AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9698/2017/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Dopegyt 250 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine metildopa 250 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albă sau gri-albă, inscripţionate pe una din feţe cu “DOPEGYT”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială moderată sau severă. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Terapia cu metildopa necesită doze individualizate. Adulţi Doza recomandată iniţială este de 250 mg metildopa (un comprimat Dopegyt) administrată în priză unică (înainte de culcare) în primele două zile. După aceea, doza zilnică poate fi mărită cu 250 mg metildopa (un comprimat Dopegyt) la un interval de două zile până se atinge tensiunea arterială dorită. Pentru a reduce la minim reacţia de sedare creşterea dozei este recomandată să se efectueze seara. Doza recomandată de întreţinere este cuprinsă între 500-2000 mg metildopa fracţionată în 2-4 prize. Doza maximă zilnică este de 3 g metildopa (12 comprimate Dopegyt). Dacă nu se poate obţine un control eficace al tensiunii arteriale cu această doză trebuie luată în considerare asocierea cu alte antihipertensive. 1 După 2-3 luni de administrare se poate instala rezistenţa la medicament care poate fi redusă prin creşterea dozei de metildopa sau asocierea cu un diuretic. Întreruperea tratamentului determină creşterea tensiunii arteriale, de obicei la 48 ore după întreruperea administrării, la valorile iniţiale începerii tratamentului. Vârstnici Doza iniţială trebuie să fie cât mai mică posibil, iar doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 500 mg metildopa administrată în două prize, deoarece efectul de sedare este mult mai frecvent. Creşterea dozei la două zile se va face numai dacă este absolut necesar, ajungându-se la o doză maximă zilnică de 2 g, doză care nu trebuie depăşită. Insuficienţă renală În acest caz doza este mai mică. În cazul unei insuficienţe renale medii (GFR >50 ml/min) intervalul dintre doze este de 8 ore, insuficienţă renală moderată (GFR=10-50 ml/min) intervalul este de 8-12 ore, insuficienţă renală severă (GFR< 10 ml/min) intervalul este de 12-24 ore. Având în vedere că în timpul dializei metildopa este eliminată, trebuie administrată o doză de 250 mg metildopa după dializă pentru a preveni o creştere a tensiunii arteriale. Copii Doza zilnică iniţială recomandată copiilor este de 10 mg/Kg, fracţionată în 2-4 prize. Dacă este necesar, doza zilnică poate fi mărită până la 65 mg/Kg, fără a se depăşi 3 g/zi. Mod de administrare Administrare orală Administrarea se va face înainte sau după masă. 4.3 Contraindicaţii - hipersensibilitate la metildopa sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - afecţiuni hepatice evolutive (hepatită, ciroză), - antecedente de afectare hepatică la administrarea de metildopa, - tratament concomitent cu inhibitori MAO, - depresie, - feocromocitom. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Înainte de instituirea tratamentului şi 6-10 săptămâni după începerea acestuia trebuie efectuate hemograma şi testul Coombs, apoi aceste determinări trebuie făcute la un interval de 6 luni-1 an. 10-20% dintre pacienţi pot avea testul Coombs pozitiv, mai ales după o administrare de 6 luni-1 an şi la doze zilnice de 1 g metildopa. Mai puţin de 5% dintre aceşti pacienţi pot să prezinte anemie hemolitică. În aceste cazuri se impune întreruperea tratamentului cu metildopa. Dacă anemia persistă este recomandată administrarea de corticosteroizi, sau se pot lua în consideraţie alte cauze care ar putea să determine apariţia anemiei. În cazul apariţiei anemiei hemolitice datorate administrării de metildopa tratamentul nu se va mai relua. Testul Coombs devine negativ numai după săptămâni sau luni de la întreruperea tratamentului. 2 Dacă testul Coombs devine pozitiv pe timpul tratamentului cu metildopa, posibilitatea prezenţei anemiei hemolitice trebuie exclusă, sau medicul trebuie să determine dacă pozitivarea testului Coombs are o importanţă clinică. Probleme pot apare în momentul când pacientul are nevoie de transfuzie. În acest caz trebuie efectuate testul Coomb direct şi indirect. În absenţa anemiei hemolitice numai testul Coombs direct este pozitiv. Dacă şi testul Coombs indirect este pozitiv se impune control hematologic de specialitate. În primele 6-12 săptămâni de tratament sau în cazul apariţiei febrei de origine necunoscută, este necesară efectuarea testelor hepatice. Atunci când apar modificări ale valorilor enzimelor hepatice sau icter, se presupune existenţa unei hipersensibilităţi, lucru care poate determina apariţia de colestază, leziuni hepato- celulare sau hepatită. Foarte rar poate să apară necroza hepatică finalizată cu deces. De aceea, în cazul modificărilor valorilor enzimelor hepatice sau apariţiei unor simptome de insuficienţă hepatică, tratamentul cu metildopa trebuie imediat întrerupt. La aceşti pacienţi nu trebuie să se mai administreze niciodată tratament cu metildopa. În cazul în care aceste disfuncţii hepatice sau apariţia febrei sunt determinate de administrarea de metildopa, după întreruperea tratamentului aceste simptome dispar. La pacienţii cu afecţiuni hepatice sau cu alterări ale funcţiei hepatice în antecedente metildopa trebuie administrată cu prudenţă. Foarte rar poate să apară granulocitopenie şi trombocitopenie, care se remit după întreruperea tratamentului. În timpul tratamentului la unii pacienţi pot să apară edeme sau creşteri ale greutăţii corporale. În aceste cazuri trebuie asociat un diuretic. Tratamentul cu metildopa trebuie întrerupt în cazul în care edemele se accentuează sau dacă apare insuficienţa cardiacă. Dializa contribuie la eliminarea metildopa, de aceea trebuie administrată o doză după terminarea procedurii de dializă. Metildopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul determinării catecolaminelor urinare prin metode fotometrice cu fluorescenţă. Metildopa nu interferă cu măsurarea acidului vanil-mandelic prin metoda conversiei acestuia la vanilină. De acest lucru trebuie ţinut cont la pacienţii cu feocromocitom. Pacienţii care urmează tratament cu metildopa trebuie să primească doze reduse de anestezice generale. Dacă în timpul anesteziei apare hipotensiune arterială, aceasta va fi controlată prin administrarea de vasopresoare. Receptorii adrenergici rămân sensibili în timpul tratamentului cu metildopa. În cazul pacienţilor cu afectare vasculară cerebrală bilaterală severă pot apare mişcări choreo-atetozice. Metildopa se administrează cu extremă precauţie la pacienţii care prezintă porfirie hepatică. Consumul de alcool etilic trebuie evitat pe durata tratamentului. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Metildopa se va administra cu precauţie concomitent cu: - simpatomimetice (creşte efectul presor), 3 - - - - - antidepresive triciclice, fenotiazine, preparate orale cu fier (este micşorată biodisponibilitatea metildopa), antiinflamatoare nesteroidiene, preparate estrogenice. Efectul de scădere al tensiunii arteriale este crescut de : - - alte antihipertensive, anestezice (vezi pct.4.4.) Metildopa şi substanţele de mai jos se influenţează reciproc în cazul unei administrări concomitente: - - - - - litiu (creşte toxicitatea acestuia), levodopa (scade efectul antiparkinsonian, creşte intensitatea reacţiilor adverse asupra SNC), anticoagulante (creşte efectul anticoagulant, pericol de sângerare), bromocriptina (concentraţia de prolactină poate fi influenţată în mod invers), haloperidol (perturbări în procesele cognitive- dezorientare, pierderea echilibrului). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Medicament categoria B Date experimentale: Studiile efectuate prin administrări de doze orale mari de metildopa (1000 mg/kg la şoareci, 200 mg/kg la iepuri, 100 mg/kg la şobolani) nu au pus în evidenţă o eventuală fetotoxicitate. Date clinice Studii clinice: tratamentul cu metildopa pe perioada trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină nu a pus în evidenţă reacţii toxice asupra fătului sau a nou-născutului. Totuşi nu există studii adecvate şi foarte riguroase făcute în primul trimestru de sarcină. Deoarece studiile efectuate la animale nu pot prevede în totalitate răspunsul uman, tratamentul cu metildopa trebuie instituit în această perioadă numai după o atentă evaluare a balanţei risc fetal/beneficiu matern. După administrarea metildopa în săptămâna 16-20 a sarcinii nu s-au pus în evidenţă reacţii adverse asupra copilului. Prin tratarea cu metildopa a femeilor gravide începând cu trimestrul 3 de sarcină urmările asupra fetusului au fost mai bune decât la cele netratate. Alăptarea Metildopa se excretă în laptele matern. De aceea tratamentul cu metildopa pentru femeile care alăptează trebuie instituit numai după evaluarea balanţei beneficiu / risc. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje La iniţierea tratamentului, pe o perioadă care variază interindividual Dopegyt poate determina somnolenţă tranzitorie şi, deci, este interzisă conducerea vehiculelor sau efectuarea de activităţi cu risc de accidente. Ulterior, gradul de interdicţie va fi stabilit individual. 4.8 Reacţii adverse În general tratamentul cu metildopa este bine tolerat, reacţiile adverse nu sunt frecvente. La începutul tratamentului sau prin mărirea dozei poate să apară somnolenţă tranzitorie, cefalee şi stare de slăbiciune. Reacţiile adverse au fost clasificate funcţie de frecvenţă astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. 4 Alte reacţii adverse sunt: Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: test Coombs pozitiv (vezi pct. 4.4). Rare: anemie hemolitică, leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie. Cu frecvenţă necunoscută: deprimarea funcţiei măduvei hematogene, pozitivarea testelor anticorpilor antinucleari, celule lupice şi factorul reumatoid. Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: miocardită, pericardită. Cu frecvenţă necunoscută: vasculită, simptome asemănătoare lupusului eritematos sistemic, febră medicamentoasă, eozinofilie. Tulburări endocrine Cu frecvenţă necunoscută: hiperprolactinemie, ginecomastie, galactoree, amenoree. Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare: parkinsonism. Cu frecvenţă necunoscută: paralizie, insuficienţa acuităţii mentale, mişcări involuntare coreoatetozice, simptome ale insuficienţei cerebrale (posibil ca o consecinţă a hipotensiunii), tulburări psihice incluzând coşmaruri, psihoză sau depresie uşoară în general reversibilă, cefalee, sedare (în general tranzitorie), astenie sau stare de slăbiciune, ameţeli, parestezie, scăderea libidoului. Tulburări cardiace Foarte rare: agravarea anginei pectorale. Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă cardiacă congestivă, hipersensibilitate a sinusului carotidian, hipotensiune arterială ortostatică, edeme, creşterea greutăţii corporale, bradicardie sinusală. Edemul şi creşterea în greutate sunt în general ameliorate prin administrarea unui diuretic. Tratamentul cu metildopa trebuie întrerupt în cazul în care edemele progresează, sau apar semnele unei insuficienţe cardiace. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Cu frecvenţă necunoscută: congestie nazală. Tulburări gastro-intestinale Foarte rare: pancreatită. Cu frecvenţă necunoscută: colită, vărsături, diaree, inflamarea glandelor salivare, limbă dureroasă şi neagră, greaţă, constipaţie, distonie abdominală, flatulenţă, xerostomie. Tulburări hepatobiliare Foarte rare: hepatită, necroză hepatică. Cu frecvenţă necunoscută: colestază, icter, teste de funcţionalitate hepatică anormale (vezi pct. 4.4). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Cu frecvenţă necunoscută: necroliză toxică epidermică, eczemă sau erupţie lichenoidă. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută: artralgie uşoară cu sau fără inflamarea articulaţiilor, mialgie. 5 Tulburări ale aparatului genital şi sânului Cu frecvenţă necunoscută: impotenţă, tulburări de ejaculare. Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă necunoscută: creşterea valorilor ureei în sânge. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome: hipotensiune arterială severă, somnolenţă marcată, senzaţie de slăbiciune, bradicardie, ameţeli, constipaţie, flatulenţă, diaree, greaţă, vărsături. Tratament: imediat după supradozaj: lavaj gastric, inducerea vărsăturii care poate să scadă cantitatea de substanţă absorbită. După o perioadă mai lungă de la intoxicare după ce substanţa a fost absorbită, se pot administra perfuzii care pot să mărească diureza. Trebuie monitorizate funcţia cardiacă, volumul sanguin, echilibrul hidro-electrolitic, funcţia intestinală, funcţia renală şi cerebrală. La nevoie se poate administra tratament simpatomimetic (administrare de adrenalină). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antihipertensive, antiadrenergicecu acţiune centrală, codul ATC: C02AB01 Dopegyt este un hipotensiv cu acţiune centrală. Mecanismul de acţiune nu este pe deplin cunoscut. Ajuns în sistemul nervos central, medicamentul exercită o acţiune hipotensivă prin metaboliţii săi activi (alpha-metil- epinefrină, alpha-metil-norepinefrină) cu ajutorul următoarelor mecanisme: - - - - prin stimulare centrală, acţiunea inhibitorie a receptorilor alpha-2, reduce tonusul simpatic, prin substituţia dopaminei endogene la nivelul terminaţiilor nervoase dopaminergice-ca fals neurotransmiţător, prin reducerea activităţii reninei plasmatice şi a rezistenţei periferice vasculare, prin inhibarea enzimei dopa-decarboxilază, scade sinteza de noradrenalină, dopamină, serotonină şi concentraţia tisulară a adrenalinei sau a noradrenalinei. Metildopa nu influenţează direct funcţia cardiacă, nu reduce efortul cardiac, nu produce prin reflex tahicardie, nu influenţează rata filtrării glomerulare, fluxul sanguin renal, filtrarea renală. În unele cazuri a fost semnalată scăderea frecvenţei cardiace. Reduce valorile tensiunii arteriale atât în clino-cât şi ortostatism. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Absorbţia gastro-intestinală a metildopa este variabilă şi incompletă. În cazul administrării pe cale orală, absorbţia este în jur de 50%. Biodisponibilitatea după administrarea orală este în medie de 25%. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 2-3 ore. 6 Distribuție Legarea de proteinele plasmatice este nesemnificativă (20%). Metabolizare Metabolizarea substanţei active este intensiv pe cale hepatică. Efectul terapeutic maxim este atins după 4-6 ore de la administrarea orală, şi se menţine pentru 12-24 ore. După administrări repetate efectul maxim de scădere a tensiunii arteriale este atins după 2-3 zile. După întreruperea tratamentului tensiunea arterială revine la valorile iniţiale în 1-2 zile. Metabolitul activ –alfa-metilnoradrenalina provine din neuronii centrali adrenergici. Eliminare 70% din metidopa se excretă prin urină sub formă nemodificată sau ca compus sulfatat conjugat, restul este eliminat prin fecale sub formă de metildopa. În condiţii de funcţionare renală normală timpul de înjumătăţire este de 1,7 ore. Eliminarea este completă după 36 ore. Metildopa se elimină prin dializă. După 6 ore de dializă, 60% din cantitatea de metildopa absorbită este scoasă din circulaţie, prin dializă peritoneală 22-39%. Metidopa trece bariera placentară şi este excretată în laptele matern. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală În cazul insuficienţei renale eliminarea metildopa este întârziată în strânsă corelaţie cu afectarea funcţiei renale. În cazul unei insuficienţe renale severe, dar în afara dializei, timpul de înjumătăţire prin eliminare este de zece ori mai mare decât în condiţii normale. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile la animale nu au pus în evidenţă efecte carcinogene după o administrare de 2 ani. Funcţia de reproducere nu a fost afectată. Nu s-au pus în evidenţă efecte mutagene la testul Ames şi nu s-au produs aberaţii cromozomiale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Amidon de porumb Etilceluloză N-100 Talc Amidonglicolat de sodiu tip A Acid stearic Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 7 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună conţinând 50 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EGIS PHARMACEUTICALS PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9698/2017/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie, 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 8