AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8247/2015/01-11 Rezumatul caracteristicilor produsului Anexa 2 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Osmofundin 150 mg/ml soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1000 ml soluţie perfuzabilă conţin manitol 150 g. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă Soluţie limpede, incoloră, practic lipsită de particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice • • • • profilaxia insufucienței renale acute (după un răspuns pozitiv la testarea soluției), scăderea presiunii intracraniene, forțarea diurezei pentru a stimula excreția urinară a substanțelor toxice, tratament sistemic în glaucomul acut. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Dozajul și frecvența perfuziilor cu Osmofundin se stabilește în funcție de indicație, de starea clinică și biologică a pacientului, greutate corporală și tratament simultan. Se va folosi cea mai mică doză care produce efectul dorit. Adulți și vărstnici Doza recomandată este de 25 – 100 g manitol/zi echivalentul a 165-700 ml Osmofundin. Doza zilnică recomandată nu trebuie să depășească 200 g manitol, echivalentul a 1333.3 ml Osmofundin. 1 Profilaxia insuficienței renale acute (după un răspuns pozitiv la testarea soluției) Doza recomandată este de 1-1.5 g manitol/kg corp (aproximativ 70-100 g pentru un pacient cu greutatea de 70 kg) echivalentul a 6.7-10 ml Osmofundin/kg corp (aproximativ 470-700 ml pentru un pacient cu greutatea de 70 kg), în timp de 1.5-4 ore. De obicei doza este ajustată astfel încât diureza să nu fie mai mică de 30-50 ml/oră. Testarea soluției La pacienții cu oligurie marcat sau la cei suspecți de insuficiență a funcției renale, perfuzarea intravenoasă a unei doze test, de aproximativ 0.2 g manitol/kg, echivalentul a 1.3 ml Osmofundin și kg, timp de 3-5minute, va trebui să producă o diureză mai mare de 30-50 ml/oră timp de 2-3 ore. Dacă nu se obține diureza adecvată, poate fi administrată o a doua doză test. Dacă nu se obțin rezultate nici cu a doua doză test, administrarea în continuare de Osmofundin este contraindicată. Forțarea diurezei pentru a stimula excreția urinară a substanțelor toxice Doza inițială recomandată este de 25 g manitol, echivalentul a 165 ml Osmofundin urmată de o doză care să producă o diureză mai mare de 100-150 ml/oră, preferabil de aproximativ 500 ml/oră, menținând o balanță hidrică pozitivă de 1-2 l. Scăderea presiunii intracraniene Doza recomandată este de 1.5-2 g manitol/kg corp (aproximativ 100-140 g pentru un pacient cu greutatea de 70 kg), echivalentul a 10-14 ml Osmofundin (aproximativ 700-980 ml pentru un pacient cu greutatea de 70 kg) administrate în timp de 30-60 minute. Dacă este necesară o scădere rapidă a presiunii intracraniene, se administrează 1-1.5 g manitol/kg corp (aproximativ 10-100 g pentru un pacient cu greutatea de 70 kg) echivalentul a 6,7-10 ml Osmofundin/kg (aproximativ 470-700 ml pentru un pacient cu greutatea de 70 kg) în timp de 10 minute. În mod obișnuit, intervalul dintre două perfuzii este de 4-6 ore. Numai în cazuri excepționale, intervalul se poate reduce la 2 ore. Trebuie urmărită cu atenție osmolaritatea plasmatică, care nu trebuie să depășească 320 mOsm/l. Valori mai mari ale osmolarității plasmatice nu determină o scădere suplimentară a presiunii intracraniene, dar riscul reacțiilor adverse crește. Tratamentul sistemic în glaucomul acut Doza recomandată este de 1.5 g manitol/kg corp (aproximativ 100 g pentru un pacient cu greutatea de 70 kg), echivalentul a 10 ml Osmofundin (aproximativ 700 ml pentru un pacient cu greutatea de 70 kg) administrate în timp de 30-60 minute. Copii Ghidul de dozaj al manitolului pentru copii cu vârsta de până la 12 ani nu a fost stabilit. În literatură se recomandă aceeași doză test ca în cazul adulților. Sunt considerate adecvate doze între 0.25-2 g manitol/kg corp, echivalent cu 1.7-13 ml Osmofundin. Mod de administrare Osmofundin se administrează în perfuzie intravenoasă. De regulă, Osmofundin este administrat în perfuzie de scurtă durată, doza și frecvența administrării depinzând de indicație și de eficacitatea tratamentului. Osmofundin va fi perfuzat strict intravenos, deoarece în caz de administrare paravenoasă soluția poate determina necroză tisulară, datorită osmolarității sale mari. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la manitol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Oligurie sau anurie persistente după testarea soluției de Osmofundin ; Insuficiență cardiacă decompensată, Edem pulmonar, Deshidratare severă, 2 Hiperosmolaritate plasmatică, de exemplu >320 mOsm/l, Hemoragie intracraniană, Obstrucții ale tractului urinar. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Osmofundin este indicat numai pentru osmoterapie. Continuarea osmoterapiei și după ce au fost eliminate cantitățile prevăzute de lichide, poate determina pierderi importante de lichide și de electroliți, determinând reacții consecutive ale sistemului cardiovascular. Osmofundin trebuie administrat cu atenție în caz de hipovolemie. Osmofundin trebuie administrat cu mare atenție la pacienții cu insuficiență cardiacă compensată, deoarece expansiunea bruscă a volumului extracelular poate determina decompensare acută. Osmofundin se administrează cu prudență pacienților cu: insuficiență cardiacă congestivă decompensată, insuficiență renală severă, edem și retenție hidrosalină, tratament cu glucocorticoizi și corticotrofine. Monitorizarea clinică va trebui să includă controlul balanței hidrice, electrolitice și acido-bazice, controlul osmolarității plasmatice și al funcției renale. În caz de oligurie sau anurie, osmoterapia cu Osmofundin va fi aplicată, numai în cazul în care soluția test a fost eficace. Pentru monitorizarea eliminărilor urinare este recomandată utilizarea unui sistem închis de colectare. Înainte de inițierea diurezei osmotice, trebuie asigurată o hidratare adecvată pacientului. De aceea este necesară corectarea deshidratării înainte de începerea tratamentului. Aportul lichidian va fi asigurat prin administrarea de soluții electrolitice adecvate. Deficitele specifice ale unor electroliți vor fi corectate prin administrarea de concentrate de electroliți, care pot fi adăugate în soluțiile electrolitice perfuzabile, în funcție de necesități. Soluțiile de electoliți vor fi administrate separat de Osmofundin, de exemplu printr-un cateter cu mai multe căi. Eficacitatea tuturor agenților osmotici scade odată cu repetarea tratamentului, deoarece se reduce gradientul osmotic dintre sânge și ochi, respectiv creier. Manitolul influențează dozarea fosfatului anorganic din sânge, rezultând valori mai mari sau mai mici decât cele reale. Din cauza riscului de pseudoaglutinare, Osmofundin nu se administrează concomitent, utilizând același abord venos, cu sângele. Dacă este necesară administarea simultană de manitol și sânge, se va adăuga clorură de sodiu, câte 20 Eq pentru fiecare litru de manitol perfuzat. Sportivi Produs aflat pe lista substanţelor interzise în competiţii sportive. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ciclosporine La pacienții care au suferit un transplant renal, tratați cu ciclosporine, a fost observată vacuolizarea rinichiului după administrarea soluției de manitol. Diuretice Doza soluției trebuie ajustată cu atenție la pacienții tratați cu diuretice. Glicozide cardiace Deoarece osmoterapia poate intensifica pierderile de potasiu, concentrația serică a potasiului trebuie monitorizată cu atenție la pacienții tratați cu digitalice, mai ales în asociere cu diuretice. Pe de altă parte clearance-ul digitalicelor poate fi amplificat în urma osmoterapiei cu manitol, astfel și doza digitalicelor trebuie atent controlată. Litiu Manitolul crește eliminarea renală a litiului. De aceea, se va monitoriza litemia la pacienții care primesc medicamente conținând litiu. Osmofundin nu se utilizează drept vehicol pentru alte medicamente. 3 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Manitolul traversează bariera feto-placentară. Până în prezent nu există date din studii clinice privind reacțiile adverse ale Osmofundin asupra fătului. De aceea, în timpul sarcinii, Osmofundin se va administra numai dacă este absolut necesar, folosindu-se cele mai mici doze eficace. Alăptarea Nu se știe dacă manitolul trece în laptele matern. De aceea Osmofundin va fi administrat cu prudență femeilor care alăptează. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Osmofundin nu influențează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Majoritatea reacțiilor adverse menționate mai jos sunt doză-dependente, și pot fi considerate simptome ale intoxicației (vezi pct. 4.9). În principal pot să apară următoarele simptome dependente de doză și de starea clinică a pacientului: dezechilibre hidro-electrolitice cu hiper sau hiponatremie, hiper sau hipokaliemie, dezhidratare sau hiperhidratare. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită folosind următoarea convenţie: Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Foarte rare: Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile afectează mai mult de 1 din 10 pacienţi trataţi afectează între 1 şi 10 din 100 pacienţi trataţi afectează între 1 şi 10 din 1000 pacienţi trataţi afectează între 1 şi 10 din 10000 pacienţi trataţi afectează mai puţin de 1 din 10000 pacienţi trataţi Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: reacții alergice locale care includ: reacții alergice, secreții nazale însoțite de senzație de febră, urticarie, prurit, edeme, dificultăți de respirație, hipotensiune, tahicardie și șoc anafilactic. Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare: acidoză, hiponatremie, hiperkaliemie, hiperhidratare, în special la începutul osmoterapiei cu manitol sau în caz de supradozaj. Foarte rare: hipernatremie, hipokaliemie, deshidratare datorată poliuriei după o administrare îndelungată. Tulburări ale sistemului nervos Rare: Cefalee, amețeli, convulsii. Tulburări oculare Rare: vedere neclară. Tulburări cardiace Rare: supraîncărcare lichidiană (în special după perfuzarea prea rapidă a soluției de manitol sau supradozaj și în condiții de oligurie). Tulburări gastro-intestinale Rare: senzație de uscare a gurii, greață, vomă, dureri abdominale. 4 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare: rigiditate musculară tranzitorie Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare: Retenție urinară, poliurie cu trecere rapidă la oligurie, uricozurie. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: Frisoane, febră, dureri la nivelul brațelor, dureri ale spatelui, angină, sete. Iritații ale venelor și flebită după perfuzarea în venele mici, necroză tisulară. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj La pacienții cu funcție renală normală, intoxicațiile cu manitol au fost observate după doze de 400-1200 g administrate pe o perioadă de două zile. Intoxicații grave au fost observate la pacienții cu insuficiență renală, după doze de 100-400 g, administrate pe o perioadă de 1-3 zile. În cazul supradozajului, reacțiile adverse pot fi accentuate. Simptome Ca rezultat a efectului osmotic al soluțiilor de manitol, supradozajul poate determina o supraîncărcare acută lichidiană, cu risc de apariție a edemului periferic sau pulmonar. Administrarea îndelungată poate determina dezechilibre electrolitice – inițial hiponatremie de diluție urmată de hipernatremie (deshidratare hipertonă). Manifestările clinice ale supradozajului cu manitol includ tulburări nervos centrale, gastro-intestinale, cardiovasculare și renale: confuzie, letargie, greață, vărsături, convulsii, scăderea tensiunii arteriale, tahicardie, edeme periferice, edem pulmonar și poliurie, urmată eventual de oligurie sau anurie. De asemenea supradozajul poate produce insuficiență renală acută, în special în cazul administrării concomitente de diuretice sau într-o afectare renală preexistentă. Tratament Tratamentul constă în oprirea imediată a perfuziei, corectarea dezechilibrelor elctrolitice și hidrice, hemodializa pentru tratamentului insuficienței renale și pentru eliminarea manitolului în scopul reducerii osmolarității plasmatice, în special în caz de oligurie sau anurie. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: soluţii pentru administrarea intravenoasă, soluţii pentru diureză osmotică, codul ATC: B05BC01. Substanţa activă este manitolul (un polialcool cu greutate moleculară de 182 Daltoni). După perfuzarea intravenoasă, manitolul se distribuie exclusiv în spaţiul extracelular (plasmă şi lichidul interstiţial). Datorită efectului său osmolitic, determină un transfer lichidian din spaţiul intracelular în cel extracelular. Efecte la nivel renal Manitolul filtrează glomerular şi nu se reabsoarbe tubular decât în proporţie foarte mică. 5 La nivelul tubilor renali produce o diureză osmotică prin creşterea presiunii osmotice, care determină blocarea reabsorţiei apei din filtratul glomerular. Prin diluarea filtratului glomerular, concentraţia sodiului din urina primară scade la valori mai mici decât cele plasmatice. Astfel este prevenită activarea sistemului renină-angiotensină, deci secreţia de renină este redusă şi nu apare un efect vasoconstrictor la nivelul arteriolelor aferente; ca urmare pefuzia renală crește. Datorită efectului său pozitiv asupra producerii și eliminării de urină, manitolul poate prevenii apariţia insuficienţei renale şi de asemenea, apariţia de leziuni organice renale. Manitolul creşte excreţia sodiului, care este însoţită de o eliminare relativ mai mare de apă; creşte de asemenea eliminarea de potasiu, clor, calciu, fosfat, litiu, magneziu, uree şi acid uric. Efecte la nivel cerebral Manitolul nu traversează bariera hemato-encefalică. Atât timp cât este menţinută funcţia barierei hemato- encefalice, se realizează un gradient osmotic între sânge şi ţesutul cerebral şi lichidul părăseşte ţesutul celebral. Astfel, se reduce edemul cerebral, iar presiunea intracraniană scade. Reducerea presiunii intracraniene este aşteptată la 15 minute după perfuzie. Efectul durează aproximativ 3-8 ore. Dacă bariera hemato-encefalică este lezată, manitolul trece încet în ţesutul cerebral şi în consecinţă, se poate inversa gradientul osmotic. Aceasta determină o trecere a lichidului în ţesutul cerebral, fiind posibil ca presiunea intracraniană să crească din nou. Efecte la nivel ocular Manitolul scade presiunea intraoculară prin realizarea unui gradient osmotic. Astfel, lichidul este eliminat din camera anterioară a ochiului şi presiunea intraoculară scade. Scăderea presiunii intraoculară apare la 30-60 minute după perfuzare şi efectul durează între 4-6 ore. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Având în vedere că soluția este administrată intravenos, biodisponibilitatea este 100%. Distribuție După administrarea intravenoasă soluția de manitol este distribuită exclusiv în spațiul extracelular, în plasmă și spațiul interstițial. Diureza osmotică începe după aproximativ 1-3 ore după administrare. Reducerea tensiunii intracraniene este așteptată după 15 minute. Efectele persistă în următoarele 3-8 ore. Scăderea tensiunii intraoculare începe după aproximativ 30-60 minute după perfuzare iar efectele persistă 4-6 ore. Biotransformare Metabolizarea manitolului este nesemnificativă. Doar o proporţie foarte mică este utilizată în ficat pentru sinteza de glicogen. Eliminare La nivelul rinichilor, manitolul filtrează glomerular şi numai 10% este reabsobit tubular. Timpul de înjumătaţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 100 minute şi creşte (pana la 36 ore) în insuficienţă renală. La hemodializaţi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6 ore iar la pacienţii supuși dializei peritoneale este de până la 21 ore. Administrarea repetată duce la o scădere a intensitaţii şi a duratei efectului Osmofundin, determinând creşterea osmolarităţii atât în ţesuturi cât şi în plasmă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele nonclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor neconvenționale farmacologice privind evaluarea repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. toxicitatatea după doze siguranței, 6 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi În pricipiu, soluţiile pentru osmoterapie nu trebuie amestecate cu alte medicamente, datorită concentraţiei lor şi particularităţilor utilizării clinice. Datorită pericolului apariţiei pseudo-aglutinării, transfuzia cu sânge nu se va realiza înainte, simultan sau după perfuzia cu Osmofundin prin aceeaşi linie de abord venos. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu necesită condiţii speciale de păstrare, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 1 flacon din sticlă transparentă, închis cu dop de cauciuc halobutilic, conţinând 100 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 10 flacoane din sticlă transparentă, închise cu dop de cauciuc halobutilic, a câte 100 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 1 flacon din sticlă transparentă, închis cu dop de cauciuc halobutilic, conţinând 250 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 10 flacoane din sticlă transparentă, închise cu dop de cauciuc halobutilic, a câte 250 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 1 flacon din polietilenă de joasă densitate conţinând 100 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 10 flacoane din polietilenă de joasă densitate a câte 100 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 20 flacoane din polietilenă de joasă densitate a câte 100 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 1 flacon din polietilenă de joasă densitate conţinând 250 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 10 flacoane din polietilenă de joasă densitate a câte 250 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 1 flacon din polietilenă de joasă densitate conţinând 500 ml soluţie perfuzabilă Cutie cu 10 flacoane din polietilenă de joasă densitate a câte 500 ml soluţie perfuzabilă 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Preparatul trebuie administrat strict intravenos. Expunerea la o temperatura sub 20°C poate determina aparitia cristalelor. Dacă apare cristalizare, precipitatul trebuie dizolvat prin încălzire de scurtă durată a flaconului la o temperatură de maxim 40-70°C, urmată de răcire la temperatura corpului (37°C) înainte de utilizare. Flaconul este de unică folosinţă. Soluţia trebuie utilizată imediat după deschiderea flaconului. Soluţia perfuzabilă trebuie să fie limpede, incoloră, să nu conţină particule şi nu trebuie administrată dacă este cristalizată. A nu se folosi dacă flaconul este deteriorat sau soluţia nu este limpede. Soluţia rămasă neutilizată trebuie aruncată. 7 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ B. BRAUN MELSUNGEN AG Carl-Braun-Strasse 1, 34212 Melsungen, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8247/2015/01-11 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2019 8