AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12750/2019/01-02-03 Anexa 2 12751/2019/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CUMINOL 250 mg comprimate filmate CUMINOL 500 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Cuminol 250 mg Fiecare comprimat filmat conţine ciprofloxacină 250 mg sub formă de clorhidrat de ciprofloxacină 291,50 mg. Cuminol 500 mg Fiecare comprimat filmat conţine ciprofloxacină 500 mg sub formă de clorhidrat de ciprofloxacină 583 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Cuminol 250 mg Comprimat filmat Comprimate filmate lucioase, de formă rotundă, biconvexe, cu aspect uniform, de culoare albă. Cuminol 500 mg Comprimat filmat Comprimate filmate lucioase, oblongi, biconvexe, cu aspect uniform, de culoare albă, marcate cu linie de rupere pe una din feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Cuminol este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Înaintea iniţierii terapiei, trebuie acordată o atenţie deosebită informaţiilor disponibile cu privire la rezistenţa la ciprofloxacină. Adulţi • Infecţii ale tractului respirator inferior, determinate de bacterii Gram-negative (vezi pct. 4.4): ▪ exacerbare a bolii pulmonare obstructive cronice. În exacerbarea bolii pulmonare obstructive cronice, Cuminol trebuie utilizat numai atunci când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infecțiilor respective. infecţii bronhopulmonare la pacienţii cu fibroză chistică sau bronşiectazie. ▪ • Otită medie cronică purulentă. 1 • • • • • • • • • • • • • • • • Exacerbarea acută a sinuzitei cronice, în special dacă aceasta este determinată de bacterii Gram-negative. În exacerbarea acută a sinuzitei cronice, Cuminol trebuie utilizat numai atunci când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infecțiilor respective. Cistită acută necomplicată. În cistită acută necomplicată, Cuminol trebuie utilizat numai atunci când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infecțiilor respective. Pielonefrită acută. Infecții complicate la nivelul tractului urinar. Prostatită bacteriană. Uretrită gonococică şi cervicită gonococică determinate de Neisseria gonorrhoeae susceptibilă la tratament. Orhiepididimită, incluzând cazuri determinate de Neisseria gonorrhoeae. Boală inflamatorie pelvină, incluzând cazuri determinate de Neisseria gonorrhoeae. În cazul infecţiilor tractului genital menţionate anterior, când se suspectează sau se cunoaşte că sunt determinate de Neisseria gonorrhoeae, este foarte important să se obţină informaţii locale despre prevalenţa rezistenţei la ciprofloxacină şi să se confirme susceptibilitatea prin teste microbiologice. Infecţii ale tractului gastro-intestinal (inclusiv diareea călătorului). Infecţii intra-abdominale. Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, determinate de bacterii Gram-negative. Infecţii la nivelul oaselor şi articulaţiilor. Ciprofloxacina poate fi utilizată în abordarea terapeutică a pacienţilor cu neutropenie care prezintă febră suspectată a fi cauzată de o infecție bacteriană. Profilaxia infecţiilor bacteriene la pacienţi cu neutropenie. Profilaxia infecţiilor invazive determinate de Neisseria meningitidis. Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere şi tratamentul curativ). Copii şi adolescenţi • • • Infecţii bronhopulmonare determinate de Pseudomonas aeruginosa, la pacienţi cu fibroză chistică. Infecţii complicate la nivelul tractului urinar şi pielonefrită acută. Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere şi tratamentul curativ). De asemenea, ciprofloxacina poate fi utilizată pentru tratamentul infecţiilor severe la copii şi adolescenţi, dacă este necesar. 2 Tratamentul trebuie iniţiat numai de către medici cu experienţă în tratamentul fibrozei chistice şi/sau infecţiilor severe la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Dozajul depinde de indicaţia clinică, severitatea şi localizarea infecţiei, de sensibilitatea la ciprofloxacină a microorganismului(elor) etiologic(e), de funcţia renală a pacientului şi greutatea corporală la copii şi adolescenţi. Durata tratamentului depinde de severitatea bolii şi de evoluţia clinică şi bacteriologică. Tratamentul infecţiilor determinate de anumite bacterii (de exemplu: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sau Staphylococci) poate necesita doze mari de ciprofloxacină şi administrarea concomitentă a altor medicamente antibacteriene adecvate. Tratamentul unor infecţii (de exemplu: boli inflamatorii pelvine, infecţii intra-abdominale, infecţii la pacienţii neutropenici şi infecţii osteo-articulare) pot necesita administrarea concomitentă a altor medicamente antibacteriene, în funcţie de germenii patogeni implicaţi. Adulţi Indicaţii Doza zilnică în mg Durata totală a tratamentului (inclusiv eventualul tratament parenteral iniţial cu ciprofloxacină) 7 până la 14 zile cel puţin 10 zile; poate fi continuat mai mult de 21 zile în unele circumstanţe specifice (cum sunt abcesele) 2 săptămâni până la 4 săptămâni (în forma acută) sau până la 4 săptămâni maxim Infecţii ale tractului respirator inferior Infecţii ale tractului respirator superior Exacerbarea acută a sinuzitei cronice Otită medie cronică purulentă Infecţii ale tractului urinar Cistită acută necomplicată Pielonefrită acută Infecții complicate la nivelul tractului urinar 7 până la 14 zile 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 250 mg de două ori pe zi până la 500 mg de două ori pe zi La femeile în pre-menopauză poate fi utilizată o doză unică de 500 mg 500 mg de două ori pe zi 7 zile 7 până la 14 zile 3 zile 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi Prostatită bacteriană 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 3 Indicaţii Doza zilnică în mg Infecţii ale tractului genital Infecţii ale tractului gastro-intestinal şi infecţii intra- abdominale Uretrită gonococică şi cervicită gonococică Orhiepididimită şi boală inflamatorie pelvină Diaree determinată de bacterii patogene incluzând Shigella spp., cu excepţia Shigella dysenteriae de tip I şi tratamentul empiric în diareea călătorilor Diaree determinată de Shigella dysenteriae de tip I Diaree determinată de Vibrio cholerae Febră tifoidă Infecţii intra- abdominale datorate bacteriilor Gram- negative Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi Infecţii osteo-articulare Tratamentul sau profilaxia infecţiilor bacteriene la pacienţi cu neutropenie Ciprofloxacina trebuie administrată în asociere cu un alt antibiotic/alte antibiotice conform recomandărilor oficiale Profilaxia infecţiilor invazive determinate de Neisseria meningitidis Antrax: profilaxia după expunerea pe cale inhalatorie şi tratamentul curativ pentru persoanele apte să primească tratament pe cale orală, când este clinic recomandat. Administrarea medicamentului trebuie iniţiată cât mai curând posibil după expunerea suspectată sau confirmată. Durata totală a tratamentului (inclusiv eventualul tratament parenteral iniţial cu ciprofloxacină) 6 săptămâni (în forma cronică) 1 zi (doză unică) 500 mg în doză unică 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi 1 zi cel puţin 14 zile 500 mg de două ori pe zi 5 zile 500 mg de două ori pe zi 3 zile 500 mg de două ori pe zi 7 zile 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 5 până la 14 zile 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi până la 750 mg de două ori pe zi 7 până la 14 zile maximum 3 luni Tratamentul trebuie continuat pe toată durata neutropeniei 500 mg în doză unică 1 zi (doză unică) 500 mg de două ori pe zi 60 zile de la confirmarea expunerii la bacilul antraxului 4 Copii şi adolescenţi Indicaţii Doza zilnică în mg 20 mg/kg de două ori pe zi cu un maxim de 750 mg per doză 10 mg/kg de două ori pe zi până la 20 mg/kg de două ori pe zi cu un maxim de 750 mg per doză 10 mg/kg de două ori pe zi până la 15 mg/kg de două ori pe zi cu un maxim de 500 mg per doză Durata totală a tratamentului (inclusiv eventualul tratament parenteral iniţial cu ciprofloxacină) 10 până la 14 zile 10 până la 21 zile 60 zile de la confirmarea expunerii la bacilul antraxului Fibroză chistică Infecţii complicate la nivelul tractului urinar şi pielonefrită acută Antrax: profilaxia după expunerea pe cale inhalatorie şi tratamentul curativ pentru persoanele apte să primească tratament pe cale orală, când este clinic recomandat. Administrarea medicamentului trebuie iniţiată cât mai curând posibil după expunerea suspectată sau confirmată. Alte infecţii severe Vârstnici 20 mg/kg de două ori pe zi cu un maxim de 750 mg per doză În funcţie de tipul infecţiilor La pacienţii vârstnici, doza administrată este în funcţie de severitatea infecţiei şi de clearance-ul creatininei. Pacienți cu insuficienţă renală şi hepatică Dozele iniţiale şi de întreţinere recomandate pacienţilor adulţi cu insuficienţă renală: Clearance-ul creatininei [ml/min/1,73 m²] > 60 30 - 60 < 30 Pacienţi cu hemodializă Creatinina serică [µmol/l] < 124 124 - 168 > 169 > 169 Pacienţi cu dializă peritoneală > 169 Doza orală [mg] Vezi dozajul uzual. 250 - 500 mg la fiecare 12 ore 250 - 500 mg la fiecare 24 ore 250 - 500 mg la fiecare 24 ore (după dializă) 250 - 500 mg la fiecare 24 ore La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Dozajul la copiii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică nu a fost studiat. 5 Mod de administrare Comprimatele trebuie înghiţite nemestecate (deoarece nu au un gust plăcut), cu un lichid. Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente. Dacă sunt administrate pe stomacul gol, substanţa activă se absoarbe mai rapid. Comprimatele de ciprofloxacină nu trebuie administrate cu produse lactate (de exemplu, lapte, iaurt) sau cu sucuri de fructe cu supliment de minerale (de exemplu, suc de portocale cu supliment de calciu) (vezi pct. 4.5). În cazuri severe sau dacă pacientul nu este capabil să înghită comprimate (de exemplu, pacienţi cu nutriţie enterală), se recomandă să se înceapă tratamentul prin administrarea intravenoasă de ciprofloxacină, până când tratamentul poate fi continuat pe cale orală. 4.3 Contraindicații • • Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi tizanidină (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Utilizarea ciprofloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienți cu ciprofloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc. Reacții adverse grave la medicament, prelungite, invalidante și posibil ireversibile La pacienții cărora li s-au administrat chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta acestora și de factorii de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (care persistă timp de luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic și senzitiv). Administrarea ciprofloxacinei trebuie oprită imediat, la primele semne sau simptome ale unei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant pentru recomandări. Infecţii severe şi infecţii mixte cu microorganisme Gram-pozitive şi anaerobe Ciprofloxacina nu este adecvată pentru tratamentul infecţiilor severe şi infecţiilor care ar putea fi datorate microorganismelor Gram-pozitive sau anaerobe. În cazul acestor infecţii, ciprofloxacina trebuie administrată în asociere cu alte medicamente antibacteriene adecvate. Infecţii streptococice (inclusiv Streptococcus pneumoniae) Ciprofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor streptococice, datorită eficacităţii scăzute. Infecţii ale tractului genital Orhiepididimita şi bolile inflamatorii pelvine pot fi determinate de Neisseria gonorrhoeae rezistentă la fluorochinolone. Ciprofloxacina poate fi administrată în asociere cu alte medicamente antibacteriene adecvate, numai dacă prezenţa suşelor de Neisseria gonorrhoeae rezistente la ciprofloxacină a fost exclusă. Dacă nu se observă o ameliorare clinică după 3 zile de tratament, terapia trebuie reevaluată. Infecţii intra-abdominale Datele privind eficacitatea ciprofloxacinei în tratamentul infecţiilor intra-abdominale post-operatorii sunt limitate. Diareea călătorului Alegerea ciprofloxacinei trebuie să ia în considerare informaţiile privind rezistenţa la ciprofloxacină a microorganismelor patogene din ţările vizitate. 6 Infecţii musculo-scheletale Ciprofloxacina trebuie utilizată în asociere cu alte antibiotice, în funcţie de rezultatele microbiologice. Antrax prin inhalare Utilizarea la om este bazată pe datele de sensibilitate in vitro, datele din studiile la animale şi datele limitate obţinute la om. Medicii curanţi trebuie să se refere la recomandările internaţionale şi/sau naţionale cu privire la tratamentul antraxului. Copii şi adolescenţi Utilizarea ciprofloxacinei la copii şi adolescenţi trebuie să urmeze recomandările oficiale în vigoare. Tratamentul cu ciprofloxacină trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul fibrozei chistice şi/sau infecţiilor severe la copii şi adolescenţi. S-a demonstrat că ciprofloxacina determină artropatii la nivelul articulaţiilor mari, la animale imature. Într-un studiu randomizat dublu-orb, datele privind siguranţa utilizării ciprofloxacinei la copii (ciprofloxacină: n = 335, vârsta medie = 6,3 ani; comparatori: n = 349, vârsta medie = 6,2 ani, limite de vârstă 1 - 17 ani) au arătat o incidenţă a artropatiei suspectată a fi legată de medicament (diferenţiată pe baza semnelor şi simptomelor clinice legate de articulaţie) până în ziua + 42, de 7,2% şi 4,6%. Pe o perioadă de urmărire de 1 an, incidenţa artropatiei legată de medicament a fost 9,0% şi respectiv 5,7%. Agravarea în timp a artropatiei suspectată a fi legată de medicament nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, între cele două grupuri. Tratamentul trebuie iniţiat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, datorită evenimentelor adverse posibile legate de articulaţii şi/sau ţesuturile înconjurătoare (vezi pct. 4.8). Infecţiile bronhopulmonare din fibroza chistică Studiile clinice au inclus copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 - 17 ani. Experienţa privind tratamentul copiilor cu vârsta între 1 şi 5 ani este mult limitată. Infecţii complicate la nivelul tractului urinar şi pielonefrită acută Tratamentul infecţiilor urinare cu ciprofloxacină trebuie luat în considerare atunci când nu pot fi utilizate alte tratamente şi trebuie să se bazeze pe rezultatele microbiologice. Studiile clinice au inclus copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 - 17 ani. Alte infecţii severe specifice Utilizarea ciprofloxacinei poate fi avută în vedere pentru alte infecţii severe, în conformitate cu recomandările oficiale, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc, când alte tratamente nu pot fi utilizate sau după eşecul terapiei standard şi când rezultatele microbiologice pot justifica utilizarea ciprofloxacinei. Utilizarea ciprofloxacinei în infecţii severe specifice, altele decât cele menţionate mai sus, nu a fost evaluată în studii clinice, iar experienţa clinică este limitată. Prin urmare, se recomandă prudenţă în tratamentul acestor pacienţi cu astfel de infecţii. Hipersensibilitate Hipersensibilitatea şi reacţiile alergice, inclusiv reacţiile anafilactice/anafilactoide, pot apărea în cazul utilizării unei singure doze (vezi pct. 4.8) şi pot pune viaţa în pericol. Dacă apar astfel de reacţii, ciprofloxacina trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratamentul medical adecvat. Tendinită și ruptură de tendon Tendinita şi ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea tratamentului. Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienţii vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid și la cei trataţi concomitent cu corticosterozi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată. La primul semn de tendinită (de exemplu, umflare însoțită de durere, inflamaţie), tratamentul cu ciprofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) 7 afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu, prin imobilizare). Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie. Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu miastenie gravis (vezi pct. 4.8). Fotosensibilitate S-a demonstrat că ciprofloxacina determină reacţii de fotosensibilitate. Pacienţii trataţi cu ciprofloxacină trebuie atenţionaţi să evite expunerea directă atât la lumina puternică a soarelui, cât şi la radiaţiile UV, în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Sistemul nervos central Chinolonele sunt cunoscute că pot declanşa crize convulsive sau pot scădea pragul convulsivant. Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu tulburări SNC care pot fi predispuşi la convulsii. Dacă apar convulsii, administrarea ciprofloxacinei trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8). După prima administrare a ciprofloxacinei pot apărea reacţii psihice. În cazuri rare, depresia sau psihoza pot evolua către un comportament în care bolnavul îşi poate pune viaţa în pericol. În aceste cazuri, administrarea ciprofloxacinei trebuie întreruptă. Neuropatie periferică La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați cu ciprofloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzaţie de arsură, furnicături, amorţeală, slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecţiuni potențial ireversibile (vezi pct. 4.8). Tulburări cardiace Deoarece ciprofloxacina este asociată cu cazuri de alungire a intervalului QT (vezi pct. 4.8), tratamentul pacienţilor cu risc de aritmie de tipul torsada vârfurilor trebuie efectuat cu precauţie. Disecție și anevrisme de aortă, requrgitare la nivelul valvei cardiace/incompetență a valvei cardiace Conform studiilor epidemiologice se raportează un risc crescut de disecție și anevrisme de aortă, mai ales la pacienții vârstnici, și de regurgitare la nivelul valvei aortice și valvei mitrale după administrarea de fluorochinolone. S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate doar după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente heredocolaterale de anevrism ori de boală congenitală de valvă cardiacă sau la pacienții cu antecedente de diagnostic de anevrism și/sau disecție de aortă ori boală valvulară cardiacă sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni care determină predispoziție pentru apariția − atât a unui anevrism și a unei disecții de aortă, cât și a regurgitării la nivelul unei valve cardiace /incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, tulburări ale țesutului conjunctiv precum sindrom Marfan sau sindrom Ehlers-Danlos, sindrom Turner, boală Behcet, hipertensiune arterială, poliartrită reumatoidă) sau, în plus, anevrism și disecție de aortă (de exemplu, tulburări vasculare, precum arterită Takayasu sau arterită cu celule gigante, ateroscleroză diagnosticată sau sindrom Sjögren) sau, în plus, regurgitării la nivelul unei valve cardiace/incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, endocardită infecțioasă). − − De asemenea, riscul de disecție și anevrisme de aortă, precum și de ruptură, poate fi crescut la pacienții tratați concomitent cu corticosteroizi cu administrare sistemică. În caz de dureri abdominale, toracice sau dorsalgii apărute brusc, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat unui medic dintr-un serviciu de urgență. Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală în caz de dispnee acută, palpitații cardiace nou apărute sau apariție a unui edem la nivelul abdomenului sau al extremităților inferioare. 8 Oscilații ale glicemiei Ca și în cazul tuturor chinolonelor, au fost raportate oscilații ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie cât și hiperglicemie (vezi pct. 4.8), de obicei la pacienții cu diabet zaharat care urmează tratament concomitent cu un medicament hipoglicemiant oral (de exemplu, glibenclamid) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienții cu diabet zaharat. Aparatul gastro-intestinal Apariţia diareei severe şi persistente în timpul tratamentului sau după tratament (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), poate fi semnul unei colite asociată cu antibioticul (afecţiune care poate pune în pericol viaţa bolnavului şi care poate avea evoluţie letală), care necesită tratament imediat (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, tratamentul cu ciprofloxacină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situaţie. Tulburări renale şi ale căilor urinare S-a raportat cristalurie asociată cu utilizarea ciprofloxacinei (vezi pct. 4.8). Pacienţii trataţi cu ciprofloxacină trebuie să fie bine hidrataţi şi trebuie evitată alcalinizarea în exces a urinii. Sistemul hepatobiliar În timpul tratamentului cu ciprofloxacină au fost raportate cazuri de necroză hepatică şi insuficienţă hepatică cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei oricăror semne şi simptome de afectare hepatică (cum sunt anorexie, icter, urini hipercrome, prurit sau sensibilitate abdominală). Deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază La pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază, în timpul tratamentului cu ciprofloxacină au fost raportate reacţii hemolitice. Ciprofloxacina trebuie evitată la aceşti pacienţi dacă riscul depăşeşte potenţialul beneficiu. În acest caz, trebuie monitorizată eventuala apariţie a hemolizei. Rezistenţă Izolarea unor bacterii rezistente la ciprofloxacină, cu sau fără suprainfecţie clinică aparentă, poate fi observată în timpul tratamentului cu ciprofloxacină. Este posibilă apariţia unor tulpini bacteriene rezistente la ciprofloxacină, în special în caz de tratament de lungă durată, infecţii nozocomiale şi/sau infecţii determinate de specii de Staphylococcus şi Pseudomonas. Citocrom P450 Ciprofloxacina inhibă CYP1A2 şi în consecinţă poate determina creşterea concentraţiei serice a medicamentelor administrate concomitent şi metabolizate de această enzimă (de exemplu, teofilină, clozapină, olanzapină, ropinirol, tizanidină, duloxetină, agomelatină). Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi tizanidină este contraindicată. Prin urmare, dacă aceste substanţe sunt utilizate concomitent cu ciprofloxacina, semnele clinice ale unui eventual supradozaj trebuie monitorizate atent şi poate fi necesară determinarea concentraţiilor serice ale medicamentelor (în special ale teofilinei) (vezi pct. 4.5). Metotrexat Nu se recomandă utilizarea concomitentă de ciprofloxacină şi metotrexat (vezi pct. 4.5). Interacţiuni cu teste de laborator Activitatea in vitro a ciprofloxacinei faţă de Mycobacterium tuberculosis ar putea determina negativarea testelor bacteriologice la pacienţii trataţi cu ciprofloxacină. Tulburări de vedere În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat consultul unui medic oftalmolog. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune 9 Efectele altor medicamente asupra ciprofloxacinei: Formarea de complexe prin chelare Administrarea concomitentă de ciprofloxacină (cale orală) şi medicamente care conţin cationi polivalenţi, inclusiv suplimente minerale (de exemplu, calciu, magneziu, aluminiu, fier), chelatori polimerici ai fosfatului (de exemplu, sevelamer), sucralfat sau antiacide şi medicamente puternic tamponate (de exemplu, comprimate de didanozină) care conţin magneziu, aluminiu sau calciu, scad absorbţia ciprofloxacinei. Prin urmare, ciprofloxacina trebuie administrată fie cu 1 - 2 ore înainte, fie la cel puţin 4 ore după aceste medicamente. Această restricţie nu este valabilă în cazul antiacidelor care aparţin grupei antagonişti ai receptorilor H2. Alimente şi produse lactate Calciul din dietă ca parte a alimentaţiei nu afectează semnificativ absorbţia ciprofloxacinei. Cu toate acestea, trebuie evitată administrarea concomitentă de produse lactate sau băuturi cu supliment de minerale (de exemplu, lapte, iaurt, suc de portocale cu supliment de calciu) şi ciprofloxacină, deoarece absorbţia ciprofloxacinei poate fi redusă. Probenecid Probenecidul interferă cu secreţia renală a ciprofloxacinei. Administrarea concomitentă de probenecid şi ciprofloxacină determină creşterea concentraţiilor serice ale ciprofloxacinei. Efectele ciprofloxacinei asupra altor medicamente: Tizanidină Tizanidina nu trebuie administrată în asociere cu ciprofloxacina (vezi pct. 4.3). Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, s-a observat creşterea concentraţiei serice a tizanidinei (creşterea Cmax de 7 ori, cu limite: între 4 şi 21 ori; creşterea ASC: de 10 ori, cu limite: între 6 şi 24 ori) când aceasta a fost administrată concomitent cu ciprofloxacina. Creşterea concentraţiei serice a tizanidinei este asociată cu potenţarea efectelor hipotensive şi sedative. Metotrexat Transportul tubular renal al metotrexatului poate fi inhibat prin administrarea concomitentă a ciprofloxacinei, ceea ce poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului şi a riscului de reacţii toxice asociate. Prin urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Teofilină Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi teofilină poate determina o creştere nedorită a concentraţiei serice a teofilinei. Aceasta poate duce la reacţii adverse induse de teofilină, care, rareori, pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. În timpul utilizării concomitente, concentraţia serică a teofilinei trebuie monitorizată şi doza de teofilină trebuie redusă în mod corespunzător (vezi pct. 4.4). Alţi derivaţi xantinici S-au raportat creşteri ale concentraţiilor serice ale derivaţilor xantinici în cazul administrării concomitente de ciprofloxacină şi cafeină sau pentoxifilină (oxpentifilină). Fenitoină Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi fenitoină poate determina creşterea sau scăderea concentraţiilor serice ale fenitoinei; prin urmare, se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale fenitoinei. Anticoagulante orale 10 Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi warfarină poate amplifica efectele anticoagulante ale warfarinei. Creşterea activităţii anticoagulantelor orale a fost raportată la un număr mare de pacienţi care au utilizat antibiotice, inclusiv fluorochinolone. Factorii de risc pot varia în funcţie de starea infecţioasă, vârsta şi starea generală a pacientului şi este dificil să se evalueze dacă modificarea INR- ului (international normalised ratio/raportul internaţional normalizat) este determinată de infecţie sau de terapia antibiotică. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR-ului în timpul şi după întreruperea administrării concomitente de ciprofloxacină şi anticoagulante orale. Ropinirol Într-un studiu clinic s-a demonstrat că utilizarea concomitentă de ropinirol şi ciprofloxacină, un inhibitor moderat al izoenzimei CYP450 1A2, poate determina creşterea Cmax şi ASC ale ropinirolului cu 60% şi respectiv 84%. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse legate de ropinirol şi ajustarea adecvată a dozei de ropinirol în timpul şi la scurt timp după întreruperea tratamentului cu ciprofloxacină (vezi pct. 4.4). Clozapină După administrarea concomitentă de ciprofloxacină 250 mg şi clozapină, timp de 7 zile, concentraţiile serice ale clozapinei şi N-desmetilclozapinei au crescut cu 29% şi respectiv 31%. Se recomandă monitorizarea clinică şi ajustarea adecvată a dozei de clozapină în timpul şi după întreruperea administrării concomitente a ciprofloxacinei (vezi pct. 4.4). Agomelatină În studii clinice, s-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP450 1A2, inhibă semnificativ metabolismul agomelatinei ducând la o creştere de 60 ori a expunerii la agomelatină. Deşi nu sunt disponibile date clinice referitoare la o posibilă interacțiune cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al CYP450 1A2, efecte similare pot fi așteptate după administrarea concomitentă (vezi secțiunea „Citocrom P450” la pct. 4.4). Zolpidem Coadministrarea ciprofloxacinei cu zolpidem poate creşte nivelurile sanguine de zolpidem; utilizarea concomitentă nu este recomandată. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele disponibile privind administrarea ciprofloxacinei la gravide nu au indicat prezenţa malformaţiilor sau toxicităţii fetale sau neonatale la ciprofloxacină. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. În perioada prenatală şi la animalele tinere, după expunerea la chinolone, s-au observat efecte asupra cartilajelor imature. Prin urmare, leziunile produse de medicament asupra cartilajelor articulare ale organismului uman imatur sau ale fătului nu pot fi excluse (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea ciprofloxacinei în timpul sarcinii. Alăptarea Ciprofloxacina se excretă în laptele matern. Datorită riscului potenţial de leziuni articulare, ciprofloxacina nu trebuie utilizată în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Datorită efectelor sale neurologice, ciprofloxacina poate afecta timpul de reacţie. Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacții adverse Reacţiile adverse legate de medicament raportate cel mai frecvent sunt greaţă şi diaree. 11 Reacţiile adverse legate de medicament raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă a Cuminol (tratament oral şi secvenţial), sunt enumerate mai jos pe clase de frecvenţă. Analiza frecvenţei a luat în considerare datele după administrarea orală şi intravenoasă a ciprofloxacinei. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecven te: ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente: ≥ 1/1 000 şi < 1/100 Rare: ≥ 1/10 000 şi < 1/1 000 Foarte rare: < 1/10 000 Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice* Tulburări ale sistemului nervos* Tulburări oculare* Suprainfecţii micotice Eozinofilie Leucopenie Anemie Neutropenie Leucocitoză Trombocitopenie Trombocitemie Reacţii alergice Edem alergic/edem angioneurotic Anemie hemolitică Agranulocitoză Pancitopenie (cu risc letal) Aplazie medulară (cu risc letal) Reacţii anafilactice Șoc anafilactic (cu risc letal) (vezi pct. 4.4) Reacţie de tip boala serului Anorexie Hiperglicemie Hiperactivitate / agitaţie psihomotorie Cefalee Ameţeli Tulburări ale somnului Tulburări ale sensibilităţii gustative (disgeuzie) Reacţii psihotice (vezi pct. 4.4) Confuzie şi dezorientare Reacţie de anxietate Vise anormale Depresie Halucinaţii Parestezie şi disestezie Hipoestezie Tremor Convulsii (vezi pct. 4.4) Vertij Migrenă Tulburări de coordonare Tulburări de mers Tulburări olfactive Hiperestezie Hipertensiune intracraniană Tulburări vizuale Tulburări ale percepţiei culorilor 12 Sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) Comă hipoglicemică (vezi pct. 4.4) Manie Hipomanie Neuropatie periferică (vezi pct. 4.4) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecven te: ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente: ≥ 1/1 000 şi < 1/100 Rare: ≥ 1/10 000 şi < 1/1 000 Foarte rare: < 1/10 000 Tulburări acustice şi vestibulare* Tulburări cardiace** Tulburări vasculare** Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Greaţă Diaree Vărsături Dureri gastro- intestinale şi abdominale Dispepsie Flatulenţă Tulburări hepatobiliare Creşteri ale transaminazelor Creşteri ale bilirubinei Tinitus (zgomote în urechi) Pierderea auzului/Tulburări de auz Tahicardie Vasodilataţie Hipotensiune arterială Sincopă Dispnee (inclusiv stare astmatică) Diaree severă asociată cu antibioticul, inclusiv colită pseudomembran oasă (potențial letală în cazuri foarte rare) (vezi pct. 4.4) Insuficienţă hepatică Icter colestatic Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate Prurit Urticarie Reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4) 13 Vasculită Pancreatită Necroză hepatică (în cazuri foarte rare cu evoluţie către insuficienţă hepatică cu risc letal) (vezi pct. 4.4) Peteşii Eritem polimorf Eritem nodos Sindrom Stevens- Johnson (care poate avea risc letal) Necroliză epidermică toxică (care poate avea risc letal) Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Aritmie ventriculară Alungirea intervalului QT, torsada vârfurilor*** Reacție medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecven te: ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente: ≥ 1/1 000 şi < 1/100 Rare: ≥ 1/10 000 şi < 1/1 000 Foarte rare: < 1/10 000 Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv* Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare * Investigaţii diagnostice Astenie musculară Tendinită Ruptură de tendoane (în special a tendonului lui Ahile) (vezi pct. 4.4) Exacerbarea simptomelor miasteniei gravis (vezi pct. 4.4) Dureri musculo- scheletale (dureri la nivelul extremităţilor, dorsalgii, dureri toracice) Artralgie Mialgie Artrită Creşterea tonusului muscular şi crampe Disfuncţie renală Astenie Febră Insuficienţă renală Hematurie Cristalurie (vezi pct. 4.4) Nefrită tubulo- interstiţială Edem Transpiraţii (hiperhidroză) Creşterea fosfatazei alcaline serice Valori anormale ale protrombinei Creşterea amilazei serice * Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și organe și simțuri (inclusiv reacții precum tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4). ** S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace /incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.4). *** Aceste evenimente au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului şi au fost observate predominant la pacienţii cu factori de risc suplimentari privind alungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Frecvenţa artropatiei, menţionată mai sus, se referă la datele obţinute din studiile efectuate la adulţi. La copii, artropatia este raportată frecvent (vezi pct. 4.4). 14 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomatologie S-a raportat că un supradozaj de 12 g duce la simptome uşoare de toxicitate. S-a raportat că un supradozaj de 16 g determină insuficienţă renală acută. Simptomele supradozajului constau în: ameţeală, tremor, cefalee, fatigabilitate, crize convulsive, halucinaţii, confuzie, disconfort abdominal, insuficienţă renală şi hepatică, precum şi cristalurie şi hematurie. S-a raportat toxicitate renală reversibilă. Abordare terapeutică În afara măsurilor de urgenţă de rutină, se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv a pH-ului urinar, şi acidificarea urinii dacă este necesar, pentru a preveni cristaluria. Pacienţii trebuie să fie bine hidrataţi. Prin hemodializă sau dializă peritoneală se elimină numai o cantitate mică de ciprofloxacină (<10%). 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, fluorochinolone, codul ATC: J01MA02. Mecanism de acţiune Fiind un medicament din grupa fluorochinolonelor antibacteriene, acţiunea bactericidă a ciprofloxacinei este rezultatul inhibării atât a topoizomerazei de tip II (ADN-giraza), cât şi a topoizomerazei IV, necesară pentru replicarea, transcripţia, repararea şi recombinarea ADN-ului bacterian. Relaţia FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) Eficacitatea depinde în principal de relaţia dintre concentraţia serică maximă (Cmax) şi concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a ciprofloxacinei pentru un microorganism patogen, respectiv de relaţia dintre aria de sub curba concentraţiei plasmatice (ASC) şi CMI. Mecanism de rezistenţă Rezistenţa in vitro la ciprofloxacină se poate dezvolta prin mutaţii succesive la nivelul locului de legare al ADN-girazei cât şi al topoizomerazei IV. Gradul rezistenţei încrucişate între ciprofloxacină şi alte fluorochinolone este variabil. Mutaţiile unice pot să nu determine rezistenţă clinică, dar în general mutaţiile multiple determină rezistenţă clinică la cele mai multe sau la toate substanţele active din clasa terapeutică. Impermeabilitatea şi/sau mecanismele de rezistenţă de tipul pompă de eflux ale substanţei active pot avea un efect variabil asupra sensibilităţii la fluorochinolone, care depinde de proprietăţile fizico- chimice ale diferitelor substanţe active din cadrul clasei de medicamente şi de afinitatea sistemelor de transport pentru fiecare substanţă activă. Toate mecanismele de rezistenţă in vitro sunt frecvent 15 observate în practica clinică. Mecanismele de rezistenţă care inactivează alte antibiotice, cum sunt barierele de permeabilitate (frecvente la Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot afecta sensibilitatea la ciprofloxacină. S-a raportat o rezistenţă mediată plasmidic, codificată prin genele qnr. Spectrul activităţii antibacteriene Concentraţiile ţintă separă tulpinile sensibile de cele cu sensibilitate intermediară, iar acestea din urmă de tulpinile rezistente: Recomandări EUCAST Sensibile S  0,5 mg/l S  0,5 mg/l S  1 mg/l S  1 mg/l S  0,5 mg/l Rezistente R  1 mg/l R  1 mg/l R  1 mg/l R  1 mg/l R  0,5 mg/l Microorganisme Enterobacterii Pseudomonas Acinetobacter Staphylococcus spp.1 Haemophilus influenzae şi Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Concentraţii ţintă nelegate de speciile microbiene* 1 doze mari. * Concentraţiile ţintă nelegate de speciile microbiene au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţia CMI ale speciilor specifice. Ele trebuie utilizate numai la specii pentru care nu există concentraţii ţintă cu specific de specie, dar nu şi la acele specii la care testarea sensibilităţii nu este recomandată. Staphylococcus spp.- concentraţiile ţintă pentru ciprofloxacină sunt legate de terapia cu R  0,06 mg/l R  0,06 mg/l R  1 mg/l S  0,03 mg/l S  0,03 mg/l S  0,5 mg/l Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp pentru specii selecţionate; este necesară posibilitatea accesului la informaţii locale cu privire la rezistenţă, în special când trebuie tratate infecţii grave. Dacă este necesar, în cazul în care prevalenţa rezistenţei la nivel local indică faptul că utilitatea medicamentului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, se pot solicita recomandările unui expert. Clasificarea speciilor relevante în funcţie de sensibilitatea la ciprofloxacină (pentru speciile Streptococcus vezi pct. 4.4) SPECII FRECVENT SENSIBILE Microorganisme aerobe Gram-pozitive Bacillus anthracis (1) Microorganisme aerobe Gram-negative Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis 16 Microorganisme anaerobe Mobiluncus Alte microorganisme Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) SPECII INCONSTANT SENSIBILE Microorganisme aerobe Gram-pozitive Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. (2) Microorganisme aerobe Gram-negative Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens* Microorganisme anaerobe Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ Microorganisme aerobe Gram-pozitive Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Microorganisme aerobe Gram-negative Stenotrophomonas maltophilia Microorganisme anaerobe Cu excepţia celor enumerate mai sus Alte microorganisme Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum * Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru culturi microbiene sensibile în indicaţii clinice aprobate + Rata rezistenţei ≥ 50% în una sau mai multe ţări UE ($): Sensibilitate naturală intermediară în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândită (1): S-au efectuat studii la animale la care s-au indus infecţii experimentale prin inhalarea sporilor bacilului antraxului (Bacillus anthracis); aceste studii au arătat că tratamentul antibiotic început rapid după expunere previne apariţia bolii, dacă tratamentul este efectuat până la scăderea numărului de spori din organism, sub doza de infectare. Utilizarea recomandată la om se bazează în principal pe sensibilitatea in vitro şi pe datele experimentale la animale, precum şi pe datele limitate la om. La adulţi, o durată de tratament de două luni cu ciprofloxacină pe cale orală, în doză de 500 mg de două ori pe zi, este considerată eficace în prevenirea infecţiilor cu 17 antrax la om. Medicul curant trebuie să consulte documentele de referinţă naţionale şi/sau internaţionale cu privire la tratamentul antraxului. (2): Vezi pct. 4.4 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală a unor doze unice de 250 mg, 500 mg şi 750 mg ciprofloxacină sub formă de comprimate, ciprofloxacina se absoarbe rapid şi în cantităţi mari, în principal de la nivelul intestinului subţire, atingând concentraţiile serice maxime după 1 – 2 ore. Dozele unice de 100 – 750 mg au determinat concentraţii serice maxime (Cmax) dependente de doză, cuprinse între 0,56 şi 3,7 mg/l. Concentraţiile serice cresc proporţional cu dozele, până la 1000 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70 – 80%. S-a demonstrat că după administrarea pe cale orală a unei doze de 500 mg la fiecare 12 ore, ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) este echivalentă cu cea obţinută după administrarea unei perfuzii intravenoase a 400 mg ciprofloxacină, administrată timp de 60 minute, la fiecare 12 ore. Distribuţie Legarea ciprofloxacinei de proteine este scăzută (20 – 30%). Ciprofloxacina este prezentă în plasmă în cantităţi mari, sub formă neionizată şi are un volum de distribuţie mare la starea de echilibru, de 2 – 3 l/kg corp. Ciprofloxacina atinge concentraţii mari în diferite ţesuturi cum sunt plămânii (lichid epitelial, macrofage alveolare, ţesut de biopsie), sinusurile şi leziunile inflamatorii (lichid vezical indus de cantaridină) sau tractul urogenital (urină, prostată, endometru), unde se ating concentraţii totale care depăşesc concentraţiile plasmatice. Metabolizare Patru metaboliţi au fost detectaţi în concentraţii mici, identificaţi astfel: dezetilenciprofloxacină (M 1), sulfociprofloxacină (M 2), oxociprofloxacină (M 3) şi formilciprofloxacină (M 4). Metaboliţii prezintă o activitate antimicrobiană in vitro dar în măsură mai mică decât compusul parental. Ciprofloxacina este cunoscută a fi un inhibitor moderat al izoenzimelor 1A2 ale CYP 450. Eliminare Ciprofloxacina este eliminată în cantităţi mari sub formă nemodificată, atât pe cale renală cât şi, în măsură mai mică, prin materii fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la subiecţii cu funcţie renală normală este de aproximativ 4-7 ore. Eliminarea ciprofloxacinei (% din doză) Ciprofloxacină Metaboliţi (M1 – M4) Administrare orală Urină 44,7 11,3 Materii fecale 25,0 7,5 Clearance-ul renal este cuprins între 180 – 300 ml/kg şi oră şi clearance-ul general total este cuprins între 480 – 600 ml/kg şi oră. Ciprofloxacina este eliminată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În caz de insuficienţă renală severă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ciprofloxacinei este prelungit până la aproximativ 12 ore. Clearance-ul non-renal al ciprofloxacinei se datorează în principal secreţiei trans-intestinale active, dar şi metabolizării. 1% din doză se elimină pe cale biliară. Ciprofloxacina este prezentă în bilă în concentraţii mari. 18 Copii şi adolescenţi Datele farmacocinetice ale medicamentului la copii şi adolescenţi sunt limitate. Într-un studiu efectuat la copii, Cmax şi ASC nu au fost dependente de vârstă (cu vârsta peste 1 an). S-a observat o creştere nesemnificativă a Cmax şi ASC după administrări repetate (10 mg/kg de trei ori pe zi). La 10 copii cu sepsis sever, cu vârsta sub 1 an, Cmax a fost de 6,1 mg/l (interval: 4,6 – 8,3 mg/l) după o perfuzie intravenoasă de 1 oră, cu doza de 10 mg/kg şi de 7,2 mg/l (interval: 4,7 – 11,8 mg/l) pentru copii cu vârsta între 1 şi 5 ani. Valorile ASC au fost de 17,4 mg*h/l (interval: 11,8 – 32,0 mg*h/l) şi 16,5 mg*h/l (interval: 11,0 – 23,8 mg*h/l) la cele două grupe de vârstă. Aceste valori se încadrează în intervalul raportat pentru adulţi, la doze terapeutice. Pe baza analizelor farmacocinetice populaţionale la copii şi adolescenţi cu diferite infecţii, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prevăzut la copii este de aproximativ 4 – 5 ore şi biodisponibilitatea suspensiei orale variază de la 50 la 80%. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după o doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Similar altor chinolone, ciprofloxacina are efect fototoxic la animale, la niveluri de expunere relevante din punct de vedere clinic. Datele de fotomutagenitate/fotocarcinogenitate au demonstrat un uşor efect fotomutagen sau fotocarcinogen al ciprofloxacinei, în experimentele in vitro şi la animale. Acest efect a fost comparabil cu cel al altor inhibitori ai girazei. Tolerabilitate articulară: Aşa cum s-a raportat în cazul altor inhibitori ai girazei, ciprofloxacina determină leziuni la nivelul articulaţiilor mari, la animalele imature. Gradul leziunilor cartilajului variază în funcţie de vârstă, specii şi doză; leziunea poate fi redusă prin punerea în repaus a articulaţiei respective. Studiile la animalele mature (şobolan, câine) nu au evidenţiat leziuni ale cartilajelor. Într-un studiu la câini tineri Beagle, ciprofloxacina a determinat modificări articulare severe la doze terapeutice după două săptămâni de tratament, efecte care au persistat 5 luni mai târziu. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleu: Amidon de porumb, Celuloză microcristalină PH 101, Amidonglicolat de sodiu (tip A), Dioxid de siliciu coloidal anhidru, Stearat de magneziu. Film: Opadry OY-S-28842: Hipromeloză 2910 5 cP, Macrogol 4000, Dioxid de titan (E171). 6.2 Incompatibilități 19 Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cuminol 250 mg Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate. Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 200 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cuminol 500 mg Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate. Cutie cu 200 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gedeon Richter România S.A. Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România 8. NUMERELE AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ Cuminol 250 mg: 12750/2019/01-02-03 Cuminol 500 mg: 12751/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2022 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro . 20