AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8698/2016/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pulmicort Turbuhaler 200 micrograme/doză pulbere de inhalat 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare doză conţine budesonidă 200 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere de inhalat Pulbere de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Pulmicort Turbuhaler este recomandat la pacienți cu astm bronșic. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Mod de administrare: administrare inhalatorie. Atunci când un pacient este transferat la Turbuhaler de la alte dispozitive, tratamentul trebuie să fie individualizat, indiferent dacă este administrat o dată sau de doua ori pe zi. Doze administrate fracţionat (de două ori pe zi) Doza de Pulmicort Turbuhaler se stabileşte individual. Doza trebuie redusă până la cea mai mică doză care menţine un control eficace al astmului bronşic. Adulţi (inclusiv vârstnici) şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani La începutul tratamentului,în timpul perioadelor de agravare a astmului bronşic şi în timpul perioadelor de reducere sau întrerupere a glucocorticoizilor administraţi pe cale orală, doza zilnică recomandată de budesonidă este de 200-1600 micrograme administrate fracţionat. În cazuri mai puţin severe şi la copii cu vârsta de peste 12 ani, poate fi utilizată o doză zilnică de budesonidă de 200 – 800 micrograme, administrate fracţionat. În perioadele de acutizare doza zilnică poate fi crescută până la 1600 micrograme, administrate fracţionat. 1 Copii cu vârste cuprinse între 5 şi 12 ani: 200 - 800 micrograme budesonidă pe zi, administrate fracţionat. În perioadele de acutizare doza zilnică poate fi crescută până la 800 micrograme budesonidă. Doza unică zilnică Doza de Pulmicort Turbuhaler se stabileşte individual. Reducerea dozei trebuie să se facă întotdeauna, până la doza minimă la care se menţine un control eficace al astmului bronşic. Adulţi (inclusiv vârstnici) şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani: 200 - 400 micrograme budesonidă pot fi utilizate la pacienţii cu astm bronşic uşor până la moderat care nu au primit anterior tratament cu corticosterozi inhalatori. Doze de pâna la 800 micrograme budesonidă pot fi utilizate la pacienţii cu astm bronşic uşor până la moderat care utilizează deja tratament cu corticosteroizi inhalatori (de exemplu budesonidă sau dipropionat de beclometazonă), administrat de două ori pe zi. Copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 12 ani: 200 - 400 micrograme budesonidă pot fi utilizate la copii cu astm bronşic uşor până la moderat care nu au primit anterior tratament cu corticosteroizi inhalatori sau care utilizează deja tratament cu corticosteroizi inhalatori (de exemplu budesonidă sau dipropionat de beclometazonă), administrat de două ori pe zi. Pacienţii trebuie transferaţi la administrarea unică zilnică prin menţinerea la aceeaşi doză zilnică echivalentă; trebuie luate în considerare medicamentul şi modalitatea de administrare. Doza trebuie ulterior redusă la un minim necesar in vederea menţinerii unui control bun al astmului bronşic. Pacienţii trebuie instruiţi să folosească doză unică zilnică în fiecare seară. Este important ca doza să fie administrată constant la aceeaşi oră în fiecare seară. Nu există date suficiente pentru a face recomandări în ceea ce priveşte transferul pacienților de la tratamentul cu steroizi inhalatori noi la tratament cu Pulmicort Turbuhaler o dată pe zi. Pacienţii, în special cei care primesc tratament o dată pe zi, ar trebui să fie avertizaţi că, dacă simptomele astmului bronşic se agravează (de exemplu creștere a frecvenţei administrării bronhodilatatorului sau simptome respiratorii persistente) ei trebuie să dubleze doza de steroizi, prin administrarea lui de două ori pe zi și trebuie să contacteze medicul cât mai curând posibil. La pacienţii la care este necesar un efect terapeutic crescut, este recomandată o creştere a dozei de Pulmicort Turbuhaler datorită riscului mai mic de efecte sistemice în comparaţie cu un tratament combinat cu glucocorticoizi administraţi pe cale orală. Pacienţii menţinuţi pe glucocorticoizi administraţi pe cale orală: Pulmicort Turbuhaler poate permite înlocuirea sau reducerea semnificativă a dozei de glucocorticoizi administraţi pe cale orală asigurând în acelaşi timp menţinerea sub control a astmului bronşic. Starea pacientului trebuie să fie relativ stabilă la momentul la care se iniţiază trecerea de la glucocorticoizi orali la Pulmicort . Timp de 10 zile se administrează o doză mare de Pulmicort în asociere cu doza de glucocorticoizi orali administrată anterior. Ulterior, doza de glucocorticoizi orali trebuie redusă progresiv (de exemplu cu 2,5 mg prednisolon sau echivalent în fiecare lună) până la doza cea mai mică posibil. În multe cazuri, este posibilă substituţia completă a glucocorticoizilor orali cu Pulmicort. Pentru mai multe informaţii despre modalitatea de întrerupere a tratamentului cu corticosteroizi, vezi pct. 4.4. Pacienţilor trebuie să li se reamintească importanţa administrării terapiei profilactice regulate, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Un bronhodilatator inhalator cu durată scurtă de acţiune ar trebui să fie pus la dispoziţie pentru ameliorarea simptomelor acute de astm bronşic. 2 Instrucţiuni de utilizare corectă a Pulmicort Turbuhaler Pulmicort Turbuhaler are un mecanism de conducere a fluxului de aer în inspir, ceea ce înseamnă că, în momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală, substanţa va urma aerul inspirat până la nivelul căilor respiratorii. Notă: Este important să instruim pacientul:     să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare specificate în prospectul care este ambalat împreună cu fiecare dispozitiv inhalator să inspire puternic şi adânc prin piesa bucală pentru a asigura eliberarea unei doze optime către plămâni să nu expire niciodată prin piesa bucală să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei candidoze orofaringiene. Este posibil ca pacientul să nu simtă gustul sau să nu simtă în nici un fel medicamentul în cazul utilizării inhalatorului Pulmicort Turbuhaler, datorită cantităţii mici de medicament eliberate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la budesonidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Se impune atenţie deosebită la pacienţii cu tuberculoză pulmonară şi infecţii virale sau fungice la nivelul căilor respiratorii. Pacienţi non-steroid-dependenţi: De obicei, efectul terapeutic poate fi obţinut în termen de 10 zile. La pacienţii cu secreţie excesivă de mucus în bronhii poate fi administrat suplimentar un tratament corticoid pe cale orală pe termen scurt (aproximativ 2 săptămâni). Pacienţi steroido-dependenţi: Pacientul trebuie să fie într-o fază relativ stabilă înainte de transferul de la corticoizi administraţi pe cale orală la tratament cu Pulmicort Turbuhaler. Pulmicort Turbuhaler este administrată în asociere cu doza anterioară de steroizi administraţi pe cale orală, timp de 10 zile. După acestă perioadă, doza de steroizi administraţi pe cale orală trebuie redusă treptat (de exemplu, cu 2,5 mg prednisolonă sau echivalent în fiecare lună), până la cel mai mic nivel posibil. În multe cazuri, este posibilă înlocuirea completă a tratamentului cu corticoizi administraţi pe cale orală cu Pulmicort Turbuhaler. În timpul trecerii de la tratamentul pe cale orală la tratamentul cu Pulmicort Turbuhaler, se va manifesta o acţiune corticosteroidiană sistemică în general redusă, care poate conduce la apariţia unor simptome alergice sau artritice, cum sunt rinită alergică, eczemă, dureri musculare şi articulare. Pentru aceste afecţiuni este necesară instituirea unui tratament specific. În timpul retragerii corticoizilor administraţi pe cale orală, pacientii se pot simti rău intr-un mod non-specific, chiar dacă funcţia respiratorie este menţinută sau îmbunătăţită. Pacienţii trebuie încurajaţi să continue tratamentul cu Pulmicort Turbuhaler în timpul retragerii terapiei cu corticoizilor administraţi pe cale orală, dacă nu există semne clinice care indică contrariul. Trebuie suspectat un efect general al deficitului de corticoizi dacă, în cazuri rare, apar simptome cum sunt oboseală, cefalee, greaţă şi vărsături. În aceste cazuri, poate fi uneori necesară creşterea temporară a dozei de glucocorticoizi administraţi pe cale orală. Similar altor tratamente administrate prin inhalare, poate apărea bronhospasm paradoxal, cu apariţia bruscă a respiraţiei şuierătoare imediat după administrarea dozei. Dacă aceasta apare, tratamentul cu budesonidă inhalatorie trebuie să fie întrerupt imediat, trebuie evaluat, dacă este necesar, un tratament alternativ. Pacienţii care sunt transferaţi de pe tratament cu corticosteroizi orali pot rămâne cu riscul afectării funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După întreruperea tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lungă de timp şi, de aceea, pacienţi 3 corticodependenţi la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă administrată inhalator pot fi consideraţi pacienţi cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă lungă de timp. În aceste circumstanţe, trebuie monitorizată regulat funcţia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Exacerbările acute ale astmului pot necesita o creştere a dozei de Pulmicort şi/sau antibiotic în cazul prezenţei unei infecţii. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze un bronhodilatator inhalator cu durată scurtă de acţiune ca şi medicaţie necesară pentru ameliorarea rapidă a simptomelor acute de astm bronşic. Pulmicort nu este destinat pentru ameliorarea rapidă a episoadelor acute de astm în cazul în care este necesar un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator. Dacă tratamentul cu bronhodilatator cu acţiune rapidă este ineficient sau dacă pacienţii necesită mai multe inhalări decât în mod obişnuit, se solicită îngrijire medicală. În această situaţie, trebuie luată în considerare nevoia pacienţilor de creştere în tratamentul obişnuit, de exemplu, doze mai mari de budesonidă administrată prin inhalare sau adăugarea unui beta agonist cu acţiune de lungă durată sau un tratament cu glucocorticoizi administraţi pe cale orală. Pacienţii care au necesitat terapie de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari sau tratament prelungit cu doze maxime de corticosteroizi inhalatori pot, de asemenea, prezenta un risc crescut de insuficienţă suprarenală. Aceşti pacienţi pot prezenta semne şi simptome de insuficienţă suprarenală atunci când sunt expuşi la stres sever. O terapie adiţională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în considerare în timpul perioadelor de stres sau intervenţiilor chirurgicale. Tratamentul adiţional cu corticosteroizi sistemici sau Pulmicort nu trebuie oprit brusc. Reacţiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administraţi inhalator pot apărea, în special la doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea de apariţie a acestor reacţii este mult mai mică decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Posibilele reacţii adverse sistemice includ sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia glandei suprarenale, întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataracta, glaucomul şi mai rar, o gamă de reacţii psihologice şi comportamentale care includ hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (în special la copii). Este foarte important ca doza de corticosteroizi administraţi inhalator sa fie dozată la cea mai mică doză la care controlul efectiv al astmului este menţinut. Este recomandat ca înălţimea copiilor cărora li se administrează tratament de lungă durată cu corticosteroizi pe cale inhalatorie să fie monitorizată în mod regulat. În cazul întârzierii creşterii, terapia trebuie reevaluată în scopul reducerii dozei de corticosteroid inhalator la cea mai mică doză la care este menţinut controlul eficace al astmului bronşic, dacă este posibil. Beneficiile terapiei cu corticosteroizi, precum şi riscurile posibile ale întârzierii creşterii trebuie evaluate atent. În plus, trebuie luată în considerare şi recomandarea unui consult efectuat de un pediatru specializat în boli respiratorii. Reducerea funcţiei hepatice afectează eliminarea corticosteroizilor, determinând încetinirea ratei de eliminare şi o expunere sistemică mai mare. Trebuie luate în considerare posibilele reacţii adverse sistemice. Clearance-ul plasmatic după administrarea intravenoasă a unei doze de budesonidă a fost similar la pacienţii cu ciroză şi la subiecţii sănătoşi. După ingestia pe cale orală, disponibilitatea sistemică a budesonidei a crescut pe baza alterării funcţiei hepatice datorată metabolismului redus la nivelul primului pasaj hepatic. Relevanţa clinică a acesteia asupra tratamentului cu Pulmicort este necunoscută datorită lipsei de date privind budesonida inhalatorie, dar poate fi aşteptată creşterea concentraţiilor plasmatice şi de aici un risc crescut de efecte adverse sistemice. Studiile in vivo au arătat că administrarea orală de ketoconazol şi itraconazol (inhibitori cunoscuţi ai activităţii enzimei CYP3A4 în ficat şi în mucoasa intestinală) determină o creştere a expunerii sistemice la budesonidă. Tratamentul concomitent cu ketoconazol şi itraconazol şi alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4 trebuie evitat, mai ales în cazul administrării inhibitorilor pe o durată lungă de timp. Dacă acest lucru nu este 4 posibil, intervalul de timp dintre două administrări trebuie să fie cât mai lung posibil. De asemenea, trebuie luată în considerare reducerea dozei de budesonidă (vezi pct. 4.5). Candidoza orală poate apărea în timpul tratamentului cu corticosteroizi administraţi inhalator. Această infecţie poate necesita tratament cu medicaţie antifungică corespunzătoare, iar la unii pacienţi poate să fie necesară întreruperea tratamentului. (vezi pct.4.2). Pneumonia la pacienții cu BPOC S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administrați prin inhalare. Există unele dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu a fost demonstrată în mod clar în studiile efectuate. Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului de pneumonie în rândul produselor administrate prin inhalare care conțin corticosteroizi. Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun. Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indice de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă. Tulburarea vederii Tulburarea vederii poate fi raportată odată cu administrarea corticosteroizilor sistemici și topici. Dacă un pacient prezintă simptome cum ar fi vedere încețoșată sau alte tulburări ale vederii, pacientul trebuie să ia în considerare o consultare la un oftalmolog pentru evaluarea posibilelor cauze care pot include cataractă, glaucom, sau boli rare cum ar fi corioretinită seroasă centrală (CSCR) care a fost raportată după utilizarea corticosteriozilor sistemici și topici. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Metabolizarea budesonidei este afectată de substanţe metabolizate de către enzima CYP3A4. De aceea, inhibitorii acestei enzime, de exemplu ketoconazol şi itraconazol, pot creşte de mai multe ori expunerea sistemică la budesonidă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Deoarece nu sunt disponibile date care să susţină o recomandare pentru dozare, această combinaţie de medicamente trebuie evitată. Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre cele două administrări trebuie prelungită cât mai mult posibil şi, de asemenea, trebuie luată în considerare şi o scădere a dozei de budesonidă. Alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4 sunt, de asemenea, în măsură să crească concentraţia plasmatică a budesonidei. Date limitate despre această interacţiune pentru doze mari de budesonidă administrată inhalator indică faptul că aceste creşteri marcate ale concentraţiei plasmatice (în medie de patru ori) pot apare dacă se administrează itraconazol, 200 mg în doză zilnică unică, concomitent cu budesonida pe cale inhalatorie (doză unică de 1000 µg). Concentraţiile plasmatice crescute şi reacţiile potenţate ale corticosteroizilor au fost observate, de asemenea, la femeile tratate cu estrogeni şi contraceptive cu compuşi steroidici, dar nu s-a observat nicio reacţie în urma administrării concomitente de budesonidă şi contraceptive orale în doză mică. Deoarece funcţie renală poate fi suprimată, un test de stimulare cu ACTH pentru diagnosticarea insuficienţei hipofizare poate avea rezultate false (valori scăzute). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Rezultatele dintr-un studiu epidemiologic, prospectiv, de amploare şi din experienţa globală post-marketing indică faptul că administrarea budesonidei pe cale inhalatorie în sarcină nu are reacţii adverse asupra sănătăţii fătului/noului-născut. 5 În studiile la animale, glucocorticoizii s-au dovedit a induce malformaţii congenitale (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanţă în cazul dozelor recomandate la om, dar tratamentul cu budesonidă administrată prin inhalare trebuie revizuit periodic şi menţinut la cea mai mică doză eficientă. Similar altor medicamente, administrarea budesonidei în sarcină impune ca beneficiile pentru mamă să fie inhalare sunt de preferat comparate cu riscurile pentru făt. Glucocorticoizii administraţi prin glucocorticoizilor administraţi pe cale orală datorită efectelor sistemice mai mici obţinute la doze necesare pentru obţinerea răspunsurilor pulmonare similare. Budesonida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice nu se anticipează niciun efect asupra copiilor alăptaţi la sân. Pulmicort Turbuhaler se poate utiliza în timpul alăptării. Tratamentul de întreţinere cu budesonidă pe cale inhalatorie (200 sau 400 micrograme de două ori pe zi) la femeile cu astm bronşic care alăptează determină o expunere sistemică la budesonidă neglijabilă pentru sugarii alăptaţi la sân. Într-un studiu farmacocinetic, doza zilnică estimată la sugar a fost de 0,3% din doza zilnică a mamei pentru ambele niveluri de dozare, iar concentraţia plasmatică medie la sugari a fost estimată a fi 1/600 din concentraţiile plasmatice ale mamei, presupunând o biodisponibilitate orală totală la sugar. Concentraţiile de budesonidă în eşantioanele plasmatice ale sugarului au fost mai mici decât limita cuantificabilă. Pe baza datelor de administrare a budesonidei pe cale inhalatorie şi a faptului că budesonida prezintă proprietăţi FC lineare în cadrul intervalelor terapeutice după administrarea pe cale nazală, inhalatorie, orală sau rectală la doze terapeutice de budesonidă, se anticipează ca expunerea sugarului să fie mică. Cele mai multe rezultate din studii prospective epidemiologice și din experiența globală de după punerea pe piață nu au indicat un risc crescut de reacții adverse pentru făt și nou născut în urma utilizării inhalatorii a budesonidei în timpul sarcinii. Este important atât pentru făt cât și pentru mamă ca astmul să fie controlat adecvat în timpul sarcinii. Similar altor medicamente, administrarea budesonidei în sarcină impune ca beneficiile pentru mamă să fie puse în balanță cu riscurile pentru făt. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pulmicort Turbuhaler nu are efect asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Pentru frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse se folosesc următoarele definiţii: Frecvenţele se definesc ca: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu se pot estima din datele disponibile). Aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Frecvență Frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Rare Tulburări endocrine Rare 6 Reacție adversă Candidoză orofaringiană Pneumonie (la pacienții cu BPOC) Reacţii de hipersensibilitate imediată şi întârziată , inclusiv roşeaţă, dermatită de contact, urticarie, angioedem şi reacţie anafilactică Semne şi simptome ale efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv supresie suprarenală şi întârziere a creşterii* Tulburări oculare Mai puțin frecvente Cataractă Vedere încețoșată (vezi pct. 4.4) Cu frecvență necunoscută Glaucom Tulburări psihice Mai puțin frecvente Rare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Anxietatec Depresiec Hiperactivitate psihomotorie Tulburări de somn Agresivitate Tulburări de comportament (predominant la copii ) Tuse Răguşeală Iritaţie la nivelul faringelui Bronhospasm Disfonie Răguşeală** Echimoze Rare Rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente Spasme musculare Mai puțin frecvente Tremor*** * se referă la populaţia pediatrică, mai jos ** rare la copii *** bazată pe frecvența raportată în studiile clinice cau fost cumulate studii clinice cu 13119 pacienți la care s-a administrat budesonida pe cale inhalatorie si 7278 pacienți la care s-a administrat placebo. Frecvența anxietății a fost de 0,52% pentru pacienții la care s-a administrat budesonida pe cale inhalatorie și de 0,63% pentru pacienții la care s-a administrat placebo; în ceea ce privește depresia a fost de 0,67% pentru pacienții la care s-a administrat budesonida pe cale inhalatorie și de 1,15% pentru pacienții la care s-a administrat placebo. Ocazional, semne și simptome caracteristice glucocorticoizilor administrați sistemic pot apărea la glucocorticoizi administrați pe cale inhalatorie, probabil în funcție de doză, timpul de expunere, expunere concomitentă sau anterioară la corticosteroizi și sensibilitatea individuală, vezi pct. 4.4. Descrierea reacţiilor adverse selectate Candidoza orofaringiană se datorează depunerii medicamentului la nivelul orofaringelui. Acest risc este redus prin recomandarea pacienţilor să-şi clătească gura cu apă după fiecare administrare. Candidoza răspunde la tratamentul cu antifungice cu administrare topică, fără să fie nevoie de întreruperea tratamentului cu budesonidă. Similar altor tratamente administrate prin inhalare, poate apărea în cazuri foarte rare bronhospasm paradoxal (vezi pct 4.4). 7 Există un risc crescut pentru pneumonie la pacienţii nou diagnosticaţi cu BPOC care încep tratamentul cu corticosteroizi pe cale inhalatorie. Totuşi, evaluarea comparativă a 8 studii clinice care au inclus 4643 de pacienţi cu BPOC trataţi cu budesonidă şi 3643 de pacienţi randomizaţi la tratamente fără corticosteroizi inhalatori nu a demonstrat un risc crescut pentru pneumonie. Rezultate din primele 7 studii au fost publicate sub forma unei meta-analize. Copii şi adolescenţi Retardul de creştere a fost raportat la copii care au primit steroizi inhalatori. Din cauza riscului de întârziere a creşterii în populaţia pediatrică, creşterea trebuie monitorizată aşa cum se descrie la pct. 4.4. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Supradozajul acut cu Pulmicort Turbuhaler, chiar şi în doze excesive nu se anticipează să reprezinte o problemă clinică. Singurul efect dăunător după utilizarea de doze foarte mari a medicamentului , este apariţia pentru o scurtă perioadă de timp a supresiei corticosuprarenalei. Nu este necesară nici o acţiune specială de urgenţă. Tratamenul cu Pulmicort Turbuhaler trebuie să fie continuat la doza recomandată pentru controlul astmului bronşic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente inhalatorii pentru boli obstructive ale căilor respiratorii, codul ATC: R03BA02 Budesonida este un glucocorticoid cu efecte antiinflamatorii locale puternice, cu o incidenţă şi severitate a reacţiilor adverse mai mică decât cea observată în cazul corticoizilor administraţi pe cale orală. Efect anti-inflamator topic Mecanismul exact al acţiunii glucocorticoizilor în tratamentul astmului bronşic nu este pe deplin cunoscut. Efectele antiinflamatorii, cum sunt inhibarea eliberării de mediatori ai inflamaţiei şi inhibarea răspunsului imun mediat de citokine, sunt probabil importante. Un studiu clinic efectuat la pacienţii cu astm bronşic care a comparat dozele de budesonidă administrată prin inhalare şi pe cale orală administrată la doze calculate pentru a obţine biodisponibilitatea sistemică similară a demonstrat statistic semnificativ eficacitatea budesonidei administrată prin inhalare, dar nu şi pe a budesonidei administrată pe cale orală. Astfel, efectul terapeutic al dozelor convenţionale de budesonidă administrată prin inhalare pot fi explicate în mare parte prin acţiunea directă asupra tractului respirator. Într-un studiu de caz, pre-tratamentul cu budesonidă timp de patru săptămâni a arătat reducerea constricţiei bronhiilor atât în reacţiile astmatice imediate, cât şi în cele întârziate. 8 Instalarea efectului După administrarea unei doze unice de budesonidă administrată prin inhalare pe cale orală prin intermediul unui inhalator cu pulbere uscată, îmbunătăţirea funcţiei pulmonare este obţinută în termen de câteva ore. După utilizarea terapeutică a budesonidei administrată prin inhalare pe cale orală prin intermediul inhalatorului cu pulbere uscată, s-a demonstrat că îmbunătăţirea funcţiei pulmonare are loc în termen de 2 zile de la începerea tratamentului, deşi beneficiile maxime nu pot fi atinse până la 4 săptămâni. Reactivitatea căilor respiratorii Budesonida a demonstrat că reduce reactivitatea căilor respiratorii la histamină şi metacolină la pacienţii hiperreactivi. Astm bronşic indus de efortul fizic Tratamentul cu budesonidă administrată prin inhalare a fost utilizat eficace pentru prevenirea astmului bronşic indus de efortul fizic. Creşterea Date limitate provenite din studiile efectuate pe termen lung sugerează că majoritatea copiilor şi adolescenţilor trataţi cu budesonidă administrată prin inhalare ating în cele din urmă înalţimea normală când devin adulţi. Cu toate acestea, a fost observată o reducere iniţială mică, dar tranzitorie a creşterii (aproximativ 1 cm) la copiii tratați cu doze mari (400 mg pe zi) pe o durată de până la 6 ani. Acest lucru se produce, în general, în primul an de tratament (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Examinarea oftalmologică la lampa cu fantă a fost efectuată la 157 de copii (cu vârste între 5 şi 16 ani) trataţi cu o doză medie zilnică de 504 μg timp de 3-6 ani. Rezultatele au fost comparate cu cele de la 111 copii cu astm bronşic de aceeaşi vârstă. Budesonida inhalatorie nu a fost asociată cu o incindenţă crescută a cataractei posterioare subcapsulare. Influenţa asupra concentraţiei plasmatice de cortizol: Studii cu Pulmicort Turbuhaler efectuaţe la voluntari sănătoşi au arătat prezenţa de efecte direct proporţionale cu doza în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice şi urinare de cortizol. La dozele recomandate, Pulmicort Turbuhaler provoacă efecte funcţiei corticosuprarenaliene decât o doză de 10 mg prednisolon, aşa cum o arată testele la ACTH. semnificativ mai reduse asupra A fost observată o reducere inițială de mică amploare, dar tranzitorie, a creșterii (aproximativ 1 cm), care apare de obicei în mod obișnuit în decursul primului an de tratament. Studii clinice realizate pe termen lung sugerează faptul că majoritatea copiilor şi adolescenţilor trataţi cu budesonidă pe cale inhalatorie vor atinge în cele din urmă înălţimea corespunzătoare vârstei adulte. Cu toate acestea rezultatele arată că, într-un studiu pe termen lung dublu orb, în care doza de budesonidă nu a fost în general titrată la cea mai mică doză efectivă, copiii și adolescenții tratați cu budesonidă inhalatorie sunt în medie cu 1,2 cm mai scunzi decât adulții care au fost randomizați cu placebo. Vezi pct. 4.4 referitor la titrarea la cea mai mică doză efectivă și despre monitorizarea creșterii la copii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea inhalatorie pe cale orală prin Pulmicort Turbuhaler, concentraţiile plasmatice maxime de budesonidă (4,0 nmol/l după o doză de 800 μg) apar într-un interval de 30 de minute. Concentraţia plasmatică maximă şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice funcţie de timp cresc linear cu doza, dar sunt uşor (20-30%) mai mari după administrări repetate (3 săptămâni de tratament) decât după o administrare unică. La subiecţii sănătoşi, depozitarea la nivelul plămânilor a fost estimată la 34% ±10% din doza măsurată, (media aritmetică ± DS), în timp ce 22% a fost reţinută în dispozitivul bucal şi restul (aproximativ 45% din doza măsurată) a fost înghiţită. 9 Concentraţia plasmatică maximă după inhalarea a 1 miligram budesonidă este de aproximativ 3,5 nmol/l crescând după aproximativ 20 minute. Distribuţie Budesonida are un volum de distribuţie de aproximativ 3 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este în medie de 85-90%. Metabolizare Budesonida este metabolizată extensiv (≈90%) la primul pasaj hepatic, fiind transformată în metaboliţi cu acţiune glucocorticoidă redusă. Acţiunea glucocorticoidă a principalilor săi metaboliţi, 6-beta- hidroxibudesonidă şi 16-alfa-hidroxiprednisolon, reprezintă mai puţin de 1% din acţiunea budesonidei. Metabolizarea budesonidei este realizată în principal pe calea enzimelor CYP3A, o subfamilie a citocromului p450. Eliminare Metaboliţii budesonidei sunt excretaţi de la nivel renal sub formă nemodificată sau conjugată în urină. În urină nu a fost detectată budesonidă în formă nemodificată. La adulţii sănătoşi, budesonida are un clearance sistemic mare (aproximativ 1,2 l/min) şi timpul de înjumătăţire după administrarea intravenoasă a budesonidei este în medie de 2-3 ore. Farmacocinetică La doze relevante clinic cinetica budesonidei este proporţională cu doza. Într-un studiu, 100 mg ketoconazol administrat de două ori pe zi, a crescut nivelul plasmatic al budesonidei administrată concomitent pe cale orală (doză unică de 10 mg) în medie cu 7,8 ori. Informaţii privind această interacţiune lipsesc pentru budesonida administrată prin inhalare, dar se pot aştepta creşteri marcate ale concentraţiilor plasmatice. Copii şi adolescenţi Budesonida are un clearance sistemic de aproximativ 0,5 l/min la copiii cu astm bronşic cu vârste de 4 – 6 ani. Per kilogram de greutate corporală, copiii au un clearance cu aproximativ 50% mai mare decât adulţii. Timpul de înjumătăţire al budesonidei după administrarea pe cale inhalatorie este de aproximativ 2,3 ore la copiii cu astm bronşic. Acesta este aproape similar cu al adulţilor sănătoşi. La copiii cu astm bronşic trataţi cu Pulmicort Turbuhaler (doză unică de 800 μg), concentraţia plasmatică a ajuns la Cmax (4,85 nmol/l) la 13,8 minute după inhalare şi ulterior a scăzut rapid; ASC a fost 10,3 nmolꞏh/l. Valoarea pentru ASC este în general comparabilă cu cea observată la adulţi pentru aceeaşi doză; cu toate aceastea, valoarea Cmax tinde să fie mai mare la copii. La copii, depozitarea la nivel pulmonar (31% din doza totală prescrisă) este similară celei măsurate la adulţii sănătoşi (34% din doza totală prescrisă). 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea după doză unică a budesonidei este scăzută şi echivalentă ca amplitudine şi tip cu aceea a glucocorticoizilor de referinţă studiaţi (dipropionat de beclometazonă, fluocinolon acetonidă). Rezultatele studiilor de toxicitate subacută şi după doze repetate au arătat că efectele sistemice a budesonidei sunt mai puţin severe sau similare celor observate după administrarea altor glucocorticozi, de exemplu încetinirea creşterii în greutate, atrofia corticosuprarenaliană şi a ţesuturilor limfoide. Într-un studiu de carcinogenitate s-a observat o incidenţă crescută de glioame la nivelul creierului la şobolanii masculi; aceasta nu a putut fi verificată într-un studiu repetitiv în care incidenţa glioamelor nu a fost diferită între grupurile aflate sub tratament (budesonidă, prednisolon,, triamcinolon acetonid) şi grupurile de control. Modificările hepatice (neoplasme hepatocelulare primare) apărute la şobolanii masculi într-un studiu de carcinogenitate au fost asociate cu budesonida, cât şi cu glucocorticoizii de referinţă. Aceste efecte sunt cel mai probabil asociate unui efect de receptor şi, de aceea, reprezintă un efect de clasă. 10 Experienţă clinică disponibilă indică faptul că nu există sugestii care să indice că budesonida sau alţi glucocorticoizi induc glioame la nivelul creierului sau neoplasme hepatocelulare primare la om. În studiile asupra funcţiei de reproducere la animale, s-a dovedit că corticoizii cum este budesonida induc malformaţii (palatoschizis, malformaţii ale scheletului). Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale obţinute la animale nu par să fie relevante la oameni, la dozele recomandate. De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de modificări permanente ale densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului neurotransmiţătorilor şi ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nu conține excipienți. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original. Flaconul trebuie păstrat acoperit cu capacul de protecţie. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon multidoză din PEID conţinând 100 doze pulbere de inhalat. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi manipularea sa Turbuhaler este un inhalator multidoză. Când inspiraţi prin Turbuhaler, pulberea este eliberată în plămâni. De aceea, este important să inspiraţi adânc prin piesa bucală. Pentru administrarea corectă a medicamentului, pacientul trebuie să urmeze cu atenţie instrucţiunile următoare: Înainte de a utiliza un nou Pulmicort Turbuhaler, trebuie să-l armaţi. Pentru aceasta, răsuciţi capacul şi scoateţi-l. Ţineţi inhalatorul în poziţie verticală cu piesa bucală îndreptată în sus, apoi rotiţi dispozitivul de armare înspre dreapta, atât cât este posibil, apoi din nou spre stânga. Repetaţi procedeul. Acum sunteţi gata să inhalaţi prima doză (vezi Inhalarea dozei). La administrarea dozelor următoare nu este nevoie să armaţi încă o dată inhalatorul, chiar dacă nu l-aţi folosit o lungă perioadă de timp. Încărcarea dozei Administrarea dozei 1.   bucală îndreptată în sus, de fiecare dată când se încarcă o doză de medicament.  Răsuciţi capacul şi scoateţi-l. Pentru a administra doza corectă, Pulmicort Turbuhaler trebuie ţinut în poziţie verticală, cu piesa Răsuciţi dispozitivul de armare spre dreapta, atât cât este posibil. Apoi răsuciţi spre stânga. 11  Veţi auzi un clic. Inhalarea dozei Când inhalaţi, Pulmicort Turbuhaler trebuie ţinut în poziţie verticală, cu piesa bucală îndreptată în 2.  sus, sau în poziţie orizontală.       închidere. Clătiţi cavitatea bucală cu apă. Nu înghiţiţi apa.   Îndepărtaţi inhalatorul şi expiraţi. Nu agitaţi inhalatorul după ce îl încărcaţi. Plasaţi piesa bucală între buze şi inhalaţi adânc. Este posibil să nu simţiţi gustul medicamentului. Nu mestecaţi şi nu muşcaţi piesa bucală. Scoateţi inhalatorul din cavitatea bucală şi expiraţi. Nu suflaţi şi nu expiraţi în piesa bucală. Dacă sunt necesare mai multe doze, repetaţi etapele anterioare. Când aţi terminat administrarea, acoperiţi inhalatorul cu capacul şi răsuciţi-l până la Păstraţi întotdeauna Pulmicort Turbuhaler curat şi uscat. Nu utilizaţi Pulmicort Turbuhaler dacă a fost lovit sau dacă piesa bucală a fost detaşată. Pacientul trebuie atenţionat că inhalatorul are o fereastră de dozaj chiar sub piesa bucală. Când apare un semn roşu în partea superioară a ferestrei, inhalatorul mai conţine 20 doze. Pacientul trebuie să-şi procure un inhalator nou. Când semnul roşu atinge partea inferioară a ferestrei de dozaj, inhalatorul trebuie aruncat, deoarece nu mai eliberează doza corectă de medicament. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje, Suedia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8698/2016/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2021 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 12