4). Înainte de testare, pacienții trebuie să fie consiliați și să-şi acorde consimţământul corespunzător în conformitate cu reglementările naționale sau locale, după caz. Doze Prezenţa amiloidului beta sugestivă pentru BA trebuie confirmată printr-un test validat (de exemplu scanare tomografie cu emisie de pozitroni (PET), lichid cefalorahidian (LCR) sau alt test adecvat). Donanemab trebuie administrat la fiecare 4 săptămâni. Doza recomandată de donanemab este de 350 mg pentru prima doză, 700 mg pentru a doua doză, 1050 mg pentru a treia doză, urmate de doze de 1400 mg la intervale de 4 săptămâni. Tratamentul trebuie menţinut până la eliminarea plăcilor de amiloid (de exemplu la 6 sau 12 luni, vezi pct. 5.1) confirmată printr-o metodă validată. Durata maximă a tratamentului este de 18 luni și nu trebuie depășită chiar dacă nu este confirmată eliminarea plăcilor de amiloid. Balanța beneficiu-risc al tratamentului trebuie reevaluată la intervale regulate, în mod individual și luând în considerare rata de progresie a bolii. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului înainte de sfârșitul tratamentului de maximum 18 luni dacă pacienții progresează la BA moderată. Doză omisă Dacă se omite o perfuzie, administrarea trebuie reluată la fiecare 4 săptămâni cu aceeași doză cât mai curând posibil. Monitorizarea, întreruperea dozării și întreruperea tratamentului pentru anomalii imagistice legate de amiloid Donanemab poate provoca ARIA, caracterizate ca ARIA cu edem (ARIA-E), care pot fi observate la IRM ca edem cerebral sau ca efuziuni sulcale și ARIA cu depunere de hemosiderină (ARIA-H), care includ microhemoragie și sideroză superficială. În plus față de ARIA, au apărut hemoragii intracerebrale cu diametrul mai mare de 1 cm la pacienții tratați donanemab. Un IRM cerebral recent (în ultimele 6 luni) trebuie să fie disponibil înainte de inițierea tratamentului cu donanemab pentru a evalua ARIA preexistentă IRM. Se va efectua un IRM înainte de administrarea celei de-a doua doze (la 1 lună), înainte de administrarea celei de-a treia doze (la 2 luni), înainte de administrarea celei de-a patra doze (la 3 luni) şi înainte de administrarea dozei a şaptea (la 6 luni). Trebuie efectuat un IRM suplimentar după un an de tratament (înainte de a douăsprezecea doză) la pacienții cu factori de risc ARIA, cum ar fi heterozigoții ApoE ε4, și/sau la pacienții cu evenimente anterioare ARIA, apărute în timpul tratamentului. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive pentru ARIA în orice moment în timpul tratamentului, trebuie efectuată o evaluare clinică care include un IRM (vezi pct. 4.4). Recomandările privind întreruperea dozării iniţiale sau întreruperea tratamentului la pacienţii cu ARIA-E şi ARIA-H sunt prezentate în tabelul 1. 3 Tabelul 1: Recomandări privind dozele pentru pacienţii cu ARIA-E şi ARIA H Severitateaa ARIA-E şi ARIA-H pe IRM Simptome clinice Forme uşoare Forme moderate Pacient asimptomatic Pacient simptomatic Se va lua în considerare întreruperea administrării Se întrerupe administrarea Se întrerupe administrarea Forme severe Se oprește administrarea Se întrerupe administrarea Se oprește administrarea aVezi Tabelul 2 pentru criteriile de clasificare a severității radiografice IRM ARIA În caz de ARIA ușoare asimptomatice, luați în considerare întreruperea administrării dozei pe baza caracteristicilor radiologice ale ARIA, a numărului de episoade de ARIA și a stării clinice. În caz de ARIA asimptomatice moderate și ARIA simptomatice ușoare/moderate, întrerupeți administrarea dozei până când IRM-ul arată rezoluție radiografică (ARIA E) sau stabilizare (ARIA H) și simptomele, dacă sunt prezente, se rezolvă. Un IRM de monitorizare pentru a evalua rezoluția (ARIA E) sau stabilizarea (ARIA H) trebuie efectuat la 2 până la 4 luni de la identificarea inițială. Reluarea administrării sau întreruperea permanentă a dozei după rezoluția ARIA-E și stabilizarea ARIA-H trebuie să fie ghidate de raționamentul clinic, inclusiv de reevaluarea factorilor de risc (vezi pct. 4.4). Tratamentul standard de susținere, inclusiv corticosteroizi, poate fi luat în considerare în cazul ARIA E (vezi pct. 4.8). În caz de ARIA-E sau ARIA-H radiografice sau simptomatice severe, tratamentul cu donanemab trebuie întrerupt definitiv. Donanemab trebuie, de asemenea, întrerupt definitiv după ARIA-E grave, ARIA-H grave sau hemoragie intracerebrală mai mare de 1 cm. Trebuie utilizată judecata clinică atunci când analizați dacă să continuați administrarea dozei la pacienții cu ARIA recurentă. Tratamentul cu donanemab trebuie întrerupt după evenimente ARIA simptomatice sau radiografice moderate sau severe recurente. Grupe speciale de pacienţi Insuficiență renală/insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Nu există o utilizare relevantă a donanemab la copii și adolescenți pentru tratamentul bolii Alzheimer. Mod de administrare Donanemab este destinat doar administrării în perfuzie intravenoasă. Fiecare flacon este de unică folosinţă. Soluția diluată trebuie administrată în decurs de cel puţin 30 de minute. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie timp de minimum 30 de minute după administrarea perfuziei. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4 - Constatări pe IRM inițiale de hemoragie intracerebrală anterioară, mai mult de 4 microhemoragii, sideroză superficială sau edem vasogenic (ARIA-E) sau alte constatări, care sunt sugestive pentru angiopatie amiloidă cerebrală (CAA) (vezi pct. 4.4). Inițiere la pacienții care primesc terapie anticoagulantă continuă (vezi pct. 4.4). - Pacienți cu tulburări de sângerare care nu sunt controlate adecvat. - - Afectare severă a substanței albe (vezi pct. 4.4). - Pacienți cu hipertensiune arterială slab controlată. - Afecțiuni care nu permit o evaluare IRM, inclusiv claustrofobie sau prezența implanturilor metalice (feromagnetice)/stimulator cardiac. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Program de acces controlat Pentru a promova utilizarea sigură și eficace a donanemab, inițierea tratamentului la toți pacienții ar trebui să se facă printr-un sistem central de înregistrare implementat ca parte a unui program de acces controlat. Materiale educaționale Medicii prescriptori trebuie să fie familiarizați cu materialul educațional pregătit pentru detectarea și gestionarea ARIA și să discute beneficiile și riscurile terapiei cu donanemab cu pacientul/îngrijitorul. Scanările IRM și semnele sau simptomele reacțiilor adverse și momentul la care se impune solicitarea asistenței unui profesionist din domeniul sănătății trebuie, de asemenea, discutate cu pacientul. Pacientului i se va furniza cardul de pacient și va fi instruit să poarte cardul în orice moment. Patologia amiloidului beta Prezența patologiei amiloidului beta trebuie confirmată printr-un test adecvat înainte de inițierea tratamentului. Anomalii imagistice legate de prezenţa amiloidului (ARIA) ARIA-H apare în general în asociere cu o apariție a ARIA-E. În studiile clinice cu donanemab au fost observate foarte frecvent cazuri de ARIA. ARIA apar de obicei în perioada de început a tratamentului şi sunt de regulă asimptomatice. Atunci când sunt prezente, simptomele raportate asociate cu ARIA pot include cefalee, confuzie, greață, vărsături, instabilitate, ameţeli, tremor, tulburări vizuale, tulburări de vorbire, deteriorarea funcţiei cognitive, alterarea conştienţei şi convulsii. Simptomele asociate cu ARIA se rezolvă de obicei în timp (vezi pct. 4.8). După un eveniment de ARIA iniţial, rata de recurenţă la reluarea tratamentului cu donanemab este foarte frecventă: 24,3 % la cei cu ARIA-E și 35,9 % la cei cu ARIA-H (vezi pct. 4.8). Au fost observate cazuri grave de ARIA, unele dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Simptomele asociate cu ARIA se remit de obicei în timp (vezi pct. 4.8). Evenimentele ARIA pot fi detectate de IRM și în timp ce ARIA-E se rezolvă de obicei la imagistică, ARIA-H poate persista şi se poate stabiliza. Majoritatea evenimentelor ARIA au fost observate în primele 24 de săptămâni de la iniţierea tratamentului. Cele mai multe evenimente ARIA grave au survenit în primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Pe perioada tratamentului cu donanemab trebuie asigurat accesul la IRM. Având în vedere factorii de risc preexistenţi, pacienţii eligibili pentru terapii ce vizează depozitele de 5 amiloid au, de asemenea, risc de apariţie spontană a ARIA. ARIA trebuie luate în considerare ca etiologie posibilă pentru simptomele neurologice. Atunci când se decide iniţierea tratamentului cu donanemab trebuie luat în considerare beneficiul acestuia pentru BA şi riscul potenţial de reacţii adverse grave asociate cu ARIA (vezi pct. 4.8). Monitorizarea prin IRM pentru ARIA Se recomandă IRM cerebral inițial și monitorizare periodică cu IRM (vezi pct. 4.2). Se recomandă o vigilență clinică sporită pentru ARIA în primele 24 de săptămâni de tratament cu donanemab. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive pentru ARIA (vezi pct. 4.8), trebuie efectuată o evaluare clinică, inclusiv teste IRM suplimentare (vezi pct. 4.2 și 4.4 "Anomalii imagistice legate de amiloid - ARIA"). Recomandări privind întreruperea administrării dozelor și întreruperea tratamentului la pacienţi cu ARIA Dacă apar simptome de ARIA-H, acestea survin adesea pe fondul ARIA-E şi trebuie gestionate ca cele pentru ARIA-E. Recomandările privind întreruperea administrării dozelor și întreruperea tratamentului pentru pacienţii cu ARIA-E şi ARIA-H sunt furnizate în tabelul 1 (vezi pct. 4.2). Administrarea donanemab trebuie întreruptă în cazurile de evenimente grave ARIA-E, ARIA-H, hemoragie intracerebrală ce depăşeşte 1 cm sau evenimente ARIA recurente simptomatice sau radiografice moderate sau severe. Severitatea radiologică Severitatea modificărilor radiologice ARIA asociate cu donanemab a fost clasificată pe baza criteriilor prezentate în tabelul 2. Tabelul 2: Criterii IRM de clasificare a severităţii ARIA Tipul ARIA ARIA-E ARIA-H microhemoragie ARIA-H sideroză superficială Severitate radiologică Uşoară Hipersemnal FLAIR limitat la nivelul şanţului şi/sau cortexului/substanţei albe subcorticale într-o singură zonă cu dimensiunea < 5 cm. ≤ 4 microhemoragii nou apărute 1 nouă zonă focală sau creşterea zonei focale de sideroză superficială Moderată Hipersemnal FLAIR cu dimensiunea maximă de 5 -10 cm într-un singur loc sau mai multe zone de implicare, fiecare cu dimensiunea < 10 cm. 5 - 9 microhemoragii nou apărute 2 noi zone focale sau creşterea zonelor focale de sideroză superficială Severă Hipersemnal FLAIR > 10 cm asociat cu edemaţiere girală şi ştergerea şanţurilor intergirale. Se pot observa una sau mai multe zone separate/independente de implicare. ≥ 10 microhemoragii nou apărute > 2 noi zone focale sau creşterea zonelor focale de sideroză superficială Abrevieri: FLAIR = inversiune-recuperare atenuată cu lichid (fluid-attenuated inversion recovery); ARIA- E = anomalii imagistice legate de prezenţa amiloidului - edeme/revărsate (amyloid-related imaging abnormalities-oedema/effusions); ARIA-H = anomalii imagistice legate de prezenţa amiloidului - hemoragii/depozite de hemosiderină (amyloid-related imaging abnormalities haemorrhage/hemosiderin deposition) Statusul purtătorilor de ApoE ε4 și riscul de ARIA Purtătorii alelei Apo ε4 prezintă o frecvență mai mare (cei homozigoţi mai mult decât cei heterozigoţi) a ARIA-E şi ARIA-H, inclusiv ARIA gravă și simptomatică, comparativ cu persoanele nepurtătoare. Tratamentul cu donanemab nu este indicat la pacienţii care sunt purtători APOE ε4 homozigoți (vezi cpt. 4.1). Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie testaţi pentru a se verifica dacă sunt purtători APOE ε4 în vederea stabilirii riscului de apariţie a ARIA (vezi cpt. 4.2). Înainte de efectuarea 6 testării, medicii prescriptori trebuie să discute cu pacienţii despre riscul de ARIA al diferitelor genotipuri. Risc crescut de hemoragie intracerebrală Se recomandă prudență atunci când se ia în considerare utilizarea donanemab la pacienții cu factori care indică un risc crescut de hemoragie intracerebrală. La pacienții tratați cu donanemab au fost înregistrate hemoragii intracerebrale cu diametrul mai mare de 1 cm, inclusiv evenimente letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul antitrombotic concomitent Utilizarea inițială a medicamentelor antitrombotice (aspirină, alte antiplachetare sau anticoagulante) a fost permisă în studiile clinice cu donanemab. Expunerile la medicamente antitrombotice au constat, în majoritate, în expuneri la acid acetilsalicilic. Pacienţii trataţi cu donanemab şi un medicament antitrombotic (acid acetilsalicilic, alte antiagregante plachetare sau anticoagulante) nu au prezentat o creştere a frecvenţei ARIA. Numărul evenimentelor şi expunerea limitată la alte medicamente antitrombotice decât acid acetilsalicilic nu permit formularea unor concluzii definitive cu privire la riscul de ARIA sau hemoragie intracerebrală la pacienţii care administrează medicamente antitrombotice. Deoarece la pacienţii trataţi cu donanemab şi la cei cărora li s-a administrat un agent trombolitic în timpul tratamentului cu donanemab au fost observate hemoragii intracerebrale mai mari de 1 cm în diametru, se recomandă prudenţă suplimentară atunci când se ia în considerare administrarea de antitrombotice sau a unui agent trombolitic (de exemplu un activator tisular al plasminogenului) la un pacient care este deja tratat cu donanemab. • Dacă trebuie inițiat tratament anticoagulant în timpul tratamentului cu donanemab (de exemplu tromboze arteriale incidente, embolie pulmonară acută sau alte indicații care pun viața în pericol), atunci donanemab trebuie întrerupt. Tratamentul cu donanemab poate fi reluat dacă administrarea de anticoagulant nu mai este indicată din punct de vedere medical. Este permisă utilizarea concomitentă a aspirinei și a altor tratamente antiplachetare. Deși a existat doar o expunere limitată la agenți trombolitici în studiile clinice, există un risc plauzibil de hemoragie intracraniană severă în cazul utilizării concomitente cu medicamente antitrombotice. Utilizarea medicamentelor antitrombotice trebuie evitată, cu excepția indicațiilor care pun imediat viața în pericol imediat fără tratament alternativ (de exemplu, embolie pulmonară cu compromis hemodinamic), când beneficiile ar putea depăși riscurile. Beneficiile şi riscurile tratamentului trebuie reevaluate în mod individual de medicul specialist şi de pacient. • ARIA pot cauza deficite neurologice focale similare celor observate în accidentul vascular cerebral ischemic. Înainte de a administra o terapie trombolitică pentru accident vascular cerebral ischemic unui pacient tratat cu donanemab, clinicienii trebuie să ia în considerare posibilitatea ca simptomele să fie cauzate de ARIA. Examinarea IRM sau depistarea ocluziei vasculare pot fi utile în confirmarea etiologiei de AVC ischemic, în loc de ARIA şi pot orienta decizia de utilizare a tromboliticelor sau efectuare a trombectomiei, în cazurile adecvate. Tratamentul cu donanemab nu trebuie inițiat la pacienții cărora li se administrează terapie anticoagulantă continuă (vezi pct. 4.3). Alți factori de risc pentru ARIA și hemoragie intracerebrală În studiile clinice cu donanemab, siguranța donanemab nu a fost stabilită la pacienții cu IRM pre- tratament care prezintă ARIA-E, mai mult de 4 microhemoragii, mai mult de 1 zonă de sideroză superficială, boală severă a materiei albe sau hemoragie intracerebrală mai mare de 1 cm (vezi pct. 4.3). O frecvență mai mare a ARIA a fost observată la pacienții cu microhemoragie cerebrală înainte de tratament și/sau sideroză superficială. Tratamentul cu donanemab este contraindicat la pacienții cu sideroză superficială inițială și la pacienții cu > 4 microhemoragii la momentul inițial (vezi pct. 4.3). 7 Prezența unei alele ApoE ε4 este asociată cu CAA, care are un risc crescut de hemoragie intracerebrală. Raportul individual risc-beneficiu pe baza modificărilor patologice ale proteine tau Raportul risc-beneficiu poate fi dependent de nivelul iniţial al proteinei tau. La pacienţii cu niveluri scăzute şi medii de proteină tau, eficacitatea tratamentului a fost superioară numeric celei observate la pacienţii cu niveluri crescute de proteină tau (vezi pct. 5.1). Eficacitatea clinică la pacienţii cu absenţă sau niveluri foarte scăzute ale proteinei tau nu a fost stabilită. Rezultatele analizei anatomo-patologice pentru proteina tau, dacă s-a efectuat, trebuie luate în considerare în cadrul discuţiilor individuale cu pacientul privind riscurile şi beneficiile tratamentului. Reacții adverse legate de perfuzie Reacții adverse legate de perfuzie au fost observate frecvent la administrarea de donanemab (vezi pct. 4.8). Aceste reacții pot fi mai puțin frecvente sau pot pune viața în pericol și/sau includ anafilaxie și apar de obicei în timpul perfuziei sau în decurs de 30 de minute după perfuzie. Semnele și simptomele reacțiilor legate de perfuzie pot include eritem, frisoane, greață, vărsături, transpirație, cefalee, senzație de apăsare în piept, dispnee și modificări ale tensiunii arteriale. Administrarea donanemab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratamentul adecvat în caz de reacții grave legate de perfuzie sau conform indicațiilor clinice. Imunogenitate În cadrul studiilor clinice placebo-controlate, 88,1 % dintre pacienţii trataţi cu donanemab au dezvoltat anticorpi anti-medicament (anti-drug antibodies, ADA) şi toţi pacienţii cu ADA au prezentat anticorpi neutralizanţi. Toţi pacienţii care au raportat reacţii adverse legate de perfuzie au prezentat ADA. Titrurile mai mari de ADA s-au asociat cu o incidenţă crescută a reacţiilor legate de perfuzie/evenimentelor de hipersensibilitate imediată. Pacienţii excluşi din studiile clinice (vezi şi pct. 5.1) Pacienții cu sindrom Down pot fi asociați cu o rată mai mare de evenimente CAA și ARIA. Pacienții cu sindrom Down nu au fost studiați în studiile clinice cu donanemab. Siguranţa şi eficacitatea donanemab la acești pacienţi nu sunt cunoscute. Sodiu Acest medicament conţine 46 mg de sodiu per doză de 1400 mg, echivalent cu 2 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. La prepararea cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), cantitatea de sodiu furnizată de diluantul clorură de sodiu va varia de la 53 mg (în cazul dozei de 350 mg diluate până la o concentraţie de 10 mg/ml) la 956 mg (în cazul dozei de 1400 mg diluate până la o concentraţie de 4 mg/ml), ceea ce echivalează cu 3 % - 48 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS. Această cantitate se adaugă celei din compoziţia medicamentului. Polisorbat 80 Acest medicament conţine 16 mg de polisorbat 80 per doză de medicament de 1400 mg, echivalent cu aproximativ 0,23 mg/kg. Polisorbaţii pot cauza reacţii alergice. 8 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase farmacocinetice pe baza caracteristicilor donanemab. ARIA H și hemoragii intracerebrale cu diametrul mai mare de 1 cm au fost observate la pacienții tratați cu donanemab. Prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când se ia în considerare administrarea antitromboticelor, deoarece riscul de hemoragii intracerebrale asociate cu donanemab poate fi crescut (vezi pct. 4.3 și 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea donanemab la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Evaluarea tuturor datelor cu ponderarea dovezilor nu indică efecte toxice directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite însă utilizarea donanemab în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă donanemab se excretă în laptele matern la om. Se cunoaşte faptul că imunoglobulina G (IgG) umană este prezentă în laptele matern în primele zile după naştere, ajungând în scurt timp la concentraţii scăzute; prin urmare, nu se poate exclude un anumit risc pentru sugarul alăptat pe parcursul acestei perioade scurte. După această perioadă, utilizarea donanemab în perioada de alăptare poate fi luată în considerare, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Fertilitatea Nu există date privind efectul donanemab asupra fertilităţii la om. Nu s-au efectuat studii la animale pentru testarea donanemab din punct de vedere al unei potenţiale afectări a fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Donanemab are efecte majore asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje în cazul apariţiei deficitelor neurologice, cum ar fi tulburările de vedere, alterarea stării de conştienţă şi convulsiile (pct. 4.4). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul unui studiu pivot controlat cu placebo care a inclus pacienţi cu tulburare cognitivă ușoară și demență ușoară datorată bolii Alzheimer (vezi pct.5.1), 853 de subiecţi adulţi, în total, au primit cel puţin o doză de donanemab. Dintre aceştia, 710 participanţi făceau partea din populaţia cu indicaţie (nepurtători heterozigoți de ApoE ε4). Din punct de vedere al statusului de purtător APOE ε4 al pacienţilor trataţi cu donanemab, 29,9 % (255/853) erau nepurtători, 53 % (452/853) erau purtători heterozigoţi şi 16,8 % (143/853) erau purtători homozigoţi. Cu excepţia evenimentelor de ARIA, profilul de siguranţă a fost similar indiferent de genotip. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost ARIA-E (20,6 %), ARIA-H (27,6 %) şi cefaleea (14,6 %). Cele mai importante reacţii adverse grave au fost: ARIA-E grave (1,3 %), ARIA-H grave 9 (0,3 %) şi reacţii de hipersensibilitate grave, inclusiv reacţii legate de perfuzie (0,4 %). Reacția anafilactică a fost mai puţin frecvent raportată (0,4 %) (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate din studiile clinice cu donanemab (tabelul 3) sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În plus, categoria de frecvenţă corespunzătoare fiecărei reacţii se bazează pe convenţia următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/ 1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/ 10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). Tabelul 3. Reacţii adverse Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro- intestinale Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente ARIA-Ea,b ARIA-Ha,b Microhemoragie Sideroză superficială Cefalee Hemoragie intracranianăc Greață Vărsături Reacții legate de perfuzied Hipersensibilitate Reacţie anafilactică a Conform evaluării prin IRM. b Simptomele pot include cefalee, confuzie, greaţă, vărsături, instabilitate, ameţeală, tremor, tulburări vizuale, tulburări de vorbire, deteriorarea funcţiei cognitive, stare de conştienţă alterată şi convulsii. c Include hematom subdural, hemoragie subarahnoidă, hemoragie cerebrală, accident vascular cerebral hemoragic şi accident vascular cerebral. d Semnele şi simptomele reacţiilor legate de perfuzie şi reacţiei de hipersensibilitate pot include eritem, frisoane, greaţă, vărsături, transpiraţii, cefalee, constricţie toracică, dispnee şi modificări ale tensiunii arteriale. Descrierea reacțiilor adverse selectate Anomalii imagistice legate de prezenţa amiloidului la populaţia cu indicaţie de tratament În studiul pivot controlat cu placebo, în cazul în care donanemab a fost administrat în regim de dozare de 700 mg la fiecare 4 săptămâni pentru primele 3 doze și apoi 1400 mg la fiecare 4 săptămâni, ARIA (ARIA-E sau ARIA-H) au fost observate la 33 % (234/710) dintre pacienţii heterozigoți nepurtători de ApoE ε4 trataţi cu donanemab, comparativ cu 13,5 % (98/728) dintre pacienţii heterozigoți nepurtători cărora li s-a administrat placebo. Evenimente ARIA grave au fost raportate la 1.4 % (10/710) dintre pacienţii trataţi cu donanemab. Cazurile letale de ARIA induse de donanemab au fost înregistrate mai puțin frecvent în cadrul studiului pivot (0,4 %, trei pacienți). Simptomele clinice asociate cu ARIA-E s-au remis la aproximativ 80 % dintre pacienţi. Simptomele ARIA-E pot include cefalee, confuzie, greaţă, vărsături, instabilitate, ameţeală, tremor, tulburări vizuale, tulburări de vorbire, deteriorarea funcţiei cognitive, stare de conştienţă alterată şi convulsii. ARIA-E au fost observate la 20,6 % (146/710) dintre pacienţii ApoE ε4 heterozigoți și nepurtători trataţi cu donanemab comparativ cu 1.8 % (13/728) dintre pacienţii pe placebo. Severitatea maximă a modificărilor radiologice pentru ARIA-E a fost uşoară la 6,2 % (44/710) dintre pacienţi, moderată la 12,7 % (90/710) dintre pacienţi şi severă la 1,4 % (10/710) dintre pacienţi. Cazuri simptomatice de ARIA-E au fost raportate la 5,6 % (40/710) dintre pacienţii trataţi cu donanemab în cadrul studiului pivot. Durata mediană până la rezoluţia ARIA-E a fost de aproximativ 8,3 săptămâni. Dintre pacienţii 10 trataţi cu donanemab care au prezentat ARIA-E, aproximativ 24,3 % (35/144) au avut mai multe episoade de ARIA-E. ARIA-H au fost observate la 27,6 % (196/710) dintre pacienţii ApoE ε4 heterozigoți și nepurtători trataţi cu donanemab comparativ cu 12,2 % (89/728) dintre pacienţii pe placebo. Severitatea maximă a modificărilor radiologice pentru ARIA-H a fost uşoară la 14,4 % (102/710) dintre pacienţi, moderată la 5,5 % (39/710) dintre pacienţi şi severă la 7,6 % (54/710) dintre pacienţi. Cazuri simptomatice de ARIA-H au fost raportate la 1,1 % (8/710) dintre pacienţii trataţi cu donanemab comparativ cu 0,3 % (2/728) dintre pacienţii pe placebo. Au fost înregistrate cazuri izolate de ARIA-H (de exemplu, ARIA- H la pacienţi care nu au manifestat şi ARIA-E) la 12,4 % (88/710) dintre pacienţii trataţi cu donanemab comparativ cu 11,5 % (84/728) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Dintre pacienţii trataţi cu donanemab care au manifestat ARIA-H, aproximativ 35,9 % (70/195) au prezentat mai multe episoade de ARIA-H. Cele mai multe dintre primele evenimente ARIA evidenţiate radiologic în studiile controlate cu placebo au apărut în perioada de început a tratamentului (în primele 24 de săptămâni de la iniţierea tratamentului), deşi ARIA pot surveni în orice moment, iar pacienţii pot prezenta mai mult de un episod. În cazul apariţiei ARIA-E, se poate lua în considerare tratamentul de susţinere standard, inclusiv administrarea de corticosteroizi; cu toate acestea, eficacitatea tratamentului nu a fost stabilită. Hemoragia intracraniană la populaţia indicată Hemoragia intracraniană a fost raportată la 1,4 % (10/710) dintre pacienţi ApoE ε4 heterozigoți și nepurtători după tratamentul cu donanemab comparativ cu 0,8 % (6/728) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Dintre aceștia, hemoragie intracerebrală mai mare de 1 cm a fost observată la 0,4% (3/710) dintre pacienții tratați cu donanemab și la 0,3% (2/728) la pacienții tratați cu placebo. În plus, la un participant cu sideroză superficială iniţială tratat cu donanemab în studiul pivot, au fost raportate ARIA-H letale simultan cu hemoragie intracerebrală. Statutul purtătorului ApoE ε4 și riscul de ARIA Într-un studiu pivot, incidența globală a ARIA a fost mai mică la nepurtători (24,7 % donanemab față de 12,0 % placebo) decât la purtători heterozigoți (37,6 % donanemab față de 14,1% placebo) și purtători homozigoți (55,9% donanemab față de 21,9 % placebo). În rândul pacienților tratați cu donanemab, ARIA-E a apărut la 15,7 % dintre nepurtători, comparativ cu 23,2% dintre purtători heterozigoți și 41,3% dintre purtători homozigoți. ARIA-E simptomatic a apărut la 3,9 % dintre cei nepurtători, comparativ cu 6,6 % dintre purtători heterozigoți și 8,4 % dintre purtători homozigoți. ARIA-H a apărut la 18,8 % dintre cei care nu sunt purtători, comparativ cu 32,5 % dintre purtători heterozigoți și 50,3 % dintre purtători homozigoți. ARIA-H simptomatic a apărut la 0,4 % dintre nepurtători, comparativ cu 1,5 % dintre heterozigoți și 1,4 % dintre purtători homozigoți. ARIA gravă a apărut la 0,8 % dintre nepurtători, comparativ cu 1,8 % dintre purtători heterozigoți și 2,8 % dintre purtători homozigoți. Reacții legate de perfuzie la populaţia indicată Reacţiile legate de perfuzie au fost observate la 8,3 % dintre pacienţii trataţi cu donanemab comparativ cu 0,4 % dintre pacienţii pe placebo. Reacția anafilactică a fost raportată mai puţin frecvent (0,4 %). Reacţii grave de hipersensibilitate sau asociate cu administrarea în perfuzie au fost observate la 0,4 % dintre pacienţii trataţi cu donanemab comparativ cu 0,1 % dintre pacienţii pe placebo. Toţi pacienţii care au raportat reacţii legate de perfuzie au prezentat ADA. Titrurile mai mari de ADA au fost asociate cu o incidenţă crescută a reacţiilor legate de perfuzie/evenimentelor de hipersensibilitate imediată. Majoritatea reacţiilor legate de perfuzie sau reacţiilor de hipersensibilitate au survenit în perioada administrării primelor 4 doze de donanemab, deşi acestea pot apărea în orice moment. Cauzele întreruperii tratamentului la pacienţii trataţi cu donanemab au inclus IRR (3,5 %), hipersensibilitate 11 (0,6 %) şi reacţie anafilactică (0,4 %), iar niciuna dintre aceste întreruperi din cauza evenimentelor adverse nu a fost înregistrată în grupul cu placebo. Readministrarea după întreruperea dozelor a determinat evenimente de IRR/hipersensibilitate la circa 46,9 % dintre pacienţi, severitate şi tipul simptomelor fiind de obicei similare cu ale evenimentelor iniţiale. Administrare de medicamente profilactice anterior perfuziilor ulterioare nu a prevenit reapariţia IRR. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V*. 4.9 Supradozaj Au fost administrate doze unice de până la 40 mg/kg (aproximativ 2800 mg la o persoană cu greutatea de 70 kg). ARIA-E a apărut la 2 din 4 pacienţi care au administrat această doză şi s-a remis. În caz de supradozaj, se va iniţia tratament de susţinere după cum este necesar. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente psihoanaleptice, anti-demenţă, cod ATC: N06DX05 Mecanism de acţiune Donanemab este un anticorp monoclonal tip imunoglobulina gama 1 (IgG1) cu grad înalt de afinitate pentru forma trunchiată N-terminal, modificată, de amiloid beta (N3pE Aβ). N3pE Aβ este prezentă în proporţie redusă în plăcile de amiloid de la nivel cerebral şi nu este detectabilă în plasmă sau LCR. Donanemab se leagă de N3pE Aβ şi facilitează eliminarea plăcii prin fagocitoză mediată de celulele microgliale. Efecte farmacodinamice Proporţia pacienţilor trataţi cu donanemab la care s-a obţinut eliminarea plăcii de amiloid (mai exact, placă sub 24,1 centiloizi în cadrul studiului TRAILBLAZER-ALZ 2 a fost de 32,5 % în săptămâna 24, 69,5 % în săptămâna 52 și 80,8 % în săptămâna 76 în populația indicată . În studiul TRAILBLAZER ALZ 2, diferența dintre donanemab și placebo în ceea ce privește modificarea față de nivelul inițial de amiloid în săptămâna 76 a fost semnificativă statistic în populația indicată (- 89,24 centiloizi). În studiul TRAILBLAZER-ALZ 6, s-a observat o reducere similară a plăcii de amiloid în săptămâna 24 pentru schema de dozare de 350/700/1050 mg, apoi ulterior 1400 mg la fiecare 4 săptămâni, comparativ cu schema de dozare de 700 mg pentru primele trei perfuzii, apoi ulterior 1400 mg la fiecare 4 săptămâni, studiată în studiul pivot. Expunerea la donanemab a scăzut odată cu creşterea titrului de ADA. Reducerea amiloidului beta a fost constatată indiferent de titrul ADA. Nu s-a observat nicio corelaţie între prezenţa ADA şi rezultatele pe scalele iADRS şi CDR-SB (vezi şi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). 12 Eficacitatea și siguranța clinică Studiul de fază III TRAILBLAZER-ALZ 2 Siguranţa şi eficacitatea donanemab au fost evaluate într-un studiu de fază III (TRAILBLAZER-ALZ 2). Acesta a fost un studiu cu design dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, derulat la pacienţi vârsta de 60 până la 85 de ani, cu BA simptomatică în fază incipientă (afectare cognitivă uşoară (ACU) sau demenţă uşoară cauzată de BA, scor MMSE de 20 până la 28, inclusiv) şi dovezi de modificări patologice ale -amiloidului beta confirmate prin scanare PET pentru amiloid. Participanţii prezentau, de asemenea, depozite patologice ale proteinei tau evidenţiate de scanarea PET cu flortaucipir. În cadrul acestui studiu, 1736 pacienţi au fost randomizaţi în raport de 1 la 1 pentru a li se administra 700 mg de donanemab la fiecare 4 săptămâni până la un total de 3 doze şi ulterior 1400 mg la intervale de 4 săptămâni, în perfuzie intravenoasă (N = 860), sau pentru a li se administra placebo (N = 876), pe o perioadă totală de maximum 72 de săptămâni. 1447 (83,4 %) pacienți din populația indicată au fost randomizați. Administrarea a continuat până la finalizarea studiului sau eliminarea plăcii de amiloid, definită printr-un nivel al plăcii sub 25 centiloizi, evidenţiat la două scanări consecutive PET pentru amiloid sau un nivel al plăcii sub 11 centiloizi la o singură scanare PET. În plus, a fost permisă întreruperea administrării dozelor în cazul apariţiei ARIA pe durata tratamentului. Dacă pacienţii urmau deja un tratament simptomatic (inhibitori de acetilcolinesterază (inhibitori AChE) şi/sau inhibitorul de N-metil-D-aspartat, memantină) la intrarea în studiu, aceste tratamente au putut fi continuate. În timpul tratamentului au putut fi adăugate tratamente simptomatice sau acestea au putut fi modificate, la decizia investigatorului. Din studiu au fost excluşi pacienţi cu ARIA-E preexistente, cu mai mult de 4 microhemoragii, mai mult de 1 zonă de sideroză superficială, cu orice hemoragie intracerebrală > 1 cm sau cu afectare severă a substanţei albe. La momentul iniţial, vârsta medie (DS) a fost de 73 (6,2) ani pe un interval de la 59 la 86 ani, greutatea medie iniţială (DS) a fost de 71,7 kg (15,7), pacienţii prezentau o modificare graduală şi progresivă a funcţiei memoriei de cel puţin 6 luni şi un scor mediu (DS) de 22,29 (3,88) la mini-testul pentru examinarea stării mintale (Mini–Mental State Examination, MMSE). La momentul iniţial, 59,4 % aveau un scor MMSE < 24, o proporţie de 57,4 % erau de sex feminin, 91,5 % erau de rasă caucaziană, 5,7 % erau de etnie hispanică sau latino, 6,0 % erau asiatici şi 2,3 % erau de rasă negroidă. Din totalitatea pacienților randomizați, 29 % nu erau purtători ApoE ε4, 54 % erau purtători heterozigoţi şi 17 % erau purtători homozigoţi. O proporţie de 55,6 % dintre pacienţi urmau tratament cu inhibitori AChE, iar 20,3 % cu memantină. 61 % dintre pacienţi utilizau fie inhibitori AChE, fie memantină. Nivelul mediu (DS) al plăcii de amiloid la momentul initial a fost de 102,5 (34,5) centiloizi. 68,2 % şi 31,8 % dintre pacienţi se încadrau în categoriile cu nivel al proteinei tau scăzut- mediu şi, respectiv, nivel înalt. În total, 24,7 % dintre pacienţi au întrerupt tratamentul în cadrul studiului. Dintre aceştia, 29,3 % erau pacienţi din braţul de tratament cu donanemab şi 20,1 % dintre pacienţi erau în braţul pe placebo. Au existat două populaţii pentru analiza primară pe baza examenului imagistic PET cu flortaucipir pentru proteina tau la screening. 1) populaţia cu nivel tau scăzut şi mediu şi 2) populaţia combinată (populaţie cu nivel tau scăzut-mediu şi cu nivel înalt). Obiectivul principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea funcţiei cognitive şi a celei funcţionale, măsurate pe baza scorului pe Scala integrată de evaluare a bolii Alzheimer (integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS) de la momentul iniţial la 76 săptămâni. iADRS este o evaluare integrată a funcţiei cognitive şi a capacităţii funcţionale zilnice, care reuneşte itemi din Scala de evaluare a bolii Alzheimer - subscala privind cogniţia (Alzheimer’s Disease Assessment Scale- Cognitive subscale, ADAS-Cog13: interval de scor 0-85) şi din scala Studiul Cooperativ privind Boala Alzheimer - Activități instrumentale ale vieții zilnice (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - instrumental Activities of Daily Living, ADCS-iADL: interval de scor 0-59), care măsoară domenii esenţiale din spectrul clinic al BA. Scorul total variază de la 0 la 144, scorurile mai mici reflectând o performanţă cognitivă şi funcţională inferioară. Alte criterii de evaluare a eficacităţii au 13 inclus Scala de evaluare clinică a demenţei - suma domeniilor (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes, CDR-SB), ADAS-Cog13, ADCS-iADL. Constatările importante ale studiului pentru populația într-o analiză post hoc folosind o metodă conservatoare pentru gestionarea datelor lipsă sunt prezentate în tabelul 4 de mai jos. Pentru populația totală, folosind aceeași metodă conservatoare, diferențele dintre donanemab și placebo în modificarea față de valoarea inițială a iADRS au fost de 2,38 (IÎ 95% 0,985, 3,782), iar în CDR-SB a fost de -0,61 (IÎ 95% -0,850, -0,366). Efectul a fost similar în populația totală și în populația restricționată indicată. Tabelul 4: Rezultatele analizei eficacităţii din cadrul studiului cu donanemab TRAILBLAZER-ALZ 2 în săptămâna 76, la nivelul populaţiei cu indicaţie (nepurtători ApoE ε4 heterozigoți) cu utilizarea metodei conservatoare pentru tratarea datelor lipsăa Criteriu de evaluare clinică Nepurtători ApoE ε4 heterozigoți iADRS (MMRM) Valoare medie de bază (SD) Modificarea față de inițial (SE) Diferența față de placebo (IÎ 95 %) CDR-SB (MMRM) Valoare medie de bază (SD) Modificarea față de inițial Dona N = 717 104,35 (14,23) -10,82 2,65 (-1,04, 4,26) Placebo N = 730 103,48 (14,23) -13,47 3,97 (2,10) 1,73 3,98 (2,08) 2,42 Diferența față de placebo (IÎ 95 %) -0,69 (-0,95, -0,43) ADAS-Cog13 (MMRM) Valoare medie de bază (SD) Modificarea față de inițial 28,53 (8,88) 5,67 29,14 (8,98) 7,03 Diferența față de placebo (IÎ 95 %) -1,35 (-2,19, -0,51) ADCS-iADL (MMRM) Valoare medie de bază (SD) Modificarea față de inițial Diferența față de placebo (IÎ 95 % ) 47,84 (7,90) -4,91 1,46 (0,50, 2,42) 47,65 (7,97) -6,37 Abrevieri: ApoE ε4 = alela subtip 4 a genei care codifică apolipoproteina din Clasa E; CDR-SB = Scala de evaluare clinică a demenţei - suma domeniilor (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes); IÎ = interval de încredere; Dona=donanemab; iADRS = Scala de evaluare integrată a bolii Alzheimer (integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale); MMRM = model mixt pentru măsurători repetate (mixed model for repeated measures); N = număr de participanţi; SD = deviaţie standard. a Analize efectuate la nivelul populaţiei mITT (intenţie de tratament) care a inclus toţi participanţii randomizaţi; analize post hoc de sensibilitate folosind metode conservatoare pentru tratarea datelor lipsă (imputare multiplă cu salt la referință și copiere incrementată în referință). Populaţia cu nivel tau scăzut-mediu În cadrul populaţiei cu nivel tau scăzut-mediu (588 pacienţi trataţi cu donanemab şi 594 la care s-a administrat placebo), folosind o metodă conservatoare pentru gestionarea datelor lipsă, diferența 14 medie LS între donanemab și placebo a fost de 3,15 (32,2 %) (IÎ 95 %, 1,738, 4,557) pe iADRS și - 0,61 (32,0 %) (IÎ 95%, -0,891, -0,330) pe CDR-SB în săptămâna 76. Populaţia cu nivel tau înalt Într-o analiză post-hoc la populația cu nivel tau inalt (271 pacienți tratați cu donanemab față de 281 pacienți tratați cu placebo), utilizând o metodă conservatoare pentru gestionarea datelor lipsă, diferența medie LS între donanemab și placebo a fost de 0,41 ( 2,1 %) (IÎ 95%, -2,518, 3,338) la iADRS și de -0,54 % (16,0 %) (IÎ 95 %, -1,014, 0,066) la CDR-SB în săptămâna 76. Studiul de fază III TRAILBLAZER-ALZ 6 Schema de administrare a donanemab de 350/700/1050 mg, urmată de 1400 mg la fiecare 4 săptămâni a fost evaluată într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, de fază IIIb (TRAILBLAZER-ALZ 6) la adulți cu BA în fază incipientă (MCI datorată AD sau demență AD ușoară, scor MMSE 20 până la 28 inclusiv) și dovezi de patologie beta amiloid confirmate prin scanare PET amiloid. 843 de pacienți au fost randomizați în proporție de 1:1:1:1 în patru scheme de dozare de donanemab timp de 72 de săptămâni: 700 mg pentru primele trei perfuzii, apoi 1400 mg la fiecare 4 săptămâni (n=207) sau una dintre cele trei scheme de dozare alternative de donanemab (inclusiv schema de dozare: 350/700/1050 mg, urmată de 1400 mg la fiecare 4 săptămâni; n=212); cu același medicament total administrat în toate schemele de dozare. Obiectivul principal al studiului a fost proporția de participanți cu orice apariție a ARIA-E până în săptămâna 24. Rezultatele au arătat că 14 % dintre pacienții cărora li s-a administrat 350/700/1050 mg, urmat de 1 400 mg la fiecare 4 săptămâni, comparativ cu 24% care au primit 700/700/700 mg, urmat de 1 400 mg la interval de 4 săptămâni, au prezentat ARIA-E până în săptămâna 24, un risc relativ cu 41% mai mic. Reduceri similare ale plăcii amiloide au fost observate la 24 de săptămâni în toate schemele de dozare. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu donanemab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul bolii Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Donanemab este destinat doar administrării pe cale intravenoasă. Distribuţie După administrarea pe cale intravenoasă, donanemab trece printr-un proces de eliminare bifazică. Volumul de distribuţie în compartimentul central este de 3,36 l, cu o variabilitate interindividuală de 18,7 %. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic este de 4,83 l, cu o variabilitate interindividuală de 93,9 %. În cadrul unui studiu de farmacologie clinică, s-a observat un raport al concentraţiilor din lichidul cefalorahidian şi ser de aproximativ 0,2 %. Metabolizare Donanemab este un anticorp monoclonal şi se aşteaptă ca acesta să fie descompus în peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi prin mecanisme catabolice, în acelaşi mod ca IgG de tip endogen, prin urmare nu există niciun fel de inhibiţie metabolică sau inducţie a căilor enzimatice. Nu se aşteaptă ca donanemab să fie metabolizat de către familiile citocromului P450, enzimele de metabolizare a medicamentelor care sunt responsabile de metabolizarea şi eliminarea moleculelor mici şi, prin urmare, donanemab nu va produce metaboliţi activi. 15 Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică al donanemab este de aproximativ 12,1 zile. Clearance-ul donanemab a fost de 0,0255 l/oră (variabilitate interindividuală de 24,9 %). Liniaritate/neliniaritate Donanemab a demonstrat creşteri proporţionale cu doza şi liniaritate a concentraţiilor serice în timp în intervalul dozelor administrate de 350 mg până la 1400 mg. Alţi factori intrinseci Farmacocinetica (FC) donanemab nu a fost influenţată de vârstă (54-88), sex (55,0 % de sex feminin) sau rasă (89,9 % de rasă caucaziană, 6,3 % asiatici, 2,9 % de rasă negroidă şi 0,3 % amerindieni sau alte rase), pe baza unei analize FC populaţionale. Deşi s-a constatat că greutatea corporală (interval de la 39 la 157 kg, medie de 74 kg) influenţează atât clearance-ul plasmatic, cât şi volumul de distribuţie, modificările rezultate nu sugerează necesitatea unei ajustări a dozei. Immunogenitate Clearance-ul donanemab a crescut liniar cu logaritmul (titrul de ADA). Această creştere a clearance- ului odată cu titrul a determinat o scădere de 17 % a valorilor ASCτ,ss şi o scădere de 31 % a concentraţiei medicamentului înainte de momentul administrării dozei următoare (Ctrough,ss) (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Deşi expunerea la donanemab a scăzut odată cu creşterea titrului de ADA, apariţia ADA nu s-a corelat cu pierderea eficacităţii clinice a donanemab. Insuficienţă renală şi hepatică Insuficienţa renală şi hepatică nu au afectat FC donanemab pe baza analizei FC populaţionale. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Relaţii farmacocinetice/farmacodinamice Analizele de modelare a relaţiei expunere-răspuns au demonstrat faptul că tratamentul cu donanemab se asociază cu o reducere a declinului clinic, măsurat pe scalele iADRS şi CDR-SB. De asemenea, s-a observat, o asociere între reducerea plăcilor de amiloid faţă de nivelul iniţial şi declinul clinic conform scorurilor iADRS şi CDR-SB. În plus, a fost demonstrată o corelaţie bazată pe model între tratamentul cu donanemab şi ARIA-E şi au fost identificaţi factori de risc precum genotipul ApoE ε4, numărul de microhemoragii iniţiale şi prezenţa siderozei superficiale la momentul iniţial. Pe parcursul unei perioade de întrerupere a tratamentului, nivelurile de amiloid cuantificate prin PET au început să crească cu o rată mediană de 2,80 centiloizi/an. În doze unice de la 350 la 2800 mg (de aproximativ 2 ori doza de 1400 mg pentru 70 kg greutate corporală studiată în studiul pivot) și în doze multiple de 350 până la 1400 mg, expunerile (Cmax și ASC) au crescut proporțional. O expunere similară a fost observată pentru schema de dozare cu donanemab de 350/700/1050 mg, apoi 1400 mg la fiecare 4 săptămâni după aceea, comparativ cu schema de dozare de 700 mg pentru primele trei perfuzii, apoi de 1400 mg la fiecare 4 săptămâni ulterior, care a stabilit eficacitatea clinică în studiul pivot. 16 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței şi toxicitatea după doze repetate. Nu s-au efectuat studii la animale pentru testarea donanemab din punct de vedere al potenţialului carcinogen, genotoxic, al efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere sau al potenţialului de afectare a fertilităţii. O evaluare a tuturor datelor cu ponderarea dovezilor, inclusiv evaluarea structurii biologice ţintă (prezentă exclusiv în plăcile de beta-amiloid), a naturii produsului (gradul înalt de specificitate a moleculei de anticorp monoclonal pentru structura ţintă şi compoziţia aminoacizilor şi monozaharidelor din natură), mecanismul de acţiune (eliminarea prin fagocitoză a plăcii de amiloid din SNC) şi absenţa efectelor din studiile de toxicologie sugerează un potenţial carcinogen scăzut şi un risc redus de efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid citric (E 330) Polisorbat 80 (E 433) Citrat de sodiu (E 331) Sucroză Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Kisunla conţine polisorbat 80. Este cunoscut faptul că polisorbaţii cresc rata de migrare a moleculelor de di-(2-etilhexil) ftalat (DEHP) din clorura de polivinil (PVC). Materialele utilizate pentru prepararea şi administrarea soluţie de donanemab nu trebuie să conţină DEHP. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Flacon nedeschis A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C) până în momentul utilizării. Poate fi păstrat afară din frigider timp de cel mult 3 zile la temperatura camerei (de maximum 25 °C). A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela sau agita. Soluţia diluată pentru perfuzie Soluţia de administrare preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, soluţia de donanemab pentru administrare se va păstra la frigider (temperaturi cuprinse între 2 °C şi 8 °C) timp de până la 72 ore la sau timp de până la 12 ore la temperatura camerei (maximum 25 °C), în condiţiile în care diluarea s-a efectuat utilizând tehnice aseptice. Timpii de păstrare includ durata administrării perfuziei. A nu se congela soluţia de donanemab destinată administrării. 17 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Kisunla este furnizat în flacoane unidoză de 20 ml din sticlă transparentă de tip I, cu dop din elastomer clorobutilic şi sigiliu din aluminiu cu capac din polipropilenă, ambalate individuale în cutii. Ambalaje cu 1 flacon sau ambalaje multiple conţinând 2 (2 ambalaje a câte 1) flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare Kisunla conţine polisorbat 80; din acest motiv, trebuie folosite materiale adecvate pentru preparare şi administrare (vezi pct. 6.2). Soluţia perfuzabilă de donanemab trebuie preparată şi administrată de un cadru medical calificat utilizându-se o tehnică aseptică: Înainte de preparare, se va lăsa donanemab să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 30 de minute. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual, atunci când soluţia sau recipientul o permit, pentru depistarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Donanemab nu trebuie utilizat dacă este tulbure sau conţine particule vizibile. După diluare şi preparare în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi tabelul 5), donanemab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Tabelul 5: Prepararea donanemab Doza (mg) de Kisunla Volumul (ml) de Kisunla 350 mg 20 ml 700 mg 40 mlb 1050mg 40 mlc Volumul de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) (ml) 15 ml până la 67,5 ml 30 ml până la 135 ml 45 ml până la 202,5 ml Volumul final al soluţiei diluate care urmează a fi perfuzat (ml) 35 ml până la 87,5 ml 70 ml până la 175 ml 105 ml până la 262,5 ml 1400mg 80 mld 60 ml până la 270 ml 140 ml până la 350 ml Concentraţia finală a soluţiei diluate (mg/ml)a 350 mg/87,5 ml (4 mg/ml) până la 350 mg/35 ml (10 mg/ml) 700 mg/175 ml (4 mg/ml) până la 700 mg/70 ml (10 mg/ml) 1050 mg/262,5 ml (4 mg/ml) până la 1050 mg/105 ml (10 mg/ml) 1400 mg/350 ml (4 mg/ml) până la 1400 mg/140 ml (10 mg/ml) concentraţie finală de 4 mg/ml până la 10 mg/ml a b 2 flacoane de Kisunla c 3 flacoane de Kisunla d 4 flacoane de Kisunla Se răsuceşte uşor punga de perfuzie pentru a omogeniza soluţia. Se administrează soluţia diluată pe parcursul unei perioade de cel puţin 30 de minute. Se administrează întreaga soluţie perfuzabilă. La finalul perfuziei se clăteşte linia de perfuzie cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). După administrarea perfuziei se menţine pacientul sub observaţie timp de minimum 30 de minute. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 18 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Țările de Jos. 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/25/1926/001 EU/1/25/1926/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 19 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 20 A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului substanţei biologic active Eli Lilly Kinsale Limited, Dunderrow Kinsale, Co. Cork, P17 NY71 Irlanda Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Lilly France, Zone Artisanale Centre de production, 2 rue du Colonel Lilly, Fegersheim, 67640 Franţa B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest medicament în decurs de 6 luni după autorizare. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minim a riscurilor Anterior lansării pe piaţă a Kisunla în fiecare Stat Membru, Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă (DAPP) va conveni cu autoritatea naţională competentă asupra conţinutului şi programului educaţional, inclusiv asupra canalelor de comunicare media, modalităţilor de diseminare şi asupra altor aspecte ale programului. De asemenea, DAPP trebuie să agreeze detaliile programului de acces controlat (CAP). 21 Programul de acces controlat are ca scop promovarea utilizării eficiente și în condiții de siguranță a donanemab prin confirmarea selecției corecte a pacienților pe baza indicației sau diagnosticului relevant, a profilului genetic și a IRM-ului disponibil. Toți pacienții vor fi înregistrați în sistemul de înregistrare CAP înainte de inițierea tratamentului cu donanemab. Materialele educaţionale au ca scop informarea profesioniştilor din domeniul sănătăţii şi pacienţilor/îngrijitorilor cu privire la potenţialul şi factorii de risc pentru apariţia ARIA (-E/-H), inclusiv cu privire la semnele, simptomele şi modul de gestionare a acestor evenimente. DAPP se va asigura că în fiecare Stat Membru în care este comercializat Kisunla, toţi profesioniştii din domeniul sănătăţii care vor prescrie Kisunla, precum şi toţi pacienţii/îngrijitorii care vor primi Kisunla, vor avea acces la/li se vor furniza, înainte şi după lansare, următoarele materiale educaţionale: • Materiale educaţionale pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii • Cardul pacientului Materiale educaţionale pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii (PDS): Materialele educaţionale pentru medicii prescriptori şi medicii radiologi vor include un ghid pentru PDS şi o listă de verificare pentru medicul prescriptor, care conţine următoarele elemente esenţiale: Ghidul pentru PDS: • • • • • • • • • • Informaţii despre condiţiile programului de acces controlat la donanemab. Tratamentul cu donanemab trebuie administrat sub supravegherea unei echipe multidisciplinare instruite în monitorizarea şi gestionarea ARIA, cu experienţă în recunoaşterea şi gestionarea reacţiilor legate de perfuzie pentru a asigura managementul corespunzător al pacienţilor trataţi cu donanemab. Administrarea donanemab poate cauza apariţia ARIA (-E or -H), de aceea pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat sfatul medicului dacă apar semne sau simptome sugestive pentru ARIA. Simptomele ARIA pot include, dar nu se limitează la cefalee, vărsături, instabilitate, ameţeală, tremor, confuzie, tulburări vizuale, tulburări de vorbire, deteriorarea funcţiei cognitive, conştienţă alterată şi convulsii şi pot fi similare simptomelor de accident vascular cerebral. ARIA -E şi -H pot fi clasificate ca uşoare, moderate sau severe, pe baza modificărilor evidenţiate de IRM, şi ca simptomatice sau asimptomatice pe baza simptomelor clinice. Reacţiile cele mai grave asociate cu ARIA au survenit în primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului. În cazul apariţiei ARIA-E se poate lua în considerare tratamentul de susţinere, inclusiv administrarea de corticosteroizi. Factorii de risc pentru ARIA -E sau -H includ prezenta microhemoragiilor cerebrale şi a siderozei superficiale anterior tratamentului, precum şi statusul de purtător ApoE ε4 (purtătorii homozigoţi mai mult decât cei heterozigoţi) comparativ cu cel de nepurtător. Donanemab este indicat doar pentru pacienţii care nu sunt purtători ApoE ε4. Testarea pentru statusul de purtător ApoE ε4 este obligatorie înainte de iniţierea tratamentului cu donanemab pentru ca pacienţii să fie avertizaţi cu privire la riscul de a dezvolta ARIA. Tratamentul cu donanemab trebuie iniţiat sau continuat conform indicaţiilor sau contraindicaţiilor specificate la punctele 4.1 şi, respectiv, 4.3 din RCP. Trebuie respectate recomandările privind dozele și întreruperea tratamentului pentru pacienţii cu ARIA-E şi ARIA-H menţionate la pct. 4.2 din RCP. La pacienţii trataţi cu donanemab au fost raportate evenimente de ARIA-H şi hemoragii intracerebrale cu diametrul mai mare de 1 cm. Se recomandă prudenţă atunci când se ia în considerare administrarea de antitrombotice sau a unui agent trombolitic la un pacient tratat cu donanemab, deoarece acest lucru poate creşte riscul de hemoragie intracraniană așa cum este descris la pct.4.4 din RCP. Tratamentul cu donanemab nu trebuie inițiat la pacienții cărora li se administrează tratament anticoagulant în curs. 22 • • • ARIA trebuie luate în considerare în diagnosticul diferenţial al pacienţilor care se prezintă la medic cu simptome similare accidentului vascular cerebral. ARIA poate cauza deficite neurologice similare celor observate în accidentul vascular cerebral ischemic. Clinicienii care gestionează accidentul vascular cerebral trebuie să ia în considerare că simptomele respective ar putea fi cauzate de ARIA înainte de a iniţia terapia trombolitică la un pacient în tratament cu donanemab. Examinarea IRM sau depistarea ocluziei vasculare pot ajuta la diferenţierea accidentului vascular cerebral de ARIA ca factor etiologic şi ghida decizia de utiliza trombolitice sau efectua o trombectomie în cazurile adecvate. Scopul şi importanţa uilizării cardului pacientului, inclusiv informarea pacienţilor că este esenţial să poarte permanent asupra lor acest card şi să îl prezinte PDS în situaţiile de urgenţă. Lista de verificare pentru medicul prescriptor: Înainte de iniţierea tratamentului cu donanemab: • Iniţierea tratamentului cu donanemab trebuie să fie înregistrată la toţi pacienţii prin intermediul unui sistem central de înregistrare “EU CAP Registration System” implementat ca parte a unui program de acces controlat. Testarea pentru statusul de purtător ApoE ε4 este obligatorie pentru a fi informaţi despre riscul de apariţie a ARIA. Utilizarea donanemab la purtătorii homozigoți de APOE ε4 nu este indicată (vezi pct. 4.1 din RCP). Pacienţilor trataţi cu donanemab trebuie să li se furnizeze cardul pacientului şi să li se comunice riscurile asociate cu acest medicament. Prezenţa patologiei amiloidului beta şi diagnosticul clinic de tulburare cognitivă uşoară sau demenţă uşoară indusă de BA trebuie confirmat înainte de iniţierea tratamentului cu donanemab. Trebuie efectuat IRM de referinţă (în interval de 6 luni faţă de iniţierea tratamentului) în vederea depistării factorilor de risc pentru ARIA, inclusiv prezenţa microhemoragiilor cerebrale şi a siderozei superficiale. Administrarea donanemab la pacienţi cu > 4 microhemoragii sau sideroză superficială este contraindicată. Tratamentul cu donanemab nu trebuie iniţiat în prezenţa contraindicaţiilor descrise la punctul 4.3 din RCP. Monitorizarea pe parcursul tratamentului: • Tratamentul trebuie menținut până la eliminarea plăcilor de amiloid (de exemplu, la 6 sau 12 luni, vezi pct. 5.1 din RCP), confirmată prin utilizarea unei metode validate. Durata maximă a tratamentului este de 18 luni, care nu trebuie depășită chiar dacă eliminarea plăcii nu este confirmată.. Se va efectua un IRM înainte de administrarea celei de-a doua doze, înainte de a treia doză, înainte de a patra doză și înaintea celei de-a șaptea doză. Trebuie efectuat un IRM suplimentar la un an de tratament (înainte de a douăsprezecea doză) la pacienții cu factori de risc ARIA, cum sunt heterozigoții ApoE ε4, și la pacienții cu evenimente anterioare de ARIA mai devreme în tratament. În cazul apariţiei ARIA, se vor urma recomandările cu privire la întreruperea dozelor de la pct. 4.2 din RCP. În caz de reapariţie a simptomelor de ARIA, este indicată efectuarea unui IRM suplimentar. Un IRM de urmărire pentru a evalua rezoluţia (ARIA-E) sau stabilizarea (ARIA-H) trebuie efectuat la 2 până la 4 luni de la identificarea iniţială. Tratamentul standard de susținere, inclusiv corticosteroizi, poate fi luat în considerare în cazul ARIA E. Reluarea administrării sau întreruperea permanentă a dozei după rezoluția ARIA-E și stabilizarea ARIA-H trebuie să fie ghidate de raționamentul clinic, inclusiv de reevaluarea factorilor de risc. Tratamentul cu donanemab trebuie întrerupt definitiv după ARIA-E grave, ARIA-H grave, hemoragii intracerebrale care depăşesc 1 cm sau evenimente ARIA severe recurente, simptomatice sau radiologice. • • • • • • • • • • 23 Cardul pacientului: Aspecte esenţiale pentru pacient/îngrijitor: • Cardului pacientului trebuie purtat în permanenţă de pacient/îngrijitor asupra sa şi trebuie prezentat altor cadre medicale implicate în tratamentul pacientului în situaţii de urgenţă. • Tratamentul cu donanemab poate cauza anomalii imagistice legate de amiloid (ARIA). • Simptomele de ARIA pot include cefalee, confuzie, ameţeală, tulburări de vedere, greaţă, afazie, slăbiciune sau convulsii. • Pacienţii trebuie să solicite imediat asistenţă medicală sau sfatul medicului dacă apar simptome de ARIA. • Datele de contact ale unui membru al familiei sau ale îngrijitorului, pentru situaţii de urgenţă. • Datele de contact ale medicului prescriptor. Aspecte esenţiale pentru PDS implicaţi în tratamentul pacientului: • ARIA (detectate prin IRM) pot cauza deficite neurologice similare celor observate în accidentul vascular cerebral ischemic. Deoarece ARIA apare mai frecvent în primele 6 luni de tratament cu donanemab, clinicienii care gestionează un accident vascular cerebral ischemic trebuie să ia în considerare că astfel de simptome ar putea fi cauzate de ARIA înainte de a iniţia terapia trombolitică la un pacient aflat în tratament cu donanemab (pentru detalii suplimentare, se va consulta pct. 4.4 din RCP Kisunla despre ARIA şi Tratamentul antitrombotic concomitent). Programul de acces controlat DAPP va agrea detaliile unui Program de Acces Controlat cu fiecare autoritate națională competentă și trebuie să implementeze un astfel de program la nivel național pentru a se asigura că un program de acces controlat (PAC) promovează utilizarea sigură și eficientă a donanemabului. Programul privind accesul controlat include următoarele principii-cheie care vor fi integrate în fiecare sistem din toate statele membre. Acestea sunt: (1) restricționarea accesului donanemab la centrele preselectate și (2) punerea în aplicare a unui sistem de înregistrare pentru a sprijini personalul din domeniul sănătății în i. evaluarea eligibilității pacienților, ii. furnizarea de referințe rapide la materialele educaționale și iii. confirmarea aderenței la materiale. PAC permite preselecția centrelor care corespund criteriilor stabilite, medicilor care prescriu medicamente capabili să evalueze eligibilitatea pentru donanemab, accesul la o metodă validată pentru a evalua patologia amiloidului cerebral, accesul la perfuzii intravenoase, accesul la IRM [programat și neprogramat] pentru a monitoriza ARIA și accesul la testele ApoE ε4). Aceasta va fi urmată de distribuirea medicamentelor către farmaciile acestor centre selectate, cu medici afiliați, care au primit materiale educaționale pentru profesioniștii din domeniul sănătății privind tratamentul cu donanemab. Înainte ca un pacient să primească donanemab, medicii care prescriu medicamente vor utiliza sistemul de înregistrare pentru a • atesta că primește și înțelege ghidul educațional necesar pentru profesioniștii din domeniul sănătății, • confirma că pacientul (anonimizat) îndeplinește criteriile de eligibilitate cerute pe etichetă, • verifica dacă pacientul a fost consiliat cu privire la riscurile de donanemab și a furnizat cardul de pacient. 24 • Obligații specifice pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare DAPP trebuie să finalizeze, în termenul stabilit, măsurile de mai jos: Descrierea Registru de siguranță pentru caracterizarea ARIA la pacienții tratați cu donanemab DAPP trebuie să facă un studiu observațional de registru pentru a furniza date privind siguranța donanemab în practica de rutină, cu accent pe caracterizarea incidenței și severității ARIA simptomatică (obiectiv principal) și ARIA asimptomatică (obiectiv secundar). Pacienții cu evenimente ARIA vor fi urmăriți pentru a evalua intervențiile și termenele de rezoluție (ARIA-E) sau stabilizare (ARIA-H), precum și rezultatele cognitive pe termen lung și impactul asupra progresiei bolii. În plus, va fi descrisă incidența reacțiilor de hipersensibilitate și a hemoragiei intracraniene. Hemoragia intracraniană va fi, de asemenea, evaluată în subgrupul de pacienți care primesc concomitent terapie antitrombotică sau trombolitică. Studiu secundar de bază de date pentru caracterizarea pacienților tratați cu donanemab DAM trebuie să facă un studiu de cohortă observațional folosind baze de date secundare menite să furnizeze date despre donanemab în practica de rutină. Acest studiu se concentrează pe caracterizarea incidenței evenimentelor de hipersensibilitate și a evenimentelor de hemoragie intracraniană, descrierea utilizării donanemab și evaluarea măsurilor precum efectuarea IRM, populația de pacienți tratați și paradigmele de dozare pentru a sprijini evaluarea eficacității măsurilor de minimizare a riscului. Data de finalizare Raport final: 31 decembrie 2031 Raport final: 31 decembrie 2030 25 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 26 A. ETICHETAREA 27 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ - FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Kisunla 350 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă donanemab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine 350 mg de donanemab în 20 ml (17,5 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: acid citric (E 330); polisorbat 80 (E 433); citrat de sodiu (E 331); sucroză; apă pentru preparate injectabile. Pentru mai multe informaţii consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 350 mg/20 ml 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Utilizare intravenoasă după diluare. Exclusiv de unică folosinţă. Nu agitaţi. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 28 A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Țările de Jos 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/25/1926/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 29 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ PENTRU AMBALAJELE MULTIPLE (cu casetă albastră) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Kisunla 350 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă donanemab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine 350 mg de donanemab în 20 ml (17,5 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: acid citric (E 330); polisorbat 80 (E 433); citrat de sodiu (E 331); sucroză; apă pentru preparate injectabile. Pentru mai multe informaţii consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 350 mg/20 ml Ambalaj multiplu: 2 (2 ambalaje a câte 1) flacoane. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Utilizare intravenoasă după diluare. Exclusiv de unică folosinţă. Nu agitaţi. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 30 A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Țările de Jos 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/25/1926/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 31 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU (fără casetă albastră) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Kisunla 350 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă donanemab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine 350 mg de donanemab în 20 ml (17,5 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: acid citric (E 330); polisorbat 80 (E 433); citrat de sodiu (E 331); sucroză; apă pentru preparate injectabile. Pentru mai multe informaţii consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon de 20 ml. Componentă a ambalajului multiplu, nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Utilizare intravenoasă după diluare. Exclusiv de unică folosinţă. Nu agitaţi. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 32 A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Țările de Jos 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/25/1926/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 33 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE PE FLACON DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA/CĂILE DE 1. ADMINISTRARE Kisunla 350 mg concentrat steril donanemab Utilizare i.v. după diluare 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 350 mg/20 ml 6. ALTE INFORMAŢII 34 B. PROSPECTUL 35 Prospect: Instrucţiuni pentru pacient Kisunla 350 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă donanemab Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Kisunla şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Kisunla 3. Cum se administrează Kisunla 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Kisunla 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Kisunla şi pentru ce se utilizează Kisunla conţine substanţa activă donanemab şi face parte dintr-un grup de medicamente denumite medicamente anti-demenţă. Donanemab este un anticorp monoclonal, care acţionează la fel ca o proteină produsă în mod natural de organism. Donanemab recunoaşte şi se leagă specific de o proteină denumită amiloid beta, care este implicată în apariţia bolii Alzheimer. Prin legarea de proteinele amiloid beta, acesta stimulează sistemul imunitar al organismului pentru a le elimina. Kisunla este utilizat pentru încetinirea evoluţiei bolii Alzheimer la adulţi care prezintă o acumulare anormală de proteine amiloid beta în creier, care au tulburare cognitivă uşoară (dificultate de gândire, probleme de memorie şi în a lua decizii) sau demenţă uşoară (pierderea funcţiei intelectuale) cauzată de boala Alzheimer şi care nu sunt purtători de copii ale unei gene denumite apolipoproteina E4, sau ApoE ε4. Medicul dumneavoastră vă va efectua un test pentru a se asigura că medicamentul Kisunla este potrivit pentru dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Kisunla Nu utilizaţi Kisunla - - dacă sunteţi alergic la donanemab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aţi avut anterior vreo sângerare la nivelul creierului sau dacă examenul imagistic prin rezonanţă magnetică nucleară (IRM) indică mici zone de sângerare sau lichid la nivelul creierului. dacă aveți o problemă de sângerare necontrolată. - - dacă vi se administrează medicamente (anticoagulante) pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge 36 - - - dacă aveţi modificări sau alterări ale substanţei albe a creierului, ţesutul pal care conţine fibre nervoase (structuri asemănătoare unor fire) dacă aveți tensiune arterială crescută necontrolată dacă nu puteţi efectua un IRM pentru că trăiți cu o frică de spații închise (claustrofobie), aveți implanturi metalice sau vi s-a implantat un dispozitiv metalic de gestionare a ritmului cardiac (stimulator cardiac). Atenţionări şi precauţii Consultaţi medicul, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a utiliza Kisunla. Reacții legate de perfuzie Anunţaţi imediat medicul care vă administrează tratamentul cu Kisunla dacă aveţi o reacţie alergică în timpul perfuziei (picurare în venă) sau la scurt timp după administrarea acesteia. Aceste simptome includ roşeaţă, frisoane, senzaţie de rău, vărsături, transpiraţii, durere de cap, senzaţie de apăsare în piept, scurtarea respiraţiei şi modificări ale tensiunii arteriale (vezi şi pct. 4 „Reacţii adverse posibile”). Anomalii imagistice legate de prezenţa amiloidului (ARIA) Kisunla poate cauza o reacţie adversă care poartă denumirea de „anomalii imagistice legate de amiloid” (ARIA). Există două tipuri de ARIA: - Acumulare de lichid într-una sau mai multe regiuni ale creierului (ARIA-E) - Mici puncte de sângerare în interiorul sau la suprafaţa creierului (ARIA-H) ARIA este o reacţie adversă care apare de obicei în perioada de început a tratamentului, în mod normal în primele 24 de săptămâni de tratament. Cele mai multe persoane nu prezintă simptome. Cu toate acestea, au existat cazuri de ARIA care au provocat simptome severe în timpul tratamentului cu Kisunla, unele dintre acestea letale. Aceste cazuri au fost de regulă înregistrate în primele 12 săptămâni de tratament. Simptomele de ARIA includ durere de cap, confuzie, senzaţie de rău, vărsături, pierderea echilibrului, amețeală, tremurături, modificări de vedere, tulburări de vorbire, convulsii (crize). Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome care ar putea indica ARIA. ARIA sunt vizibile numai pe IRM. Medicul dumneavoastră vă va programa pentru scanări IRM în interval de 6 luni înainte de începerea tratamentului, înainte de administrarea dozei a doua, înainte de administrarea dozei a treia, înainte de administrarea dozei a patra şi înainte de doza a şaptea. Un IRM înainte de a douăsprezecea doză (la un an de tratament) trebuie efectuat dacă purtați o copie a genei ApoE ε4 sau dacă ați avut ARIA în timpul tratamentului. Vi se pot efectua scanări suplimentare în orice moment pe parcursul tratamentului dacă prezentaţi simptome de ARIA. În funcţie de rezultatele examinării IRM, medicul dumneavoastră vă poate întrerupe tratamentul cu Kisunla. Această întrerupere poate fi temporară sau definitivă. Factori genetici de risc pentru ARIA Unele persoane sunt purtătoare ale unei anumite gene, denumită apolipoproteina E4 (ApoE ε4). Aceste persoane pot avea un risc mai mare de apariţie a ARIA. Medicul dumneavoastră vă va testa pentru a afla dacă sunteţi purtător al genei ApoE ε4 înainte de a începe tratamentul cu Kisunla. Alţi factori de risc pentru ARIA Persoanele care au avut o sângerare anterioară la nivelul creierului pot fi expuse unui risc crescut de apariţie a ARIA. Medicul dumneavoastră vă va efectua un IRM pentru a verifica acest aspect înainte ca tratamentul cu Kisunla să poată fi iniţiat. Testarea pentru proteina tau 37 Medicul dumneavoastră vă poate efectua un test pentru determinarea nivelurilor tau, dacă acesta îl consideră necesar. Tau este un tip de proteină din creier implicată, de asemenea, în boala Alzheimer, şi de la un anumit nivel al acestei proteine, Kisunla ar putea acţiona mai bine. Copii şi adolescenţi Kisunla nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea sa nu a fost investigată la acest grup de vârstă. Sindromul Down Kisunla nu a fost utilizat la pacienţi cu sindrom Down asociat bolii Alzheimer. Utilizarea sa nu a fost investigată la această categorie de pacienţi. Kisunla împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi, aţi utilizat recent sau este posibil să utilizaţi orice alte medicamente. În special, spuneţi medicului sau farmacistului înainte de administrarea Kisunla dacă luaţi medicamente (denumite anticoagulante) pentru prevenirea procesului de formare a cheagurilor de sânge. Kinsula nu trebuie administrată împreună cu aceste medicamente. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu se cunosc efectele Kisunla la femeile gravide. Utilizarea Kisunla în timpul sarcinii ar trebui evitată. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Unele reacţii adverse provocate de Kisunla, cum ar fi simptomele de ARIA (spre exemplu tulburări de vedere, modificări ale stării de conştienţă şi convulsii) pot afecta capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Kisunla conţine sodiu Acest medicament conţine 46 mg sodiu (componenta principală din sarea de gătit/de masă) în fiecare doză de 1400 mg. Aceasta echivalează cu 2 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Înainte de a vi se administra Kisunla, acesta este amestecat cu o soluţie care poate conţine sodiu. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă urmaţi o dietă cu conţinut scăzut de sodiu. Kisunla conţine polisorbat 80 Acest medicament conţine 16 mg de polisorbat 80 în fiecare doză de 1400 mg de medicament, echivalentul a aproximativ 0,23 mg/kg. Polisorbaţii pot cauza reacţii alergice. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi orice fel de alergii cunoscute. Cardul pacientului Medicul dumneavoastră vă va înmâna un card al pacientului care conţine informaţii importante privind siguranţa. Este important să aveţi permanent acest card la dumneavoastră şi să îl arătaţi partenerului/partenerei sau persoanei care vă îngrijeşte. Cardul pacientului trebuie prezentat altor cadre medicale implicate în tratamentul dumneavoastră, inclusiv în situaţii de urgenţă. 3. Cum se administrează Kisunla Kisunla vi se va administra sub supravegherea unui cadru medical. Anterior începerii tratamentului cu Kisunla, trebuie să vi se fi efectuat o scanare IRM a creierului în ultimele 6 luni și veţi fi testat pentru a se afla dacă sunteţi purtător ApoE ε4 (vezi pct. 2 Atenţionări şi precauţii). Doze 38 Atunci când începeţi tratamentul cu Kisunla, vi se vor administra o doză de 350 mg la prima perfuzie, o doză de 700 mg la a doua perfuzie și o doză de 1050 mg la a treia perfuzie, o dată la fiecare 4 săptămâni. Doza este apoi crescută la 1400 mg şi este administrată la fiecare patru săptămâni. Kisunla se administrează prin picurare într-o venă a braţului (perfuzie intravenoasă) pe parcursul a 30 de minute. După fiecare perfuzie veţi fi monitorizat pentru eventuale reacţii alergice timp de minimum 30 de minute. Când trebuie încetată administrarea Kinsula Medicul dumneavoastră va decide cât de mult timp veţi fi tratat cu Kisunla; cu toate acestea, durata totală a tratamentului nu trebuie să depăşească 18 luni. Dacă vi se administrează mai mult Kisunla decât trebuie Acest medicament vi se administrează de către un cadru medical. Dacă credeţi că vi s-a administrat din greşeală prea mult Kisunla, trebuie să îl contactaţi pe medicul dumneavoastră. Dacă uitaţi sau omiteţi o doză de Kisunla Dacă aţi uitat sau omis o programare pentru administrarea Kisunla, stabiliţi o altă programare cât mai curând posibil. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi următoarele reacţii adverse: Mai mult de 1 din 10 persoane pot prezenta următoarea reacţie adversă: ARIA determinând simptome grave, unele dintre cazuri fiind letale. Simptomele includ cefalee, confuzie, senzaţie de rău, vărsături, pierderea echilibrului, ameţeală, tremurături, tulburări de vedere, tulburări de vorbire, senzaţie de leşin, modificări ale stării de conştienţă, convulsii. Până la 1 din 100 de persoane pot prezenta următoarea reacţie adversă: O reacţie alergică în timpul administrării sau la scurt timp după administrarea acestui medicament. Simptomele includ congestie cutanată, frisoane, senzaţie de rău, transpiraţii, durere de cap, senzaţie de apăsare în piept, dificultăţi de respiraţie, dureri musculare, modificări ale tensiunii arteriale. Dacă oricare dintre aceste simptome apar în timpul perfuziei, aceasta trebuie oprită imediat. Reacţii adverse Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - Inflamare sau acumulare de lichid în creier (ARIA-E) - Sângerare sau acumulare de fier în creier (ARIA-H) - Durere de cap Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - - - Sângerare la nivelul creierului Greață Vărsături Reacţii alergice şi alte reacţii legate de perfuzie. 39 Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - Reacţie alergică severă, apărută brusc, manifestată prin dificultăţi de respiraţie, tumefiere, senzaţie de leşin, bătăi rapide ale inimii, transpiraţii şi pierderea conştienţei (reacţie anafilactică). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare menţionat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Kisunla Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela sau agita. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Kisunla poate fi păstrat afară din frigider timp de cel mult 3 zile la o temperatură a camerei de cel mult 25 °C. Acest medicament nu trebuie utilizat dacă soluţia este tulbure sau conţine particule vizibile. Kisunla nu trebuie eliminat pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Medicul este responsabil de eliminarea corespunzătoare a oricărei cantităţi neutilizate de medicament. Această măsură va ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Kisunla - Substanţa activă este donanemab. Fiecare flacon conţine donanemab 350 mg în 20 ml de soluţie (17,5 mg/ml) - Celelalte componente sunt: acid citric (E 330); polisorbat 80 (E 433); citrat de sodiu (E 331); sucroză; apă pentru preparate injectabile. Cum arată Kisunla şi conţinutul ambalajului Kisunla concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie în flacon din sticlă transparentă. Culoarea acestuia poate varia de la incolor la uşor gălbui până la uşor maroniu. Ambalaje cu 1 flacon sau ambalaje multiple de 2 (2 ambalaje a câte 1) flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie disponibile. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Eli Lilly Nederland B.V Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Țările de Jos 40 Fabricantul Lilly France Zone Artisanale Centre de production 2 rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim Franţa Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel. +370 (5) 2649600 България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280 Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 France Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999 Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10 Ísland Icepharma hf. Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. 41 Tel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Sími + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000 Acest prospect fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Diluarea înainte de perfuzarea intravenoasă 1. Preparaţi soluţia perfuzabilă utilizând o tehnică aseptică pentru a asigura sterilitatea soluţiei preparate. 2. Înainte de preparare, se va lăsa donanemab să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 30 de minute. 3. Inspectaţi conţinutul flaconului. Concentratul trebuie să fie limpede, incolor până la uşor gălbui sau uşor maroniu şi să nu conţină particule vizibile. În caz contrar, trebuie aruncat. 4. Extrageţi volumul de donanemab necesar cu ajutorul unui ac de dimensiuni adecvate şi transferaţi-l în punga de perfuzie. - Pentru 350 mg de donanemab: 20 ml - Pentru 700 mg de donanemab: 40 ml - Pentru 1 400 mg de donanemab: 60 ml - Pentru 1 400 mg de donanemab: 80 ml Concentratul trebuie diluat numai în pungi de perfuzie ce conţin soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Concentraţia finală după diluare este de aproximativ 4 mg/ml până la aproximativ 10 mg/ml. Pentru diluare se va utiliza numai soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). 5. Răsuciţi uşor punga de perfuzie pentru a omogeniza soluţia. Administrarea soluţiei diluate 6. Se conectează setul de administrare intravenoasă (linia de perfuzie) la punga cu soluţie intravenoasă preparată şi se purjează linia. Soluţia perfuzabilă trebuie administrată în decurs de cel puţin 30 de minute. 7. La sfârşitul perfuziei, pentru a vă asigura că aţi administrat întreaga doză, linia de perfuzie trebuie clătită cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Soluţia de clătire trebuie 42 administrată la aceeaşi viteză de perfuzare utilizată pentru Kisunla. Timpul necesar pentru clătirea liniei de perfuzie de soluţia Kisunla este suplimentar duratei minime de 30 minute a perfuziei. 8. După administrarea perfuziei se menţine pacientul sub observaţie timp de minimum 30 de minute. Vă rugăm să scoateți această parte din prospect și să o păstrați la dumneavoastră. ---------------------------------------------------------------------------------------------------- CARD PENTRU PACIENT KISUNLA (donanemab) 350 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă Informații importante privind siguranța Anomalii imagistice legate de amiloid (ARIA) Vă rugăm să păstrați tot timpul acest card cu dumneavoastră Acest document conține informații importante pe care trebuie să le cunoașteți înainte, în timpul și după oprirea tratamentului cu Kisunla. • Păstrați acest card pentru pacient cu dumneavoastră, tot timpul, și partajați-l cu alți furnizori de asistență medicală implicați în îngrijirea sau tratamentul dumneavoastră medical, inclusiv în situații de urgență. • Spuneți oricărui medic care vă tratează că ați fost tratat cu Kisunla (donanemab). Medicul dumneavoastră ar fi trebuit să vă înmâneze prospectul cu informații pentru pacient (PIL). Dacă nu, vă rugăm să solicitați acest lucru. Vă rugăm să citiți cu atenție PIL, să îl păstrați pentru referințe viitoare și să-l arătați familiei/îngrijitorului dumneavoastră. Informații importante de contact Numele dumneavoastră: _____________________________________ Numele medicului (care a prescris Kisunla): _____________________________________ Numărul de telefon al medicului: _____________________________________ 43 Kisunla și riscul de umflare și sângerare a creierului (ARIA) • Kisunla poate provoca o reacție dureri de cap confuzie amețeli greață dificultate de vorbire slăbiciune convulsii (convulsii) adversă numită anomalii imagistice legate de amiloid (ARIA). • Simptomele ARIA pot include: - - - - modificări ale vederii - - - - • Medicul dumneavoastră va programa scanări prin rezonanță magnetică (IRM) cu 6 luni înainte de începerea tratamentului, înainte de a 2-a doză, înainte de a 3-a doză, înainte de a 4-a doză și înaintea celei de-a 7-a doză de donanemab. Un IRM înainte de a 12-a doză trebuie efectuat dacă purtați o copie a genei ApoE ε4 sau dacă în timpul tratamentului ați avut ARIA. Aceasta este o monitorizare de rutină a siguranței pentru a verifica dacă aveți ARIA, așa că vă rugăm să participați la programările IRM. Scanări suplimentare pot fi efectuate în alte momente în timpul tratamentului, dacă medicul dumneavoastră consideră că aveți nevoie de ele. Dacă aveți oricare dintre simptomele menționate mai sus sau simptome neurologice noi (cum ar fi slăbiciune, amorțeală, schimbare bruscă de personalitate, coordonare slabă sau probleme de vorbire și limbaj) după tratament, solicitați asistență medicală de urgență și nu încercați să gestionați singur simptomele. Pentru medicii implicați în tratamentul dumneavoastră • ARIA (detectat prin IRM) poate provoca deficit neurologic focal similar cu cel observat într-un accident vascular cerebral ischemic. Numele unui membru al familiei sau al îngrijitorului (în caz de urgență): _____________________________________ Numărul de telefon al membrului familiei sau al îngrijitorului: _____________________________________ • ARIA apare mai frecvent în primele 6 luni de tratament cu donanemab, clinicienii care tratează accidentul vascular cerebral ischemic ar trebui să ia în considerare dacă astfel de simptome s-ar putea datora ARIA, înainte de a administra tratament cu antitrombotice pacientului tratat cu Kisunla (pentru detalii suplimentare, vezi Kisunla Rezumatul Caracteristicilor Produsului). 44