1    AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12879/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI TRI-REGOL drajeuri 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 6 drajeuri roz: fiecare drajeu conţine 50 micrograme levonorgestrel şi 30 micrograme etinilestradiol 5 drajeuri albe: fiecare drajeu conţine 75 micrograme levonorgestrel şi 40 micrograme etinilestradiol 10 drajeuri galben-ocru: fiecare drajeu conţine 125 micrograme levonorgestrel şi 30 micrograme etinilestradiol Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare drajeu conţine lactoză monohidrat 33 mg şi zahăr 22,013 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Drajeuri. Drajeuri de culoare roz strălucitor, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 6 mm. Drajeuri de culoare alb strălucitor, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 6 mm. Drajeuri de culoare galben-ocru strălucitor, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 6 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Contracepţie hormonalǎ orală. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Cum se administrează Tri-Regol drajeuri Drajeurile trebuie administrate oral, în ordinea indicatǎ pe ambalaj, în fiecare zi, aproximativ la aceeași orǎ, cu puţin lichid, dacǎ este necesar. Trebuie să se administreze câte un drajeu în fiecare zi, timp de 21 zile consecutiv. Următoarele cutii trebuie începute după o perioadă de pauză de 7 zile; în acest timp apare o sângerare de întrerupere. De 2    obicei, aceasta începe în ziua 2-3 după ultimul drajeu şi este posibil să nu se fi terminat înainte de începerea următoarei cutii. Cum se iniţiază administrarea Tri-Regol drajeuri Nu s-au utilizat anterior contraceptive hormonale (în ultima lună) Utilizatoarea trebuie să înceapă administrarea drajeurilor în ziua 1 a ciclului ei menstrual fiziologic (prima zi a sângerării ei menstruale). Este acceptată şi iniţierea administrării Tri-Regol în ziua 2-7 a ciclului menstrual, dar este recomandată utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive non- hormonale (cum ar fi prezervativele și spermicidele) în primele 7 zile de administrare a drajeurilor. Trecerea de la un alt contraceptiv oral combinat (COC) Utilizarea Tri-Regol trebuie să înceapă, de preferință, în prima zi după intervalul fără comprimate sau după perioada în care se administrează comprimate placebo din ciclul anterior de COC. Trecerea de la o metodă contraceptivă bazată doar pe progestogen (minipilulă, contraceptiv injectabil, implant) Femeia poate întrerupe în orice zi utilizarea minipilulei (trecerea de la un implant: în ziua în care implantul este îndepărtat; trecerea de la un contraceptiv injectabil: în ziua în care ar fi trebuit administrată următoarea injecție). În toate aceste cazuri, femeia trebuie sfătuită să utilizeze concomitent o altă metodă contraceptivă, în primele 7 zile de administrare a drajeurilor. După avort în primul trimestru Femeia poate începe imediat. În acest caz, nu este necesar să utilizeze metode contraceptive suplimentare. După naştere sau avort în al doilea trimestru Pentru femeile care alăptează – vezi pct. 4.6. Femeia care nu alăptează trebuie sfătuită să înceapă tratamentul în ziua 28 după naştere sau după avort în trimestrul al doilea. De asemenea, trebuie sfătuită să utilizeze concomitent o metodă contraceptivă tip barieră, în primele 7 zile de administrare a drajeurilor. Dacă a avut deja un contact sexual neprotejat, trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini, înaintea iniţierii administrării drajeurilor, sau trebuie să aştepte până la prima sângerare menstruală. Abordarea terapeutică în cazul drajeurilor omise Dacă sunt omise drajeuri, protecţia contraceptivă poate fi diminuată, în special dacă omiterea drajeurilor se extinde în intervalul fără drajeuri. Dacă femeia întârzie administrarea oricărui drajeu mai puţin de 12 ore, trebuie să utilizeze drajeul imediat ce îşi amintește, iar restul drajeurilor trebuie luate conform orarului obişnuit. Dacă întârzie administrarea oricărui drajeu mai mult de 12 ore, protecţia contraceptivă poate fi diminuată.  Femeia trebuie să utilizeze ultimul drajeu omis imediat ce îşi amintește, chiar dacă aceasta înseamnă să utilizeze două drajeuri în acelaşi timp. După aceea, continuă să utilizeze drajeurile conform orarului obişnuit. Suplimentar, trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă, cum este prezervativul, pentru următoarele 7 zile,  Dacă aceste 7 zile depășesc ziua în care trebuie administrat ul timul drajeu din blisterul curent, următorul blister trebuie început imediat după acesta; nu trebuie lăsată pauză între blistere. Aceasta previne o pauză extinsă în administrarea drajeurilor, reducând, astfel, riscul unei ovulații prin omisiune. Este puțin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere până la terminarea celui de-al doilea blister, dar este posibil să prezinte pătare sau sângerări intermenstruale în zilele în care se administrează drajeuri.  Dacă femeia nu prezintă o sângerare de întrerupere la terminarea celui de-al doilea blister, trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini înainte de a începe administrarea drajeurilor din blisterul următor. 3    În cazul tulburărilor gastro-intestinale În cazul simptomelor gastro-intestinale grave, absorbţia substanţelor active poate să nu fie completă şi trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare. Dacă vărsăturile sau diareea severă apar în interval de 3-4 ore după administrarea unui drajeu, femeia trebuie sǎ urmeze recomandările privind drajeurile omise, descrise la paragraful „Abordarea terapeutică în cazul drajeurilor omise”. Femeia trebuie să ia drajeul de culoarea corespunzătoare dintr- un alt blister. Cum se poate întârzia apariţia unei sângerări de întrerupere Pentru a întârzia apariţia unei sângerări de întrerupere, femeia trebuie să continue să utilizeze drajeurile din ultima fază activă (drajeuri galben-ocru) dintr-un alt blister de Tri-Regol, fără a mai păstra intervalul fără drajeuri. Această prelungire poate fi făcută cât de mult se doreşte, până la terminarea tuturor drajeurilor de culoare galben-ocru. În timpul perioadei de prelungire, femeia poate prezenta sângerări intermenstruale sau pătare. Utilizarea normală a Tri-Regol revine la orarul obişnuit după perioada de 7 zile în care nu se administrează drajeuri. Mod de administrare Administrare oralǎ. 4.3 Contraindicaţii Contraceptivele orale nu trebuie administrate la femeile care prezintă oricare dintre afecţiunile de mai jos. Dacă oricare dintre aceste afecţiuni apare pentru prima dată pe perioada utilizării COC, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat: - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Prezenţă sau antecedente de tromboză sau eveniment tromboembolic venos sau arterial (cum sunt tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară, infarct miocardic) sau eveniment vascular cerebral; - Prezenţă sau antecedente de prodroame de tromboză (de exemplu atac ischemic tranzitor, angină pectorală); - Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale; - Diabet zaharat cu afectare vascularǎ; - Prezenţa unor factori de risc severi sau multipli pentru tromboza venoasă sau arterialǎ pot constitui, de asemenea, o contraindicaţie (vezi pct. 4.4); - Hipertensiune arterială severă; - Dislipoproteinemie severă; - Tulburări oculare de origine vasculară; - Predispoziţie ereditarǎ sau dobânditǎ pentru tromboză venoasă sau arterială cum este rezistenţa la proteina C activată, deficit de antitrombină III, deficit de proteină C, deficit de proteină S, hiperhomocisteinemie şi prezenţa anticorpilor antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, lupus anticoagulant); - Pancreatitǎ sau antecedente de pancreatitǎ asociatǎ cu hipertrigliceridemie severǎ; - Prezenţă sau antecedente de boală hepatică severă până la intrarea în normal a parametrilor funcţiei hepatice; - Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu ale organelor genitale sau sânilor); - Prezenţă sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne); - Sângerare vaginală anormală de cauză necunoscută; Este contraindicată administrarea Tri-Regol concomitent cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir (vezi pct. 4.4 și 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 4    Examen/consult medical Înainte de a începe sau relua tratamentul cu Tri-Regol și la intervale regulate, trebuie efectuat un examen medical complet având în vedere contraindicaţiile (vezi pct. 4.3) şi atenţionǎrile (vezi pct. 4.4). De asemenea, evaluările medicale periodice sunt importante deoarece contraindicațiile (cum este atacul ischemic tranzitor) sau factorii de risc (cum sunt tromboza venoasă sau arterială ereditară) pot apare pentru prima dată în timpul utilizării COC. Frecvenţa şi natura examinǎrilor efectuate trebuie să se bazeze pe recomandǎrile medicale stabilite şi adaptate fiecǎrei paciente și trebuie să includă examinarea: tensiunii arterale, sânilor, abdomenului și pelvisului, inclusiv examen citologic cervical. Pacienta va fi a înştiinţatǎ cǎ COC nu protejeazǎ impotriva infecţiei cu HIV (SIDA) sau împotriva bolilor cu transmitere sexualǎ. Atenţionări Dacă vreuna dintre afecţiunile/factorii de risc menţionaţi mai jos este prezent, trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al utilizării COC la fiecare femeie în parte şi discutate înainte ca aceasta să se hotărască să înceapă administrarea drajeurilor. În eventualitatea unei agravări, intensificări sau a primei apariţii a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau factori de risc, femeia trebuie să-şi anunţe medicul. Medicul trebuie să decidă dacă administrarea COC trebuie întreruptă. Tulburări circulatorii Studii epidemiologice au arǎtat cǎ incidenţa TEV la utilizatoarele de contraceptive orale cu conţinut redus de estrogen (<50 micrograme etinilestradiol) se situeazǎ în intervalul de 20 pânǎ la 40 cazuri la 100.000 femei-ani de utilizare, dar acest risc estimat variazǎ în funcţie de progestativ. Aceasta se comparǎ cu 5 pânǎ la 10 cazuri la 100.000 femei-ani la femei care nu utilizeazǎ contraceptive. Riscul suplimentar pentru TEV este maxim în timpul primului an în care femeia utilizeazǎ vreodatǎ un contraceptiv oral combinat. Acest risc crescut este mai mic decât riscul pentru TEV asociat sarcinii. Incidența TEV asociat sarcinii este estimată la 60 cazuri la 100.000 sarcini. TEV este letal în 1-2% din cazuri. Riscul total absolut (incidenţa) pentru TEV în cazul contraceptivelor orale combinate conţinând levonorgestrel şi 30 micrograme etinilestradiol este de aproximativ 20 cazuri la 100.000 femei-ani de utilizare. De asemenea, studiile epidemiologice au asociat utilizarea COC cu un risc crescut pentru tromboză arterială și boală trombotică precum infarct miocardic, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară. Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele și arterele hepatice, mezenterice, renale, cerebrale sau retiniene, la utilizatoarele de contraceptive. Nu existǎ un consens cu privire la apariţia acestor evenimente în legătură cu utilizarea contraceptivelor hormonale. Simptomele evenimentelor trombotice/tromboembolice venoase sau arteriale sau ale unui accident vascular cerebral pot include: - dureri şi/sau edem la nivelul unui membru inferior - durere toracică bruscă, severă, care poate iradia sau nu la nivelul braţului stâng - instalare bruscă a dispneei - acces de tuse cu debut brusc - orice cefalee neobișnuită, severă, prelungită - pierdere bruscă parțială sau totală a vederii - diplopie - vorbire neclară sau afazie - vertij - colaps cu sau fără crize epileptice focale - slăbiciune sau senzaţie pronunţată de amorţeală care apare brusc şi afectează o jumătate sau o 5    parte a corpului - tulburări motorii - abdomen „acut”. Riscul apariţiei complicaţiilor tromboembolice venoase la utilizatoarele de COC creşte odată cu: - vârsta înaintată - antecedente familiale (tromboembolism venos sau arterial vreodatǎ la un frate sau pǎrinte la o vârstă relativ tânără). În cazul în care se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie să se adreseze unui medic specialist pentru recomandări înainte de a decide să utilizeze orice COC - obezitate (indice de masă corporală >30 kg/m 2 ) - imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală majoră, orice intervenţie chirugicală la nivelul membrelor inferioare sau orice traumatism major. În aceste situaţii, se recomandă întreruperea utilizării contraceptivului (cu cel puţin patru săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale programate) şi să nu se reia utilizarea până la douǎ săptămâni după remobilizarea completă. - Nu există un consens în ceea ce priveşte rolul posibil al varicelor şi tromboflebitei superficiale în apariţia sau progresia trombozelor venoase. Riscul apariţiei complicaţiilor tromboembolice arteriale sau a accidentului vascular cerebral la utilizatoarele de COC-uri creşte odată cu: - vârsta înaintată - fumatul (riscul crește și mai mult cu cât se fumează mai multe țigări, mai ales la femeile cu vârsta peste 35 de ani) - dislipoproteinemia - hipertensiunea arterială - migrena - valvulopatiile - fibrilaţia atrială. Trebuie avut în vedere riscul crescut de apariţie a tromboembolismului în perioada postpartum (pentru informații suplimentare vezi pct. 4.6). Alte afecţiuni care au fost asociate cu evenimente adverse vasculare includ diabetul zaharat, lupusul eritematos sistemic, sindromul hemolitic uremic, afecţiunile inflamatorii cronice ale intestinului (boala Crohn sau colita ulceroasă) şi siclemia. O creştere a frecvenţei sau a severităţii migrenelor în timpul utilizǎrii COC (care poate fi un prodrom al unui eveniment vascular cerebral) poate fi un motiv pentru întreruperea imediată a administrării COC. Factorii biochimici care pot fi indicatori ai unei predispoziţii ereditare sau dobândite pentru tromboza arterială sau venoasă includ: rezistenţa la proteina C activată (PCA), hiperhomocisteinemie, deficit de antitrombină-III, deficit de proteină C, deficit de proteină S, anticorpi anti-fosfolipidici (anticorpi anticardiolipină, anticoagulant lupic). Atunci când evaluează raportul risc/beneficiu, medicul trebuie să aibă în vedere că tratamentul adecvat al unei afecţiuni poate reduce riscul de tromboză şi că riscul asociat cu sarcina este mai mare decât cel asociat cu utilizarea COC cu doză mică (<50 micrograme etinilestradiol). Tumori Cel mai important factor de risc pentru apariția cancerului de col uterin este infecţia persistentă cu human papiloma virus (HPV). În unele studii epidemiologice a fost raportat un risc crescut de apariție a cancerului de col uterin la utilizatoarele de COC în tratament de lungă durată, dar există încă multe controverse referitoare la contribuţia altor cauze cum sunt screening-ul cervical și comportamentul sexual, inclusiv utilizarea metodelor contraceptive de tip barieră. 6    O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arǎtat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul crescut scade progresiv în decurs de 10 ani după întreruperea utilizǎrii COC. Deoarece neoplasmul mamar apare rar la femeile cu vârsta sub 40 ani, numărul de cazuri de neoplasm mamar diagnosticate suplimentar la femeile care utilizează COC în mod curent şi recent este mic în comparaţie cu riscul general de apariţie a neoplasmului mamar. Aceste studii nu aduc dovezi privind cauzalitatea. Tiparul observat al riscului crescut se poate datora unei diagnosticări precoce a neoplasmului mamar la femeile care utilizeazǎ COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinaţii a ambelor. Neoplasmul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată COC tinde să fie mai puţin avansat clinic decât neoplasmul diagnosticat la femeile care nu au utilizat COC. Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori hepatice maligne la utilizatoarele de COC. În cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii intra-abdominale care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial atunci când la femeile care utilizeazǎ COC apar dureri severe în abdomenul superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală. Alte afecţiuni Stările depresive și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar și suicid. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze medicului în caz de schimbări de dispoziție și de simptome depresive, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului. Femeile la care apare depresie severă în timpul utilizării de comprimate contraceptive trebuie să întrerupă administrarea comprimatelor și să fie sfătuite să utilizeze o metodă contraceptivă alternativă în timp ce se încearcă să se afle dacă simptomele sunt cauzate de medicamentul contraceptiv oral. Femeile care au prezentat depresie în trecut trebuie monitorizate cu atenție și să întrerupă utilizarea medicamentului contraceptiv oral dacă reapar simptomele depresiei. Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta un risc crescut de apariţie a pancreatitei în cazul în care utilizează COC. Cu toate că au fost raportate creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizeazǎ COC, creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă în timpul tratamentului cu COC apare hipertensiune arterială clinică persistentă, medicul trebuie să întrerupă tratamentul cu COC și să trateze hipertensiunea arterială. Când se consideră necesar, utilizarea COC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale. A fost raportată apariţia sau agravarea următoarelor afecţiuni atât în timpul sarcinii cât şi al utilizării COC, dar dovezile asocierii cu utilizarea COC nu sunt concludente: icter şi/sau prurit colestatic; litiază biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindromul hemolitic uremic; coreea Sydenham; herpes gestaţional; pierderea auzului legată de otoscleroză. Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedem ului, în special la femeile cu angioedem ereditar. Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până când funcţia hepatică revine la normal. Reapariţia icterului colestatic care a apărut pentru prima dată în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea utilizǎrii COC. Deşi COC pot avea un efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă a necesităţii de a modifica schema terapeutică la pacientele cu diabet zaharat care utilizează COC cu doză mică (<50 micrograme etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie în timpul utilizǎrii COC. 7    Agravarea bolii Crohn și a colitei ulcerative au fost raportate în timpul utilizǎrii COC. Ocazional, poate să apară cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării COC. Eficacitate redusă Efectul contraceptiv al COC poate fi redus în cazul omiterii drajeurilor, tulburărilor gastro-intestinale (vǎrsǎturi sau diaree), (vezi pct. 4.2) sau al tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5). Control redus al ciclului menstrual Similar tuturor COC, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale) în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare de aproximativ trei cicluri. Dacă sângerarile neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul. Dacă sunt excluse cauzele nehormonale poate fi luată în considerare administrarea de COC cu doze mai mari. La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în intervalul în care nu se administrează drajeuri. Dacă COC au fost administrate conform recomandărilor de la punctul 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă COC nu au fost administrate conform acestor recomandări înainte de prima sângerare de întrerupere care nu apare sau dacă douǎ sângerări de întrerupere nu apar, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea COC. Preparatele pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum) nu trebuie utilizate în timpul administrării Tri-Regol datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale Tri-Regol (vezi pct. 4.5). Creșteri ale ALAT În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți tratați pentru infecții cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin, creșteri ale valorilor transaminazelor (ALAT) de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN) au apărut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt contraceptive hormonale combinate (CHC), (vezi pct. 4.3 și 4.5). Excipienți Acest medicament conţine lactozǎ. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la galactozǎ, deficit total de lactazǎ sau sindrom de malabsorbţie la glucozǎ-galactozǎ nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament. Pacientele care urmează un regim fǎrǎ lactozǎ trebuie sǎ ia în considerare aceastǎ cantitate. Acest medicament conţine zahǎr. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la fructozǎ, sindrom de malabsorbţie la glucozǎ-galactozǎ sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni 8    Interacțiuni farmacodinamice Utilizarea concomitent cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin poate cauza creșterea riscului de creșteri ale valorilor ALAT (vezi pct. 4.3 și 4.4). Ca urmare, utilizatoarele Tri-Regol trebuie să treacă la o metodă alternativă de contracepție (de exemplu, contracepție numai cu progestogen sau metode non-hormonale) înainte de a începe tratamentul cu acest regim terapeutic combinat. Administrarea Tri-Regol poate fi reluată după 2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu acest regim terapeutic combinat. Interacțiuni farmacocinetice Interacţiunile dintre COC şi alte medicamente pot determina scăderea eficacităţii protecţiei contraceptive și/sau sângerări neregulate. Femeile care urmeazǎ un tratament cu oricare dintre aceste medicamente trebuie sǎ utilizeze temporar o metodǎ de barierǎ sau altǎ metodǎ contraceptivǎ, suplimentar COC. În cazul utilizǎrii de medicamente inductoare ale enzimelor hepatice, metoda de barierǎ trebuie utilizatǎ pe tot parcursul administrării concomitente a medicamentului respectiv și încă 28 de zile după întreruperea utilizării acestuia. Metabolism hepatic: Pot să apară interacţiuni cu medicamente care sunt inductoare ale enzimelor microzomiale hepatice ceea ce poate determina creşterea clearance-ului hormonilor sexuali (de exemplu, fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină şi, de asemenea, posibil oxcarbazepină, topiramatul, felbamat, griseofulvină). Mecanismul acestei interacţiuni pare a fi bazat pe proprietǎţile inductoare ale enzimelor hepatice ale acestor substanţe active. În general, inducţia enzimaticǎ maximă nu este observatǎ decât dupǎ 2-3 sǎptǎmâni de la începerea tratamentului, dar poate persista pentru cel puţin 4 sǎptǎmâni de la întreruperea tratamentului. Preparatele pe bazǎ de plante care conţin sunǎtoare (Hypericum Perforatum) nu trebuie utilizate concomitent cu acest medicament deoarece această asociere poate determina pierderea efectului contraceptiv. Au fost raportate sângerări neregulate și sarcini neintenţionate. Aceasta s-a datorat inducţiei de cǎtre sunǎtoare a enzimelor care metabolizează medicamentul. Efectul inductiv poate persista pentru cel puţin 2 sǎptǎmâni de la întreruperea tratamentului cu sunǎtoare. De asemenea s-a raportat că inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir), inhibitorii non- nucleozidici ai revers-transcriptazei (de exemplu nevirapină), precum și asocierea acestora, pot influenţa metabolismul hepatic. Circuitul enterohepatic: Unele raportări clinice sugerează că atunci când sunt administrate concomitent anumite antibiotice (de exemplu penicilină, tetraciclină), circulaţia enterohepatică a estrogenilor poate să scadă, ceea ce poate determina scăderea concentraţiei plasmatice a etinilestradiolului. Troleandromicina poate crește riscul de colestazǎ intrahepaticǎ pe parcursul administrǎrii concomitente cu COC. Contraceptivele orale pot interfera cu metabolismul altor medicamente. Au fost raportate concentraţii plasmatice crescute ale ciclosporinei atunci când aceasta a fost administrată concomitent cu COC. S-a demonstrat cǎ COC induc metabolismul lamotriginei, determinând niveluri plasmatice subterapeutice ale lamotriginei. Biodisponibilitatea antidepresivelor triciclice poate creşte atunci când acestea sunt asociate cu Tri-Regol (creştere a riscului de toxicitate). Investigaţii diagnostice Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, suprarenale și renale, concentraţiile plasmatice 9    ale proteinelor (transportoare), de exemplu, ale globulinei care leagă corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi ai fibrinolizei. În general, modificările rămân în limitele normale de laborator. Notă: Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea medicamentelor care se administrează concomitent pentru a identifica interacţiunile potenţiale. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu este indicată administrarea Tri-Regol în timpul sarcinii. Dacǎ femeia rǎmâne însărcinată în timpul utilizǎrii drajeurilor de Tri-Regol, utilizarea trebuie întreruptǎ. Totuşi, studii epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc crescut de defecte la naştere la copiii născuţi de femei care au utilizat COC înainte de apariţia sarcinii şi niciun efect teratogen în cazul în care COC au fost administrate inadecvat în primele etape ale sarcinii. Alăptarea Alăptarea poate fi influenţată de comprimatele contraceptive deoarece acestea pot reduce cantitatea şi schimba compoziţia laptelui matern. De aceea, în general, administrarea contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandată până când mama care alăptează nu şi-a înţărcat copilul. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii lor se pot excreta în laptele matern. Aceste cantitǎţi pot afecta sănătatea sugarului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Combinaţia etinilestradiol/levonorgestrel nu afecteazǎ sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Un procent mare al femeilor (10-30%) pot să prezinte în prima parte a tratamentului reacții averse cum sunt: cefalee, tensiune în sâni, stare de rău și pătare. De obicei, aceste reacții adverse sunt temporare și dispar după 2-4 luni. Următoarele reacții adverse au fost raportate de utilizatoarele COC, dar asocierea cu utilizarea COC nu a fost nici confirmată, nici infirmată. Incidența reacțiilor adverse este descrisă mai jos și este definită conform convenției MedDRA: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 și <1/10) Mai puțin frecvente (≥1/1.000 și <1/100) Rare (≥1/10.000 și <1/1.000) Foarte rare (<1/10.000) Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi<1/10) Mai puțin frecvente (≥1/1.000 și <1/100) Rare (≥1/10.000 și <1/1.000) Foarte rare (<1/10.000) Infecţii şi infestǎri Vaginită, inclusiv candidoză vaginală Tumori benigne, Adenom 10    maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) hepatic, Carcinom hepatocelular Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitat e, reacţii anafilactice/anaf ilactoide asociate cu cazuri foarte rare de urticarie, angioedem și tulburări circulatorii și tulburări respiratorii severe, tulburări generalizate ale sistemului imunitar, Exacerbare a lupusului eritomatos diseminat Tulburări metabolice şi de nutriţie Retenţie hidricǎ, Apetit alimentar modificat (creștere sau scădere) Intoleranță la glucoză Exacerbare a porfiriei Tulburări psihice Depresie/ Modificări ale dispoziţiei Scădere a libidoului Creștere a libidoului Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Nervozitate, Amețeli Migrene Exacerbare a coreei Tulburări oculare Intoleranţă la purtarea lentilelor de contact Nevrită optică, Tromboză vasculară a retinei Tulburări acustice și vestibulare Afecțiune generalizată la nivelul urechii și labirintului Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Tromboembolis m venos sau arterial Agravare a varicelor venoase Tulburări gastro- intestinale Greaţă Durere abdominală Vărsături, Diaree Alte tulburări gastro- intestinale Pancreatită Tulburǎri hepatobiliare Icter Afecțiune a căilor biliare, inclusiv 11    colelitiază Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Acnee Erupţie cutanată tranzitorie, Urticarie, Cloasmă (melasmă) care poate persista, Hirsutism, Alopecie Diverse afecțiuni cutanate (de exemplu Eritem nodos, Eritem polimorf) Tulburări renale şi ale cǎilor urinare Sindrom hemolitic uremic Tulburări ale aparatului genital şi sânului Pătare/sângerări intermenstruale Mastodinie, tensiune, inflamaţie şi secreţii la nivelul sânului, Dismenoree, Modificări ale ectropionului și secreției cervicale, Amenoree Mărire a sânilor Investigaţii diagnostice Creștere ponderală Modificări ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor inclusiv hipertrigliceridemie Scădere a concentraţiilor plasmatice ale folaţilor, Scădere ponderală La utilizatoarele de COC au fost raportate următoarele reacţii adverse grave, vezi pct. 4.3 și 4.4: - Tromboembolism venos, adică tromboză venoasă profundă la nivelul membrului inferior sau al pelvisului și embolie pulmonară - Afecţiuni tromboembolice arteriale - Cancer de col uterin - Tumori hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Boalǎ Crohn, colitǎ ulcerativǎ, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, colestază, icter colestatic, cloasmă, eritem nodos. Frecvenţa diagnosticǎrii neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele de COC. Deoarece neoplasmul mamar apare rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numǎrul de cazuri de neoplasm mamar diagnosticate suplimentar este mic în comparaţie cu riscul general de apariţie a neoplasmului mamar. Nu se cunoaște relaţia cauzală cu utilizarea de COC. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 și 4.4. Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului, în special la femeile cu angioedem ereditar. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: 12    Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478-RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Nu au fost raportate reacţii adverse grave în caz de supradozaj. Simptomele care pot fi cauzate de supradozaj sunt: greaţă, vărsături şi, la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Contraceptive hormonale pentru uz sistemic, progestogeni şi estrogeni, preparate secvenţiale, codul ATC: G03AB03 Comprimatele contraceptive funcționează prin suprimarea gonadotropinelor. Cu toate că mecanismul principal al acestui efect este inhibarea ovulației, alte efecte includ modificări ale mucusului din colul uterin (care îngreunează pătrunderea spermatozoizilor în uter) și ale endometrului (care reduce posibilitatea implantării). Următoarele beneficii pentru sănătate non-preventive care sunt asociate cu utilizarea de comprimate contraceptive sunt susținute de studii epidemiologice în care au fost utilizate în principal comprimate contraceptive care conțin doze peste 35 micrograme etinilestradiol sau 50 micrograme mestranol. Efecte asupra ciclului menstrual:  regularitate a ciclurilor îmbunătățită  reducere a pierderii de sânge și reducere a frecvenței de apariție a anemiei cauzate de deficitul de fier  frecvență redusă de apariție a dismenoreei Efecte care sunt asociate cu inhibarea ovulației:  frecvență redusă de apariție a sarcinii ectopice Alte efecte:  frecvență redusă de apariție a vaginozei acute  frecvență redusă de apariție a cancerului endometrial  frecvență redusă de apariție a cancerului ovarian 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Levonorgestrel Absorbţie Datele din literatură raportează că levonorgestrelul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală (biodisponibilitate de aproximativ 100%) şi nu este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic. Distribuţie În plasmă, levonorgestrelul se leagă în principal de globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG). Metabolizare Cea mai importantă parte a metabolismului este reprezentată de reducerea grupării Δ4-3-oxo şi 13    hidroxilarea la poziţiile 2α, 1β şi 16β urmată de conjugare. Metaboliţii circulanţi din sânge sunt formați în cea mai mare parte din sulfaţi de 3,5-tetrahidro-levonorgestrel. Excreţia se realizează, în principal, sub formă de glucuronoconjugaţi. O parte din levonorgestrelul iniţial circulă, de asemenea, sub formă de 17-sulfat. Clearance-ul metabolic prezintă o variaţie inter-individuală importantă; aceasta poate explica, parțial, variaţia mare a valorilor concentraţiilor plasmatice ale levonorgestrelului observate la utilizatoare. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al levonorgestrelului este de aproximativ 36 ± 13 ore la starea de echilibru. Levonorgestrelul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal prin urină (40% până la 68%), iar aproximativ 16% până la 48% sunt eliminaţi prin fecale. Etinilestradiol Absorbţie Etinilestradiolul administrat pe cale orală este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice maxime de aproximativ 30-80 ng/ml sunt atinse după 1-2 ore. În urma conjugării presistemice şi a metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%. Distribuţie Etinilestradiolul se leagă puternic, dar nespecific, de albumina serică (aproximativ 98,5%), având ca rezultat o creștere a concentrațiilor plasmatice de SHBG. A fost demonstrat un volum aparent de distribuție de 5-18 l/kg. Metabolizare Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează un număr mare de metaboliți hidroxilați și metilați, iar aceștia sunt prezenți sub formă de metaboliți liberi și conjugați cu glucuronid și sulfat. Rata clearance-ului metabolic este de aproximativ 5-13 ml/min/kg. Eliminare Concentrațiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze; faza de dispoziție finală este caracterizată printr-un timp de înjumătățire de aproximativ 16-24 ore, Sunt excretați numai metaboliții etinilestradiolului, cu un raport urină:bilă de 2:3. Timpul de înjumătățire pentru excreția metaboliților este de aproximativ o zi. Condiții la starea de echilibru Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, iar concentrația plasmatică a etinilestradiolului este cu 20% mai mare decât după administrarea une singure doze. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu au fost observate efecte care ar putea indica un risc neașteptat pentru om în timpul testării toleranței sistemice după ingerare repetată. Studiile pe termen lung privind toxicitatea după doze repetate pentru evaluarea activității carcinogenice potențiale nu au raportat potențial carcinogenic la utilizarea terapeutică a medicamentului la om. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că hormonii sexuali pot stimula creșterea anumitor țesuturi și tumori dependente de hormoni. Studiile privind embriotoxicitatea și teratogenitatea efectuate cu etinilestradiol și evaluarea efectelor asocierii celor două substanțe active la animale asupra fertilității, dezvoltării fetale, alăptării și capacității de reproducere a puilor nu au oferit niciun indiciu privind riscul de apariție a reacțiilor adverse la om, la utilizarea medicamentului conform recomandărilor. În eventualitatea utilizării necorespunzătoare a medicamentului în timpul sarcinii, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Studiile in vitro și in vivo efectuate cu etinilestradiol și gestoden nu au oferit nicun indiciu privind potențialul mutagen. 14    6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Drajeuri roz Nucleu: lactoză monohidrat, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat magneziu, talc. Strat de drajefiere: sucroză, talc, carbonat de calciu, dioxid titan (E171), copovidonă, macrogol 6000, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă K-30, carmeloză sodică, oxid roşu de fer (E172). Drajeuri albe Nucleu: lactoză monohidrat, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat magneziu, talc. Strat de drajefiere: sucroză, talc, carbonat de calciu, dioxid titan (E171), copovidonă, macrogol 6000, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă K-30, carmeloză sodică. Drajeuri galben-ocru Nucleu: lactoză monohidrat, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat magneziu, talc. Strat de drajefiere: sucroză, talc, carbonat de calciu, dioxid titan (E171), copovidonă, macrogol 6000, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă K-30, carmeloză sodică, oxid galben de fer (E172). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister tip calendar din PVC-PVDC/Al a 6 drajeuri roz +5 drajeuri albe+10 drajeuri galben-ocru. Cutie cu 3 blistere tip calendar din PVC-PVDC/Al a câte 6 drajeuri roz +5 drajeuri albe+10 drajeuri galben-ocru. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 H-1103 Budapesta Ungaria 15    8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12879/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Ianuarie 1998 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Decembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2019