AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 8349/2015/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI HALOPERIDOL-RICHTER 2 mg/ml picături orale, soluţie 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare mililitru (20 de picături) conţine haloperidol 2 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: p-hidroxibenzoat de metil (E 218) 0,5 mg şi p-hidroxibenzoat de n-propil (E 216) 0,05 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picături orale, soluţie. Soluţie limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi: - Schizofrenie: tratamentul simptomelor şi prevenirea recăderilor. - Alte psihoze: în special de tip paranoid. - Manie şi hipomanie. - Tulburări psihice sau comportamentale precum agresivitate, hiperactivitate şi automutilare la pacienţii cu retard mental şi la cei cu traume cerebrale organice. - Pe termen scurt, ca adjuvant în controlul agitaţiei psihomotorii moderate pâna la severe, al surescitării şi al comportamentului periculos, violent sau impulsiv. - Singultus (sughiţ) intractabil. - Nelinişte şi agitaţie la vârstnici. - Sindromul Gilles de la Tourette şi ticuri severe. La copii cu vârsta peste 3 ani în: - Tulburări de comportament în copilărie, în special în cele asociate cu hiperactivitate şi agresivitate. - Sidromul Gilles de la Tourette. - Schizofrenie cu debut în copilărie. 4.2 Doze şi mod de administrare Pentru administrare orală. 20 picături orale, soluţie conţin 2 mg haloperidol. 1 Administrarea se face sub supraveghere medicală. Doza trebuie ajustată individual. La determinarea dozei trebuie luate în considerare vârsta pacientului, severitatea simptomatologiei şi răspunsul pacientului la tratamentele anterioare cu alte neuroleptice. Trebuie administrată doza minimă eficace pentru fiecare pacient. Întreruperea tratamentului trebuie făcută treptat, în special în cazul administrării dozelor mari. La pacienţii vârstnici, debilitaţi sau cu reacţii adverse anterioare la neuroleptice poate fi necesară administrarea unor doze mai mici de haloperidol. În aceste cazuri ca doză iniţială se administrează aproximativ jumătate din doza adultului, apoi această doză se ajustează treptat până la obţinerea efectului dorit. Adulţi Psihoze şi tulburări de comportament asociate Doza iniţială Simptomatologie moderată: 1,5 – 3 mg de 2 - 3 ori pe zi. Simptomatologie severă/rezistenţă la tratament: 3 – 5 mg de 2 – 3 ori pe zi. Aceeaşi doză iniţială poate fi administrată şi la adolescenţi, iar pacienţii cu schizofrenie rezistentă pot necesita doze de până la 30 mg pe zi. Doză de întreţinere După obţinerea unui control adecvat al simptomelor, doza trebuie scăzută treptat până la doza minimă eficace (de obicei 5 – 10 mg pe zi). Trebuie evitată scăderea bruscă a dozelor. Tratamentul agitaţiei la pacienţii vârstnici Doza iniţială este de 1,5 – 3 mg de 2 – 3 ori pe zi, apoi doza se ajustează treptat, în funcție de necesitate, până la obținerea unei doze de întreţinere eficace (1,5 – 3 mg pe zi). Sindromul Gilles de la Tourette, ticuri severe, singultus Doza iniţială este de 1,5 mg de 3 ori pe zi, apoi doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul pacientului. Ca doză de întreţinere pot fi necesare 10 mg haloperidol pe zi. Copii cu vârsta sub 3 ani Haloperidolul nu este recomandat la copii cu vârsta sub 3 ani (risc crescut de reacţii extrapiramidale). Copii cu vârsta peste 3 ani Tulburări comportamentale, schizofrenie Doza de întreţinere este de 0,025 – 0,05 mg/kg şi zi, în două prize (dimineaţa şi seara). Doza maximă admisă este de 10 mg pe zi. Sindromul Gilles de la Tourette La majoritatea pacienţilor doza de întreţinere este de până la 10 mg pe zi. Soluţia se poate administra ca atare, diluată într-un lichid sau cu alimente. Administrarea cu lapte sau alimente reduce reacţiile adverse gastrice (nu trebuie administrat cu ceai sau cafea). 4.3 Contraindicaţii - - - Hipersensibilitate la haloperidol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Comă. Deprimarea sistemului nervos central. 2 - - - - Boala Parkinson. Leziuni ale ganglionilor bazali. Tulburări cardiace semnificative clinic, prelungirea intervalului QT, aritmii cardiace. Similar altor neuroleptice, haloperidolul poate să determine rar prelungirea intervalului QT. De aceea, administrarea haloperidolului este contraindicată pacienţilor cu afecţiuni cardiace semnificative clinic, cum sunt infarct miocardic acut recent, insuficienţă cardiacă decompensată, aritmii tratate cu antiaritmice de clasa IA şi III, prelungirea intervalului QTc, antecedente de aritmi ventriculară sau torsada vârfurilor, bradicardie semnificativă clinic, bloc cardiac de gradul 2 sau 3 şi hipokalemie necorectată. Haloperidolul nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale La pacientii trataţi cu medicamente antipsihotice, inclusiv haloperidol, s-au semnalat cazuri rare de moarte subită. Mortalitate crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă Datele din două studii observaţionale largi au arătat că pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice sunt supuşi unui risc uşor crescut de deces în comparaţie cu cei care nu primesc astfel de medicamente. Haloperidol Richter nu este autorizat pentru a fi utilizat în tratamentul tulburărilor de comportament asociate demenţei. Efecte cardiovasculare Pe lângă cazurile rare de moarte subită s-au raportat, foarte rar, cazuri de prelungire a intervalului QT şi/sau aritmii ventriculare asociate utilizării de haloperidol. Acestea pot apărea mai frecvent la pacienţii predispuşi şi în cazul utilizării unor doze mari. Înainte de iniţierea tratamentului cu haloperidol, trebuie făcută o evaluare atentă a raportului risc- beneficiu şi pacienţii care prezintă factori de risc pentru afecţiuni cardiace, cum sunt aritmii ventriculare, antecedente familiale de moarte subită şi/sau prelungire a intervalului QT; dezechilibre electrolitice necorectate; hemoragie subarahnoidală; deprivare de alimente sau abuz de alcool trebuie atent monitorizaţi (monitorizarea ECG şi a kaliemiei), în special în faza iniţială a tratamentului pentru a obţine niveluri plasmatice constante. Riscul de prelungire a intervalului QT şi/sau aritmii ventriculare poate creşte în cazul dozelor mari (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Haloperidolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi ai CYP2D6 şi în timpul administrării inhibitorilor izoenzimelor citocromului P450. Trebuie evitată administrarea în asociere cu alte antipsihotice (vezi pct. 4.5). Se recomandă efectuarea ECG înainte de iniţierea tratamentului la toţi pacienţii, în special la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu antecedente personale sau familiale de boli cardiace. Necesitatea monitorizării ECG în timpul tratamentului (de exemplu la escaladarea dozei) trebuie stabilită pentru fiecare individ. Doza trebuie scăzută dacă în timpul tratamentului apare prelungirea intervalului QT şi tratamentul cu haloperidol trebuie întrerupt dacă intervalul QTc depăşeşte 500 milisecunde. Se recomandă monitorizarea periodică a electroliţilor, în special la pacienţii cărora li se administrează diuretice sau în cazul existenţei concomitente a altor afecţiuni. În studiile clinice randomizate, placebo-controlate s-a observat o creştere de aproximativ 3 ori a riscului de evenimente adverse cerebrovasculare asociată cu utilizarea unor antipsihotice atipice la pacienţii cu demenţă. Mecanismul acestei creşteri a riscului nu este cunoscută. Nu poate fi exclusă existenţa unui risc crescut asociat altor antipsihotice la alte populaţii de pacienţi. Haloperidolul se administrează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut pentru accidente vasculare cerebrale. 3 Sindromul neuroleptic malign Similar altor medicamente antipsihotice, haloperidolul a fost asociat cu apariţia sindromului neuroleptic malign: un răspuns idiosincrazic rar, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară generalizată, instabilitate vegetativă, stare de conştienţă alterată. Frecvent, hipertermia este un semn precoce al sindromului. Tratamentul antipsihotic trebuie întrerupt imediat şi trebuie luate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale şi monitorizare atentă. Dischinezia tardivă Similar altor antipsihotice, diskinezia tardivă poate apărea la unii pacienţi care au primit tratament pe termen lung sau după întreruperea tratamentului. Sindromul se caracterizează, în principal, prin mişcări involuntare ritmice ale limbii, feţei, gurii sau maxilarului. La unii pacienţi manifestările pot fi permanente. Sindromul poate fi mascat la reiniţierea tratamentului, când doza este crescută sau când se trece la alt antipshihotic. Tratamentul trebuie întrerupt cât mai curând posibil. Simptome extrapiramidale Similar altor neuroleptice pot apărea simptome extrapiramidale, de exemplu tremor, rigiditate, hipersalivaţie, bradichinezie, acatizie, distonie acută. Medicamentele antiparkinsoniene de tip anticolinergic pot fi prescrise după necesităţi, dar nu trebuie prescrise de rutină ca o măsură preventivă. Dacă este necesară administrarea în asociere a medicaţiei antiparkinsoniene, acesta trebuie continuată după întreruperea tratamentului cu haloperidol, dacă excreţia medicamentului antiparkinsonian este mai rapidă decât cea a haloperidolului, pentru a evita apariţia sau agravarea simptomelor extrapiramidale. Medicul trebuie să aibă în vedere posibilitatea creşterii tensiunii intraoculare atunci când haloperidolul se administrează concomitent cu medicamente anticolinergice, inclusiv medicamente antiparkinsoniene. Convulsii S-au semnalat cazuri de convulsii declanşate de haloperidol. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu epilepsie şi în situaţii care predispun la convulsii (de exemplu sindrom de abstinenţă alcoolică şi leziuni cerebrale), deoarece poate să scadă pragul convulsivant. Efecte hepato-biliare Se recomandă prudenţă la pacienţii cu afecţiuni hepatice, deoarece haloperidolul se metabolizează în ficat. S-au raportat izolat valori anormale ale testelor funcţiilor hepatice sau cazuri de hepatită, cel mai frecvent colestatică. În cursul tratamentului cronic se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice. Efecte endocrine La pacienţii cu hipertiroidie tratamentul antipsihotic trebuie utilizat cu deosebită prudenţă şi trebuie însoţit întotdeauna de un tratament care să asigure statusul de eutiroidie. Efectele hormonale ale medicamentelor antipsihotice includ hiperprolactinemie, care poate determina galactoree, ginecomastie, oligo- şi amenoree. Foarte rar, au fost raportate cazuri de hipoglicemie şi sindrom al secreţiei inadecvate de ADH (SIADH). Tromboembolism venos Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV), asociate administrării cu medicamente antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru TEV, înaintea şi în timpul tratamentului cu haloperidol trebuie identificaţi toţi factorii de risc pentru TEV şi trebuie luate măsuri preventive. Consideraţii suplimentare În schizofrenie răspunsul la tratamentul antipsihotic poate fi intârziat. De asemenea, recurenţa simptomelor după întreruperea tratamentului cu haloperidol poate să devină aparentă numai după săptămâni sau luni. Foarte rar, după întreruperea bruscă a dozelor mari de medicamente antipsihotice, s-au semnalat simptome acute de sevraj, care includ greaţă, vărsături şi insomnie. Este posibilă recăderea, de aceea se recomandă întreruperea treptată a tratamentului. 4 Similar tuturor agenţilor antipsihotici, haloperidolul nu trebuie utilizat în monoterapie în cazurile unor tulburări complexe de psihoză cu depresie, dacă predomină depresia. În aceste cazuri se recomandă asocierea haloperidolului cu antidepresive. Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală şi feocromocitom. Deoarece conţine p-hidroxibenzoaţi, Haloperidol-Richter poate provoca reacţii alergice, chiar întârziate. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea haloperidolului în asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QT poate creşte riscul de aritmie ventriculară, inclusiv torsada vârfurilor. De aceea, utilizarea concomitentă a acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3). Astfel de medicamente includ unele antiaritmice: cele de clasa IA (chinidină, disopiramidă şi procainamidă) şi de clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă şi bretiliu), unele medicamente antimicrobiene (sparfloxacină, moxifloxacină, eritromicină IV), antidepresivele triciclice (de exemplu amitriptilină), unele antidepresive tetraciclice (de exemplu maprotilină), alte neuroleptice (de exemplu fenotiazine, pimozidă, sertindol), unele antihistaminice (de exemplu terfenadină), cisapridă, şi unele antimalarice, cum ar fi chinină şi meflochină. Această listă nu este completă. Administrarea haloperidolului în asociere cu medicamente care determină dezechilibru electrolitic poate creşte riscul aritmiei ventriculare şi, de aceea nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Diureticele, în special cele care determină hipokaliemie, trebuie evitate, dar, dacă totuşi este necesar, se preferă diureticele care economisesc potasiu. Haloperidolul este metabolizat pe mai multe căi, inclusiv prin glucuronidare şi metabolizare prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP3A4 sau CYP2D6). Inhibarea metabolizării pe aceste căi de către alte medicamente sau o scădere a activităţii enzimatice a CYP2D6 poate să determine concentraţii crescute ale haloperidolului şi risc crescut de evenimente adverse, inclusiv prelungirea intervalului QT. În studii farmacocinetice, s-au raportat creşteri uşoare sau moderate ale concentraţiei haloperidolului, în cazul administrării concomitente cu medicamente considerate substrat al izoenzimelor CYP3A4 sau CYP2D6 sau cu medicamente inhibitoare ale acestor izoenzime, cum sunt itraconazol, buspironă, venlafaxină, alprazolam, fluvoxamină, chinină, fluoxetină, sertralină, clorpromazină şi prometazină. La administrarea haloperidolului în asociere cu o combinaţie de inhibitori metabolici, şi anume ketoconazol (400 mg pe zi) şi paroxetină (20 mg pe zi), au fost observate creşteri ai intervalului QTc şi simptome extrapiramidale. Poate fi necesară scăderea dozei de haloperidol. Efectele altor medicamente asupra haloperidolului Asocierea haloperidolului cu tratamente de lungă durată cu medicamente inductoare enzimatice (cum sunt carbamazepină, fenobarbital şi rifampicină), determină scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale haloperidolului. Din acest motiv, dacă este necesar, în timpul tratamentului în asociere dozele de haloperidol trebuie ajustate. După întreruperea administrării acestor inductoare enzimatice, poate fi necesară reducerea dozelor de haloperidol. Valproatul de sodiu, care inhibă glucuronidarea, nu afectează concentraţiile plasmatice ale haloperidolului. Efectele haloperidolului asupra altor medicamente Similar tuturor neurolepticelor, haloperidolul potenţează deprimarea sistemului nervos central (SNC) produsă de alte deprimante nervos centrale: alcool etilic, hipnotice, sedative sau analgezice opioide. În cazul asocierii cu metildopa s-a raportat efect marcat asupra SNC. 5 Haloperidolul poate antagoniza acţiunea adrenalinei şi a altor agenţi simpatomimetici şi poate inversa acţiunea antihipertensivă a blocanţilor adrenergici, precum guanetidina. Haloperidolul poate reduce efectele antiparkinsoniene ale levodopa. Haloperidolul, fiind un inhibitor al CYP2D6, inhibă metabolizarea antidepresivelor triciclice crescând astfel concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente. Alte forme de interacţiune Rar, în cazul administrării în asociere a haloperidolului cu litiu, s-a raportat un sindrom de tip encefalopatic. Este încă neclar dacă aceste cazuri reprezintă o entitate clinică distinctă sau dacă sunt, de fapt, cazuri de sindrom neuroleptic malign şi/sau neurotoxicitate a litiului. Semnele acestui sindrom includ confuzie, dezorientare, cefalee, tulburări de echilibru şi somnolenţă. Un raport despre apariţia unor tulburări EEG asimptomatice, asociate utilizării concomitente de haloperidol şi litiu, a sugerat necesitatea monitorizării EEG în timpul tratamentului combinat. În cazul utilizării concomitente cu litiu, haloperidolul trebuie utilizat în doză minimă eficientă şi nivelurile de litiu trebuie monitorizate şi menţinute sub 1 mmol/l. Dacă apar simptome ale sindromului encefalopatic, tratamentul trebuie întrerupt imediat. A fost raportată antagonizarea efectului anticoagulant al fenindionei de către haloperidol. Poate fi nevoie de creşterea dozelor de anticonvulsivante din cauza scăderii pragului convulsivant. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Siguranţa administrării haloperidolului în timpul sarcinii nu a fost stabilită. În unele studii la animale au fost evidenţiate efecte dăunătoare. În urma expunerii fetale la haloperidol au fost raportate malformaţii congenitale pentru care nu poate fi exclusă o relaţie cauzală cu haloperidol. La nou- născuţii expuşi la haloperidol în timpul ultimului trimestru de sarcină au fost observate simptome extrapiramidale reversibile. Haloperidolul poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile anticipate justifică potenţialele riscuri asupra fătului, iar doza administrată trebuie să fie cât mai mică şi durata tratamentului cât mai scurtă. Haloperidolul se excretă în laptele matern. La sugari au apărut cazuri izolate de simptome extrapiramidale. Dacă utilizarea haloperidolului este absolut necesară, trebuie întreruptă alăptarea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Haloperidolul poate să determine într-o anumită măsură sedare şi scăderea vigilenţei, mai ales în cazul utilizării dozelor mari şi la iniţierea tratamentului. Aceste efecte pot fi potenţate de alcool şi alte deprimante ale SNC. Pacienţii trebuie sfătuiţi ca în timpul tratamentului să nu participe la activităţi care necesită vigilenţă, cum ar fi conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor, până când nu se cunoaşte sensibilitatea lor individuală la tratament. 4.8 Reacţii adverse Datele prezentate mai jos acoperă toate formulările de haloperidol, inclusiv cea cu decanoat de haloperidol. Siguranţa administrării haloperidolului a fost evaluată la 284 pacienţi trataţi cu haloperidol care au participat la 3 studii placebo-controlate, şi la 1295 pacienţi trataţi cu haloperidol care au participat la 16 studii clinice dublu-orb controlate cu comparator activ. Siguranţa administrării decanoatului de haloperidol a fost evaluată la 410 pacienţi care au participat la 3 studii clinice comparative (un studiu comparând haloperidolul cu flufenazină şi două studii comparând decanoatul cu forma orală), 9 studii deschise şi un studiu doză-răspuns. Pe baza rezultatelor acestor studii reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (incidenţa exprimată în procente) sunt: tulburări extrapiramidale (34), insomnie (19), agitaţie 6 (15), hiperchinezie (13), cefalee (12), tulburări psihotice (9), depresie (8), scăderea greutăţii corporale (8), hipotensiune ortostatică (7) şi somnolenţă (5). Următoarele reacţii adverse au fost observate în cursul studiilor clinice şi al supravegherii post- marketing. În tabelul de mai jos sunt incluse şi reacţiile adverse menţionate anterior. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Categorii de frecvenţă Foarte frecvente Frecvente Rare Mai puţin frecvente Leucopenie Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Agitaţie, insomnie Depresie, tulburări psihotice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări extrapiramidale hiperchinezie, cefalee Tulburări oculare Tulburări cardiace Dischinezie tardivă, criză oculogiră, distonie, dischinezie, acatizie, bradichinezie, hipochinezie, hipertonie, somnolenţă, faţă rigidă de mască, tremor, ameţeală Tulburări de vedere Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, neutropenie, pancitopenie, trombocitopenie Reacţie anafilactică Secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) Hipoglicemie Fibrilaţie ventriculară, torsada vârfurilor, tahicardie Hipersensibili tate Hiperprolac tinemie Disfuncţie motorică, sindrom neuroleptic malign, nistagmus Confuzie, scăderea libidoului, lipsa libidoului, nelinişte Convulsii, parkinsonism, achinezie, rigiditate în roată dinţată, sedare, contracţii musculare involuntare Vedere înceţoşată Tahicardie 7 Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Hipotensiune ortostatică, hipotensiune arterială Constipaţie, xerostomie, hipersecreţie salivară, greaţă, vărsături Teste funcţionale hepatice anormale Erupţii cutanate tranzitorii Retenţie urinară Disfuncţie erectilă ventriculară, extrasistole Dispnee Bronhospas m Edem laringian, laringospasm Hepatită, icter Reacţie de fotosensibilita te, urticarie, prurit, hiperhidroză Torticolis, rigiditate musculară, spasm muscular, rigiditate musculo- scheletală Amenoree, dismenoree, galactoree, senzaţie de disconfort la nivelul sânului, durere la nivelul sânului Tulburări de mers, hipertermie, edem Insuficienţă hepatică acută, colestază Vasculită leucocitoclastică, dermatită exfoliativă Trismus, convulsii Ginecomastie, priapism Menoragie, tulburări menstruale, disfuncţie sexuală Moarte subită, edem facial, hipotermie Creşterea greutăţii corporale, scăderea 8 Prelungirea intervalului QT al ECG greutăţii corporale Informaţii suplimentare Au fost raportate tulburări cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, aritmie ventriculară (inclusiv fibrilaţie ventriculară şi tahicardie ventriculară) şi stop cardiac. Aceste reacţii apar cel mai frecvent la doze mari şi la pacienţii predispuşi. Au fost raportate cazuri de necroliză epidermică toxică şi sindrom Stevens-Johnson. Incidenţa reală a acestor cazuri nu este cunoscută. Au fost raportate cu frecvenţă necunoscută cazuri de tromboembolism venos, incluzând cazuri de embolie pulmonară şi tromboză venoasă profundă asociate cu administrarea medicamentelor antipsihotice. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome În general, manifestările supradozajului cu haloperidol reprezintă o exagerare a efectelor sale farmacologice. Cele mai importante sunt: tulburări extrapiramidale severe, hipotensiune arterială şi indiferenţă psihică cu tranziţie către somn. Trebuie luat în considerare riscul aritmiilor ventriculare, posibil asociate cu prelungirea intervalului QT. Pacientul poate intra în comă cu deprimare respiratorie şi hipotensiune arterială, care poate fi atât de gravă încât să producă o stare asemănătoare şocului. Paradoxal, este mai posibil să apară hipertensiune arterială decât hipotensiune arterială. De asemenea, pot să apară convulsii. Tratament Nu există antidot specific pentru haloperidol. Dacă este necesar, trebuie asigurată o cale respiratorie liberă şi menţinută cu ajutorul ventilaţiei mecanice. Ţinând cont de raportările izolate de aritmie, se recomandă în mod special monitorizarea ECG. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie contracarate prin expansiunea volumului plasmatic şi prin alte măsuri adecvate. Adrenalina nu trebuie utilizată. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie timp de 24 de ore sau mai mult, fiind necesare menţinerea temperaturii corporale şi un aport adecvat de lichide. În cazul unor reacţii extrapiramidale severe, trebuie administrată o medicaţie antiparkinsoniană corespunzătoare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, derivaţi de butirofenonă, codul ATC: N05AD01. Haloperidolul acţionează ca un antagonist al receptorilor dopaminergici centrali. Prezintă şi o activitate anticolinergică şi se leagă de receptorii opioizi. Acţionează, de asemenea, pe receptorii dopaminergici periferici. Haloperidolul este un antipsihotic activ cu potenţă mare. Acţiunile farmacodinamice sunt atribuite în principal blocării receptorilor dopaminergici la nivelul sistemelor dopaminergice din creier. 9 Ca o consecinţă directă a efectului de blocare a dopaminei, la nivelul central, haloperidolul are atât acţiune incisivă asupra ideilor delirante şi halucinaţiilor (probabil datorită interacţiunilor la nivelul ţesutului mezocortical şi limbic), cât şi acţiune pe ganglionii bazali (corpi nigrostriaţi). Haloperidolul determină sedare psihomotorie moderată, care explică efectul său favorabil în manie şi alte stări agitaţionale (vezi pct. 4.1). Acţiunea pe ganglionii bazali stă la baza efectelor motorii extrapiramidale (distonie, acatizie, parkinsonism), tulburările motorii fiind relativ frecvente şi intense. Acţiunile antidopaminergice periferice explică efectul său antiemetic (pe calea zonei chemoreceptoare), relaxarea sfincterului gastrointestinal şi creşterea prolactinei (prin inhibarea activităţii factorului inhibitor al prolactinei (PIF – dopamină) la nivelul adenohipofizei. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Haloperidolul se absoarbe rapid. Concentraţiile plasmatice maxime ale haloperidolului se realizează în 2 - 6 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea după administrarea orală este de circa 38 – 86% (în medie 58%). Răspunsul terapeutic se obţine la concentraţii plasmatice de haloperidol între 4µg/l si 20 – 25 µg/1. Distribuţie Haloperidolul se distribuie rapid în ţesuturile extravasculare, mai ales în ficat şi ţesut adipos. Se leagă de proteine plasmatice în proporţie de 92%. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie (Vd) este de 7,9 ±2,5 l/kg. Haloperidolul traversează uşor bariera hematoencefalică. Metabolizare şi eliminare Epurarea se face prin metabolizare, cu formare de metaboliţi inactivi. Timpul de înjumătăţire mediu este de aproximativ 20 ore (12 - 38 ore). Excreţia se face prin scaun (60%) şi urină (40%). Aproximativ 1% din doza administrată se excretă sub formă nemodificată prin urină. S-a observat o variabilitate interindividuală mare, dar o variabilitate individuală mică a concentraţiilor plasmatice şi a majorităţii parametrilor farmacocinetici ai haloperidolului. Ca şi în cazul altor medicamente care sunt metabolizate în ficat, această variabilitate poate fi explicată parţial prin activitatea căii metabolice de oxidare / reducere reversibile din ficat. Alte căi metabolice includ N- dezalchilarea oxidativă şi glucuronoconjugarea. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută Datele din tabelul 1 indică un interval larg de siguranţă, între valorile DL50 din studiile de toxicitate acută la animale şi dozele recomandate la om. De exemplu, în cazul administrării orale DL50 cele mai mici (la şoarece 71 mg / kg) şi cele mai mari (la şobolan 128 mg / kg) sunt de 237 şi respectiv 427 de ori mai mari decât doza maximă zilnică orală recomandată unui adult cu greutate corporală medie (0,3 mg / kg). Tabelul 1 Valori DL50 (mg / kg) în studii de toxicitate acută, în funcţie de căile de administrare Specie Şoarece Şobolan Intravenos Subcutanat 13 15 41 nu sunt date 10 Oral 71 128 Iepure Câine 8 18 nu sunt date nu sunt date >80 90 Toxicitate cronică În urma administrării haloperidolului timp de 12 luni pe cale orală la şobolan, s-au observat modificări degenerative la nivelul sistemului nervos. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere s-a evaluat în urma administrării haloperidolului la şoarece, şobolan şi câine. Administrat în doze cuprinse între 0,5 şi 9 mg / kg, pe diferite căi s-au observat avort, scăderea numărului de pui, malformaţii congenitale şi tulburări de comportament. Genotoxicitate, carcinogenitate Studiile in vitro nu au pus în evidenţă efecte mutagene şi carcinogene ale haloperidolului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216) Acid lactic Apă purificată. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25° C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon picurător din sticlă brună conţinând 10 ml picături orale, soluţie. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu sunt necesare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter România S.A. Str. Cuza Vodă nr. 99 - 105, 540306, Târgu-Mureş România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11 8349/2015/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2015 12