AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 344/2007/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor medicamentului REZUMATUL CARACTERISTICILOR MEDICAMENTULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PIASCLEDINE 300, capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine ulei de soia insaponificabil 200,00 mg şi ulei de avocado insaponificabil 100,00 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule tari, cu capac portocaliu şi corp gri opac, inscripţionate cu „P300”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Piascledine 300 este indicat ca tratament simptomatic cu acţiune lentă, pentru boala artrozică a genunchiului. Piascledine 300 este indicat pentru adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulți Doza recomandată este o capsulă Piascledine 300 pe zi. Copii şi adolescenţi În absenţa datelor privind eficacitatea şi siguranţa la copii și adolescenții sub 18 ani, utilizarea medicamentului Piascledine 300 nu este recomandată la această categorie de vârstă (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Datorită mecanismului de acţiune al medicamentului Piascledine 300 nu este necesară niciun fel de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei pentru persoanele în vârstă. În studiile clinice efectuate cu Piascledine 300, vârsta medie a populaţiei de pacienţi a fost de peste 60 ani, cu o proporţie semnificativă a celor peste 65 ani. Mod de administrare Administrare orală. Capsula trebuie să fie înghițită întreagă, fără a o mesteca, cu un pahar cu apă, în timpul mesei. 1 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la una dintre substanțele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Copii şi adolescenţi Piascledine 300 nu trebuie să fie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea. În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate reacţii adverse mai puţin frecvente, precum citoliză hepatică, colestază, icter şi creșterea transaminazelor. Prin urmare, trebuie acordată o atenţie specială pacienţilor cu antecedente medicale de tulburări hepatice ori biliare sau care suferă de tulburări hepatice ori biliare sau care prezintă orice afecţiune medicală care poate creşte riscul de colelitiază sau lezare hepatică. Administrarea Piascledine 300 trebuie oprită în cazul pacienţilor care prezintă simptome biologice sau clinice de lezare hepatică sau biliară. Pe parcursul testării clinice a produsului au fost raportate reacții mai puțin frecvente: reacţii de hipersensibilitate, precum şi erupţii cutanate, urticarie şi dermatită. Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la semnele şi/sau simptomele care sugerează o reacţie alergică şi trebuie să oprească tratamentul şi să îşi consulte medicul la prima apariţie a unei reacţii cutanate sau a unor semne de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8). În cazul administrării de Piascledine 300 au fost raportate puţine cazuri de trombocitopenie, unul dintre aceste cazuri fiind raportat pe parcursul testării clinice. Administrarea Piascledine 300 trebuie oprită în cazul pacienţilor cu simptome care indică tulburări de coagulare (de exemplu, peteşie, purpură) (vezi pct. 4.5). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Piascledine 300 trebuie luat cu precauţie de pacienţii care urmează concomitent un tratament cu anticoagulante (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date clinice privind utilizarea Piascledine 300 la femeile însărcinate. Utilizarea Piascledine 300 trebuie evitată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu există date clinice privind utilizarea Piascledine 300 la femeile care alăptează şi nu se cunoaște dacă Piascledine 300 sau metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. De aceea, Piascledine 300 nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu există date clinice pentru a evalua efectul Piascledine 300 asupra fertilității umane. Semnale privind toxicitatea la reproducere au apărut la animalele care au primit doze mari de Piascledine 300 (vezi pct. 5.3). Folosirea Piascledine 300 nu este recomandată femeilor aflate la vârsta fertilă, fără măsuri de contracepție. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Piascledine 300 nu are nicio influență sau are o influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 2 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţă: Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu Piascledine 300 se referă la tulburările gastro-intestinale care apar la aproximativ 3% din pacienţi. La 0,4% până la 1,1% din pacienţi pot apărea diaree, durere abdominală, dispepsie, distensie abdominală şi greaţă. Aceste reacţii adverse au avut o severitate uşoară sau moderată şi nu au fost grave. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel: În timpul studiilor clinice, un total de 1310 pacienţi au fost trataţi cu Piascledine 300, incluzând 1174 pacienți care au fost trataţi cu Piascledine 300 o dată pe zi atât în studiile clinice, cât şi în studiile clinice placebo/comparator activ controlate. Efectele nedorite raportate de aceşti pacienţi sunt rezumate în tabelul de mai jos. Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse la medicament, clasificate pe aparate, sisteme, organe şi frecvenţă [foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 - <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 - <1/100); rare (≥1/10000 - <1/1000); foarte rare (<1/10000)]. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţe, reacţiile grave sunt prezentate primele: Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Tulburări hematologice și limfatice Frecvenţă Reacţii adverse Rare Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Hipersensibilitate Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente Durere de cap Tulburări gastrointestinale Frecvente Diaree Mai puțin frecvente Dispepsie, disgeuzie, greaţă, durere abdominală, decolorarea fecalelor Rare Rare Enterită, vărsături, eructaţie, uscarea gurii Erupţie cutanată toxică, eczemă Mai puțin frecvente Cromaturie Rare Mai puțin frecvente Nefrolitiază Stări de astenie Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Rare Tensiune arterială crescută Descrierea reacţiilor adverse selectate În unele cazuri, tratamentul cu Piascledine 300 poate duce la hipersensibilitate, cum ar fi reacţiile alergice sistemice, adică debutul unei boli acute a pielii (prurit, urticarie, eritem, erupţii cutanate), a mucoaselor sau a ambelor, tuse, simptome gastrointestinale persistente sau scăderea tensiunii arteriale şi/sau simptome asociate. Vezi pct. 4.4. În cazul tratamentului cu Piascledine 300, pot apărea semne ale unor tulburări hepatice, cum ar fi durere abdominală asociată cu greaţă, decolorarea fecalelor, cromaturia şi/sau icterul. Vezi pct. 4.4. În cazul tratamentului cu Piascledine 300, pot apărea semne şi simptome care sugerează tensiune arterială crescută (de ex., dureri de cap, tulburări de auz, bufeuri). 3 Reacţii adverse apărute în perioada ulterioară punerii pe piaţă Tulburări hepatice Pe parcursul perioadei ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse asociate cu utilizarea acestui medicament: citoliză hepatică, colestază, icter, niveluri crescute ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, bilirubinei şi gama-glutamil transpeptidazei. Deoarece astfel de reacţii adverse nu au fost raportate pe parcursul studiilor clinice efectuate pe 1174 pacienţi expuşi la Piascledine 300, ele sunt estimate ca fiind mai puţin frecvente. Tulburări ale aparatului genital și sânului Manifestări similare celor provocate de estrogen: la unii pacienţi s-au raportat durere la nivelul sânilor, umflarea acestora şi metroragie. Deoarece astfel de reacţii adverse nu au fost raportate pe parcursul studiilor clinice efectuate pe 1174 pacienţi expuşi la Piascledine 300, ele sunt estimate ca fiind mai puţin frecvente. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În studiile clinice au fost administrate doze de până la 900 mg/zi, timp de câteva luni, care au fost asociate cu tulburări gastro-intestinale dependente de doză. Supradozarea poate provoca sau exacerba tulburările gastro-intestinale şi/sau tulburările hepatice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice; medicamente antiinflamatoare şi antireumatice, nesteroidiene; alţi agenţi antiinflamatori şi antireumatici, nesteroidieni Cod ATC: M01AX26. Piascledine 300 face parte din clasa „SYSADOA” (medicamente simptomatice cu acţiune lentă, pentru boala artrozică), care sunt caracterizate în special prin acţiunea lor întârziată. Mecanismul de acţiune Mecanismul de acţiune al substanţelor active din Piascledine 300 a fost evaluat prin intermediul unor studii in vitro şi in vivo în boala artrozică, studii care au evidenţiat următoarele proprietăţi farmacologice principale: 1) Efecte directe şi indirecte de susținere a sintezei macromoleculelor matricei extracelulare a cartilajului (calea anabolică): - creşterea sintezei proteoglicanilor atât de către condrocitele normale, cât şi de condrocitele artrozice, în special cele cu masă moleculară ridicată, cu o calitate similară calităţii proteoglicanilor fiziologici, - stimularea sintezei şi acumulării agrecanilor (clasă majoră de proteoglicani ai cartilajului) în condrocitele artrozice, - stimularea producţiei de colagen de tip II de către sinoviocite şi condrocitele articulare, - prevenirea efectului inhibitor al osteoblastelor subcondrale artrozice asupra sintezei agrecanilor şi colagenului de tip II de către condrocite, în cadrul unui model de co-cultură, - stimularea exprimării unor factori precum TGF-β1 şi TGF-β2. 4 2) Efecte de limitare a degradării componentelor matricei extracelulare a cartilajului (calea catabolică): - inhibarea degradării proteoglicanilor, - blocarea efectelor negative inhibitoare ale IL-1β asupra producţiei de ţesut conjunctiv şi agrecani, - inhibarea efectului stimulator al IL-1β de creștere a activităţii colagenolitice în celulele sinoviale şi în condrocite, - inhibarea sintezei şi activităţii colagenazei (MMP-13) şi stromelizinei (MMP-3) în condrocite, indusă de IL-1β, - reducerea producţiei de citokine proinflamatorii IL-6 şi IL-8, precum şi reducerea supraproducţiei de PGE2 indusă de IL-1β, - stimularea exprimării inhibitorului 1 al activatorului de plasminogen (PAI-1). Toate aceste efecte sugerează un potenţial efect benefic al medicamentului Piascledine 300 asupra reparării şi protejării componentelor matricei extracelulare cartilaginoase. Eficacitatea clinică şi siguranţa clinică Eficacitatea în cazul bolii artrozice la nivelul genunchiului Eficacitatea medicamentului Piascledine 300 în cazul bolii artrozice la nivelul genunchiului a fost evaluată în patru studii randomizate, în regim dublu-orb (două comparativ cu placebo, unul comparativ cu sulfatul de condroitină şi unul comparativ cu diacereina). Aceste studii au inclus 933 pacienţi care sufereau de boală artrozică la nivelul genunchiului, 511 din aceşti pacienţi fiind trataţi cu Piascledine 300. Într-un studiu randomizat controlat efectuat pe 260 pacienţi, Piascledine 300 a dus la o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a consumului de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (efect de economisire al acestor medicamente), o ameliorare mai mare a durerii osteoarticulare şi o îmbunătăţire a scorului algo-funcţional comparativ cu placebo. Într-un studiu randomizat placebo controlat, efectuat pe 182 pacienţi, administrarea de Piascledine 300 nu a prezentat eficacitate suplimentară în ceea ce privește durerea în timpul deplasării, durerea în repaus sau indicele algofuncțional Lequesne în cadrul populaţiei globale, însă a prezentat o eficacitate suplimentară în populaţia per-protocol la toţi parametrii. În două studii randomizate controlate, comparativ cu sulfatul de condroitină 400 mg de trei ori pe zi efectuat pe 363 pacienţi şi comparativ cu diacereina 50 mg de două ori pe zi, efectuat pe 128 pacienţi, s-a demonstrat că Piascledine 300 este cel puţin la fel de eficient ca ambele substanţe comparatoare în ceea ce priveşte parametrii algo-funcţionali. Piascledine 300 a demonstrat o eficacitate instalată târziu care a fost menţinută integral pe durata tratamentului de studiu şi timp de 2 luni după încetarea tratamentului. Efectul de modificare a structurii şi reducerea progresiei bolii artrozice A fost conceput un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani [ERADIAS], pentru a evalua efectul potenţial de modificare a structurii, la administrarea Piascledine 300 o dată pe zi la pacienţii care suferă de boală artrozică a şoldului, folosind măsurarea repetată cu raze X a lăţimii spaţiului articulaţiei şoldului (JSW) drept criteriu principal de evaluare a eficacităţii. În conformitate cu recomandările OARSI-OMERACT, evaluarea eficacităţii a fost efectuată, de asemenea, prin calcularea proporţiei de pacienţi cu progresie a bolii artrozice, adică pacienţi cu pierdere a JSW ≥ 0,5 mm în decurs de 3 ani. În acest studiu, după 3 ani de tratament cu Piascledine 300 a fost observată o reducere semnificativă (p = 0,04) a numărului de pacienţi cu progresie a bolii artrozice, corespunzând unei reduceri relative a riscului de progresie de aproximativ 20% comparativ cu placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Piascledine 300 este un extract compus din mai multe substanţe provenite din soia şi avocado, pentru care nu sunt disponibile metode analitice validate. Prin urmare, nu au fost efectuate investigaţii farmacocinetice. 5 5.3 Date preclinice de siguranţă Proprietăţile toxicologice generale ale Piascledine 300 au fost studiate la diverse specii de animale, printre care rozătoare, iepuri şi câini, în condiţii de dozaj acut, subacut şi cronic. Studiile toxicităţii acute şi subcronice au arătat o toxicitate redusă pentru Piascledine 300, fără a se calcula LD50, datorită faptului că nu este letal în doze de până la 8.000 mg/kg. Au apărut unele anomalii ale ficatului şi tiroidei la şobolanii trataţi cu doza cea mai mare (750 mg/kg). În studiile toxicităţii cronice (6 luni) la şobolani şi câini, toleranţa generală a fost mulţumitoare pentru Piascledine 300; totuşi, s-a confirmat că ficatul şi tiroida sunt, de asemenea, organe ţintă. În grupurile cu doze medii şi mari, mai mult la câini, decât la şobolani, s-au observat anomalii de laborator şi histopatologice moderate ale ficatului şi tiroidei. La ambele specii, doza scăzută de Piascledine 300 (30 – 50 mg/kg, în funcţie de specie) a fost asociată unei toxicităţi minime. Piascledine 300 nu este un inductor metabolic la şobolani. Pentru Piascledine 300 au fost efectuate o serie de studii ale toxicităţii privind reproducerea. • Fertilitate: o Niciun efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi. o La şobolanii femele, la 750 mg/kg/zi, s-au constatat unele efecte adverse privind implantarea şi/sau supravieţuirea embrionilor foarte tineri. • Embriotoxicitate: la şobolani şi iepuri, ușoare modificări ale scheletului, la doze mari (750 mg/kg, respectiv 500 mg/kg). La iepuri, observaţiile privind scheletul, la 50 şi 150 mg/kg, nu au fost legate de doze, fiind dificil de interpretat în legătură cu tratamentul. Un studiu de confirmare, efectuat pe iepuri pentru a clarifica aceste anomalii, nu a indicat nicio modificare relevantă a scheletului. La 500 mg/kg, tratamentul cu Piascledine 300 a determinat creşterea numărului de pierderi post-implantare. Per total, valorile NOAEL ale embriotoxicităţii au fost stabilite la 200 mg/kg (şobolan), respectiv 150 mg/kg (iepure). • Toxicitate peri- şi post-natală: Niciun efect asupra generaţiilor F0 şi F1. Studiile mecanice (alte studii toxicologice) au confirmat că, la şobolani, ficatul este un organ ţintă pentru Piascledine 300, cel puţin parţial, prin fracţiunea ulei de avocado insaponificabil. NOAEL a fost de 10 mg/kg/zi pentru fracţiunea ulei de avocado insaponificabil. • În sfârşit, studiile analitice au arătat că Piascledine 300 nu conține proteine alergenice din soia la un nivel detectabil. Studiile efectuate cu Piascledine 300 nu au prezentat efecte mutagenice sau genotoxice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Butilhidroxitoluen Dioxid de siliciu coloidal anhidru Polisorbat 80 Gelatină Corpul capsulei: Dioxid de titan (E171) Gelatină Capacul capsulei: Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fier (E172) Eritrozină (E127) Gelatină 6 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 1 blister din PVC/Al cu 15 capsule Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 15 capsule 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ LABORATOIRES EXPANSCIENCE 1 Place des Saisons, 92048 Paris la Défense Cedex, Franţa 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 344/2007/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iunie 1994 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Noiembrie 2007 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/. 7