AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7904/2015/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Enap H 10 mg/25 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat de Enap H 10 mg/25 mg conţine maleat de enalapril 10 mg, echivalent cu 7,64 mg enalapril şi hidroclorotiazidă 25 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză Enap H 10 mg/25 mg 114,02 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe. Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale în cazul eşecului terapeutic al monoterapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Dozarea medicamentului se bazează în principal pe experienţa clinică în utilizarea maleatului de enalapril. Adulți Hipertensiune arterială esențială Doza uzuală este de un comprimat, o dată pe zi. Dacă este necesar, doza zilnică poate fi crescută la două comprimate, o dată pe zi. Pentru majoritatea pacienţilor, administrarea a 20 mg (excepţional 40 mg) enalapril sau 50 mg de hidroclorotiazidă pe zi este suficientă, de aceea, nu se recomandă o doză mai mare de două comprimate Enap H 10 mg/25 mg. Dacă nu este obţinut răspunsul terapeutic, se recomandă adăugarea unui al doilea medicament sau schimbarea tratamentului. 1 Tratament anterior cu diuretice După administrarea dozei iniţiale de Enap H 10 mg/25 mg poate apărea hipotensiune arterială simptomatică, mai ales la pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu, rezultat al unui tratament anterior cu diuretice. Se recomandă întreruperea terapiei cu diuretic cu cel puţin 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Enap H 10 mg/25 mg. Doze în insuficiența renală Diureticele tiazidice pot să nu fie adecvate pentru pacienţii cu insuficienţă renală; sunt ineficiente la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 30 ml/min sau mai puţin (insuficienţa renală moderată şi severă). La pacienţii cu clearance-ul creatininei între 30 ml/min şi 80 ml/min, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză adecvată din substanţele active, administrate separat. Utilizare la vârstnici În studiile clinice, eficacitatea şi tolerabilitatea asocierii maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidei au fost similare la pacienţii hipertensivi tineri şi vârstnici. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Nu există limitări ale duratei tratamentului. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii - - - - - - - - - - - Hipersensibilitate la maleat de enalapril, la hidroclorotiazidă, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA). Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic. Hipersensibilitate la derivatele de sulfonamidă. Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei ≤30 ml/min). Anurie. Stenoză de arteră renală. Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 ). Insuficienţă hepatică severă. Administrarea concomitentă a Enap H 10 mg/25 mg cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Enap H 10 mg/25 mg nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Maleat de enalapril-Hidroclorotiazidă Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic Similar altor antihipertensive, la unii pacienţi poate apărea hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este observată rareori la pacienţi cu hipertensiune arterială necomplicată, însă este probabilă în caz de dezechilibru hidroelectrolitic (hipovolemie, hiponatremie, alcaloză hipocloremică, hipomagnezemie sau hipokaliemie) care apare după un tratament anterior cu diuretice, după restricţie de sare, dializă sau diaree sau vărsături intercurente (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La aceşti pacienţi electrolitemia trebuie determinată la intervale adecvate. 2 O atenţie deosebită trebuie acordată tratamentului pacienţilor cu ischemie cardiacă sau boli cerebrovasculare, deoarece scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct de miocard sau accident vascular cerebral. La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiune arterială simptomatică. Este cel mai probabil ca aceasta să apară la pacienții cu grade mai severe de insuficiență cardiacă, reflectată prin utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficiență renală funcțională. La acești pacienți tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, iar pacienții trebuie urmăriți îndeaproape ori de câte ori doza de Enap H 10 mg/25 mg și/sau diuretic este ajustată. Considerații similare se pot aplica la pacienții cu boală cardiacă ischemică sau afecțiuni cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul va fi plasat în poziţie culcată, cu capul pe o pernă joasă şi, dacă este nevoie, se va corecta volumul plasmatic prin perfuzie cu soluţie de ser fiziologic. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu constituie o contraindicaţie a continuării tratamentului. După corectarea presiunii sanguine şi a volumului plasmatic, terapia poate fi reluată cu doze reduse (eventual doar cu o singură substanță activă). La unii pacienți cu insuficiență cardiacă, care au o tensiune arterială normală sau mică, o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice poate să apară la utilizarea Enap H 10 mg/25 mg. Acest efect este previzibil şi, de obicei, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a tratamentului cu Enap H 10 mg/25 mg. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Insuficienţă renală S-a raportat apariţia insuficienţei renale asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător, insuficienţa renală asociată tratamentului cu enalapril este, de obicei, reversibilă. Enap H 10 mg/25 mg nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei <80 ml/min şi >30 ml/min) până când doza de enalapril care poate fi administrată în monoterapie este aceeaşi cu doza prezentă în această asociere (vezi pct. 4.2). La unii pacienţi hipertensivi fără afectare renală pre-existentă aparentă, a apărut creşterea uremiei şi a creatininei, în cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic (vezi pct. 4.4). În acest caz, tratamentul cu Enap H 10 mg/25 mg trebuie întrerupt. Această situaţie poate apărea în caz de stenoză de arteră renală (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de enalapril”, „Hipertensiune arterială renovasculară” la pct. 4.4). Hiperkaliemie Asocierea enalaprilului şi a unui diuretic în doză scăzută nu poate exclude apariţia hiperkaliemiei (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de enalapril”, „Hiperkaliemie” la pct. 4.4). Litiu În general, administrarea concomitentă de litiu şi enalapril şi diuretic nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Lactoză 3 Enap H 10 mg/25 mg conţine mai puţin de 200 mg lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Maleat de enalapril Stenoză aortică/cardiomiopatie hipertrofică Similar altor vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie ventriculară stângă şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie semnificativă hemodinamic. Insuficiență a funcției renale În timpul utilizării enalaprilului a fost raportată insuficienţă renală, mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este diagnosticată prompt şi tratată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei, reversibilă (vezi pct. 4.2 şi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de enalapril - Hidroclorotiazidă”, „Insuficiență a funcției renale” la pct. 4.4). Hipertensiune renovasculară La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional, trataţi cu inhibitori ECA, creşte riscul apariţiei hipotensiunii arteriale şi al insuficienţei renale, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3). Pierderea funcţiei renale se poate exprima prin modificări uşoare ale creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă și sub monitorizarea funcţiei renale. Transplant renal Nu există experienţă clinică privind administrarea de enalapril la pacienţii cu transplant renal recent. De aceea, tratamentul cu enalapril nu este recomandat. Pacienţi hemodializaţi Utilizarea enalaprilului nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală care necesită dializă. La pacienţii dializaţi cu membrane cu flux înalt (cum este AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut reacţii de hipersensibilitate anafilactoide (edem facial, eritem tranzitoriu, hipotensiune arterială şi dispnee). De aceea, această asociere trebuie evitată. Dacă hemodializa este necesară, pacientul trebui întâi trecut pe altă clasă de medicament, adecvată indicaţiei clinice sau trebuie utilizat un alt tip de membrană de dializă. Insuficiență hepatică Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apriţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic sau hepatită şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi, uneori, spre deces. Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. Pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, la care apare icter sau apar creşteri importante ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorului ECA şi să fie monitorizaţi (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Hidroclorotiazidă”, „Boală hepatică” la pct. 4.4). Neutropenie/Agranulocitoză La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără factori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, în terapie imunodepresivă, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestori factori de risc, în special în cazul unei disfuncţii renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii severe care, în unele cazuri, nu răspund la tratament antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii sunt sfătuiţi să raporteze orice semn de infecţie. Hiperkaliemie 4 Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este, de obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariția hiperkaliemiei includ: insuficiența renală, agravarea funcției renale, vârsta (>70 ani), diabetul zaharat, afecțiunile intercurente, în particular deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică și utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, epleronă, triamteren sau amilorid), pacienți care iau suplimente alimentare cu potasiu sau înlocuitori de sare cu potasiu, pacienți care iau medicamente care produc o creștere a potasemiei (de exemplu, heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol, cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și, în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină). Utilizarea suplimentelor alimentare cu potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitorilor de sare cu potasiu, în special la pacienții cu funcție renală alterată, poate duce la creșterea semnificativă a potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, cu monitorizarea nivelului de potasiu seric și a funcției renale (vezi pct. 4.5). Hipoglicemie La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, care încep un tratament cu inhibitor ECA trebuie monitorizată cu atenţie apariţia hipoglicemiei, în special în primele luni ale utilizării asociate (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Hidroclorotiazidă”, „Efecte metabolice şi endocrine” la pct. 4.4 şi 4.5). Hipersensibilitate/angioedem În timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv cu maleat de enalapril, poate apărea, rareori, angioedemul feţei, al extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Aceste reacții pot apărea în orice moment al tratamentului. Dacă apare angioedemul, tratamentul cu Enap H 10 mg/25 mg trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie monitorizat până la vindecare. Pacientul nu trebuie externat înaintea dispariţiei totale a simptomatologiei. Chiar şi în cazul în care apare numai edem lingual, fără tulburări respiratorii, pacienţii pot necesita monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient. Foarte rar, datorită angiodemului asociat cu edem laringian sau lingual, au fost raportate decese. Angioedemul laringian poate fi fatal. Angioedemul lingual, glotic sau laringian, care poate determina obstrucţie respiratorie, trebuie tratat imediat cu adrenalină (administrare subcutanată de 0,3 ml până la 0,5 ml soluţie de adrenalină 1:1000) şi/sau trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii. La pacienţii de rasă neagră în tratament cu inhibitori ECA apare o incidenţă crescută de angioedem, comparativ cu pacienţii de altă rasă. Totuşi, în general, se pare că la persoanele de rasă neagră există un risc crescut de angioedem. Pacienţii cu antecedente de angioedem nerelaționat terapiei cu inhibitor ECA prezintă un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de enalapril/hidroclorotiazidă. Tratamentul cu enalapril/hidroclorotiazidă nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării Pacienţii care utilizează inhibitori ECA pot avea rareori reacţii alergice cu risc vital (anafilactoide) în timpul procedurilor de desensibilizare la venin de viespe sau albină. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a terapiei cu inhibitor ECA înaintea fiecărei proceduri de desensibilizare. 5 Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei Rareori, la pacienţii în tratament cu inhibitori ECA pot apărea reacţii alergice anafilactoide, cu risc vital în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL afereză) cu sulfat de dextran. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înaintea fiecărei afereze. Tuse În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apărea o tuse persistentă, uscată, neproductivă, care dispare la întreruperea tratamentului. Aceasta trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei. Intervenţie chirurgicală/anestezie La pacienţii care suferă o intervenţie chirurgicală majoră sau efectuează o anestezie cu medicamente care determină hipotensiune arterială, enalaprilul poate bloca secreţia secundară de angiotensină II, datorată eliberării compensatorii de renină. Dacă în urma acestui mecanism apare hipotensiune arterială, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică (vezi pct. 4.5). Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Diferenţe etnice Similar altor inhibitori ai enzinei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare mai putin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră, comparativ cu cele de altă rasă, posibil datorită prevalenţei mai mari a stărilor clinice cu renină scăzută la populaţia hipertensivă de rasă neagră. Hidroclorotiazidă Insuficienţa funcției renale Diureticele tiazidice pot fi mai puţin adecvate la pacienţii cu insuficienţă renală; nu sunt eficace la cei cu valori ale clearance-ului creatininei de 30 ml/min (0,5 ml/s) sau mai puţin (cum sunt în insuficienţă renală moderată şi severă) (vezi pct. 4.2 şi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de enalapril- Hidroclorotiazidă”, „Disfuncţie renală”; „Maleat de enalapril”, „Insuficiența funcţiei renale” la pct. 4.4). Enap H 10 mg/25 mg nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei ≤80 ml/min), până când titrarea componentelor individuale demonstrează necesitatea dozelor prezente în combinație. Boală hepatică Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică evolutivă, deoarece modificări minore ale echilibrului electrolitic pot determina comă hepatică (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de enalapril”, „Insuficienţă hepatică” la pct. 4.4). Efecte metabolice şi endocrine Tratamentul cu tiazide poate determina tulburări ale toleranţei la glucoză. Poate fi necesară ajustarea antidiabeticului, inclusiv a insulinei (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de enalapril”, „Pacienţi diabetici” la pct. 4.4). Terapia cu tiazide poate fi asociată cu creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei; totuşi, la utilizarea unor doze scăzute (12,5 mg) de hidroclorotiazidă, a fost raportat un efect minim sau inexistent. În plus, în studiile clinice cu 6 mg de hidroclorotiazidă nu au fost raportate efecte clinice semnificative asupra concentraţiilor plasmatice de glucoză, colesterol, trigliceride, sodiu, magneziu sau potasiu. La anumiţi pacienţi, terapia cu tiazide poate determina hiperuricemie şi/sau gută. Acest efect asupra hiperuricemiei pare dependent de doză şi, la doza de 6 mg hidroclorotiazidă, nu este semnificativ clinic. În plus, enalaprilul poate creşte excreţia urinară de acid uric, în acest mod atenuând efectul hiperuricemic al hidroclorotiazidei. 6 Similar oricărui pacient cu terapie diuretică, trebuie determinată periodic electrolitemia, la intervale adecvate. Tiazidele (incluzând hidroclorotiazida) pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipokalemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele clinice ale dezechilibrului hidroelectrolitic sunt xerostomie, sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, durere sau crampe musculare, fatigabilitate musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, cum sunt greaţă şi vărsături. Cu toate că hipokalemia poate apărea în timpul terapiei cu diuretice tiazidice, administrarea concomitentă de enalapril poate reduce hipokaliemia indusă de diuretic. Riscul hipokaliemiei este cel mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză intensă, la cei cu aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii cu terapie concomitentă cu corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). În caz de caniculă, la pacienţii cu edeme poate apărea hiponatremie. Deficitul de clor este, în general, uşor şi nu necesită, de obicei, tratament. Tiazidele pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină creşteri intermitente şi uşoare ale calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate fi determinată de o hiperparatiroidie mascată. Înaintea efectuării testelor funcţionale paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt. S-a demonstrat că tiazidele cresc excreţia urinară de magneziu, ceea ce poate determina hipomagnezemie. Teste anti-doping Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina pozitivarea rezultatelor analitice ale testului anti- doping. Hipersensibilitate La pacienţii care utilizează diuretice tiazidice pot apărea reacţii de hipersensibilitate, atât în prezenţa, cât şi în absenţa unui istoric de alergie sau astm bronşic. De asemenea, a fost raportată exacerbarea sau activarea unui lupus eritematos sistemic. Cancer cutanat de tip non-melanom A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul Național de Cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC. Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8). Toxicitate respiratorie acută După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave, foarte rare, de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de SDRA, trebuie retras Enap H 10 mg/25 mg și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienții care au prezentat anterior SDRA în urma administrării de hidroclorotiazidă. Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ 7 scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore până la o săptămână de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină. Informaţii importante privind unele componente ale Enap H 10 mg/25 mg Enap H 10 mg/25 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Enap H 10 mg/25 mg conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Maleat de enalapril-Hidroclorotiazidă Alte antihipertensive Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului şi hidroclorotiazidei. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi a altor nitraţi sau a altor vasodilatatoare poate scădea suplimentar tensiunea arterială. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Litiu Utilizarea concomitentă de diuretice, inhibitori ECA şi litiu poate duce la intoxicaţie cu litiu, deoarece enalaprilul şi hidroclorotiazida reduc excreţia litiului. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate determina creşterea suplimentară a litemiei şi a riscului de toxicitate a litiului, determinat de utilizarea inhibitorilor ECA. Utilizarea Enap H 10 mg/25 mg şi litiu nu este recomandată, însă, dacă asocierea este necesară, se vor monitoriza cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Înainte de utilizare, trebuie consultată documentaţia de prescriere a preparatelor care conţin litiu. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2) Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei-2 (inhibitori ai COX-2) pot diminua efectul antihipertensiv al unui inhibitor ECA sau efectele diuretice, natriuretice și antihipertensive ale diureticelor. Prin urmare, efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II sau al inhibitorilor ECA poate fi diminuat de AINS, inclusiv de inhibitorii selectivi ai COX-2. Administrarea concomitentă a AINS (inclusiv inhibitorii COX-2) şi a antagoniştilor receptorilor angiotensinei II sau inhibitorilor ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi pot determina deteriorarea funcţiei renale, în special la pacienții cu funcția renală afectată. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar, poate să apară insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei renale (cum sunt vârstnicii şi pacienţii cu depleţie de volum, inclusiv cei care utilizează tratament diuretic). Prin urmare, această combinaţie trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu funcţia renală afectată. Maleat de enalapril Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu Efectul de scădere a concentrațiilor potasiului determinat de diureticele tiazidice este, de obicei, atenuat, de efectul enalaprilului. Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu enalapril poate apărea hiperkaliemie. 8 Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu pot duce la hiperkaliemie, în special la pacienții cu funcție renală afectată. De asemenea, trebuie avut grijă când enalaprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea enalaprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.4). Diuretice (tiazidice sau de ansă) Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin întreruperea diureticului sau creşterea aportului de lichide sau sare. Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresives triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ECA poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Sacubitril/valsartan Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, temsirolimus, sirolimus, everolimus) și vildagliptin Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie până la obţinerea efectului anticipat. Alcool Alcoolul potenţează efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi antidiabetice (insuline, hipoglicemiante orale) poate potenţa efectul de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil în primele săptămâni de tratament combinat, la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă în asociere cu acidul acetilsalicilic (în doze cardiologice), cu tromboliticele şi beta-blocantele. Aur La pacienţii în tratament cu preparate injectabile cu aur (aurotiomalat de sodiu) şi administrare concomitentă de inhibitor ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reacţii nitritoide (cu simptome ca eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială). Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) Pacienții trataţi concomitent cu cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Ciclosporină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. 9 Heparină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Hidroclorotiazidă Relaxante musculare nedepolarizante Diureticele tiazidice pot creşte efectul tubocurarinei. Alcool, barbiturice sau analgezice opioide Poate apărea potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice. Antidiabetice (orale şi insulină) Utilizarea concomitentă a antidiabeticelor şi diureticelor tiazidice poate necesita ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct.4.4 și 4.8). Rășini de tip colestiramină şi colestipol Rășinile schimbătoare de anioni pot reduce absorbţia hidroclorotiazidei. Dozele unice de colestiramină sau colestipol reduc absorbţia hidroclorotiazidei din tractul gastrointestinal cu 85% şi, respectiv, 43%. Lărgirea intervalului QT (de exemplu, chinidină, procainamidă, amiodaronă, sotalol) Creşterea riscului de torsadă a vârfurilor. Glicozide digitalice Hipokaliemia poate sensibiliza sau creşte răspunsul miocardului la efectele toxice ale digitalei (de exemplu, creşte iritabilitatea ventriculară). Corticosteroizi, ACTH Utilizarea concomitentă cu diureticele tiazidice determină creşterea depleţiei electroliţilor, în particular, determină hipokaliemie. Diuretice kaliuretice (de exemplu, furosemid), carbenoxolon sau abuz de laxative Hidroclorotiazida poate creşte pierderile de potasiu şi/sau magneziu. Amine presoare (de exemplu, adrenalină) Tiazidele pot scădea efectul aminelor presoare, însă nu suficient pentru a le exclude din uz (vezi pct.4.5). Citostatice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat) Tiazidele pot reduce excreţia renală de citostatice şi potenţează efectul lor mielodepresiv. Copii şi adolescenţi Studii de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Inhibitori ECA Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. 10 În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). A apărut oligohidramnios matern, reprezentând, probabil, afectarea funcţiei renale fetale, care poate duce la contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale şi hipoplazie pulmonară. Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4). Hidroclorotiazidă Există date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru. Datele obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Datorită mecanismului de acţiune farmacologică al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în cazul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale gestaţionale şi în preeclampsie, datorită riscului de scădere a volumului plasmatic şi al perfuziei placentare, fără să prezinte vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la femeile gravide, decât în cazuri rare, când nu se poate efectua alt tratament. Alăptarea Enalapril Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Enap H 10 mg/25 mg în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enap H 10 mg/25 mg de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă, iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse. Hidroclorotiazidă Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Tiazidele care în doze mari provoacă diureză intensă, pot inhiba secreţia de lapte. Utilizarea Enap H 10 mg/25 mg în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Enap H 10 mg/25 mg este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute cât mai scăzute posibil. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje De regulă, Enap H 10 mg/25 mg nu afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie luat în considerare faptul că, ocazional, la utilizarea medicamentului, pot apărea ameţeli şi astenie (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Enap H 10 mg/25 mg este, de obicei, bine tolerat. În studiile clinice, reacțiile adverse au fost, în general, ușoare și tranzitorii, iar în cele mai multe cazuri, nu au necesitat întreruperea tratamentului. Cele mai frecvente efecte adverse raportate în timpul studiului clinic cu Enap H 10 mg/25 mg au fost cefalee și tuse. Următoarele reacții adverse au fost raportate pentru enalapril/hidroclorotiazidă sau individual, pentru enalapril sau hidroclorotiazidă, în timpul studiilor clinice sau după punerea pe piață a medicamentului: - Foarte frecvente (1/10) 11 Frecvente (1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (1/1 000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <1/1 000) Foarte rare (<1/10 000) Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). - - - - - În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii. Frecvenţa reacţiilor adverse pe aparate, sisteme şi organe: Tulburări hematologice şi limfatice - - mai puţin frecvente: anemie (inclusiv anemie aplastică şi hemolitică); rare: neutropenie, scăderi ale hemoglobinemiei şi hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză, leucopenie, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune, mielodepresie. Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) - cu frecvenţă necunoscută: cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celule scuamoase) 1. Tulburări endocrine - cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie neadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Tulburări metabolice şi de nutriţie - frecvente: hipokaliemie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de colesterol, trigliceride, hiperuricemie; mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4), hipomagnezemie, gută**; rare: creşterea glicemiei; foarte rare: hipercalcemie (vezi pct. 4.4). - - - Tulburări ale sistemului nervos - frecvente: cefalee; - mai puţin frecvente: parestezii, vertij; - rare: pareză (datorită hipokaliemiei). Tulburări psihice - - - frecvente: depresie, sincopă, disgeuzie; mai puţin frecvente: confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, scăderea libidoului**; rare: vise anormale, tulburări ale somnului. Tulburări oculare - - foarte frecvente: vedere înceţoşată; cu frecvență necunoscută: efuziune coroidiană. Tulburări acustice şi vestibulare - mai puţin frecvente: tinitus. Tulburări cardiace - - - foarte frecvente: ameţeli; frecvente: tulburări ale ritmului cardiac, angină pectorală, tahicardie; mai puţin frecvente: eritem tranzitor, palpitaţii, infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4). Tulburări vasculare - - frecvente: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică; mai puţin frecvente: accident vascular cerebral*, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4); rare: sindrom Raynaud. - 12 - - - - Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale - - - - foarte frecvente: tuse; frecvente: dispnee; mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic; rare: infiltrate pulmonare, detresă respiratorie (incluzând pneumonie şi edem pulmonar), rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică; sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi punctul 4.4). - Tulburări gastro-intestinale - - - foarte frecvente: greaţă; frecvente: diaree, durere abdominală; mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, ulcer peptic, flatulenţă**, constipaţie, anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie; rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită; foarte rare: angioedem intestinal. Tulburări hepatobiliare - rare: insuficienţă hepatică, necroză hepatică (cu potenţial letal), hepatită – fie hepatocelulară sau colestatică, icter, colecistită (în particular, la pacienţii cu litiază biliară preexistentă). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat - frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (exantem), hipersensibilitate/edem angioneurotic: la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4); mai puţin frecvente: prurit, perspiraţie, urticarie, alopecie; rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză toxică epidermică, purpură, lupus eritematos cutanat, eritrodermie, pemfigus. A fost raportat un sindrom complex: hipertermie, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, ANA pozitiv, creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie şi leucocitoză. Mai pot apărea erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv - - frecvente: spasme musculare†; mai puţin frecvente: artralgie**. Tulburări renale şi ale căilor urinare - - mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie; rare: oligurie, nefrită interstiţială. Tulburări ale aparatului genital şi sânului mai puţin frecvente: impotenţă; - - rare: ginecomastie. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare - - - foarte frecvente: astenie; frecvente: toracalgie, fatigabilitate; mai puţin frecvente: indispoziţie, hipertermie. Investigaţii diagnostice - - - frecvente: hiperkaliemie, creşterea creatininemiei; mai puţin frecvente: creşterea uremiei, hiponatremie; rare: creşterea nivelului plasmatic al enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei. * Incidența este comparabilă la grupul placebo și grupurile de control active din studiile clinice. **Numai pentru doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg. † Crampele musculare sunt frecvente la doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg; la doza de 6 mg, frecvenţa este mai scăzută (mai puţin frecvente). 13 1Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1). Dacă apar reacţii adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Nu există înformaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Enap H 10 mg/25 mg. Tratamentul cu Enap H 10 mg/25 mg trebuie întrerupt şi pacientul trebuie observat cu atenţie. Primele măsuri includ inducerea emezei şi/sau lavaj gastric pentru eliminarea imediată a medicamentului ingerat. Tratamentul este simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale – măsurile generale de corecţie a deshidratării, dezechilibrului electrolitic şi a hipotensiunii arteriale. Maleat de enalapril Simptome Cel mai frecvent semn al supradozajului este hipotensiunea arterială, care începe la aproximativ şase ore după ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renină-angiotensină, şi stupor. Simptomele asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot include: şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După ingestia de 300 mg şi, respectiv, 440 mg maleat de enalapril au fost raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 şi, respectiv, 200 ori mai crescute decât dozele terapeutice. Tratament Tratamentul recomandat al supradozajului este perfuzia i.v. cu ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în clinostatism. Dacă este disponibil, se face tratament perfuzabil cu angiotensină II şi/sau catecolamine i.v. Dacă ingestia este recentă, se iau măsuri de eliminare ale maleatului de enalapril (e.g., emeză, lavaj gastric, administrare de absorbanţi şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul, metabolitul activ al enalaprilului, poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Terapia cu pacemaker este indicată în bradicardia refractară la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, electrolitemia şi creatininemia. Hidroclorotiazidă Simptome Semnele şi simptomele cele mai frecvente observate sunt determinate de depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidraterea rezultată în urma unei diureze excesive. Dacă a fost administrată şi digitală, hipokaliemia poate potenţa aritmiile cardiace. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, codul ATC: C09BA02 14 Maleat de enalapril Enalaprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. În organism este rapid metabolizat în enalaprilat, care este un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei. Principalele efecte ale inhibiţiei enzimei de conversie a angiotensinei sunt: reducerea concentraţiilor angiotensinei II şi aldosteronului în sângele circulant, inhibiţia activităţii angiotensinei II tisulare, eliberarea crescută de renină, stimularea sistemului vasodepresor kalikrein-kininic, supresia sistemului nervos simpatic şi creşterea eliberării de prostaglandine şi de factor relaxant din endoteliul vascular. Enalaprilul blochează astfel degradarea bradikininei, o peptidă potenţial vasodilatatoare. Totuşi, rolul bradikininei în efectele terapeutice ale enalaprilului nu sunt încă stabilite. Cu toate că mecanismul prin care enalaprilul scade tensiunea arterială se crede a fi supresia primară a sistemului renină-angiotensină- aldosteron, care joacă un rol major în reglarea tensiunii arteriale, enalaprilul exercită efect antihipertensiv şi la pacienţii cu hipertensiune arterială cu renină scăzută. Efectul maxim al enalaprilului apare după 6 – 8 ore. Efectul persistă, de obicei, până la 24 ore, astfel încât se pot administra 1 – 2 doze/zi. Maleat de enalapril - hidroclorotiazidă Hidroclorotiazida este un diuretic şi antihipertensiv care creşte activitatea reninei plasmatice. Cu toate că enalaprilul administrat în monoterapie are efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu hipertensiune arterială cu renină scăzută, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă la aceşti pacienţi duce la o reducere mai mare a tensiunii arteriale. Administrarea concomitentă a unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi a hidroclorotiazidei este indicată atunci când administrarea separată a fiecărui medicament în parte nu este destul de eficientă. Această asociere face posibil un efect terapeutic mai bun la doze mai mici de enalapril şi hidroclorotiazidă, cu mai puţine reacţii adverse. Efectul antihipertensiv al asocierii persistă până la 24 ore, astfel încât se pot administra 1 – 2 doze/zi. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, şi pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Cancer cutanat de tip non-melanom 15 Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și, respectiv, 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0- 4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Enalaprilul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind atinse după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină, absorbţia enalaprilului administrat oral este de aproximativ 60%. După absorbție, enalaprilul oral este rapid și extensiv hidrolizat la enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentrațiile plasmatice maxime de enalaprilat apar 3 până la 4 ore după administrarea unei doze orale de maleat de enalapril. Principalele componente din urină sunt enalaprilatul, reprezentând aproximativ 40% din doză, și enalapril nemodificat. Cu excepția conversiei la enalaprilat, nu există nici o dovadă de metabolizare semnificativă a enalaprilului. Profilul concentrației serice de enalaprilat prezintă o fază terminală prelungită, aparent asociată cu legarea la ACE. La subiecții cu funcție renală normală, concentrațiile plasmatice de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse în ziua a patra a administrării de enalapril. Absorbția de maleat de enalapril administrat pe cale orală nu este influențată de prezența alimentelor în tractul gastro-intestinal. Gradul de absorbție și de hidroliză ale enalaprilului sunt similare pentru diferitele doze din intervalul terapeutic recomandat. Distribuţie Studiile efectuate la câini indică faptul că enalaprilul traversează în cantitate mică bariera hematoencefalică, sau deloc; enalaprilatul nu se distribuie în creier. Enalaprilul traversează bariera placentară, dar nu trece bariera hematoencefalică. Metabolizare În afară de conversia enalapril - enalaprilat, nu se evidenţiază o metabolizare semnificativă a enalaprilului. Hidroclorotiazida nu este metabolizată, dar este eliminată rapid prin rinichi. Eliminare Excreţia enalaprilului este, în principal, pe cale renală. Principalele componente din urină sunt enalaprilatul (aproximativ 40% din doză) şi enalaprilul sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru enalaprilat după administrarea unor doze multiple de maleat de enalapril administrat pe cale orală este de 11 ore. Timpul de înjumătățire prin eliminare al enalaprilatului este de 35 de ore. Atunci când concentrațiile plasmatice de hidroclorotiazidă au fost urmărite timp de cel puțin 24 de ore, s-a observat că timpul de înjumătățire plasmatică variază între 5,6 și 14,8 ore. Hidroclorotiazida nu este metabolizată, dar este eliminată rapid prin rinichi. Cel puțin 61% din doza orală este eliminată nemodificată în decurs de 24 de ore. Insuficiență renală Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia generală prin hemodializă. Alăptarea După administrarea unei doze orale unice de de 20 mg, la cinci femei aflate în perioada post-partum, valoarea medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 μg/l (interval 0,54 până la 5,9 μg/l) la 4 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/l (interval 1,2 până la 2,3 μg/l); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată a unui sugar alimentat exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16% din doza maternă, ajustată în funcţie de greutate. La o femeie care a luat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte o 16 concentraţie maximă de enalapril de 2 μg/l, după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 μg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţia totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 μg/l şi, respectiv, 0,63 μg/l. Concentraţiile de enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (<0,2 μg/l) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi 10 mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate. Relația farmacocinetică/farmacodinamie Administrarea concomitentă a enalaprilului şi a hidroclorotiazidei nu are efect asupra biodisponibilităţii şi farmacocineticii medicamentelor, luate separat. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la concentraţii considerate mult în exces faţă de dozele maxime recomandate la om, ceea ce prezintă o relevanţă clinică scăzută. Studiile toxicologice efectuate pe şoareci şi şobolani au demonstrat slaba toxicitate a combinaţiei de enalapril şi hidroclorotiazidă, comparativ cu maleatul de enalapril, luat singur. Valorile DL50 orale ale combinaţiei, în proporţie de 1:2,5, au depăşit 5 g/kg, atât la şoareci, cât şi la şobolani. Administrarea prelungită a combinaţiei menţionate a produs modificări ale funcţiei renale şi leziuni morfologice ale tractului gastro- intestinal. Studii de toxicitate asupra reproducerii după administrarea separată sau în asociere a substanţelor active au demonstrat efectele fetotoxice ale maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidei, administrate fie separat, fie în combinație. Nu s-a demonstrat mutagenitatea asocierii de enalapril şi hidroclorotiazidă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hidrogenocarbonat de sodiu Galben de chinolină (E 104) Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidon pregelatinizat Talc Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 17 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7904/2015/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2024 18