AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8881/2016/01-17; 8882/2016/01-16 Rezumatul caracteristicilor produsului Anexa 2 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MILURIT 100 mg, comprimate MILURIT 300 mg, comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Milurit 100 mg comprimate Fiecare comprimat conţine alopurinol 100 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 50 mg. Milurit 300 mg comprimate Fiecare comprimat conţine alopurinol 300 mg. Pentru lista tuturor excipienților vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate Milurit 100 mg comprimate Comprimate rotunde, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ”E 351” pe una din fațe și cu o linie mediană pe cealaltă față, cu diametrul de aproximativ 8 mm. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. Milurit 300 mg comprimate Comprimate rotunde, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ”E 352” pe una din fețe și cu o linie mediană pe cealaltă față, cu diametrul de aproximativ 10 mm. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulți  Toate formele de hiperuricemie care nu pot fi controlate prin dietă, incluzând hiperuricemia secundară de diverse origini și pentru complicațiile clinice ale hiperuricemiei, în special manifestate prin gută, nefropatie a uraților și pentru dizolvarea și prevenirea formării cristalelor de acid uric (calculi renali).  Tratamentul recurenței formării de cristale mixte de oxalat de calciu asociate cu hiperuricozurie simultană, dacă consumul de lichide, dieta și alte măsuri similare au eșuat. Copii și adolescenți : 1  Hiperuricemie secundară de diverse origini.  Nefropatie a acidului uric în timpul tratamentului pentru leucemie.  Afecțiuni ereditare de deficiență enzimatică, sindrom Lesch-Nyhan (deficiență parțială sau totală de hipoxantin-guanin fosforiboziltransferază) și deficiență de adenin fosforiboziltransferază. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Tratamentul cu alopurinol trebuie inițiat cu doze mici de exemplu 100 mg/zi pentru a reduce riscul reacțiilor adverse și doza trebuie crescută doar dacă nivelul uraților serici este nesatisfăcător. În cazul în care funcția renală este deficitară se recomandă precauție suplimentară (vezi Insuficiență renală). Se recomandă următoarele scheme de dozaj: 100 mg până la 200 mg pe zi în cazuri uşoare, 300 mg până la 600 mg în cazuri moderat-severe, 700 mg până la 900 mg în cazurile grave. Dacă este necesară calcularea dozei pe baza greutății corporale, trebuie utilizate 2-10 mg/kg corp/zi. Copii și adolescenți (cu vârsta sub 15 ani) Doza recomandată este de 10 mg până la 20 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă zilnică de 400 mg divizată în 3 doze. Utilizarea la copii este rar indicată, cu excepţia situaţiilor de malignitate (în special în leucemie) şi unele tulburări enzimatice cum este sindromul Lesch-Nyhan. Vârstnici: Având în vedere că nu există date specifice pentru această categorie de pacienţi trebuie utilizate cele mai mici doze care determină nivele satisfăcătoare de urați serici. O atenţie deosebită trebuie acordată la dozele administrate în cazul insuficienţei renale şi situaţiilor de la pct. 4.4 (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală: Având în vedere că alopurinolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi pe cale renală, insuficienţa funcţiei renale poate duce la retenţia substanței active şi/sau a metaboliţilor săi cu prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică. Următoarea schemă poate servi drept ghid pentru ajustarea dozelor pentru insuficiența renală: Clearance-ul creatininei > 20 ml/min 10 to 20 ml/min < 10 ml/min Doza zilnică Doză normală 100 până la 200 mg pe zi 100 mg pe zi sau mărirea intervalelor între administrări În cazul unei insuficienţe renale severe, se recomandă administrarea unor doze mai mici de 100 mg pe zi sau administrarea unei doze de 100 mg la un interval mai mare de o zi. Dacă este posibilă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de oxipurinol, doza trebuie ajustată la un nivel plasmatic de oxipurinol mai mic de 100 micromol/l (15,2 mg/l). Alopurinolul şi metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă. La pacienţii dializați de 2-3 ori pe săptămână trebuie luată în considerare o schemă de dozaj alternativă cu administrarea de 300-400 mg alopurinol imediat după şedinţa de dializă şi nicio doză în perioada interimară. 2 La pacienții cu insuficiență renală, adminstrarea concomitentă de alopurinol și diuretice tiazidice trebuie să se facă cu precauție deosebită. Trebuie administrată cea mai mică doză eficace de alopurinol, cu o monitorizare atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). Insuficienţă hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică trebuie să se utilizeze doze reduse. Se recomandă efectuarea periodică a testelor de funcţionalitate hepatică la inițierea tratamentului. Tratamentul afecțiunilor de circulare mare a uraţilor, de exemplu neoplasm, sindrom Lesch-Nyhan Înainte de inițierea terapiei citostatice se recomandă administrarea de Milurit pentru corectarea hiperuricemiei şi/sau hiperuricozuriei existente. Este importantă asigurarea adecvată a hidratării pentru a menţine o diureză optimă şi alcalinizarea urinii pentru a creşte solubilitatea urinară a uraţilor/acidului uric. Doza de Milurit trebuie să fie la nivelul minim recomandat. În nefropatia urică sau alte patologii care presupun o funcţie renală compromisă, tratamentul trebuie continuat aşa cum este recomandat în Insuficienţă renală. Aceste măsuri pot reduce riscul de formare a depozitelor de xantină sau acid uric care pot complica tabloul clinic (vezi de asemenea pct. 4.5 şi 4.8). Monitorizare: Pentru ajustarea dozelor este necesară monitorizarea la intervale stabilite a concentraţiilor plasmatice de urați şi concentrațiilor urinare de uraţi/acid uric. Schema de dozaj recomandată pentru reacțiile cutanate Administrarea alopurinolului trebuie imediat întreruptă dacă apar reacții cutanate. După ameliorare, în cazul unor reacții de intensitate ușoară medicul dumneavoastră poate decide re-începerea tratamentului cu alopurinol dar cu doze mai mici (de exemplu 50 mg/zi) numai după evaluarea atentă a riscurilor. Doza poate fi apoi crescută treptat sub o atentă monitorizare a reacțiilor cutanate sau a altor reacții adverse posibile. Dacă revin reacțiile cutanate tranzitorii, alopurinolul trebuie întrerupt pentru totdeauna deoarece pot să apară reacții grave de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8). Mod de administrare Administrare orală. Milurit poate fi administrat în doză unică zilnică după masă. Este în general bine tolerat, mai ales când este administrat după masă. Dacă doza zilnică este mai mare de 300 mg şi apar probleme gastro-intestinale doza zilnică trebuie divizată. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sindrom de hipersensibilitate, sindromul Stevens Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET) Reacţiile de hipersensibilitate la alopurinol se pot manifesta în moduri diferite, incluzând exantem maculopapular, sindrom de hipersensibilitate (cunoscut de asemenea ca DRESS) şi SSJ/NET. Aceste reacții sunt diagnosticate clinic și pe reprezentarea lor clinică se bazează luarea deciziilor. În cazul în care aceste reacții apar în orice moment în timpul tratamentului, alopurinolul trebuie întrerupt imediat. Re- începerea tratamentului nu trebuie efectuată la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SSJ/NET. Administrarea de corticosteroizi poatet fi benefică în depășirea reacțiilor cutanate de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8- Tulburări ale sistemului imunitar și Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat). Alela HLA-B*5801 3 Alela HLA-B*5801 a fost identificată ca fiind un factor de risc de a dezvolta sindromul de hipersensibilitate și SSJ/NET la alopurinol. Frecvența prezenței alelei HLA-B*5801 variază foarte mult funcție de populațiile etnice: până la 20% la populația chineză HAN, 8-15% la populația tailandeză, în jur de 12% la populația coreană și 1-2% la indivizii de origine japoneză sau europeană. Înainte de începerea tratamentului cu alopurinol trebuie luată în considerare efectuarea screening-ului pentru HLA-B*5801 la subgrupele de pacienți la care prevalența acestor alele se presupune a fi ridicată. În plus prezența afecțiunilor renale cronice pot crește riscul la acești pacienți. Dacă testele individuale pentru alela HLA-B*5801 sunt pozitive, pentru subgrupele de pacienți de origine chineză HAN, tailandeză sau coreană înainte de inițierea terapiei beneficiile tratamentului trebuie evaluate foarte atent și luate în considerare posibilele riscuri grave. Utilizarea genotipării nu a fost stabilită la alte populații de pacienți. Dacă un pacient este cunoscut a fi purtător de alelă HLA-B*5801 (în special cei cu descendență chineză HAN, tailandeză sau coreană) tratamentul cu alopurinol nu trebuie inițiat decât dacă nu există altă alternativă terapeutică și beneficiile utilizării depășesc potențialele riscuri. Este necesară o atenție sporită pentru semnele sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET și pacienții trebuie informați asupra întreruperii tratamentului imediat de la apariția primelor simptome. SSJ/NET pot să apară în continuare la pacienții care se dovedesc a fi negativi pentru HLA-B*5801, indiferent de originea lor etnică. Insuficiență renală cronică Pacienții cu insuficiență renală cronică și utilizarea concomitentă de diuretice sub tratament cu alopurinol pot prezenta risc crescut de a dezvolta reacții de hipersensibilitate, inclusiv SSJ/NET. Este necesară o monitorizare specială pentru detectarea simptomelor de apariţie a sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET şi pacientul trebuie informat de necesitatea întreruperii tratamentului imediat ce apar primele simptome (vezi pct. 4.8). Insuficiență hepatică sau renală Doza de alopurinol trebuie redusă în cazul insuficienţei hepatice sau renale (vezi pct. 4.2). Pacienţii care primesc tratament antihipertensiv sau pentru insuficienţă cardiacă, de exemplu diuretice sau inhibitori ai ECA pot avea concomitent o insuficienţă renală şi alopurinolul trebuie administrat cu precauţie la această categorie de pacienţi. Hiperuricemia asimptomatică Hiperuricemia asimptomatică în sine nu este în general considerată ca indicaţie terapeutică pentru tratamentul cu alopurinol. Aportul de fluide şi modificarea dietei cu gestionarea cauzei care stă la baza acestui proces pot ameliora această situaţie. Atacul acut de gută Tratamentul cu alopurinol nu poate fi iniţiat în timpul unui atac de gută deoarece poate precipita apariţia de noi atacuri. În stadiile incipiente ale tratamentului cu Milurit ca medicament uricozuric, acesta poate precipita un atac acut de artrită gutoasă. De aceea se recomandă administrarea profilactică de antiinflamatoare nesteroidiene, sau de colchicină cel puţin 1 lună la inițierea tratamentului. Pentru detalii privind dozele, precauţii şi atenţionări trebuie consultată literatura de specialitate. Dacă apare un atac acut de gută în timpul tratamentului cu alopurinol, tratamentul trebuie continuat cu aceleaşi doze, în plus se va administra concomitent un antiinflamator nesteroidian pentru a trata atacul de gută. Azatioprina sau 6-mercaptopurina Alopurinolul nu trebuie prescris la pacienții tratați cu azatioprină sau 6-mercaptopurină în afară de cazul în care doza acestor medicamente este redusă la 25% față de doza normală prescrisă (vezi pct. 4.5). Depozite de xantină În cazul în care formarea uraților este puternic crescută (de exemplu în bolile maligne şi tratamentul lor, sindromul Lesch-Nyhan), concentraţia absolută de xantină în urină poate rareori să crească astfel încât să 4 determine formarea de depozite în ţesuturi la nivelul tractului urinar. Acest risc poate fi micşorat printr-o hidratare adecvată pentru a obţine o diluare optimă a urinii. Impactul litiazei renale și al acidului uric Tratamentul adecvat cu Milurit poate conduce la dizolvarea semnificativă a pietrelor renale de acid uric de la nivelul pelvisului, cu posibilitatea de a îndepărta posibilul impact la nivel de ureter. În cazul tratamentului pentru gută renală și a calculilor de acid uric, volumul urinar trebuie să fie de cel puțin 2 l pe zi și pH-ul urinei trebuie sa fie în limitele 6,4-6,8. Hemocromatoză Acţiunea primară a alopurinolului în tratamentul gutei este de inhibare a enzimei xantin oxidază. Xantin oxidaza poate fi implicată în reducerea şi lichidarea depozitului hepatic de fer. În câteva studii făcute pe rozătoare s-a constatat creşterea depozitului de fer la animalele tratate cu alopurinol în timp ce la altele nu s-a întâmplat acest lucru. În cadrul unui studiu pe 28 voluntari sănătoşi trataţi cu alopurinol nu s-au observat schimbări ale depozitului de fer hepatic. Nu există studii la om care să demonstreze siguranţa administrării alopurinolului la pacienţi cu hemocromatoză. Administrarea alopurinolului la pacienţi cu hemocromatoză sau la rudele apropiate trebuie să se facă cu precauţie. Afecțiuni tiroidiene În cadrul unui studiu extensie de lungă durată, deschis au fost observate creșteri ale valorilor TSH (>5,5 micro UI/ml) la pacienții sub tratament de lungă durată cu alopurinol (5,8%). Este necesară precauție la paceinții care utilizează alopurinol și au funcția tiroidiană afectată. Fiecare comprimat Milurit 100 mg conţine lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Milurit 100 mg comprimate și Milurit 300 mg comprimate conțin sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic ”nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune 6-mercaptopurina şi azatioprina Azatioprina este metabolizată la 6-mercaptopurină care este inactivată de enzima xantin oxidază. În momentul administrării concomitente a 6-mercaptopurinei şi azotioprinei cu Milurit trebuie administrată un sfert din doza recomandată de 6-mercaptopurină sau azotioprină deoarece este inhibată xantin oxidaza astfel prelungindu-se activitatea acestora. Concentrația plasmatică a acestor medicamente poate ajunge la nivele toxice dacă doza nu este redusă. Vidarabina (adenin arabinozida) Dovezile existente sugerează că timpul de înjumătățire al vidarabinei este crescut în prezenţa alopurinolului. Când cele două medicamente sunt administrate concomitent este necesară o atenţie deosebită pentru a recunoaşte efectele toxice. Salicilaţii şi medicamente uricozurice Oxipurinolul, metabolitul principal al alopurinolului terapeutic activ, este excretat pe cale renală similar uraţilor. Prin urmare medicamentele cu acţiune uricozurică cum este probenecidul sau salicilaţii administraţi în doze mari pot accelera eliminarea oxipurinolului. Acest lucru poate duce la scăderea activităţii terapeutice a comprimatelor de Milurit, dar semnificaţia clinică trebuie evaluată individual. Clorpropamida Dacă Milurit este administrat concomitent cu clorpropamida în cazul unei funcţii renale reduse, creşte riscul de prelungire a hipoglicemiei deoarece alopurinolul şi clorpropamida sunt competitori la nivelul tubilor renali. 5 Anticoagulantele cumarinice S-a raportat o creştere a efectului warfarinei şi a altor anticoagulante la administrarea concomitentă cu alopurinol, de aceea pacienţii care utilizează anticoagulante trebuie atent monitorizaţi. Fenitoina Alopurinolul poate inhiba oxidarea hepatică a fenitoinei dar semnificaţia clinică nu este încă cunoscută. Teofilina A fost raportată inhibarea metabolizării teofilinei. Mecanismul interacţiunii ar putea fi explicat de implicarea xantin oxidazei în metabolizarea teofilinei la om. Nivelele teofilinei trebuie monitorizate atunci când se inițiază tratamentul cu alopurinol sau la creşterea dozelor. Ampicilina/amoxicilina A fost raportată creşterea erupțiilor cutanate tranzitorii la pacienţii care au utilizat ampicilină sau amoxicilină concomitent cu alopurinol comparativ cu pacienţii care nu au utilizat această asociere. Cauza acestei interacţiuni nu a fost stabilită. Totuşi se recomandă prescrierea unui medicament alternativ la ampicilină sau amoxicilină la pacienţii care utilizează şi alopurinol. Citostatice (de exemplu ciclofosfamida, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, mecloretamina) Administrarea alopurinolului cu citostatice (de exemplu ciclofosfamida, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, halogenurile alchilate) a determinat apariția discraziei sanguine mai frecvent decât în cazul administrării acestor substanțe active singure. De aceea trebuie monitorizată formula sanguină prin efectuarea testelor la intervale regulate de timp. A fost raportată o consolidare a scăderii funcţiei măduvei osoase la pacienţii cu boli neoplazice (altele decât leucemia) sub tratament cu ciclofosfamidă sau alte medicamente citostatice şi alopurinol. Totuşi în cadrul unor studii controlate cu pacienţi trataţi cu ciclofosfamidă, doxorubicină, bleomicină, procarbazină şi/sau mecloroetamină (clormetin clorhidrat), alopurinolul nu pare a creşte efectul toxic al acestor medicamente citotoxice. Hidroxid de aluminiu Administrarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu cu alopurinol, poate determina scăderea efectului terapeutic al alopurinolului. Trebuie să existe un interval de cel puțin 3 ore între administrarea celor două medicamente. Ciclosporina Raportările primite sugerează o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei la tratamentul concomitent cu alopurinol. Trebuie luată în considerare o eventuală creştere a toxicităţii ciclosporinei dacă este administrată concomitent cu alopurinol. Didanosina La voluntari sănătoşi şi la pacienţi bolnavi SIDA care utilizează didanosină, Cmax plasmatică a acesteia şi valorile ASC au fost dublate la administrarea concomitentă de alopurinol (300 mg pe zi) fără a influenţa timpul de înjumătăţire. Administrarea concomitentă a acestor două medicamente este în general contraindicată. Dacă administrarea concomitentă este absolut obligatorie este necesară reducerea dozei de didanosină şi monitorizarea strictă a pacientului. Inhibitori ai ECA Utilizarea concomitentă cu alopurinol este asociată cu un risc crescut de a dezvolta leucopenie, în special la pacienții cu insuficiență renală. De aceea, se recomandă precauție. S-a raportat o creștere a riscului de hipersensibilitate atunci când alopurinolul este administrat cu inhibitori ai ECA mai ales în cazul pacienților cu insuficiență renală. 6 Administrarea concomitentă de alopurinol cu captopril poate crește riscul de reacții cutanate, mai ales în cazul unei insuficiențe renale. Diuretice S-a raportat o interacțiune între alopurinol și furosemid ceea ce a condus la o creștere a concentrației plasmatice de urați și oxipurinol. S-a raportat o creștere a riscului de reacții adverse de sensibilitate la administrarea alopurinolului concomitent cu diuretice, în special tiazidice, mai ales la pacienții cu insuficiență renală. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există probe suficiente privind siguranţa utilizării Milurit la femei gravide, deşi a fost utilizat timp îndelungat aparent fără consecinţe privind starea de sănătate (vezi pct. 5.3). Se utilizează în sarcină doar în cazul în care nu există altă alternativă terapeutică mai sigură și atunci când boala în sine reprezintă un risc pentru mamă sau făt. Alăptarea Alopurinolul și metabolitul său activ oxipurinolul se excretă în laptele matern. Alopurinolul nu este recomandat în timpul alăptării. S-a demonstrat existenţa unei concentraţii de 1,4 mg/l alopurinol şi 53,7 mg/l oxipurinol în laptele matern la administrarea de alopurinol 300 mg/zi. Nu au fost observate efectele asupra copilului alăptat. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Deoarece au fost raportate reacţii adverse cum sunt somnolenţă, vertij şi ataxie în timpul tratamentului cu alopurinol, pacienții trebuie să fie precauți înainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activități periculoase până când nu există convingerea că alopurinolul nu le afectează abilităţile necesare acestor activităţi. 4.8 Reacţii adverse Pentru acest medicament nu există documentaţie clinică modernă care să susţină determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Frecvenţa reacţiilor adverse poate varia dependent de doza administrată sau în cazul administrării concomitente cu alte medicamente. Categoriile de frecvenţe atribuite reacţiilor adverse sunt bazate pe estimări: pentru majoritatea acestora, nu există date adecvate pentru calculul incidenţei. Reacţiile adverse atribuite alopurinolului au fost raportate rareori sau foarte rar în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Clasificarea frecvenţei se bazează pe următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥1/10) ; Frecvente (≥1/100 şi <1/10) ; Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100) ; Rare (≥1/10000 şi ≤1/1000) ; Foarte rare (≤1/10000) ; Cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse asociate administrării alopurinolului sunt în general rare şi minore. Incidenţa acestora este mai ridicată în cazul prezenţei insuficienţei renale şi/sau hepatice. Tabel 1 Reacții adverse Aparate, sisteme și organe Frecvența Reacția adversă 7 Infecții și infestări Tulburări limfatice hematologice Foarte rare Foarte rare și Tulburări imunitar ale sistemului Mai puțin frecvente Foarte rare Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Foarte rare Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Foarte rare Tulburări oculare Foarte rare acustice Tulburări vestibulare Tulburări cardiace și Foarte rare Foarte rare Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Mai puțin frecvente Foarte rare Tulburări hepatobiliare Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Rare cutanate Afecțiuni țesutului subcutanat și ale Frecvente Rare Foarte rare Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare 8 aplastică1, a și aplazie furunculoză agranulocitoză1, anemie trombocitopenie1, granulocitoză, leucopenie, leucocitoză, eozinofilie celulelor roșii. reacții de hipersensibilitate2 limfadenopatie angioimunoblastică3, reacție anafilactică diabet zaharat, hiperlipidemie depresie comă, paralizie, ataxie, neuropatie periferică, parestezii, somnolență, cefalee, disgeuzie cataractă, tulburări vizuale, modificări maculare vertij recurentă, peristalticii funcționale angină pectorală, bradicardie hipertensiune arterială vărsături4, greață4, diaree hematemeză steatoree, stomatită, modificarea colonului dureri abdominale teste anormale hepatită hepatocelulară granulomatoasă)5 erupții cutanate tranzitorii, Sindrom Stevens- Johnson/necroliză epidermică toxică6 angioedem7, erupții medicamentoase fixe, alopecie, decolorare a părului dureri musculare (incluzînd necroză hepatită hepatice și ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital și sânului Rare Foarte rare Foarte rare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte rare Investigații diagnostice Frecvente urolitiază la bărbați, erectilă, hematurie, azotemie infertilitate disfuncție ginecomastie edeme, stare generală de rău, astenie, pirexie8 Creștere a valorilor plasmatice ale hormonului tiroidian9 1 Au fost raportate foarte rar trombocitopenie, agranulocitoză și anemie aplastică, în special la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică, susținând necesitatea unei atenții deosebite la acest grup de pacienți (Vezi pct. 4.2 şi 4.4). 2 Rareori au fost semnalate reacții de hipersensibilitate, incluzând reacții cutanate asociate cu exfoliere, pirexie, limfadenopatie, artralgie și/sau eozinofilie, incluzând sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și Necroliză Epidermică Toxică (NET) (vezi Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat). Vasculita secundară și reacțiile tisulare asociate se pot manifesta clinic diferit incluzând hepatită, insuficiență renală, colangită acută, calculi de xantină și extrem de rar convulsii. De asemenea extrem de rar a fost raportat și șocul anafilactic. Dacă apar asemenea reacții în orice moment al tratamentului cu alopurinol, acesta trebuie întrerupt imediat și definitiv. A fost raportată apariția unei tulburări de hipersensibilitate întârziată multi-organ (cunoscută sub denumirea de sindrom de hipersensibilitate sau DRESS), cu manifestări variabile: pirexie, erupții cutanate tranzitorii, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, anomalii ale testelor hepatice și sindromul dispariției ductelor biliare intrahepatice (distrugerea și dispariția căilor biliare intrahepatice). Pot fi afectate și alte organe (de exemplu ficat, plămâni, rinichi, pancreas, miocard și colon). Dacă apar asemenea reacții în orice moment al tratamentului cu Milurit, acesta trebuie întrerupt imediat și definitiv. Tratamentul nu trebuie reluat la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SSJ/NET. Utilizarea corticosteroizilor poate fi recomandată pentru tratarea reacțiilor de hipersensibilitate cutanată. Dacă apar reacții de sensibilitate generalizate, acestea au fost asociate cu tulburări renale și/sau hepatice mai ales în cazul unui sfârșit letal (vezi pct. 4.4). 3 Limfadenopatia angioimunoblastică a fost descrisă foarte rar ca urmare a unei biopsii în cadrul unei limfadenopatii generalizate. Pare a fi reversibilă la întreruperea tratamentului cu alopurinol. 4 În cadrul unor studii clinice de început au fost raportate reacţii ca greaţă şi vărsături. Rapoarte suplimentare au sugerat că aceste reacţii nu sunt semnificative şi pot fi evitate prin administrarea alopurinolului după mese. 5 Disfuncţia hepatică poate evolua fără alte semne de hipersensibilitate generalizată. 6 Reacțiile cutanate sunt cele mai frecvente reacții de hipersensibilitate și pot să apară oricând pe durata tratamentului. Pot fi pruriginoase, maculo-papulare, uneori supranivelate sau purpurice și rar alterări exfoliative, ca în cazul sindromului Stevens-Johnson și necrolizei epidermice toxice (SSJ/NET). Cel mai ridicat risc de apariție a SSJ și NET, sau a altor reacții de hipersensibilitate grave, este în primele săptămâni de tratament. Cele mai bune rezultate în abordarea acestor reacții este prin diagnosticarea precoce și întreruperea imediată a utilizării oricărui medicament suspectat. Tratamentul cu Milurit trebuie oprit imediat dacă apar astfel de reacții. După ameliorare, în cazul unor reacții de intensitate ușoară se poate reîncepe tratamentul cu alopurinol cu doze mai mici (de exemplu 50 mg/zi), doze care apoi pot fi crescute. Prezența alelei HLA-B*5801 a fost asociată cu creșterea riscului de apariție a sindromului de hipersensibilitate și 9 SSJ/NET. Dacă reacţiile cutanate reapar, administrarea alopurinolului trebuie întreruptă pentru totdeauna deoarece pot să apară reacţii de hipersensibilitate grave (vezi Tulburări ale sistemului imunitar). Dacă SSJ/NET, sau alte reacții de hipersensibilitate grave nu pot fi excluse, nu reluați utilizarea alopurinolului datorită potențialului de reacții grave sau reacții cu sfârșit letal. Diagnosticul clinic de SSJ/NET și alte reacții de hipersensibilitate stă la baza deciziei terapeutice. Dacă astfel de reacţii apar în oricare moment al tratamentului, administrarea alopurinolului trebuie întreruptă imediat și definitiv. 7 Angioedemul a fost raportat singur sau în asociere cu semne și simptome de hipersensibilitate generalizată. 8 Pirexia a fost raportată ca atare sau însoțită de semne și simptome de hipersensibilitate generalizată (vezi Tulburări ale sistemului imunitar). 9În cadrul studiilor relevante, apariția valorilor crescute ale hormonului tiroidian (TSH) nu a avut niciun impact asupra valorilor T4 liber sau au prezentat niveluri TSH care indicau un hipotiroidism subclinic. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj A fost raportată ingestia de până la 22,5 g alopurinol fără apariția reacțiilor adverse. Simptome și semne cum sunt greaţa, vărsăturile, diareea și amețelile au fost raportate la pacienți după administrarea a 20 g alopurinol. Pacienții au fost recuperați după administrarea unor măsuri suportive. Supradozajul masiv cu alopurinol poate conduce la inhibarea considerabilă a activităţii xantin-oxidazei, care nu are drept consecinţă decât afectarea medicaţiei concomitente în special 6 mercatopurina şi/sau azatioprina. Tratament: Nu se cunoaște un antidot specific. Se recomandă o hidratare adecvată pentru a menţine o diureză optimă care facilitează eliminarea alopurinolului și a metaboliților săi. Se poate proceda la hemodializă dacă este necesar. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antigutoase, medicamente care inhibă formarea de acid uric. Cod ATC: M04A A01. Alopurinolul este un inhibitor al xantinoxidazei. Alopurinolul şi principalul său metabolit oxipurinolul scad nivelul plasmatic și urinar al acidului uric prin inhibarea xantinoxidazei, o enzimă care catalizează oxidarea hipoxantinei în xantină şi a xantinei în acid uric. În plus la inhibarea catabolismului purinei la unii pacienţii cu hiperuricemie, inhibarea de novo a biosintezei purinei este scăzută prin inhibarea hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei, prin mecanism de feedback. Alți metaboliți ai alopurinolului includ ribosid- alopurinol şi ribosid-7 oxipurinol. 10 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Alopurinolul este activ administrat pe cale orală şi este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal. În urma studiilor, alopurinolul a fost detectat în sânge după 30-60 minute după administrare. Biodisponbilitatea sa estimată variază între 67% şi 90%. Concentraţia maximă plasmatică a alopurinolului este atinsă în general după aproximativ 1,5 ore după administrarea orală, dar scade rapid şi este foarte puţin detectabil după 6 ore. Nivelele plasmatice maxime ale oxipurinolului sunt atinse în general după 3-5 ore după administrarea orală şi scad mult mai lent. Distribuţie Alopurinolul este legat de proteinele plasmatice în cantităţi neglijabile, prin urmare legarea de proteinele plasmatice nu influenţează semnificativ clearance-ul. Volumul de distribuţie aparent al alopurinolului este de aproximativ 1,6 l/kg, ceea ce sugerează o captare relativ extinsă la nivelul ţesuturilor. Concentraţia tisulară nu a fost raportată la oameni, dar este posibil ca alopurinolul şi oxipurinolul să fie prezenţi în concentraţii mari în ficat şi mucoasa intestinală unde activitatea xantin oxidazei este mare. Metabolizare Principalul metabolit al alopurinolului este oxipurinolul. Alți metaboliți ai alopurinolului includ alopurinol- ribosid și oxipurinol-7-ribosid. Eliminare Aproximativ 20% din doza administrată de alopurinol este eliminată prin fecale în mai puțin de 48-72 ore. Eliminarea alopurinolului se face în principal prin conversia metabolică la oxipurinol de către enzimele xantin-oxidază şi aldehid-oxidază, și mai puțin de 10% din substanța activă nemodificată este excretată în urină. Alopurinolul are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 0,5 până la 1,5 ore. Oxipurinolul are o acţiune inhibitorie mai slabă asupra xantin-oxidazei decît alopurinolul, dar timpul de înjumătăţire plasmatic este mai mare. Estimările la om variază între 13 și 30 de ore. În consecinţă acţiunea inhibitorie a xantin-oxidazei se menţine timp de 24 ore după administrarea unei doze unice zilnice de alopurinol. La pacienţii cu funcţie renală normală oxipurinolul este acumulat treptat până la obţinerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru. La aceşti pacienţi concentraţiile plasmatice de oxipurinol sunt de 5-10 mg/l după administrarea unei doze de 300 mg alopurinol pe zi. Oxipurinolul este eliminat sub formă nemodificată în urină, dar are un timp de înjumătățire la eliminare lung, datorită reabsorbției tubulare. Valorile raportate ale timpului de înjumătățire la eliminare variază între 13,6 ore și 29 ore. Variațiile în designul studiului și/sau clearance-ul creatininei la pacienți pot justifica discrepanțele considerabile ale acestor valori. Categorii speciale de pacienți Insuficienţă renală La pacienţii cu funcţie renală afectată clearance-ul alopurinolului şi oxipurinolului poate să scadă ceea ce duce la creşterea concentraţiei plasmatice în cazul unui tratament de lungă durată. Pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei între 10 şi 20 ml/min, prezintă concentraţii plasmatice de oxipurinol de aproximativ 30 mg/l după un tratament prelungit cu alopurinol 300 mg/zi. Aceste concentraţii pot fi atinse la pacienţii cu funcţie renală normală după administrarea unei doze de 600 mg alopurinol pe zi. În consecinţă la pacienţii cu insuficienţă renală dozele de alopurinol trebuie reduse. Farmacocinetica la pacienții vârstnici La pacienţii vârstnici farmacocinetica acestui medicament nu pare a fi modificată semnificativ, decât în situaţia prezenţei unei insuficienţe renale (vezi Insuficienţă renală). 5.3 Date preclinice de siguranţă Mutagenitate 11 Studii citogenetice in vitro au arătat că alopurinolul nu induce aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor sanguine umane la concentraţii până la 100 microg/ml şi in vivo la doze până la 600 mg/zi pe o perioadă de 40 luni. Alopurinolul nu produce nitroso compuşi şi nu afectează transformarea limfocitelor in vitro. Dovezile investigaţiilor citologice şi biochimice sugerează că alopurinolul nu are efecte de deteriorare a ADN în orice stagiu al ciclului celular şi nu are efect mutagenic. Carcinogenitate În studiile pe şoareci şi şobolani nu au fost puse în evidenţă probe de carcinogenitate după un tratament de 2 ani cu alopurinol. Teratogenitate În cadrul unui studiu pe şoareci care au primit intraperitoneal doze de 50 mg sau 100 mg/kg pe zi în zilele 10 sau 13 de gestaţie au rezultat anormalităţi fetale. Totuşi într-un studiu similar pe şobolani care au primit 120 mg/kg pe zi în ziua 12 de gestaţie nu au fost observate anormalităţi. Studii extinse cu doze orale mari de alopurinol la şoareci 100 mg/kg/zi, la şobolani până la 200 mg/kg/zi şi iepuri până la 150 mg/kg/zi administrate în ziua 8 până în ziua 16 de gestaţie nu au produs efecte teratogene. În cadrul unui studiu in vitro în care s-a utilizat glandă salivară fetală de la şoarece în cultură pentru a detecta embriotoxicitatea a indicat faptul că alopurinolul nu este de aşteptat să producă embriotoxicitate, în afara cazurilor în care s-a produs o toxicitate maternă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Milurit 100 mg comprimate Amidonglicolat de sodiu tip A, Stearat de magneziu Talc Povidonă K 25 Amidon de cartof Lactoză monohidrat. Milurit 300 mg comprimate Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu tip A Gelatină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original. 12 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Milurit 100 mg comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 50 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 40 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 60 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 70 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 80 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 120 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 90 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 30 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 40 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 50 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 60 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 70 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 80 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 90 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 100 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 110 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 120 comprimate Milurit 300 mg Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 30 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 40 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 60 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 70 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 80 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 90 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 30 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 40 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 50 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 60 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 70 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 80 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 90 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 100 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 110 comprimate Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conținând 120 comprimate 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 13 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30 – 38, 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Milurit 100 mg 8881/2016/01-17 Milurit 300 mg comprimate 8882/2016/01-16 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie, 2021 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 14