1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12264/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Viregyt-K 100 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine clorhidrat de amantadină 100 mg. Excipient cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 98 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsule gelatinoase tari de culoare verde, care conţin granule de culoare albă până la alb-gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Infecţii virale: - profilactic sau ca tratament curativ, precoce în infecţiile virale determinate de virusul gripal de tip A ale aparatului respirator; Neurologie: - tratamentul bolii Parkinson şi sindroamelor parkinsoniene de diferite etiologii - parkinsonism postencefalitic, - parkinsonism simptomatic în urma unei intoxicaţii cu monoxid de carbon, - parkinsonism datorat aterosclerozei cerebrale la vârstnici, - de asemenea, poate fi utilizat pentru tratamentul reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos. Tratamentul trebuie iniţiat numai de către medic sub strictă supraveghere. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Boala Parkinson şi sindroame parkinsoniene: Adulţi: Doza iniţială zilnică este de 100 mg pentru prima săptămână, doza putând fi crescută la 100 mg de două ori pe zi. Doza poate fi ajustată în funcţie de semne şi simptome. Dozele care depăşesc 200 mg pe zi pot aduce 2 anumite beneficii, dar pot fi asociate de asemenea cu creşterea toxicităţii. Nu trebuie depăşită o doză maximă de 400 mg pe zi. Creşterea dozei trebuie să se facă treptat, la intervale de cel puţin o săptămână. Vârstnici: Pacienţii cu vârsta peste 65 ani prezintă un clearance renal scăzut şi în consecinţă o concentraţie plasmatică mai mare, de aceea trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Efectul clinic al amantadinei se instalează în mai puţin de câteva zile, dar eficacitatea poate să scadă după utilizarea continuă timp de câteva luni. Eficacitatea poate fi prelungită şi acţiunea terapeutică pare a se restabili prin întreruperea tratamentului timp de trei până la patru săptămâni. În acest timp, trebuie continuat tratamentul antiparkinsonian existent concomitent, sau dacă este necesar din punct de vedere clinic se iniţiază tratamentul cu doze mici de L-dopa. Întreruperea tratamentului trebuie să se facă treptat, de exemplu prin înjumătăţirea dozei la un interval de o săptămână. Întreruperea bruscă a tratamentului poate accentua boala Parkinson, indiferent de răspunsul pacientului la tratament (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat: orice tratament antiparkinsonian anterior iniţierii tratamentului cu amantadină trebuie continuat. Ulterior poate fi necesară o reducere gradată a dozelor celorlalte medicamente. În cazul creşterii incidenţei unor reacţii adverse, doza trebuie redusă într-un interval mai scurt. În cazul pacienţilor care primesc tratament anticolinergic sau L-dopa, faza de iniţiere a tratamentului cu amantadină poate fi mai lungă de 15 zile. Infecţii virale determinate de virusul gripal de tip A Tratament: se recomandă inițierea tratamentului în infecţiile virale cât mai devreme posibil şi acesta trebuie continuat timp de 4-5 zile. Atunci când tratamentul este iniţiat în mai puţin de 48 ore după apariţia primelor simptome, este redusă durata simptomelor de febră şi alte simptome la una sau două zile şi reacţia inflamatorie a arborelui bronşic care însoţeşte infecţia virală se rezolvă mult mai repede. Profilaxie: tratamentul zilnic se administrează pe toată durata pentru care se doreşte profilaxia. În cele mai multe situaţii perioada este de 6 săptămâni. Atunci când se administrează şi vaccin antigripal, tratamentul cu amantadină se continuă încă 2-3 săptămâni după vaccinare. Adulţi: 100 mg pe zi pentru perioada recomandată. Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): concentraţia plasmatică a amantadinei este influenţată de funcţia renală. La pacienţii vârstnici, timpul de înjumătăţire prin eliminare este mai lung şi clearance-ul compuşilor este diminuat comparativ cu pacienţii mai tineri. Este adecvată o doză zilnică mai mică de 100 mg sau o doză de 100 mg administrată la intervale mai mari de o zi. Copii şi adolescenţi: Infecţii gripale cu virus de tip A: Copii cu vârsta între 10-15 ani: 100 mg pe zi pentru perioada recomandată. Copii cu vârsta sub 10 ani: nu au fost stabilite dozele. Pacienţi cu insuficienţă renală: doza de amantadină trebuie redusă. Acest lucru poate fi obţinut fie prin reducerea dozei zilnice, fie prin creşterea intervalului dintre doze în funcţie de clearance-ul creatininei. De exemplu, Clearance-ul creatininei ml/(min) Doze < 15 contraindicat 15-35 100 mg la fiecare 2 sau 3 zile >35 100 mg zilnic Mod de administrare Capsule pentru administrare orală. 3 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Cazuri individuale de convulsii. Ulcer gastric în antecedente. Afecţiune renală severă. Sarcină 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Viregyt-K trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă stare de confuzie sau halucinaţii sau cu tulburări psihice, la pacienţii cu tulburări hepatice sau renale, şi cei care prezintă sau care au prezentat în antecedente tulburări cardiovasculare. Prescrierea amantadinei concomitent cu alte medicamente care au efect asupra SNC necesită precauţie (vezi pct. 4.5). Tulburări de control al impulsurilor Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru a vedea dacă dezvoltă tulburări de control al impulsurilor. Pacienții și îngrijitorii trebuie să fie conștienți că, la pacienții tratați cu produse cu efect dopaminergic, inclusiv Viregyt-K, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor de control al impusurilor, inclusiv jocul patologic de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitatea, cheltuielile sau cumpărăturile compulsive, mâncatul excesiv și compulsiv. Dacă se dezvoltă astfel de simptome, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea graduală. Întreruperea bruscă a tratamentului cu amantadină poate determina agravarea bolii Parkinson sau simptomelor asemănătoare sindromului neuroleptic malign (SNM), ca şi a manifestărilor cognitive (cum sunt catatonia, confuzia, dezorientarea, agravarea statusului mental, delirul). Amantadina nu trebuie întreruptă brusc la pacienţii care sunt sub tratament concomitent cu neuroleptice. Au fost raportate cazuri izolate de grăbire sau agravare a sindromului neuroleptic malign sau a catatoniei indusă neuroleptic după întreruperea administrării amantadinei la pacienţii care erau sub tratament cu neuroleptice. Un sindrom asemănător a fost rar raportat după întreruperea amantadinei şi a altor medicamente antiparkinsoniene la pacienţii care nu erau sub tratament concomitent cu medicamente antipsihotice. Rezistenţa la amantadină se instalează în special în timpul schimbării tulpinilor de virus gripal in vitro şi in vivo în prezenţa medicamentului. Transmiterea rezistenţei aparente la medicament a diferitelor tulpini de viruşi poate avea loc datorită profilaxiei insuficiente sau tratamentului la pacienţii care vin în contact casnic sau care alăptează. Cu toate acestea, nu există nici un argument că virusul rezistent produce o afecţiune care este diferită ca manifestare de cea produsă de virusurile sensibile. Prescrierea amantadinei trebuie făcută pentru cantităţi mici în concordanţă cu o supraveghere atentă a tratamentului având în vedere că unii pacienţi au prezentat tentative de suicid după administrarea amantadinei. Pot să apară edeme periferice (datorită deteriorării responsivităţii vaselor periferice) la unii pacienţi în timpul tratamentului cronic cu Viregyt-K (în mod normal nu înainte de patru săptămâni). Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii care prezintă insuficienţă cardiacă congestivă. În cazul supradozajului a fost raportată cardiotoxicitate (vezi pct. 4.9), de aceea existenţa condiţiilor predispozante de prelungire a intervalului QT necesită precauţii. Dacă apar vederea neclară sau alte probleme vizuale, trebuie contactat un oftalmolog pentru a exclude edemul cornean. În cazul în care este diagnosticat edemul cornean, tratamentul cu amantadină trebuie întrerupt. Amantadina prezintă efecte anticolinergice, şi nu trebuie administrată pacienţilor cu glaucom cu unghi închis netratat. La copii a fost observată hipotermie, mai ales la cei cu vârsta sub 5 ani. Tratamentul cu Viregyt-K al gripei cu virus gripal de tip A la copii necesită precauţii (vezi de asemenea pct. 4.2). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea concomitentă a amantadinei cu anticolinergice sau levodopa poate creşte incidenţa de apariţie a reacţiilor adverse cum sunt confuzie, halucinaţii, coşmaruri, tulburări gastro-intestinale, sau alte reacţii adverse de tip atropinic (vezi pct. 4.9). Antidepresivele, medicamentele utilizate în tratamentul diskineziilor, antihistaminicele, fenotiazinele pot potenţa apariţia reacţiilor adverse de tip anticolinergic. A fost raportată prelungirea intervalului QT şi Torsada Vârfurilor după supradozajul cu ziprasidonă şi amantadină. Trebuie evitată administrarea concomitentă a amantadinei cu medicamente care determină prelungirea intervalului QT. La pacienţii care au primit amantadină şi levodopa au fost observate reacţii de tip psihotic. În cazuri izolate s-a raportat accentuarea simptomelor psihotice la pacienţii care au primit concomitent amantadină şi medicamente neuroleptice. Administrarea concomitentă de amantadină şi medicamente sau substanţe (alcool etilic) care acţionează asupra SNC duce la un efect aditiv al toxicităţii asupra SNC. Se recomandă o monitorizare atentă (vezi pct. 4.9). Au fost raportate cazuri izolate de interacţiuni între amantadină şi combinaţii de diuretice. (hidroclorotiazida+diuretice care economisesc potasiul). Una sau ambele componente reduc aparent clerance- ul amantadinei, ducând la concentraţii plasmatice mai mari şi implicit efecte toxice (confuzie, halucinaţii, ataxie, mioclonii). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Au fost raportate complicaţii datorate amantadinei în timpul sarcinii. Viregyt-K este contraindicat în timpul sarcinii şi femeilor care intenţionează să rămână gravide. Alăptarea Amantadina este excretată în laptele matern. Au fost raportate reacţii adverse la sugarii alăptaţi. Mamele care alăptează nu trebuie să utilizeze Viregyt-K. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie avertizaţi de potenţialele pericole de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje în cazul în care prezintă reacţii adverse cum sunt ameţeli sau vedere înceţoşată. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse ale amantadinei sunt de obicei uşoare şi tranzitorii, apărând în general după 2-4 zile de tratament şi dispărând după 24-48 ore de la întreruperea acestuia. Nu a fost demonstrată o relaţionare directă între doză şi incidenţa reacţiilor adverse, deşi se pare că există o tendinţă de apariţie a reacţiilor adverse mai mare (mai ales a celor care afectează SNC) odată cu creşterea dozei. Reacţiile adverse (Tabelul 1) sunt prezentate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente: (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Notă: Incidenţa şi severitatea unor reacţii adverse, prezentate mai jos, diferă în funcţie de doză şi natura afecţiunii care se tratează. Tabel 1 Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare: leucopenie 5 Tulburări psihice Frecvente: anxietate, comportament exuberant, letargie, halucinaţii, coşmaruri, nervozitate, depresie, insomnie. Halucinaţii, confuzie şi coşmaruri 1 Mai puţin frecvente: confuzie, dezorientare, psihoză Cu frecvenţă necunoscută delir, hipomanie sau manie 2 tulburări de control al impulsurilor [Jocul patologic de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitatea, cheltuielile sau cumpărăturile compulsive, mâncatul excesiv și compulsiv pot apărea la pacienții tratați cu produse cu efect dopaminergic, inclusiv Viregyt-K (vezi pct. 4.4)]. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeli, cefalee, ataxie, tulburări de vorbire, lipsă de concentrare Mai puţin frecvente: tremor, diskinezie, convulsii, sindrom neuroleptic malign Tulburări oculare Mai puțin frecvente: vedere neclară Rare: leziuni corneene, de exemplu puncte de opacităţi subepiteliale care ar putea fi asociate cu cheratita punctată superficială, cu edemul epitelial cornean și cu acuitatea vizuală redusă Tulburări cardiace Frecvente: palpitaţii Foarte rare: insuficienţă cardiacă Tulburări vasculare Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Uscăciune a gurii, anorexie, greaţă, vărsături, constipaţie Rare: diaree Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: livedo reticularis 3 Frecvente diaforeză Rare: exantem Foarte rare: fotosensibilitate Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: mialgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare: retenţie urinară, incontinenţă urinară Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: edeme la nivelul gleznelor Cu frecvenţă necunoscută: hipotermie 4 Investigaţii diagnostice Foarte rare: creşteri reversibile ale concentraţiilor enzimelor hepatice 1 mai frecvente când amantadina este administrată concomitent cu anticolinergice sau când pacientul are o boală psihică 2 raportate dar incidenţa nu poate fi dedusă din literatură 3 obişnuite mai ales după doze mari sau după o utilizare de câteva luni 4 la expunerea după punerea pe piaţă hipotermia a fost raportată la copii mai ales cu vârsta sub 5 ani (vezi de asemenea pct. 4.4). Frecvenţa nu a putut fi stabilită. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de 6 raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Supradozajul cu Viregyt-K poate duce la un sfârşit letal. Semne şi simptome: predomină tulburările neuromusculare şi simptomele de psihoză acută. Sistemul nervos central: hiperreflexie, agitaţie motorie, convulsii, simptome extrapiramidale, torsionări, spasme, postură distonică, dilatare a pupilelor, disfagie, confuzie, dezorientare, delir, halucinaţii vizuale, mioclonii. Aparatul respirator: hiperventilaţie, edem pulmonar, detresă respiratorie, inclusiv sindromul de detresă respiratorie la adult. Aparatul cardiovascular: a fost raportat stop cardiac şi moarte subită cardiacă. Tahicardie sinusală, hipertensiune arterială. Aparatul gastro-intestinal: greaţă, vărsături, uscăciune a gurii. Aparat renal: retenţie urinară, disfuncţie renală, incluzând creştere a valorilor BUN şi scădere a clearance- ului creatininei. Supradozaj datorat tratamentului asociat: amantadina potenţează efectele mendicamentelor anticolinergice. Pot să apară reacţii psihotice acute (care sunt identice cu cele ale intoxicaţiei atropinice) atunci când sunt utilizate doze mari de anticolinergice. Semnele şi simptomele unei intoxicaţii acute pot fi agravate şi/sau modificate atunci când amantadina a fost administrată concomitent cu alcool etilic sau stimulante ale sistemului nervos central. Tratament: nu există un antidot specific. Poate fi utilă inducerea vărsăturilor şi/sau aspiraţia gastrică (şi lavajul gastric dacă pacientul este conştient), administrarea de cărbune activat sau soluţii saline. Menţinerea funcţiei renale şi diureza mărită (dacă este necesar diureza forţată) sunt căile eficiente de a elimina amantadina din fluxul sanguin deoarece aceasta este eliminată în principal nemodificată prin urină. Acidifierea urinei favorizează eliminarea sa. Prin hemodializă nu se elimină o cantitate semnificativă de amantadină. Poate fi necesară monitorizarea tensiunii arteriale, a ritmului cardiac, ECG, monitorizarea respiraţiei şi a temperaturii corpului şi tratamentul unei eventuale hipotensiuni arteriale şi a aritmiilor cardiace. Convulsii şi agitaţie motorie excesivă: administrarea de anticonvulsivante cum este diazepam i.v., paraldehidă i.m. sau intrarectal sau fenobarbital i.m. Simptome de psihoză acută, delir, postură distonică, manifestări mioclonice: a fost raportată administrarea repetată în funcţie de răspunsul iniţial sau de nevoile ulterioare de fizostigmină în perfuzie i.v. lentă (1 mg la adulţi, 0,5 mg la copii). Retenţia urinară: cateterizarea vezicii urinare; cateterul poate fi lăsat atâta timp cât este nevoie. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenţi dopaminergici, codul ATC: N04BB01 Boala Parkinson: amantadina pare a avea o afinitate antagonică scăzută faţă de receptorii N-metil-D-aspartat (NMDA) o subgrupă a glutamatului. Hiperactivitatea neurotransmisiei glutamatergice a fost implicată în generarea simptomelor parkinsoniene. Eficacitatea clinică a amantadinei este considerată a fi mediată de antagonismul său la receptorii NMDA o subgrupă a glutamatului. În plus amantadina exercită şi o acţiune anticolinergică. 7 Infecţia virală cu virus gripal tip A: amantadina inhibă în mod specific replicarea virusurilor gripale de tip A la concentraţii scăzute. Utilizând o dozare a reducerii sensibilităţii pe placă, viruşii gripali incluzând subgrupele H1N1, H2N2 şi H3N2 sunt inhibaţi de ≤0,4 μg/ml amantadină. Amantadina inhibă replicarea virală în stadiu incipient prin blocarea pompei de protoni a proteinei M2 din virus. Acest lucru are două consecinţe: opreşte virusul neacoperit şi inactivează sinteza nouă de hemaglutinină virală. Au fost găsite şi efecte ale replicării tardive pentru virusul gripal aviar. Datele din testele cu tulpini de viruşi gripal din grupa A indică faptul că amantadina este activă pe tulpinile necunoscute şi poate fi folosită în stadiile precoce ale unei epidemii, înainte de vaccinarea cu tulpini cunoscute. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Amantadina este absorbită lent dar complet. Concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 250ng/ml şi 500 ng/ml este atinsă după 3-4 ore după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg şi respectiv 200 mg amantadină. După administrări repetate de 200 mg pe zi, concentraţia plasmatică la stadiu de echilibru este de 300 ng/ml în mai puţin de 3 zile. Distribuţie Amantadina se acumulează în secreţiile nazale după câteva ore şi traversează bariera hematoencefalică (acest lucru nu a fost cuantificat). In vitro, 67% este legată de proteinele plasmatice, cu o cantitate semnificativă legată de celulele roşii plasmatice. Concentraţia în eritrocite la voluntarii sănătoşi este de 2,66 ori mai mare decât concentraţia plasmatică. Volumul aparent de distribuţie este de 5 până la 10 l/kg, sugerând o legare extensivă în ţesuturi. Aceasta scade cu creşterea dozelor. Concentraţia în plămâni, inimă, rinichi, ficat şi splină este mai mare decât cea plasmatică. Metabolizare Amantadina este metabolizată în cantitate mică, în principal prin N-acetilare. Eliminare Medicamentul prezintă o concentraţie maximă la eliminare la voluntarii adulţi tineri sănătoşi după 15 ore (10- 31 ore). Clearance-ul plasmatic total este aproape acelaşi cu clearance-ul renal, sugerând o secreţie renală tubulară. După 4-5 zile, 90% din doză se regăseşte neschimbată în urină. Rata este considerabil influenţată de valoarea pH-ului urinar: creşterea pH-ului aduce o scădere a eliminării. Caracteristici la categorii speciale de pacienţi: Vârstnici : comparativ cu pacienţii adulţi tineri, timpul de înjumătăţire poate fi dublu şi clearance-ul renal diminuat. La vârstnici secreţia tubulară este diminuată mai mult decât filtrarea glomerulară. La pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală administrarea repetată a 100 mg pe zi timp de 14 zile duce la o creştere a concentraţiei plasmatice până la concentraţii toxice. Insuficienţă renală : amantadina se poate acumula în cazul insuficienţei renale, cu apariţia unor reacţii adverse severe. Rata de eliminare plasmatică este corelată cu clearance-ul creatininei în funcţie de aria suprafeţei corporale, deşi eliminarea renală totală depăşeşte această valoare (posibil datorită secreţiei tubulare). Efectul unei funcţii renale reduse este dramatic: o reducere a clearance-ului creatininei la 40 ml/min duce la o creştere de cinci ori a timpului de înjumătăţire prin eliminare. Calea urinară este aproape exclusiv calea de eliminare, chiar şi în insuficienţa renală, şi amantadina poate persista în plasmă câteva zile. Hemodializa nu duce la o eliminare a unor cantităţi semnificative de amantadină, posibil din cauza legării extensive în ţesuturi. 5.3 Date preclinice de siguranţă 8 Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au fost făcute pe şobolani şi iepuri. La şobolani doza orală de 50-100 mg/kg a avut efecte teratogene. Doza maximă recomandată de 400 mg este mai puţin decât 6 mg/kg. Nu există alte date preclinice relevante pentru prescriptor decât cele deja prezentate în alte secţiuni ale Rezumatului Caracteristicilor Produsului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Lactoză monohidrat, Stearat de magneziu. Capsula: Galben de chinolină (E104), Indigotină (E132), Dioxid de titan (E171), Gelatină. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă de culoare brună, de clasă hidrolitică III, cu capac din PE, prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, a 50 capsule. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu sunt necesare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12264/2019/01 9 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie, 2023