AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11797/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DICLOTARD 100 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat cu eliberare prelungită conţine diclofenac sodic 100 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză atomizată 85,50 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate cu eliberare prelungită. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, cu aspect uniform, margini intacte, suprafaţă netedă şi lucioasă, de culoare verde, cu diametrul de aproximativ 9 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul: - afecţiunilor reumatismale inflamatorii şi degenerative: poliartrită reumatoidă, spondilită ankilopoetică, artroză şi spondilartrită, sindroame dureroase ale coloanei vertebrale, reumatism abarticular. - durerii, inflamaţiei şi edemelor post-traumatice şi post-operatorii, de exemplu, după intervenţii chirurgicale, stomatologice sau ortopedice. - afecţiuni dureroase şi/sau inflamatorii în ginecologie, de exemplu, dismenoree primară sau anexită. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4). Populaţia ţintă generală Adulţi Doza zilnică iniţială recomandată este de 100 mg diclofenac sodic sub forma unui comprimat de Diclotard 100 mg comprimate cu eliberare prelungită. În cazurile mai uşoare, precum şi în tratamentul de lungă durată este suficientă, de obicei, o doză de 75– 100 mg diclofenac sodic pe zi. 1 Dacă simptomele sunt mai pronunţate în timpul nopţii sau dimineaţa, se va utiliza de preferinţă seara Diclotard 100 mg comprimate cu eliberare prelungită. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Datorită concentraţiei, Diclotard 100 mg comprimate cu eliberare prelungită nu sunt adecvate pentru copii şi adolescenţi. Vârstnici Vârstnicii au un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse și a complicațiilor acestora. Dacă folosirea unui AINS este considerată necesară, atunci va fi folosită cea mai mică doză eficientă pentru cea mai scurtă perioadă de timp. Pacientul trebuie monitorizat atent pentru sângerări gastro-intestinale pe durata tratamentului cu AINS. Boală cardiovasculară stabilită sau factori semnificativi de risc cardiovascular În general, tratamentul cu Diclotard nu este recomandat la pacienţii cu boală cardiacă stabilită sau hipertensiune arterială necontrolată. Dacă este necesar, pacienţii cu boală cardiacă stabilită, hipertensiune arterială necontrolată sau factori semnificativi de risc de apariţie a unei boli cardiovasculare trebuie trataţi cu Diclotard numai după o evaluare atentă şi numai la doze ≤100 mg zilnic dacă tratamentul se administrează mai mult de 4 săptămâni (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală Diclotard este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare, nu se pot face recomandări specifice privind ajustarea dozei. Se recomandă precauţie la administrarea Diclotard la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Diclotard este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare, nu se pot face recomandări specifice privind ajustarea dozei. Se recomandă precauţie la administrarea Diclotard la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, preferabil în timpul mesei, şi nu trebuie divizate sau mestecate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la diclofenac sodic sau la oricare dintre excipienţii medicamentului enumeraţi la pct. 6.1. Ulcer gastric sau duodenal activ, hemoragie sau perforare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Antecedente de hemoragie sau perforare gastro-intestinală, aferente tratamentului anterior cu AINS. Ulcer peptic/hemoragie active sau antecedente de ulcer peptic/hemoragie recurente (două sau mai multe episoade certe distincte de ulcer sau hemoragie). Ultimul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6). Insuficienţă hepatică. Insuficienţă renală. Insuficiență cardiacă congestivă diagnosticată (NYHA II-IV), boală cardiacă ischemică, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară. 2 Similar altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), Diclotard este contraindicat, de asemenea, la pacienţii la care crizele de astm bronşic, urticarie sau rinită acută sunt agravate de acidul acetilsalicilic sau alte AINS (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin administrarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastrointestinale şi cardiovasculare prezentate mai jos). Interacţiuni cu AINS Trebuie evitată utilizarea concomitentă a Diclotard cu alte AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 din cauza apariției reacţiilor adverse (vezi pct. 4.5). Pacienţii vârstnici La persoanele vârstnice, precauţiile sunt determinate de afecţiunile asociate. Îndeosebi, la pacienţii vârstnici debilitaţi sau la cei subponderali, se recomandă utilizarea celei mai mici doze eficace. Mascarea semnelor infecţiilor Ca şi alte AINS, datorită proprietăţilor sale farmacodinamice Diclotard poate masca semnele şi simptomele unei infecţii. Efecte gastro-intestinale În cazul administrării tuturor AINS, inclusiv diclofenac, s-au raportat hemoragii gastrointestinale, ulceraţii sau perforaţii, care pot fi fatale, şi pot apărea în orice moment în timpul tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau fără antecedente de afecţiuni gastrointestinale grave. Ȋn general, acestea au consecinţe mult mai grave la vârstnici. Dacă apare hemoragia gastrointestinală sau ulceraţia la pacienţii cărora li se administrează Diclotard, tratamentul trebuie întrerupt. Similar tuturor AINS, inclusiv diclofenac, este necesară o supraveghere medicală atentă şi exercitarea unei atenţii deosebite în cazul prescrierii Diclotard la pacienţii ce prezintă simptome ce indică o afecţiune gastrointestinală sau cu antecedente ambigue privind ulceraţii, hemoragii sau perforaţii gastrice sau intestinale (vezi 4.8). Riscul de hemoragie gastrointestinală este mai mare la creşterea dozelor AINS şi la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu hemoragie sau perforare şi la vârstnici. Persoanele vârstnice prezintă o frecvenţă crescută a apariţiei reacţiilor adverse la AINS, în special hemoragie şi perforare gastro-intestinale care pot fi fatale. Pentru a reduce riscul de toxicitate gastrointestinală la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special cel complicat cu hemoragie sau perforare şi la vârstnici, tratamentul trebuie început şi continuat cu cea mai mică doză eficace. De asemenea, pentru pacienţii care necesită administrarea în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic (AAS) sau alte medicamente care cresc riscul de efecte gastro-intestinale, trebuie avut în vedere tratamentul în asociere cu substanţe de protecţie (de exemplu inhibitori ai pompei de protoni sau misoprostol). Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special persoanele în vârstă, trebuie să raporteze orice simptome abdominale neobişnuite (în special hemoragie gastro-intestinală). Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent ce poate creşte riscul apariţiei 3 ulceraţiei sau hemoragiei, precum corticosteroizi administraţi sistemic, anticoagulante, antiagregante plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă supraveghere medicală atentă şi exercitarea unei atenţii deosebite la pacienţii cu colită ulceroasă sau boala Crohn deoarece afecţiunea acestora se poate agrava (vezi pct. 4.8). Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edem. În general, tratamentul cu Diclotard nu este recomandat la pacienţii cu boală cardiovasculară stabilită (insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică stabilită, boală arterială periferică) sau hipertensiune arterială necontrolată. Dacă este necesar, pacienţii cu boală cardiacă cardiovasculară stabilită, hipertensiune arterială necontrolată sau factori semnificativi de risc pentru boală cardiovasculară (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat sau fumat) trebuie trataţi cu diclofenac numai după o evaluare atentă şi numai la doze ≤100 mg zilnic când tratamentul se administrează pe o perioadă mai lungă de 4 săptămâni. Deoarece riscurile cardiovasculare asociate cu diclofenac pot creşte cu doza şi durata expunerii, trebuie administrată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp posibilă. Necesitatea pacientului de atenuare a simptomelor şi răspunsul la tratament trebuie reevaluate periodic, mai ales când tratamentul se administrează pe o perioadă mai lungă de 4 săptămâni. Pacienţii trebuie să fie atenţi la semne şi simptome ale evenimentelor aterotrombotice (de exemplu, durere toracică, dispnee, slăbiciune, vorbire neclară), care pot apărea brusc. Pacienţii trebuie instruiţi să meargă la medic imediat după un astfel de eveniment. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea diclofenacului, în special în doze mari (150 mg zilnic) şi în tratament de lungă durată, se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic şi accident vascular cerebral). Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu diclofenac numai după evaluare atentă. Pacienţii care prezintă factori majori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu diclofenac numai după evaluare atentă. Efecte hematologice În timpul tratamentului de lungă durată cu diclofenac, ca şi cu alte AINS, este recomandată monitorizarea hemoleucogramei. Ca şi alte AINS, diclofenacul sodic poate inhiba temporar agregarea plachetară. Pacienţii cu tulburări de hemostază trebuie să fie atent monitorizaţi. Efecte respiratorii (astm pre-existent) La pacienţii cu astm bronşic, rinite alergice sezoniere, inflamaţii ale mucoasei nazale (precum polipii nazali), afecţiuni pulmonare obstructive cronice sau infecţii cronice ale tractului respirator (în special dacă sunt asociate cu simptome asemănătoare rinitelor alergice), reacţiile la AINS precum crizele astmatice (aşa numita intoleranţă la analgezice/astmul - analgezicelor), edemul Quincke sau urticaria sunt mult mai frecvente decât la alţi pacienţi. Prin urmare, sunt recomandate măsuri speciale de precauţie la aceşti 4 pacienţi (pregătire pentru situaţii de urgenţă). Acest lucru este aplicabil şi pentru pacienţii care sunt alergici la alte substanţe, de exemplu, cu reacţii cutanate, prurit sau urticarie. Efecte hepatobiliare În cazul prescrierii Diclotard la pacienţii cu funcţia hepatică afectată, este necesară supraveghere medicală atentă, deoarece afecţiunea acestora se poate agrava. Similar altor AINS, inclusiv diclofenac, pot creşte valorile concentraţiilor plasmatice ale uneia sau mai multor enzime hepatice. În timpul tratamentului de lungă durată cu Diclotard, ca măsura de precauţie, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice. Dacă rezultatele anormale ale testelor funcţionale hepatice persistă sau se agravează, dacă apar semne sau simptome clinice specifice afectării hepatice sau dacă apar alte manifestări (de exemplu, eozinofilie, erupţii cutanate etc.), administrarea Diclotard trebuie întreruptă. Hepatita poate să apară la administrarea de diclofenac fără manifestări clinice de avertizare. La pacienţii cu porfirie hepatică, se recomandă prudenţă la administrarea Diclotard deoarece se poate declanşa o criză. Lupus eritematos sistemic (LES) și alte boli ale țesutului conjunctiv Pacienții cu LES și alte boli de țesut conjunctiv au un risc mai mare de apariție a meningitei aseptice la utilizarea de diclofenac (vezi și pct. 4.8). Efecte cutanate Foarte rar, s-a raportat asocierea utilizării AINS, inclusiv Diclotard, cu reacţii cutanate grave, unele fatale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Se pare că pacienţii prezintă risc crescut de apariţie a acestor reacţii la începerea tratamentului, debutul reacţiilor apărând, în majoritatea cazurilor, în prima lună de tratament. Administrarea Diclotard trebuie întreruptă în cazul apariţiei primelor semne de erupţie cutanată, leziuni ale mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate. Similare altor AINS, în cazuri rare, la administrarea de diclofenac, pot să apară reacţii alergice, inclusiv reacţii anafilactice/anafilactoide, fără o expunere anterioară la medicament. Efecte renale Deoarece s-au raportat retenţie de lichide şi edem asociate tratamentului cu AINS, inclusiv diclofenac, se recomandă atenţie deosebită la pacienţii cu insuficienţă renală sau cardiacă, antecedente de hipertensiune arterială, vârstnici, la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu diuretice sau medicamente ce pot afecta semnificativ funcţia renală şi la acei pacienţi cu deshidratare extracelulară semnificativă de orice etiologie, de exemplu, înainte sau după o intervenţie chirurgicală majoră (vezi pct. 4.3). În aceste cazuri, în timpul tratamentului cu Diclotard, monitorizarea funcţiei renale este recomandată ca o măsură de precauţie. În general, întreruperea tratamentului este urmată de revenirea la starea de dinaintea tratamentului. Diclotard conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacţiune Următoarele interacţiuni includ cele observate cu diclofenac comprimate gastrorezistente şi/sau alte forme farmaceutice de diclofenac. Interacţiuni observate de luat în considerare Inhibitori puternici ai CYP2C9 5 Se recomandă precauţie când se prescrie diclofenac în asociere cu inhibitori potenţi ai CYP2C9 (cum este voriconazolul), ceea ce ar putea conduce la o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice maxime şi a expunerii la diclofenac din cauza inhibării metabolismului diclofenacului. Litiu Dacă este utilizat concomitent, diclofenacul poate creşte concentraţiile plasmatice ale litiului. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale litiului. Digoxină Dacă este utilizat concomitent, diclofenacul poate creşte concentraţiile plasmatice de digoxină şi riscul toxic. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a digoxinei. Diuretice şi medicamente antihipertensive Ca şi alte AINS, utilizarea concomitentă de diclofenac cu diuretice sau antihipertensive (de exemplu, beta- blocante, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)) poate determina o scădere a efectului lor antihipertensiv. Prin urmare, combinaţia trebuie administrată cu prudenţă, iar pacienţii, în special persoanele în vârstă, trebuie să aibă tensiunea arterială monitorizată periodic. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi apoi periodic, în special pentru diuretice şi inhibitori ECA, datorită riscului crescut de nefrotoxicitate (vezi pct. 4.4). Ciclosporină Diclofenac, ca şi alte antiinflamatoare nesteroidiene, poate determina creşterea nefrotoxicităţii ciclosporinei datorita efectului asupra prostaglandinelor renale. Prin urmare, acesta trebuie administrat ȋn doze mai mici decât acelea ce ar trebui utilizate la pacienţii cărora nu li se administrează ciclosporină. Medicamente cunoscute a cauza hiperkalemie Tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, ciclosporină, tacrolimus sau trimetoprim poate fi asociat cu valori crescute ale potasiului plasmatic, prin urmare, acestea trebuie frecvent monitorizate. Antibiotice chinolone Au fost raportate cazuri izolate de convulsii, care pot fi datorate administrării concomitente de AINS şi chinolone. Reacţii anticipate de luat în considerare Alte AINS şi corticosteroizi Administrarea concomitentă a diclofenacului cu a AINS cu administrare sistemică sau corticosteroizi, poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Anticoagulantele şi antiagregante Se recomandă precauţie, întrucât administrarea concomitentă poate creşte riscul hemoragiilor. Deşi investigaţiile clinice nu par să indice faptul că diclofenacul influenţează acţiunea anticoagulantelor, la pacienţii la care se administrează concomitent diclofenac şi anticoagulante există raportări privind riscul crescut de hemoragie. De aceea, la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizare atentă. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Administrarea concomitentă a AINS, inclusiv diclofenac, şi ISRS poate creşte riscul hemoragiilor gastro- intestinale (vezi pct. 4.4). Antidiabetice orale 6 Studiile clinice au arătat că diclofenacul poate fi administrat concomitent cu antidiabetice orale fără a influenţa efectul clinic al acestora. Cu toate acestea, în timpul tratamentului cu diclofenac, s-au raportat cazuri izolate de hipoglicemie şi hiperglicemie care au necesitat ajustarea dozelor de antidiabetice. Din acest motiv, se recomandă monitorizarea concentraţiei sanguine a glucozei, ca o măsură de precauţie în timpul tratamentului concomitent. Metotrexat Diclofenacul poate inhiba clearance-ul renal tubular al metotrexatului, crescând astfel concentraţiile acestuia. În cazul în care AINS, inclusiv diclofenac, sunt administrate cu mai puţin de 24 ore înaintea sau după tratamentul cu metotrexat, se recomandă prudenţă, deoarece pot să crească concentraţiile plasmatice ale metotrexatului şi toxicitatea acestuia. Colestipol şi colestiramină Aceste substanţe pot induce întârzierea sau reducerea absorbţiei diclofenacului. Ca urmare, se recomandă administrarea diclofenacului cu minimum o oră înainte de administrarea colestipolului/colestiraminei sau cu 4 până la 6 ore după aceasta. Fenitoină Atunci când se utilizează fenitoină concomitent cu diclofenac, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenitoină din cauza unei creşteri anticipate a expunerii la fenitoină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Nu există date care să sugereze orice recomandări pentru femeile cu potenţial fertil. Sarcina Nu există date suficiente privind utilizarea diclofenacului la femei gravide. Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta în mod negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală. Datele provenite din din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de apariţie a avorturilor, a malformaţiilor cardiace şi a gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine în sarcina de vârstă mică. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1%, până la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor s-a dovedit a conduce risc crescut de pierdere a embrionului pre- şi post- implantare şi de letalitate embrio-fetală. În plus, au fost raportate incidenţe crescute ale diverselor malformaţii, inclusiv cele cardiovasculare, la animale cărora li s-a administrat un inhibitor al sintezei prostaglandinelor pe durata organogenezei. În primul şi al doilea trimestru de sarcină, diclofenacul nu trebuie administrat decât dacă este absolut necesar. Dacă diclofenacul este utilizat de către o femeie care încearcă să rămână gravidă, sau în primul şi al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie menţinută cât mai mică şi durata de tratament cât mai scurtă posibil. - În timpul trimestrului al treilea de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune fătul la: toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară); disfuncţie renală, care poate progresa la insuficienţă renală cu oligohidramnios; - şi mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la: - - eventuala prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant plachetar care poate să apară chiar şi la doze foarte mici inhibarea contracţiilor uterine care duc la travaliu prelungit sau întârziat. 7 În consecinţă, diclofenacul este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină. Alăptarea Ca şi alte AINS, diclofenac trece în cantităţi mici în laptele matern. Prin urmare, Diclotard nu trebuie administrat în timpul alăptării, pentru a evita reacţiile adverse la sugar. Fertilitatea Utilizarea diclofenac, la fel ca şi alte AINS, poate afecta fertilitatea feminină şi nu este recomandată la femeile care încearcă să rămână gravide. Trebuie avută în vedere întreruperea administrării Diclotard la femeile ce au dificultăţi în a rămâne însărcinate sau care se află în timpul investigaţiilor privind infertilitatea. 4.6 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Pacienţii care prezintă tulburări vizuale, ameţeală, vertij, somnolenţă sau alte tulburări la nivelul sistemului nervos central în timpul utilizării Diclotard, trebuie să evite să conducă vehicule şi să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse provenite din studii clinice şi/sau cazuri spontane sau din literatura de specialitate (Tabelul 1) sunt enumerate conform convenţiei MedDRA pe organe, aparate şi sisteme. În cadrul acestui sistem reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, primele fiind cele mai frecvente. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În plus, categoria corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse următoare le includ pe acelea raportate pentru diclofenac comprimate cu eliberare prelungită şi/sau alte forme farmaceutice ale diclofenacului, atât pentru utilizare pe termen scurt, cât şi pentru utilizare de lungă durată. Tabel 1 Reacţii adverse Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Rare Foarte rare Tulburări psihice Trombocitopenie, leucopenie, anemie (incluzând anemia hemolitică şi aplastică), agranulocitoză. Hipersensibilitate, reacţii anafilactice şi anafilactoide (incluzând hipotensiune arterială şi şoc). Angioedem (incluzând edemul feţei). 8 Foarte rare Dezorientare, depresie, insomnie, coşmaruri, iritabilitate, tulburări psihotice. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Rare Foarte rare Tulburări oculare Foarte rare Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Foarte rare Tulburări cardiace Mai puţin frecvente* Tulburări vasculare Cefalee, ameţeală. Somnolenţă. Parestezie, tulburări de memorie, convulsii, anxietate, tremor, meningită aseptică, disgeuzie, accident cerebrovascular. Tulburări vizuale, vedere înceţoşată, diplopie. Vertij. Tinitus, hipoacuzie. Infarct miocardic, insuficienţă cardiacă, palpitaţii, durere precordială. Foarte rare Hipertensiune arterială, vasculită. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rare Foarte rare Tulburări gastro-intestinale Astm (incluzând dispnee). Pneumonie. Frecvente Rare Foarte rare Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală, meteorism, apetit scăzut. Gastrită, hemoragie gastro-intestinală, hematemeză, diaree sangvinolentă, melenă, ulcer gastro-intestinal (cu sau fără hemoragie sau perforare). Colită (incluzând colită hemoragică şi agravarea colitei ulcerative sau bolii Crohn), constipaţie, stomatită (inclusiv stomatită ulcerativă), glosită, afecţiuni esofagiene, stricturi intestinale 9 Cu frecvență necunoscută Colită ischemică asemănătoare unei diafragme (tip diafragm-like), pancreatită. Tulburări hepatobiliare Frecvente Rare Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Rare Foarte rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Transaminaze crescute. Hepatită, icter, boală hepatică. Hepatită fulminantă, necroză hepatică, insuficienţă hepatică. Erupţie cutanată. Urticarie. Dermatită buloasă, eczemă, eritem, eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică epidermică (sindrom Lyell), dermatită exfoliativă, alopecie, reacţie de fotosensibilitate, purpură Henoch-Schonlein, purpură, prurit. Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie, sindrom nefrotic, nefrită tubulointerstiţială, necroză renală papilară. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare Edem. * Frecvenţa reflectă date din tratamentul de lungă durată, în doză mare (150 mg/zi). Descrierea reacţiilor adverse selectate Evenimente aterotrombotice Datele din meta-analize şi farmacoepidemiologice indică un risc crescut de apariţie a evenimentelor aterotrombotice (de exemplu, infarctul miocardic) asociate cu administrarea diclofenac, mai ales la o doză mare (150 mg zilnic) şi în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4). Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) asociate cu utilizarea diclofenacului, în special în doze mari (150 mg zilnic) şi în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate 10 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Nu există nici un tablou clinic specific pentru supradozajul cu diclofenac. Supradozajul poate determina simptome precum vărsături, hemoragie gastro-intestinală, diaree, ameţeală, tinitus sau convulsii. În cazul unei intoxicaţii majore, este posibilă apariţia insuficienţei renale acute şi a afectării hepatice. Tratament Tratarea unei intoxicaţii acute cu AINS, inclusiv diclofenac, constă în special în acţiuni de susţinere şi tratament simptomatic. În cazul apariţiei complicaţiilor cum sunt hipotensiune arterială, insuficienţă renală, convulsii, tulburări gastro-intestinale şi deprimare respiratorie, trebuie instituit tratament simptomatic şi de susţinere. Este puţin probabil ca măsurile specifice cum sunt diureza forţată, dializa sau hemoperfuzia să fie utile în accelerarea eliminarii AINS, inclusiv diclofenac, datorită legării acestora în proporţie mare de proteinele plasmatice şi a metabolizării extensive. Poate fi avută în vedere administrarea de cărbune activat, în prima oră după ingerarea unei supradoze cu potenţial toxic şi de asemenea, decontaminare gastrică (de exemplu vărsături, lavaj gastric). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene; derivaţi ai acidului acetic şi substante înrudite, codul ATC: M01AB05. Mecanism de acţiune Diclofenac sodic este o substanţă nesteroidiană cu proprietăţi puternice antireumatice, antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice. Inhibarea biosintezei prostaglandinei, care a fost demonstrată în cadrul studiilor experimentale, este considerată fundamentală pentru mecanismul său de acţiune. Prostaglandinele joacă un rol important în producerea inflamaţiei, durerii şi febrei. In vitro, la concentraţii echivalente cu cele atinse la om, diclofenacul sodic nu inhibă sinteza de proteoglicani la nivelul cartilajului. Acţiuni farmacodinamice În bolile reumatice, proprietăţile antiinflamatorii şi analgezice ale diclofenacului determină apariţia unui răspuns clinic caracterizat prin ameliorarea marcată a semnelor şi simptomelor cum sunt durerea în repaus, durerea la mişcare, redoare matinală, tumefacţia articulară, precum şi ameliorarea funcţională. În inflamaţiile post-traumatice şi post-operatorii, diclofenac ameliorează rapid atât durerea spontană, cât şi durerea la mobilizare şi reduce edemul inflamator şi lezional. 11 Diclotard 100 mg comprimate cu eliberare prelungită sunt adecvate pacienţilor pentru care doza zilnică de 100 mg este adecvată tabloului clinic. Posibilitatea prescrierii medicamentului într-o doză unică simplifică considerabil tratamentul pe termen lung şi ajută la evitarea posibilelor erori de dozaj. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Pe baza dozării în urină a diclofenacului nemetabolizat şi a metaboliţilor săi hidroxilaţi, aceeaşi cantitate de diclofenac este eliberată şi absorbită din diclofenac comprimate cu eliberare prelungită ca şi din comprimate gastrorezistente. Cu toate acestea, biodisponibilitatea sistemică a diclofenacului din diclofenac comprimate cu eliberare prelungită este în medie aproximativ 82% din cea realizată cu aceeaşi doză de diclofenac administrat sub formă de comprimate gastrorezistente (probabil datorită vitezei de eliberare dependentă de metabolismul „primului pasaj”). Ca rezultat al eliberării mai lente a diclofenacului din comprimate cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime realizate sunt mai scăzute decât cele observate după administrarea comprimatelor gastrorezistente. După administrarea orală a unui comprimat cu eliberare prelungită de 100 mg concentraţiile plasmatice maxime medii de 0,5 micrograme/ml (1,6 micro mol/l) se ating, în medie, după 4 ore. Mâncarea nu are nicio influenţă relevantă clinic asupra absorbţiei şi biodisponibilităţii sistemice a diclofenac comprimate cu eliberare prelungită. Pe de altă parte, se înregistrează concentraţii plasmatice medii de 13 ng/mL (40 nmol/l) după 24 ore de la administrarea 100 mg diclofenac comprimate cu eliberare prelungită. Deoarece aproximativ jumătate din cantitatea de diclofenac este metabolizată la primul pasaj hepatic (efectul „primului pasaj”), aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) după administrarea orală sau rectală este aproximativ jumătate din cea de după administrarea intravenoasă a unei doze echivalente. În timpul tratamentului cu diclofenac 100 mg comprimate cu eliberare prelungită, zilnic, concentraţiile minime sunt aproximativ 22 ng/ml (70 nmol/l). Comportamentul farmacocinetic nu se modifică după administrări repetate. Nu s-a observat acumulare în cazul respectării intervalelor de timp recomandate între administrarea dozelor. Distribuţie 99,7% din diclofenac se leagă de proteinele plasmatice, în special de albumină (99,4%). Volumul aparent de distribuţie calculat este de 0,12 până la 0,17 l/kg. Diclofenacul trece în lichidul sinovial, unde concentraţiile maxime se ating după 2 până la 4 ore după ce s- au atins concentraţiile plasmatice maxime. Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare din lichidul sinovial este de 3 până la 6 ore. La 2 ore după atingerea concentraţiilor plasmatice maxime, concentraţiile substanţei active sunt deja mai mari în lichidul sinovial decât în plasmă şi ele se menţin până la 12 ore. Diclofenacul a fost detectat într-o concentraţie redusă (100 ng/mL) în laptele matern la o femeie care alăpta. Cantitatea estimată ingerată de un sugar care consumă lapte matern este echivalentul unei doze de 0,03 mg/kg şi zi. Metabolizare Metabolizarea diclofenacului are loc parţial prin glucuronidarea moleculei intacte, dar în principal prin hidroxilare simplă şi multiplă şi metoxilare, rezultând mai mulţi metaboliţi fenolici (3’-hidroxi-, 4’- hidroxi-, 5’-hidroxi-, 4’,5’-hidroxi- şi 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenac), din care majoritatea sunt 12 transformaţi în conjugaţi glucuronici. Doi dintre aceşti metaboliţi fenolici sunt biologic activi, dar într-o proporţie mult mai mică decât diclofenacul. Eliminare Clearance-ul plasmatic sistemic al diclofenacului plasmatic este 263 ± 56 ml/min (valoarea medie ± DS). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al diclofenacului este de 1 până la 2 ore. Patru dintre metaboliţi, inclusiv cei 2 activi, au de asemenea, timp scurt de înjumătăţire plasmatică de 1 până la 3 ore. Un metabolit, 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenac are timpul de înjumătăţire mai lung. Cu toate acestea, acest metabolit este aproape inactiv. Aproximativ 60% din doza administrată se elimină în urină sub formă de glucuronoconjugat al moleculei nemetabolizate şi sub formă de metaboliţi, din care majoritatea sunt, de asemenea, transformaţi în conjugaţi glucuronici. Mai puţin de 1% se elimină sub formă nemetabolizată. Restul dozei se elimină sub formă de metaboliţi, prin bilă în materiile fecale. Linearitate/non-linearitate Cantitatea absorbită este linear dependentă de concentraţie. Grupe speciale de pacienţi Nu s-au observat diferenţe semnificative datorate vârstei în ceea ce priveşte absorbţia, metabolizarea sau excreţia medicamentului. La pacienţii cu insuficienţă renală, nicio acumulare a substanţei active nemetabolizate nu poate fi dedusă din cinetica dozei unice atunci când este aplicat un orar de dozaj obişnuit. La un clearance plasmatic al creatininei < 10 ml/min, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru calculate ale hidroxi metaboliţilor sunt de aproximativ 4 ori mai mari decât la subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, metaboliţii sunt eliminaţi în final prin bilă. La pacienţii cu hepatită cronică sau ciroză hepatică nedecompensată, cinetica şi metabolismul diclofenacului sunt aceleaşi ca şi la pacienţii fără boală hepatică. Studii clinice Diclofenac este un medicament bine stabilit. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, în cazul dozelor terapeutice, pe baza studiilor privind toxicitatea acută, toxicitatea după doze repetate, precum şi studiile privind genotoxicitatea, mutagenitatea şi carcinogenitatea. În studiile standard preclinice la animale, nu există nici un indiciu că diclofenacul are potenţial teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. La şobolan, diclofenacul nu are nicio influenţă asupra fertilităţii. Cu excepţia efectelor fetale minime la doze toxice pentru mamă, nu a fost afectată dezvoltarea urmaşilor în perioada pre-natală, peri-natală şi post-natală. Administrarea AINS (inclusiv diclofenac) a inhibat ovulaţia la iepure şi implantarea ovulului în uter şi formarea placentei la şobolan şi a condus la închiderea prematură a canalului arterial, la femelele gestante de şobolan. Dozele toxice de diclofenac pentru mamă au fost asociate cu distocie, gestaţie prelungită, rată redusă de supravieţuire fetală şi întârzierea dezvoltării intrauterine la şobolan. Efectele uşoare ale diclofenacului asupra parametrilor de reproducere şi parturiţiei, ca şi constricţia canalului arterial in utero sunt consecinţe farmacologice ale acestei clase de inhibitori ai sintezei prostaglandinei. 13 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Hipromeloză (Methocel K15 MCR) Lactoză atomizată Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Talc Film: Opadry verde II 85F 21515: Alcool polivinilic parţial hidrolizat Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Galben de quinolină – lac de aluminiu (E 104) FD & C Blue #2/ Indigo carmin – lac de aluminiu (E 132) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 ` Perioada de valabilitate 18 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia S.A. Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca România 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11797/2019/01 14 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Mai 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2019 15