AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7897/2015/01 Anexa 2 7898/2015/01-03 7899/2015/01-03 7900/2015/01-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Enap 2,5 mg comprimate Enap 5 mg comprimate Enap 10 mg comprimate Enap 20 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 2,5 mg, 5 mg, 10 mg sau 20 mg, echivalent cu enalapril 1,9 mg, 3,8 mg, 7,6 mg sau 15,3 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză Comprimate 2,5 mg Comprimate 5 mg Comprimate 10 mg Comprimate 20 mg 61,70 mg 111,90 mg 123,30 mg 118,40 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate. Enap 2,5 mg: comprimate de culoare albă, rotunde, plate. Enap 5 mg: comprimate de culoare albă, rotunde, plate, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe. Linia mediană nu are rolul de divizare a comprimatului. Enap 10 mg: comprimate de culoare brun-roşcat, rotunde, plate, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre fețe. Linia mediană nu are rolul de divizare a comprimatului. Enap 20 mg: comprimate de culoare portocaliu deschis,rotunde, plate, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre fețe. Linia mediană nu are rolul de divizare a comprimatului. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale. Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice. Prevenţia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică (fracţie de ejecţie ≤ 35%) (vezi pct. 5.1 „Proprietăţi farmacodinamice”). 1 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Absorbţia enalaprilului nu este afectată de consumul de alimente. Doza va fi individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”), precum şi de răspunsul terapeutic. Hipertensiune arterială Doza iniţială este de 5 până la maximum 20 mg, depinzând de gradul hipertensiunii arteriale şi starea clinică a pacientului (vezi mai jos). Enap se administrează o dată pe zi. În hipertensiunea arterială uşoară, doza iniţială recomandată este de 5 până la 10 mg. După administrarea dozei iniţiale, pacienţii cu sistemul renină- angiotensină-aldosteron puternic activat (de exemplu, în hipertensiunea renovasculară, hiponatremie sau scădere a volumului circulant, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă), pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale. La aceşti pacienţi, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg sau mai mică. Tratamentul va fi efectuat sub supraveghere medicală. La iniţierea tratamentului cu enalapril, dacă anterior pacientul a fost tratat cu doze mari de diuretic, volumul circulant poate fi scăzut, ceea ce reprezintă un risc de hipotensiune arterială. La aceşti pacienţi, se recomandă doza iniţială de 5 mg sau mai puţin. Cu 2-3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu Enap, dacă este posibil, se va întrerupe tratamentul cu diuretic. Se va monitoriza funcţia renală şi nivelul potasemiei. Doza de întreţinere este de 20 mg pe zi. Doza maximă de întreţinere este de 40 mg pe zi. Insuficienţa cardiacă /Disfuncţia ventriculară stângă asimptomatică În tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, Enap este utilizat împreună cu diureticele şi, unde este cazul, cu medicamente digitalice sau beta-blocante La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică, doza iniţială de Enap este de 2,5 mg, ce va fi administrată sub supraveghere medicală atentă, pentru determinarea efectului iniţial asupra tensiunii arteriale. După iniţierea tratamentului cu Enap la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, în absenţa hipotensiunii arteriale simptomatice, sau atunci când este ţinută sub control, doza de medicament poate fi crescută gradat, până la atingerea, într- un interval de 2-4 săptămâni, a dozei de întreţinere recomandată, de 20 mg pe zi, în administrare unică sau în două prize, în funcţie de toleranţa pacientului. Doza maximă este de 40 mg pe zi, în două prize. Tabelul 1. Dozele recomandate pacienţilor cu insuficienţă cardiacă/disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică Săptămâna Săptămâna 1 Săptămâna 2 Doză mg/zi Ziua 1 - 3: 2,5 mg/zi* în doză unică Ziua 4 - 7: 5 mg/zi, în două prize 10 mg/zi în doză unică sau în 2 prize Săptămânile 3 - 4 20 mg/zi în doză unică sau în 2 prize *Se recomandă precauţii speciale în cazul pacienţilor cu funcţie renală afectată sau care iau diuretice. (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale”). Atât înaintea, cât şi după iniţierea tratamentului cu Enap, se recomandă monitorizarea atentă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”), deoarece au fost raportate cazuri de hipotensiune arterială şi (mai rar) insuficienţă renală consecutivă. La pacienţii trataţi cu diuretice, dozele trebuie scăzute, dacă este posibil, înaintea iniţierii tratamentului cu Enap. Apariţia hipotensiunii arteriale după doza iniţială de enalapril nu înseamnă că hipotensiunea va reapărea şi, în cazul tratamentului cronic cu enalapril, nu necesită întreruperea tratamentului. De asemenea, va fi monitorizată potasemia şi funcţia renală. 2 Pacienți cu insuficienţă renală În general, se vor prelungi intervalele de administrare şi/sau se va reduce doza administrată. Tabelul 2: Dozele în insuficiență renală Clearance-ul creatininei (ClCr) în ml/min 3070 ani), diabetul zaharat, afecţiunile intercurente, în particular deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), pacienţi care iau suplimente alimentare cu potasiu sau înlocuitori de sare cu potasiu, pacienţi care iau medicamente care produc o creştere a potasemiei (de exemplu, heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și, în special, antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină). Utilizarea suplimentelor alimentare cu potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitorilor de sare cu potasiu, în special la pacienţii cu funcţie renală alterată, poate duce la creşterea semnificativă a potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină- ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, cu monitorizarea nivelului de potasiu seric și a funcției renale (vezi pct. 4.5). Litiu În general, combinaţia litiu şi enalapril nu este recomandată (vezi pct. 4.5 „Interacţiuni cu alte medicamente, alte interacţiuni”). Copii şi adolescenţi Există o experienţă clinică limitată referitoare la eficacitatea şi siguranţa administrării medicamentului la copiii hipertensivi > 6 ani, dar nu şi pentru alte indicaţii. Există date limitate asupra farmacocineticii la copiii peste vârsta de 2 luni (vezi pct. 4.2 „Doze şi mod de administrare”, 5.1 „Proprietăţi farmacodinamice” şi 5.2 „Proprietăţi farmacocinetice”). Enap nu este recomandat la copii decât în tratamentul HTA. Enap nu este recomandat la nou-născuţi şi la copiii cu rata de filtrare glomerulară <30 ml/min/1,73 m2, deoarece nu există suficientă experienţă clinică. (vezi pct. 4.2 „Doze şi mod de administrare”). Sarcină Inhibitorii ECA nu trebuie utilizaţi în timpul sarcinii. Dacă continuarea tratamentului cu un inhibitor ECA nu este considerată esenţială, la pacientele care planifică o sarcină trebuie utilizat un tratament antihipertensiv 6 alternativ, în funcţie de profilul de siguranţă al acestor medicamente pentru utilizare în timpul sarcinii. Enalaprilul nu va fi utilizat în primul trimestru de sarcină. La diagnosticul unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, în funcţie de necesităţi, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6) (vezi pct. 4.3 „Contraindicaţii”) și pct. 4.6 „Fertilitate, sarcină şi alăptare”). Diferenţe etnice La fel ca şi alţi IECA, enalaprilul pare mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, în comparaţie cu celelalte rase, posibil prin prevalenţa mai mare a hipertensivilor cu renină scăzută din cadrul populaţiei de rasă neagră. Enap conține lactoză și sodiu Enap conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat „fără sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Diuretice care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu enalapril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente cu potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când enalaprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea enalaprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. (vezi pct. 4.4. - „ Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Hiperkaliemie”) Diuretice (tiazidice sau de ansă) Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina scăderea volumului plasmatic şi crește riscul de hipotensiune arterială la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”). Efectele hipotensive pot fi reduse prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin creşterea volumului circulant, prin administrare de sare sau prin iniţierea terapiei cu doze mici de enalapril. Alte antihipertensive Administrarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive poate creşte efectul hipotensiv al enalaprilului. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină și cu nitraţi sau alte vasodilatatoare, poate reduce și mai mult tensiunea arterială. Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Litiu După administrarea concomitentă a litiului şi IECA a fost raportată o creştere reversibilă a concentraţiilor plasmatice ale litiului şi a toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte adiţional nivelele litemiei şi riscul de toxicitate a litiului, în tratamentul concomitent cu IECA. Utilizarea enalaprilului concomitent cu litiul nu este recomandată, dar, în caz de necesitate, se recomandă monitorizarea atentă a nivelelor litemiei (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”). 7 Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice/Narcotice Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice împreună cu IECA, poate duce la reducerea adiţională a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Administrarea prelungită a AINS poate reduce efectul antihipertensiv al IECA. AINS (inclusiv inhibitori COX-2) şi IECA produc un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi poate rezulta afectarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rareori, poate apărea insuficienţa renală, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată, de exemplu, la vârstnici şi la pacienţii cu volumul plasmatic scăzut, inclusiv la cei pe terapie diuretică. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi, după iniţierea tratamentului concomitent, trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a funcţiei renale. Aur La pacienţii în tratament concomitent cu preparate injectabile cu aur (aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială). Sacubitril/valsartan Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Racecadotril, inhibitori mTOR și vildagliptin Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale IECA. Antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea concomitentă de IECA şi antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) pot produce o creştere a efectului hipoglicemiant, cu apariţia riscului de hipoglicemie. Acest fenomen apare mai ales în primele săptămâni de terapie combinată, la pacienţi cu afectare renală (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Alcool Alcoolul creşte efectul hipotensiv al IECA. Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) Pacienții trataţi concomitent cu cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Acidul acetilsalicilic, tromboliticele şi β-blocantele Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă în combinaţie cu acidul acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice şi β-blocante. Ciclosporină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Heparină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. 8 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). A apărut oligohidramnios matern, reprezentând, probabil, afectarea funcției renale fetale, care poate duce la contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale şi hipoplazie pulmonară. Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Enap în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enap de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă, iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Enap nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Atunci când conduceți vehicule sau folosiți utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau oboselii. 4.8 Reacţii adverse - - - - - - Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100) Rare (≥1/10 000 şi <1/1 000) Foarte rare (<1/10 000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii. Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Frecvenţă necunoscut ă anemie (inclusiv anemie aplastică şi hemolitică) 9 neutropenie, scăderea hemoglobinei, a hematocritului, trombocitopenie , agranulocitoză, depresia măduvei osoase, pancitopenie, limfadenopatie, boală autoimună vise bizare, tulburări ale somnului sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) sindrom Raynaud infiltrate pulmonare, rinită, pneumonie alergică alveolară/cu eozinofile stomatită/aftoză bucală, glosită angio- edem Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace depresie cefalee, sincopă, tulburări ale gustului amețeli vedere înceţoşată dureri toracice, tulburări ale ritmului cardiac, angină pectorală, tahicardie Tulburări vasculare tuse Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale hipotensiune arterială (incluzând hipotensiune arterială ortostatică) dispnee Tulburări gastro- intestinale greaţă diaree, dureri abdominale, hipoglicemie (vezi pct. 4.4) confuzie, nervozitate, insomnie somnolenţă, parestezii, vertij tinitus palpitaţii, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, posibil secundar unei hipotensiuni arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) înroșirea feței, hipotensiune arterială ortostatică rinoree, dureri faringiene şi răguşeală, bronhospasm/ astm ileus, pancreatită, vărsături, 10 tulburări ale gustului dispepsie, constipaţie, anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie, ulcer peptic intestina l insuficienţă hepatică, hepatită hepatocelulară sau colestatică, hepatită necrotică, colestază (inclusiv icter) eritem multiform, sindrom Stevens- Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză toxică epidermică, pemfigus, eritrodermie oligurie erupţie cutanată tranzitorie, hipersensibilitat e/angioedem: a fost raportat edemul angioneurotic facial, al extremităţilor, buzelor, lingual, glotic şi/sau laringian (vezi pct. 4.4) diaforeză, prurit, urticarie, alopecie disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie crampe musculare impotenţă ginecomastie astenie fatigabilitate stare de rău, hipertermie hiperkaliemie, creștere a concentrației plasmatice a creatininei creștere a uremiei, hiponatramie creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a bilirubinemiei Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat** Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice * În studiile clinice, incidenţa a fost comparabilă la cei din grupul placebo şi cei trataţi cu substanţa activă. 11 ** A fost raportat un sindrom complex, care poate include: febră, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, AAN pozitiv, VSH crescută, eozinofilie şi leucocitoză. Mai pot apărea erupţii cutanate, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Există date limitate cu privire la supradozarea medicamentului la oameni. Caracteristica cea mai importantă a supradozării este hipotensiunea arterială marcată, ce debutează la șase ore de la ingestia comprimatelor, concomitent cu blocarea sistemului renină-angiotensină şi stupoare. Simptomele asociate cu supradozarea IECA pot include şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Nivele plasmatice de enalaprilat de 100 şi 200 ori mai mari decât dozele terapeutice au fost raportate după ingestia a 300 mg şi, respectiv, 440 mg enalapril. Tratament Tratamentul recomandat al supradozării este perfuzia i.v. de ser fiziologic. La apariţia hipotensiunii arteriale, pacientul va fi plasat în poziţie culcată. La nevoie, se poate administra o perfuzie cu angiotensină II şi/sau catecolamine i.v. După ingestie recentă, se vor lua măsuri de eliminare a maleatului de enalapril (de exemplu, provocarea de vărsături, lavaj gastric, administrarea de absorbanţi şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă. (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, Pacienţi hemodializaţi). Terapia cu pacemaker este indicată în bradicardia rezistentă la tratament. Se vor monitoriza continuu semnele vitale, electroliţii serici şi creatininemia. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente care actionează asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA02 Mecanism de acţiune Maleatul de enalapril este sarea de maleat a enalaprilului, derivat de doi aminoacizi, L-alanina şi L-prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidildipeptidază ce catalizează conversia angiotensinei I în substanţa presoare angiotensina II. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat, ce inhibă ECA. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II, ceea ce duce la creşterea activităţii plasmatice a reninei (datorită îndepărtării feedbackului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. ECA este identică cu kininaza II. Astfel, enalaprilul poate bloca şi degradarea bradichininei, un vasopresor peptidic potent. Rolul acestui efect terapeutic al enalaprilului rămâne să fie elucidat. Cu toate că mecanismul prin care enalaprilul scade tensiunea arterială este inhibiţia primară a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, enalaprilul are efect antihipertensiv chiar la pacienţii hipertensivi cu renină scăzută. 12 Efecte farmacodinamice Administrarea enalaprilului la pacienţi cu hipertensiune reduce tensiunea arterială atât în poziţie culcată, cât şi ridicată, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace. Hipotensiunea posturală simptomatică nu este frecventă. La unii pacienţi, reducerea optimă a tensiunii arteriale necesită câteva săptămâni de tratament. Întreruperea bruscă a tratamentului nu a fost urmată cu creşterea rapidă a tensiunii arteriale. Inhibarea eficientă a activităţii ECA are loc după 2 – 4 ore de la administrarea orală a unei doze unice de enalapril. Debutul activităţii antihipertensive poate fi observat după o oră de la administrare, cu reducerea maximă a tensiunii arteriale, după 4 - 6 ore de la administrare. Durata efectului depinde de doză. La dozele recomandate, efectele antihipertensive şi hemodinamice se menţin cel puţin 24 ore. În studiile hemodinamice la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială, reducerea tensiunii arteriale a fost acompaniată de reducerea rezistenţei periferice, cu creşterea debitului cardiac, şi o modificare minimă sau absentă a frecvenţei cardiace. După administrarea enalaprilului s-a constatat o creştere a fluxului renal, cu o rată nemodificată a filtrării. Nu s-a evidenţiat retenţie de apă sau sodiu. La pacienţii cu rată scăzută a filtrării glomerulare anterior tratamentului, de obicei, aceasta a crescut după tratament. În studiile clinice pe termen scurt la pacienţi diabetici şi ne-diabetici cu afecţiuni renale, după administrarea enalaprilului s-a observat scăderea albuminuriei, a excreţiei urinare de IgG şi a proteinelor totale urinare. După administrarea concomitentă cu diuretice tiazidice, efectele hipotensive ale enalaprilului sunt cel puţin aditive. Enalapril poate reduce sau preveni apariţia hipopotasemiei indusă de tiazide. La pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi tratament cu digitalice şi diuretice, tratamentul cu formă orală sau injectabilă de enalapril a fost asociat cu scăderea rezistenţei periferice şi a tensiunii arteriale. Debitul cardiac a crescut, în timp ce frecvenţa cardiacă (de obicei, ridicată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă), a scăzut. Presiunea capilară pulmonară a fost, de asemenea, redusă. Toleranţa la exerciţiu, precum şi severitatea insuficienţei cardiace, măsurată după criteriile New York Heart Association, s-au ameliorat. Aceste acţiuni au continuat în timpul tratamentului cronic. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară spre moderată, enalaprilul a ameliorat dilataţia cardiacă progresivă şi insuficienţa cardiacă, lucru evidenţiat prin reducerea volumelor ventriculare stângi diastolice şi sistolice, precum şi prin fracţia de ejecţie îmbunătăţită. Eficacitate şi siguranţă clinică Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat (SOLVD Studiul de prevenţie) a examinat o populaţie cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică (FEVS<35%). 4 228 pacienţi au fost ditribuiţi randomizat şi au primit fie placebo (n=2 117), fie enalapril (n=2 111). În grupul placebo, 818 pacienţi au avut insuficienţă cardiacă sau au decedat (38,6%), comparativ cu cei 630 pacienţi din grupul enalapril (29,8%) (reducerea riscului: 29%; 95% IÎ; 21 - 36%; p<0,001). 518 pacienţi din grupul placebo (24,5%) şi 434 din grupul enalapril (20,6%) au decedat sau au fost spitalizaţi pentru apariţia sau agravarea insuficienţei cardiace (reducerea riscului: 20%; 95% IÎ; 9-30%; p<0,001). Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controat (SOLVD Studiul de tratament) a examinat o populaţie cu insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică, datorată unei disfuncţii sistolice (fracţie de ejecţie <35%). 2 569 pacienţi care au primit tratament convenţional pentru insuficienţă cardiacă au fost distribuiţi randomizat pentru a primi fie placebo (n=1 284), fie enalapril (n=1 285). Au fost 510 decese în grupul placebo (39,7%), comparativ cu 452 decese din grupul enalapril (35,2%) (reducerea riscului: 16%; 95% IÎ, 5 - 26%; p=0,0036). Au existat 461 decese cardiovasculare în grupul placebo, iar în grupul enalapril, 399 (reducerea riscului: 18%, 95% IÎ, 6 - 28%, p<0,002), mai ales datorită scăderii numărului de decese datorate insuficienţei cardiace progresive (251 în grupul placebo şi 209 în grupul enalapril, reducerea riscului: 22%, 95% IÎ, 6 - 35%). Au fost mai puţini pacienţi decedaţi sau spitalizaţi pentru agravarea insuficienţei cardiace (736 în grupul placebo şi 613 în grupul enalapril; reducerea riscului: 26%; 95% IÎ, 18 - 34%; p<0,0001). Per total, în studiul SOLVD, la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă, enalapril a redus riscul de infarct de miocard cu 23% (95% IÎ, 11 – 34%; p<0,001) şi riscul de spitalizare pentru angină pectorală instabilă cu până la 20% (95% IÎ, 9 – 29%; p<0,001). 13 Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, și pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Copii şi adolescenţi Există o experienţă clinică limitată referitoare la utilizarea enalaprilului la copiii hipertensivi > 6 ani. Într-un studiu clinic ce a cuprins 110 copii hipertensivi cu vârsta între 6 şi 16 ani, cu greutatea ≥ 20 kg şi rata filtrării glomerularare >30 ml/min/1,73 m2, pacienţii cu greutatea <50 kg au primit 0,625, 2,5 sau 20 mg enalapril zilnic, iar pacienţii cu greutatea ≥ 50 kg au primit 1,25, 5 sau 40 mg enalapril zilnic. Administrarea unei doze zilnice unice a scăzut tensiunea arterială în funcţie de mărimea dozei. Efectul antihipertensiv dependent de doză al enalaprilului a fost consistent în toate subgrupele (vârstă, stadiu Tanner, sex, rasă). Cea mai mică doză studiată 0,625 mg şi 1,25 mg, corespunzătoare unei doze medii de 0,02 mg/kg, o dată pe zi, nu a părut să asigure o eficacitate antihipertensivă consistentă. Doza maximă studiată a fost de 0,58 mg/kg (până la 40 mg), o dată pe zi. Reacţiile adverse înregistrate la copii nu au fost diferite de cele înregistrate la adulţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Comprimatele de enalapril sunt absorbite rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime apar după o oră de la administrare. Pe baza recuperării urinare, gradul de absorbție a enalaprilului din comprimatul de enalapril administrat oral este de aproximativ 60%. Absorbţia enalaprilului administrat pe cale orală nu este influenţată de consumul de alimente. După absorbţie, enalaprilul administrat pe cale orală este hidrolizat rapid şi extensiv la enalaprilat, un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile maxime de enalaprilat apar după 4 ore de la administrarea unei doze orale de enalapril comprimate. Timpul de înjumătăţire efectiv pentru acumularea enalaprilatului după administrarea unor doze multiple de enalapril comprimate este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice stabile de enalaprilat au fost atinse după 4 zile de tratament. Distribuţie După administrarea unor doze terapeutice, enalaprilatul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 60%. 14 Metabolizare În afară de conversia la enalaprilat, nu există date despre o metabolizare semnificativă al enalaprilului. Eliminare Excreţia enalaprilatului se face în principal pe cale renală. Principalele componente din urină sunt enalaprilatul, în proporţie de 40% din doza administrată şi enalaprilul nemodificat (aproximativ 20%). Insuficienţă renală Concentraţiile plasmatice ale enalaprilului şi enalaprilatului sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară spre moderată (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min) concentraţiile stabile AUC pentru enalaprilat au fost de aproximativ două ori mai mari decât la pacienţii cu funcţie renală normală, după administrarea a unei doze unice de 5 mg/zi. În insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei ≤30 ml/min), AUC a crescut de aproximativ 8 ori. Timpul de înjumătăţire efectiv al enalaprilatului după administrarea unor doze multiple de maleat de enalapril este prelungit în insuficienţă renală, ca şi timpul de atingere a concentraţiei stabile. (vezi pct. 4.2 „Doze şi mod de administrare”). Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance-ul dializei este de 62 ml/min. Copii şi adolescenţi Un studiu farmacocinetic cu doze multiple a inclus 40 copii hipertensivi de ambele sexe, cu vârste cuprinse între 2 luni şi ≤16 ani, după administrarea zilnică orală a unor doze de 0,07 – 0,14 mg/kg maleat de enalapril. Nu au existat diferenţe majore între farmacocinetica enalaprilatului la copii, comparativ cu datele de la adulţii. Datele au indicat o creştere a AUC (normalizată la doza/greutate corporală) o dată cu creşterea în vârstă; această creştere nu a fost observată în cazul normalizării AUC în funcţie de suprafaţa corporală. La concentraţii stabile, timpul efectiv de înjumătăţire-acumulare pentru enalaprilat a fost de 14 ore. Alăptarea După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la cinci femei aflate în perioada post-partum, valoarea medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 µg/l (interval 0,54 până la 5,9 µg/l) la 4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 µg/l (interval 1,2 până la 2,3 µg/l); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp, pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, se estimează că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza ajustată în funcţie de greutate, care a fost administrată mamei. La o femeie căreia i s-a administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 µg/l după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 µg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţiile totale de enalapril şi enalaprilat măsurate în lapte pe o perioadă de 24 ore a fost de 1,44 µg/l şi, respective, 0,63 µg/l. Concentraţiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (<0,2 μ/l) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două mame. Concentraţiile de enalapril nu au fost determinate. 5.3 Date preclinice de siguranţă Rezultatele unor studii convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate la doze repetate, genotoxicitate şi potenţial carcinogenic, nu evidenţiază probleme speciale de siguranţă. Studiile de toxicitate reproductivă sugerează că enalaprilul nu are efecte asupra fertilităţii şi performaţelor reproductive la şobolani şi nu prezintă efecte teratogenice. Într-un studiu pe femele de şobolan tratate în perioada premergătoare rutului şi în gestaţie, a apărut o incidenţă crescută a deceselor puilor în perioada de alăptare. Produsul traversează placenta şi este excretat în laptele matern. Clasa inhibitorilor ECA s-a dovedit a avea efecte fetotoxice (producând leziuni şi/sau deces fetal) în cazul administrării în al doilea și al treilea trimestru de sarcină. 15 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Enap 2,5 mg şi Enap 5 mg Hidrogenocarbonat de sodiu Lactoză monohidrat Amidon de porumb Hidroxipropilceluloză (E463) Stearat de magneziu (E572) Talc (E553b) Enap 10 mg şi Enap 20 mg Hidrogenocarbonat de sodiu Lactoză monohidrat Amidon de porumb Oxid roşu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) - numai în comprimatele de 20 mg Talc Stearat de magneziu (E572) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului ENAP 2,5 mg comprimate Cutie cu 2 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate Enap 5 mg comprimate Cutie cu 2 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate Cutie cu 3 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate Cutie cu 6 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate Enap 10 mg comprimate Cutie cu 2 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate Cutie cu 3 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate Cutie cu 6 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate Enap 20 mg comprimate Cutie cu 2 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate Cutie cu 3 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate Cutie cu 6 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 16 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Enap 2,5 mg comprimate 7897/2015/01 Enap 5 mg comprimate 7898/2015/01-03 Enap 10 mg comprimate 7899/2015/01-03 Enap 20 mg comprimate 7900/2015/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reinnoirea autorizatiei - Iunie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2024 17