AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 556/2008/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI RIGEVIDON 21+7, 0,030 mg/0,150 mg, drajeuri 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 21 drajeuri albe: etinilestradiol 0,030 mg şi levonorgestrel 0,150 mg în fiecare drajeu. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 33 mg şi zahăr 22,459 mg per drajeu. 7 drajeuri placebo maro: drajeurile nu conțin substanțe active. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 24,55 mg şi zahăr 38,295 mg per drajeu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Drajeuri Drajeuri albe: drajeuri circulare, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm. Drajeuri maro: drajeuri circulare, biconvexe, de culoare maro, lucioase, cu diametrul de aproximativ 6,8 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Contracepţie orală. Decizia de a prescrie Rigevidon 21+7 trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi gradul de risc de apariţie a TEV în cazul administrării Rigevidon 21+7 comparativ cu cel al altor contraceptive hormonale combinate (CHC), (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Trebuie administrat câte un drajeu zilnic, timp de 28 de zile consecutive. Fiecare blister urmǎtor este început în ziua de dupǎ ultimul drajeu din blisterul anterior. De obicei, la 2-3 zile după administrarea ultimului drajeu activ, începe o sângerare de întrerupere și este posibil ca aceasta să nu se termine înainte de începerea următorului blister. Cum se iniţiază administrarea Rigevidon 21+7 Nu s-au utilizat anterior contraceptive hormonale în ultima lună Utilizarea drajeurilor trebuie începută în ziua 1 a ciclului menstrual fiziologic (adică prima zi a sângerării ei menstruale). 1 Trecerea de la alte contraceptive hormonale combinate (contraceptive orale combinate (COC), inel vaginal sau plasture transdermic) Femeia trebuie să înceapă utilizarea Rigevidon 21+7 în prima zi după administrarea ultimului comprimat activ al contraceptivului utilizat anterior, sau cel mai târziu în prima zi după perioada obișnuită de întrerupere a administrării comprimatelor. În cazul în care a fost utilizat un inel vaginal sau plasture transdermic, femeia trebuie să își administreze primul drajeu în ziua înlăturării acestora, sau cel mai târziu atunci când trebuia efectuată următoarea aplicare a noului plasture sau inel. Trecerea de la o metodă bazată numai pe progestogen (comprimate numai cu progestogen sau minipilule, injecţie, implant sau de la un sistem intrauterin care eliberează progestogen (SIU)) Trecerea de la minipilulă poate fi făcută în orice moment al ciclului menstrual, iar administrarea Rigevidon 21+7 trebuie inițiată în prima zi după întrerupere. Trecerea de la un implant sau SIU trebuie făcută în ziua îndepărtării acestuia, iar de la un contraceptiv injectabil în ziua în care ar fi trebuit făcută următoarea injecţie. În toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare, în primele 7 zile de administrare a drajeurilor. După avort în primul trimestru Femeia poate începe să utilizeze imediat drajeurile. În acest caz, nu este necesară luarea de precauţii contraceptive suplimentare. După naştere sau avort în al doilea trimestru Femeia trebuie sfătuită să înceapă în ziua 21-28 după naştere la femeile care nu alăptează sau după avort în trimestrul al doilea, deoarece există un risc crescut de apariţie a unor tulburări tromboembolice în perioada postpartum. Dacă începe mai târziu, ea trebuie sfătuită să utilizeze concomitent o metodă contraceptivă, în primele 7 zile de administrare a drajeurilor. Cu toate acestea, dacă a avut deja un contact sexual, trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini, înaintea iniţierii drajeurilor, sau trebuie să aştepte până la prima sângerare menstruală. În cazul alǎptǎrii Vezi pct. 4.6. Drajeuri omise Dacă femeia a omis administrarea de drajeuri placebo, eficacitatea contraceptivă nu este redusă. Dacă femeia a omis administrarea de drajeuri active pentru mai puţin de 12 ore, protecţia contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să utilizeze drajeul imediat ce îşi aduce aminte, iar restul drajeurilor trebuie luate conform orarului obişnuit. Dacă întârzierea administrării depăşeşte 12 ore, protecţia contraceptivă poate fi diminuată. Există două reguli care trebuie urmate în cazul drajeurilor active uitate: 1. Comprimatele nu trebuie amânate niciodată mai mult de 7 zile. 2. Este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă a medicamentului pentru a obţine inhibarea adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian. De aceea, următoarele recomandări pot fi utilizate în practică: Săptămâna 1 Femeia trebuie să ia ultimul drajeu omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta înseamnă să ia 2 drajeuri în acelaşi timp. După aceea, continuă să ia drajeurile conform orarului obişnuit. Pentru următoarele 7 zile, trebuie utilizată concomitent o metodă contraceptivă, de exemplu prezervativ. Dacă în cele 7 zile anterioare a avut loc un contact sexual, trebuie luată în considerare posibilitatea sarcinii. Riscul apariţiei sarcinii este cu atât mai mare cu cât au fost omise mai multe drajeuri şi cu cât omiterea administrării drajeurilor a fost mai aproape de perioada în care se utilizează drajeuri placebo. 2 Săptămâna 2 Femeia trebuie să ia ultimul drajeu omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta înseamnă să ia 2 drajeuri în acelaşi timp. După aceea, continuă să utilizeze drajeurile conform orarului obişnuit. Nu mai este necesară luarea de măsuri contraceptive suplimentare, dacă în cele 7 zile ce au precedat drajeul omis administrarea a fost efectuată corect. Cu toate acestea, dacă nu s-a întâmplat aşa sau dacă a fost omis mai mult de un drajeu, femeia trebuie sfătuită să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră (cum este prezervativul) timp de 7 zile. Săptămâna 3 Riscul de eşec al contracepţiei este major datorită perioadei următoare, în care se administrează drajeuri placebo. Protecţia contraceptivă redusă poate fi totuşi prevenită prin ajustarea administrării drajeurilor. De aceea, urmând una dintre cele două alternative, nu este necesară utilizarea altor măsuri de contracepţie suplimentare, în condiţiile în care, în cele 7 zile anterioare drajeului omis, toate drajeurile au fost administrate corect. Dacă nu a fost aşa, femeia trebuie sfătuită să folosească prima dintre cele două alternative. Suplimentar, pentru următoarele 7 zile trebuie utilizată concomitent o metodă contraceptivă de tip barieră (de exemplu prezervativ). 1. Femeia trebuie să utilizeze ultimul drajeu omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta înseamnă să utilizeze două drajeuri în acelaşi timp. După aceea, continuă să utilizeze drajeurile conform orarului obişnuit. Trebuie să înceapă să utilizeze drajeurile din următorul blister imediat după ce a luat ultimul drajeu activ din blisterul actual, adică fără perioada în care se administrează drajeuri placebo. Este improbabilă apariţia sângerării de întrerupere până la terminarea celui de al doilea blister, dar pot apărea mici pete sau sângerări neregulate în zilele în care se iau drajeurile. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea drajeurilor albe din blisterul actual. În acest caz, trebuie să utilizeze drajeuri placebo o perioadă de până la 7 zile, incluzând zilele în care a uitat să utilizeze drajeurile active (albe) şi apoi să continue cu următorul blister. 2. Dacă femeia a uitat să utilizeze drajeurile şi nu prezintă sângerări de întrerupere în prima perioadă în care în mod normal se utilizau drajeuri placebo, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale În cazul simptomelor gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia substanţelor active poate să nu fie completă şi trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare. Dacă vărsăturile sau diareea severă apar în interval de 3-4 ore după administrarea unui drajeu, trebuie administrat cât mai curând posibil un drajeu nou, de înlocuire. Dacă este posibil, noul drajeu trebuie administrat, în interval de 12 ore față de ora obișnuită de administrare. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, trebuie urmate aceleași recomandări ca în cazul drajeurilor omise (vezi pct. 4.2). Dacă femeia nu doreşte să modifice schema obişnuită de utilizare a drajeurilor, trebuie să utilizeze drajeurile suplimentare dintr-un alt blister. Cum se poate întârzia sau modifica apariţia unei sângerări de întrerupere Pentru a întârzia apariţia unei sângerări de întrerupere, femeia trebuie să continue să utilizeze cu următorul blister de Rigevidon 21+7, după ce a utilizat ultimul drajeu alb activ din blisterul precedent, fără perioada în care, în mod obişnuit, se administrau drajeuri placebo. Această prelungire poate fi făcută cât de mult se doreşte, până la terminarea celui de-al doilea blister. În timpul perioadei de prelungire, femeia poate avea sângerări intermenstruale sau pătare. Utilizarea normală a Rigevidon 21+7 revine la orarul obişnuit după perioada de 7 zile în care se administrează drajeuri placebo. Pentru a schimba ziua în care apar sângerările de întrerupere în altă zi a săptămânii, femeia poate fi sfătuită să reducă următorul interval în care utilizează drajeuri placebo, cu cu câte zile doreşte. Cu cât intervalul este mai mic, cu atât este mai mare riscul să nu apară sângerări de întrerupere şi să apară sângerări intermenstruale sau pătare pe perioada administrării celui de-al doilea blister (la fel ca în cazul întârzierii unei sângerări menstruale). Este important de subliniat că perioada în care se utilizează drajeuri placebo nu trebuie prelungită. Mod de administrare 3 Administrare orală. Drajeurile trebuie administrate pe cale orală, în ordinea indicatǎ pe blister, aproximativ la aceeaşi orǎ zilnic, cu puţin lichid, dacǎ este necesar. Drajeurile trebuie înghițite întregi. 4.3 Contraindicaţii Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. În cazul apariției uneia dintre următoarele afecţiuni pentru prima dată pe perioada administrării unui contraceptiv oral combinat, utilizarea contraceptivelor orale trebuie întreruptă imediat:                 Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)  Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]) Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină-III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4) Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4); Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA);  Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de exemplu, angină pectorală); Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT)) Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic); Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale; Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum ar fi:    diabetul zaharat cu simptome vasculare hipertensiunea arterială severǎ dislipoproteinemie severǎ; Pancreatitǎ în prezent sau în antecedente, dacă este asociatǎ cu hipertrigliceridemie severǎ; Prezenţă sau antecedente de boală hepatică severă atât timp cât parametrii funcţiei hepatice nu au revenit la normal; Prezenţă sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne); Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu la nivelul organelor genitale sau al sânilor); Sângerare vaginalǎ de etiologie necunoscută; eHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; Rigevidon 21+7 este contraindicat în asociere cu sunǎtoarea (Hypericum Perforatum), (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea Rigevidon 21+7 concomitent cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.4 și 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări Dacă vreuna dintre afecţiunile/factorii de risc menţionaţi mai jos este prezent, trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al utilizării COC la fiecare femeie în parte şi discutate înainte ca aceasta să se hotărască să înceapă administrarea drajeurilor. În eventualitatea unei agravări, intensificări sau a primei apariţii a 4 oricăreia dintre aceste afecţiuni sau factori de risc, femeia trebuie să-şi anunţe medicul. Medicul trebuie să decidă dacă administrarea COC trebuie întreruptă. Tulburări circulatorii Riscul de tromboembolism venos (TEV) Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creşterea riscului de tromboembolism venos (TEV), (cum sunt tromboza venoasă profundă și embolismul pulmonar) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Decizia de a utiliza Rigevidon 21+7 trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu utilizarea Rigevidon 21+7, modul în care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult. Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos). Se estimează că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel, la aproximativ 61 va apărea TEV în decurs de un an. Numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum. În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal. Număr de evenimente TEV Persoane care nu utilizează CHC (2 evenimente) CHC care conţin levonorgestrel (5-7 evenimente) Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale, cerebrale sau retiniene, la utilizatoarele de comrimate contraceptive. Factori de risc de TEV 1 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul neutilizării, de 2,3-3,6. 5 Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul). Rigevidon 21+7 este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). Tabel: Factori de risc de TEV Factor de risc Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2) Imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală majoră, orice fel de intervenţie chirurgicală la nivelul membrelor inferioare sau al pelvisului sau traumatism major. Observaţie Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC. Este deosebit de important de luat în considerare dacă sunt prezenţi şi alţi factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării plasturelui/comprimatului/inelului vaginal (în cazul intervenţiei chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei sarcini nedorite. Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Rigevidon 21+7. Notă: imobilizarea temporară din cauza unei deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta, de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la femeile cu alţi factori de risc. Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinţi, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC. Înaintarea în vârstă hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie falciformă În special vârsta peste 35 ani Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase. Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind Fertilitatea, sarcina şi alăptarea vezi pct. 4.6). Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC. Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:  umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior; durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în ortostatism sau în timpul mersului; senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.   Simptomele de embolism pulmonar (EP) pot include: 6 - - - - - debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide; tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie; durere toracică ascuţită; vertij sau ameţeli severe; ritm cardiac rapid sau neregulat. Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu, infecţii de tract respirator). Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru a unei extremităţi. Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat. Riscul de tromboembolism arterial (TEA) Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale. Factori de risc de TEA Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Rigevidon 21+7 este contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). Tabel: Factori de risc de TEA Factor de risc Înaintarea în vârstă Fumatul Hipertensiunea arterială Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2) Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism arterial prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinţi, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani) Migrenă Alte afecţiuni medicale asociate cu evenimente adverse de natură vasculară Observaţie În special vârsta peste 35 ani Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să utilizeze o metodă contraceptivă diferită. Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC. Deosebit de important la femeile cu factori de risc suplimentari. Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC. O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia. Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi lupusul eritematos sistemic Simptome de TEA În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC. 7 Simptomele de accident cerebrovascular pot include: - amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; apariţie bruscă de probleme la mers, ameţeli, pierdere a echilibrului sau coordonării; apariţie bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere; apariţie bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi; cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută; pierdere a cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii. - - - - - Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT). Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include: - durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul toracelui, braţului sau sub stern; senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac; senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare; transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeli; slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer; ritm cardiac rapid sau neregulat. - - - - - Tumori Unele studii epidemiologice sugerează faptul că CHC ar putea fi asociate cu un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care utilizează o perioadă lungă de timp CHC (>5 ani). Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste afecțiuni sunt cauzate de alți factori de risc, cum sunt comportamentul sexual şi virusul papiloma uman (HPV). O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a concluzionat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR=1,24) de neoplasm mamar la femeile care utilizează contracepție orală. Riscul crescut scade progresiv în decurs de 10 ani după întreruperea utilizării CHC. Deoarece neoplasmul mamar apare rar la femeile cu vârsta sub 40 ani, numărul mai mare de cazuri de neoplasm diagnosticate la femeile care utilizează CHC în mod curent sau utilizatoarele noi de CHC rămâne mic în comparaţie cu riscul general de apariţie a neoplasmului mamar. Aceste studii nu permit definirea unei relații de cauzalitate. Este posibil ca, la utilizatoarele de CHC, acest risc crescut să fie din cauza unei diagnosticări precoce a neoplasmului mamar, efectelor biologice ale acestei contracepții sau unei combinaţii a celor două. Neoplasmele mamare diagnosticate la utilizatoare au tendința de a fi mai puţin avansate clinic decât cele diagnosticate la femeile care nu au utilizat niciodată CHC. Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne (de exemplu: adenom hepatic, hiperplazie nodulară focală) şi cazuri şi mai rare de tumori hepatice maligne la utilizatoarele de CHC. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intra-abdominale care au pus în pericol viaţa femeii. Apariția de dureri în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra- abdominală trebuie să sugereze prezența unei tumori hepatice. Utilizarea unor doze mari de CHC (50 µg etinilestradiol) reduce riscul de cancer endometrial şi ovarian. Acest lucru trebuie confirmat la tratamentul cu doze reduse de CHC. Alte afecțiuni Depresie Stările depresive și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar și suicid. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze medicului în caz de schimbări de dispoziție și de simptome depresive, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului. 8 Hipertrigliceridemie Femeile cu hipertrigliceridemie sau istoric familial de hipertrigliceridemie pot prezenta un risc crescut de apariție a pancreatitei după utilizarea de CHC. Hipertensiune arterială O creştere moderatǎ a hipertensiunii arteriale a fost observatǎ la mai multe femei cǎrora li s-au administrat CHC, dar a fost rareori semnificativǎ din punct de vedere clinic. Întreruperea imediatǎ a CHC este justificatǎ doar în cazuri rare. Persistenţa valorilor crescute ale tensiunii arteriale sau lipsa controlului asupra valorilor hipertensiunii arteriale cu tratament antihipertensiv la o femeie hipertensivǎ care utilizeazǎ un CHC, trebuie sǎ conducǎ la întreruperea acestuia. Tratamentul cu CHC poate fi reluat dupǎ ce la administrarea tratamentului antihipertensiv valorile tensiunii arteriale revin la normal. Afecţiuni hepatice Apariţia anormalitǎţilor hepatice acute sau cronice pot necesita întreruperea utilizǎrii CHC pânǎ când parametrii hepatici revin la normal. Angioedem Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului ereditar sau dobândit. Intoleranţǎ la glucozǎ/diabet zaharat CHC pot avea un efect asupra rezistenţei periferice la insulinǎ şi asupra toleranţei la glucozǎ; nu este totuşi obligatorie modificarea tratamentului la pacientele cu diabet zaharat care utilizeazǎ CHC cu dozǎ redusǎ (conţinând mai puţin de 0,05 mg de etinilestradiol). Totuşi femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie, în special la inițierea utilizării unui CHC. Altele Recidiva icterului colestatic sau a pruritului asociat colestazei, care au apǎrut în timpul unei sarcini anterioare sau administrǎrii anterioare de hormoni steroidieni, trebuie sǎ determine înteruperea administrǎrii COC. Apariţia sau exacerbarea urmǎtoarelor afecțiuni a fost observatǎ în timpul sarcinii sau la femei cǎrora li s-au administrat COC, deşi nu a fost stabilit cǎ aceasta se datoreazǎ utilizǎrii COC: icter şi/sau prurit legate de colestazǎ, litiazǎ biliarǎ, porfirie, lupus eritematos diseminat, sindrom hemolitic uremic, coree Sydenham, herpes gestaţional, pierdere a auzului legatǎ de otosclerozǎ. În timpul utilizării CHC au fost observate unele cazuri de agravare a depresiei endongene, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative. Cloasma poate sǎ aparǎ, mai ales la femei cu antecedente de cloasmǎ gravidicǎ. Femeile cu predispoziţie la cloasmǎ în timpul utilizării CHC trebuie sǎ evite să se expună la soare sau la radiaţii ultraviolete. O atenţie specialǎ trebuie acordatǎ pacientelor cu hiperprolactinemie. Examen/consult medical Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Rigevidon 21+7, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre tromboza venoasă și arterială, inclusiv riscul Rigevidon 21+7 comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze. 9 De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte. Femeile trebuie informate că, contraceptivele orale nu oferă protecţie împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală (ITS). Eficacitate redusă Eficacitatea contraceptivelor orale combinate poate fi redusǎ în cazul omiterii comprimatelor active (vezi pct. 4.2), vărsăturilor sau diareei (vezi pct. 4.2) sau administrǎrii concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.5). Control redus al ciclului menstrual În timpul administrării contraceptivelor orale pot să apară sângerări neregulate (pătare sau metroragie), în special în cursul primelor luni. Aceste sângerări neregulate vor fi considerate semnificative dacă persistă după un interval de aproximativ 3 cicluri. Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri regulate, trebuie căutată o etiologie non- hormonală; trebuie efectuate examinări medicale diagnostice adecvate, care să excludă prezenţa unei tumori maligne sau a unei sarcini. Aceste examinări pot include chiuretajul. La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în intervalul în care nu se administrează drajeuri active. Dacă contracepția orală a fost administrată conform recomandărilor de la punctul 4.2, este foarte puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă contracepția orală nu a fost administrată corect, având în vedere absența primei sângerări de întrerupere sau dacă douǎ sângerări de întrerupere succesive nu apar, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea acestei contracepții. Creșteri ale ALT În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți tratați pentru infecții cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin, creșteri ale valorilor transaminazelor (ALT) de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) au apărut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt contraceptive hormonale combinate (CHC). Creșteri ale valorilor ALT au fost, de asemenea, observate și la administrarea concomitentă cu medicamente antivirale pentru VHC care conțin glecaprevir/pibrentasvir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.3 și 4.5). Excipienți cu efect cunoscut Acest medicament conţine lactozǎ. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la galactozǎ, deficit total de lactazǎ sau sindrom de malabsorbţie la glucozǎ-galactozǎ nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine zahǎr. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la fructozǎ, sindrom de malabsorbţie la glucozǎ-galactozǎ sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament. Acest medicament conține croscarmeloză sodică. Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Notă: Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea medicamentelor care se administrează concomitent pentru a identifica interacţiunile potenţiale. Interacțiuni farmacodinamice Utilizarea concomitent cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin, glecaprevir/pibrentasvir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir poate cauza creșterea 10 riscului de creșteri ale valorilor ALT (vezi pct. 4.3 și 4.4). Ca urmare, utilizatoarele Rigevidon 21+7 trebuie să treacă la o metodă alternativă de contracepție (de exemplu, contracepție numai cu progestogen sau metode non-hormonale) înainte de a începe tratamentul cu aceste regimuri terapeutice. Administrarea Rigevidon 21+7 poate fi reluată după 2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste regimuri terapeutice. Interacțiuni farmacocinetice  Efectele altor medicamente asupra Rigevidon 21+7 Pot apare interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale, care pot avea ca rezultat un clearance crescut al hormonilor sexuali și care pot determina sângerări neregulate şi/sau scăderea eficacităţii protecţiei contraceptive. Abordare terapeutică Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. În general, inducţia enzimatică maximă este observată în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea administrării medicamentului, inducția enzimatică se poate menţine aproximativ 4 săptămâni. Tratamentul pe termen scurt Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice trebuie să utilizeze temporar o metodă de barieră sau o altă metodă contraceptivă suplimentar administrării COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe toată perioada administrării concomitente a tratamentului medicamentos şi încă 28 zile după întreruperea utilizării acestuia. Dacă tratamentul medicamentos depăşeşte perioada de administrare a drajeurilor active din blisterul de COC al Rigevidon 21+7, drajeurile placebo trebuie aruncate și administrarea următorului blister de COC trebuie începută imediat. Tratamentul pe termen lung Pentru femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu substanţe active cu efect inductor asupra enzimelor hepatice se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, non- hormonale, sigure. Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate. Substanțe active care determină creșterea clearance-ului COC (eficacitate a COC redusă prin inducție enzimatică), de exemplu: Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamentele împotriva infecţiei cu HIV ritonavir, nevirapină și efavirenz şi, de asemenea, posibil: felbamat, griseofulvină, oxcarbazepină, topiramat şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Substanțe active care au efecte variabile asupra clearance-ului COC: Dacă sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori VHC, pot determina creșterea sau scăderea concentrațiilor plasmatice ale estrogenului sau ale progestativelor. În unele cazuri, efectul net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic. Ca urmare, trebuie consultate informațiile de prescriere ale medicamentelor administrate concomitent pentru tratarea HIV/HVC, pentru a identifica interacțiunile posibile și orice recomandări legate de acestea. Dacă există vreun dubiu, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei sau cu inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară de barieră.  Efectele Rigevidon 21+7 asupra altor medicamente 11 Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor alte substanţe active. Ca urmare, concentraţia plasmatică şi concentraţiile tisulare ale acestora pot fie să crească (de exemplu ciclosporina), fie să scadă (de exemplu lamotrigina).  Alte forme de interacţiune Troleandromicină Troleandromicina poate crește riscul de colestază intrahepatică pe parcursul administrării concomitente cu COC. Modafinil Risc de reducere a eficacităţii contraceptive în timpul tratamentului şi un ciclu după întreruperea tratamentului cu modafinil, datorită potenţialului său inductor ezimatic. Se utilizează contraceptive orale în doza uzuală sau o altă metodă contraceptivă. Vemurafenib Risc de reducere a concentraţiilor de estrogen şi progestogen cu un risc ulterior de lipsă a eficacităţii. Perampanel Pentru doze de perampanel mai mari sau egale cu 12 mg/zi: risc de eficacitate contraceptivă redusă. Este de preferat utilizarea altei metode contraceptive, în special mecanică. Ulipristal Risc de antagonism al efectelor progestogenului. Nu reluați contracepția combinată pentru cel puțin 12 zile după întreruperea administrării ulipristal. Rufinamidǎ Reducere moderată a concentraţiilor de etinilestradiol. Este de preferat utilizarea altei metode contraceptive, în special mecanică. Etoricoxib Concentraţii crescute de etinilestradiol în combinaţie cu etoricoxib. Investigaţii diagnostice Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, suprarenale și renale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu, ale globulinei care leagă corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi ai fibrinolizei. În general, modificările rămân în limitele normale de laborator. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Rigevidon 21+7 nu este recomandat în timpul sarcinii. Dacă femeia rămâne însărcinată în timpul utilizării Rigevidon 21+7, administrarea ulterioară trebuie întreruptă. Studiile epidemiologice extinse nu au evidenţiat nici un risc crescut de defecte la naştere la copiii născuţi din mame care au utilizat COC înaintea sarcinii, nici un efect teratogen în cazul administrării neintenţionate de comprimate contraceptive în stadiile incipiente ale sarcinii. La re-inițierea administrării Rigevidon 21+7 trebuie luat în considerare riscul crescut de apariție a TEV în timpul perioadei post-partum (vezi pct. 4.2 și 4.4). Alǎptarea Alăptarea poate fi influenţată de comprimatele contraceptive, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. De aceea, utilizarea contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandată în general, până când mama care alăptează nu şi-a înţărcat copilul. Mici cantităţi 12 de steroizi contraceptivi şi/sau de metaboliţi ai lor pot fi excretate în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta copilul. Dacă femeia dorește să alăpteze, trebuie propusă o altă metodă de contracepție. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu a fost efectuat niciun studiu privind capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu au fost observate efecte asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la utilizatoarele de CHC. 4.8 Reacţii adverse Urmǎtoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu contraceptive orale combinate: Pentru reacții adverse severe, cum sunt accidente tromboembolice venoase și arteriale, neoplasme de col uterin, mamare și tumori hepatice maligne, vezi pct. 4.4. La utilizatoarele de CHC a fost observat un risc crescut de apariție a evenimentelor trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și embolism pulmonar, care sunt discutate mai detaliat la pct. 4.4. Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestǎri Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburǎri ale sistemului imunitar Tulburǎri metabolice şi de nutriţie Tulburǎri psihice Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţǎ necunoscutǎ (frecvența nu poate fi estimatǎ din datele disponibile) Vaginitǎ, inclusiv candidozǎ vaginalǎ Carcinom hepatocelular, tumori hepatice benigne (de exemplu hiperplazie nodularǎ focalǎ, adenom hepatic) Exacerbare a lupusului eritematos diseminat Exacerbare a porfiriei Reacţii anafilactice cu foarte rare cazuri de mâncǎrimi, angioedem, tulburǎri circulatorii şi tulburǎri severe respiratorii Intoleranţǎ la glucozǎ Modificare a poftei de mâncare (creştere sau scǎdere) 13 Modificǎri ale dispoziţiei, inclusiv depresie, Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţǎ necunoscutǎ (frecvența nu poate fi estimatǎ din datele disponibile) Intoleranță la lentilele de contact Tromboembolism venos (TEV), Tromboembolism arterial (TEA) Exacerbare a coreei Nevritǎ opticǎ, Tromboză vascularǎ a retinei Agravare a venelor varicoase Colitǎ ischemicǎ Icter colestatic Pancreatitǎ, Colelitiază, Colestazǎ Eritem nodos Eritem polimorf Sindrom hemolitic uremic Boalǎ intestinalǎ inflamatorie (boalǎ Crohn, rectocolitǎ ulcero- hemoragicǎ) Afecţiune hepatocelularǎ (de exemplu hepatitǎ, funcţie hepaticǎ anormalǎ) Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburǎri ale sistemului nervos Tulburǎri oculare Tulburǎri vasculare Tulburǎri gastro- intestinale Tulburǎri hepatobiliare Modificări ale libidoului Nervozitate, Ameţeli, Cefalee Migrenǎ Hipertensiune arterială Greaţǎ, Vǎrsǎturi, Dureri abdominale Diaree, Crampe abdominale, Balonare Acnee Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburǎri renale şi ale cǎilor urinare Tulburǎri ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mastodinie, tensiune, inflamaţie şi secreţii, Dismenoree, Sângerări neregulate, Modificare a ectropionului cervical şi secreţii vaginale, Amenoree Retenţie de lichide/edem, Modificări ale greutății corporale Urticarie, Erupţie cutanată tranzitorie, Cloasmǎ (melasmǎ) cu risc de persistenţǎ, Hirsutism, Cǎdere a pǎrului 14 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Investigaţii diagnostice Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţǎ necunoscutǎ (frecvența nu poate fi estimatǎ din datele disponibile) (creștere sau scădere) Modificări ale concentraţiilor serice ale lipidelor, inclusiv hipertrigliceridemie Concentraţii serice reduse de folaţi Tulburǎri tromboembolice venoase Tulburări tromboembolice arteriale La utilizatoarele de COC au fost raportate următoarele reacţii adverse grave, care sunt discutate la pct. 4.4. - - - Hipertensiune arterialǎ - Neoplasm de col uterin - Tumori hepatice - Boalǎ Crohn, rectocolitǎ ulcero-hemoragică, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic - Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem nodos. Frecvenţa diagnosticării cancerului mamar la utilizatoarele de CO este puţin crescută. Deoarece incidenţa cancerului mamar la femeile sub 40 de ani este mică, numărul de cazuri suplimentare este redus comparativ cu riscul general de apariţie a cancerului mamar. Nu se cunoaşte legătura de cauzalitate cu administrarea COC. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.3 şi 4.4. Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului ereditar sau dobândit. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomele supradozajului cu contraceptive orale au fost raportate la adulți, adolescente și copii cu vârsta de 12 ani și mai mică. Simptomele supradozajului se pot manifesta prin: greaţă, vărsături, mastodinie, amețeli, dureri abdominale, somnolență/fatigabilitate şi, la fetele tinere, sângerări vaginale. Nu există antidot, iar tratamentul este doar simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Contraceptive hormonale sistemice; pProgestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe, codul ATC: G03AA07 15 Minipilulǎ combinatǎ, monofazicǎ pe bazǎ de estrogen-progestogen. Indicele Pearl: 0,1 la sutǎ femei ani. Rigevidon este un contraceptiv oral combinat (COC) care conțin etinilestradiol (EE) și levonorgestrel. S-a arătat că COC își exercită efectul prin reducerea secreției de gonadotropine pentru a suprima activitatea ovariană. Efectul contraceptiv rezultat este bazat pe mecanisme diverse, dintre care cel mai important este inhibarea ovulației. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Levonorgestrel Absorbţie Levonorgestrelul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală de Rigevidon 21+7. După administrarea pe cale orală, concentrația plasmatică maximă de levonorgestrel este atinsă după 30-120 minute. Biodisponibilitatea este de circa 100% şi levonorgestrelul nu este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic. Distribuţie Levonorgestrelul se leagă în proporţie mare de albumina şi de globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG, Sex Hormon Binding Globulin) din plasmă. Metabolizare Metabolizarea este realizată, în principal, prin reducerea grupării 4-3-oxo şi hidroxilare la poziţiile 2, 1 şi 16, urmate de conjugare. Majoritatea metaboliţilor circulanţi din sânge sunt sulfaţi de 3,5-tetrahidro-levonorgestrel, în timp ce excreţia se realizează, în principal, sub formă de glucuronoconjugaţi. O parte din levonorgestrelul iniţial circulă, de asemenea, sub formă de 17-sulfat. Clearance-ul metabolic este obiectul unor variaţii inter-individuale importante, ceea ce poate explica, în parte, variaţia mare a valorilor concentraţiilor plasmatice ale levonorgestrelului observate la pacienţi. Eliminare Levonorgestrelul este eliminat cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 36 de ore, la starea de echilibru. Levonorgestrelul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin urină (40-68%), iar aproximativ 16-48% sunt excretaţi prin fecale. Etinilestradiol Absorbţie Etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet, iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 60-180 minute. În urma conjugării presistemice şi metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută este de 40-45%. Este de aşteptat ca aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp şi Cmax să crească uşor în timp. Distribuţie Etinilestradiolul se leagă în proporţie de 98,8% de proteinele plasmatice, aproape în întregime de albumină. Metabolizare Etinilestradiolul este conjugat presistemic, atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi la nivel hepatic. Hidroliza conjugaţilor direcţi ai etinilestradiolului de către flora intestinală produce etinilestradiol, ce poate fi reabsorbit, astfel creîndu-se o circulaţie enterohepatică. Calea principală de metabolizare este hidroxilarea, mediată de citocromul P-450, în care principalii metaboliţi sunt 2-OH- etinilestradiol şi 2-metoxi-etinilestradiol. 2-OH-etinilestradiol este metabolizat ulterior în metaboliţi activi din punct de vedere chimic. Eliminare 16 Etinilestradiolul dispare din plasmă cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 29 de ore (26-33 de ore), clearance-ul plasmatic variind între 10-30 l/oră. Excreţia conjugaţilor etinilestradiolului şi a metaboliţilor lor se realizează prin urină şi fecale (raport 1:1). 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea acutǎ după administrarea unei singure doze de etinilestradiol şi levonorgestrel este redusă. Datorită diferenţelor marcante dintre specii, rezultatele studiilor preclinice au o valoare predictivă redusă în ce priveşte utilizarea hormonilor estrogeni la om. La animale, hormonii estrogeni au demonstrat un efect embrioletal chiar şi la doze relativ scăzute; au fost observate malformaţii ale tractului urogenital şi feminizarea fetuşilor masculi. Levonorgestrel a prezentat efecte de virilizare la fetuşii femele. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani, şoareci şi iepuri nu au evidenţiat efecte teratogene, înafară de efectul asupra diferenţierii sexuale. Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, în afara celor discutate la alte puncte ale acestui „Rezumat al caracteristicilor produsului”. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Drajeu alb Nucleu: Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Talc Amidon de porumb Lactoză monohidrat. Strat de drajefiere: Zahăr Talc Carbonat de calciu Dioxid de titan (E 171) Copovidonă Macrogol 6000 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Povidonă Croscarmeloză sodică. Drajeu maro Nucleu: Fumarat feros Dioxid de siliciu coloidal anhidru Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Povidonă Talc Amidon de cartof Amidon de porumb Lactoză monohidrat. 17 Strat de drajefiere: Zahăr Talc Carbonat de calciu Dioxid de titan (E 171) Copovidonă Dioxid de siliciu coloidal anhidru Oxid roşu de fer (E 172) Povidonă Macrogol 6000 Croscarmeloză sodică. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 30 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un plic care conţine un blister din PVC-PVdC/Al a 28 drajeuri. Cutie cu un plic care conţine 3 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 28 drajeuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 1103 Budapesta, Ungaria 8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 556/2008/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: August 2002 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie 2008 10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2021 18