AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12343/2019/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MABRON 100 mg/2 ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare fiolă conține 100 mg clorhidrat de tramadol în 2 ml soluție injectabilă apoasă. Excipient cu efect cunoscut: 1 ml soluție injectabilă conține 0,7 mg sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Soluţie limpede, incoloră sau aproape incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Dureri acute şi cronice de intensitate moderată şi severă, având diferite etiologii. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza de tramadol trebuie individualizată în funcţie de intensitatea durerii şi de sensibilitatea individuală a pacientului. Se administrează injectabil intravenos, intramuscular sau subcutanat. Dacă se va administra intravenos, se va injecta lent (în 2-3 minute) sau diluată în perfuzie intravenoasă. După deschidere fiola se utilizează imediat. Cantitatea de medicament nefolosită se aruncă. Durata terapiei depinde de natura afecţiunii subiacente. Adulţi şi copii peste 12 ani: Doza uzuală este de 50-100 mg (1-2 ml soluţie injectabilă), la 4-6 ore şi poate fi ajustată în funcţie de severitatea bolii şi răspunsul terapeutic. În durerile postoperatorii se administrează 100 mg clorhidrat de tramadol (2 ml soluţie injectabilă) în bolus. În următoarele 60 de minute se pot administra câte 50 mg (1 ml) la fiecare 10-20 de minute, până la o doză totală de 250 mg (ce include şi bolusul iniţial). Dozele ulterioare vor fi de 50 sau 100 mg, la 4-6 ore, până la o doză totală de maxim 600 mg. Doza zilnică recomandată nu trebuie să depăşească 400 mg. Vârstnici: nu sunt necesare reduceri ale dozelor la pacienţi cu vârsta între 65 şi 75 ani, decât dacă prezintă afectarea funcţiei renale sau hepatice. La cei peste 75 de ani există o tendinţă de creştere a timpului său de înjumătăţire cu aproximativ 17%, fiind necesară o ajustare a dozelor sau a intervalului dintre doze. La pacienţii cu insuficienţă renală: 1 Este necesară o ajustare a dozei şi intervalului dintre doze, deorece timpul de eliminare este prelungit. Se recomandă ca doză uzuală doza iniţială, iar la pacienţii cu clearance-ul la creatinină < 30 ml/min o prelungire a intervalului dintre doze de 12 ore. MABRON soluţie injectabilă nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 10 ml/min). Deoarece tramadolul se elimină foarte lent prin hemodializă sau hemofiltrare, la pacienţii care au efectuat dializă o administrare suplimentară de tramadol pentru a menţine analgezia după efectuarea dializei nu este necesară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică: Timpul de eliminare al tramadolului este prelungit, fiind recomandată mentinerea dozajului iniţial. La pacienţii cu afectare severă a funcţieii hepatice este necesară creşterea intervalului dintre doze la 12 ore. Copii sub 12 ani: Eficacitatea şi siguranţa administrării de tramadol la copii sub 12 ani nu a fost stabilită, astfel încât nu este recomandată administrarea de MABRON soluţie injectabilă la copii. 4.3 Contraindicaţii - hipersensibilitate la clorhidratul de tramadol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului; - insuficienţă hepatică şi/sau renală severe; - intoxicaţie acută cu alte deprimante ale sistemului nervos central (alcool, hipnotice, alte analgezice centrale sau medicamente psihotrope); - sindrom de întrerupere la opioide; - tratament concomitent sau recent (mai puţin de 14 zile) cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO); - insuficienţă respiratorie severă; - la pacienţii cu epilepsie necontrolată; - sarcină şi alăptare; - copii sub 12 ani. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tratamentul cu MABRON soluţie injectabilă este destinat pacienţilor cu vârsta peste 12 ani. Nu se recomandă la copii sub 12 ani. La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la opiacee administrarea de tramadol se face cu prudenţă. Se pot dezvolta toleranță și dependență fizică și psihică, în special după utilizarea de lungă durată. La persoanele cu antecedente de dependenţă medicamentoasă sau supradozaj medicamentos, se recomandă administrarea tramadolului pe termen scurt şi sub strictă supraveghere medicală. Pentru tratamentul durerilor cronice pe termen lung, se recomandă prudenţă, eventual întreruperea periodică a administrării tramadolului şi utilizarea altor analgezice. La pacienţii cu dependenţă la opioide, medicamentul trebuie utilizate cu precauţie. MABRON soluţie injectabilă nu este indicat în terapia de substituţie a dependenţei la opioide. Deşi tramadolul este un agonist opioid nu poare suprima simptomele sindromului de întrerupere la opiode. Se recomandă prudenţă la bolnavii cu antecedente de convulsii şi la epileptici, atât în timpul cât şi după tratament. Tramadolul poate creşte riscul convulsiilor la doze mai mari decât cele recomandate (600 mg/zi) şi la bolnavii trataţi concomitent cu alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi pct. 4.5.) Se recomandă prudenţă la bolnavii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate înlătura simptome esenţiale pentru diagnostic). La pacienţii cu hipertensiune intracraniană, traumatisme craniene, în şoc sau cu alterarea stării de conştienţă de etiologie neprecizată administrarea de tramadol se face cu multă prudenţă, deoarece tramadolul poate masca anumite simptome importante pentru diagnostic şi aprecierea evoluţiei clinice. Nu se recomandă administrarea tramadolului la bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală severă. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică moderată se recomandă prelungirea intervalului dintre administrări. La vârstnicii peste 75 de ani timpul de înjumătăţire poate fi crescut, de aceea se recomandă creşterea intervalului dintre doze. 2 Deşi la doze terapeutice MABRON soluţie injectabilă este puţin probabil să determine depresie respiratorie relevantă clinic; administrarea la pacienţii cu depresie respiratorie existentă sau cu secreţii bronşice abundente trebuie să se facă cu prudenţă. Când pacientul nu mai necesită terapia cu tramadol, poate fi recomandabil să se micșoreze treptat doza pentru a se preveni simptomele de sevraj. Riscul asociat utilizării concomitente a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele asociate: Administrarea concomitentă de tramadol și medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele asociate, poate duce la sedare, depresie respiratorie, comă și moarte. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă cu aceste medicamente sedative trebuie rezervată pacienților pentru care nu sunt posibile alternative de tratament. Dacă se ia o decizie de prescriere a tramadolului concomitent cu medicamente sedative, trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă și durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil. Pacienții trebuie urmăriți îndeaproape pentru semne și simptome de depresie respiratorie și sedare. În acest sens, se recomandă cu insistență informarea pacienților și a îngrijitorilor acestora cu privire la aceste simptome (vezi pct. 4.5). Metabolizarea prin CYP2D6 Tramadolul este metabolizat de enzima hepatică CYP2D6. Dacă pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, este posibil să nu se obțină un efect analgezic adecvat. Estimările indică faptul că până la 7 % din populația caucaziană poate avea acest deficit. În schimb, dacă pacientul este un metabolizator ultra-rapid, există riscul de apariție a reacțiilor adverse ale toxicității induse de opioide, chiar și la dozele prescrise uzual. Simptomele generale ale toxicității induse de opioide includ confuzie, somnolență, respirație superficială, micșorarea pupilelor, greață, vărsături, constipație și lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include simptome ale deprimării circulatorii și respiratorii, care pot pune viața în pericol și, foarte rar, pot fi letale. Estimările prevalenței metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populații sunt rezumate mai jos: Populația Africană/etiopiană Afro-americană Asiatică Caucaziană Greacă Ungară Nord-europeană Prevalența % 29 % 3,4% - 6,5 % 1,2% - 2 % 3,6% - 6,5 % 6,0 % 1,9% 1% - 2% Utilizarea post-operatorie la copii În literatura de specialitate publicată au existat raportări despre faptul că administrarea post-operatorie a tramadolului la copii, după efectuarea unei tonsilectomii și/sau a unei adenoidectomii pentru tratarea sindromului de apnee obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viața în pericol. Atunci când tramadolul se administrează la copii pentru ameliorarea durerii post-operatorii, trebuie dat dovadă de o prudență deosebită, asociată cu o monitorizare strictă pentru depistarea simptomelor de toxicitate indusă de opioide, inclusiv a deprimării respiratorii. Copii cu funcția respiratorie compromisă Utilizarea tramadolului nu este recomandată la copiii a căror funcție respiratorie ar putea fi compromisă, inclusiv în cazul copiilor cu tulburări neuromusculare, cu afecțiuni cardiace sau respiratorii severe, cu infecții pulmonare sau ale tractului respirator superior, cu politraumatisme sau care au fost supuși unor proceduri chirurgicale ample. Acești factori pot agrava simptomele toxicității induse de opioide. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic „nu conţine sodiu”. 3 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea concomitentă cu inhibitori de monoamioxidază (IMAO) sau la mai puţin de 14 de la terminarea tratmentului cu IMAO este contraindicată (creşte riscul sindromului serotoninergic, cu afectarea sistemului nervos central precum şi a centrilor respiratori şi circulatori, reacţii adverse ce pot pune viaţa în pericol). Asocierea cu deprimante ale sistemului nervos central (hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide analgezice sau antitusive centrale şi antihistaminice H1 sedative) inclusiv alcool creşte riscul deprimării sistemului nervos central. Administrarea concomitentă cu opioizi agonişti-antagonişti (buprenorfină, nalbufină, pentazocină) nu este recomandată, deoarece acestea scad efectul analgezic al tramadolului. Carbamazepina şi alţi inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a tramadolului, diminuând astfel intensitatea şi durata efectului analgezic. Medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele asociate: Utilizarea concomitentă a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele asociate, crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces datorită efectului deprimant suplimentar asupra SNC. Doza și durata administrării concomitente trebuie limitate (vezi pct. 4.4). Asocierea cu medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice, antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină, alte analgezice cu acţiune centrală, anestezice locale) creşte riscul convulsiilor. Studiile farmacocinetice au evidenţiat că în cazul administrării concomitente sau anterioare de cimetidină (inhibitor enzimatic) nu determină interacţiuni semnificative clinic. Ketoconazolul şi eritromicina (inhibitori ai CYP3A4), pot inhiba metabolizarea tramadolului (N- demetilarea), probabil şi a metabolitului activ (o-desmetiltramadolului). Nu a fost stabilită importanţa clinică a acestor interacţiuni. Cazuri izolate de apariţie a sindromului serotoninergic au fost raportate la asocierea cu inhibitori ai recaptării de serotonină sau, alţi agenţi serotoninergici, manifestat prin confuzie, oboseală, febră, transpiraţii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii, diaree. întreruperea administrării medicamentelor serotoninergice este urmată de o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi severitatea simptomelor. Asocierea cu anticoagulante orale (warfarină) se face cu prudenţă, deoarece au fost raportate creşterii ale INR şi a echimozelor la unii pacienţi. Deşi teoretic există posibilitatea interacţiunii tramadolului cu litiul, nu a fost raportată nicio astfel de interacţiune. Pe perioada tratamentului cu tramadol nu se recomandă consumul băuturilor alcoolice, deoarece alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al opioidelor. În general, 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea tramadolului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte embriotoxice (vezi pct.5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. MABRON soluţie injectabilă nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Tramadolul administrat înainte sau în timpul naşterii nu afectează contractilitatea uterului. La nou- născuţi poate determina modificări ale frecvenţei respiratorii, care, în general, nu sunt semnificative clinic. Alăptarea Aproximativ 0,1 % din doza de tramadol administrată mamei se excretă în laptele matern. În perioada post-partum imediată, pentru o doză zilnică de până la 400 mg administrată mamei pe cale orală, cantitatea medie corespunzătoare de tramadol ingerată de sugarii alăptați la sân este de 3 % din doza ajustată în funcție de greutatea mamei. Din acest motiv, tramadolul nu trebuie utilizat în timpul alăptării sau, alternativ, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu tramadol. În general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea în urma unei singure doze de tramadol. 4 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje MABRON soluţie injectabilă poate produce somnolenţă şi scăderea reactivităţii reflexe, ce pot fi potenţate de consumul de alcool, antihistaminice şi alte medicamente deprimante ale SNC. Se recomandă evitarea administrării medicamentului la conducătorii de vehicule sau la cei care folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt greaţa şi ameţelile, ambele apărând la mai mult de 10% dintre pacienţi. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: Foarte frecvente (>1/10), Frecvente (>1/100, <1/10), Mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100), Rare (>1/10000,<1/1000), Foarte rare (<1/10000) și Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Aparate și sisteme Frecvență Reacții adverse Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Rare Foarte frecvente Frecvente Rare - modificări de dispoziție (disforie) - modificări de activitate (creștere sau supresie) - modificări ale capacității senzoriale și cognitive (capacitate decizională, tulburări de percepție) - halucinații - confuzie - tulburări ale somnului - anxietate - coșmaruri - dependență - vertij - cefalee - somnolență - modificarea apetitului - parestezii - tremurături - depresie respiratorie - convulsii epileptiforme - contracții musculare involuntare - coordonare anormală - sincopă Tullburări metabolice și de nutriție Cu frecvență necunoscută - hipoglicemie Tulburări oculare Rare - vedere încețoșată Tulburări cardiace Mai puțin frecvente - afectarea ritmicității cardiace: palpitații, tahicardie, stare de leșin, colaps cardiovascular Rare - bradicardie - creșterea tensiunii arteriale 5 Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Rare Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente - dispnee - greață - vărsătură - constipție - xerostomie - râgâială, diaree, discomfort gastric Tulburări hepatobiliare Foarte rare - creșterea transaminazelor Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente - transpirații Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Rare Rare - mâncărime, rash, flushing - scăderea forței musculare Rare - disurie și reducerea diurezei Frecvente - fatigabilitate Rare - reacții alergice (dispnee, bronchospasm, wheezing, edem angioneurotic, edem cutanat) - anafilaxie 1 Aceste reacții adverse pot să apară în cazul administrării intravenoase sau la pacienți supuși unui stres fizic. 2 După administrarea de tramadol pot să apară reacţii adverse psihice, care pot varia ca intensitate şi natură de la o persoană la alta (în funcţie de personalitate şi de durata tratamentului). Acestea includ modificări ale dispoziţiei (de regulă exaltare, ocazional disforie), modificări ale activităţii (de regulă inhibare, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de exemplu, tulburări ale comportamentului decizional, tulburări de percepţie. Administrarea de lungă durată a tramadolului poate cauza dependenţă (vezi pct. 4.4). Pot să apară următoarele simptome de întrerupere, similare celor care apar în cazul întreruperii administrării opioidelor: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi simptome gastrointestinale. Au mai fost observate foarte rar: atac de panică, anxietate severă, halucinații, parestezie, tinitus și manifestări SNC neobișnuite. Convulsiile de tip epileptic sunt rare şi apar în principal după administrarea de doze mari de tramadol sau după administrarea concomitentă de medicamente care pot scădea pragul convulsivant sau care induc per se convulsii cerebrale (de exemplu, antidepresive sau antipsihotice, vezi pct. 4.5). S-a raportat, de asemenea, agravarea astmului bronşic, deşi nu s-a stabilit o legătură cauzală. A fost raportată deprimare respiratorie. Dacă dozele recomandate sunt depăşite cu mult şi dacă se administrează concomitent alte substanţe cu efect deprimant la nivel central (vezi pct. 4.5) poate apărea deprimarea respiratorie. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din 6 domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj În principiu, în cazul supradozajului cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Aceste simptomele includ: mioză, vărsături, sedare, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop respirator, hipotensiune, colaps cardiocirculator, şoc hipovolemic, tulburări ale conştienţei până la comă. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este suportiv, de menţinere a funcţiilor vitale şi simptomatic. Deprimarea respiratorie poate fi reversibilă la administrarea de naloxonă, care creşte riscul de apariţie a convulsiilor, ce vor fi controlate cu diazepam. Tratamentul supradozajului cu MABRON soluţie injectabilă numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu este adecvat pentru eliminarea toxicului, datorită încetinirii eliminării plasmatice a tramadolului prin aceste metode. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: derivaţi naturali din opiu, alte opioide, cod ATC: N02AX02. Mecanism de acțiune Tramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală, ce face parte din clasa chimică a ciclohexanolului. Este un agonist pur, neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu afinitate mai mare asupra receptorului μ. Alte mecanisme care contribuie la efectul său analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi creşterea eliberării serotoninei. Efectul analgezic rezultă din activitatea sinergică a celor două mecanisme de acţiune: acţiune agonistă la nivelul receptorilor opioizi µ şi k şi prin acţiune la nivelul sistemului descendent monoaminergic. Tramadolul se prezintă sub forma unui amestec racemic format din doi enantiomeri, (+), ce este predominant activ ca opioid cu activitate preferenţială pentru receptorii µ şi enantiomerul (-), ce acţionează predominant ca un inhibitor al recaptării noradrenalinei şi serotoninei. Are o acţiune analgezică comparabilă cu cea a agoniştilor morfinici parţiali. Intensitatea efectului analgezic este comparabil cu cel al petidinei şi codeinei şi este de 10 ori mai slab decât efectul morfinei. Potenţa tramadolului este de 1/10-1/6 din cea a morfinei. Efecte farmacodinamice Efectul analgezic apare la mai puţin de o oră de la administrare, are maximul la 2-3 ore şi durează 6 ore. Doza maximă recomandată este de 400 mg/zi. Tramadolul are efect antitusiv. Tramadolul produce depresie respiratorie şi cardiacă minimă. Tramadolul, în doze terapeutice, practic nu are efect asupra sistemului cardiovascular (nu are efect depresiv şi nu creşte presiunea în artera pulmonară), nu produce spasme ale musculaturii netede şi nici eliberarea de histamină; de aceea, reacţiile anafilactice apar în mod excepţional. Efectul asupra respiraţiei este minim şi apare numai la doze mari. Copii şi adolescenţi Efectele administrării enterală şi parenterală de tramadol au fost investigate în studile clinice care au implicat mai mult de 2000 de pacienţi, copii şi adolescenţi de la nou-născuţi la vârsta de 17 ani. 7 Indicaţiile pentru tratarea durerilor analizate în cadrul acestor studii au inclus durere după o intervenţie chirurgicală (în principal durere abdominală), după extracţii dentare chirurgicale, dureri cauzate de fracturi, arsuri şi traume, precum şi alte afecţiuni dureroase care pot necesita un tratament analgezic de cel puţin 7 zile. La o singură doză de până la 2 mg/kg sau în doze multiple de până la 8 mg/kg pe zi (până la un maxim de 400 mg pe zi) eficacitatea tramadolului este superioară de cea a placebo şi superioară sau egală cu cea a paracetamolului, nalbufinei, petidinei sau cu dozele mici de morfină. Studiile efectuate au confirmat eficacitatea tramadolului. Profilul de siguranţă al tramadolului a fost similar la adulţi şi copii mai mari de 1 an (vezi pct. 4.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear. Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză, dar variază considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng clorhidrat de tramadol/ml este, de regulă, eficace. Distribuţie Tramadolul se distribuie larg în ţesuturi. Volumul de distribuţie după administrare orală la voluntari tineri este de 203±40 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%. Tramadolul traversează barierele hemato-encefalică şi feto-placentară. Concentraţiile din sângele ombilical reprezintă 80% din cele materne. În laptele matern se excretă cantităţi foarte mici din substanţa activă şi din derivatului său O-demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrată). Timpul de înjumătăţire plasmatică, t1/2, este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori. Metabolizare Tramadol este metabolizat (aproximativ 85%) în principal prin N- şi O-demetilare, folosind izoenzimele citocromului P450, în principal CYP2D6, apoi produşii o-demetilaţi sunt conjugaţi cu acidul glucuronic. Doar metabolitul O-demetil tramadol (M1) este activ farmacodinamic. Există diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină s-au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O-demetiltramadolul este mai potent decât substanţa activă de 2–4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, t1/2, β (6 voluntari sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4 – 9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadolului. Inhibarea izoenzimei CYP2D6 implicate în biotransformarea tramadolului poate afecta concentraţia plasmatică a tramadolului şi a metabolitului său activ. Eliminare Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate (90%) pe cale renală; restul se excretă prin fecale. La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatic şi renale, timpul de înjumătăţire este crescut, astfel încât se recomandă reducerea dozelor şi prelungirea intervalului dintre doze. Metabolismul tramadolului şi al M1 este redus la pacienţii cu ciroză hepatică severă, de aceea se vor ajusta dozele. La pacienţii cu ciroză hepatică, s-a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 4,9 ore (O-demetiltramadol), iar într-un caz izolat 22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul plasmatic al creatininei < 5 ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într-un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2 ore. La pacienţii peste 75 ani, concentraţiile plasmatice maxime sunt uşor crescute, iar timpul de înjumătăţire prelungit; de aceea, este necesară ajustarea dozelor şi a intervalului dintre doze. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica tramadolulului şi a o-desmetiltramadolului după administrarea orală a unei singure doze sau doze multiple la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani s-a dovedit a fi, în general, similară cu cea de la adulţi atunci când doza este ajustată în funcţie de greutatea corporală, dar mai mare/ cu o creştere la copii cu vârste variabile între 8 ani şi mai mici. A fost studiată farmacocinetica tramadolului şi a o-desmetultramadolului la copii sub 1 an, dar nu a fost caracterizată în totalitate. Informaţii din studiile efectuate la această grupă de vârstă au indicat faptul că 8 rata de formare a o-desmetiltramadolului prin CYP2D6 este în continuă creştere la nou-născuţi, iar la adulţi nivelul de activitate a CYP2D6 se presupune că este atins în primul an de viaţă. In plus, sisteme de glucuronidare imature şi funcţia renală imatură pot duce la eliminarea lentă şi la acumularea de o- desmetiltramadol la copii sub 1 an. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate la doză unică au demonstrat o toxicitate relativ mare a tramadolului la animalele de laborator. Valorile DL50 sunt de aproximativ 200 mg/kg după administrare orală şi <100 mg/kg după administrare i.v.. Studii de toxicitate după doză unică sau doze repetate, efectate la rozătoare şi câini, au evidenţiat ca organ ţintă al toxicităţii tramadolului, ficatul, la doze de 10 ori mai mari decât cele recomandate la om. Simptomele toxicităţii sunt tipice opioidelor şi includ: oboseală, ataxie, vărsături, tremor, dispnee şi convulsii. Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea genotoxicităţii şi carcinogenităţii. Studiile efectuate la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat niciun efect teratogen al tramadolului. Totuşi s- au observat unele efecte embriotoxice, de întârziere a osificării. Tramadolul traversează bariera feto- placentară. Studiile asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acetat de sodiu trihidrat, apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi Administrarea concomitentă, în aceeaşi seringă, cu diazepam, diclofenac sodic, indometacin, midazolam şi piroxicam, trebuie evitată întrucât determină precipitarea acestora. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 1 fiolă de sticlă brună, a 2 ml soluţie injectabilă Cutie cu 5 fiole de sticlă brună, a câte 2 ml soluţie injectabilă Cutie cu 100 fiole de sticlă brună, a câte 2 ml soluţie injectabilă Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MEDOCHEMIE LTD. 1-10 Constantinoupoleos St., Limassol, Cipru 9 8. NUMĂRUL(ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 12343/2019/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: August 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale România http://www.anm.ro . 10