1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6359/2014/01 Anexa 2 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Spironolactonă Terapia 25 mg comprimate filmate 2. COMPOZITIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine spironolactonă 25 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 75,00 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Insuficienţă cardiacă congestivă. Ciroză hepatică cu ascită şi edeme. Ascită neoplazică. Sindrom nefrotic. Diagnosticul şi tratamentul aldosteronismului primar. 4.2 Doze şi mod de administrare Se recomandă administrarea Spironolactonă Terapia 25 mg o dată pe zi împreună cu alimentele. Doze Adulţi Insuficienţă cardiacă congestivă cu edeme Pentru tratamentul edemelor se recomandă administrarea unei doze iniţiale de spironolactonă de 100 mg/zi, fie monodoză fie în doze divizate, dar acestea pot varia între 25 şi 200 mg/zi. Doza de menţinere trebuie stabilită individual. Insuficienţă cardiacă severă (clasă III-IV NYHA) Pe baza studiului RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) (RALES: vezi, de asemenea, pct. 5.1), tratamentul cu spironolactonă în combinaţie cu terapia standard, trebuie iniţiat cu o doză de 25 mg o dată pe zi dacă potasemia ≤ 5 mEq/l şi creatinina serică ≤ 2,5 mg/dl. La pacienţii care tolerează o doză de 25 mg spironolactonă o dată pe zi se poate creşte doza la 50 mg o dată pe zi în 2 funcţie de necesităţile clinice. La pacienţii care nu tolerează doza de 25 mg spironolactonă o dată pe zi, se poate scădea doza la 25 mg spironolactonă o dată la două zile. Vezi pct. 4.4 pentru informații privind monitorizarea potasiului şi creatininei serice. Ciroză hepatică cu ascită şi edeme Dacă raportul urinar Na+/K+ este mai mare de 1, atunci se administrează o doză de 100 mg/zi. Dacă raportul este mai mic de 1, atunci se administrează 200-400 mg/zi. Doza de întreţinere trebuie stabilită individual. Ascita neoplazică Doza iniţială uzuală este de 100-200 mg/zi. În cazuri severe, doza poate fi crescută treptat până la 400 mg/zi. Când edemele sunt controlate, doza de întreţinere trebuie stabilită individual. Sindrom nefrotic Doza uzuală este de 100-200 mg/zi. Nu s-a demonstrat că spironolactona are un efect anti-inflamator sau că influențează procesul patologic de bază. Utilizarea sa este recomandată doar când glucocorticoizii singuri nu sunt suficient de eficace. Diagnosticul şi tratamentul hiperaldosteronismului primar Spironolactonă Terapia 25 mg poate fi folosit ca un test iniţial de diagnostic pentru obţinerea unei dovezi prezumptive de hiperaldosteronism primar la pacienţii cu dietă normală. Testul lung: Se administrează o doză de 400 mg/zi spironolactonă timp de 3-4 săptămâni. Corectarea hipokalemiei şi a hipertensiunii arteriale oferă o dovadă prezumptivă pentru diagnosticul hiperaldosteronismului primar. Testul scurt: Se administrează o doză de 400 mg/zi spironolactonă timp de 4 zile. Dacă potasemia creşte în timpul administrării de Spironolactonă 25 mg dar scade semnificativ la întreruperea administrării ei, atunci trebuie luat în considerare un diagnostic prezumptiv de hiperaldosteronism primar. După ce a fost stabilit diagnosticul de hiperaldosteronism primar prin mai multe metode specifice, Spironolactonă Terapia 25 mg poate fi administrată în doze de 100 mg – 400 mg pe zi în aşteptarea operaţiei. Pentru pacienţii care nu se pretează la tratamentul chirurgical, Spironolactonă Terapia 25 mg poate fi administrată ca tratament de întreţinere pe termen lung la cea mai mică doză eficace, determinată individual pentru fiecare pacient în parte. Vârstnici Se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză şi creştere treptată a dozelor pentru a atinge beneficiul maxim. Se impune precauție la pacienții cu afectare hepatică și renală severă deoarece metabolizarea și excreția spironolactonei pot fi alterate. Copii Doza inițială este de 3 mg spironolactonă pe zi şi kilogram corp, administrată fracționat. Doza trebuie ajustată în funcție de toleranță și răspunsul terapeutic. 4.3 Contraindicaţii Spironolactona este contraindicată la pacienții cu: Hipersensibilitate la spironolactonă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Insuficiență renală acută, afectarea semnificativă a funcției renale, anurie. Boala Addison. Hiperkalemie. Administrarea concomitentă de eplerenonă sau alte diuretice care economisesc potasiu. 3 Spironolactona nu trebuie administrată împreună cu alte diuretice care economisesc potasiu, iar suplimentele de potasiu nu trebuie administrate de rutină cu spironolactona deoarece se poate induce hiperkalemie. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Echilibrul hidroelectrolitic Echilibrul hidroelectrolitic trebuie monitorizat periodic, în special la vârstnici, la cei cu afectare renală şi hepatică semnificativă. Hiperkalemia poate apărea la pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau ingestie excesivă de potasiu şi poate determina aritmii cardiace ce pot fi letale. Dacă apare hiperkalemia atunci administrarea de Spironolactonă 25 mg trebuie întreruptă, şi dacă este necesar, se pot institui măsuri pentru readucerea kaliemiei la valori normale (vezi pct. 4.3). Acidoza metabolică hipercloremică reversibilă, de obicei în asociere cu hiperkalemia, a fost raportată la unii pacienţi cu ciroză hepatică decompensată, chiar şi în prezenţa unei funcţii renale normale. Utilizarea medicamentelor cu un efect hiperkaliemic cunoscut concomitent cu spironolactona poate provoca hiperkaliemie severă. Utilizarea concomitentă a spironolactonei cu alte diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antiinflamatoare nesteroidiene, antagoniști ai angiotensinei II, blocanți de aldosteron, heparină, heparină cu greutate moleculară mică sau alte medicamente cunoscute că determină hiperkaliemie, suplimente de potasiu, o dietă bogată ȋn potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu, poate duce la hiperkaliemie severă. Ureea Au fost raportate creşteri reversibile ale ureei sanguine în asociere cu terapia cu spironolactonă, în special în prezenţa unei funcţii renale alterate. Hiperkaliemia la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă Hipekaliemia poate fi letală. Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată şi controlată atent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă care primesc tratament cu spironolactonă. Trebuie evitată utilizarea altor diuretice care economisesc potasiu. Trebuie evitată utilizarea suplimentelor de potasiu cu administrare orală la pacienţii cu potasiu seric > 3,5 mEq/L. Se recomandă monitorizarea potasiului şi a creatininei serice la o săptămână după iniţierea sau creşterea dozei de spironolactonă, în fiecare lună în primele 3 luni de terapie, la fiecare 3 luni pentru un an de tratament, şi apoi la fiecare 6 luni. Întrerupeţi tratamentul dacă potasiul seric > 5 mEq/L sau creatinina serică > 4 mg/dl (vezi pct. 4.2). Atenţionare pentru sportivi Spironolactona poate pozitiva testele antidoping, de aceea Spironolactonă Terapia 25 mg nu trebuie utilizat de sportivi. Deoarece acest medicament conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Utilizarea concomitentă de medicamente cunoscute că determină h iperkaliemie cu spironolactonă poate duce la hiperkaliemie severă. În plus față de alte medicamente cu un efect hiperkaliemic cunoscut, utilizarea trimetoprimului/sulfametoxazolului (co-trimoxazol) concomitent cu spironolactona poate duce la hiperkaliemie semnificativă din punct de vedere clinic. 4 S-a raportat că spironolactona creşte concentraţia serică a digoxinei şi că interferă cu anumite determinări ale digoxinei serice. La pacienţii cărora li se administrează digoxină şi spironolactonă, răspunsul terapeutic la digoxină trebuie monitorizat prin alte mijloace decât concentraţia serică, în afară de cazul când metoda respectivă nu este afectată de terapia cu spironolactonă. Dacă este necesară ajustarea dozei de digoxină, pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte creşterea sau reducerea efectului digoxinei. Spironolactona poate creşte efectul medicamentelor antihipertensive şi poate fi necesară reducerea dozelor pentru acest tip de medicamente atunci când spironolactona este asociată cu acestea. Din moment ce inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei scad producţia de aldosteron, nu trebuie să fie folosiţi de rutină împreună cu spironolactona, în special la pacienţii cu afectare renală marcată. Trebuie evitată utilizarea simultană cu carbenoxolonă deoarece aceasta poate determina retenţie de sodiu, cu scăderea efectului spironolactonei. Antiinflamatoarele nesteroidiene cum sunt acidul acetilsalicilic, indometacin şi acidul mefenamic pot atenua efectul natriuretic al diureticelor prin inhibarea sintezei intrarenale de prostaglandine şi s-a dovedit că pot atenua efectul diuretic al spironolactonei. Spironolactona reduce răspunsul vascular la noradrenalină. Se impune prudenţă în tratamentul pacienţilor supuşi anesteziei generale sau locale în timp ce se află sub tratament cu spironolactonă. La probele fluorimetrice, spironolactona poate interfera cu estimarea altor compuşi cu caracteristici similare de fluorescenţă. S-a dovedit că spironolactona crește timpul de înjumătățire al digoxinei. Spironolactona crește metabolismul antipirinei. Spironolactona poate interfera cu metoda de determinare plasmatică a digoxinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Spironolactona sau metaboliţii săi pot traversa bariera placentară. În timpul tratamentului cu spironolactonă, s-a observat feminizarea fetuşilor de sex masculin la şobolan. Spironolactona trebuie utilizată la gravide doar dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile pentru mamă şi făt. Alăptarea S-au detectat în laptele matern metaboliţi ai spironolactonei. Dacă utilizarea spironolactonei este considerată esenţială, atunci se va recurge la metode alternative de hrănire a sugarului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Unii pacienţi au raportat somnolenţă şi ameţeli. Este recomandată precauție la cei care conduc sau manevrează utilaje până ce a fost determinat răspunsul la tratamentul iniţial. 4.8 Reacţii adverse Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul terapiei cu spironolactonă: Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tumoră mamară benignă Tulburări hematologice şi limfatice Leucopenie (incluzând agranulocitoză), trombocitopenie. 5 Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări electrolitice, hiperkalemie. Tulburări psihice Confuzie, modificări ale libidoului. Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, somnolenţă, cefalee, ataxie. Tulburări gastrointestinale Tulburări gastrointestinale, greaţă. Tulburări hepatobiliare Afectarea funcţiei hepatice. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (TEN), erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), alopecie, hipertricoză, prurit, erupții cutanate, urticarie. Cu frecvență necunoscută: Pemfigoid. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Crampe musculare. Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficienţă renală acută. Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului În timpul terapiei cu spironolactonă poate apărea ginecomastie. Apariţia acesteia este în legătură cu doza şi durata tratamentului, fiind în mod normal reversibilă la întreruperea administrării medicamentului. În cazuri rare, ginecomastia poate persista. Tulburări menstruale, mastodinie. A fost raportată impotența. Aceasta este, de obicei, reversibilă la întreruperea spironolactonei. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Stare generală de rău. În asociere cu tratamentul cu spironolactonă au mai fost raportate rar, modificări vocale sub formă de răguşeală şi (la femei) îngroşarea vocii sau (la bărbaţi) scădere în tonalitate. La unii pacienți aceste modificări vocale persista chiar şi după ce Spironolactonă Terapia 25 mg a fost întreruptă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomele supradozajului sunt: somnolenţă, confuzie, greţuri, vărsături, ameţeli sau diaree. Pot fi induse hiponatriemie sau hiperpotasemie, dar apariţia acestor efecte este puţin probabil să fie asociată cu supradozarea acută. Hiperkalemia se poate manifesta prin: parestezii, slăbiciune, paralizie flască sau spasme musculare, şi poate fi greu de diferenţiat clinic de hipokalemie. Modificările electrocardiogramei sunt primele semne specifice ale dezechilibrului potasic. Nu se cunoaşte antidotul specific. Este de aşteptat o îmbunătăţire a stării generale după întreruperea administrării 6 medicamentului. Pot fi necesare măsuri generale de susţinere incluzând echilibrarea hidroelectrolitică. Pentru hiperkalemie se va reduce ingestia de potasiu, se vor administra diuretice care elimină potasiul, glucoză intravenos în asociere cu insulină, sau răşini schimbătoare de ioni administrate oral. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente care economisesc potasiu; antagonişti ai aldosteronului, codul ATC: C03DA01. Spironolactona este un antagonist competitiv al receptorilor pentru aldosteron. Locul de acţiune al acesteia se află la nivelul tubului contort distal renal, unde favorizează eliminarea sodiului prin urină şi reţinerea potasiului în organism. Efectul este condiţionat de prezenţa aldosteronului, iar intensitatea depinde de concentraţia hormonului. Creşterea diurezei este lentă şi durabilă. Răspunsul terapeutic se instalează în decurs de 3-4 zile de tratament şi se menţine 2-3 zile după întreruperea acestuia. Mecanism de acţiune Spironolactona acţionează la nivelul celulelor epiteliale de la nivelul porţiunii terminale a tubului contort distal şi la nivelul sistemului colector din corticala rinichiului. Acţiunea este de tip competitiv la nivelul receptorilor citoplasmatici specifici ai aldosteronului şi altor mineralocorticoizi. Consecutiv, este împiedicată sinteza unor proteine importante pentru funcţionarea canalelor şi pompelor membranare ale sodiului. În consecinţă, influxul ionilor de sodiu din urină în celulele tubulare este redus şi, secundar, scade secreţia ionilor de potasiu şi hidrogen în lumenul tubular. Este posibilă şi o intervenţie de tip metabolic, constând în inhibarea formării de metaboliţi activi ai aldosteronului, ca urmare a inhibării 5-alfa reductazei; acest fenomen nu este probabil relevant, în condiţii clinice. Insuficienţă cardiacă severă Studiul randomizat de evaluare a spironolactonei (RALES - Randomized Aldactone Evaluation Study) a fost un studiu multinațional, dublu-orb, la 1663 de pacienţi cu o fracţie de ejecţie de ≤ 35%, cu antecedente de 6 luni de insuficienţă cardiacă NYHA clasa IV şi cu insuficiență cardiacă clasa a III- IV la momentul randomizării. Toţi pacienţii au primit tratament cu un diuretic de ansă, 97% au primit tratament cu un inhibitor ECA şi 78% au primit tratament cu digoxin (la momentul realizării acestui studiu, beta-blocantele nu au fost utilizate pe scară largă în tratamentul insuficienței cardiace și doar 15% au fost tratați cu un beta-blocant). Pacienţii cu o valoare inițială a creatininemiei > 2,5 mg/dl sau cu o creștere recentă de 25% sau cu o valoare inițială a potasiului > 5,0 mEq/L au fost excluși. Pacienții au fost randomizați 1:1 cu spironolactonă 25 mg oral o dată pe zi sau cu placebo. La pacienții care au tolerat 25 mg o dată pe zi s-a crescut doza la 50 mg o dată pe zi, indicată din punct de vedere clinic. La pacienţii care nu au tolerat 25 mg o dată pe zi, doza lor a fost redusă la 25 mg la fiecare două zile. Obiectivul primar pentru RALES a fost timpul până la mortalitatea determinată de toate cauzele. RALES a fost reziliat mai devreme, după o medie de urmarire de 24 de luni, din cauza mortalităţii semnificative detectate de o analiză intermediară planificată. Spironolactona a redus riscul de deces cu 30% comparativ cu placebo (p <0,001; interval de încredere de 95% la 18% la 40%). Spironolactona, de asemenea, a redus semnificativ riscul de deces cardiac, de moarte subită primară și de moarte de insuficienţă cardiacă progresivă, precum şi riscul de spitalizare pentru cauze cardiace. Modificări în clasa NYHA au fost mai favorabile cu spironolactona. Ginecomastia sau mastodinia a fost raportată la 10% dintre bărbaţii care au fost trataţi cu spironolactonă, comparativ cu 1% dintre bărbații din grupul placebo (p <0,001). Incidența hiperkaliemiei grave a fost scăzută ȋn ambele grupuri de pacienţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Spironolactona se absoarbe bine pe cale orală şi este în principal metabolizată în metaboliţii săi activi - metaboliţi care conţin sulf (80%) şi parţial în canrenonă (20%). Deşi timpul de înjumătăţire plasmatic al spironolactonei este scurt (1,3 ore), timpul de înjumătăţire al metaboliţilor activi este mai lung (între 2,8 şi 11,2 ore). Eliminarea metaboliţilor se face în principal pe cale urinară şi secundar prin excreţie biliară în fecale. 7 După administrarea "a jeun" de 100 mg spironolactonă zilnic timp de 15 zile la voluntari sănătoşi, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (t max), concentraţia plasmatică maximă (C max) şi timpul de înjumătăţire (t1/2) pentru spironolactonă este de 2,6 ore, 80ng/ml şi aproximativ 1,4 ore. Pentru 7-alpha-(tiometil) spironolactonă şi metabolitul canrenonă, t max a fost de 3,2 ore respectiv 4,3 ore, C max a fost de 391 ng/ml şi respectiv 181 ng/ml, iar t1/2 a fost de 13,8 ore şi respectiv 16,5 ore. Efectul renal după o singură doză de spironolactonă este maxim la 7 ore după administrare, iar efectul persistă cel puţin 24 ore. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogenicitate: s-a demonstrat că spironolactona produce tumori la şobolani atunci când a fost administrată în doze mari timp îndelungat. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor descoperiri. Totuşi, utilizarea pe termen lung a spironolactonei la pacienţii tineri trebuie atent considerată având în vedere beneficiile şi riscul potenţial. Spironolactona sau metaboliţii săi pot traversa bariera placentară. Sub tratamentul cu spironolactonă, s-a observat feminizarea fetuşilor de sex masculin la şobolan. Spironolactona trebuie folosită la femeile însărcinate doar dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile pentru mamă şi făt. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Amidon de porumb, Lactoză monohidrat, Dioxid de siliciu coloidal anhidru, Povidonă K30, Stearat de magneziu, Amidon pregelatinizat, Talc. Film: Copolimer de metacrilat de amoniu (Eudragit RL-30D-dispersie apoasă 30%), Citrat de trietil, Dioxid de titan (E 171), Talc, Macrogol 6000, Simeticonǎ-emulsie SE 2 (emulsie apoasă 30%). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare La temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. 8 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia S.A. Str. Fabricii nr.124, Cluj-Napoca, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6359/2014/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei, Aprilie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2017