AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10698/2018/01 Anexa 2 NR. 10699/2018/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CAPTOPRIL TERAPIA 25 mg comprimate CAPTOPRIL TERAPIA 50 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Captopril 25 mg Fiecare comprimat conţine captopril 25 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 17,56 mg. Captopril 50 mg Fiecare comprimat conţine captopril 50 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 32,35 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Captopril Terapia 25 mg Comprimate de formă cilindrică, de culoare albă până la aproape albă, având inscripționate pe una din feţe litera “C” şi o linie mediană (nu sunt date care să demonstreze uniformitatea masei jumătăților de comprimat, în acord cu prevederile monografiei “Tablets” din F. Eur., ediția curentă), cu diametrul de 7 mm. Captopril Terapia 50 mg Comprimate de formă cilindrică, de culoare albă până la aproape albă, având inscripționate pe una din feţe litera “C” şi două linii mediane (nu sunt date care să demonstreze uniformitatea masei jumătăților și/sau sferturilor de comprimat, în acord cu prevederile monografiei “Tablets” din F. Eur., ediția curentă), cu diametrul de 8 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială: Captopril Terapia este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Insuficienţă cardiacă: Captopril Terapia este indicat în tratamentul insuficienţei cardiace cronice. Infarct miocardic acut: - Tratament pe termen scurt (4 săptămâni): Captopril Terapia este indicat la orice pacient stabil clinic în primele 24 de ore de la un infarct. - Prevenirea pe termen lung a insuficienţei cardiace simptomatice: Captopril Terapia este indicat în cazul pacienţilor stabili clinic cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică. 1 Nefropatia diabetică din diabetul de tip I: Captopril Terapia este indicat pentru tratamentul nefropatiei diabetice macroproteinurice la pacienţii cu diabet de tip I. 4.2 Doze şi mod de administrare Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi 4.4) şi de răspunsul tensiunii arteriale. Doza maximă zilnică recomandată este de 150 mg. Captopril Terapia poate fi luat înainte, în timpul şi după mese. Hipertensiune arterială: Doza iniţială recomandată este de 25-50 mg pe zi, în două prize. Doza poate fi crescută treptat, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, la 100-150 mg/zi în două doze divizate pentru a atinge tensiunea arterială dorită. Captopril poate fi utilizat singur sau cu alte medicamente antihipertensive, mai ales cu diuretice tiazidice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Un regim de administrare de o dată pe zi, poate fi adecvat atunci când sunt adăugate medicamente antihipertensive concomitente, cum ar fi diureticele tiazidice. La pacienţii cu un sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activ (hipovolemie, hipertensiune renovasculară, decompensare cardiacă) este preferabil să se înceapă cu o singură doză de 6,25 mg sau 12,5 mg. Începerea acestui tratament trebuie să aibă loc, de preferinţă sub supraveghere medicală atentă. Aceste doze vor fi apoi administrate de două ori pe zi. Doza poate fi crescută treptat la 50 mg pe zi, în una sau două doze şi, dacă este necesar la 100 mg pe zi, în una sau două doze. Insuficienţa cardiacă: Tratamentul cu captopril în insuficienţa cardiacă trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală. Doza iniţială uzuală este de 6,25 mg - 12,5 de 2 ori sau de 3 ori pe zi. Titrarea la doza de întreţinere (75 - 150 mg pe zi), trebuie efectuată pe baza răspunsului pacientului, starea clinică şi tolerabilitate, până la un maxim de 150 mg pe zi în doze divizate. Doza trebuie crescută treptat, la intervale de cel puţin 2 săptămâni pentru a evalua răspunsul pacienţilor. Infarct miocardic: - Tratament pe termen scurt: tratamentul cu captopril trebuie să înceapă în spital cât mai repede posibil după apariţia semnelor şi/sau simptomelor la pacienţii stabili hemodinamic. Trebuie administrată o doză test de 6,25 mg, o doză de 12,5 mg administrată la 2 ore după aceea şi o doză de 25 mg după 12 ore. Din ziua următoare, captoprilul se administrează în doză de 100 mg/zi, în două administrări zilnice, timp de 4 săptămâni, dacă se justifică prin absenţa reacţiilor adverse hemodinamice. La sfârşitul celor 4 săptămâni de tratament, starea pacientului trebuie reevaluată înainte de a se lua o decizie cu privire la tratamentul pentru etapa de post-infarct miocardic. - Tratamentul cronic: dacă tratamentul cu captopril nu a început în primele 24 de ore de fază acută a infarctului miocardic, se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat între a 3-a şi a 16-a zi post-infarct dacă au fost îndeplinite condiţiile de tratament necesare (stare hemodinamică stabilă şi managementul ischemiei reziduale). Tratamentul trebuie început în spital, sub strictă supraveghere (în special a tensiunii arteriale), până când se ajunge la doza de 75mg. Doza iniţială trebuie să fie redusă (vezi pct. 4.4), mai ales în cazul în care pacientul prezintă tensiune arterială normală sau scăzută la iniţierea tratamentului. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 6,25 mg, urmată de 12,5 de 3 ori pe zi, timp de 2 zile şi apoi 25 mg de 3 ori pe zi, dacă se justifică prin absenţa reacţiilor adverse hemodinamice. Doza recomandată pentru o cardioprotecţie eficace în timpul tratamentului pe termen lung, este de la 75 la 150 mg pe zi, în două sau trei doze. În caz de hipotensiune arterială simptomatică, ca şi în insuficienţă cardiacă, doza de diuretice şi/sau de alte vasodilatatoare concomitente pot fi reduse, în scopul de a atinge doza de echilibru de captopril. Dacă este necesar, doza de captopril trebuie ajustată în conformitate cu reacţiile clinice ale pacientului. Captopril poate fi utilizat în combinaţie cu alte tratamente pentru infarct miocardic, cum sunt agenţi trombolitici, beta-blocante şi acid acetilsalicilic. Nefropatia diabetică din diabetul de tip I: La pacienţii cu nefropatie diabetică din diabet zaharat tip I, doza zilnică recomandată de captopril este de 75- 100 mg în doze divizate. Dacă se doreşte o scădere suplimentară a tensiunii arteriale, pot fi adăugate medicamente antihipertensive suplimentare. 2 Insuficienţă renală Deoarece captoprilul este eliminat în principal prin rinichi, doza trebuie redusă sau intervalul de doze trebuie crescut la pacienţii cu insuficienţă renală. Atunci când este necesar tratament concomitent cu diuretice, este de preferat un diuretic de ansă (de exemplu furosemid), mai degrabă decât un diuretic tiazidic la pacienţii cu insuficienţă renală severă. La pacienţii cu insuficienţă renală, pot fi recomandate următoarele doze zilnice pentru a evita acumularea de captopril. Clearance-ul creatininei (ml/min/1,73 m2) > 40 21 - 40 10 - 20 < 10 Doza iniţială zilnică (mg) 25-50 25 12,5 6,25 Doza maximă zilnică (mg) 150 100 75 37,5 Pacienţi vârstnici: Similar altor medicamente antihipertensive, la initierea tratamentului trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (6,25 mg de 2 ori pe zi) la pacienţii vârstnici, care ar putea avea funcţia renală redusă şi alte disfuncţii de organe. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale şi menţinută cât mai mică posibil pentru a obţine un control adecvat. Copii şi adolescenţi: Eficacitatea şi siguranţa captoprilului nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea captoprilului la copii şi adolescenţi trebuie iniţiată sub strictă supraveghere medicală. Doza iniţială de captopril este de aproximativ 0,3 mg/kg greutatea corpului. Pentru pacienţii care necesită măsuri speciale de precauţie (copii cu insuficienţă renală, prematuri, nou-născuţi şi sugari, deoarece funcţia renală nu este la fel cu cea de la copii mai mari şi adulţi), doza iniţială trebuie să fie doar 0,15 mg captopril/kg greutate. În general, captopril este administrat la copii de 3 ori pe zi, dar doza şi intervalul de doze trebuie adaptate individual în funcţie de răspunsul pacientului. 4.3. Contraindicaţii Antecedente de hipersensibilitate la captopril, la alţi inhibitori ECA sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Antecedente de edem angioneurotic după administrarea unor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Angioedem idiopatic sau ereditar. Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Alăptare (vezi pct. 4.6). Administrarea concomitentă a captoprilului cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipotensiune arterială Hipotensiunea arterială a fost rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară la pacienţii hipertensivi dacă aceştia prezintă depleţie de sodiu sau hipovolemie, de exemplu, prin tratament diuretic susţinut, regim hiposodat, diaree, vărsături sau hemodializă. Hipovolemia şi/sau depleţia sodică trebuie corectate înainte de administrarea unui inhibitor al ECA şi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă au un risc mai mare de hipotensiune arterială şi este recomandată o doză iniţială mai mică la iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Riscul de hipotensiune arterială este mai mare la începutul tratamentului; acest efect se stabilizează într-o săptămână sau două și, în general, revine la nivelurile de pre-tratament, fără o scădere a eficacității terapeutice, în decurs de două luni. 3 Este necesară precauţie de câte ori este crescută doza de captopril sau de diuretice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Ca şi în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacientii cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare ischemice poate creşte riscul de infarct miocardic sau de accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de clinostatism. Poate fi necesară creşterea volumului cu soluţie salină normală intravenoasă. Sugarii, în special nou-născuții, pot fi mai susceptibili la efectele adverse hemodinamice ale captoprilului. S-au raportat scăderi excesive, prelungite și imprevizibile ale tensiunii arteriale și complicații asociate, inclusiv oligurie și convulsii. Hipertensiune arterială renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială şi de insuficienţă renală consecutivă la pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional care sunt trataţi cu inhibitori ECA. Pierderea funcţiei renale poate să apară numai cu modificări uşoare ale creatininei serice. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici, cu creşterea atentă a dozelor şi monitorizarea funcţiei renale. Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 40 ml/min), doza iniţială de captopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2), şi apoi în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului şi a creatininei face parte din practica medicală normală pentru aceşti pacienți. Angioedem Angioedemul extremităţilor, feţei, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei sau laringelui poate apărea la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu captopril. Acest lucru se poate întâmpla ȋn orice moment al tratamentului. Cu toate acestea, în cazuri rare, angioedemul sever poate apărea după tratamentul pe termen lung cu un inhibitor ECA. În astfel de cazuri, captoprilul trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituită o monitorizare adecvată pentru a asigura rezoluţia completă a simptomelor, ȋnainte de externarea pacientului. În acele cazuri în care edemul s-a localizat la faţă şi la buze starea generală s-a ameliorat fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul care implică limba, glota sau laringele poate fi fatal. În cazul în care există o afectare a limbii, a glotei sau a laringelui, susceptibile de a provoca obstrucţia căilor respiratorii trebuie administrat prompt un tratament adecvat care poate include soluţie subcutanată de epinefrină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau măsuri pentru asigurarea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie spitalizat şi ţinut sub observaţie timp de cel puţin 12 până la 24 de ore şi nu trebuie externat până la obţinerea dispariţiei complete a simptomelor. Pacienţii de rasă neagră trataţi cu inhibitori ECA au o incidenţă mai mare de angioedem, comparativ cu pacienţii de alte rase. Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot avea un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost, de asemenea, rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături), în unele cazuri nu a existat nici angioedem facial înainte şi nivelul esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri, inclusiv scanare abdominală CT, sau cu ultrasunete sau la interventii chirurgicale, iar simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu inhibitori ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă dureri abdominale (vezi pct. 4.8). Tuse Tusea a fost raportată în timpul utilizării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Insuficienţă hepatică Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) la deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. 4 Pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, care prezintă icter sau creşteri semnificative ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitorul ECA şi să fie supravegheaţi adecvat din punct de vedere medical. Hiperkaliemie Au fost observate creşteri ale kaliemiei la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv captopril. Pacienţii cu risc de apariţie a hiperkaliemiei sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat, sau a celor care folosesc concomitent diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, sau acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină). Dacă utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice de potasiu. Litiu Nu este recomandată asocierea litiului cu captopril datorită potenţialei toxicităţi a litiului (vezi pct. 4.5). Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică obstructivă Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie valvulară ventriculară stângă şi obstrucţia tractului de ejecţie şi evitată în cazurile de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică semnificativă. Neutropenie/agranulocitoză Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu captopril. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, administrarea inhibitorilor ECA determină, rar, neutropenie. Captoprilul trebuie utilizat cu maximă prudenţă la pacienţii cu afectare vasculară în cadrul bolilor de colagen, la cei cărora li se administrează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales dacă este prezentă şi o disfuncţie renală. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva situaţii nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă captoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi numărătoarea diferenţială înainte de tratament, la fiecare 2 săptămâni în primele 3 luni de tratament cu captopril, şi, ulterior, periodic. În timpul tratamentului toţi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, durere în gât, febră) atunci când este efectuată monitorizarea numărului de leucocite. Captopril şi alte medicamente concomitente (vezi pct. 4.5) trebuie întrerupte dacă se constată sau se presupune neutropenie (neutrofile sub 1000/mm³). La majoritatea pacienţilor numărul de neutrofile revine rapid la normal după întreruperea captoprilului. Proteinurie Proteinuria poate să apară în special la pacienţii cu insuficienţă renală existentă sau la doze relativ mari de inhibitori ai ECA. Au fost observate proteine totale urinare mai mari de 1 g pe zi la aproximativ 0,7% din pacienţii trataţi cu captopril. Majoritatea pacienţilor au prezentat dovezi de boli renale anterioare sau au primit doze relativ mari de captopril (mai mari de 150 mg/zi), sau ambele. Sindromul nefrotic a apărut la aproximativ o cincime dintre pacienţii proteinurici. În cele mai multe cazuri, proteinuria s-a diminuat sau a dispărut în termen de şase luni fie că tratamentul cu captopril a fost continuat sau nu. Parametrii funcţiei renale, cum ar fi ureea şi creatinina, rareori au fost modificaţi la pacienţii cu proteinurie. Pacienţii cu boală renală preexistentă trebuie să aibă estimări urinare de proteine (dip-stick pentru prima urină de dimineaţă) înainte de tratament şi apoi periodic. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării Reacţii anafilactice susţinute care pun viaţa în pericol au fost raportate rareori la pacienţii care au suferit un tratament de desensibilizare cu venin de himenoptere în timp ce au primit un alt inhibitor ECA. La aceiaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate atunci când inhibitorul ECA a fost întrerupt temporar, dar au reapărut la readministrarea accidentală. Prin urmare, este necesară prudenţă la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA care necesită astfel de proceduri de desensibilizare. 5 Reacţii anafilactoide în timpul dializei cu membrane cu flux crescut/aferezei lipoproteinelor Au fost raportate reacţii anafilactice la pacienţii hemodializaţi cu membrane cu flux crescut sau în curs de afereză a lipoproteinelor cu densitate mică cu absorbţie pe sulfat de dextran. La aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de dializă, membrană sau o altă clasă de medicamente. Intervenţii chirurgicale/anestezie Poate apărea hipotensiune arterială la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau în timpul tratamentului cu medicamente anestezice care sunt cunoscute pentru scăderea tensiunii arteriale. Dacă apare hipotensiunea arterială, aceasta poate fi corectată prin creşterea volumului. Pacienţii cu diabet zaharat Nivelurile glicemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii diabetici trataţi anterior cu medicamente antidiabetice orale sau insulină, şi anume în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA. Funcția renală la pacienții cu insuficiență cardiacă Unii pacienți pot prezenta creșteri stabile de uree și creatinină > 20% peste valorile normale sau inițiale după tratamentul pe termen lung cu captopril. Câțiva pacienți, în general cei cu afecțiuni renale severe preexistente, au necesitat întreruperea tratamentului datorită creșterii progresive a creatininei. Riscul de hipokaliemie Combinaţia unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic nu exclude apariţia hipokaliemiei. Trebuie efectuată o monitorizare regulată a potasemiei. Diferenţe etnice Similar altor inhibitori ai ECA, captoprilul este aparent mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră decât la cei din celelalte rase, probabil corelată cu o prevalenţă mai mare a statusului hiporeninemic la populaţia hipertensivă de rasă neagră. Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct.4.3 şi 4.6). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, a valorilor electroliţilor şi a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente cu potasiu Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiilor serice de potasiu. Dacă este indicată 6 utilizarea concomitentă din cauza hipokaliemiei, aceasta trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Diuretice (tiazidice sau diuretice de ansă) Tratamentul anterior cu diuretice în doze mari poate determina depleţie de volum şi un risc de hipotensiune arterială la iniţierea tratamentului cu captopril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin creşterea volumului sau aportului de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de captopril. Cu toate acestea, nu au fost găsite interacţiuni medicamentoase semnificative clinic în studii specifice cu hidroclorotiazidă sau cu furosemid. Alte medicamente antihipertensive Captopril a fost administrat în condiţii de siguranţă concomitent cu alte medicamente antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu, beta-blocante şi blocantele de lungă durată ale canalelor de calciu). Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale captoprilului. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare, trebuie făcută cu precauţie. Alfa blocante Utilizarea concomitentă de medicamente alfa blocante poate creşte efectele antihipertensive ale captoprilului şi creşte riscul de hipotensiune arterială ortostatică. Tratamente pentru infarct miocardic acut Captopril poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi, la pacienţii cu infarct miocardic. Litiu În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale toxicităţii şi ale concentraţiilor plasmatice de litiu. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice poate creşte suplimentar concentraţiile plasmatice ale litiului şi poate amplifica riscul de toxicitate a litiului asociat cu utilizarea inhibitorilor ECA. Folosirea captopril cu litiu nu este recomandată, însă dacă asocierea este absolut necesară, concentraţia plasmatică a litiului trebuie atent monitorizată (vezi pct. 4.4). Antidepresive triciclice/antipsihotice Inhibitorii ECA pot creşte efectele hipotensive ale anumitor medicamente antidepresive triciclice şi antipsihotice (vezi pct. 4.4). Poate apare hipotensiune arterială ortostatică. Alopurinol, procainamidă, citostatice sau imunosupresoare Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate duce la un risc crescut de leucopenie mai ales atunci când acestea sunt utilizate în doze mai mari decât cele curent recomandate. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei în timp ce funcţia renală poate scădea. Aceste efecte sunt, în principiu, reversibile. Rar, poate să apară insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă cum sunt pacienţii vârstnici sau deshidrataţi. Administrarea cronică de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al unui inhibitor al ECA. Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA, pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Antidiabetice Studiile farmacologice au arătat că administrarea inhibitorilor ECA, inclusiv captopril, poate potenţa efectul de scădere a glucozei sanguine al insulinei şi al antidiabeticelor orale cum este sulfonilureea la pacienţii diabetici. Deşi această interacţiune apare foarte rar, poate fi necesară reducerea dozei de antidiabetice în timpul tratamentului simultan cu inhibitori ECA. Chimie clinică Captopril poate provoca un test fals-pozitiv de urină pentru acetonă. 7 Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu s-au făcut la om studii controlate cu inhibitori ai ECA, dar un număr limitat de cazuri de expunere ȋn primul trimestru nu au arătat malformaţii. Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct.4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct.4.3 şi 4.4). Datele epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hipopotasemie) (vezi pct.5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea captoprilului în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea captoprilului de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse. 4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ca şi în cazul altor antihipertensive, capacitatea de a conduce şi de a folosi utilaje poate fi redusă, şi anume la începutul tratamentului, sau când dozele sunt modificate, şi, de asemenea, atunci când este utilizat în asociere cu alcool, dar aceste efecte depind de susceptibilitatea individuală. 4.8. Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse raportate pentru captopril şi/sau cu tratamentul cu inhibitori ECA includ: 8 Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare: neutropenie/agranulocitoză (vezi pct.4.4), pancitopenie în particular la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.4), anemie (inclusiv aplastică şi hemolitică), trombocitopenie, limfadenopatie, eozinofilie, boli autoimune. Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: scăderea apetitului. Foarte rare: hiperkaliemie, hiponatremie, hipoglicemie (vezi pct. 4.4). Tulburări psihice Frecvente: tulburări de somn. Foarte rare: confuzie, depresie. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: disgeuzie, ameţeli. Mai puţin frecvente: cefalee şi parestezii. Rare: somnolenţă. Foarte rare: accidente cerebrovasculare, insuficiență cerebrovasculară şi sincopă. Tulburări oculare Foarte rare: vedere înceţoşată. Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: tahicardie, aritmie, angină pectorală, palpitaţii. Foarte rare: stop cardiac, şoc cardiogenic. Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4), sindrom Raynaud, eritem facial, paloare, hipotensiune arterială ortostatică. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: tuse uscată, iritativă (neproductivă) (vezi pct.4.4), dispnee. Foarte rare: bronhospasm, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică. Tulburări gastrointestinale Frecvente: greaţă, vărsături, iritaţie gastrică, dureri abdominale, diaree, constipatie, xerostomie, ulcer peptic, dispepsie. Rare: stomatită/ulceraţii aftoase, angioedem intestinal (vezi pct.4.4) Foarte rare: glosită, pancreatită. Tulburări hepatobiliare Foarte rare: afectarea funcţiei hepatice şi colestază (inclusiv icter), hepatită inclusiv cu necroză, creșterea bilirubinei sanguine, creșterea transaminazelor, fosfatază alcalină sangvină crescută. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: prurit cu sau fără erupţii cutanate tranzitorii, erupţii cutanate tranzitorii şi alopecie Mai puţin frecvente: edem angioneurotic (vezi pct.4.4) Foarte rare: urticarie, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, fotosensibilitate, eritrodermie, reacţii pemfigoide şi dermatită exfoliativă. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare: mialgii, artralgii. Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare: afectare a funcţiei renale inclusiv insuficienţă renală, poliurie, oligurie, creşterea frecvenţei urinare. Foarte rare: sindrom nefrotic. Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Foarte rare: disfuncţie erectilă, ginecomastie. 9 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: dureri toracice, oboseală, stare generală de rău, astenie. Foarte rare: febră. Investigaţii diagnostice Foarte rare: proteinurie, eozinofilie, hiperkaliemie, hiponatremie, creşterea uremiei, creşterea creatininemiei, creşteri ale bilirubinei serice, scăderea hemoglobinei, a hematocritului, a leucocitelor a trombocitelor, titru ANA pozitiv, creşterea VSH. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9. Supradozaj Simptomele supradozajului sunt hipotensiune arterială severă, şoc, stupoare, bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală. Trebuie să se aplice măsuri de prevenire a absorbţiei (de exemplu spălături gastrice, administrarea de adsorbanţi şi sulfat de sodiu în 30 de minute de la ingestie) şi trebuie grăbită eliminarea dacă ingestia este recentă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc şi trebuie administrate rapid completările de sare şi volum. Trebuie luat în considerare tratamentul cu angiotensină II. Bradicardia sau reacţiile vagale trebuie tratate prin administrarea de atropină. Utilizarea unui stimulator cardiac poate fi luat în considerare. Captoprilul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă. Captoprilul nu este eliminat în mod corespunzător prin dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Cod ATC: C09A A01 Captoprilul este un inhibitor foarte specific şi competitiv al enzimei de conversie a angiotensinei I (inhibitor ECA). Efectele benefice ale inhibitorilor ECA par a rezulta în primul rând din suprimarea sistemului plasmatic renină-angiotensină-aldosteron. Renina este o enzimă endogenă sintetizată de rinichi şi eliberată în circulaţie unde transformă angiotensinogenul în angiotensina I o decapeptidă relativ inactivă. Angiotensina I este apoi transformată de enzima de conversie a angiotensinei, o peptidildipeptidază, la angiotensina II. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic responsabil pentru vasoconstricţia arterială şi creşterea tensiunii arteriale, precum şi pentru stimularea glandei suprarenale de a secreta aldosteron. Inhibarea ECA determină scăderea plasmatică de angiotensină-II, care duce la scăderea activităţii vasoconstrictoare şi a secreţiei de aldosteron. Deşi aceasta din urmă este mică, poate să apară o creştere mică a concentraţiei plasmatice de potasiu, alături de sodiu şi pierderi de lichid. Încetarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină determină o creştere a activităţii reninei plasmatice. O altă funcţie a enzimei de conversie este de a degrada puternic bradikinina peptidă kinin vasodepresivă la metaboliţi inactivi. În consecinţă, inhibarea ECA determină o activitate crescută a sistemului circulant şi local kalikreină-kinină care contribuie la vasodilataţia periferică prin activarea sistemului 10 prostaglandinelor. Este posibil ca acest mecanism să fie implicat în efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA şi să fie responsabil pentru anumite reacţii adverse. Reducerea tensiunii arteriale este de obicei maximă la 60 până la 90 de minute după administrarea orală a unei doze individuale de captopril. Durata efectului este dependentă de doză. Reducerea tensiunii arteriale poate fi progresivă, astfel încât sunt necesare mai multe săptămâni de tratament pentru a realiza atingerea efectelor terapeutice maximale. Efectele de reducere a tensiunii arteriale ale captoprilului şi ale diureticelor tiazidice sunt aditive. La pacienţii cu hipertensiune arterială, captoprilul determină o scădere a tensiunii arteriale în clinostatism şi în ortostatism, fără a induce o creştere compensatorie a frecvenţei cardiace şi nici retenţie de apă şi sodiu. În investigaţii hemodinamice, captoprilul a determinat o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu au existat modificări relevante clinic ale fluxului plasmatic renal sau a ratei filtrării glomerulare. La majoritatea pacienţilor, efectul antihipertensiv a început aproximativ 15 până la 30 minute după administrarea orală a captoprilului; efectul maxim a fost atins după 60 până la 90 de minute. Reducerea maximă a tensiunii arteriale a unei doze specifice de captopril a fost, în general, vizibilă după trei până la patru săptămâni. La doza zilnică recomandată, efectul antihipertensiv persistă chiar şi în timpul tratamentului pe termen lung. Retragerea temporară a captoprilului nu produce nici o creştere rapidă, excesivă a tensiunii arteriale (rebound). Tratamentul hipertensiunii arteriale cu captopril conduce, de asemenea, la o scădere a hipertrofiei ventriculare stângi. Investigaţiile hemodinamice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, a arătat că captoprilul a determinat o scădere a rezistenţei sistemice periferice şi o creştere a capacităţii venoase. Acest lucru a dus la o reducere a presarcinii şi postsarcinii a inimii (reducerea presiunii de umplere ventriculară). În plus, creşterea debitului cardiac, a indicelui de muncă şi a capacităţii de exerciţiu au fost observate în timpul tratamentului cu captopril. Într-un studiu clinic mare, controlat cu placebo la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (FEVS ≤ 40%), după infarct miocardic, s-a arătat că tratamentul cu captopril (iniţiat între a 3-a şi a16-a zi după infarct) a prelungit timpul de supravieţuire şi a redus mortalitatea cardiovasculară. Aceasta din urmă s-a manifestat ca o întârziere în dezvoltarea insuficienţei cardiace simptomatice şi o reducere în necesitatea de spitalizare din cauza insuficienţei cardiace comparativ cu placebo. S-a observat, de asemenea, o reducere a re-infarctului şi a procedurilor de revascularizare cardiacă şi/sau o reducere în necesarul de medicamente suplimentare cu diuretice şi/sau digitalice sau o creştere a dozei acestora, comparativ cu placebo. O analiză retrospectivă a arătat că tratamentul cu captopril a redus infarctul recurent şi procedurile de revascularizare cardiacă (nici nu au fost criteriile ţintă ale studiului). Un alt studiu clinic mare, controlat cu placebo la pacienţii cu infarct miocardic a arătat că tratamentul cu captopril (administrat în termen de 24 de ore de la eveniment şi pentru o durată de o lună) după 5 săptămâni, a redus semnificativ mortalitatea globală, comparativ cu placebo. Efectul favorabil al captoprilului pe mortalitatea generală a fost încă detectabil chiar şi după un an. Nu a fost găsit nici un efect negativ în raport cu mortalitatea precoce în prima zi de tratament. Efectele de cardioprotecţie ale captoprilului sunt observate indiferent de vârsta sau sexul pacienţilor, de localizarea infarctului şi tratamente concomitente cu o eficacitate dovedită în perioada post-infarct (trombolitice, beta-blocante şi acid acetilsalicilic). Nefropatie diabetică din diabetul de tip I Într-un studiu multicentric orb, dublu controlat cu placebo, în diabet insulino-dependent (de tip I) cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială (a fost permisă administrarea concomitentă de alte antihipertensive pentru controlul tensiunii arteriale), captopril a redus semnificativ (cu 51%) timpul pentru dublarea concentraţiei creatininei la momentul iniţial, comparativ cu placebo; incidenţa insuficienţei renale terminale (dializă, transplant) sau a decesului a fost, de asemenea, semnificativ mai puţin frecventă sub captopril decât în grupul placebo (51%). La pacienţii cu diabet şi microalbuminurie, tratamentul cu captopril a redus excreţia de albumină în termen de doi ani. 11 Efectele tratamentului cu captopril pe păstrarea funcţiei renale sunt în plus faţă de orice beneficiu care poate a fost derivat din reducerea tensiunii arteriale. Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice Captopril este un medicament activ pe cale orală, care nu necesită biotransformare pentru activare. Absorbţia minimă medie este de aproximativ 75%. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 60-90 minute. Prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal reduce absorbţia cu aproximativ 30-40%. Aproximativ 25-30% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice. Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al captoprilului nemodificat este de aproximativ 2 ore. Mai mult de 95% din doza absorbită se elimină prin urină în 24 de ore, 40-50% este nemodificată, iar restul sunt metaboliţi inactivi disulfură (captopril sulfură şi captopril cisteină disulfură). Insuficienţa renală ar putea duce la acumularea de medicament. Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie redusă doza şi/sau intervalul de dozare prelungit (vezi pct. 4.2). Studiile la animale indică faptul că captoprilul nu traversează bariera hematoencefalică într-o măsură semnificativă. Alăptarea Într-un raport referitor la doisprezece femei cărora li s-a administrat oral 100 mg captopril de trei ori pe zi, valoarea medie a concentraţiei maxime în lapte a fost de 4,7 μg/l şi s-a înregistrat la 3,8 ore după administrarea dozei. Pe baza acestor informaţii, doza zilnică maximă pe care un sugar alăptat o va primi este mai mică de 0,002% din doza maternă zilnică. 5.3 Date preclinice de siguranţă 12 Studiile pe animale efectuate cu captopril în timpul organogenezei nu au demonstrat efecte teratogene, dar captopril a produs toxicitate fetală la mai multe specii, inclusiv mortalitatea fătului în timpul sarcinii tardive, retard de creştere şi mortalitate postnatală la şobolan. Datele preclinice nu au evidenţiat nici un alt risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitate cu doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid stearic Celuloză microcristalină PH 102 Lactoză anhidră Amidon pregelatinizat 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia S.A. Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca, România 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE Captopril Terapia 25 mg 10698/2018/01 Captopril Terapia 50 mg 10699/2018/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2019 13