AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12316/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Clostilbegyt 50 mg comprimate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conține citrat de clomifen 50 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 100 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la alb–gălbui, marcate cu ,,CLO’’ pe una din feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Inducerea ovulaţiei la femei în condiţii de anovulaţie în vederea obţinerii unei sarcini. - - Anovulaţie datorită unor tulburări de funcţionare a hipotalamusului. - Amenoree secundară de etiologii diferite excluzând cea datorată tulburărilor funcţionale ale hipofizei, tiroidei sau glandelor suprarenale; amenoree postcontraceptive orale. - Sindrom Stein-Leventhal. - Oligoamenoree. - Sindrom Chiari-Frommel (prelungirea post-partum a sindromului amenoree-galactoree). 4.2 Doze și mod de administrare Doze În cazul unei infertilităţi dozajul şi durata tratamentului depind de sensibilitatea (capacitatea de a reacţiona) a ovarelor. În cazul ciclului menstrual regulat se recomandă inițierea tratamentului în ziua a 5-a a ciclului menstrual (sau în a 3-a zi a ciclului în cazul unei ovulaţii timpurii/fază foliculară mai scurtă de 12 zile). În cazul pacientelor care prezintă amenoree tratamentul poate fi inițiat în orice moment. Schema nr. 1: 50 mg/zi pe o perioadă de 5 zile, între timp trebuie controlată reacţia ovariană prin examinări clinice şi investigaţii de laborator. Ovulaţia survine de regulă între ziua a 11-a şi a 15-a a ciclului menstrual. 1 În cazul în care nu apare ovulație după tratamentul de mai sus, se aplică Schema nr. 2. Schema nr. 2: doze zilnice de 100 mg trebuie administrate pe o perioadă de 5 zile începând cu ziua a 5-a a ciclului menstrual următor. Dacă nici după acest tratament ovulaţia nu apare, trebuie să se repete aceeași schemă (100 mg/zi). Dacă anovulaţia persistă, se poate repeta un tratament de 3 luni, după o întrerupere de 3 luni. Tratamentele suplimentare sunt inutile. Nu trebuie să creșteți doza peste 100 mg/zi sau durata tratamentului peste 5 zile. Ca urmare a tendinţei de hiperstimulare ovariană tratamentul trebuie inițiat cu doze mici (25 mg/zi) în cazul sindromului polichistic ovarian. În cazul amenoreei post-contraceptive, se va administra o doză de 50 mg/zi; de regulă efectele terapeutice apar în ziua a cincea a tratamentului, chiar în cazul aplicării schemei nr. 1. Copii şi adolescenţi Clostilbegyt nu este indicat la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Administrare orală 4.3 Contraindicații - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Afecţiuni hepatice sau tulburări ale funcţiei hepatice. - Sarcină. - Chist ovarian (cu excepţia sindromului polichistic ovarian). - Pierdere a funcţiei hipofizare. - Disfuncţie tiroidiană sau suprarenală. - Sângerări la nivelul uterului de cauză neprecizată sau hemoragii nediagnosticate. - Tulburări vizuale recente sau anterioare. - Tumori hormono – dependente. - La pacientele cu disgeneză ovariană, menopauză sau orice altă stare în care nu se așteaptă rezultate. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Se recomandă efectuarea unor teste ale funcţiei hepatice înainte de inițierea tratamentului. Înainte de inițierea tratamentului trebuie efectuat un control ginecologic detaliat. Tratamentul se va iniția în momentul când excreţia urinară totală de gonadotropină este normală sau la limita inferioară a limitei normale, ovarele sunt normale la palpare şi când funcţiile tiroidei şi glandei suprarenale sunt normale. În cazul tulburărilor de ovulaţie, oricare altă cauză posibilă de infertilitate trebuie exclusă sau tratată înainte de inițierea tratamentului cu clomifen. În cazul apariţiei ovarelor mărite sau a transformărilor chistice ovariene tratamentul va fi întrerupt până când dimensiunile ovarelor revin la mărimea normală. Ulterior doza şi durata tratamentului trebuie scăzute. Este necesar ca ovarele să fie examinate cu regularitate în timpul tratamentului. Datorită dificultăţii stabilirii perioadei de ovulaţie şi insuficienţei luteale după tratamentul cu Clostilbegyt, se recomandă administrarea unui tratament profilactic cu progesteron. Femeile pot utiliza acest medicament numai sub control ginecologic continuu. 2 Atenţionări.: Este de dorit să existe o secreţie endogenă de estrogeni (se estimează prin secreţia vaginală, biopsie endometrială, dozări de estrogeni în ser şi urină, răspuns prin sângerări la progestative) pentru un răspuns terapeutic bun la tratamentul cu Clostilbegyt. Un nivel scăzut de estrogeni, nu exclude succesul tratamentului cu Clostilbegyt deşi nu este favorabil din punct de vedere clinic. Tratamentul nu este eficace în caz de insuficienţă hipofizară sau ovariană primară. Tratamentul cu Clostilbegyt nu poate substitui un tratament specific al unei insuficienţe ovariene datorată altor cauze, cum sunt tulburările tiroidiene sau ale glandei suprarenale. În cazul hiperprolactinemiei sunt de preferat alte tratamente specifice. Clostilbegyt nu este un medicament de primă intenţie în cazul amenoreei şi infertilităţii datorate unei greutăţi corporale mici şi nu are nicio valoare în cazul unei concentraţii plasmatice mari de FSH observată după o menopauză precoce. Sindromul de hiperstimulare ovariană Sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO) a fost raportat la paciente cărora li s-a administrat clomifen pentru inducerea ovulaţiei. SHSO a apărut după o utilizare ciclică a tratamentului cu clomifen sau când clomifenul a fost utilizat concomitent cu gonadotropine. Următoarele simptome au fost raportate în asociere cu acest sindrom după administrarea clomifenului: efuziuni pericardice, anasarcă, hidrotorax, abdomen acut, insuficienţă renală, edeme pulmonare, hemoragie ovariană, tromboze venoase profunde, torsiune de ovare şi detresă respiratorie acută. În cazul rezultatului pozitiv al concepţiei poate să apară o formă severă a acestui sindrom. Pentru a reduce la minim o creştere anormală a ovarelor asociată tratamentului cu Clostilbegyt trebuie utilizate cele mai mici doze eficiente terapeutic. Pacientele trebuie să informeze imediat medicul dacă prezintă orice durere anormală la nivelul abdomenului sau pelvisului, creşteri ponderale, disconfort sau distensie după administrarea Clostilbegyt. O creştere maximă a ovarelor poate să apară după câteva zile de la întreruperea tratamentului cu Clostilbegyt. Unele paciente cu sindrom polichistic ovarian care au o sensibilitate anormală la gonadotropină pot prezenta un răspuns exagerat la doze normale de Clostilbegyt. Pacientele care prezintă dureri abdominale sau pelviene, disconfort sau distensie după administrarea de Clostilbegyt trebuie examinate datorită unei posibile prezenţe a ovarelor chistice sau alte cauze. În cazurile severe examinarea abdominală sau pelviană trebuie să se facă cu mare precauţie din cauza fragilităţii ovarelor mărite. Clostilbegyt nu trebuie administrat în cazul în care creşterea ovarelor este anormală decât la revenirea acestora la mărimea anterioară tratamentului. Creşterea ovarelor şi formarea chisturilor datorită tratamentului cu clomifen este reversibilă la câteva zile sau săptămâni de la întreruperea tratamentului. Majoritatea acestor paciente trebuie gestionate în mod conservator. Doza şi durata următorului ciclu de tratament trebuie reduse. Simptome vizuale Pacientele trebuie avertizate că pot să apară ocazional încețoșarea vederii sau alte simptome vizuale cum sunt pete sau spoturi luminoase (scotoame scintilante) în timpul sau după o perioadă scurtă după tratamentul cu Clostilbegyt. Tulburările vizuale sunt în general reversibile; totuşi au fost raportate cazuri de tulburări vizuale prelungite inclusiv după încetarea tratamentului cu clomifen. Tulburările vizuale pot fi ireversibile mai ales la creşterea dozelor sau a duratei tratamentului. Semnificaţia acestor tulburări vizuale nu este cunoscută. Dacă pacienta prezintă simptomele unei tulburări vizuale tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie făcută o evaluare oftalmologică. Pacientele trebuie atenţionate asupra problemelor vizuale care pot apărea mai ales în cazul efectuării unor activităţi cum sunt condusul autovehiculelor sau manipularea utilajelor cu risc crescut mai ales în condiţii variabile de luminozitate. 3 Excipient Fiecare comprimat de Clostilbegyt conţine lactoză 100 mg. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Precauţii Hipertrigliceridemie Au fost raportate cazuri de hipertrigliceridemie (vezi pct. 4.8) în experiența de după punerea pe piață cu clomifen. Antecedentele pre-existente sau familiale de hiperlipidemie și utilizarea dozelor mai mari decât cele recomandate și/sau durata mai mare a tratamentului cu clomifen, sunt asociate cu un risc de hipertrigliceridemie. La acești pacienți poate fi indicată monitorizarea periodică a trigliceridelor plasmatice. Sarcini multiple După terapia cu Clostilbegyt creşte incidenţa apariţiei sarcinilor multiple. Trebuie discutat cu pacientele complicaţiile potenţiale şi sarcinile multiple care pot să apară. În cadrul studiilor clinice incidenţa sarcinilor multiple a fost de 7,9% (au fost raportate 186 din 2369 de cazuri asociate tratamentului cu Clostilbegyt). Dintre aceste 2369 de sarcini, 165 au fost gemeni (6,9%), 11 tripleţi (0,5%), 7 quadrupli (0, 3%) şi 3 quinteţi (0,13%). Din cele 165 sarcini gemelare pentru care există informaţii suficiente, rata de gemeni monozigoţi a fost de 1:5. Sarcini ectopice La femeile care au conceput sarcina după tratamentul cu Clostilbegyt există şanse crescute de sarcini ectopice (incluzând sarcină tubală sau ovariană). Au fost raportate sarcini multiple incluzând sarcini simultane intrauterine şi extrauterine. Fibromul uterin Pacientele cu fibrom uterin care utilizează Clostilbegyt necesită precauţie deoarece tratamentul prezintă un potențial de creştere a fibromului. Sarcini pierdute şi anomalii la naştere Incidenţa totală a anomaliilor la naştere raportate asociate utilizării materne de clomifen (înainte sau după concepţie) în timpul studiilor clinice investigaţionale a fost aceeaşi cu cea raportată la populaţia generală. Printre anomaliile spontane raportate în literatura publicată ca studii de caz, proporţia de defect al tubilor neurali a fost mai mare la sarcinile a căror ovulaţie a fost indusă de clomifen, dar acest lucru nu a fost probat de date bazate pe studii clinice. Medicul trebuie să explice astfel încât pacientele să înţeleagă ce risc îşi asumă la o sarcină a cărei ovulaţie a fost indusă de către Clostilbegyt faţă de cea naturală. Pacienta trebuie informată asupra riscurilor mai mari ale sarcinii asociate cu anumite caracteristici sau condiţii a oricărei femei gravide: ca de exemplu vârsta femeii sau a bărbatului, avorturi spontane în antecedente, genotipul Rh, cicluri menstruale anormale în antecedente, istoric de infertilitate (indiferent de cauză), tulburări cardiace organice, diabet zaharat, expunerea la agenţi patogeni cum este rubeola, antecedente familiale de naşteri anormale, şi alţi factori de risc care pot fi relevanţi pentru pacienta care urmează tratament cu Clostilbegyt. După evaluarea pacientei este indicată o consiliere genetică. Au fost publicate rapoarte populaţionale privind creşterea posibilă a riscului de sindrom Down, în cazurile de inducere a ovulaţiei şi de creştere a defectelor trisomice la fetuşi avortaţi spontan la femeile subfertile care primesc medicamente pentru inducerea ovulaţiei (femei sub tratament cu clomifen în monoterapie şi fără alte medicamente pentru inducerea suplimentară). Cu toate acestea, observaţiile raportate sunt prea puţine pentru a confirma sau a infirma prezenţa unui risc crescut, care ar justifica efectuarea amniocentezei, în alte situaţii decât pentru indicaţiile uzuale, cum sunt vârsta şi antecedentele familiale. 4 Experienţa cu pacientele din cadrul studiilor clinice cu clomifen, indiferent de diagnostic, a pus în evidenţă o pierdere a sarcinilor (simple sau multiple) sau o rată de pierdere a fetuşilor de 21,4% (rata de avort de 19%), sarcini ectopice 1,18%, aluniţe hidatidiforme 0,17%, fetus papiraceu 0,04%, şi sarcini cu unul sau mai mulţi fetuşi născuţi morţi 1,01%. În cadrul studiilor clinice au fost raportate în urma tratamentului cu Clostilbegyt după concepţie 158 sarcini ajunse la termen din 2369. Din cele 158 sarcini 8 nou-născuţi (născuţi din 7 sarcini) au avut defecte la naştere. În cadrul incidentelor privind defectele la naştere raportate nu a existat nicio diferenţă atunci când Clostilbegyt a fost administrat înainte de ziua 19 după concepţie sau între ziua 20 şi 35 după concepţie. Această incidenţă se încadrează în rata anticipată la populaţie în general. Cancer ovarian Au fost raporate cazuri rare de cancer ovarian după tratamentul cu medicamente pentru fertilitate; infertilitatea în sine este un factor de risc primar. Datele epidemiologice sugerează faptul că utilizarea prelungită a Clostilbegyt poate creşte acest risc. De aceea se recomandă ca durata tratamentului să nu fie depăşită (vezi pct. 4.2). 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Administrarea Clostilbegyt în perioada de sarcină este contraindicată. Deşi nu există dovezi privind efectele nocive ale clomifenului asupra fetusului uman există dovezi că clomifenul prezintă efecte nocive la embrionul de şobolan şi iepure după administrarea unor doze mari la femelele gestante. S-au observat câteva tulburări congenitale prin inducerea ovulaţiei cu clomifen, dar incidenţa acestor cazuri nu a depăşit incidenţa medie (<1%): anomalii cardiace congenitale, sindrom Down, picior- strâmb, anomalii ale dezvoltării intestinale, hipospadiasis, etc. Pentru a evita administrarea neadecvată a clomifenului în perioada incipientă a sarcinii trebuie efectuate teste specifice în timpul fiecărui ciclu de tratament pentru a determina momentul ovulaţiei. Pacienta trebuie să efectueze un test de sarcină înaintea următorului ciclu de tratament cu Clostilbegyt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă citratul de clomifen este excretat în laptele matern. Clomifenul poate diminua lactaţia. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Pacientele trebuie avertizate asupra apariţiei simptomelor vizuale care pot afecta activităţi cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor cu grad mare de periculozitate, mai ales în condiţii de vizibilitate redusă (vezi pct.4.4). 4.8 Reacții adverse Reacţiile adverse semnalate în timpul tratamentului cu clomifen sunt clasificate pe sisteme şi organe şi sunt prezentate mai jos grupate funcţie de frecvenţă după următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 până la <1/10) 5 Mai puţin frecvente (≥1/1000 până la ≤1/100), Rare (≥1/10000 până la ≤1/1000), Foarte rare (≤1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). - Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Depresie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Convulsii de Amețeli, Stare confuzie/vertij, Tensiune nervoasă/insomnie, Fatigabilitate Tulburări oculare Cataractă, Neurită optică Simptome vizuale: vedere înceţoşată, pete, puncte luminoase (scotoame scintilante), imagini- uletrioare 6 Frecvenţă necunoscută Tumori de natură endocrină sau hormono- dependente /neoplasme sau agravare a acestora Cancer ovarian, (vezi pct. 4.4) Reacții alergice Hipertrigliceride mie Psihoză paranoidă Anxietate Tulburări ale dispoziției (incluzând alterare a dispoziției, modificare a dispoziției și iritabilitate) Sincopă/leșin, Accident vascular cerebral, Tromboză cerebrală, Tulburări neurologice, Dezorientare și tulburări de vorbire Parestezie tranzitorie Scotoame, fosfene, reducere a acuității vizuale Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale aparatului genital şi sânului Eritem tranzitori u al feței Greață, vărsături, Distensie, Flatulență Creștere a ovarelor Disconfort la nivelul sânilor, Sângerări intermenstru ale sau menoragie Alopecie Tahicardie, palpitații Pancreatită Insuficiență hepatocelulară: rezultate anormale la testul bromsulfalein (vezi mai jos), Icter Creștere a valorilor transaminazelor Urticarie, Dermatită/erupții cutanate tranzitorii, Eritem polimorf, Echimoze, Angioedem Sarcini multiple, Sarcini intrauterine și ectopice simultane, sarcină ectopică Endometrioză, exacerbare a endometriozei pre-existente, reducere a grosimii endometrului, Creștere ovariană excesivă Sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) Reacţiile adverse relaţionate cu doza au apărut mai frecvent la doze mari şi în timpul tratamentului de lungă durată din cadrul studiilor investigaţionale. La dozele recomandate reacţiile adverse nu sunt atât de evidente şi interferă rar cu tratamentul. Au fost raportate convulsii; pacienții cu antecedente de convulsii pot fi predispuși. 7 Creşterea ovarelor La dozele recomandate creşterea anormală a ovarelor nu este prea frecventă deşi variaţia ciclică a dimensiunilor ovarelor poate fi exagerată. Similar, durerile ciclice intermenstruale (ovulalgia) pot fi mai accentuate. La doze mari sau tratament prelungit pot să apară mai frecvent creşterea ovarelor şi formarea de chisturi, şi faza luteală a ciclului poate fi prelungită. Au fost înregistrate cazuri rare de creştere masivă a ovarelor. O astfel de situaţie a fost descrisă la o pacientă cu ovar polichistic la care tratamentul cu Clostilbegyt a fost de 100 mg pe zi timp de 14 zile. Creşterea anormală a ovarelor în general revine la normal în mod spontan; majoritatea pacientelor cu astfel de reacţii trebuie tratate cu tratamente conservatoare. Simptome vizuale/oculare Incidenţa simptomelor descrise în mod obişnuit cum sunt vederea înceţoşată, pete sau spoturi luminoase la nivelul câmpului vizual (scotoame scintilante) creşte cu creşterea dozei. Simptomele par să fie date de intensificarea şi prelungirea imaginilor-ulterioare. Au fost raportate de asemenea şi imagini-ulterioare. Primele simptome apar adesea sau se accentuează odată cu expunerea la lumina puternică. A fost raportată apariţia scotoamelor definite din punct de vedere oftalmologic, fosfenelor şi scăderea acuităţii vizuale. Au fost raportate cazuri rare de cataractă şi neurită optică. Aceste tulburări vizuale sunt în general reversibile. Totuşi au fost cazuri în care tulburările vizuale au fost prelungite inclusiv după încetarea tratamentului cu Clostilbegyt. Tulburările vizuale pot fi ireversibile mai ales în cazul creşterii dozelor sau a duratei de tratament. Tulburări hepatobiliare Testul Bromsulfalein (BSP) este un test al funcției hepatice bazat pe eliminarea unei cantități cunoscute de Brom-sulfaleină din sânge într-o perioadă măsurată de timp. Valorile normale sunt mai mici de 5% retenție la finalul unui interval de 45 minute, la administrarea intravenoasă a unei doze de 5 mg/kg greutate corporală. Este un test util pentru afecțiunile hepatocelulare și capacitatea de detoxifiere, dar nu se aplică în prezența icterului obstructiv extra și intrahepatic. Retenția Bromsulfaleinei (BSP) mai mare de 5% a fost raportată la 32 din 141 paciente la care a fost măsurată, incluzând 5 din 43 de paciente care au utilizat doza recomandată de clomifen. În general retenția a fost minimă, cu excepția cazului asociat administrării prelungite și continue de clomifen sau cazului prezenței unei afecțiuni hepatice, aparent fără legătură. Alte teste funcționale hepatice au fost în general normale. Într-un studiu ulterior, în care pacientelor li s-au administrat 6 cicluri lunare consecutive de clomifen (50 sau 100 mg pe zi, timp de 3 zile) sau doza corespunzătoare de placebo, testele BSP au fost efectuate la 94 paciente. Valori ale retenției mai mari de 5% s-au înregistrat la 11 paciente, dintre care 6 paciente au utilizat medicamentul și 5 paciente placebo. Într-un raport separat, o pacientă care a utilizat 50 mg clomifen pe zi, a dezvoltat icter în a 19 a zi de tratament; biopsia hepatică a relevat stază biliară fără dovezi de hepatită. Tulburări ale metabolismului La pacienții cu antecedente pre-existente sau familiale de hipertrigliceridemie și/sau care utilizează doze și durată a tratamentului mai mare decât cea recomandată, a fost observată hipertrigliceridemie, în unele cazuri cu pancreatită. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 8 4.9 Supradozaj Nu au fost raportate efecte toxice ale supradozajului acut cu clomifen, dar numărul cazurilor înregistrate de supradozaj este mic. Simptome Simptomele supradozajului sunt : greaţă, vărsături, fenomene vasomotorii, tulburări de vedere (vedere înceţoşată, puncte luminoase la nivelul câmpului vizual, scotom), creştere a dimensiunii ovarelor cu dureri pelviene sau abdominale. Tratament În cazul unui supradozaj se recomandă eliminarea substanţei active şi administrarea unui tratament suportiv. Nu există date disponibile despre eliminarea clomifenului prin dializă. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital, Stimulante de sinteză ale ovulaţiei, Codul ATC: G03G B02 Clomifenul este un amestec de cis (zuclomifen) şi trans (enclomifen) izomeri. Izomerul cis (30-35% din substanţa activă) este un compus antiestrogenic care inhibă selectiv legarea estradiolului de receptorii hipotalamici, acest lucru conducând la o creştere a producţiei de gonadotropină printr-un mecanism de feed-back pozitiv, prin aceasta fiind stimulată ovulaţia. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Studii cu C14 radioactiv au stabilit că clomifenul este bine absorbit după administrarea orală şi este eliminat în principal prin materiile fecale. 50% din doza administrată pe cale orală se regăseşte nemodificată la eliminare, 42% în materiile fecale şi 8% în urină pe o perioadă de 5 zile. După administrarea intravenoasă numai 37% din clomifen se elimină pe parcursul aceleiaşi perioade. Clomifenul C14 marcat se regăseşte în materiile fecale şi după o perioadă de 6 săptămâni de la administrare. După administrarea citratului de clomifen marcat C14 a fost observată în probele de materii fecale și urină colectate de la 6 subiecți pe o perioadă de 14-53 de zile, o rată medie de eliminare de 0,73% pe zi din doza de C14 după 31 și 35 de zile și 0,45% pe zi din doza de C14 după 42 de zile – 45 de zile. Cantitatea rămasă de substanță activă/metaboliți poate fi eliminată lent dintr-un depozit constituit în urma unui circuit enterohepatic sechestrat. Atunci când Clostilbegyt se administrează pe perioade prelungite, poate interfera cu sinteza colesterolului. Pacientele aflate în tratament prelungit pot prezenta niveluri sanguine ridicate de desmosterol. Rezultatele obţinute la voluntari sănătoşi au pus în evidenţă faptul că izomerul cis (zuclomifen) are un timp de înjumătăţire mai lung decât izomerul trans. Zuclomifenul poate fi pus în evidenţă la voluntarii sănătoşi şi după o lună de la tratament. Acest lucru semnifică faptul că cei doi izomeri sunt supuşi unei circulaţii hepatice stereospecifice. Este posibil ca substanţa activă să se regăsească în organism în prima fază a sarcinii la femeile care au urmat tratament cu clomifen pentru inducerea ovulaţiei. 5.3 Date preclinice de siguranță Nu sunt disponibile date privind toxicitatea la om. Valoarea DL50 în cadrul studiilor de toxicitate acută este de 1700 mg/kg la şoareci şi 5750 mg/kg la şobolani. Carcinogenitatea 9 Utilizarea prelungită a clomifenului poate creşte riscul de apariţie a unui cancer ovarian. Nu au fost făcute studii de toxicitate cronică la animale privind evaluarea potenţialului carcinogenetic al clomifenului. Mutagenitatea Nu a fost evaluat potenţialul mutagenic al clomifenului. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Gelatină Stearat de magneziu Acid stearic Talc Amidon de cartofi Lactoză monohidrat 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 10 comprimate Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PE prevăzut cu inel de siguranţă şi compensator flexibil de atenuare a mişcării, conţinând 20 comprimate 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 12316/2019/01-02 10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: August 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro . 11