AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11474/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI HYDREA 500 mg capsule 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine hidroxicarbamidă 500 mg. Excipient cu efect cunoscut: 42,2 g lactoză monohidrat. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule. Capsule gelatinoase, cu capul de culoare verde-opac şi corpul de culoare roz-opac, inscripţionate cu cerneală de culoare neagră cu "BMS 303", care conțin o pulbere de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Hydrea este indicat în tratamentul leucemiei mielocitare cronice (faza de pretratament și îngrijirea paliativă). De asemenea, administrarea hidroxicarbamidei concomitent cu radioterapia este indicată pentru controlul evoluţiei locale a carcinomului primar cu celule scuamoase (epidermoid) al capului şi gâtului (excluzând buzele) şi a carcinomului de col uterin. Hydrea este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu policitemia vera sau trombocitemie esenţială, cu risc crescut de complicaţii tromboembolice. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Toate schemele terapeutice trebuie să se bazeze pe greutatea actuală a pacientului sau pe greutatea ideală şi anume aceea dintre ele care este mai mică. Tumori solide Terapia intermitentă Doza uzuală este de 80 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, în priză unică, o dată la 3 zile. Terapie continuă Doza uzuală este de 20-30 mg hidroxicarbamidă/kg şi zi, administrată oral, în priză unică. 1 Administrarea intermitentă oferă avantajul reducerii toxicităţii (de exemplu, deprimarea măduvei hematopoietice). Asocierea cu radioterapia Carcinomul primar cu celule scuamoase (epidermoid) al capului şi gâtului (excluzând buzele) şi carcinomul de col uterin Doza recomandată este de 80 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, în priză unică, o dată la fiecare 3 zile. Administrarea hidroxicarbamidei trebuie începută cu cel puţin 7 zile înaintea iniţierii iradierii şi trebuie continuată în timpul radioterapiei, precum şi ulterior, atât timp cât pacientul este ţinut sub observaţie şi nu prezintă reacţii adverse severe sau neobişnuite. Leucemia mielocitară cronică rezistentă Terapie continuă Doza uzuală este de 20-30 mg hidroxicarbamidă/kg şi zi, administrată oral, în priză unică. Evaluarea eficacităţii antineoplazice a hidroxicarbamidei se va face după 6 săptămâni de tratament. Când răspunsul clinic este semnificativ, terapia trebuie continuată pe termen nedefinit. Tratamentul trebuie întrerupt dacă numărul leucocitelor scade sub 2500/mm3 sau numărul trombocitelor scade sub 100000/mm3. În aceste cazuri, determinarea numărului de celule sanguine trebuie reverificată după 3 zile şi terapia trebuie reluată când numărul lor creşte semnificativ spre limita normalului. De obicei, răspunsul hematopoietic este prompt. De asemenea, radioterapia trebuie întreruptă dacă răspunsul prompt nu apare în timpul tratamentului cu hidroxicarbamidă şi radioterapie în asociere. Anemia, chiar şi severă, poate fi corectată fără întreruperea terapiei cu Hydrea. Trombocitemia esenţială Doza uzuală este de 15 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, sub forma unei doze unice zilnice; doza trebuie ajustată pentru a menţine numărul de trombocite sub 600 x 109/l, fără a scădea numărul de leucocite din sânge sub 4 x 109/l. Tratamentul cu Hydrea trebuie continuat cu excepţia cazului în care numărul de trombocite şi/sau numărul de leucocite din sânge nu poate fi controlat în mod adecvat sau există dovezi de rezistenţă sau intoleranţă. Policitemia vera Doza uzuală este de 15-20 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, sub forma unei doze unice zilnice; doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea hematocritului sub 45% şi numărul de trombocite sub 400 x 109/l. Pentru majoritatea pacienţilor, acest lucru poate fi realizat prin administrarea Hydrea în doză zilnică medie de 500 până la 1000 mg. Tratamentul cu Hydrea trebuie continuat cu excepţia cazului în care valoarea hematocritului şi numărul de trombocite nu pot fi controlate în mod adecvat sau există dovezi de rezistenţă sau intoleranţă. Dacă pacientul preferă astfel sau nu poate înghiţi capsulele, conţinutul capsulelor poate fi pus într-un pahar cu apă şi înghiţit imediat (vezi pct. 6.6). În acest caz este posibil ca excipienţii din capsule să nu se dizolve şi să plutească la suprafaţa apei. Insuficienţă renală Deoarece excreţia renală este o cale de eliminare, trebuie avută în vedere scăderea dozei de Hydrea la această populaţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici. 2 Insuficienţă hepatică Nu există date care să susţină ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici. Copii şi adolescenţi Vezi pct. 4.4. Vârstnici Pacienţii vârstnici pot necesita doze mai scăzute (vezi pct. 4.4). Terapie concomitentă Utilizarea concomitentă a hidroxicarbamidei cu alţi agenţi mielosupresori poate necesita ajustarea dozelor. Deoarece hidroxiureea poate ridica nivelul seric al acidului uric, poate fi necesară ajustarea dozei de medicație uricozuric. Hydrea trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cărora li s-a administrat recent radioterapie extensivă sau chimioterapie cu alte medicamente citotoxice (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8). Tulburările gastrice severe, cum ar fi greaţa, vărsăturile şi anorexia, ca urmare a terapiei combinate, pot fi de obicei controlate prin întreruperea administrării de Hydrea. Durerea sau disconfortul datorate inflamaţiei membranelor mucoase la locul iradiat (mucozită) sunt de obicei controlate prin administrarea de anestezice topice şi administrarea de analgezice orale. Dacă reacţia este severă, tratamentul cu hidroxicarbamidă poate fi întrerupt temporar; dacă reacţia este foarte severă, şedinţele de iradiere pot fi amânate temporar. 4.3 Contraindicații Hydrea este contraindicat la pacienţii care au avut anterior hipersensibilitate la hidroxicarbamidă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Atenţionări şi precauţii specifice produsului Tratamentul cu hidroxicarbamidă nu trebuie iniţiat dacă funcţia hematopoietică este deprimată, de exemplu leucopenie (<2500/mm3) sau trombocitopenie (<100000/mm3) sau anemie severă. Hydrea poate produce supresia măduvei osoase. Prima şi cea mai frecventă manifestare a deprimării măduvei hematopoietice este leucopenia. Trombocitopenia şi anemia apar mai puţin frecvent şi rareori sunt întâlnite fără o leucopenie precedentă. Trebuie reţinut că deprimarea măduvei hematopoietice apare predominant la pacienţii care au fost supuşi anterior radioterapiei sau chimioterapiei. Hidroxicarbamida trebuie utilizată cu precauţie la astfel de pacienţi. Refacerea după mielosupresie este rapidă după întreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de anemie hemolitică la pacienţii trataţi cu Hydrea pentru boli mieloproliferative (vezi 4.8 Reacţii Adverse). Pacienții care dezvoltă anemie persistentă ar trebui să 3 efectueze teste de laborator pentru hemoliză. În timpul stabilirii diagnosticului de anemie hemolitică, tratametul cu Hydrea trebuie întrerupt. Anemia severă trebuie corectată înaintea iniţierii terapiei cu Hydrea. În cursul terapiei cu Hydrea, apar frecvent şi timpuriu anomalii eritrocitare ca eritropoieza megaloblastică care este autolimitată. Modificările morfologiei eritrocitare se aseamănă cu cele din anemia pernicioasă, dar nu rezultă în urma unor deficite de vitamina B12 sau de acid folic. Macrocitoza poate masca dezvoltarea neînsemnată a deficienţei de acid folic; sunt recomandate determinările periodice ale acidului folic seric. Hidroxicarbamida poate reduce clearance-ul plasmatic al fierului, precum şi utilizarea fierului de către eritrocite, dar nu pare să modifice durata de viaţă a eritrocitelor. Pacienţii care au fost trataţi în trecut cu iradiere pot prezenta exacerbarea eritemului post-iradiere, atunci când li se administrează Hydrea. La pacienţii infectaţi cu HIV şi trataţi cu hidroxicarbamidă şi didanozină, cu sau fără asociere de stavudină, s-a semnalat apariţia pancreatitei care poate fi letală şi neletală. Experienţa de după punerea pe piaţă la aceşti pacienţi trataţi cu hidroxicarbamidă în combinaţie cu alţi agenţi antiretrovirali, a semnalat hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică care au determinat decesul. Au fost raportate reacţii hepatice letale cel mai adesea la pacienţii trataţi cu combinaţia: hidroxicarbamidă, didanozină şi stavudină. Această combinaţie trebuie evitată. Au fost semnalate cazuri severe de neuropatie periferică la pacienţi infectaţi cu HIV care au primit hidroxicarbamidă în combinaţie cu agenţi antiretrovirali, incluzând didanozină, cu sau fără stavudină (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu tulburări mieloproliferative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamidă, au apărut toxicităţi vasculitice cutanate, inclusiv ulceraţii vasculitice şi cangrenă. Aceste toxicităţi vasculitice au fost raportate cel mai adesea la pacienţi care au efectuat sau efectuează tratament cu interferon. Datorită potenţialelor efecte clinice severe ale ulcerelor cutanate de origine vasculitică, raportate la pacienţii cu boală mieloproliferativă, se recomandă întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă dacă apar ulceraţii cutanate de origine vasculitică şi trebuie iniţiat tratament cu agenţi citoreducători alternativi. li s-a administrat hidroxicarbamidă pe La pacienţii cărora tulburări mieloproliferative, cum ar fi policitemie vera şi trombocitemie, a fost raportată leucemie secundară; nu se cunoaşte dacă acest efect este secundar la hidroxicarbamidă sau la o boală subiacentă a pacienţilor. Cancerul de piele a fost, de asemenea, raportat la pacienţii care au primit hidroxicarbamidă pe termen lung. Pacienţilor trebuie să li se recomande să-şi protejeze pielea de expunerea la soare, să efectueze un autocontrol al pielii şi să fie consultaţi pentru afecţiuni maligne secundare în cadrul controalelor de rutină la medic. lung pentru termen Pacienţii trebuie sfătuiţi să consume o cantitate adecvată de lichide. Tulburări respiratorii: A fost raportată boala pulmonară interstițială, inclusiv fibroză pulmonară, infiltrat pulmonar, pneumonită și alveolită/alveolită alergică la pacienții tratați pentru neoplasm mieloproliferativ și poate fi asociată cu deces. Pacienții care dezvoltă pirexie, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii trebuie să fie monitorizați îndeaproape, investigați și tratați. Întreruperea imediată a administrării hidroxicarbamidă și tratamentul cu corticosteroizi pare să fie asociată cu rezoluția evenimentelor pulmonare (vezi pct. 4.8) Insuficienţa renală Hidroxicarbamida trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 5.2). 4 Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii nu au fost stabilite. Pacienţi vârstnici Vârstnicii pot fi mai sensibili la efectele hidroxicarbamidei şi pot necesita reducerea dozelor. Vaccinări Utilizarea concomitentă a Hydrea cu un vaccin cu virus viu poate potenţa replicarea virusului din vaccin şi/sau poate creşte reacţiile adverse la virusul din vaccin, deoarece mecanismele normale de apărare pot fi suprimate de către Hydrea. Vaccinarea cu vaccin cu virus viu la un pacient care urmează tratament cu Hydrea poate duce la infecţie severă. Răspunsul anticorpilor pacientului la vaccinuri poate fi diminuat. Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată şi trebuie cerut sfatul unui specialist (vezi pct. 4.5). Acest medicament conţine 42,2 g lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectul altor medicamente asupra Hydrea Utilizarea în paralel cu hidroxicarbamida a altor agenţi mielosupresori sau a radioterapiei poate creşte probabilitatea depresiei medulare sau a altor reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Efectul Hydrea asupra altor medicamente Nu au fost efectuate studii prospective asupra potenţialului hidroxicarbamidei de a interacţiona cu alte medicamente. Studiile in vitro au demonstrat o creştere semnificativă a activităţii citarabinei asupra celulelor în condiţiile tratamentului concomitent cu hidroxicarbamidă. Nu s-a stabilit dacă această interacţiune determină toxicitate sinergică in vivo, nici dacă este necesară modificarea dozelor de citarabină. Deoarece hidroxicarbamida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric, poate fi necesară ajustarea dozelor medicaţiei uricozurice. Alte interacţiuni Studiile au demonstrat că există o interferenţă analitică între hidroxicarbamidă şi enzimele (urează, uricază şi lactat dehidrogenază) utilizate în determinarea ureei, acidului uric şi acidului lactic, care conduce la valori fals crescute ale acestor parametri la pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă. Există risc crescut de boală sistemică letală asociată cu administrarea concomitentă a vaccinurilor cu la pacienţii virusuri vii. Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii nu este recomandată imunodeprimaţi (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina S-a demonstrat că hidroxicarbamida este un agent teratogen puternic la o mare varietate de animale, incluzând şoareci, şobolani, hamsteri, iepuri, pisici, cobai, câini şi maimuţe. Spectrul efectelor după expunerea prenatală la hidroxicarbamidă include mortalitate embrio-fetală, numeroase malformaţii fetale ale viscerelor şi scheletului, creştere întârziată şi deficite funcţionale. Atunci când este administrat la femeile gravide, Hydrea poate afecta fătul. Nu există studii adecvate şi bine controlate la femei gravide. Dacă hidroxicarbamida este utilizată în timpul sarcinii sau dacă pacienta ramâne gravidă în timpul tratamentului cu Hydrea, pacienta trebuie avertizată asupra riscului potenţial pentru făt. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie avertizate să evite sarcina în timpul tratamentului cu Hydrea (Vezi Fertilitatea). 5 Alăptarea Hidroxicarbamida se excretă în laptele uman. Datorită riscului unor reacţii adverse severe la sugari, se va decide fie întreruperea alăptării, fie întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă, în funcţie de importanţa medicamentului pentru mamă. Fertilitatea Azoospermia sau oligospermia, uneori reversibile, au fost observate la bărbaţi. Pacienţii de sex masculin trebuie informaţi cu privire la posibilitatea conservării spermei înaintea începerii tratamentului. Hidroxicarbamida poate fi genotoxică. Bărbaţii care urmează tratament cu acest medicament sunt sfătuiți să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului şi cel puţin 1 an după tratament (vezi pct. 4.8). Femeile cu potenţial fertil care urmează tratament cu acest medicament trebuie să fie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi cel puţin 6 luni după tratament. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Efectul Hydrea asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu a fost studiat. Deoarece Hydrea poate determina somnolenţă şi alte efecte neurologice (vezi pct. 4.8), starea de vigilenţă poate fi diminuată. 4.8 Reacții adverse Tabelul de mai jos include toate reacţiile adverse aşa cum sunt listate în Documentul Companiei cu informaţii de siguranţă. Lista este prezentată după clasificarea standard pe sisteme şi organe, terminologia preferată MedDRA şi frecvenţă, folosind următoarele categorii: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100, <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000, <1/100), rare ( 1/10000, < 1/1000), foarte rare (<1/10000) şi frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENT RAPORTATE ÎN TIMPUL STUDIILOR CLINICE SAU DUPĂ PUNEREA PE PIAŢĂ Clasificare pe sisteme şi organe (Terminologia MedDRA) Tulburări ale aparatului genital şi sânului Infecţii şi infestări Tumori benigne şi maligne (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări mediastinale respiratorii, toracice şi Frecvente Frecvenţa Terminologie MedDRA Foarte frecvente Rare Frecvente Azoospermie, oligospermie Gangrenă Cancer de piele Foarte frecvente Frecvenţă necunoscută Foarte frecvente Rare Frecvente Frecvente Deprimarea măduvei hematopoetice, scăderea numărului de limfocite CD4, leucopenie, trombocitopenie, anemie anemie hemolitică Anorexie Sindrom de liză tumorală Halucinaţii, dezorientare Convulsii, ameţeală, neuropatie periferică, somnolenţă, cefalee Fibroză pulmonar, dispnee pulmonară, infiltrat Frecvență necunoscută Boală pulmonară interstițială, pneumonită, alveolită, alveolită alergică, tuse 6 Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Tulburări hepatobiliare Frecvente Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Afecţiuni subcutanat cutanate ţesutului ale şi Frecvenţă necunoscută Foarte frecvente Frecvență necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente stomatită, Pancreatită1, greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, mucozită, disconfort abdominal, dispepsie Hepatotoxicitate1, creşterea concentraţiei enzimelor hepatice, colestază, hepatită Lupus eritematos sistemic Vasculită cutanată, dermatomiozită, alopecie, erupţii cutanate maculo-papulare, erupţii cutanate papulare, exfolierea pielii, atrofia pielii, ulcer de piele, eritem, hiperpigmentarea pielii, afecţiuni ale unghiilor Pigmentarea unghiilor, lupus eritomatos cutanat Disurie, creşterea concentraţiei creatininei în sânge, creşterea concentraţiei ureei în sânge, creşterea concentraţiei acidului uric în sânge Pirexie, astenie, frisoane, stare generală de rău Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 1Pancreatita letală şi nonletală şi hepatotoxicitatea au fost raportate la pacienţii infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat hidroxicarbamidă în combinaţie cu agenţi antiretrovirali, în special didanozina şi stavudina. Foarte frecvente Tulburări hematologice Deprimarea măduvei hematopoetice: leucopenie, anemie, anemie hemolitică şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4). Tulburări gastro-intestinale Greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, anorexie şi stomatită. Tulburări dermatologice Erupţii cutanate maculopapulare, eritem facial şi periferic, ulceraţii cutanate, lupus eritomatos cutanat şi dermatomiozită. La unii pacienţi, după câţiva ani de terapie de întreţinere zilnică cu hidroxicarbamidă, au fost observate hiperpigmentare, eritem, atrofia pielii şi a unghiilor, formarea de scuame, papule violete şi alopecie. Alopecia apare rar. Rareori a fost raportat cancer de piele. La pacienţii cu tulburări mieloproliferative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamidă, au apărut toxicităţi vasculitice cutanate, inclusiv ulceraţii vasculitice şi cangrenă. Aceste toxicităţi vasculitice au fost raportate cel mai adesea la pacienţi care au efectuat sau efectuează tratament cu interferon (vezi pct. 4.4). Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Lupus eritematos sistemic. 7 Tulburări neurologice Somnolenţă, rar au apărut: cefalee, ameţeli, dezorientare, halucinaţii şi convulsii. Tulburări respiratorii Boală pulmonară interstițială, pneumonită, alveolită, alveolită alergică, tuse. Tulburări renale Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale acidului uric, ureei şi creatininei; rar, disurie. Hipersensibilitate Febră indusă de medicament Febră ridicată (> 39°C) care a necesitat în unele cazuri spitalizare a fost raportată concomitent cu manifestări gastrointestinale, pulmonare, musculoscheletale, hepatobiliare, dermatologice sau cardiovasculare. Debutul de obicei se manifestă în primele 6 săptămâni de la iniţiere şi dispare prompt după întreruperea administrării hidroxicarbamidei. La reluarea administrării febra se va manifesta în primele 24 de ore. Alte reacţii adverse Febră, frisoane, stare generală de rău, astenie, azoospermie, oligospermie, creşteri ale concentraţiilor enzimelor hepatice, colestază, hepatită, sindrom de liză tumorală. Rareori s-au raportat reacţii pulmonare acute (infiltrate pulmonare difuze/fibroză şi dispnee). La pacienţii infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat hidroxicarbamidă în combinaţie cu agenţi antiretrovirali, în special didanozină plus stavudină, s-au raportat pancreatită letală şi nonletală şi hepatotoxicitate, pigmentarea unghiilor şi neuropatie periferică severă. Pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă în combinaţie cu didanozină, stavudină şi indinavir în studiul ACTG 5025 au prezentat un declin median al numărului de celule CD4 de aproximativ 100/mm3 (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat (hidroxicarbamidă şi radioterapie) Reacţiile adverse observate sunt similare cu cele raportate în cazul utilizării hidroxicarbamidei în monoterapie. Aceste reacţii includ în principal, deprimare medulară (leucopenie şi anemie) şi iritaţii gastrice. Majoritatea pacienţilor care au primit tratament asociat au prezentat leucopenie. Scăderea trombocitelor sub 100000/mm3 a apărut rar şi, de obicei, numai în prezenţa leucopeniei semnificative. Hydrea poate determina reacţii adverse cum sunt tulburări gastrice şi mucozită apărute şi în cazul radioterapiei ca unic tratament. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Au fost raportate efecte toxice acute cutaneo-mucoase la pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă în doze de câteva ori mai mari decât cele recomandate. De asemenea, s-au observat inflamaţii, eritem violaceu, edeme ale palmelor şi ale plantelor, urmate de descuamarea mâinilor şi a picioarelor, hiperpigmentare intensă generalizată a pielii şi stomatită. 8 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alţi agenţi antineoplazici, codul ATC: L01XX05 Mecanism de acţiune Mecanismul prin care hidroxicarbamida produce efectele sale citotoxice nu este cunoscut cu exactitate. Studii efectuate pe culturi de ţesuturi, precum şi la şobolan şi la om susţin ipoteza că hidroxicarbamida produce o inhibare imediată a sintezei ADN, acţionând ca un inhibitor al ribonucleotid reductazei, fără a interfera cu sinteza ARN sau a proteinelor. Pentru a explica creşterea eficacităţii hidroxicarbamidei în cazul administrării concomitente cu iradierea în carcinomul cu celule scuamoase (epidermoid) al capului şi gâtului, au fost propuse trei mecanisme. Studii in vitro efectuate pe celule de hamster chinezesc sugerează că hidroxicarbamida (1) este letală pentru celulele în stadiul S, în mod normal radiorezistente, şi (2) opreşte evoluţia altor celule aflate în stadiul G1 sau stadiul de pre-sinteză ADN, când ele sunt cel mai sensibile la efectele iradierii. Al treilea mecanism de acţiune a fost propus pe baza studiilor in vitro pe celule HeLa; se pare că hidroxicarbamida, prin inhibarea sintezei ADN, împiedică procesul normal de reparare a celulelor afectate (dar nu distruse) prin iradiere, aceasta ducând la scăderea duratei lor de supravieţuire; sinteza ARN sau a proteinelor nu au suferit modificări. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie Hidroxicarbamida este uşor absorbită după administrare orală. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 1-4 ore după administrarea unei doze orale. Odată cu creşterea dozelor, se observă concentraţii plasmatice maxime medii şi aria de sub curba concentraţiei (ASC) disproporţionat mai mari. Nu există date privind efectul alimentelor asupra absorbţiei hidroxicarbamidei. Distribuţie Hidroxicarbamida se distribuie rapid şi într-o mare măsură în corp cu un volum de distribuţie estimat aproximativ egal cu cantitatea totală de apă din organism. Proporţia plasmă : lichid de ascită variază de la 2:1 la 7,5:1. Hidroxicarbamida se concentrează în leucocite şi eritrocite. Hidroxicarbamida traversează bariera hemato-encefalică. Metabolizare Până la 50% dintr-o doză orală poate fi transformată pe căi metabolice care nu sunt pe deplin definite. O cale metabolică se poate datora probabil saturării metabolice hepatice. O altă cale minoră de metabolizare poate fi degradarea la acid acetohidroxamic prin acţiunea ureazei, găsită în bacteriile intestinale. Eliminare Excreţia hidroxicarbamidei la om respectă un proces renal linear. La pacienţii cu malignitate rata eliminării este de 30-55% din doza administrată. Insuficienţă renală Întrucât excreţia renală reprezintă o cale de eliminare, trebuie avută în vedere scăderea dozei la această populaţie. Influenţa funcţiei renale asupra parametrilor farmacocinetici ai hidroxicarbamidei a fost evaluată în cadrul unui studiu deschis, nonrandomizat, cu doză unică, multicentric, la pacienţi adulţi cu siclemie. Pacienţii din studiu cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ClCr > 80 ml/min), insuficienţă renală uşoară (ClCr 50-80 ml/min) sau severă (ClCr < 30 ml/min) au primit hidroxicarbamidă sub forma unei doze unice orale de 15 mg/kg, obţinută folosind combinaţii de capsule de 200 mg, 300 mg sau 400 mg. Pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal (BRST), li s-au administrat două doze de 15 mg/kg separate la 7 zile; prima doză a fost administrată după o şedinţă de 9 hemodializă de 4 ore, iar a doua doză înaintea şedinţei de hemodializă. În acest studiu, aria medie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min (sau BRST), a fost cu aproximativ 64% mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală. Rezultatele sugerează că doza iniţială a hidroxicarbamidei trebuie redusă atunci când se utilizează în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.2). Insuficienţă hepatică Vezi pct. 4.2. Vârstnici Nu sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocinetice în funcţie de vârstă. Copii şi adolescenţi Nu sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocinetice în funcţie de vârstă. Sex Nu sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocinetice în funcţie de sex. Rasă Nu sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă. 5.3 Date preclinice de siguranță Carcinogeneza, mutageneza şi tulburarea fertilităţii Hidroxicarbamida este, fără îndoială, genotoxică şi un presupus carcinogen pentru mai multe specii şi care implică un risc carcinogen la om. Hidroxicarbamida este mutagenă in vitro la bacterii, fungi, protozoare şi celulele de mamifere. Hidroxicarbamida este clastogenică in vitro (celule de hamster, limfoblaste umane) şi in vivo (analiza la şoareci). la transferului de cromatide surori Hidroxicarbamida produce la rozătoare transformarea celulelor embrionare în fenotipuri tumorigene. testul micronucleilor rozătoare, (SCE) Nu au fost efectuate studii convenţionale pe termen lung pentru a evalua potenţialul carcinogen al hidroxicarbamidei. Totuşi, administrarea intraperitoneală de 125-250 mg/kg (aproximativ de 0,6 - 1,2 ori doza orală zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2) de trei ori pe săptămână timp de 6 luni la femelele de şobolan, a crescut incidenţa tumorilor mamare la cele care au supravieţuit la 18 luni, comparativ cu grupul de control. Hidroxicarbamida administrată la şobolanii masculi în doză de 60 mg/kg/zi (aproximativ de 0,3 ori doza orală zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2) a produs atrofie testiculară, scăderea spermatogenezei şi reducerea semnificativă a capacităţii subiecţilor de a fecunda femelele. Toxicologie animală În studiile de toxicitate acută, DL50 pentru hidroxicarbamida administrată oral în doză unică este de 7330 mg/kg la şoarece şi 5780 mg/kg la şobolan. În studiile de toxicitate subacută şi după doze repetate la şobolan, cele mai frecvente leziuni anatomo-patologice au fost: hipoplazia medulară uşoară până la moderată, aparent dependentă de doză, cât şi hiperemia şi peteşiile de la nivelul plămânului. La cele mai mari doze (1260 mg/kg şi zi timp de 37 zile, apoi 2520 mg/kg şi zi timp de 40 de zile) s-a produs atrofia testiculară cu absenţa spermatogenezei (vezi pct. 5.3); la unele animale, s-au observat leziuni hepatice cu degenerescenţă grasă. La câine a fost constatată în general (cu excepţia dozelor mici) deprimarea măduvei hematopoietice uşoară până la severă. Pe lângă aceasta, la doze mari (140-420 mg sau 140-1260 mg/kg şi săptămână administrate 3 sau 7 zile pe săptămână, timp de 12 săptămâni), s-au constatat: încetinirea creşterii, creşteri uşoare ale glicemiei şi hemosideroză hepatică sau splenică; de asemenea, s-a raportat întreruperea reversibilă a spermatogenezei. La maimuţă s-au constatat deprimarea măduvei hematopoietice, atrofia limfoidă a splinei şi modificări degenerative ale epiteliului intestinal. La doze mari, deseori letale (400-800 10 mg/kg şi zi, timp de 7-15 zile) s-au observat hemoragii şi congestie la nivelul plămânilor, creierului şi tractului urinar. De asemenea, au putut fi observate la câteva specii de animale de laborator, la doze mai mari decât cele utilizate în clinică, efecte cardio-vasculare (modificări ale frecvenţei cardiace, ale tensiunii arteriale, hipotensiune arterială ortostatică, modificări EKG) şi tulburări hematologice (hemoliză uşoară şi/sau methemoglobinemie uşoară). 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Conţinutul capsulei: Lactoză monohidrat Fosfat disodic anhidru Acid citric Stearat de magneziu Învelișul capsulei Cap Oxid galben de fier (E 172) Carmin indigo (E 132) Dioxid de titan (E 171) Gelatină Corp Dioxid de titan (E 171) Eritrozină (E 127) Gelatină Cerneală neagră de inscripţionare (OPACODE S-1 277002) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună. Flaconul conţine 100 capsule. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Pacienţilor care pentru administrare golesc capsula într-un pahar cu apă (vezi pct. 4.2), li se va atrage atenţia că manipularea acestui medicament poate fi periculoasă. Pacienţii trebuie să ştie că nu este permis ca pulberea din capsulă să atingă pielea, membranele mucoase, şi că trebuie să se ferească de a inhala pulberea când deschid capsula. Persoanele care nu sunt în tratament cu Hydrea, nu trebuie să fie expuse. Pentru a scădea riscul de expunere la pulbere, se vor purta echipament de protecţie şi mănuşi atunci când se manipulează produsul. 11 De fiecare dată se vor spăla mâinile înainte şi după manipularea flaconului sau a capsulelor. Dacă pulberea s-a împrăştiat, trebuie imediat adunată cu un şervet umed şi pusă într-un container închis, o pungă de plastic, împreună cu capsulele din care s-a vărsat. Hydrea trebuie păstrată cu grijă şi trebuie evitat contactul copiilor sau animalelor cu aceasta. Ghid pentru manipularea corectă a medicamentelor anticanceroase: Pentru a minimaliza riscul de expunere a pielii, totdeauna se va folosi echipament de protecţie, mănuşi când se manipulează ambalajul primar de Hydrea. Acesta se va folosi întotdeauna când se manipulează produsul, în clinică, farmacie, depozit, în orice dispensar, inclusiv în timpul inspecţiilor, transport în locul de producţie sau în timpul preparării pentru administrare. Procedurile pentru o corectă manipulare şi eliminare a medicamentelor anticanceroase trebuie să fie respectate. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ BRISTOL-MYERS SQUIBB Kft. Csörsz utca 49-51. fszt., 1124 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11474/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 12