AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢǍ NR. 10140/2017/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ISICOM 250 mg/25 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conține levodopa 250 mg și carbidopa 25 mg sub formă de carbidopa monohidrat 26,99 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate albe până la alb-gălbui, cu fața superioară plată, cu margini conturate, cu două linii mediane (cu rol de divizare în 4 sferturi egale), iar pe fața inferioară având gravat „Icd 250”. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Tratamentul bolii Parkinson și sindromului parkinsonian, în special pentru reducerea perioadei „off” la pacienții tratați anterior cu medicamente ce conțin levodopa/inhibitori de decarboxilază sau cu levodopa în monoterapie și care au prezentat fluctuații motorii. 4.2. Doze şi mod de administrare În isicom 250 mg/25 mg, carbidopa și levodopa sunt prezente în raport de 1:10 (25 mg carbidopa/250 mg levodopa). Doze de 70-150 mg carbidopa determină inhibarea totală a decarboxilazei periferice. Regimul terapeutic optim zilnic trebuie stabilit individual, atât în ceea ce privește doza, cât și frecvența administrării, în funcție de gravitatea afecțiunii și de toleranță. Tratamentul trebuie început cu doze mici care se cresc progresiv. Pacienții trebuie monitorizați atent în perioada de stabilire a dozei, în special în ceea ce privește apariția sau agravarea senzației de greață sau a mișcărilor involuntare anormale, incluzând diskinezii, coree și distonie. Dacă apar reacții adverse, în primul rând trebuie oprită creșterea dozelor. Doza poate fi scăzută temporar; creșterea ulterioară se va realiza la intervale mai mari decât anterior. isicom este destinat administrării la adulți. Pacienți care nu au fost tratați cu levodopa Doza inițială recomandată este de 125-250 mg levodopa pe zi (1/2 comprimat isicom 250 mg/25 mg administrat o dată sau de 2 ori pe zi). Doza poate fi crescută cu 125 mg zilnic (1/2 comprimat isicom 250 mg/25 mg) sau la intervale de 2 zile, în funcție de necesar, până la realizarea răspunsului eficace. Răspunsul terapeutic a fost observat, de regulă, într-o zi, uneori, chiar după prima doză. Obișnuit, dozele eficace sunt atinse în decurs de o săptămână. 1 In general, se recomandă o doză zilnică de 750-1000 mg levodopa (3-4 comprimate isicom 250 mg/25 mg), doza mai mare fiind indicată numai în cazuri foarte rare. Nu trebuie depășită doza maximă de 2000 mg levodopa (8 comprimate isicom 250 mg/25 mg) pe zi. De regulă, reacțiile adverse limitează aceste doze mari și poate fi necesar un tratament asociat (de exemplu, cu un agonist al dopaminei). Doza zilnică poate fi administrată fracționat, în funcție de necesar și de toleranță, în mai multe prize, variabile ca număr (în mod obișnuit 3-4 sau 7). Pacienți tratați cu levodopa (fără inhibitor de decarboxilază) Tratamentul cu levodopa trebuie întrerupt cu cel puțin 12 ore înaintea începerii terapiei cu isicom 250 mg/25 mg. Cel mai ușor mod pentru a face aceasta este de a administra isicom 250 mg/25 mg ca primă doză de dimineață, după o noapte fără levodopa. Doza de isicom 250 mg/25 mg trebuie să reprezinte aproximativ 20% din doza de levodopa a zilei precedente. isicom 250 mg/25 mg trebuie administrat cu un lichid și o mică gustare (de exemplu, biscuiți), preferabil cu 30 minute înainte sau cu 90 minute după mese. In caz de manifestări gastro-intestinale grave, se pot administra ocazional antiemetice, cum este domperidona. 4.3. Contraindicaţii - hipersensibilitate la levodopa, carbidopa sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1.; - glaucom cu unghi îngust; - tratament în asociere cu inhibitori MAO, cu excepția inhibitorilor selectivi MAO-B (de exemplu, clorhidrat de selegilină)(vezi pct. 4.5); - pacienți cu leziuni cutanate nediagnosticate, suspecte sau cu antecedente de melanom, deoarece levodopa poate activa un melanom malign; - pacienți cu psihoze grave. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare isicom nu este recomandat pentru tratamentul reacțiilor extrapiramidale induse medicamentos sau al coreei Huntingdon. Se recomandă evaluari periodice ale funcțiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară și renală, mai ales în timpul perioadei de ajustare a dozei. In cursul tratamentului, pacienții trebuie examinați la intervale regulate, pentru tulburări psihice și depresii. Pacienții cu psihoze în antecedente trebuie tratați cu prudență. isicom trebuie administrat cu deosebită prudență la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare grave, pulmonare, astm bronșic, afecțiuni renale, hepatice, hematopoietice sau endocrine. Acest lucru este valabil și pentru pacienții cu antecedente de convulsii. isicom trebuie administrat cu prudență la pacienții cu antecedente de ulcer gastro-duodenal (posibilitate de hemoragie gastro-intestinală superioară) sau de infarct miocardic cu aritmii atriale, nodale sau ventriculare. Funcția cardiacă trebuie monitorizată cu atenție deosebită la acești pacienți, în timpul perioadei de ajustare inițiala a dozei. La pacienții cu glaucom cronic cu unghi deschis, se recomandă măsurarea regulată a presiunii intraoculare. La întreruperea bruscă a tratamentului antiparkinsonian, a fost raportat sindrom malign, cu creșterea temperaturii corpului, rigiditate musculară, tulburări mintale și creșterea creatinfosfokinazei serice. De aceea, orice reducere bruscă a dozei sau întrerupere a isicom trebuie supravegheată cu atenție. Dacă este necesară anestezie generală, tratamentul cu isicom poate fi continuat atât timp cât pacientului i se pot administra lichide și medicamente pe cale orală. In cazul în care tratamentul trebuie întrerupt temporar, administrarea isicom poate fi reluată imediat ce pacientului i se poate administra medicație pe cale orală, cu aceeași doză zilnică ca înainte. 2 Levodopa a fost asociată cu somnolența sau inducerea bruscă a somnului, caz în care sunt necesare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Foarte rar s-a raportat adormirea bruscă în timpul activităților zilnice, în unele cazuri fără conștientizare sau semne premonitorii. Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea administrării isicom la pacienții cu vârsta sub 18 ani. Tulburări ale controlului impulsurilor Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru depistarea tulburărilor compulsive. Pacienţii şi aparţinătorii trebuie avertizaţi că simptomele comportamentale ale tulburărilor obsesiv-compulsive, inclusiv jocul de noroc patologic, libidoul crescut şi hipersexualitatea, cheltuieli sau cumpărături compulsive, tulburări compulsive de hrănire temporare şi permanente pot să apară la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici care conţin levodopa, inclusiv isicom. Dacă apar astfel de simptome, se recomandă reevaluarea tratamentului. isicom poate produce o reacție fals pozitivă, când se folosește un dipstick pentru a testa corpii cetonici urinari; această reacție nu este modificată prin fierberea urinei. Folosirea metodelor glucozo-oxidazei poate da reacții fals negative pentru glicozurie. 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Antihipertensive Pacienții care iau tratament antihipertensiv și încep concomitent tratament cu levodopa pot prezenta episoade de hipotensiune ortostatică. Poate fi necesară ajustarea dozelor. Antidepresive Rareori, reacții precum hipertensiune sau diskinezie, au fost raportate la administrarea concomitentă cu antidepresive triciclice (vezi pct. 4.3). Anticolinergice Anticolinergicele pot afecta absorbția și implicit eficacitatea isicom. Fier Studiile au demonstrat o scădere a biodisponibilității carbidopa și / sau levodopa, atunci când sunt co- administrate cu sulfat feros sau gluconat feros. Alte medicamente Nu există date care să excludă folosirea concomitentă cu antiparkinsoniene. Antagoniștii receptorilor D2 dopaminergici (ex. fenotiazine, butirofenone și risperidonă) și izoniazida pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Efectele benefice ale levodopa în boala Parkinson pot fi reduse de papaverină și fenitoină. Pacienții tratați concomitent cu aceste medicamente trebuie monitorizați pentru scăderea răspunsului terapeutic. Co-administrarea cu selegilină se poate asocia cu hipotensiune ortostatică severă (vezi pct. 4.3). Deoarece levodopa competiționează cu anumiți amino-acizi, absorbția isicom poate fi scăzută la pacienții cu o dietă bogată în proteine. Eficiența isicom nu este afectată de doze mici de vitamina B6. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Există puține informații disponibile referitoare la efectele carbidopa/levodopa asupra sarcinii la om. Atât levodopa, cât și combinațiile de levodopa și carbidopa au determinat malformații viscerale și osoase în studii la animale. La om, levodopa traversează bariera feto-placentară. Ca urmare, utilizarea isicom 250 mg/25 mg la femeile gravide se va face numai dacă medicul consideră că beneficiul tratamentului pentru mamă justifică riscul potențial fetal. Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul dacă rămân gravide sau intenționează să rămână gravide în timpul tratamentului cu isicom 250 mg/25 mg. Nu se știe dacă carbidopa se excretă în laptele matern. Intr-un studiu la o mamă cu boala Parkinson s-a raportat excreția de levodopa în lapte. Combinația levodopa/carbidopa inhibă secreția de prolactină și, ca urmare, lactația. Deoarece, multe medicamente se excretă în laptele matern și datorită potențialului de 3 reacții adverse la sugari, în funcție de importanța tratamentului pentru mamă, se va decide fie întreruperea alăptării, fie a tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Răspunsul la tratament poate varia mult inter-individual. Pacienții tratați cu levodopa care au prezentat somnolență și inducerea bruscă a somnului trebuie avertizați să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje în timpul tratamentului cu isicom 250 mg/25 mg. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse care apar frecvent în timpul tratamentului cu levodopa/carbidopa sunt datorate acţiunii centrale neurofarmacologice ale dopaminei. Aceste reacţii în mod uzual diminuă la reducerea dozei de levodopa. Clasificarea MedDRA pe aparate, organe şi sisteme Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare <1/10000 Agranulocitoză Leucopenie, anemie hemolitică şi nehemolitică, trombocitopenie Anorexie Creştere în greutate, scădere în greutate Tulburări psihice Halucinaţii, confuzie, coşmaruri, somnolenţă, fatigabilitate, insomnie, depresie cu tentative foarte rare de suicid, euforie, demenţă, episoade psihotice, stare de excitabilitate Diskinezie, mişcări coreice şi distonie, episoade „ON-OFF”, ameţeli, bradikinezie (episoade „ON- OFF”)1 , somnolență2 Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Agitaţie, teamă, capacitate scăzută de gândire, dezorientare, libidou crescut, amorţeală Ataxie, amplificarea tremorului la nivelul mâinilor Sindrom neuroleptic malign, parestezii, căderi, tulburări de mers, trismus, cefalee, convulsii Vedere înceţoşată, blefarospasm (vezi pct. 4.9), activarea unui sindrom Horner latent, diplopie, midriază, crize oculogire 4 Tulburări cardiace Palpitaţii, aritmii Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică, stare de leşin, sincopă Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Hipertensiune arterială Flebită Disfonie, dureri toracice Dispnee, respiraţie anormală Greaţă, vărsături, xerostomie, gust amar Constipaţie, diaree, sialoree, disfagie, flatulenţă Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Edeme Dispepsie, dureri gastro-intestinale, salivă închisă la culoare, bruxism, sughiţ, sângerări gastro-intestinale, senzaţie de arsură la nivelul limbii, ulceraţii duodenale Edem angioneurotic, urticarie, prurit, eritem facial, alopecie, exantem, hipersudoraţie, traspiraţie închisă la culoare, melanom malign, purpură Henoch- Schönlein Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Crampe musculare Urină închisă la culoare Slăbiciune, stare generală de rău Retenţie urinară, incontinenţă urinară, priapism 1Bradikinezia (episoadele „ON-OFF”) poate apărea după câteva luni sau ani de la iniţierea tratamentului cu levodopa şi este probabil în legătură cu progresia bolii. Poate fi necesară o ajustare a schemei de dozare şi a intervalelor dintre doze. 2 Administarea de levadopa/carbidopa este asociată cu somnolenţa şi în cazuri foarte rare cu somnolenţa excesivă în timpul zilei şi episoade de instalare bruscă a somnului. Au fost raportate alte reacţii adverse asociate combinaţiei levodopa/carbidopa, inclusiv cu isicom: Tulburări obsesiv-compulsive: la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice care conţin levodopa, inclusiv isicom, pot să apară jocul de noroc patologic, libidoul crescut şi hipersexualitatea, cheltuieli sau cumpărături compulsive, mâncatul în exces şi tulburări compulsive de hrănire (vezi pct. 4.4 “Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”). Rezultate de laborator 5 Următoarele valori anormale de laborator au fost raportate în timpul tratamentului cu levodopa/carbidopa şi astfel trebuie luată în calcul la tratarea pacienţilor cu isicom: creşterea ureei, fosfatazei alcaline, transaminazelor (AST, ALT), LDH, bilirubinei, glucozei serice, creatininei, acidului uric şi a testului Coombs pozitiv, scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului. A fost raportată prezenţa leucocitelor, hematiilor şi a bacteriilor în urină. Levadopa/carbidopa şi deci isicom poate determina un rezultat fals pozitiv, în cazul determinarii cetonei urinare cu benzile de testare; această reacţie nefiind modificată prin fierberea probei de urină. Utilizarea metodelor glucozoxidazei pot duce la un rezultat fals negativ pentru glucozurie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj In caz de supradozaj trebuie avută în vedere o intoxicație medicamentoasă multiplă, de exemplu în cazul tentativei de suicid. Manifestările supradozajului sunt similare din punct de vedere calitativ cu reacțiile adverse, dar au o intensitate mai mare. Manifestările tipice pot include: - greață, vărsături; - inițial hipertensiune arterială, apoi hipotensiune ortostatică, tahicardie; - stare de excitație, confuzie, hipersudorație, anxietate, stări psihotice cu halucinații. Nu există antidot specific pentru supradozajul cu levodopa/carbidopa; ca urmare, trebuie inițiate măsurile de susținere adecvate. In caz de supradozaj acut, trebuie menținute căile aeriene permeabile și asigurate o ventilație și oxigenare adecvate. Trebuie luate în considerare măsuri generale, cum sunt provocarea precoce a vărsăturilor, lavaj gastric (după intubație, dacă pacientul este inconștient), administrarea de cărbune activat și fluide intravenos. Pacienții necesită monitorizarea atentă a funcțiilor cardiovasculară și pulmonară. Trebuie efectuată ECG, pentru a detecta posibile aritmii, care pot necesita tratament cu medicamente antiaritmice. Monitorizarea trebuie continuată până când pacientul își revine. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeuticǎ: antiparkinsoniene, medicamente dopaminergice, dopamină și derivați, codul ATC: N04BA02. Levodopa (L-3-4-dihidroxi-fenil-alanina) este un precursor al sintezei catecolaminelor, care nu are practic acțiuni farmacologice, efectele principale fiind determinate de către produsul ei de decarboxilare, dopamina. Aproximativ 95% din levodopa administrată oral este rapid decarboxilată în periferie la dopamină, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Pe de altă parte, levodopa traversează bariera 6 hemato-encefalică, unde prin decarboxilare crește concentrația de dopamină cerebrală. Carbidopa, un inhibitor al decarboxilării levodopa, este asociată cu levodopa în isicom 250 mg/25 mg, permițând unei proporții mai mari de levodopa să ajungă la locul de acțiune. Când este administrată în monoterapie, în dozele recomandate pentru tratamentul bolii Parkinson, în general, carbidopa va intensifica acțiunea farmacologică a levodopei. La pacienții cu boala Parkinson, dopamina acționează prin refacerea depozitelor epuizate de dopamină la nivelul terminațiilor nervoase dopaminergice. Au fost identificate două grupuri de receptori post-sinaptici ai dopaminei: receptori de tip D1 (D1 like), incluzând receptorii D1 și D5, și receptori de tip D2 (D2 like), incluzând receptorii D2, D3 și D4. Dopamina este unul dintre neurotransmitătorii centrali, iar acțiunile ei farmacologice nu sunt restrânse numai la ganglionii bazali. Dopamina inhibă secreția de prolactină a glandei hipofizare și are un rol important în fiziopatologia tulburărilor psihice. In plus, levodopa are efecte periferice pe receptorii alfa și beta-adrenergici, prin intermediul metabolitul său, dopamina. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice După administrare pe cale orală, aminoacidul levodopa este absorbit rapid și în proporție mare la nivelul intestinului subțire (aproximativ 88 %) prin intermediul unui mecanism de transport activ pentru aminoacizii aromatici. Mărimea absorbției este influențată de motilitatea și circulația de la nivelul tractului gastro-intestinal, de conținutul acid și de nivelul de umplere al stomacului. Ingestia concomitentă a unor mese bogate în proteine reduce absorbția levodopa, deoarece alți aminoacizi intră în competiție cu aceasta pentru mecanismul de transport; aceasta reduce efectul terapeutic. Biodisponibilitatea levodopa după administrare pe cale orală este de aproximatix 33%, deoarece cea mai mare parte din doză este metabolizată la nivelul tractului gastro-intestinal. Administrarea concomitentă a inhibitorului decarboxilazei, carbidopa, previne într-o măsură mai mare decarboxilarea levodopa în periferie. Ca urmare, doza de levodopa necesară pentru atingerea efectelor clinice comparabile poate fi redusă la cel puțin 20% din doza necesară în monoterapie. Levodopa nu este legată de proteinele plasmatice. Următorii parametrii farmacocinetici ai levodopei au fost determinați într-un studiu cu isicom 250 mg/25 mg administrat în doză unică la voluntari sănătoși de sex masculin (n = 24): Cmax (ng/ml) = 2363 + 1012, Tmax (ora) = 1,12 ± 0,87, T1/2 (ora) = 1,28 ± 0,23 Levodopa este metabolizată în proporție mare și metaboliții săi sunt excretați în cea mai mare parte pe cale renală. Principalul ei metabolit, dopamina, este scindată în principal la acid 3,4-dihidroxi-fenil-acetic și acid homovanilic. In lichidul cefalorahidian se regăsesc acidul 3,4-dihidroxi-fenil-acetic, acidul homovanilic și 3-O-metildopa, în plus față de levodopa și dopamina. 50-60% din doza de carbidopa administrată și metaboliții săi se excretă pe cale renală, iar metaboliții săi se regăsesc în special sub formă conjugată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studii de toxicitate după doza unică DL50 a unui amestec 1 : 10 de carbidopa și levodopa la șoarece a fost de 3440 mg/kg (interval de confidență 95%, variind de la 3120 mg/kg la 3790 mg/kg). Moartea s-a produs la 1 oră până la 4 zile după administrare. Semnele de intoxicație au inclus creșterea activității, convulsii, piloerecție și ridicarea cozii. Studii de toxicitate după doze repetate Levodopa/carbidopa a fost administrată la diferite specii, timp de până la 2 ani (doze de până la 100 mg levodopa/kg și zi și 10 mg carbidopa/kg și zi). Cele mai multe efecte observate au fost legate de acțiunea farmacologică centrală a dopaminei (hiperactivitate, incoordonare și slabiciune musculară). De asemenea, au fost observate reducerea creșterii ponderale și hipertrofia tranzitorie a glandelor salivare. Nu au fost raportate decese la animalele incluse în aceste studii de lungă durată. Studii de toxicitate asupra funcției de reproducere 7 Studiile efectuate au arătat că levodopa/carbidopa produce anomalii scheletice și viscerale, atunci când este administrată la iepure, în doze de 125/62,5 mg/kg și zi. Aceste malformații par să fie legate de levodopa, și nu de carbidopa, și nu au apărut la șoarece și șobolan. Studii de genotoxicitate In unele studii s-au observat efecte mutagene ușoare ale levodopa și carbidopa. Totuși, aceste efecte nu le-au depășit pe cele observate la catecolaminele naturale, cum sunt dopamina și adrenalina. Studii de carcinogenitate Intr-un studiu cu durata de 2 ani la șobolan, în care s-au administrat pe cale orală doze de până la 100/10 mg/kg levodopa/carbidopa, nu s-a observat potențial carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu tip A Gelatină Stearat de calciu Acid citric monohidrat Dioxid de siliciu coloidal anhidru 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 6 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 10 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate. 6.6 Precauții special pentru eliminarea reziduurilor Nu sunt necesare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jager 214, D-22335 Hamburg Germania 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 10140/2017/01-02-03 8 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie, 2022 9