AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9032/2016/01 Anexa 2 9033/2016/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fromilid 250 mg comprimate filmate Fromilid 500 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 250 mg sau 500 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare uşor galben - maronie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Claritromicina este indicată în tratamentul infecţiilor cu germeni sensibili. Aceste infecții includ: - - infecţii ale căilor respiratorii superioare (angină, otită medie, sinuzită acută), infecţii ale căilor respiratorii inferioare (bronşită acută bacteriană, exacerbări ale bronşitei cronice, pneumonie comunitară şi pneumonie atipică), infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, tratamentul infecţiilor cu micobacterii (complexul Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium leprae), precum şi profilaxia diseminării acestor infecţii la pacienţii cu SIDA, eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer gastric sau duodenal (întotdeauna în asociere în cadrul terapiei triple). - - - Fromilid comprimate filmate sunt indicate la adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Doza uzuală este de 250 mg claritromicină, administrată oral la interval de 12 ore. Pentru tratamentul sinuzitei, al infecţiilor severe şi în cazul în care microorganismul patogen este Haemophilus influenzae, se administrează oral câte 500 mg claritromicină la interval de 12 ore. 1 Pentru eradicarea infecţiei cu H. pylori, se recomandă 250 - 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi, de regulă timp de 7 zile, în asociere cu alte medicamente. Pentru tratamentul şi profilaxia diseminării infecţiei cu complexul Mycobacterium avium se recomandă administrarea orală a 500 mg claritromicină la interval de 12 ore. La nevoie, doza poate fi crescută. Doza maximă este de 2 g claritromicină pe zi. Tratamentul infecţiei cu complexul Mycobacterium avium este de lungă durată. Copii și adolescenți Adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Se recomandă aceleaşi doze ca şi la adulţi. Copii cu vârsta sub 12 ani Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru suspensie orală). De obicei, durata tratamentului este de 6 până la 14 zile. Insuficienţă hepatică În caz de insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, dacă funcţia renală este normală, nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență renală În caz de insuficienţă renală, dacă clearance-ul creatininei este sub 0,5 ml/s (30 ml/min) sau creatininemia este mai mare de 290 μmol/l (3,3 mg/100 ml), se recomandă reducerea dozei la jumătate sau dublarea intervalului dintre doze. În cazul acestor pacienţi, tratamentul nu trebuie să depăşească 14 zile. Claritromicina comprimate cu eliberare prelungită nu trebuie utilizată la acești pacienți, deoarece tableta nu poate fi divizată, iar doza nu poate fi redusă de la 500 mg pe zi (vezi pct. 4.3). Mod de administrare Administrare orală. Comprimatele nu trebuie sfărâmate; acestea trebuie înghiţite întregi, cu lichid. 4.3 Contraindicaţii Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la claritromicină, la alte macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau dihidroergotamină) este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot. Deoarece doza nu poate fi redusă de la 500 mg pe zi, comprimatele de claritromicină cu eliberare prelungită sunt contraindicate la pacienții cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min. Toate celelalte formulări pot fi utilizate la această populație de pacienți. Administrarea claritromicinei concomitent cu midazolam cu administrare orală este contraindicată (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de claritromicină și lomitapidă este contraindicată (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de claritromicină şi a oricăruia dintre următoarele medicamente este contra- indicată: astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă şi terfenadină, deoarece acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT şi la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 și 4.5). 2 Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de interval QT prelungit (prelungire diagnosticată a intervalului QT, congenitală sau dobândită) sau de aritmii ventriculare cardiace, inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Administrarea concomitentă cu ticagrelor sau a ranolazinei este contraindicată. Administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), este contraindicată datorită riscului crescut de apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5). Similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu colchicina (vezi pct. 4.4 și 4.5). Claritromicina nu trebuie administrată pacienţilor cu tulburări electrolitice (hipopotasemie sau hipomag- neziemie din cauza riscului de prelungire a intervalului QT). Claritromicina nu trebuie administrată în insuficienţă hepatică severă asociată cu insuficiență renală. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H. pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic. Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de sarcină, fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6). Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2). Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată, de asemenea, cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2). La utilizarea claritromicinei au fost raportate disfuncții hepatice, incluzând nivele crescute ale enzimelor hepatice, și hepatită cu afectare hepatocelulară și/sau colestatică, cu sau fără icter. Aceste disfuncții hepatice pot fi severe și sunt, de obicei, reversibile. S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urină hipercromă, prurit sau abdomen sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia colitei pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care pune viaţa în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat diaree cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită care pune viaţa în pericol. Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină dezvoltarea excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare diaree, trebuie avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de C. difficile chiar şi după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se efectueze o anamneză atentă. Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de indicaţie. Trebuie să se facă teste microbiene şi să se iniţieze un tratamemnt adecvat. Trebuie evitate medicamentele antiperistaltice. Colchicină: după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată. 3 Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi triazolobenzodiazepi- ne, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5). Reacții cardiovasculare În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, cu efecte asupra repolarizării cardiace, determinând riscul dezvoltării aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.8). Datorită riscului crescut de prelungire a intervalului QT și de apariție al aritmiilor ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), utilizarea claritromicinei este contraindicată: la pacienții aflați în tratament cu oricare dintre medicamentele astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă şi terfenadină; la pacienții cu hipokaliemie; la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau aritmie cardiacă ventriculară (vezi pct. 4.3). Mai mult decât atât, claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți: - Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau bradicardie relevantă clinic. Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT, altele decât cele contraindicate. - Studiile epidemiologice care investighează riscul apariției unor reacții adverse cardiovasculare asociate cu macrolidele au arătat rezultate variabile. Unele studii observaționale au identificat un risc rar pe termen scurt de aritmie, infarct miocardic și mortalitate cardiovasculară asociată cu macrolidele, inclusiv claritromicina. Luarea în considerare a acestor constatări trebuie pusă în balanță cu beneficiile tratamentului la prescrierea claritromicinei. Pneumonie: având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie claritromicina pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu alte antibiotice adecvate. Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat: aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes, ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu, clindamicină, în cazul în care antibioticele beta-lactam nu pot fi utilizate (de exemplu, prezenţa alergiei). În prezent, se consideră că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care nu se poate utiliza penicilina. În cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, reacțiile adverse cutanate acute severe (de exemplu, pustuloză exantematică acută generalizată, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică și erupţie cutanată tranzitorie la medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice), trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat. Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine): este contraindicată administrarea în asociere a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s- a administrat concomitent claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de tratament. Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile în care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine 4 a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei. Medicamente antidiabetice orale/Insulină: utilizarea claritromicinei în asociere cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5). Anticoagulante orale: este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR) şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se monitorizeze frecvent INR şi timpul de protrombină. Se recomandă precauție atunci când se administrează concomitent claritromicină și anticoagulante orale cu acțiune directă, precum dabigatran, rivaroxaban și apixaban, în special la pacienții cu risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.5). Similar altor antibiotice, administrarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină creşterea numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit tratament adecvat. De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină. Administrarea claritromicinei trebuie evitată la pacienţii cu porfirie. Nu s-au efectuat studii privind eficacitatea și siguranța claritromicinei la sugarii cu vârsta sub 6 luni și la copiii mici cu vârsta sub 20 de luni, infectați cu complexul Mycobacterium avium. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii adverse grave: Astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă, astemizol şi terfenadină La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3). S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-un studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului cu alte macrolide. Alcaloizi din ergot Rapoartele de după punerea pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi, inclusiv a sistemului nervos central. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3). Midazolam administrat pe cale orală Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă de midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3). 5 Inhibitori de HMG-CoA reductază (statine) Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate în mare măsură prin intermediul CYP3A4 și utilizarea concomitentă cu claritromicină crește concentrația plasmatică a acestor statine, ceea ce duce la un risc crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză la pacienţii care utilizează concomitent statine. În situațiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, tratamentul cu lovastatină sau simvastatină trebuie oprit pe durata tratamentului cu claritromicină. Este necesară prudență atunci când se prescrie claritromicină împreună cu statine. În situațiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se recomandă să se prescrie doza cea mai mică de statină. Utilizarea unei statine care nu este metabolizată prin intermediul CYP3A (de exemplu fluvastatina) trebuie luată în considerare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele de miopatie. Efectele altor medicamente asupra claritromicinei Medicamentele care sunt inductori ai izoenzimei CYP3A (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei, care determină scăderea eficacităţii. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A, concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi, de asemenea, informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei. Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament alternativ: Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei şi, astfel, scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14-OH- claritromicinei, un metabolit care este, de asemenea, activ microbiologic. Deoarece activităţile microbiologice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii enzimatici poate fi afectat. Etavirină Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate fi alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul MAC. Fluconazol Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea de echilibru (Cmin) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi, respectiv, cu 18 %. Concentraţia în starea de echilibru a metabolitului activ 14-OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină. Ritonavir Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi 500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei. Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (Cmax) a claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (Cmin) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%. 6 S-a observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-hidoxi-claritromicinei. Deoarece claritromicina are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu CLCR între 30 şi 60 ml/minut, doza de claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu CLCR < 30 ml/minut doza de claritromicină trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să depăşească 1 g/zi atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV, incusiv atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale). Efectele claritromicinei asupra altor medicamente Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament metabolizat iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea determinând creşterea sau prelungirea efectului terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale medicamentului administrat concomitent. Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienţii care primesc tratament cu astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă și terfenadină, medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima CYP3A, datorită riscului de prelungire a intervalului QT și de aritmii cardiace incluzând tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3 și 4.4 ). Utilizarea claritromicinei este contraindicată în asociere cu alcaloizi din ergot, midazolam cu administrare orală, inhibitori de HMG-CoA reductază metabolizați în mare parte de către CYP3A4 (de exemplu, lovastatină și simvastatină), colchicină, ticagrelor și ranolazină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de claritromicină și lomitapidă este contraindicată din cauza potențialului de creștere semnificativă a transaminazelor (vezi pct. 4.3). Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima CYP3A, în special dacă substratul pentru CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat preponderent de această izoenzimă. La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când este posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial de CYP3A. Medicamentele sau clasele de medicamente cunoscute sau suspectate ca fiind metabolizate de aceeaşi izoenzimă CYP3A includ (dar nu se limitează la) alprazolam, carbamazepină, cilostazol, ciclosporină, disopiramidă, ibrutinib, metilprednisolon, midazolam (intravenos), omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu, warfarina, rivaroxaban, apixaban), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapină), chinidină, rifabutină, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam și vinblastină. Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoină, teofilină şi valproat. Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD) AOAD dabigatran este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Rivaroxaban și apixaban sunt metabolizate prin CYP3A4 și sunt, de asemenea, substraturi pentru gp-P. Se recomandă precauție atunci când se administrează concomitent claritromicină și acești agenți, în special la pacienții cu risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.4). Antiaritmice După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor, pusă în evidenţă în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte 7 prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea, monitorizate concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei. Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrării concomitente de claritromicină şi disopiramidă. Medicamente antidiabetice orale/Insulină Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Omeprazol La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40 mg zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale omeprazolului la starea de echilibru crescute (Cmax, ASC0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi, respectiv, 34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazolul s-a administrat în monoterapie, şi de 5,7 atunci când omeprazolul s-a administrat concomitent cu claritromicină. Sildenafil, tadalafil şi vardenafil Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina o uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu claritromicină. Teofilină, carbamazepină Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p ≤ 0,05), a concentraţiei plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente. Tolterodină Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgrup populaţional, inhibarea CYP3A determină concentaţii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate fi necesară o reducere a dozei de tolterodină, ca de exemplu, în cazul utilizării claritromicinei la populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6. Triazolobenzodiazepine (de exemplu, midazolam, triazolam) Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului. Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală. În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei. De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină. După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a claritromicinei cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea efectelor farmacologice asupra SNC. 8 Alte interacţiuni medicamentoase Aminoglicozide Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamente ototoxice, în special aminoglicozide (vezi pct. 4.4). Colchicină Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A, cât şi pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide. Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi CYP3A de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Digoxină Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina inhibă gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de către claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv aritmie cu potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Zidovudină La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune nu se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie intravenoasă. Fenitoină şi valproat S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv între claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu, fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente. Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale Atazanavir Atât claritromicina, cât şi atazanavirul sunt substrate şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii la 14-OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a atazanavirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în considerare fereastra terapeutică mare a claritromicinei. La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60 ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii de protează. Blocante ale canalelor de calciu Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem), datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină, precum şi cele 9 ale blocantelor canalelor de calciu, pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică. Itraconazol Atât claritromicina, cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând interacţiuni medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei. Pacienţii care utilizează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte semnele şi simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului farmacologic. Saquinavir Atât claritromicina, cât şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit interacţiune medicamentoasă bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (Cmax) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi, respectiv, cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora în cazul administrării claritromicinei în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice studiate sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp. Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule gelatinoase tari. Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir fără potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie luate în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Pe baza rezultatelor variabile obținute din studiile efectuate pe animale și pe baza experienței la oameni, nu se poate exclude posibilitatea efectelor adverse asupra dezvoltării embriofetale. În câteva studii observaționale în cadrul cărora s-a evaluat expunerea la claritromicină în timpul primului și celui de-al doilea trimestru de sarcină, s-a raportat un risc crescut de pierdere a sarcinii comparativ cu neutilizarea niciunui antibiotic sau utilizarea altui antibiotic în aceeași perioadă. Studiile epidemiologice disponibile cu privire la riscul de malformații congenitale majore la utilizarea de macrolide (inclusiv claritromicină) în timpul sarcinii prezintă rezultate contradictorii. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile. Alăptarea Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este excretată în laptele matern uman în cantități mici. Se estimează că un sugar alăptat exclusiv cu lapte matern ar primi circa 1,7% din doza de claritromicină, ajustată în funcție de greutatea mamei. Mamele nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului. Fertilitatea Studiile asupra fertilității la șobolani nu au arătat efecte nocive (vezi pct. 5.3). 10 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosescă utilaje, trebuie să ia în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare. 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranţă Reacţiile adverse cele mai frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi, cât şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii adverse sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut pentru macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8). În studiile clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia fără infecţii micobacteriene preexistente. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul următor sunt prezentate reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu eliberare modificată. Reacţiile adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina, sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate. Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Candidiază, gastroenterită1, infecție2, infecție vaginală Leucopenie, neutropenie3, trombocitemie2, eozinofilie3 Hipersensibilitate Anorexie, scăderea apetitului alimentar Insomnie Anxietate, nervozitate2 Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie, cefalee, tulburări ale gustului Amețeli, somnolență4, tremor 11 Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă, erizipel Agranulocitoză, trombocitopenie Reacție anafilactică, angioedem Tulburări psihotice, stare confuzională, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinații, vise anormale, manie Convulsii, ageuzie, parosmie, anosmie, parestezie Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Diaree, vărsături, dispepsie, greață, durere abdominală Teste funcționale hepatice anormale Rash, hiperhidroză Vertij, hipoacuzie, tinitus Surditate Stop cardiac, fibrilație atrială, prelungirea intervalului QT pe EKG, extrasistolie, palpitații Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară Hemoragie Epistaxis1 Boală de reflux gastroesofagian1, gastrită, proctalgie1, stomatită, glosită, distensie abdominală3, constipație, xerostomie, eructații, flatulență Pancreatită acută, decolorare linguală, decolorare dentară Colestază3, hepatită3, creșterea ALAT, creșterea ASAT, creșterea GGT3 Insuficiență hepatică, icter hepatocelular Prurit, urticarie, rash maculo-papular2 Reacții adverse cutanate severe (RACS) (de exemplu, pustuloză exantematică acută generalizată (PEAG)), sindrom Stevens-Johnson4, necroliză epidermică toxică4, erupţie cutanată tranzitorie la medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), acnee Rabdomioliză1,5, miopatie Insuficiență renală, nefrită interstițială Creșterea IRN, prelungirea timpului de protrombină, culoare anormală a urinei Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Spasme musculare2, mialgie1 Stare de rău3, febră2, astenie, durere toracică3, frisoane3, fatigabilitate3 Creșterea fosfatazemiei alcaline3, creșterea lactat dehidrogenazemiei3 1 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică comprimate cu eliberare prelungită 2 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică granule pentru suspensie orală 3 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică comprimate cu eliberare imediată 4, 5 Vezi pct. c) 12 Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de injectare. În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi, colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4). După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5). Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând ileostomie sau colostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareii. Se recomandă ca pacienţii la care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic. Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct. e). Copii Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică. Se aşteaptă ca frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele întâlnite la adulţi. Alte populaţii speciale Pacienţi imunocompromişi La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii doze mai mari de claritromicină, timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile intercurente. La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală, diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creşterea valorilor concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil piruvice (TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie. Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg claritromicină doza zilnică totală. La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu, limita cea mai înaltă şi cea mai joasă). Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1 000 mg sau 2 000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor 13 crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la pacienţii care au utilizat 4 000 mg claritromicină zilnic. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Rapoartele indică faptul că se aşteptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament paranoid, hipokalemie şi hipoxemie. Tratament Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase pentru uz sistemic, antibacteriene pentru uz sistemic, macrolide, lincosamide şi streptogramine, macrolide, codul ATC: J01FA09. Mecanism de acţiune Claritromicina este un antibiotic macrolidic, derivat semisintetic al eritromicinei. Macrolidele se leagă reversibil de situsul P al subunităţii ribozomale 50 S şi inhibă sinteza proteică. Blochează funcţia celulară normală. Din cauza diferenţelor structurale, legarea de ribozomii celulelor eucariote este împiedicată, ceea ce reprezintă probabil cauza toxicităţii foarte mici a macrolidelor la om. La anumite bacterii, cloramfenicolul şi lincosamidele intră în competiţie cu macrolidele pentru legarea la nivelului situsului P, având acţiune antagonistă. Pe lângă claritromicină, metabolitul său, 14-hidroxiclaritromicină, prezintă eficacitate clinică: este de două ori mai eficace împotriva Haemophilus influenzae decât claritromicina. Acţiunea principală a macrolidelor este bacteriostatică. Totuşi, acţiunea lor depinde de doza de antibiotic macrolidic, numărul de bacterii prezente şi faza ciclului bacterian în momentul administrării antibioticului. Similar altor macrolide, claritromicina are şi acţiune bactericidă. Are efect bactericid asupra S. pyogenes, S. pneumoniae şi M. catarrhalis. Studiile cu eritromicină de până acum au demonstrat că cel mai bun indicator pentru predicţia eficacităţii macrolidelor este timpul în care concentraţia antibioticului se menţine peste CMI (concentraţia minimă inhibitorie). 14 Eficacitate antibacteriană Claritromicina are acţiune bacteriostatică şi bactericidă pe numeroase bacterii gram-pozitive şi gram- negative cu importanţă clinică, cum sunt bacterii aerobe, anaerobe sau facultativ anaerobe, alte bacterii (mycoplasma, ureaplasma, chlamydia, legionella) şi micobacterii atipice. Tabelul 1. Bacterii sensibile la claritromicină Bacterii aerobe gram-pozitive Bacterii aerobe gram-negative Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae S. aureus sensibil la meticilină Streptococcus agalactiae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Legionella pneumophila Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Helicobacter pylori Campylobacter jejuni Bordetella pertussis Pasteurella multocida Bacterii anaerobe Bacterii Gram-pozitive Eubacterium spp. Clostridium perfringens Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes Bacterii Gram-negative Bacteroides spp. Bacteroides fragilis Prevotella melaninogenica Streptococcus viridans Corynebacterium spp. Listeria monocytogenes Bacillus spp. Alte microorganisme Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum Borrelia burgdorferi Toxoplasma gondii Mycobacterium avium complex Mycobacterium fortuitum Mycobacterium chelonae Mycobacterium kansasii Mycobacterium xenopi Mycobacterium leprae Pentru determinarea sensibilităţii bacteriene la claritromicină se foloseşte o procedură standard (NCCLS), bazată pe metoda diluţiei. Un microorganism este sensibil la claritromicină dacă CMI este ≤ 2 μg/ml, are sensibilitate medie dacă CMI este 4 µg/ml şi este rezistent dacă CMI este ≥ 8 μg/ml. Pentru streptococi, inclusiv Streptococcus pneumoniae, limita sensibilităţii este CMI ≤ 0,25 µg/ml, iar limita rezistenţei este CMI ≥ 1,0 µg/ml. H. influenzae se consideră a fi sensibil dacă CMI este ≤ 8μg/ml şi rezistent, dacă CMI este ≥ 32 µg/ml. invazive de Streptococcus pneumoniae În anul 2004, Sistemul European de Monitorizare al Rezistenţei Antimicrobiene (European Antimicrobial Resistance Surveillance System - EARSS), la care participă 28 ţări, a publicat date despre rezistenţa tulpinilor totală a pneumococilor la penicilină a fost de 10%, la eritromicină de 17%, iar 6% dintre pneumococi au fost rezistenţi la ambele antibiotice, penicilină şi eritromicină. Rezistenţa la penicilină şi eritromicină a fost mai mare în ţările Europei de Sud, în special în Spania şi Franţa, unde s-a înregistrat o proporţie mai mare de 25%. în perioada 1999-2002. Rezistenţa 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Claritromicina este stabilă în mediul acid gastric. Biodisponibilitatea după administrare orală este de aproximativ 55%. Alimentele pot încetini absorbţia, dar nu afectează semnificativ biodisponibilitatea claritromicinei. Aproximativ 20% din claritromicină se metabolizează rapid în 14-hidroxiclaritromicină, care are efect biologic similar cu claritromicina. La voluntarii sănătoşi, după administrare orală, concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza. Realizează concentraţia plasmatică maximă în mai puţin de 3 ore. După administrarea orală a unei doze de 250 mg claritromicină, concentraţiile plasmatice medii sunt de 0,62 - 0,84 μg/ml; după o singură doză de 500 mg claritromicină, concentraţiile plasmatice medii sunt de 1,77 - 1,89 µg/ml. Concentraţiile plasmatice corespunzătoare ale 14-hidroxiclaritromicinei sunt de 0,4 - 0,7 µg/ml după administrarea unei doze de 250 mg claritromicină şi de 0,67 - 0,8 µg/ml după o doză de 500 mg. Valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt 4 μg/ml pe oră după administrarea unei doze de 250 mg, respectiv 11 μg/ml pe oră după o doză de 500 mg. 15 După administrarea de doze repetate de claritromicină (250 mg de 2 ori pe zi), concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale claritromicinei se realizează după a cincea doză, având valoarea maximă de 1 μg/ml, iar ale 14-hidroxiclaritromicinei sunt de 0,6 μg/ml. La copiii în tratament cu claritromicină sub formă de suspensie orală, în doză de 7,5 mg/kg greutate corporală administrată o dată la 12 ore, concentraţiile plasmatice maxime la starea de echilibru sunt de 3 µg/ml până la 7 µg/ml, iar cele corespunzătoare metabolitului 14-hidroxi, de la 1 µg/ml până la 2 µg/ml. Distribuţie Macrolidele au un grad scăzut de ionizare şi sunt liposolubile, ceea ce permite o bună pătrundere în fluide şi ţesuturi. În general, concentraţiile tisulare ale claritromicinei sunt de 10 ori mai mari decât cele plasmatice. Concentraţii mari se ating în plămâni (8,8 mg/kg), amigdale (1,6 mg/kg), mucoasă nazală, piele, salivă, celule alveolare, spută şi ureche medie. La voluntari sănătoşi, după administrarea unei singure doze de 250 mg sau 500 mg claritromicină, volumul aparent de distribuţie este de 226 - 266 l. Volumul aparent de distribuţie al 14-hidroxiclaritromicinei este de 304 - 309 l. Claritromicina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică; legarea este reversibilă. Metabolizare şi eliminare Claritromicina se metabolizează în ficat. S-au evidenţiat cel puţin 7 metaboliţi. Cel mai important este 14- hidroxiclaritromicina. Claritromicina se excretă în urină sub formă de metaboliţi sau nemodificată şi în proporţie mai mică în materiile fecale (4%). Aproximativ 20% din doza de 250 mg şi 30% din cea de 500 mg se elimină nemodificată prin urină. 10 - 15% din doză se excretă prin urină sub formă de 14-hidroxi- claritromicină. După doza de 250 mg la 12 ore, timpul de înjumătăţire plasmatică a claritromicinei este de 3 – 4 ore, iar după doza de 500 mg la 12 ore, de 5 - 7 ore. Influenţa vârstei pacienţilor şi a afecţiunilor concomitente asupra farmacocineticii Copii mici şi mari: conform studiilor, farmacocinetica claritromicinei la copii la care se administrează doza de 7,5 mg/kg greutate corporală, de două ori pe zi, este similară farmacocineticii la adulţi. Pacienţi vârstnici: rezultatele arată că nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazurilor de insuficienţă renală severă. Influenţa afecţiunilor asupra farmacocineticii: după administrarea a 200 mg de claritromicină la pacienţii cu insuficienţă renală severă, cresc concentraţia plasmatică maximă şi ASC şi scade eliminarea claritromicinei, comparativ cu voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi, eliminarea totală a claritromicinei a scăzut de la 26,5% la 3,3%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă aceste rezultate indică necesitatea de a scădea doza sau de a mări intervalul dintre administrări. Concentraţiile claritromicinei la starea de echilibru nu diferă la pacienţii cu insuficienţă hepatică comparativ cu voluntarii sănătoşi, în timp ce concentraţiile metabolitului 14-hidroxiclaritromicină sunt mai mici. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Studiile de toxicitate acută efectuate la animalele de laborator au indicat o toxicitate mică a claritromi- cinei. Valorile DL50 au fost de la 1,5 la peste 5 g/kg după administrare orală, respectiv de la 0,7 la peste 5,0 g/kg după administrare parenterală. Administrarea repetată a unor doze foarte mari (de două până la opt ori doza maximă la om) a evidenţiat efecte toxice asupra ficatului, rinichiului şi tractului gastrointestinal. După întreruperea administrării medicamentului, valorile testelor funcţiei hepatice s-au normalizat. Fertilitatea, funcția de reproducere și teratogenitatea Studiile efectuate la șobolani cu doze de până la 500 mg/kg/zi (cea mai mare doză asociată clar cu toxicitate orală) administrate oral, nu au arătat reacții adverse asupra fertilității la masculi. Această doză 16 corespunde unei doze la om de aproximativ 5 ori doza maximă recomandată la om raportată la mg/m2 pentru o greutate de 60 kg. Studiile asupra fertilității și funcției de reproducere la femelele de șobolan au arătat că o doză zilnică de 150 mg/kg/zi (cea mai mare doză testată) nu a determinat reacții adverse asupra ciclului estral, fertilității, parturiției, numărului și viabilității puilor. Testele de teratogenitate orală efectuate la șobolani (Wistar și Spraque-Dawley), iepuri (New Zealand White) și maimuțe cynomologus nu au arătat teratogenitate la speciile respective în doze de până la 1,5, 2,4 sau 1,5 ori doza maximă recomandată la om raportată la mg/m2. Însă, un studiu similar la șobolani Sprague-Dawley a indicat o incidență scăzută (6%) a anomaliilor cardiovasculare, care pare că se datorează expresiei spontane a modificărilor genetice. Două studii pe șoareci au arătat o incidență variabilă (3-30%) a cheiloschizisului la doze de aproximativ 5 ori doza maximă recomandată la om raportată la mg/m2 pentru o greutate de 60 kg. La maimuțe s-au observat pierderi embrionare, dar numai la doze care clar toxice pentru mame. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Amidon de porumb Celuloză microcristalină (Avicel PH 101) Celuloză microcristalină (Avicel PH 102) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Amidon pregelatinizat Poliacrilat de potasiu Talc Stearat de magneziu Film: Hipromeloză 6 cps Talc Oxid galben de fer (E 172) Propilenglicol Dioxid de titan (E 171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 7 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau deșeu trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale. 17 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9032/2016/01 9033/2016/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2023 18