AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12449/2019/01-02 Anexa 2 12450/2019/01-02 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Betaprol 50 mg comprimate Betaprol 100 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Betaprol 50 mg Un comprimat conţine tartrat de metoprolol 50 mg. Betaprol 100 mg Un comprimat conţine tartrat de metoprolol 100 mg. Excipient: lactoză. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate. Betaprol 50 mg Comprimate neacoperite, lenticulare, având gravat pe una dintre feţe MT 50, iar pe cealaltă faţă o crestătură, cu diametrul de 8 mm, de culoare albă sau aproape albă. Betaprol 100 mg Comprimate neacoperite, lenticulare, având gravat pe una dintre feţe MT 100, iar pe cealaltă faţă o crestătură, cu diametrul de 10 mm, de culoare albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - hipertensiune arterială; - prevenirea crizelor de angină pectorală; - infarct miocardic acut: tratament de înlocuire a metoprololului administrat intravenos; - tratament de lungă durată după infarct miocardic (scăderea mortalităţii); - manifestări funcţionale cardiace: eretism cardiac; - profilaxia migrenei; - adjuvant în terapia hipertiroidismului. Se mai poate folosi în tratamentul unor diferite tulburări de ritm, cum sunt: aritmii supraventriculare (tahicardie, flutter şi fibrilaţie atrială, tahicardie joncţională) şi aritmii ventriculare (extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară). 4.2 Doze şi mod de administrare 1 Dozele de metoprolol trebuie întotdeauna ajustate la necesităţile individuale ale pacientului. În caz de hipertensiune arterială, doza recomandată este de 100-200 mg tartrat de metoprolol pe zi în 1-2 prize. Doza va fi adaptată în funcţie de răspunsul terapeutic. Terapia va fi începută cu o doză iniţială de 100 mg tartrat de metoprolol, urmând dacă este cazul, să fie scăzută (la 50 mg tartrat de metoprolol pe zi) sau crescută la interval de o săptămână, cu încă 100 mg tartrat de metoprolol. Doza maximă recomandată este de 400 mg tartrat de metoprolol pe zi în 2 prize. Metoprololul se poate administra singur sau în asociere cu diuretice sau altă medicaţie antihipertensivă. În caz de angină pectorală, tratamentul se începe cu 50 mg tartrat de metoprolol pe zi, în 1-2 prize. În funcţie de răspunsul clinic doza poate fi, eventual, crescută săptămânal. Doza maximă recomandată este de 300 - 400 mg tartrat de metoprolol pe zi în 2 - 3 prize. În infarctul miocardic acut, se începe prin administrarea a 50 mg tartrat de metoprolol după 15 minute de la ultima injectare intravenoasă, în cazul în care aceasta a fost bine tolerată. Această doză se repetă la intervale de 6 ore timp de 48 ore. Ca tratament de întreţinere se administrează 200 mg tartrat de metoprolol pe zi în două prize, dimineaţa şi seara sau în priză unică. În cazul pacienţilor care nu au tolerat întreaga doză de metoprolol administrată intravenos, terapia cu tartrat de metoprolol va fi iniţiată cu doza de 25 mg tartrat de metoprolol, la fiecare 6 ore (doza variind în funcţie de gradul de intoleranţă), la 15 minute după administrarea ultimei doze intravenoase sau în momentul în care condiţiile (statusul) hemodinamice permit. Ca tratament de întreţinere, se administrează 100 mg tartrat de metoprolol de 2 ori pe zi. În caz de intoleranţă gravă la injectare, tratamentul cu metoprolol trebuie întrerupt. Doza recomandată în tratamentul de lungă durată al infarctului miocardic este de 100-200 mg tartrat de metoprolol pe zi în 2-3 prize. În caz de aritmii cardiace, doza uzuală este de 50 mg tartrat de metoprolol de 2-3 ori pe zi, crescând doza zilnică, dacă se impune, până la 300 mg tartrat de metoprolol administrate fracţionat în 3 prize. În eretismul cardiac, doza recomandată este de 50-100 mg tartrat de metoprolol pe zi. Ca adjuvant în tratamentul hipertiroidismului, doza recomandată este de 50 mg tartrat de metoprolol de 2 - 4 ori pe zi. Doza va fi redusă treptat odată cu normalizarea concentraţiei hormonilor tiroidieni. În profilaxia migrenei doza recomandată este de 100 - 200 mg tartrat de metoprolol zilnic, în 2 prize. Comprimatele trebuie administrate în timpul sau imediat după masă, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea metoprololului. Copii Deoarece, siguranţa şi eficacitatea tartratului de metoprolol nu au fost stabilite la copii, nu se recomandă administrarea la această grupă de vârstă. 4.3 Contraindicaţii - hipersensibilitate la tartratul de metoprolol sau la oricare dintre excipienţi; - forme severe de astm bronşic şi bronhopneumopatie cronică obstructivă; - insuficienţă cardiacă ce nu răspunde la tratament; - şoc cardiogen; - bloc atrioventricular de gradul II sau III; - angor Prinzmetal (neasociat cu alte afecţiuni cardiovasculare şi în cazul administrării metoprololului în monoterapie); - boala nodului sinusal; - bloc sinoatrial; - bradicardie sinusală (frecvenţa cardiacă sub 45-50 bătăi/min); - forme severe de sindrom Raynaud şi afecţiuni arteriale periferice; - feocromocitom netratat; - hipotensiune arterială; - antecedente de reacţii anafilactice. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 2 În caz de cardiopatie ischemică tratamentul trebuie întrerupt treptat, pe o perioadă de 1-2 săptămâni, iniţiind în acelaşi timp, dacă este necesar, tratamentul de înlocuire, pentru a evita agravarea anginei pectorale. Tratamentul la bolnavii cu angină pectorală nu trebuie întrerupt brusc, deoarece pot să apară tulburări grave de ritm, infarct miocardic sau moarte subită. La bolnavii cu insuficienţă cardiacă ce răspunde la tratament, dacă este indicat, metoprololul trebuie administrat în doze foarte mici, care se cresc progresiv şi sub supraveghere medicală atentă. În cazul în care în timpul tratamentului se înregistrează bradicardie marcată (sub 50-55 bătăi/minut), simptomatică, doza de tartrat de metoprolol tebuie scăzută. Datorită efectului lor dromotrop negativ, blocantele beta-adrenergice trebuie administrate cu prudenţă la bolnavii cu bloc atrioventricular de gradul I. În caz de angină Prinzmetal blocantele beta-adrenergice pot să crească numărul şi durata crizelor. Utilizarea unui blocant beta1-adrenergic (cardioselectiv) este posibilă în formele minore şi asociate cu alte afecţiuni cardiovasculare, cu condiţia administrării concomitente a unui vasodilatator. La bolnavii cu afecţiuni arteriale periferice (boală sau sindrom Raynaud, arterită sau arteriopatie obliterantă cronică a membrelor inferioare) administrarea blocantelor beta-adrenergice poate agrava aceste afecţiuni. În acest caz este preferabilă administrarea unui blocant beta-adrenergic cardioselectiv şi, cu prudenţă, un agonist parţial puternic. Utilizarea blocantelor beta-adrenergice în tratamentul hipertensiunii arteriale secundare din feocromocitom necesită monitorizarea tensiunii arteriale. La vârstnici tratamentul trebuie început cu doze mici şi efectuat sub supraveghere medicală. În caz de insuficienţă hepatică este necesară măsurarea periodică a frecvenţei cardiace; producerea unei bradicardii marcate (sub 50-55 bătăi/minut) în repaus, impune scăderea dozei. În ciroza hepatică biodisponibilitatea metoprololului poate să crească datorită scăderii clearance-ului plasmatic. La pacienţii cu diabet zaharat, încă de la iniţierea administrării metoprololului trebuie supravegheată atent glicemia; aceşti bolnavi sesizează mai puţin simptomele vegetative, simpato-catecolaminice, care semnalează hipoglicemia (anxietate, tahicardie, transpiraţii etc.). În caz de psoriazis s-a raportat agravarea afecţiunii. La pacienţii cu predispoziţie la reacţii anafilactice severe, indiferent de etiologie, în special după administrarea substanţelor de contrast iodate sau în timpul tratamentelor de desensibilizare, utilizarea blocantelor beta-adrenergice poate determina agravarea reacţiilor alergice şi lipsă de răspuns la tratamentul cu adrenalină la doze uzuale. În cazul efectuării anesteziei generale, blocantele beta-adrenergice determină reducerea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de hipotensiune arterială. Continuarea tratamentului cu blocante beta- adrenergice scade riscul aritmiei, ischemiei miocardice şi puseelor de hipertensiune arterială. Medicul anestezist trebuie prevenit în cazul în care pacientul este tratat cu un blocant beta-adrenergic. În condiţiile în care oprirea tratamentului este considerată necesară, este suficientă o întrerupere de 48 ore pentru reapariţia sensibilităţii la catecolamine. În anumite cazuri tratamentul cu blocante beta-adrenergice nu trebuie întrerupt: - la pacienţii cu insuficienţă coronariană este preferabilă continuarea tratamentului până la intervenţia chirurgicală, datorită riscului legat de oprirea administrării blocantelor beta-adrenergice; - în situaţii de urgenţă sau în cazul în care nu este posibilă oprirea tratamentului, pacientul trebuie protejat de predominanţa vagală prin administrarea în prealabil, a unei cantităţi suficiente de atropină în funcţie de necesităţi. Trebuie utilizate anestezice generale cu efect deprimant cardiac cât mai mic posibil, iar pierderile sanguine trebuie compensate. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul anafilactic. În caz de tireotoxicoză, blocantele beta-adrenergice pot să mascheze semnele cardiovasculare. Sportivi Metoprololul poate să determine o reacţie pozitivă în cadrul testelor pentru controlul antidoping. Excipienţi Deoarece medicamentul conţine lactoză este contraindicat la bolnavii cu afecţiuni ereditare rare cum sunt intoleranţa la galactoză, deficitul de lactază Lapp sau malabsorbţia glucoză-galactoză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri nerecomandate 3 Administrarea concomitentă cu amiodarona poate să provoace tulburări ale contractilităţii, automatismului şi conducerii prin supresia mecanismelor simpatice compensatoare. Asocieri care necesită precauţii la utilizare Asocierea cu anestezicele generale inhalatorii halogenate reduce reacţiile cardiovasculare compensatorii ale blocantelor beta-adrenergice (inhibiţia beta-adrenergică poate fi înlăturată în timpul intervenţiei chirurgicale de către stimulantele beta-adrenergice). Tratamentul cu blocante beta- adrenergice nu trebuie oprit dintr-o dată, iar medicul anestezist trebuie informat despre acest tratament. Administrarea concomitentă a unor blocante ale canalelor de calciu (bepridilul, diltiazemul şi verapamilul) determină tulburări ale conducerii atrioventriculare şi deprimarea excesivă a contractilităţii miocardice prin efect sinergic. Asocierea nu se face decât sub supraveghere medicală şi monitorizarea electrocardiogramei, în special la vârstnici sau la începutul tratamentului. În cazul asocierii cu antiaritmice aparţinând clasei IA (chinidină, disopiramidă), pot să apară tulburări ale contractilităţii, automatismului şi conducerii prin supresia mecanismelor simpatice compensatoare. Se impune supraveghere clinică şi monitorizarea electrocardiogramei. Baclofenul creşte efectul antihipertensiv al metoprololului. Sunt necesare supravegherea tensiunii arteriale şi eventual, adaptarea dozei de metoprolol. Cimetidina creşte concentraţia plasmatică a medicamentului prin inhibarea metabolizării sale hepatice, cu creşterea acţiunii şi reacţiilor adverse, de exemplu, bradicardie marcată. Asocierea necesită supraveghere medicală; dacă este necesar, doza de blocant beta-adrenergic se reduce în timpul tratamentului cu cimetidină şi se creşte după oprirea tratamentului. Metoprololul poate să crească concentraţiile plasmatice ale lidocainei cu eventuala creştere a reacţiilor adverse neurologice şi cardiace ale acesteia. Se impune adaptarea dozei de lidocaină, supraveghere clinică, efectuarea electrocardiogramei şi, eventual, determinarea concentraţiilor plasmatice ale lidocainei în timpul tratamentului şi după oprirea acestuia. Antiacidele compuşi de aluminiu, de magneziu şi carbonatul de calciu scad absorbţia metoprololului, de aceea antiacidele trebuie administrate la distanţe de cel puţin 2 ore de metoprolol. Înainte de efectuarea examenului radiologic cu substanţe de contrast iodate, tratamentul cu blocante beta-adrenergice trebuie întrerupt. În cazul în care utilizarea metoprololului este absolut necesară şi administrarea nu poate fi întreruptă, trebuie instituit tratamentul adecvat. Se recomandă supraveghere atentă în cazul administrării concomitente cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO). Asocieri de avut în vedere Antiinflamatoarele nesteroidiene micşorează efectul hipotensor al metoprololului prin inhibarea prostaglandinelor vasodilatatoare şi retenţie hidrosalină. Asocierea cu blocante ale canalelor calciului de tip dihidropiridinic poate provoca hipotensiune arterială şi eventual deprimarea excesivă a contractilităţii miocardice la bolnavii cu insuficienţă cardiacă latentă sau necontrolată prin tratament. Utilizarea concomitentă cu antidepresive imipraminice (triciclice) şi neuroleptice determină hipotensiune arterială şi hipotensiune arterială ortostatică severă. Glucocorticoizii şi tetracosactidul scad efectul antihipertensiv al metoprololului datorită retenţiei hidrosaline pe care o provoacă. Fenobarbitalul şi rifampicina scad concentraţiile plasmatice ale metoprololului prin inducţie enzimatică, reducând astfel efectele acestuia. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Metoprololul se administrează la gravide doar dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt. Nu s-a evidenţiat efect teratogen pentru metoprololul administrat în timpul sarcinii. Dacă se administrează metoprolol pe durata sarcinii este posibilă apariţia unor efecte ale beta-blocantelor la nou-născut, acţiune ce persistă câteva zile după naştere; este posibilă o reducere a contractilităţii miocardice care necesită instituirea unei terapii intensive; de asemenea, pot să apară bradicardie, detresă respiratorie, hipoglicemie. De aceea, este necesară o supraveghere medicală atentă şi specializată (frecvenţă cardiacă şi glicemie) a nou-născutului în primele 3-5 zile de viaţă. Metoprololul se excretă în laptele matern. Nu se recomandă administrarea metoprolol în timpul alăptării. Dacă tratamentul cu metoprolol este totuşi necesar, alăptarea trebuie întreruptă. 4 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Metoprololul poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea de apariţie a ameţelilor şi a oboselii. 4.8 Reacţii adverse Pentru clasificarea reacţiilor adverse s-a utilizat următoarea convenţie: Foarte frecvente: > 1/10; Frecvente: > 1/100, < 1/10; Mai putin frecvente >1/1000, < 1/100; Rare >1/10000, < 1/1000; Foarte rare (incluzînd cazuri izolate) 1/10000. Frecvente: - tulburări gastro-intestinale: greaţă, vărsături, dureri abdominale; - tulburări cardio-vasculare: bradicardie (< 3 %), extremităţi reci; - tulburări ale sistemului nervos: oboseală, ameţeli (1 - 10 %), cefalee, somnolenţă, insomnie. Rare: - tulburări gastro-intestinale: diaree sau constipaţie (1 - 5 %), xerostomie, flatulenţă; - tulburări cardio-vasculare: insuficienţă cardiacă, aritmii cardiace, fenomen Raynaud, edeme periferice, sincopă, dureri precordiale; - tulburări respiratorii: dispnee, bronhospasm, rinite; - tulburări cutanate: fotosensibilitate; - tulburări ale sistemului nervos: depresie, stare confuzională şi pierderea de scurtă durată a memoriei; - tulburări musculo-scheletice: dureri musculare; - investigaţii diagnostice: teste funcţionale hepatice anormale. Foarte rare: - tulburări cardio-vasculare: prelungirea perioadei de conducere AV sau agravarea unui bloc atrio- ventricular preexistent, gangrenă la pacienţii cu tulburări circulatorii periferice severe preexistente, hipotensiune arterială; - tulburări cutanate: agravarea psoriazisului, erupţii cutanate; - tulburări ale organelor de simţ: tulburări de vedere, xeroftalmie, vedere înceţoşată, conjunctivite, tinitus; - tulburări hematologice şi limfatice: agranulocitoză, trombocitopenie; - alte reacţii adverse: alopecie reversibilă, tulburări ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România. Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj pot să apară: bradicardie, bronhospasm, scădere marcată a tensiunii arteriale şi insuficienţă cardiacă, bloc atrio-ventricular, şoc cardiogen, stop cardiac, comă, greaţă, vărsături, cianoză, hipoglicemie şi, ocazional, hiperkaliemie. Primele manifestări apar, de obicei, în 20 minute până la 2 ore de la ingerarea medicamentului. Tratamentul trebuie să includă măsuri de înlăturare a medicamentului neabsorbit prin provocarea de vărsături (dacă pacientul este conştient), lavaj gastric şi administrare de cărbune activat. Dacă apare bradicardie şi hipotensiune severă se vor administra: - - atropină 1-2 mg intravenos; glucagon 1 mg, care se poate repeta la nevoie. 5 Dacă este necesar, se va administra izoprenalină, 25 µg, injectată lent intravenos sau dobutamină 2,5- 10 μg/kg/min în perfuzie intravenoasă. În caz de decompensare cardiacă la nou-născutul din mamă tratată cu blocante beta-adrenergice, se administrează glucagon 0,3 mg/kg; izoprenalină şi dobutamină, în general, la doze mari. Tratamentul se efectuează într-o unitate de terapie intensivă. Tartratul de metoprolol nu se elimină eficient din circulaţia sistemică prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante selective, codul ATC: CO7AB02 Tartratul de metoprolol este un blocant selectiv al receptorilor beta1- adrenergici (beta – blocant cardioselectiv fără acţiune simpatomimetică intrinsecă). Ca urmare a efectului beta blocant şi a altor mecanisme, determină următoarele acţiuni: - antihipertensivă: foarte probabil prin antagonism competitiv al catecolaminelor eliberate în timpul stresului fizic şi psihic, conducând la reducerea frecvenţei cardiace, a debitului şi contractilităţii cardiace, prin inhibarea secreţiei de renină şi printr-un mecanism simpatic central cu scăderea tonusului vascular periferic; - antianginoasă: consecinţă a reducerii necesarului miocardic de oxigen în timpul efortului, urmare a diminuării frecvenţei cardiace, tensiunii sistolice şi contractilităţii miocardice având ca efect reducerea frecvenţei, duratei şi severităţii atacurilor anginoase, mărind capacitatea fizică la efort; - antiaritmică: prin scăderea frecvenţei sinusale (se utilizează în cazuri de tahicardie supraventriculară); prin inhibarea automatismului celulelor pacemaker (se utilizează în extrasistolele ventriculare) şi prin scăderea vitezei de conducere AV. Efectul tartratului de metoprolol în dozele recomandate se limitează la nivelul cordului, dozele mai mari pot avea efecte şi asupra tractului respirator, circulaţiei sanguine periferice şi glicemiei. Metoprolol nu are nici un efect beta-stimulant şi are un efect redus de stimulare membranară. Beta- blocantele au efect inotrop şi cronotrop negativ. Tratamentul cu metoprolol reduce efectul catecolaminelor asociat cu stresul fizic şi psihic, micşorând frecvenţa cardiacă, debitul cardiac şi tensiunea arterială. În situaţii de stres, atunci când se secretă cantităţi crescute de adrenalină, metoprololul nu împiedică vasodilataţia fiziologică normală. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrare orală, metoprololul se absoarbe rapid şi complet din tractul gastro-intestinal dar este metabolizat în proporţie mare la primul pasaj hepatic. Concentraţia plasmatică maximă se atinge în aproximativ 1,5-2 ore. Are o liposolubilitate moderată. Biodisponibilitatea este variabilă, de aproximativ 50 % după prima doză şi de aproximativ 70 % după doze repetate. Biodisponibilitatea creşte în cazul administrării concomitente cu alimentele. Tartratul de metoprolol se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie crescut, de 3 - 6 l / kg. Metoprololul străbate bariera hematoencefalică şi feto-placentară. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică. Este metabolizat intens la nivel hepatic prin dezaminare oxidativă, orto-dezalchilare urmată de oxidare şi hidroxilare alifatică. Metaboliţii se excretă în urină împreună cu o proporţie mică din substanţa netransformată. Rata hidroxilării la alfa-hidroxi-metoprolol este determinată de polimorfismul genetic; timpul de înjumătăţire la hidroxilatorii rapizi fiind de aproximativ 3-4 ore, în timp ce pentru hidroxilatorii lenţi este de aproximativ 7 ore. Aproximativ 10% din doza administrată este biotransformată la nivel hepatic în alfa-hidroxi- metoprolol. Acesta este de 10 ori mai puţin activ decât substanţa netransformată. Se excretă aproape în totalitate pe cale renală, în special sub formă de metaboliţi (95%). În caz de insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei. 6 În caz de insuficienţă hepatică poate fi necesară scăderea dozei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Tartratul de metoprolol are toxicitate scăzută DL50 ≥ 400 mg/kg (studii la animale), după cum urmează: Nr. crt. 1. 2. Specia Calea de admnistrare DL50, mg/kg Şoarece Şobolan p.o. p.o. 1480 5500 Carcinogenitate Dup administrarea tartratului de metoprolol la şobolan, timp de 2 ani, în doze orale de până la 800 mg/kg în 3 prize zilnice, nu s-a evidenţiat dezvoltarea de tumori benigne sau maligne. Singurele modificări histologice care au apărut, datorate medicamentului, au fost creşterea incidenţei acumulărilor focale de macrofagi spumoşi în alveolele pulmonare şi o uşoară creştere în hiperplazia biliară. După administrarea tartratului de metoprolol la şoarecele Swiss albinos, în doze orale de până la 750 mg/kg şi zi, în luna 21 a studiului, s-a evidenţiat o creştere a dezvoltării tumorilor pulmonare benigne la şoarecele femelă, la care s-au administrat doze maxime, comparativ cu animalele netratate. Acest studiu s-a repetat la şoarecii CD-1; nu s-a observat nici o diferenţă biologic semnificativă sau statistică între şoarecii trataţi, indiferent de sex. Mutagenitate În studiile de mutagenitate efectuate la şoarece, studiile cromozomiale efectuate pe celule somatice, testele de mutagenitate la Salmonella/microzomul mamilar, testele pentru anomalii nucleare în nucleii interfazici somatici, tartratul de metoprolol nu a prezentat potenţial mutagen. Importanţa acestor teste în utilizarea tartratului de metoprolol la om, nu este cunoscută încă. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Studiile la animale nu au demonstrat potenţial teratogen şi nici alte reacţii adverse la embrioni şi/sau fetuşi. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Amidon de porumb Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Povidonă K 30 Amidon pregelatinizat Dioxid de siliciu colloidal Talc Stearat de magneziu Amidonglicolat de sodiu. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani. 7 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. AC Helcor Pharma S.R.L. Str. Victor Babeş, Nr. 50, Baia Mare, Jud. Maramureş, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12448/2019/01-02 : Betaprol 50 mg 12449/2019/01-02 : Betaprol 100 mg 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 8