1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1901/2009/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tertensif SR 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine indapamidă 1,5 mg. Excipient: lactoză monohidrat 124,5 mg pe comprimat cu eliberare prelungită. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare prelungită Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială esenţială. 4.2 Doze şi mod de administrare Pentru administrare orală. Doza zilnică recomandată este de un comprimat, preferabil dimineaţa, înghiţit întreg, cu un pahar de apă, fără a fi mestecat. La doze mai mari, efectul antihipertensiv al indapamidei nu este crescut, dar efectul saluretic creşte. Insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4) În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul este contraindicat. Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată. Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.4) La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Tertensif SR 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită în cazul în care funcţia renală este normală sau doar uşor alterată. 2 Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4) În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat. Copii şi adolescenţi Tertensif SR 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanța activă, alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. - Insuficienţă renală severă. - Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă. - Hipokaliemie. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare ATENŢIONĂRI SPECIALE În caz de insuficienţă hepatică, diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică ce poate evolua spre comă hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat. Fotosensibilitate Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice tiazidice sau cu substanţe înrudite cu acestea (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului, acesta trebuie oprit. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu indapamidă, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA. Excipienţi Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU UTILIZARE  Echilibrul hidro-electrolitic Natremie Natremia trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp regulate. Orice tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială monitorizarea la intervale de timp regulate, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici şi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Kaliemie Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul din riscurile majore ale tratamentului cu diuretice tiazidice şi înrudite cu acestea. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul de instalare a hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe populaţionale cu risc crescut adică, pacienţii vârstnici, subnutriţi şi/sau trataţi cu mai multe medicamente, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor şi riscul de apariţie a aritmiilor. De asemenea, pacienţii care prezintă pe electrocardiogramă (ECG) prelungirea intervalului QT, congenitală sau iatrogenă, prezintă risc de apariţie a hipokaliemiei. Hipokaliemia, precum şi 3 bradicardia, sunt factori predispozanţi pentru debutul unor aritmii severe, în special ventriculare, de tipul torsadei vârfurilor, potenţial letală. În toate cazurile de mai sus este necesară o monitorizare mai frecventă a concentraţiei plasmatice de potasiu. Primul control al concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuat în prima săptămână după începerea tratamentului. În caz de hipokaliemie, se recomandă corectarea acesteia. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată. Magneziemie S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8). Calcemie Diureticele tiazidice şi cele înrudite pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiei plasmatice de calciu. Hipercalcemia manifestă se poate datora preexistenţei unui hiperparatiroidism nediagnosticat. Tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene. Glicemie La pacienţii cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei are importanţă majoră, în special în prezenţa hipokaliemiei. Acid uric La pacienţii cu hiperuricemie poate creşte frecvenţa crizelor de gută. Funcţie renală şi diuretice Diureticele tiazidice şi înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub 25 mg/l, şi anume 220 μmol/l pentru un adult). La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie corectate în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi de sodiu indusă de iniţierea tratamentului diuretic, determină scăderea filtrării glomerulare. Aceasta poate conduce la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are nicio consecinţă la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă. Sportivi Este necesară prudenţă la sportivi, deoarece acest medicament conţine o substanţă activă care poate induce pozitivarea testelor anti-doping. Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis secundar Sulfonamidele sau derivații de sulfonamidă sunt medicamente ce pot provoca o reacție idiosincratică manifestată prin efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară și apar de obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar este întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamentele medicale sau chirurgicale prompte pot fi luate în considerare în cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamide sau la peniciline. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune ASOCIERI NERECOMANDATE 4 Litiu Asocierea indapamidei cu litiu determină creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de supradozaj, ca în cazul unui regim desodat (scade excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă este necesară utilizarea unui diuretic, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor. ASOCIERI CARE NECESITĂ PRECAUŢII LA UTILIZARE Medicamente care pot determina torsada vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la: - medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); - medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu); - unele antipsihotice: - neuroleptice fenotiazinice (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină); - benzamide (de exemplu, amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă); - butirofenone (de exemplu, droperidol, haloperidol); - alte antipsihotice (de exemplu, pimozidă); - alte medicamente: (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină). Risc crescut de aritmie ventriculară, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc). Se monitorizează şi se corectează hipokaliemia, dacă este necesar, înainte de a introduce în medicaţie aceste asocieri. Se recomandă monitorizarea clinică a electroliţilor plasmatici şi a ECG. În prezenţa hipokaliemiei trebuie utilizate medicamente care nu determină torsada vârfurilor. AINS (administrate sistemic), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, doze mari de acid acetilsalicilic (≥ 3g/zi) Posibilă reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei. La pacienţii deshidrataţi, există riscul de producere a insuficienţei renale acute (scade filtrarea glomerulară). Se recomandă hidratarea pacientului; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA) Risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută când tratamentul cu inhibitor al ECA este iniţiat în prezenţa unei depleţii de sodiu preexistente (în special la pacienţii cu stenoză de arteră renală). În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, când tratamentul cu diuretice administrat anterior a determinat depleţie de sodiu, este necesară: - fie întreruperea administrării diureticului cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu inhibitor al ECA şi dacă este necesar reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant; - fie administrarea iniţială de doze mici de inhibitor al ECA şi apoi, creşterea treptată a dozei. În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă se începe cu doze foarte mici de inhibitor al ECA, eventual după o reducere a dozei diureticului hipokaliemiant asociat. În toate cazurile se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatinină plasmatică) în cursul primelor săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA. Alte substanţe care pot determină hipokaliemie: amfotericină B (i.v.), gluco- şi mineralocorticoizi (administrate sistemic), tetracosactidă, laxative stimulante Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea kaliemiei şi corectarea acesteia dacă este nevoie. Aceste măsuri se iau în considerare în special în cazul tratamentului digitalic administrat concomitent. Se vor utiliza laxative non-stimulante. Baclofen 5 Creşterea efectului antihipertensiv. Pacientul trebuie hidratat; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului. Digitalice Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. ASOCIERI CARE NECESITĂ PRUDENȚĂ DEOSEBITĂ Alopurinol Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. ASOCIERI CARE TREBUIE LUATE ÎN CONSIDERARE Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren) Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat. Metformin Risc crescut de acidoză lactică determinată de metformin, datorită unei posibile insuficienţe renale funcţionale asociată cu utilizarea diureticelor şi în special cu a diureticelor de ansă. Nu se va utiliza metformin atunci când creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 μmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 μmol/l) la femei. Substanţe de contrast iodate În cazul prezenţei deshidratării determinată de diuretice, creşte riscul de insuficienţă renală acută, în special când sunt administrate doze mari de substanţă de contrast iodată. Înaintea administrării substanţei de contrast iodate se recomandă rehidratarea pacientului. Antidepresive asemănătoare imipraminei, neuroleptice Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv). Calciu (săruri de calciu) Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării urinare de calciu. Ciclosporină, tacrolimus Risc de creştere a creatininemiei fără altă modificare a concentraţiei plasmatice de ciclosporină, chiar şi în absenţa depleţiei de apă/sodiu. Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică) Scad efectul antihipertensiv al indapamidei (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern și fluxul sanguin utero- placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii. 6 Alăptarea Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării. Fertilitatea Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Tertensif SR 1,5 mg nu afectează vigilenţa, dar pot exista reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt medicament antihipertensiv. În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt hipokaliemia, reacțiile de hipersensibilitate, în special dermatologice, la pacienții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și la erupții maculopapulare. Rezumatul reacțiilor adverse în format tabelar Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul tratamentului cu indapamidă și clasificate în funcţie de frecvenţă, după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (≥1/100000 și <1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). MedDRA Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență Tulburări hematologice și Agranulocitoză Foarte rare limfatice Anemie aplastică Foarte rare Anemie hemolitică Foarte rare Leucopenie Foarte rare Trombocitopenie Foarte rare Tulburări metabolice și de nutriție Hipokaliemie (vezi punctul 4.4) Frecvente HiponatremieMai puțin frecvente HipocloremieRare Hipomagneziemie Rare HipercalcemieFoarte rare Tulburări ale sistemului Vertij Rare nervos Fatigabilitate Rare Cefalee Rare Parestezii Rare Sincope Cu frecvență necunoscută Tulburări oculare Miopie Cu frecvență necunoscută Vedere încețoșată Cu frecvență necunoscută 7 Tulburări de vedereCu frecvență necunoscută Glaucom acut cu unghi închisCu frecvență necunoscută Efuziune coroidianăCu frecvență necunoscută Tulburări cardiace AritmiiFoarte rare Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) Cu frecvență necunoscută Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Foarte rare Tulburări gastro-intestinale Vărsături Mai puțin frecvente Greață Rare Constipație Rare Xerostomie Rare Pancreatită Foarte rare Tulburări hepatobiliare Afectare a funcției hepatice Foarte rare În caz de insuficienţă hepatică există posibilitatea instalării encefalopatiei hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Cu frecvență necunoscută HepatităCu frecvență necunoscută Afecțiuni cutanate și ale Reacții de hipersensibilitate, în special Frecvente țesutului subcutanat dermatologice, la pacienții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice Erupții maculopapulare Frecvente Purpură Mai puțin frecvente Angioedem Foarte rare Urticarie Foarte rare Necroliză epidermică toxică Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Posibilitatea agravării lupusului eritematos sistemic acut diseminat preexistent Cu frecvență necunoscută Reacții de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4) Cu frecvență necunoscută Tulburări renale și ale căilor urinare Insuficiență renală Foarte rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncție erectilă Mai puțin frecvente Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Spasme musculareCu frecvență necunoscută Slăbiciune muscularăCu frecvență necunoscută MialgiiCu frecvență necunoscută RabdomiolizăCu frecvență necunoscută Investigații diagnostice Interval QT prelungit pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și 4.5) Cu frecvență necunoscută Creștere a glicemiei Cu frecvență necunoscută Creștere a uricemiei Cu frecvență necunoscută Valori crescute ale enzimelor hepatice Cu frecvență necunoscută Descrierea reacțiilor adverse selectate În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei: - Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l. 8 - Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Indapamida nu a demonstrat toxicitate la doze de până la 40 mg, adică de 27 ori doza terapeutică recomandată. Semnele intoxicaţiei acute se manifestă prin dezechilibre hidro-electrolitice (hiponatremie şi hipokaliemie). Clinic, pot surveni greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe musculare, vertij, somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie posibil până la anurie (prin hipovolemie). Tratament Măsurile terapeutice imediate constau în eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate, prin lavaj gastric, şi/sau administrarea de cărbune activat, urmate de reechilibrare hidro-electrolitică într-un centru specializat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: diuretice cu efect moderat, exclusiv tiazide, sulfonamide, codul ATC: C03BA11. Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indolic înrudită farmacologic cu diureticele tiazidice care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de diluţie. Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi clor şi, în mai mică măsură, excreţia de potasiu şi magneziu, crescând în acest fel diureza şi exercitând o acţiune antihipertensivă. Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect antihipertensiv cu durata de 24 ore la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate mică. Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de reducerea rezistenţei arteriolare şi periferice totale. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. După o anumită doză diureticele tiazidice şi înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută. De asemenea, s-a arătat că la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul pe termen scurt, mediu şi lung cu indapamidă: - nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul, 9 - nu interferă cu metabolismul glucidic, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Tertensif SR 1,5 mg se prezintă sub o formă farmaceutică cu eliberare prelungită bazată pe o matrice în care este dispersată substanţa activă astfel încât să permită eliberarea susţinută a indapamidei. Absorbţie Cantitatea de indapamidă eliberată este absorbită rapid şi în totalitate la nivelul tractului gastro-intestinal. Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de medicament absorbită. Concentraţia plasmatică maximă după administrare în doză unică se atinge la aproximativ 12 ore de la ingestie, administrarea repetată limitând variaţiile concentraţiilor plasmatice între 2 prize. Există variabilitate intra-individuală. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este de 79%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14-24 ore (cu o medie de 18 ore). Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7 zile. Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului. Metabolizare Eliminarea este în principal urinară (70% din doză) şi fecală (22%) sub formă de metaboliţi inactivi. Pacienţi cu grad mare de risc La pacienţii cu insuficienţă renală parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi vasodilataţie periferică. Testele de mutagenitate şi carcinogenitate efectuate pentru indapamidă au avut rezultate negative. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Hipromeloză Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Povidonă Dioxid de siliciu coloidal anhidru Film Glicerol Hipromeloză Macrogol 6000 Stearat de magneziu 10 Dioxid de titan (E 171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere din PVC/Al Cutie cu un blister din Al/PVC a 15 comprimate cu eliberare prelungită Cutie cu un blister din Al/PVC a 20 comprimate cu eliberare prelungită Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 15 comprimate cu eliberare prelungită Cutie cu 25 blistere din Al/PVC a câte 20 comprimate cu eliberare prelungită Cutie cu 50 blistere din Al/PVC a câte 20 comprimate cu eliberare prelungită Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Les Laboratories Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franţa 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 1901/2009/01-02-03-04-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei-August 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2021 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.