1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12676/2019/01 Anexa 2 12677/2019/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Spitomin 5 mg comprimate Spitomin 10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Spitomin 5 mg Fiecare comprimat conţine clorhidrat de buspironă 5 mg. Spitomin 10 mg Fiecare comprimat conţine clorhidrat de buspironă 10 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Spitomin 5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 55,7 mg și sodiu. Spitomin 10 mg comprimate Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 111,4 mg și sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Spitomin 5 mg comprimate Comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, plate, cu margini teşite, ştanţate cu o linie mediană pe o parte şi cu “E 151” pe cealaltă parte. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. Spitomin 10 mg comprimate Comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, plate, cu margini teşite, ştanţate cu o linie mediană pe o parte şi cu “E 152” pe cealaltă parte. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - Tratament pe termen scurt al tulburărilor de anxietate, în principal al tulburării de anxietate generalizată (TAG). Simptomele TAG (după definiţia Societăţii Americane de Psihiatrie şi a OMS) sunt : stare tensională motorie (nesiguranţă, tremor, excitabilitate, nerăbdare, insomnie); hiperactivitate a sistemului autonom (transpiraţii, xerostomie, palpitaţii, parestezie, vertij, nevoie frecventă de a urina şi de a defeca); stare de teamă (teamă fără justificare, anxietate, teamă de 2 evenimente tragice şi accidente) ; stare de vigilenţă crescută (iritabilitate, dificultăţi de concentrare şi insomnie). - Tratament adjuvant în tulburări depresive. Medicamentul nu este recomandat în tratamentul depresiei ca monoterapie. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Dozele trebuie individualizate în funcţie de răspunsul clinic. Doza recomandată pentru inițierea tratamentului este de 15 mg, care poate fi crescută, cu câte 5 mg/zi la fiecare 2-3 zile. Doza zilnică recomandată este de 20-30 mg pe zi. Doza unică maximă este de 30 mg și doza zilnică nu trebuie să depăşească 60 mg. Doza zilnică trebuie administrată divizată în 2-3 doze. Dacă buspirona este administrată cu un inhibitor puternic al citocromului CYP3A4, doza inițială trebuie să fie micșorată și după evaluarea clinică poate fi crescută treptat (vezi pct. 4.5). Medicamentul nu trebuie administrat ocazional pentru tratamentul anxietăţii și stărilor de tensiune psihică asociate problemelor obişnuite de zi cu zi; pentru instalarea efectului, Spitomin trebuie administrat cu regularitate, efectele terapeutice instalându-se în 7-14 zile de tratament. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici: Datele existente nu susțin o modificare a dozajului funcție de vârsta sau sexul pacientului. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei 20-49 ml/min/1,72 m 2 ) după administrarea unei doze unice s-a observat o ușoară creștere a concentrației plasmatice a buspironei, fără o creștere a timpului de înjumătățire. La acești pacienți buspirona trebuie administrată cu precauție și în doze scăzute, divizate în două doze pe zi. Răspunsul terapeutic și simptomatologia trebuie evaluată cu atenție înainte de o eventuală creștere a dozelor. Administrarea unei doze unice la pacienții anuretici determină o creștere a concentrației plasmatice a metabolitului 1- pirimidin/piperazină (1-PP), dializa părând a nu avea vreo influență asupra concentrației plasmatice nici a buspironei nici a metabolitului 1-PP. Buspirona nu trebuie administrată la pacienții cu clearance- ul creatininei < 20 ml/min/1,72m 2 , în special la pacienții anuretici, din cauza creșterii concentrației de buspironă și a metaboliților săi. Insuficienţă hepatică Așa cum este de așteptat substanțele precum buspirona utilizate la pacienții cu funcție hepatică redusă indică o reducere a ”efectului primului pasaj hepatic”. La apcienții cu ciroză hepatică, după administrarea unei doze unice se observă o concentrație maximă plasmatică ridicată a buspironei nemodificate, cu creșterea timpului de înjumătățire. La acești pacienți buspirona trebuie administrată cu precauție și stabilirea dozelor trebuie făcută individual pentru a reduce posibilitatea apariției reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central, care pot să apară din cauza concentrației plasmatice mari a buspironei. Creșterea dozelor trebuie luată în considerare cu precauție și numai după 4-5 zile de administrare a dozelor anterioare. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării buspironei la copii și adoelscenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4). În cadrul unor studii placebo-controlate în care au fost trataţi cu buspironă 334 pacienţi pe o perioadă de până la 6 săptămâni nu s-a pus în evidenţă eficacitatea dozelor recomandate pentru adulţi pentru tulburările de anxietate generalizată la pacienţi cu vârsta sub 18 ani. 3 Concentraţia plasmatică a buspironei şi a metabolitului activ este mai mare la pacienții copii și adoelscenți comparativ cu adulţii la administrarea unor doze echivalente (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice). Mod de administare Administrare orală. Alimentele cresc biodisponibilitatea buspironei. Comprimatele trebuie administrate la aceeaşi oră, fie înainte, fie după mese pentru a evita concentraţii plasmatice extreme pe parcursul unei zile. Sucul de grapefruit crește biodisponibilitatea buspironei. Pacienții care utilizează buspironă trebuie să evite consumul unor cantități mari de suc de grapefruit. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1; - Insuficienţă renală severă (Clearence-ul creatininei < 20 ml/min./1,72 m 2 ); - Insuficienţă hepatică severă (TP >18 secunde); - Intoxicație acută cu alcool, medicamente hipnotice, analgezice sau antipsihotice. - Epilepsie 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Administrarea buspironei concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) poate reprezenta un pericol. A fost raportată apriția unei tensiuni arteriale ridicate atunci când buspirona a fost administrată concomitent cu un tratament cu IMAO. De aceea se recomandă ca buspirona să nu fie administrată concomitent cu un IMAO. Copii și adolescenți Spitomin nu trebuie administrat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani deoarece eficacitatea şi siguranţa acestuia nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2). Buspirona trebuie utilizată cu precauție la paceinții cu: - Insuficiență hepatică - Insuficiență renală - Vârstnici - Glaucom acut cu unghi închis - Miastenia gravis - Dependență de droguri Buspirona nu trebuie utilizată în monoterapie în tratamentul depresiei, putând masca simptomele clinice ale unei depresii. Abuzul și dependența de medicamente În cadrul studiilor clinice efectuate la oameni și animale buspirona nu a prezentat potențial pentru abuzul și dependența de medicamente, dar administrarea sa la pacienţii cunoscuţi sau suspectaţi a fi dependenţi de consumul de medicamente trebuie făcută sub strictă supraveghere medicală. Reacții de sevraj la pacienții dependenți de medicamente sedative/hipnotice/anxiolitice Pentru că buspirona nu prezintă toleranță încrucișată pentru benzodiazepine și alte medicamente sedative/hipnotice obișnuite, aceasta nu va bloca sindromul de sevraj observat adesea odată cu oprirea tratamentului cu aceste medicamente. De aceea, înaintea începerii tratamentului cu buspironă, se recomandă întreruperea gradată a tratamentului cu aceste medicamente, mai ales la pacienții care au utilizat o perioadă îndelungată inhibitoare ale SNC. 4 Toxicitatea cronică Deoarece mecanismul de acțiune nu a fost complet elucidat, toxicitatea cronică asupra SNC sau asupra altor organe nu poate fi prevăzută. Efectul anxiolitic devine evident după 7-14 zile de tratament şi eficacitatea terapeutică este maximă după circa 4 săptămâni, de aceea pacienţii cu anxietate severă necesită supraveghere medicală strictă la începutul terapiei. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu buspironă. Lactoză Spitomin 5 mg comprimate Fiecare comprimat conține 55,7 mg lactoză. Spitomin 10 mg comprimate Fiecare comprimat conține 111,4 mg lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Având în vedere proprietăţile farmacocinetice (biodisponibilitate mică, metabolizare extensiv hepatică, legare în proporţie mare de proteinele plasmatice) probabilitatea interacţiunilor cu alte medicamente este mare; totuşi aceste interacţiuni farmacocinetice nu au determinat modificări farmacodinamice cu manifestare clinică evidentă datorită indicelui terapeutic mare al buspironei. Efectul altor medicamente asupra buspironei Asocieri nerecomandate: - Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO): administrarea concomitentă cu inhibitorii MAO poate determina creșterea tensiunii arteriale. De aceea administrarea asociată a IMAO cu buspironă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). - Eritromicină: administrarea concomitentă de buspironă (10 mg în doză unică) și eritromicină (1,5 g o dată pe zi timp de patru zile) la voluntari sănătoși a determinat creșterea concentrației plasmatice a buspironei (C max a crescut de 5 ori și ASC de 6 ori). Dacă administrarea concomitentă de buspironă și eritromicină este necesară se recomandă administrarea unei doze scăzute de buspironă de exemplu 2,5 mg de două ori pe zi). Ajustarea ulterioară a dozelor ambelor medicamente este funcție de răspunsul clinic individual. - Itraconazol: administrarea concomitentă de buspironă (10 mg în doză unică) și itraconazol (200 mg o dată pe zi timp de patru zile) la voluntari sănătoși a determinat creșterea concentrației plasmatice a buspironei (C max a crescut de 13 ori și ASC de 19 ori). Dacă administrarea concomitentă de buspironă și itraconazol este necesară se recomandă administrarea unei doze scăzute de buspironă (de exemplu 2,5 mg de două ori pe zi). Ajustarea ulterioară a dozelor ambelor medicamente este funcție de răspunsul clinic individual. Asocieri la care se recomandă precauție: - Diltiazem: administrarea concomitentă de buspironă (10 mg în doză unică) și diltiazem (60 mg de trei ori pe zi) la voluntari sănătoși a determinat creșterea concentrației plasmatice a buspironei (C max a crescut de 5,3 ori și ASC de 4 ori). Este posibilă o creștere a efectelor terapeutice și a toxicității buspironei atunci când aceasta este administrată concomitent cu diltiazemul. Ajustarea ulterioară a dozelor ambelor medicamente este funcție de răspunsul clinic individual. 5 - Verapamil: administrarea concomitentă de buspironă (10 mg în doză unică) și verapamil (80 mg de trei ori pe zi) la voluntari sănătoși a determinat creșterea concentrației plasmatice a buspironei (C max și ASC au crescut de 3,4 ori). Este posibilă o creștere a efectelor terapeutice și a toxicității buspironei atunci când aceasta este administrată concomitent cu verapamilul. Ajustarea ulterioară a dozelor ambelor medicamente este funcție de răspunsul clinic individual. - Rifampicină: rifampicina induce metabolizarea buspironei pe calea citocromului CYP3A4. De ceea, administrarea concomitentă de buspironă (30 mg în doză unică) și rifampicină (600 mg pe zi timp de 5 zile) la voluntari sănătoși scade concentrația plasmatică (C max scade la 84% și ASC scade la 90%) și efectele farmacodinamice ale buspironei. Asocieri de care trebuie să se țină cont: - ISRS: asocierea buspironei și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) a fost studiată în cadrul mai multor studii clinice la care au fost incluși peste 300000 de pacienți. Deși nu s-a observat o toxicitate severă, au fost cazuri rare de convulsii la pacienți care au utilizat concomitent buspironă și ISRS. După punerea pe piață au fost raportate cazuri de convulsii la pacienți care au utilizat tratament concomitent de buspironă și ISRS. Buspirona trebuie utilizată cu precauție în asociere cu medicamente serotoninergice (incluzând IMAO, L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, litiu și sunătoare) ca și raportări de cazuri izolate de pacienți la care a apărut sindrom serotoninergic la tratamentul asociat cu ISRS. Dacă se suspectează o asmenea situație, tratamentul cu buspironă trebuie imediat întrerupt și trebuie inițiat tratament simptomatic de susținere. - Legarea de proteinele plasmatice: conform studiilor in vitro buspirona poate deplasa ușor medicamentele slab legate de proteinele plasmatice cum este digoxina. Semnificația clinică a acestei proprietăți nu este cunoscută. - Nefazodonă: administrarea concomitentă de buspironă (2,5 sau 5 mg de două ori pe zi) și nefazodonă (250 mg de două ori pe zi) la voluntari sănătoși a determinat o creștere pronunțată a concentrației plasmatice a buspironei (creșteri de până la 20 ori a C max și până la 50 ori a ASC) și o scădere semnificativă statistic (în jur de 50%) a concentrației plasmatice a metabolitului activ al buspironei, 1-pirimidinilpiperazina. La administrarea a 5 mg buspironă de două ori pe zi s-au observat creșteri ușoare ale ASC pentru nefazodonă (23%) și metabolitul său hidroxinefazodonă (HO-NEF) (17%) și mCPP (9%). Au fost observate creșteri ușoare ale C max pentru nefazodonă (8%) și a metabolitului său HO-NEF (11%). Profilul de siguranță al subiecților care au primit buspironă 2,5 mg de două ori pe zi și nefazodonă 250 mg de două ori pe zi a fost similar cu cel al subiecților care au primit unul din cele două medicamente în monoterapie. Subiecții care au primit buspironă 5 mg de două ori pe zi și nefazodonă 250 mg de două ori pe zi au prezentat reacții adverse cum sunt: senzație de leșin, astenie, amețeli și somnolență. Se recomandă administrarea unei doze mai mici de buspironă la administrarea concomitentă cu nefazodona. Ajustarea ulterioară a dozelor trebuie să se facă pe baza răspunsului clinic individual pentru ambele medicamente. - Sucul de grapefruit: administrarea concomitentă de buspironă 10 mg și suc de grapefruit (dublu concentrat 200 ml timp de 2 zile) la voluntari sănătoși a determinat o creștere a concentrației plasmatice a buspironei (C max a crescut de 4,3 ori și ASC de 9,2 ori). - Alți inhibitori și inductori ai CYP3A4: la administrarea cu un inhibitor puternic al CYP3A4 se recomandă administrarea cu precauție a unei doze scăzute de buspironă. Când este utilizată cu un inductor puternic al CYP3A4, cum sunt de exemplu fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina, sunătoarea, este necesară o ajustare a dozelor de buspironă pentru a menține efectul anxiolitic. - Fluvoxamină: în urma unui tratament de scurtă durată cu buspironă asociată cu fluvoxamină s-a observat o dublare a concentrației plasmatice a buspironei comparativ cu tratamentul în monoterapie cu buspironă. - Trazodonă: administrarea concomitentă cu trazodona a determinat o creștere de 3-6 ori a ALT la câțiva pacienți. - Cimetidină: utilizarea concomitentă de buspironă și cimetidină a determinat creșteri slabe a 1- (2-pirimidinil)-piperazina metabolitul buspironei. Se recomandă precauție la administrarea 6 buspironei cu alte medicamente puternic legate de proteinele plasmatice din cauza legării puternice a buspironei (95%). - Baclofen, lofexidină, nabilonă, antihistaminice: pot accentua orice efect sedativ. Efectele buspironei asupra altor medicamente - Diazepam: după adăugarea buspironei la tratamentul cu diazepam nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește parametrii farmacocinetici la starea de echilibru (C max,, ASC și C min ) pentru diazepam, dar s-a observat o creștere cu 15% pentru nordiazepam și reacții adverse minore (amețeli, cefalee și greață). - Haloperidol: administrarea concomitentă de haloperidol și buspironă poate crește concentrația plasmatică a haloperidolului. - Digoxină: la om aproximativ 95% din cantitatea de buspironă este legată de proteinele plasmatice. In vitro buspirona nu deplasează medicamentele puternic legate de proteinele plasmatice (de exemplu warfarina). Totuși, in vitro buspirona poate deplasa medicamente precum digoxina la care legarea de proteinele plasmatice e mai puțin puternică. Nu este cunoscută semnificația clinică a acestei proprietăți. - Warfarina: există raportări de creștere a timpului de protrombină după adăugarea buspironei la tratamentul cu warfarină. - Medicamente care deprimă activitatea SNC şi alcoolul etilic: administrarea concomitentă a buspironei cu triazolam sau flurazepam nu determină prelungirea sau potenţarea efectului benzodiazepinelor. Administrată în doză unică de 20 mg, buspirona nu potenţează efectele asupra SNC ale alcoolului etilic. Există o experienţă clinică limitată în ceea ce priveşte asocierea cu alte anxiolitice, sau alte medicamente care acţionează la nivel SNC (neuroleptice, antidepresive), de aceea în aceste situaţii este nevoie de supraveghere medicală atentă. - Alte medicamente: datorită lipsei datelor clinice relevante asocierea buspironei cu antihipertensive, glicozide cardiotonice, contraceptive orale şi antidiabetice necesită supraveghere medicală strictă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date sau există date limitate referitoare la utilizarea buspironei la femeile gravide. Studiile la animale nu indică prezența unor efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea buspironei în timpul sarcinii. Nu este cunoscut efectul buspironei în procesul nașterii și asupra nașterii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă buspirona sau metabolitul/metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Decizia de a întrerupe alăptarea sau a întrerupe tratamentul cu buspironă trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru mamă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Buspirona are o influență moderată asupra abilităților de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Atenția trebuie îndreptată către riscurile asociate cu somnolența sau amețelile determinate de acest medicament (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Buspirona este în general bine tolerată. Reacţiile adverse semnalate au fost mai ales la începutul tratamentului, ulterior intensitatea lor scăzând. În unele cazuri trebuie redusă doza. Experiența clinică 7 În cadrul studiilor clinice placebo-controlate, reacţiile adverse semnalate cu o frecvenţă semnificativ mai mare (p<0,10) la buspironă comparativ cu placebo au fost ameţeli, greaţă, cefalee, nervozitate, senzaţie de leşin, stare de excitaţie și transpirații/piele umedă. Reacțiile adverse listate mai jos sunt clasificate conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe și frecvența a fost exprimată utilizând următoarea convenție: foarte frecvente ≥1/10, frecvente: <1/10 și > 1/100; mai puţin frecvente: <1/100 și >1/1000; rare < 1/1000; foarte rare: < 1/10000; cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) REACȚII ADVERSE RAPORTATE ÎN TIMPUL STUDIILOR CLINICE Aparate, sisteme şi organe Frevența Termeni MedDRA Tulburări psihice frecvente nervozitate, insomnie, tulburări de atenție, depresie, stare de confuzie, tulburări de somn, furie foarte rare tulburări posihotice, halucinații, depersonalizare, labilitate psihică Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente amețeli * , cefalee, somnolență frecvente parestezie, vedere încețoșată, coordonare anormală, tremor, tinitus foarte rare Sindrom serotoninergic, convulsii, vedere în tunel, tulburări extrapiramidale, rigiditate tip roată dințată, diskinezie, distonie, parkinsonism, acatizie, sindromul picioarelor neliniștite, neliniște Tulburări cardiace frecvente tahicardie, durere în piept Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale frecvente congestie nazală, dureri faringolaringeale Tulburări gastro-intestinale frecvente greață, durere abdominală, xerostomie, diaree, constipație, vărsături Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente transpirații reci, erupție cutanată tranzitorie rare angioedem, echimoze, urticarie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv frecvente dureri musculo-scheletice Tulburări renale şi ale căilor urinare foarte rare retenție urinară Tulburări ale aparatului genital şi sânului foarte rare galactoree Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente oboseală *amețeli incluzând senzație de leșin 8 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptomatologie La voluntarii sănătoși, doza maximă tolerată de buspironă este de 35 mg/zi. Odată cu creșterea dozelor s-au observat greață, vărsături, cefalee, amețeli, somnolență, tinitus, agitație, mioză și tulburări gastrice. Au fost raportate, de asemenea, ușoară bradicardie și hipotensiune. Uneori, la doze terapeutice au fost raportate simptome extrapiramidale. În mod excepțional au apăut convulsii. Nu există un antidot specific pentru buspironă și aceasta nu este îndepărtată prin hemodializă. Golirea stomacului trebuie făcută cât se poate de repede. Tratament Tratamentul trebuie să fie simptomatic și suportiv și trebuie luată în considerare întotdeauna prezența a mai multor agenți. Nu a putut fi determinat un beneficiu cert pentru decontaminarea stomacului. Folosirea cărbunelui activ se poate avea în vedere dacă pacientul se prezintă în prima oră după ingestie. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Anxiolitice. Derivaţi de azaspirodecandione, codul ATC: N05BE01 Mecanismul de acţiune Buspirona, ca şi ceilalţi derivaţi de azaspirodecandione (cum sunt ipsapirona, gepirona, tandospirona), este un medicament anxiolitic non-benzodiazepinic, având un mecanism de acţiune diferit de al acestora. Aceşti compuşi nu acţionează prin complexul receptorilor benzodiazepin-GABA de la nivelul canalului de clor, dar acţionează agonist parţial asupra receptorilor 5-HT 1A , exercitându-şi efectele prin modularea sistemului serotoninergic. Acest efect determină reducerea turn-overului serotoninei şi scăderea transmisiei serotononergice neuronale. Buspirona exercită efecte diferite asupra receptorilor 5-HT 1A pre şi postsinaptici: pe calea neuronală pre-sinaptică acţionează ca agonist deplin inhibând activitatea neuronală serotoninergică la nivelul nucleului dorsal. În cazul receptorilor 5-HT 1A post sinaptici din hipocampus buspirona acţionează parţial agonist. (Buspirona este mai puţin activă decât serotonina ca agonist endogen). Buspirona are o afinitate moderată faţă de receptorii presinaptici D 2 , cu toate acestea nu este clar dacă această acţiune are vreun rol în cadrul efectului terapeutic anxiolitic. Legat de receptorii D 2 , doze mari de buspironă pot determina ambele efecte, agonist şi antagonist, totuşi acest lucru nu a fost obţinut în cadrul dozelor terapeutice. Legarea de receptorii dopaminergici centrali, poate provoca simptome ca şi neurolepticele (distonie, pseudoparkinsonism, acatizie, dischinezie tardivă), deşi aceste simptome nu au fost semnalate în cadrul studiilor clinice efectuate. Cu toate acestea, au fost cazuri, mai ales la începutul tratamentului, de apariţie a unei stări de nelinişte dar într-un procentaj foarte mic, lucru care ar putea indica atât efecte dopaminergice (acatizie) cât şi o activitate central noradrenergică. Buspirona nu are o acţiune semnificativă asupra receptorilor benzodiazepinici şi nu afectează legarea de receptorii GABA-ergici. Spre deosebire de benzodiazepine, buspirona nu are acţiune miorelaxantă sau anticonvulsivantă, iar acţiunea sedativă este semnificativ mai scăzută în comparaţie cu alte 9 anxiolitice şi nu influenţează funcţiile psihomotorii. Acţiunea anxiolitică a buspironei este asemănătoare cu a benzodiazepinelor. Totuşi spre deosebire de benzodiazepine, în timpul tratamentului cu buspironă nu au fost semnalate fenomene de toleranță și dependenţă, iar la oprirea acestuia nu au fost observate simptome de abstinenţă. Buspirona nu potenţează efectul deprimant central al alcoolului etilic. Efectul terapeutic al buspironei se instalează treptat. Efectul terapeutic este perceput după 7-14 zile, efectul terapeutic optim fiind obţinut însă după 4 săptămâni de tratament. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Buspirona este rapid absorbită după administrare orală. Biodisponibilitatea este limitată de fenomenul de prim pasaj hepatic, concentraţia plasmatică iniţială fiind scăzută, ceea ce indică o variabilitate individuală mare. Biodisponibilitatea este de 4%. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 60-90 minute de la administrare. La voluntarii sănătoşi buspirona prezintă o farmacocinetică liniară proporţională cu doza, la doze de 10-40 mg. La vârstnici nu sunt modificări farmacocinetice. După administrarea unei doze orale unice de 20 mg concentraţiile plasmatice sunt cuprinse între 1-6 ng/ml. Buspirona se leagă în proporţie de 95% de proteinele plasmatice (86% de albumine, iar restul de alfa 1 - glicoproteina acidă). Buspirona este metabolizată prin oxidare metabolică primară prin sistemul izoenzimei CYP3A4. Rezultă mai mulţi hidroxi-metaboliţi. Principalul metabolit -5-hidroxi-buspirona- este inactiv terapeutic. Metabolitul dezalchilat (1-2-pirimidinil-piperazina, 1-PP) este activ biologic. Eficacitatea sa anxiolitică este de 4-5 ori mai mică decât activitatea produsului parental, dar concentraţia plasmatică este superioară acestuia, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 2 ori mai mare decât al buspironei. După administrarea unei doze unice de buspironă cu 14 C radioactiv 29-63% din cantitate a fost eliminată prin urină după 24 ore, în principal sub formă de metaboliţi. 18-38% din doza administrată a fost eliminată prin fecale. După administrarea unei doze unice de 10-40 mg timpul de înjumătăţire al compusului parental a fost de 2-3 ore, în timp ce pentru metabolit a fost de 4,8 ore. Ingerarea concomitentă de alimente întârzie absorbţia buspironei, dar prin reducerea clearance-ului pre-sistemic acest lucru determină o creştere a biodisponibilităţii buspironei. În cazul administrării buspironei cu alimentele, valoarea ASC creşte cu 84% iar C max cu 16%. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este obţinută după 2 zile de administrări repetate. Volumul aparent de distribuţie este de 5,3 l/kg. Buspirona este excretată în laptele matern, dar nu există date privind traversarea barierei feto- placentare. În cazul insuficienţei hepatice este posibilă o concentraţie plasmatică crescută, valori mai mari ale ASC şi prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică. Prezenţa unui al doilea maxim al concentraţiei plasmatice se datorează excreţiei biliare a compusului nemodificat. În cazul pacienţilor cirotici dozele trebuie scăzute sau frecvenţa de administrare trebuie redusă. Insuficienţa renală poate determina scăderea clearance-ului buspironei cu 50%. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doze reduse şi sub strictă supraveghere. Farmacocinetica buspironei nu este modificată la pacienţii vârstnici. La starea de echilibru administrarea unor doze de buspironă la copii cu vârsta cuprinsă între 6-12 ani are ca ruzultat creşterea C max (concentraţia plasmatică maximă) şi valoarea ASC (aria de sub curbă), comparativ cu adulţii, aşa cum rezultă din tabelul de mai jos: Doze C max ASC 7,5 mg de două ori pe zi 2,9 ori 1,8 ori 15 mg de două ori pe zi 2,1 ori 1,5 ori În intervalul de doză studiată C max şi ASC al 1-PP (metabolitul activ al buspironei, 1-pirimidinil- piperazina) la copii a fost aproximativ dublu faţă de adulţi. 10 5.3 Date preclinice de siguranţă Valoarea DL50 după administrarea orală a buspironei (196 mg/kg la şobolani şi 655 mg/kg la şoareci) este de 160-550 ori mai mare decât dozele terapeutice administrate la om. Studiile non-clinice atât in vitro cât şi in vivo la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă potenţial carcinogen sau mutagen. În cadrul studiilor non-clinice privind toxicitatea după doze repetate, s-au pus în evidenţă efecte toxice în ceea ce priveşte hematopoeza, funcţia renală, eroziuni gastrice/ulcere şi schimbări ale calibrului vaselor retiniene. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat, Celuloză microcristalină, Amidonglicolat de sodiu tip A, Dioxid de siliciu coloidal Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 6 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Spitomin 5 mg 12676/2019/01 Spitomin 10 mg 12677/2019/01 11 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei: Noiembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie, 2024